CN115942973A - 用于黑色素瘤的lag-3拮抗剂疗法 - Google Patents

用于黑色素瘤的lag-3拮抗剂疗法 Download PDF

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Abstract

本公开提供了一种用淋巴细胞活化基因‑3(LAG‑3)拮抗剂治疗人类患者中的不可切除或转移性黑色素瘤的方法。在某些方面，所述方法包括LAG‑3拮抗剂与细胞毒性T淋巴细胞抗原‑4(CTLA‑4)抑制剂的组合。在某些方面，所述方法包括一种或多种额外的治疗剂和/或抗癌疗法。

Description

用于黑色素瘤的LAG-3拮抗剂疗法
相关申请的交叉参考
本PCT申请要求获得2019年11月8日提交的美国临时申请第62/932,916号的优先权利益，所述申请的全部内容通过引用并入本文。
发明领域
本发明涉及治疗人类患者中的不可切除或转移性黑色素瘤的方法，包括淋巴细胞活化基因-3(lymphocyte activation gene-3,LAG-3)拮抗剂。
发明的背景
人类癌症窝藏着许多遗传和表观遗传的改变，产生了可能被免疫系统识别的新抗原(neoantigen,Sjoblom等(2006)Science 314:268-74)。包括T淋巴细胞和B淋巴细胞的适应性免疫系统具有强大的抗癌潜力，对各种肿瘤抗原有广泛的反应能力和细致的特异性。此外，免疫系统还表现出相当大的可塑性和记忆成分。成功利用适应性免疫系统的所有这些属性将使免疫疗法在所有癌症治疗方式中独树一帜。
淋巴细胞活化基因-3(LAG-3；CD223)是一种I型跨膜蛋白，在活化的CD4+和CD8+T细胞以及NK和树突状细胞亚群的细胞表面表达(Triebel F，等，J.Exp.Med.1990；171:1393-1405；Workman C J等,J.Immunol.2009；182(4):1885-91)。LAG-3与CD4密切相关，后者是T辅助细胞活化的协同受体(co-receptor)。两种分子都有4个细胞外Ig样结构域，并与II类主要组织相容性复合体(MHC)结合。与CD4相反，LAG-3只在活化的T细胞表面表达，它从细胞表面切割后就终止了LAG-3信号传导。LAG-3还能被发现是可溶性蛋白，但其功能尚不清楚。
细胞毒性T淋巴细胞抗原-4(cytotoxic T-lymphocyte antigen-4,CTLA-4)是一种属于CD28家族的免疫抑制性受体。CTLA-4在体内只在T细胞上表达，并与两个配体CD80和CD86(也分别称为B7-1和B7-2)结合。
本发明的一个目的是提供治疗不可切除或转移性黑色素瘤的改进方法。
发明概述
本公开内容涉及一种治疗人类患者中的不可切除或转移性黑色素瘤的方法，该方法包括向患者施用：(a)淋巴细胞活化基因-3(LAG-3)拮抗剂，和(b)细胞毒性T淋巴细胞抗原-4(CTLA-4)抑制剂；其中，患者具有对靶向抑制剂疗法的敏化突变(sensitizingmutation)。
本公开内容涉及一种治疗人类患者中的不可切除或转移性黑色素瘤的方法，该方法包括向患者施用：(a)LAG-3拮抗剂，和(b)CTLA-4抑制剂；其中，患者已接受先前的PD-1通路抑制剂作为黑色素瘤的治疗。
在某些方面，该方法是一种一线疗法。
在某些方面，该方法是一种二线疗法。
在某些方面，该方法是一种三线疗法。
在某些方面，患者在先前的治疗中已经有进展。
在某些方面，患者之前没有接受过癌症的系统性治疗，患者之前没有接受过黑色素瘤的系统性治疗，或者患者之前没有接受过不可切除或转移性黑色素瘤的系统性治疗。
在某些方面，患者对先前的免疫肿瘤学治疗是初治的(naive)，患者对先前的黑色素瘤的免疫肿瘤学治疗是初治的，或者黑色素瘤对先前的免疫肿瘤学治疗是初治的。
在某些方面，患者具有组织学上确认的不可切除的III期或IV期黑色素瘤。
在某些方面，患者的东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG)表现状态(performance status)为0或1。
在某些方面，患者具有B型快速加速纤维肉瘤原癌基因(B-rapidly acceleratedfibrosarcoma proto-oncogene,BRAF)、丝裂原激活的细胞外信号调节激酶激酶(mitogen-activated extracellular signal-regulated kinase kinase,MEK)、神经母细胞瘤RAS病毒癌基因同源物(neuroblastoma RAS viral oncogene homolog,NRAS)和/或原癌基因c-KIT(KIT)的对靶向抑制剂治疗敏感的突变。在某些方面，患者有对靶向抑制剂治疗敏感的BRAF突变。
在某些方面，来自患者的肿瘤组织中的一个或多个免疫细胞表达LAG-3。在某些方面，至少约1％、至少约3％、至少约5％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、或约100％的免疫细胞表达LAG-3。在某些方面，至少有约1％的免疫细胞表达LAG-3。在某些方面，免疫细胞是肿瘤浸润性淋巴细胞。在某些方面，肿瘤浸润性淋巴细胞是CD8+细胞。
在某些方面，患者的肿瘤组织中的一个或多个肿瘤细胞表达PD-L1。在某些方面，至少约1％、至少约3％、至少约5％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％，或约100％的肿瘤细胞表达PD-L1。在某些方面，至少约1％的肿瘤细胞表达PD-L1。
在某些方面，LAG-3拮抗剂是抗LAG-3抗体。
在某些方面，抗LAG-3抗体是全长抗体。
在某些方面，抗LAG-3抗体是单克隆、人、人源化、嵌合或多特异性抗体。在某些方面，多特异性抗体是双亲和重定向抗体(dual-affinity re-targeting antibody,DART)、DVD-Ig、或双特异性抗体。
在某些方面，抗LAG-3抗体是F(ab')2片段、Fab'片段、Fab片段、Fv片段、scFv片段、dsFv片段、dAb片段，或单链结合多肽。
在某些方面，抗LAG-3抗体是BMS-986016(relatlimab,瑞拉利单抗)、IMP731(H5L7BW)、MK4280(28G-10)、REGN3767(fianlimab,弗安利单抗)、GSK2831781、人源化BAP050、IMP-701(LAG525,ieramilimab,埃拉利单抗)、aLAG3(0414),aLAG3(0416)、Sym022、TSR-033、TSR-075、XmAb22841、MGD013、BI754111、FS118、P 13B02-30、AVA-017、25F7、AGEN1746、或包含其抗原结合部分。
在某些方面，抗LAG-3抗体包含具有SEQ ID NO:3中列出的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及具有SEQ ID NO：5中列出的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域。
在某些方面，抗LAG-3抗体包含：(a)重链可变区CDR1，包含SEQ ID NO:7中列出的序列；(b)重链可变区CDR2，包含SEQ ID NO:8中列出的序列；(c)重链可变区CDR3，包含SEQID NO:9中列出的序列；(d)轻链可变区CDR1，包含SEQ ID NO:10中列出的序列；(e)轻链可变区CDR2，包含SEQ ID NO:11中列出的序列；以及(f)轻链可变区CDR3，包含SEQ ID NO:12中列出的序列。
在某些方面，抗LAG-3抗体包含重链和轻链可变区，分别包含SEQ ID NO:3和5中列出的序列。
在某些方面，抗LAG-3抗体包含重链和轻链，分别包含SEQ ID NO:1和2中列出的序列。
在某些方面，抗LAG-3抗体包含重链和轻链，分别包含SEQ ID NO:30和2中列出的序列。
在某些方面，LAG-3拮抗剂是可溶性LAG-3多肽。在某些方面，可溶性LAG-3多肽是融合多肽。在某些方面，可溶性LAG-3多肽包含LAG-3胞外结构域的配体结合片段。在某些方面，LAG-3胞外结构域的配体结合片段包含与SEQ ID NO:41具有至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或约100％序列同一性的氨基酸序列。在某些方面，可溶性LAG-3多肽进一步包含半衰期延长部分。在某些方面，半衰期延长部分包含免疫球蛋白恒定区或其一部分、免疫球蛋白结合多肽、免疫球蛋白G(IgG)、白蛋白结合多肽(ABP)、PAS化部分、HES化部分、XTEN、PEG化部分、Fc区、或其任何组合。在某些方面，可溶性LAG-3多肽是IMP321(efilagimod alpha)。
在某些方面，CTLA-4抑制剂是抗CTLA-4抗体。
在某些方面，抗CTLA-4抗体是全长的抗体。
在某些方面，抗CTLA-4抗体是单克隆、人、人源化、嵌合或多特异性抗体。在某些方面，多特异性抗体是DART、DVD-Ig或双特异性抗体。
在某些方面，抗CTLA-4抗体是F(ab')2片段、Fab'片段、Fab片段、Fv片段、scFv片段、dsFv片段、dAb片段，或单链结合多肽。
在某些方面，抗CTLA-4抗体是伊匹木单抗(ipilimumab)、曲美木单抗(tremelimumab)、MK-1308、AGEN-1884，或包括其抗原结合部分。
在某些方面，抗CTLA-4抗体包含具有SEQ ID NO:34中列出的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及具有SEQ ID NO：32中列出的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域。
在某些方面，抗CTLA-4抗体包含：(a)重链可变区CDR1，包含SEQ ID NO:35中列出的序列；(b)重链可变区CDR2，包含SEQ ID NO:36中列出的序列；(c)重链可变区CDR3，包含SEQ ID NO:37中列出的序列；(d)轻链可变区CDR1，包含SEQ ID NO:38中列出的序列；(e)轻链可变区CDR2，包含SEQ ID NO:39中列出的序列；以及(f)轻链可变区CDR3，包含SEQ IDNO:40中列出的序列。
在某些方面，抗CTLA-4抗体包含重链和轻链可变区，分别包含SEQ ID NO:34和32中列出的序列。
在某些方面，抗CTLA-4抗体包含伊匹木单抗的重链和轻链。
在某些方面，LAG-3拮抗剂和CTLA-4抑制剂被配制成用于静脉注射。
在某些方面，LAG-3拮抗剂和CTLA-4抑制剂是分别配制的。
在某些方面，LAG-3拮抗剂和CTLA-4抑制剂被一起配制。
在某些方面，LAG-3拮抗剂是在CTLA-4抑制剂之前给药的。
在某些方面，CTLA-4抑制剂是在LAG-3拮抗剂之前给药的。
在某些方面，LAG-3拮抗剂和CTLA-4抑制剂是同时给药的。
在某些方面，LAG-3拮抗剂和/或CTLA-4抑制剂以平剂量(flat dose)给药。
在某些方面，LAG-3拮抗剂和/或CTLA-4抑制剂以至少约0.25mg至约2000mg、约0.25mg至约1600mg、约0.25mg至约1200mg、约0.25mg至约800mg、约0.25mg至约400mg、约0.25mg至约100mg、约0.25mg至约50mg、约0.25mg至约40mg、约0.25mg至约30mg、约0.25mg至约20mg、约20mg至约2000mg、约20mg至约1600mg、约20mg至约1200mg、约20mg至约800mg、约20mg至约400mg、约20mg至约100mg、约100mg至约2000mg、约100mg至约1800mg、约100mg至约1600mg、约100mg至约1400mg、约100mg至约1200mg、约100mg至约1000mg、约100mg至约800mg、约100mg至约600mg、约100mg至约400mg、约400mg至约2000mg、约400mg至约1800mg、约400mg至约1600mg、约400mg至约1400mg、约400mg至约1200mg、或约400mg至约1000mg的剂量给药。
在某些方面，LAG-3拮抗剂和/或CTLA-4抑制剂以约0.25mg、约0.5mg、约0.75mg、约1mg、约1.25mg、约1.5mg、约1.75mg、约2mg、2.25mg、约2.5mg、约2.75mg、约3mg、约3.25mg、约3.5mg、约3.75mg、约4mg、约4.25mg、约4.5mg、约4.75mg、约5mg、约5.25mg、约5.5mg、约5.75mg、约6mg、约6.25mg、约6.5mg、约6.75mg、约7mg、约7.25mg、约7.5mg、约7.75mg、约8mg、约8.25mg、约8.5mg、约8.75mg、约9mg、约9.25mg、约9.5mg、约9.75mg、约10mg、约20mg、约30mg、约40mg、约50mg、约60mg、约70mg、约80mg、约90mg、约100mg、约110mg、约120mg、约130mg、约140mg、约150mg、约160mg、约170mg、约180mg、约190mg、约200mg、约210mg、约220mg、约230mg、约240mg、约250mg、约260mg、约270mg、约280mg、约290mg、约300mg、约310mg、约320mg、约330mg、约340mg、约350mg、约360mg、约370mg、约380mg、约390mg、约400mg、约410mg、约420mg、约430mg、约440mg、约450mg、约460mg、约470mg、约480mg、约490mg、约500mg、约510mg、约520mg、约530mg、约540mg、约550mg、约560mg、约570mg、约580mg、约590mg、约600mg、约610mg、约620mg、约630mg、约640mg、约650mg、约660mg、约670mg、约680mg、约690mg、约700mg、约710mg、约720mg、约730mg、约740mg、约750mg、约760mg、约770mg、约780mg、约790mg、约800mg、约810mg、约820mg、约830mg、约840mg、约850mg、约860mg、约870mg、约880mg、约890mg、约900mg、约910mg、约920mg、约930mg、约940mg、约950mg、约960mg、约970mg、约980mg、约990mg、约1000mg、约1040mg、约1080mg、约1100mg、约1140mg、约1180mg、约1200mg、约1240mg、约1280mg、约1300mg、约1340mg、约1380mg、约1400mg、约1440mg、约1480mg、约1500mg、约1540mg、约1580mg、约1600mg、约1640mg、约1680mg、约1700mg、约1740mg、约1780mg、约1800mg、约1840mg、约1880mg、约1900mg、约1940mg、约1980mg、或约2000mg的剂量给药。
在某些方面，LAG-3拮抗剂和/或CTLA-4抑制剂以基于体重的剂量给药。
在某些方面，LAG-3拮抗剂和/或CTLA-4抑制剂以约0.003mg/kg至约25mg/kg、约0.003mg/kg至约20mg/kg、约0.003mg/kg至约15mg/kg、约0.003mg/kg至约10mg/kg、约0.003mg/kg至约5mg/kg、约0.003mg/kg至约1mg/kg、约0.003mg/kg至约0.9mg/kg、约0.003mg/kg至约0.8mg/kg、约0.003mg/kg至约0.7mg/kg、约0.003mg/kg至约0.6mg/kg、约0.003mg/kg至约0.5mg/kg、约0.003mg/kg至约0.4mg/kg、约0.003mg/kg至约0.3mg/kg、约0.003mg/kg至约0.2mg/kg、约0.003mg/kg至约0.1mg/kg、约0.1mg/kg至约25mg/kg、约0.1mg/kg至约20mg/kg、约0.1mg/kg至约15mg/kg、约0.1mg/kg至约10mg/kg、约0.1mg/kg至约5mg/kg、约0.1mg/kg至约1mg/kg、约1mg/kg至约25mg/kg、约1mg/kg至约20mg/kg、约1mg/kg至约15mg/kg、约1mg/kg至约10mg/kg、约1mg/kg至约5mg/kg、约5mg/kg至约25mg/kg、约5mg/kg至约20mg、约5mg/kg至约15mg/kg、约5mg/kg至约10mg/kg、约10mg/kg至约25mg/kg、约10mg/kg至约20mg/kg、约10mg/kg至约15mg/kg、约15mg/kg至约25mg/kg、约15mg/kg至约20mg/kg、或约20mg/kg至约25mg/kg的剂量给药。
在某些方面，LAG-3拮抗剂和/或CTLA-4抑制剂以约0.003mg/kg、约0.004mg/kg、约0.005mg/kg、约0.006mg/kg、约0.007mg/kg、约0.008mg/kg、约0.009mg/kg、约0.01mg/kg、约0.02mg/kg、约0.03mg/kg、约0.04mg/kg、约0.05mg/kg、约0.06mg/kg、约0.07mg/kg、约0.08mg/kg、约0.09mg/kg、约0.1mg/kg、约0.2mg/kg、约0.3mg/kg、约0.4mg/kg、约0.5mg/kg、约0.6mg/kg、约0.7mg/kg、约0.8mg/kg、约0.9mg/kg、约1.0mg/kg、约2.0mg/kg、约3.0mg/kg、约4.0mg/kg、约5.0mg/kg、约6.0mg/kg、约7.0mg/kg、约8.0mg/kg、约9.0mg/kg、约10.0mg/kg、约11.0mg/kg、约12.0mg/kg、约13.0mg/kg、约14.0mg/kg、约15.0mg/kg、约16.0mg/kg、约17.0mg/kg、约18.0mg/kg、约19.0mg/kg、约20.0mg/kg、约21.0mg/kg、约22.0mg/kg、约23.0mg/kg、约24.0mg/kg、或约25.0mg/kg的剂量给药。
在某些方面，LAG-3拮抗剂和/或CTLA-4抑制剂以大约每一周一次，大约每两周一次，大约每三周一次，大约每四周一次，大约每五周一次，大约每六周一次，大约每七周一次，大约每八周一次，大约每九周一次，大约每十周一次，大约每十一周一次，或大约每十二周一次给药。
在某些方面，该方法进一步包括向患者施用额外的治疗剂。在某些方面，该额外的治疗剂包括抗癌剂。在某些方面，抗癌剂包括酪氨酸激酶抑制剂、抗血管生成剂、检查点抑制剂、检查点刺激剂、化疗剂、免疫治疗剂、铂剂、烷化剂、紫杉烷类(taxane)、核苷类似物、抗代谢物、拓扑异构酶抑制剂、蒽环类药物、长春花生物碱或其任何组合。
在某些方面，该酪氨酸激酶抑制剂包括达拉非尼(dabrafenib)、维莫非尼(vemurafenib)、康奈非尼(encorafenib)、曲美替尼(trametinib)、考比替尼(cobimetinib)、比美替尼(binimetinib)或其任何组合。
在某些方面，抗血管生成剂包括血管内皮生长因子(VEGF)、VEGF受体(VEGFR)、血小板衍生生长因子(PDGF)、PDGF受体(PDGFR)、血管生成素(Ang)、具有Ig样和EGF样结构域的酪氨酸激酶(Tie)受体、肝细胞生长因子(HGF)、酪氨酸蛋白激酶Met(c-MET)、C型凝集素家族14成员A(CLEC14A)、多聚蛋白2(MMRN2)、休克蛋白70-1A(HSP70-1A)、表皮生长因子(EGF)、EGF受体(EGFR)的抑制剂或其任何组合。
在某些方面，抗血管生成剂包括贝伐珠单抗(Bevacizumab)、雷莫芦单抗(Ramucirumab)、阿柏西普(Aflibercept)、tanibirumab、奥拉单抗(olaratumab)、奈伐苏单抗(nesvacumab)、AMG780、MEDI3617、伐努赛珠单抗(vanucizumab)、利妥木单抗(rilotumumab)、非拉妥组单抗(ficlatuzumab)、TAK-701、奥那妥组单抗(onartuzumab)、依玛妥珠单抗(emibetuzumab)或其任何组合。
在某些方面，检查点抑制剂包括程序性死亡-1(PD-1)途径抑制剂、T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域(TIGIT)抑制剂、T细胞免疫球蛋白和黏蛋白结构域-3(TIM-3)抑制剂、TIM-1抑制剂、TIM-4抑制剂、B7-H3抑制剂、B7-H4抑制剂、B和T细胞淋巴细胞衰减因子(BTLA)抑制剂、T细胞活化的V结构域Ig抑制因子(VISTA)抑制剂、吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)抑制剂、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶异构体2(NOX2)抑制剂、杀伤细胞免疫球蛋白样受体(KIR)抑制剂、腺苷A2a受体(A2aR)抑制剂、转化生长因子β(TGF-β)抑制剂、磷酸肌醇3激酶(PI3K)抑制剂、CD47抑制剂、CD48抑制剂、CD73抑制剂、CD113抑制剂、唾液酸结合性免疫球蛋白样凝集素-7(SIGLEC-7)抑制剂、SIGLEC-9抑制剂、SIGLEC-15抑制剂、糖皮质激素诱导的TNFR相关蛋白(GITR)抑制剂、galectin-1抑制剂、galectin-9抑制剂、癌胚抗原相关细胞粘附分子-1(CEACAM-1)抑制剂、G蛋白偶联受体56(GPR56)抑制剂、糖蛋白A重复序列为主的蛋白(GARP)抑制剂、2B4抑制剂、程序性死亡-1同源物(PD1H)抑制剂、白细胞关联免疫球蛋白样受体1(LAIR1)抑制剂，或其任何组合。
在某些方面，检查点抑制剂包括PD-1通路抑制剂。
在某些方面，PD-1通路抑制剂是抗PD-1抗体和/或抗PD-L1抗体。
在某些方面，PD-1通路抑制剂是抗PD-1抗体。
在某些方面，抗PD-1抗体是全长的抗体。
在某些方面，抗PD-1抗体是单克隆、人、人源化、嵌合或多特异性抗体。在某些方面，多特异性抗体是DART、DVD-Ig或双特异性抗体。
在某些方面，抗PD-1抗体是F(ab')2片段、Fab'片段、Fab片段、Fv片段、scFv片段、dsFv片段、dAb片段，或单链结合多肽。
在某些方面，抗PD-1抗体是纳武单抗(nivolumab)、派姆单抗(pembrolizumab)、PDR001(spartalizumab)、MEDI-0680、TSR-042、西米普利单抗(cemiplimab)、JS001、PF-06801591、BGB-A317、BI 754091、INCSHR1210、GLS-010、AM-001、STI-1110、AGEN2034、MGA012、BCD-100、IBI308、SSI-361，或者包含其抗原结合部分。
在某些方面，PD-1通路抑制剂是可溶性PD-L2多肽。在某些方面，可溶性PD-L2多肽是融合多肽。在某些方面，可溶性PD-L2多肽包含PD-L2胞外结构域的配体结合片段。在某些方面，可溶性PD-L2多肽进一步包含半衰期延长部分。在某些方面，半衰期延长部分包括免疫球蛋白恒定区或其一部分、免疫球蛋白结合多肽、免疫球蛋白G(IgG)、白蛋白结合多肽(ABP)、PAS化部分、HES化部分、XTEN、PEG化部分、Fc区、或其任何组合。在某些方面，可溶性PD-L2多肽是AMP-224。
在某些方面，PD-1通路抑制剂是抗PD-L1抗体。
在某些方面，抗PD-L1抗体是全长的抗体。
在某些方面，抗PD-L1抗体是单克隆、人、人源化、嵌合或多特异性抗体。在某些方面，多特异性抗体是DART、DVD-Ig或双特异性抗体。
在某些方面，抗PD-L1抗体是F(ab')2片段、Fab'片段、Fab片段、Fv片段、scFv片段、dsFv片段、dAb片段或单链结合多肽。
在某些方面，抗PD-L1抗体是BMS-936559、阿特珠单抗(atezolizumab)、德瓦鲁单抗(durvalumab)、阿维单抗(avelumab)、STI-1014、CX-072、KN035、LY3300054、BGB-A333、ICO 36、CK-301，或包括其抗原结合部分。
在某些方面，该PD-1通路抑制剂是BMS-986189。
本公开内容涉及一种治疗人类患者中的不可切除或转移性黑色素瘤的方法，该方法包括向患者施用：(a)剂量为约360mg的抗LAG-3抗体，和(b)剂量为约3mg/kg的抗CTLA-4抗体。
本公开内容涉及一种治疗人类患者中的不可切除或转移性黑色素瘤的方法，该方法包括向患者施用：(a)剂量为约720mg的抗LAG-3抗体，和(b)剂量为约3mg/kg的抗CTLA-4抗体。
本公开内容涉及一种治疗人类患者中的不可切除或转移性黑色素瘤的方法，该方法包括向患者施用：(a)剂量为约1080mg的抗LAG-3抗体，和(b)剂量为约3mg/kg的抗CTLA-4抗体。
本公开内容涉及一种治疗人类患者中的不可切除或转移性黑色素瘤的方法，该方法包括向患者施用：(a)剂量为约1200mg的抗LAG-3抗体，和(b)剂量为约3mg/kg的抗CTLA-4抗体。
本公开内容涉及一种治疗人类患者中的不可切除或转移性黑色素瘤的方法，该方法包括向患者施用：(a)剂量为约360mg的抗LAG-3抗体，和(b)剂量为约3mg/kg的抗CTLA-4抗体；其中，患者已接受先前的PD-1通路抑制剂作为黑色素瘤的治疗。
本公开内容涉及一种治疗人类患者中的不可切除或转移性黑色素瘤的方法，该方法包括向患者施用：(a)剂量为约720mg的抗LAG-3抗体，和(b)剂量为约3mg/kg的抗CTLA-4抗体；其中，患者已接受先前的PD-1通路抑制剂作为黑色素瘤的治疗。
本公开内容涉及一种治疗人类患者中的不可切除或转移性黑色素瘤的方法，该方法包括向患者施用：(a)剂量为约1080mg的抗LAG-3抗体，和(b)剂量为约3mg/kg的抗CTLA-4抗体；其中，患者已接受先前的PD-1通路抑制剂作为黑色素瘤的治疗。
本公开内容涉及一种治疗人类患者中的不可切除或转移性黑色素瘤的方法，该方法包括向患者施用：(a)剂量为约1200mg的抗LAG-3抗体，和(b)剂量为约3mg/kg的抗CTLA-4抗体；其中，患者已接受先前的PD-1通路抑制剂作为黑色素瘤的治疗。
在某些方面，抗LAG-3抗体和抗CTLA-4抗体以大约每一周一次，大约每两周一次，大约每三周一次，大约每四周一次，大约每五周一次，大约每六周一次，大约每七周一次，大约每八周一次，大约每九周一次，大约每十周一次，大约每十一周一次，或大约每十二周一次给药。
在某些方面，患者有组织学上确认的不可切除的III期或IV期黑色素瘤。
在某些方面，患者的东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG)表现状态(performance status)为0或1。
在某些方面，来自患者的肿瘤组织中的一个或多个免疫细胞表达LAG-3。在某些方面，至少约1％、至少约3％、至少约5％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、或约100％的免疫细胞表达LAG-3。在某些方面，至少有约1％的免疫细胞表达LAG-3。在某些方面，免疫细胞是肿瘤浸润性淋巴细胞。在某些方面，肿瘤浸润性淋巴细胞是CD8+细胞。在某些方面，大于约1％的患者肿瘤浸润淋巴细胞表达LAG-3。
在某些方面，患者的肿瘤组织中的一个或多个肿瘤细胞表达PD-L1。在某些方面，至少约1％、至少约3％、至少约5％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％，或约100％的肿瘤细胞表达PD-L1。在某些方面，至少约1％的肿瘤细胞表达PD-L1。在某些方面，大于约1％的患者的肿瘤细胞表达PD-L1。
在某些方面，患者的肿瘤细胞含有BRAF V600突变。
在某些方面，抗LAG-3抗体和/或抗CTLA-4抗体是全长的抗体。
在某些方面，抗LAG-3抗体和/或抗CTLA-4抗体是单克隆、人、人源化、嵌合或多特异性抗体。在某些方面，多特异性抗体是双亲和重定向抗体(DART)、DVD-Ig或双特异性抗体。
在某些方面，抗LAG-3抗体和/或抗CTLA-4抗体是F(ab')2片段、Fab'片段、Fab片段、Fv片段、scFv片段、dsFv片段、dAb片段，或单链结合多肽。
在某些方面，抗LAG-3抗体是BMS-986016(relatlimab,瑞拉利单抗)、IMP731(H5L7BW)、MK4280(28G-10)、REGN3767(fianlimab,弗安利单抗)、GSK2831781、人源化BAP050、IMP-701(LAG525,ieramilimab,埃拉利单抗)、aLAG3(0414),aLAG3(0416)、Sym022、TSR-033、TSR-075、XmAb22841、MGD013、BI754111、FS118、P 13B02-30、AVA-017、25F7、AGEN1746、或包含其抗原结合部分。
在某些方面，抗LAG-3抗体包含具有SEQ ID NO:3中列出的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及具有SEQ ID NO：5中列出的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域。
在某些方面，抗LAG-3抗体包含：(a)重链可变区CDR1，包含SEQ ID NO:7中列出的序列；(b)重链可变区CDR2，包含SEQ ID NO:8中列出的序列；(c)重链可变区CDR3，包含SEQID NO:9中列出的序列；(d)轻链可变区CDR1，包含SEQ ID NO:10中列出的序列；(e)轻链可变区CDR2，包含SEQ ID NO:11中列出的序列；以及(f)轻链可变区CDR3，包含SEQ ID NO:12中列出的序列。
在某些方面，抗LAG-3抗体包含重链和轻链可变区，分别包含SEQ ID NO:3和5中列出的序列。
在某些方面，抗LAG-3抗体包含重链和轻链，分别包含SEQ ID NO:1和2中列出的序列。
在某些方面，抗LAG-3抗体包含重链和轻链，分别包含SEQ ID NO:30和2中列出的序列。
在某些方面，抗CTLA-4抗体是伊匹木单抗(ipilimumab)、曲美木单抗(tremelimumab)、MK-1308、AGEN-1884，或包括其抗原结合部分。
在某些方面，抗CTLA-4抗体包含具有SEQ ID NO:34中列出的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及具有SEQ ID NO：32中列出的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域。
在某些方面，抗CTLA-4抗体包含：(a)重链可变区CDR1，包含SEQ ID NO:35中列出的序列；(b)重链可变区CDR2，包含SEQ ID NO:36中列出的序列；(c)重链可变区CDR3，包含SEQ ID NO:37中列出的序列；(d)轻链可变区CDR1，包含SEQ ID NO:38中列出的序列；(e)轻链可变区CDR2，包含SEQ ID NO:39中列出的序列；以及(f)轻链可变区CDR3，包含SEQ IDNO:40中列出的序列。
在某些方面，抗CTLA-4抗体包含重链和轻链可变区，分别包含SEQ ID NO:34和32中列出的序列。
在某些方面，抗CTLA-4抗体包含伊匹木单抗的重链和轻链。
在某些方面，该方法进一步包括施用PD-1通路抑制剂。在某些方面，PD-1通路抑制剂是抗PD-1抗体和/或抗PD-L1抗体。在某些方面，抗PD-1抗体是纳武单抗(nivolumab)、派姆单抗(pembrolizumab)、PDR001(spartalizumab)、MEDI-0680、TSR-042、西米普利单抗(cemiplimab)、JS001、PF-06801591、BGB-A317、BI 754091、INCSHR1210、GLS-010、AM-001、STI-1110、AGEN2034、MGA012、BCD-100、IBI308、SSI-361，或者包含其抗原结合部分。
在某些方面，抗LAG-3抗体和抗CTLA-4抗体被配制为用于静脉注射。
在某些方面，抗LAG-3抗体和抗CTLA-4抗体是分别配制的。
在某些方面，抗LAG-3抗体和抗CTLA-4抗体是被一起配制的。
在某些方面，抗LAG-3抗体和抗CTLA-4抗体是被一起给药的。
在某些方面，抗LAG-3抗体和抗CTLA-4抗体是分别给药的。
在某些方面，抗LAG-3抗体与抗CTLA-4抗体是同时给药的
在某些方面，抗LAG-3抗体是在施用抗CTLA-4抗体之前施用的。
在某些方面，抗LAG-3抗体是在施用抗CTLA-4抗体之后施用的。
本公开内容涉及一种治疗人类患者中不可切除或转移性黑色素瘤的方法，该方法包括向患者施用：(a)抗LAG-3抗体，该抗体包含具有SEQ ID NO:3中列出的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及具有SEQ ID NO.5中列出的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，和(b)抗CTLA-4抗体，包含具有SEQ ID NO:34中列出的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及具有SEQ ID NO:32中列出的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域；其中，患者已接受先前的PD-1通路抑制剂作为黑色素瘤的治疗。
本公开内容涉及一种治疗人类患者中不可切除或转移性黑色素瘤的方法，该方法包括向患者施用：(a)剂量为约360mg的抗LAG-3抗体，该抗体包含具有SEQ ID NO:3中列出的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及具有SEQ ID NO.5中列出的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，和(b)剂量为约3mg/kg的抗CTLA-4抗体，包含具有SEQID NO:34中列出的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及具有SEQ ID NO:32中列出的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域。
本公开内容涉及一种治疗人类患者中不可切除或转移性黑色素瘤的方法，该方法包括向患者施用：(a)剂量为约720mg的抗LAG-3抗体，该抗体包含具有SEQ ID NO:3中列出的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及具有SEQ ID NO.5中列出的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，和(b)剂量为约3mg/kg的抗CTLA-4抗体，包含具有SEQID NO:34中列出的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及具有SEQ ID NO:32中列出的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域。
本公开内容涉及一种治疗人类患者中不可切除或转移性黑色素瘤的方法，该方法包括向患者施用：(a)剂量为约1080mg的抗LAG-3抗体，该抗体包含具有SEQ ID NO:3中列出的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及具有SEQ ID NO.5中列出的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，和(b)剂量为约3mg/kg的抗CTLA-4抗体，包含具有SEQID NO:34中列出的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及具有SEQ ID NO:32中列出的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域。
本公开内容涉及一种治疗人类患者中不可切除或转移性黑色素瘤的方法，该方法包括向患者施用：(a)剂量为约1200mg的抗LAG-3抗体，该抗体包含具有SEQ ID NO:3中列出的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及具有SEQ ID NO.5中列出的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，和(b)剂量为约3mg/kg的抗CTLA-4抗体，包含具有SEQID NO:34中列出的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及具有SEQ ID NO:32中列出的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域。
本公开内容涉及一种治疗人类患者中不可切除或转移性黑色素瘤的方法，该方法包括向患者施用：(a)剂量为约360mg的抗LAG-3抗体，该抗体包含具有SEQ ID NO:3中列出的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及具有SEQ ID NO.5中列出的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，和(b)剂量为约3mg/kg的抗CTLA-4抗体，包含具有SEQID NO:34中列出的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及具有SEQ ID NO:32中列出的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域；其中患者已接受先前的PD-1通路抑制剂作为黑色素瘤的治疗。
本公开内容涉及一种治疗人类患者中不可切除或转移性黑色素瘤的方法，该方法包括向患者施用：(a)剂量为约720mg的抗LAG-3抗体，该抗体包含具有SEQ ID NO:3中列出的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及具有SEQ ID NO.5中列出的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，和(b)剂量为约3mg/kg的抗CTLA-4抗体，包含具有SEQID NO:34中列出的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及具有SEQ ID NO:32中列出的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域；其中患者已接受先前的PD-1通路抑制剂作为黑色素瘤的治疗。
本公开内容涉及一种治疗人类患者中不可切除或转移性黑色素瘤的方法，该方法包括向患者施用：(a)剂量为约1080mg的抗LAG-3抗体，该抗体包含具有SEQ ID NO:3中列出的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及具有SEQ ID NO.5中列出的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，和(b)剂量为约3mg/kg的抗CTLA-4抗体，包含具有SEQID NO:34中列出的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及具有SEQ ID NO:32中列出的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域；其中患者已接受先前的PD-1通路抑制剂作为黑色素瘤的治疗。
本公开内容涉及一种治疗人类患者中不可切除或转移性黑色素瘤的方法，该方法包括向患者施用：(a)剂量为约1200mg的抗LAG-3抗体，该抗体包含具有SEQ ID NO:3中列出的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及具有SEQ ID NO.5中列出的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，和(b)剂量为约3mg/kg的抗CTLA-4抗体，包含具有SEQID NO:34中列出的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及具有SEQ ID NO:32中列出的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域；其中患者已接受先前的PD-1通路抑制剂作为黑色素瘤的治疗。
在某些方面，抗LAG-3抗体和抗CTLA-4抗体以大约每一周一次，大约每两周一次，大约每三周一次，大约每四周一次，大约每五周一次，大约每六周一次，大约每七周一次，大约每八周一次，大约每九周一次，大约每十周一次，大约每十一周一次，或大约每十二周一次给药。
在某些方面，抗LAG-3抗体和抗CTLA-4抗体大约每三周给药一次。
在某些方面，患者有组织学上确认的不可切除的III期或IV期黑色素瘤。
在某些方面，患者的东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG)表现状态(performance status)为0或1。
在某些方面，来自患者的肿瘤组织中的一个或多个免疫细胞表达LAG-3。在某些方面，至少约1％、至少约3％、至少约5％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、或约100％的免疫细胞表达LAG-3。在某些方面，至少有约1％的免疫细胞表达LAG-3。在某些方面，免疫细胞是肿瘤浸润性淋巴细胞。在某些方面，肿瘤浸润性淋巴细胞是CD8+细胞。在某些方面，大于约1％的患者肿瘤浸润淋巴细胞表达LAG-3。
在某些方面，患者的肿瘤组织中的一个或多个肿瘤细胞表达PD-L1。在某些方面，至少约1％、至少约3％、至少约5％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％，或约100％的肿瘤细胞表达PD-L1。在某些方面，至少约1％的肿瘤细胞表达PD-L1。在某些方面，大于约1％的患者的肿瘤细胞表达PD-L1。
在某些方面，患者的肿瘤细胞含有BRAF V600突变。
本公开内容涉及一种治疗人类患者中不可切除或转移性黑色素瘤的方法，该方法包括向患者施用：(a)剂量为约360mg、约720mg、约1080mg或约1200mg的抗LAG-3抗体，所述抗体包含：(i)重链可变区CDR1，包含SEQ ID NO:7中列出的序列；(ii)重链可变区CDR2，包含SEQ ID NO:8中列出的序列；(iii)重链可变区CDR3，包含SEQ ID NO:9中列出的序列；(iv)轻链可变区CDR1，包含SEQ ID NO:10中列出的序列；(v)轻链可变区CDR2，包含SEQ IDNO:11中列出的序列；和(vi)轻链可变区CDR3，包含SEQ ID NO:12中列出的序列，以及(b)剂量为约3mg/kg的抗CTLA-4抗体，所述抗体包含：(i)重链可变区CDR1，包含SEQ ID NO:35中列出的序列；(ii)重链可变区CDR2，包含SEQ ID NO:36中列出的序列；(iii)重链可变区CDR3，包含SEQ ID NO:37中列出的序列；(iv)轻链可变区CDR1，包含SEQ ID NO:38中列出的序列；(v)轻链可变区CDR2，包含SEQ ID NO:39中列出的序列；和(vi)轻链可变区CDR3，包含SEQ ID NO:40中列出的序列。
本公开内容涉及一种治疗人类患者中不可切除或转移性黑色素瘤的方法，该方法包括向患者施用：(a)剂量为约360mg、约720mg、约1080mg或约1200mg的抗LAG-3抗体，所述抗体包含：(i)重链可变区CDR1，包含SEQ ID NO:7中列出的序列；(ii)重链可变区CDR2，包含SEQ ID NO:8中列出的序列；(iii)重链可变区CDR3，包含SEQ ID NO:9中列出的序列；(iv)轻链可变区CDR1，包含SEQ ID NO:10中列出的序列；(v)轻链可变区CDR2，包含SEQ IDNO:11中列出的序列；和(vi)轻链可变区CDR3，包含SEQ ID NO:12中列出的序列，以及(b)剂量为约3mg/kg的抗CTLA-4抗体，所述抗体包含：(i)重链可变区CDR1，包含SEQ ID NO:35中列出的序列；(ii)重链可变区CDR2，包含SEQ ID NO:36中列出的序列；(iii)重链可变区CDR3，包含SEQ ID NO:37中列出的序列；(iv)轻链可变区CDR1，包含SEQ ID NO:38中列出的序列；(v)轻链可变区CDR2，包含SEQ ID NO:39中列出的序列；和(vi)轻链可变区CDR3，包含SEQ ID NO:40中列出的序列；其中患者已经接受了先前的PD-1通路抑制剂作为黑色素瘤的治疗。
本公开内容涉及一种治疗人类患者中不可切除或转移性黑色素瘤的方法，该方法包括向患者施用有效量的以下各项：(a)剂量为约360mg、约720mg、约1080mg或约1200mg的抗LAG-3抗体，所述抗体包含重链和轻链可变区，分别包含SEQ ID NO:3和5中列出的序列，以及(b)剂量为约3mg/kg的抗CTLA-4抗体，所述抗体包含重链和轻链可变区，分别包含SEQID NO:34和32中列出的序列。
本公开内容涉及一种治疗人类患者中不可切除或转移性黑色素瘤的方法，该方法包括向患者施用：(a)剂量为约360mg、约720mg、约1080mg或约1200mg的抗LAG-3抗体，所述抗体包含重链和轻链可变区，分别包含SEQ ID NO:3和5中列出的序列，以及(b)剂量为约3mg/kg的抗CTLA-4抗体，所述抗体包含重链和轻链可变区，分别包含SEQ ID NO:34和32中列出的序列；其中患者已经接受了先前的PD-1通路抑制剂作为黑色素瘤的治疗。
在某些方面，抗LAG-3抗体和抗CTLA-4抗体以大约每一周一次，大约每两周一次，大约每三周一次，大约每四周一次，大约每五周一次，大约每六周一次，大约每七周一次，大约每八周一次，大约每九周一次，大约每十周一次，大约每十一周一次，或大约每十二周一次给药。
在某些方面，抗LAG-3抗体和抗CTLA-4抗体以大约每三周给药一次。
在某些方面，抗LAG-3抗体是瑞拉利单抗(relatlimab)。
在某些方面，抗CTLA-4抗体是伊匹木单抗(ipilimumab)。
本公开内容涉及一种治疗人类患者中不可切除或转移性黑色素瘤的方法，该方法包括向患者施用抗LAG-3抗体，该抗体包含：(a)重链可变区CDR1，包含SEQ ID NO:7中列出的序列；(b)重链可变区CDR2，包含SEQ ID NO:8中列出的序列；(c)重链可变区CDR3，包含SEQ ID NO:9中列出的序列；(d)轻链可变区CDR1，包含SEQ ID NO:10中列出的序列；(e)轻链可变区CDR2，包含SEQ ID NO:11中列出的序列；以及(f)轻链可变区CDR3，包含SEQ IDNO:12中列出的序列，并且其中患者已经接受了先前的PD-1通路抑制剂作为黑色素瘤的治疗；并且其中至少一个剂量的抗LAG-3抗体以约360mg、约720mg、约1080mg或约1200mg的剂量给药。
在某些方面，患者被进一步施以化疗。
在某些方面，患者的肿瘤细胞表达纤维蛋白原样蛋白1(FGL1)。
在某些方面，在开始治疗前确认肿瘤标本中BRAF V600E突变的存在。在某些方面，使用
Figure BDA0003735297360000131
4800BRAF V600E突变检验来确认BRAF V600E突变的存在。
在某些方面，患者不额外施用PD-1通路抑制剂。
发明详述
本公开内容提供了一种治疗人类患者中的不可切除或转移性黑色素瘤的方法，包括向患者施用LAG-3拮抗剂(例如，抗LAG-3抗体)。在某些方面，患者具有对于靶向抑制剂治疗的敏化突变(例如，B型快速加速纤维肉瘤原癌基因(BRAF)突变)。在某些方面，该方法是第一、第二或第三线疗法。在某些方面，患者已经接受了先前的程序性死亡-1(PD-1)通路抑制剂(例如，抗PD-1抗体)作为黑色素瘤的治疗。在某些方面，患者具有组织学上确认的不可切除的III期或IV期黑色素瘤。本公开还涉及治疗人类患者中不可切除或转移性黑色素瘤的方法，包括LAG-3拮抗剂(例如，抗LAG-3抗体)和CTLA-4抑制剂(例如，抗CTLA-4抗体)的组合。在某些方面，该方法进一步包括与LAG-3拮抗剂组合或与LAG-3拮抗剂和CTLA-4抑制剂联合施用一种或多种额外的治疗剂(例如，PD-1通路抑制剂，如抗PD-1抗体)和/或抗癌疗法(例如，化疗)。在某些方面，该方法进一步包括：确定患者肿瘤组织中的LAG-3和/或PD-L1表达，和/或基于患者肿瘤组织中的LAG-3和/或PD-L1表达，将LAG-3拮抗剂或LAG-3拮抗剂和CTLA-4抑制剂的组合施用给患者。
I.术语
为了可以更容易理解本公开，首先定义某些术语。如在本申请中所使用的，除非在此另外明确提供，否则以下术语中的每一个应具有下面阐述的含义。在整个申请中阐述了其他定义。
需要注意的是，术语“一个”或“一种”实体是指该实体的一个或多个；例如，"一个核苷酸序列"被理解为代表一个或多个核苷酸序列。因此，术语“一个”(或“一种”)、“一个或多个(一种或多种)”和“至少一个(一种)”在本文可以互换使用。
在本文中使用的术语“和/或”将被视为两个指定的特征或组分中的每个具有或不具有另一个的具体公开。因此，在本文中在诸如“A和/或B”之类的短语中使用的术语“和/或”旨在包括“A和B”，“A或B”，“A”(单独)和“B”(单独)。同样地，在诸如“A、B和/或C”的短语中使用的术语“和/或”旨在涵盖以下方面中的每个：A、B和C；A、B或C；A或C；A或B；B或C；A和C；A和B；B和C；A(单独)；B(单独)；和C(单独)。
应当理解，本文无论在何处用语言“包括(包含)”来描述方面，都还提供了根据“由...组成”和/或“基本上由...组成”描述的类似方面。
术语“(大)约”或“基本上包含”是指在本领域普通技术人员确定的特定数值或成分的可接受误差范围内的数值或成分，这将部分取决于该数值或成分是如何测量或确定的，即测量系统的限制。例如，“(大)约”或“基本上包含”可以指，根据本领域的实践，在1个或1个以上的标准差内。或者，“(大)约”或“基本上包含”可以指多至10％或20％的范围(即±10％或±20％)。例如，约3mg可以包括2.7mg和3.3mg(对于10％)或2.4mg和3.6mg(对于20％)之间的任何数字。此外，特别是在生物系统或过程方面，这些术语可以指高达一个数量级或高达5倍的数值。当申请和权利要求中提供特定的数值或成分时，除非另有说明，否则应假定“(大)约”或“基本上包含”的含义在该特定数值或成分的可接受误差范围内。
如本文所描述，任何浓度范围、百分比范围、比率范围或整数范围都应理解为包括所述范围内的任何整数的值，并在适当时包括其分数(如整数的十分之一和百分之一)，除非另有说明。
除非另有定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语具有与本公开物相关的本领域普通技术人员通常理解的相同含义。例如，the Concise Dictionary of Biomedicineand Molecular Biology,Juo,Pei-Show,第二版,2002,CRC Press；The Dictionary ofCell and Molecular Biology,第五版,2013,Academic Press；和the Oxford DictionaryOf Biochemistry And Molecular Biology,修订版,2006,Oxford University Press向本领域技术人员提供了本公开中使用的许多术语的通用词典。
单位、前缀和符号以其SystèmeInternational de Unites(SI)接受的形式表示。数字范围包括定义范围的数字。本文提供的标题不是对本公开的各个方面的限制，可以通过整体参考说明书来获得本公开的各个方面。因此，通过参考整个说明书更完整地定义了下面直接定义的术语。
拮抗剂"应包括但不限于能够阻断、减少或以其他方式限制目标分子(如LAG-3)的相互作用或活性的任何分子。在某些方面，拮抗剂是抗体。在其他方面，拮抗剂包括小分子。术语“抑制剂”和“拮抗剂”在本文可互换使用。
“抗体”(Ab)应包括但不限于糖蛋白免疫球蛋白，其特异性结合抗原并包含通过二硫键相互连接的至少两条重(H)链和两条轻(L)链，或其抗原结合部分。每个H链包含重链可变区(本文缩写为VH)和重链恒定区(本文缩写为CH)。重链恒定区包含三个恒定结构域，CH1、CH2和CH3。每条轻链包含轻链可变区(本文中缩写为VL)和轻链恒定区(本文中缩写为CL)。轻链恒定区包含一个恒定结构域CL。VH和VL区可以进一步细分为高变区，称为互补决定区(CDR)，散布在更保守的称为框架区(FR)的区域内。每个VH和VL包含三个CDR和四个FR，按照以下顺序从氨基末端到羧基末端排列：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。重链和轻链的可变区含有与抗原相互作用的结合结构域。抗体的恒定区可以介导免疫球蛋白与宿主组织或因子的结合，包括免疫系统的各种细胞(例如效应细胞)和经典补体系统的第一组分(C1q)。重链可以具有或不具有C末端赖氨酸。除非本文另有说明，否则可变区中的氨基酸使用Kabat编号系统编号，而恒定区中的氨基酸使用EU系统编号。
免疫球蛋白可以源自任何通常已知的同种型，包括但不限于IgA、分泌型IgA、IgG和IgM。IgG亚类也是本领域技术人员众所周知的，包括但不限于人IgG1、IgG2、IgG3和IgG4。“同种型”是指由重链恒定区基因编码的抗体类别或亚类(例如，IgM或IgG1)。术语“抗体”包括例如自然发生的和非自然发生的抗体；单克隆和多克隆抗体；嵌合和人源化抗体；人或非类抗体；完全合成的抗体；单链抗体；单特异性抗体；双特异性抗体；和多特异性抗体。可以通过重组方法将非人类抗体人源化以降低其在人体中的免疫原性。在没有明确说明的情况下，除非上下文另有说明，术语“抗体”还包括抗原结合片段或上述任何一种免疫球蛋白的抗原结合部分，并包括单价和二价片段或部分，它们保留了特异性结合到与整个免疫球蛋白结合的抗原的能力。抗原结合部分"或"抗原结合片段"的例子包括。(1)Fab片段(来自木瓜蛋白酶裂解的片段)或类似的单价片段，由VL,VH,LC和CH1结构域组成；(2)F(ab')2片段(来自胃蛋白酶裂解的片段)或类似的二价片段，由两个Fab片段在铰链区以二硫桥连接而成。(3)由VH和CH1结构域组成的Fd片段；(4)由单臂的VL和VH结构域组成的Fv片段；(5)单域抗体(dAb)片段(Ward et al.,(1989)Nature 341:544-46)，由一个VH结构域组成；(6)双单结构域抗体，由两个VH结构域通过铰链连接组成(双亲和重定向抗体(DARTs))；或(7)双可变结构域免疫球蛋白。此外，尽管Fv片段的两个结构域VL和VH是由不同的基因编码的，但它们可以使用重组方法，通过合成的接头连接起来，使它们成为一个单一的蛋白链，其中VL和VH区域配对形成单价分子(称为单链Fv(scFv)；参见，例如，Bird等人(1988)《Science》242：423-426；Huston等人(1988)《Proc.Natl.Acad.Sci.》USA 85:5879-5883)。
“分离的抗体”是指基本上不含其他具有不同抗原特异性的抗体(例如，与LAG-3特异性结合的分离的抗体基本上不含不与LAG-3特异性结合的抗体)。然而，与LAG-3特异性结合的分离的抗体可以与其他抗原，如来自不同物种的LAG-3分子有交叉反应性。此外，分离的抗体可以基本上不含其他细胞物质和/或化学品。
术语"单克隆抗体"("mAb")是指单一分子组成的非天然产生的抗体分子制剂，即一级序列基本相同的抗体分子，它对特定表位表现出单一的结合特异性和亲和力。mAb是分离抗体的一个例子。MAb可以通过杂交瘤、重组、转基因或本领域技术人员已知的其他技术产生。
“人”抗体(HuMAb)是指具有其中框架和CDR区域都来自人类种系免疫球蛋白序列的可变区的抗体。此外，如果该抗体含有恒定区，该恒定区也来自人类种系免疫球蛋白序列。本发明的人抗体可以包括人类种系免疫球蛋白序列没有编码的氨基酸残基(例如，在体外通过随机或定点诱变或在体内通过体细胞突变引入的突变)。然而，本文所使用的术语"人抗体"并不旨在包括源自其他哺乳动物物种(如小鼠)的种系CDR序列被嫁接到人类框架序列的抗体。术语"人"抗体和"完全人"抗体是同义使用的。
“人源化抗体”是指其中非人类抗体的CDR域外的部分、大部分或全部氨基酸被来自人类免疫球蛋白的相应氨基酸所取代的抗体。在抗体的人源化形式的一个方面，CDR域外的部分、大部分或全部氨基酸被来自人类免疫球蛋白的氨基酸取代，而一个或多个CDR区域内的部分、大部分或全部氨基酸没有变化。只要不破坏抗体与特定抗原结合的能力，允许对氨基酸进行少量添加、删除、插入、替换或修饰。"人源化"抗体保留了与原始抗体类似的抗原特异性。
“嵌合抗体”是指可变区来自一个物种而恒定区来自另一个物种的抗体，例如可变区来自小鼠抗体而恒定区来自人类抗体的一种抗体。
“"抗抗原”的抗体是指与抗原特异性结合的抗体。例如，一个抗LAG-3的抗体与LAG-3特异性结合。
"LAG-3"是指淋巴细胞活化基因-3。本文使用的术语LAG-3包括变体、同工型、同源物、直系同源物和旁系同源物。例如，在某些情况下，对人LAG-3蛋白具有特异性的抗体可与人类以外的种类的LAG-3蛋白发生交叉反应。在其他实施方案中，对人LAG-3蛋白特异的抗体可以对人LAG-3蛋白完全特异，并且可不表现出物种或其他类型的交叉反应性，或者可以与来自某些其他物种，但不是所有其他物种的LAG-3交叉反应(例如，与猴LAG-3而非小鼠LAG-3交叉反应)。术语“人LAG-3”是指人序列LAG-3，例如具有Genbank登录号NP 002277的人LAG-3的完整氨基酸序列(SEQ ID NO:13)。术语“小鼠LAG-3”是指小鼠序列LAG-3，例如具有Genbank登录号NP_032505的小鼠LAG-3的完整氨基酸序列。LAG-3在本领域中也称为例如CD223。人LAG-3序列与Genbank登录号NP_002277的人LAG-3的不同之处可能在于，例如具有保守突变或非保守区的突变，并且LAG-3具有与Genbank登录号NP_002277基本相同的生物学功能。例如，人LAG-3的生物学功能是在LAG-3的细胞外结构域中具有被本文公开的抗体特异性结合的表位，或者人LAG-3的生物学功能是与MHC II类分子结合。
特定的人LAG-3序列的氨基酸序列通常与GenBank登录号NP_002277的人LAG-3的氨基酸序列至少90％相同，并且包含与其他物种(例如鼠类)的LAG-3氨基酸序列相比时鉴定为人序列的氨基酸残基。在某些情况下，人LAG-3的氨基酸序列可以与GenBank登录号NP_002277的LAG-3至少95％，或甚至至少约96％，至少约97％，至少约98％，至少约99％，或约100％相同。在某些实施方案中，人LAG-3序列与GenBank登录号NP_002277的LAG-3序列显示不超过10个氨基酸差异。在某些实施方案中，人LAG-3可与GenBank登录号NP_002277的LAG-3序列显示不超过5个，或甚至不超过4、3、2或1个氨基酸差异。
"程序性死亡-1(PD-1)"是指属于CD28家族的免疫抑制性受体。PD-1主要在体内先前活化的T细胞上表达，并与两个配体PD-L1和PD-L2结合。本文所用的术语"PD-1"包括人PD-1(hPD-1)、hPD-1的变体、异构体和物种同源物，以及与hPD-1有至少一个共同表位的类似物。完整的hPD-1序列可以在GenBank登录号U64863下找到。"PD-1"和"PD-1受体"在本文可互换使用。
"细胞毒性T淋巴细胞抗原-4(CTLA-4)"是指属于CD28家族的一种免疫抑制性受体。CTLA-4在体内只在T细胞上表达，并与两个配体CD80和CD86(也分别称为B7-1和B7-2)结合。本文所用的术语"CTLA-4"包括人CTLA-4(hCTLA-4)、hCTLA-4的变体、异构体和物种同源物，以及与hCTLA-4有至少一个共同表位的类似物。完整的hCTLA-4序列可以在GenBank登录号AAB59385下找到。
"程序性死亡配体-1(PD-L1)"是PD-1的两个细胞表面糖蛋白配体之一(另一个是PD-L2)，在与PD-1结合后可下调T细胞的活化和细胞因子的分泌。本文所用的术语"PD-L1"包括人类PD-L1(hPD-L1)、hPD-L1的变体、异构体和物种同源物，以及与hPD-L1有至少一个共同表位的类似物。完整的hPD-L1序列可以在GenBank登录号Q9NZQ7下找到。
本文所用的"程序性死亡配体-2(PD-L2)"包括人类PD-L2(hPD-L2)、hPD-L2的变体、异构体和物种同源物，以及与hPD-L2有至少一个共同表位的类似物。完整的hPD-L2序列可以在GenBank登录号Q9BQ51下找到。
本文所用的"患者"包括任何患有不可切除或转移性黑色素瘤的患者。术语"受试者"和"患者"在本文可互换使用。
"给药"是指使用本领域技术人员已知的各种方法和给药系统，将治疗剂实际引入受试者(例如，包括治疗剂的组合物或制剂)。示例性的给药途径包括静脉注射、肌肉注射、皮下注射、腹膜内注射、脊髓或其他胃肠外给药途径，例如通过注射或输液。此处所用的"胃肠外给药"是指除肠内和局部给药以外的给药方式，通常是通过注射，包括但不限于静脉内、肌肉内、动脉内、鞘内、淋巴内、病灶内、眶内、心内、皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、被膜下、蛛网膜下、脊髓内、硬膜外和胸腔内注射和输液，以及体内电穿孔。在某些方面，治疗剂是通过非注射途径，在某些方面是口服，给药的。其他非注射途径包括局部、表皮或粘膜给药途径，例如，鼻内、阴道、直肠、舌下或局部。给药也可以在例如，一次、多次和/或在一个或多个延长期内进行。
对受试者的"治疗"或"疗法"是指对受试者进行的任何类型的干预或过程，或对受试者施以活性剂，目的是扭转、减轻、改善、抑制、减缓与疾病相关的症状、并发症或状况或生化指标的进展、发展、严重程度或复发。实体瘤疗效评价标准(RECIST)是衡量治疗效果的一个标准，是定义肿瘤在治疗过程中何时响应、稳定或进展的既定规则。RECIST 1.1是目前用于成人和儿童癌症临床试验的实体瘤测量和客观评估肿瘤大小变化的指南。
如本文所用，"有效治疗"是指产生有益效果的治疗，例如，改善疾病或紊乱的至少一种症状。有益的效果可以采取比基线改善的形式，即比根据该方法开始治疗前的测量或观察结果有改善。有益的效果也可以采取阻止、减缓、延缓或稳定实体瘤标志物的有害进展的形式。有效治疗可以指缓解实体瘤的至少一种症状。这种有效治疗可以，例如，减少患者的疼痛，减少病灶的大小和/或数量，可以减少或防止肿瘤的转移，和/或可以减缓肿瘤的生长。
术语"有效量"是指提供所需生物、治疗和/或预防结果的药剂的量。该结果可以是减少、改善、缓和、减轻、延迟和/或缓解一种或多种疾病的迹象、症状或原因，或生物系统的任何其他预期改变。在提及实体瘤时，有效量包括足以使肿瘤缩小和/或降低肿瘤生长速度(如抑制肿瘤生长)或延迟其他不需要的细胞增殖的量。在某些方面，有效量是足以防止或推迟肿瘤复发的量。有效量可以在一次或多次给药中进行。有效量的药物或组合物可以(i)减少癌细胞的数量；(ii)减少肿瘤的大小；(iii)在一定程度上抑制、延缓、减缓并能阻止癌细胞浸润周围器官；(iv)抑制，即，在一定程度上减缓并能阻止肿瘤转移；(v)抑制肿瘤的生长；(vi)防止或延迟肿瘤的发生和/或复发；和/或(vii)在一定程度上缓解一个或多个与癌症有关的症状。在一个实例中，"有效量"是指单独的抗LAG-3抗体的量，或抗LAG-3抗体和额外的治疗剂(例如，抗CTLA-4抗体)的量联合起来，在临床上被证明影响癌症的显著减少或减缓癌症(如晚期实体瘤)的进展。
如本文所用，术语"固定剂量(fixed dose)"、"平剂量(flat dose)"和"平-固定剂量(flat-fixed dose)"可互换使用，指不考虑患者的体重或体表面积(BSA)而对患者施用的剂量。因此，固定或平剂量不是以mg/kg的剂量提供，而是以药剂的绝对量(例如，以μg或mg为单位)提供。
就本发明的组合物而言，使用术语"固定剂量组合"是指在单一组合物中，两个或更多本文所述的不同抑制剂(例如，抗LAG-3抗体和抗CTLA-4抗体)以与彼此特定(固定)的比例存在于该组合物中。在某些方面，固定剂量是基于抑制剂的重量(例如，mg)。在某些方面，固定剂量是基于抑制剂的浓度(例如，mg/ml)。在某些方面，该比例至少为约1:1、约1:2、约1:3、约1:4、约1:5、约1:6、约1:7、约1:8、约1:9、约1:10、约1:15、约1:20、约1:30、约1:40、约1:50、约1:60、约1:70、约1:80、约1:90、约1:100、约1:120、约1:140、约1:160、约1:180、约1:200、约200:1、约180:1、约160:1、约140:1、约120:1、约100:1、约90:1、约80:1、约70:1、约60:1、约50:1、约40:1、约30:1、约20:1、约15:1、约10:1、约9:1、约8:1、约7:1、约6:1、约5:1、约4:1、约3:1、或约2:1(mg第一抑制剂对mg第二抑制剂)。
此处提到的术语"基于体重的剂量"是指基于患者的体重来计算对患者的给药剂量。
本文所用的"剂量间隔"是指向受试者施用本文公开的制剂的多个剂量之间的时间量。因此，给药间隔可以表示为范围。
本文所用的术语"剂量频率"是指在特定时间内施用本文公开的制剂剂量的频率。给药频率可表示为每一特定时间的给药次数，例如，每周一次或两周内一次等。
本文使用的术语"每周大约一次"、"大约每周一次"、"大约每两周一次"或任何其他类似的剂量间隔术语是指近似的数字，"每周大约一次"或"大约每周一次"可以包括每七天±两天，即每五天至每九天。因此，"一周一次"的剂量频率可以是每五天、每六天、每七天、每八天或每九天。"大约每三周一次"可以包括每21天±3天，即，每25天至每31天。类似的近似值适用于例如每两周一次、每四周一次、每五周一次、每六周一次、每七周一次、每八周一次、每九周一次、每十周一次、每十一周一次、以及每十二周一次。在某些方面，大约每六周一次或大约每十二周一次的给药间隔意味着第一次给药可以在第一周的任何一天进行，然后下一次给药可以分别在第六周或第十二周的任何一天进行。在其他方面，大约每六周一次或大约每十二周一次的给药间隔是指第一次给药是在第一周的某一天(如星期一)，然后下一次给药是分别在第六周或第十二周的同一天(即星期一)。
本文所用的术语"肿瘤"是指任何由细胞过度生长或增殖导致的组织块，无论是良性的(非癌症)还是恶性的(癌症)，包括癌前病变。
本文所用的术语"生物样本"是指从受试者身上分离出来的生物材料。生物样本可以包含任何适合分析的生物材料，例如，通过对肿瘤(或循环肿瘤细胞)中的核酸进行测序并确定测序核酸的基因组改变。该生物样本可以是任何合适的生物组织或液体，例如，肿瘤组织、血液、血浆和血清。该生物样本可以是测试组织样本(例如，包括肿瘤细胞和肿瘤浸润性炎症细胞的组织样本)。在一个方面，样本是肿瘤组织活检，例如，福尔马林固定、石蜡包埋(FFPE)的肿瘤组织或新鲜冷冻的肿瘤组织或类似物。在另一个方面，生物样本是液体活检，在某些方面，它包括血液、血清、血浆、循环肿瘤细胞、exoRNA、ctDNA和cfDNA中的一种或多种。
举例来说，一种"抗癌剂"可以促进受试者的癌症消退。在优选方面，治疗有效量的药剂可促进癌症消退，达到消除癌症的程度。"促进癌症消退"是指单独施用有效量的抗癌剂或与另一种药剂联合施用，导致肿瘤生长或大小减少，肿瘤坏死，至少一种疾病症状的严重程度下降，疾病无症状期的频率和持续时间增加，或防止因疾病折磨而造成的损害或残疾。此外，关于治疗的术语"有效"和"功效"包括药理有效性和生理安全性。药理有效性是指药剂促进患者癌症消退的能力。生理安全性指的是毒性水平，或在细胞、器官和/或生物体水平上因施用该制剂而产生的其他不良生理影响(不良影响)。
作为治疗肿瘤的例子，相对于未治疗的受试者，治疗有效量的抗癌剂可以抑制细胞生长或肿瘤生长至少约20％，至少约40％，至少约60％，或至少约80％。在本公开的其他方面，可以观察到肿瘤消退并持续至少约20天，更优选至少约40天，或至少约60天。尽管有这些治疗效果的测量，对免疫治疗药物的评估也必须考虑到免疫相关的反应模式。
本文所用的"免疫肿瘤学"疗法或"I-O"或"IO"疗法是指一种包括利用免疫反应来靶向和治疗受试者体内肿瘤的疗法。因此，如本文使用，I-O疗法是一种抗癌疗法。在某些方面，I-O疗法包括向受试者施用抗体。在某些方面，I-O疗法包括向受试者施用免疫细胞，例如，T细胞，例如，修饰的T细胞，例如，修饰为表达嵌合抗原受体或特定T细胞受体的T细胞。在某些方面，I-O疗法包括向受试者施用治疗性疫苗。在某些方面，I-O疗法包括向受试者施用细胞因子或趋化因子。在某些方面，I-O疗法包括向受试者施用白细胞介素。在某些方面，I-O疗法包括向受试者施用干扰素。在某些方面，I-O疗法包括向受试者施用集落刺激因子。
“免疫反应”是指免疫系统的某个细胞(例如T淋巴细胞、B淋巴细胞、自然杀伤细胞(NK)、巨噬细胞、嗜酸细胞、肥大细胞、树突状细胞和中性粒细胞)以及由这些细胞或肝脏产生的可溶性大分子(包括抗体、细胞因子、和补体)，导致脊椎动物体内入侵的病原体、感染病原体的细胞或组织、癌症或其他异常细胞，或在自身免疫或病理性炎症的情况下正常人的细胞或组织，被选择性地锁定、结合、破坏、摧毁和/或消除。
与LAG-3表达有关的术语"LAG-3阳性"或"LAG-3表达阳性"是指基于表达LAG-3的免疫细胞(如肿瘤浸润淋巴细胞，如CD8+T细胞)的比例(即百分比)，将肿瘤组织(如测试组织样本)标记为表达LAG-3(如大于或等于1％表达)。
"LAG-3阴性"或"LAG-3表达阴性"是指肿瘤组织(例如，测试组织样本)没有被评分为表达LAG-3(例如，LAG-3表达小于1％)。
术语"PD-L1阳性"或"PD-L1表达阳性"与细胞表面PD-L1的表达有关，是指基于表达PD-L1的肿瘤细胞比例(即百分比)，将肿瘤组织(例如，测试组织样本)评为表达PD-1(例如，大于或等于1％的表达)。
术语"PD-L1阴性"或"PD-L1表达阴性"是指肿瘤组织(例如，测试组织样本)没有被评分为表达PD-L1(例如，低于1％的表达)。
如本文所使用的，"东部肿瘤协作组(ECOG)表现状态(PS)"是一个用于定义试验中要研究的患者群体的编号尺度，以便在招募患者的医生中统一再现。
本发明的各方面将在以下各节中进一步详细描述。
II.本发明的方法
本文提供了治疗人类患者中不可切除或转移性黑色素瘤的方法，该方法包括给患者单独地或与CTLA-4抑制剂(如抗CTLA-4抗体)联合地施用LAG-3拮抗剂(如抗LAG-3抗体)。在某些方面，该方法包括进一步施用一种或多种额外的治疗剂(例如，PD-1抑制剂，如抗PD-1抗体)和/或疗法(例如，化疗)。
在某些方面，该方法包括施用LAG-3拮抗剂和CTLA-4抑制剂，其中患者具有对于靶向抑制剂疗法的敏化突变(敏感化突变，例如，BRAF突变)。
在某些方面，该方法包括施用LAG-3拮抗剂和CTLA-4抑制剂，其中患者已经接受了先前的PD-1通路抑制剂作为黑色素瘤的治疗。
在某些方面，该方法是一线(1L)疗法。
在某些方面，该方法是二线(2L)疗法。
在某些方面，该方法是三线(3L)疗法。
在某些方面，患者在先前的治疗(例如，标准治疗方案(standard of care)疗法)中有进展。不同类型癌症的标准治疗方案是本领域技术人员所熟知的。例如，由美国21个主要癌症中心组成的国家综合癌症网络(NCCN)出版了NCCN肿瘤学临床实践指南(NCCN
Figure BDA0003735297360000201
)，提供关于各种癌症的标准治疗方案的详细最新信息。参见https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/default.aspx，2020年11月4日最后一次访问。
在某些方面，患者之前没有接受过癌症的系统性治疗，患者之前没有接受过黑色素瘤的系统性治疗，或者患者之前没有接受过不可切除的或转移性黑色素瘤的系统性治疗。
在某些方面，患者对在先前的免疫肿瘤学(I-O)疗法是初治的。在某些方面，患者从未接受过I-O疗法，接受过对于黑色素瘤以外的癌症的I-O疗法，或接受过对于以前的黑色素瘤而非现在的黑色素瘤的I-O疗法。在某些方面，患者对在先前的I-O疗法是初治的(naive)，患者对在先前的治疗黑色素瘤的I-O疗法是初治的，或者黑色素瘤对在先前的I-O疗法是初治的。在某些方面，先前的I-O疗法是抗体。在某些方面，该抗体结合检查点抑制剂。在某些方面，先前的I-O疗法是抗PD-1抗体。
在某些方面，与标准治疗方案和/或诸如本文公开的先前疗法相比，本公开的方法增加了无进展生存期(PFS)、客观缓解率(ORR)、总生存期(OS)或其任何组合。
在某些方面，与标准治疗方案相比，本公开的方法可将无进展生存期延长超过：约12个月、约13个月、约14个月、约15个月、约16个月、约17个月、约18个月、约2年、约3年、约4年、约5年、约6年、约7年、约8年、约9年、或约10年。
在某些方面，本公开的方法减少了肿瘤的大小，抑制了肿瘤的生长，消除了患者的肿瘤，防止了黑色素瘤的复发，诱导了黑色素瘤的缓解，提供了完全反应或部分响应，或其任何组合。
在某些方面，与给药前的肿瘤大小相比，本公开的方法将肿瘤大小至少减少约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％、或约100％。
某些方面，本公开的方法包括根据患者的癌症阶段和/或表现状态向患者施用LAG-3拮抗剂。癌症阶段和/或表现状态可由本领域中的任何一个或多个系统指示。
在某些方面，黑色素瘤是根据肿瘤/淋巴结/转移(TNM)分期系统，如美国癌症联合委员会(AJCC)分类法进行分期的。
在某些方面，患者有I期黑色素瘤，也被称为原位黑色素瘤。在I期，癌症局限于表皮。它没有扩散到附近的淋巴结或身体的远处部位。在某些方面，患者有组织学上确认的不可切除的I期黑色素瘤。
在某些方面，患者有II期黑色素瘤。在II期中，肿瘤的厚度超过1毫米，可以比4毫米更厚。它可以是溃烂的，也可以不是。癌症没有扩散到附近的淋巴结或身体的远处部位。在某些方面，患者有组织学上确认的不可切除的II期黑色素瘤。
在某些方面，患者有III期黑色素瘤。在某些方面，患者有组织学上确认的不可切除的III期黑色素瘤。III期被分为IIIA、IIIB、IIIC和IIID期。
在IIIA期，肿瘤不超过2毫米厚，可以有溃疡或没有溃疡。癌症已经扩散到附近的1至3个淋巴结，但它非常小，只能在显微镜下看到。它没有扩散到身体的远处。在某些方面，患者有组织学上证实的不可切除的IIIA期黑色素瘤。
在IIIB期，(1)没有原发肿瘤的迹象，并且(a)癌细胞只扩散到附近的一个淋巴结，或(b)癌细胞扩散到附近皮肤的非常小的区域(卫星肿瘤)，或扩散到肿瘤周围的皮肤淋巴通道(没有到达附近的淋巴结)，或(2)肿瘤的厚度不超过4毫米，可以溃烂或没有溃烂，并且(a)癌症只扩散到附近的一个淋巴结，或(b)癌症已经扩散到附近皮肤的非常小的区域(卫星肿瘤)，或扩散到肿瘤周围的皮肤淋巴通道(没有到达附近的淋巴结)，或(c)癌症已经扩散到附近2或3个淋巴结。在IIIB阶段，癌症没有扩散到身体的远处。在某些方面，患者有组织学上确认的不可切除的IIIB期黑色素瘤。
在IIIC期，(1)没有原发肿瘤的迹象，并且(a)癌症已经扩散到附近的2个或更多的淋巴结，其中至少有一个可以看到或感觉到，或(b)癌症已经扩散到附近皮肤的非常小的区域(卫星肿瘤)或肿瘤周围的皮肤淋巴通道，并且已经到达附近的淋巴结，或(c)癌症已经扩散到附近的淋巴结，这些淋巴结成群聚在一起，或(2)肿瘤的厚度不超过4毫米，并且可以溃烂或没有，并且(a)癌细胞已经扩散到附近皮肤的非常小的区域(卫星肿瘤)，或扩散到肿瘤周围的皮肤淋巴道，并且已经到达附近的淋巴结，或(b)癌细胞已经扩散到附近的4个或更多的淋巴结，或已经扩散到附近的淋巴结，这些淋巴结成群聚集在一起，或(3)肿瘤超过2毫米但不超过4毫米厚并且有溃疡，或其厚度超过4毫米但没有溃烂，并且(a)癌症已经扩散到一个或多个附近的淋巴结，和/或(b)癌症已经扩散到附近皮肤的非常小的区域(卫星肿瘤)或肿瘤周围的皮肤淋巴通道，或(4)肿瘤厚于4毫米且有溃疡，并且(a)癌症已经扩散到附近的1至3个淋巴结，这些淋巴结没有结成一团，或(b)癌症已经扩散到附近皮肤的非常小的区域(卫星肿瘤)或肿瘤周围的皮肤淋巴通道，它可能已经到达或可能没有到达附近的1个淋巴结。在IIIC期，癌症没有扩散到身体的远处。在某些方面，患者有组织学上证实的不可切除的IIIC期黑色素瘤。
在IIID期，肿瘤的厚度超过4毫米并有溃疡，而且(a)癌症已经扩散到4个或更多附近的淋巴结，或(b)癌症已经扩散到附近的淋巴结，这些淋巴结成群聚集在一起，或(c)癌症已经扩散到附近皮肤的非常小的区域(卫星肿瘤)或肿瘤周围的皮肤淋巴通道，并且癌症已经扩散到至少两个附近的淋巴结，或扩散到成群聚集的淋巴结。在IIID期，癌症没有扩散到身体的远处。
在第IV期，肿瘤可以是任何厚度，可以是溃烂或不溃烂的，可能或可能没有扩散到附近的淋巴结。在第IV期，癌症已经扩散到远处的淋巴结或器官，如肺、肝或脑。在某些方面，患者有组织学确认的第IV期黑色素瘤。
在某些方面，患者有组织学上确认的不可切除的III期或IV期黑色素瘤。
在某些方面，表现状态由东部肿瘤协作组的表现状态(Eastern CooperativeOncology Group performance status,ECOG PS)表示，它利用标准化的尺度来衡量疾病如何影响患者的日常生活能力。ECOG PS的定义示例包括。"0"表示患者完全活跃，能够不受限制地进行病前的所有工作；"1"表示患者在体力活动方面受到限制，但可以走动，能够进行轻度或久坐的工作。"2"是指可以走动的患者，能够全部自理，超过50％的清醒时间，但不能进行任何工作活动；"3"是指只能进行有限自理，超过50％的清醒时间被限制在床上或椅子上的患者；以及"4"是指完全残疾，不能进行任何自我护理，并完全被限制在床上或椅子上的患者。
在某些方面，患者的ECOG PS为0、1、2、3或4。在某些方面，患者的ECOG PS为≤3。在某些方面，患者的ECOG PS≤2。在某些方面，患者的ECOG PS≤1。在某些方面，患者的ECOGPS为0或1。
在某些方面，患者有B型快速加速纤维肉瘤原癌基因(BRAF，例如，BRAF V600突变，如BRAF V600E或BRAF V600K)、丝裂原激活的细胞外信号调节激酶激酶(mitogen-activated extracellular signal-regulated kinase kinase,MEK)、神经母细胞瘤RAS病毒癌基因同源物(neuroblastoma RAS viral oncogene homolog,NRAS)和/或原癌基因c-KIT(KIT)的对靶向抑制剂治疗敏感的突变。
在某些方面，患者有BRAF突变。在某些方面，BRAF突变是BRAF V600突变。在某些方面，BRAF突变是BRAF V600E突变。在某些方面，BRAF突变是BRAF V600K突变。
在某些方面，患者没有对靶向抑制剂治疗敏感的BRAF、MEK、NRAS和/或KIT突变。
在某些方面，靶向抑制剂疗法包括BRAF和/或MEK的酪氨酸激酶抑制剂。在某些方面，靶向抑制剂疗法包括达拉非尼(dabrafenib)、维莫非尼(vemurafenib)、康奈非尼(encorafenib)、曲美替尼(trametinib)、考比替尼(cobimetinib)、和/或比美替尼(binimetinib)。
在一个方面，本发明包括一种选择人类患者中不可切除或转移性黑色素瘤进行免疫治疗的方法，包括确定肿瘤样本中LAG-3和/或PD-L1的表达水平。
在一个方面，本发明包括一种治疗人类患者中不可切除或转移性黑色素瘤的方法，包括：(a)确定肿瘤样本中LAG-3表达水平、PD-L1表达水平和/或LAG-3和PD-L1表达水平；以及(b)向患者单独地或与治疗有效量的CTLA-4抑制剂联合地施用治疗有效量的LAG-3拮抗剂。在某些方面，该方法包括进一步施用一种或多种额外的治疗剂和/或疗法(例如，化疗)。
在某些方面，来自患者的肿瘤组织中的一个或多个免疫细胞表达LAG-3(即，来自患者的肿瘤组织为LAG-3阳性)和/或来自患者的肿瘤组织中的一个或多个肿瘤细胞表达PD-L1(即，来自患者的肿瘤组织为PD-L1阳性)。在某些方面，来自患者的肿瘤组织中的一个或多个免疫细胞表达LAG-3。在某些方面，至少约1％、至少约2％、至少约3％、至少约4％、至少约5％、至少约7％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％，或约100％的免疫细胞表达LAG-3。在某些方面，至少有约1％的免疫细胞表达LAG-3。在某些方面，大于约1％的免疫细胞表达LAG-3。在某些方面，免疫细胞是肿瘤浸润性淋巴细胞。在某些方面，肿瘤浸润性淋巴细胞是CD8+细胞。在某些方面，来自患者的肿瘤组织中的一个或多个肿瘤细胞表达PD-L1。在某些方面，至少约1％、至少约2％、至少约3％、至少约4％、至少约5％、至少约7％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％，或约100％的肿瘤细胞表达PD-L1。在某些方面，至少有约1％的肿瘤细胞表达PD-L1。在某些方面，大于约1％的肿瘤细胞表达PD-L1。在某些方面，"至少约X％"的任何数值是"≥X％")。
在某些方面，来自患者的肿瘤组织中的一个或多个免疫细胞不表达LAG-3(即，来自患者的肿瘤组织是LAG-3阴性的)。在某些方面，当少于约1％的免疫细胞表达LAG-3时，肿瘤组织为LAG-3阴性。
在某些方面，来自患者的肿瘤组织中的一个或多个肿瘤细胞不表达PD-L1(即，来自患者的肿瘤组织为PD-L1阴性)。在某些方面，当少于约1％的肿瘤细胞表达PD-L1时，肿瘤组织为PD-L1阴性。
在某些方面，本公开的方法包括确定患者具有表达或含有特定标记物的免疫细胞(例如，肿瘤浸润淋巴细胞)和/或肿瘤细胞。例如，在某些方面，黑色素瘤是LAG-3阳性。在某些方面，黑色素瘤是PD-L1阳性。在某些方面，黑色素瘤是LAG-3阳性和PD-L1阳性。在某些方面，黑色素瘤含有BRAF V600突变。在某些方面，黑色素瘤是LAG-3阳性并表达BRAF V600突变。在某些方面，黑色素瘤是LAG-3阳性并含有表达野生型BRAF的肿瘤细胞。在某些方面，黑色素瘤是LAG-3阳性，PD-L1阳性，并含有野生型BRAF。在某些方面，黑色素瘤是LAG-3阳性，PD-L1阳性，并含有BRAF V600突变。在某些方面，黑色素瘤是PD-L1阳性并含有野生型BRAF。在某些方面，黑色素瘤是PD-L1阳性并含有BRAF V600突变。
本发明还可以包括防止患者复发和/或诱导患者缓解的方法，包括向患者施用本发明公开的免疫疗法。
在其他方面，方法中的每个患者都经历了(i)延长超过12个月的无进展生存期，(ii)与给药前的肿瘤大小相比，肿瘤大小减少至少约10％、约20％、约30％、约40％、或约50％或更高，或(iii)两者都有。
本发明的方法，作为施用本文公开的免疫疗法的结果，可以治疗不可切除的或转移性的黑色素瘤，减少肿瘤的大小，抑制肿瘤的生长，消除患者的肿瘤，防止肿瘤的复发，诱导患者的缓解，或其任何组合。在某些方面，施用本文公开的免疫疗法可诱发完全响应。在其他方面，本文公开的免疫疗法的给药诱导了部分响应。
在某些方面，LAG-3和/或PD-L1的表达是通过接收能够确定LAG-3和/或PD-L1表达的测定的结果来确定的。
PCT/US2016/029878中已经公开了确定肿瘤样本中PD-L1表达的方法、确定患者为PD-L1阳性恶性肿瘤的方法以及确定恶性肿瘤中PD-L1表达的方法，其教导在此通过引用而并入。
为了评估LAG-3和/或PD-L1的表达，和/或癌症是否包含BRAF V600突变，在一个方面，从患者身上获得测试组织样本。在某些方面，测试组织样本包括但不限于任何临床相关的组织样本，如肿瘤活检、核心活检组织样本、切口活检、切除活检、手术标本、细针抽吸物、或体液样本诸如血液、血浆、血清、淋巴、腹水、囊液或尿液。在某些方面，测试组织样本来自原发性肿瘤。在某些方面，测试组织样本来自转移瘤。在某些方面，测试组织样本是在多个时间点从患者身上取得的，例如，在治疗前、治疗期间和/或治疗后。在某些方面，测试组织样本取自患者的不同位置，例如，来自原发肿瘤的样本和来自远处转移灶的样本。
在某些方面，测试组织样本是石蜡包埋的固定组织样本。在某些方面，测试组织样本是福尔马林固定的石蜡包埋(FFPE)组织样本。在某些方面，测试组织样本是新鲜组织(如肿瘤)样本。在某些方面，测试组织样本是冷冻组织样本。在某些方面，测试组织样本是新鲜冷冻(FF)组织(如肿瘤)样本。在某些方面，测试组织样本是一个从液体中分离出来的细胞。在某些方面，测试组织样本包括循环肿瘤细胞(CTCs)。在某些方面，测试组织样本包括肿瘤浸润性淋巴细胞(TILs)。在某些方面，测试组织样本包括肿瘤细胞和肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)。在某些方面，测试组织样本包括循环淋巴细胞。在某些方面，测试组织样本是存档组织样本。在某些方面，测试组织样本是具有已知诊断、治疗和/或结局历史的存档组织样本。在某些方面，该样本是一个组织块。在某些方面，测试组织样本是分散的细胞。在某些方面，样本大小从约1个细胞到约1x 106个细胞或更多。在某些方面，样品大小是约1个细胞到约1×105个细胞。在某些方面，样本大小是约1个细胞到约10,000个细胞。在某些方面，样品大小约为1个细胞到约1,000个细胞。在某些方面，样本大小是约1个细胞到约100个细胞。在某些方面，样本大小是约1个细胞到约10个细胞。在某些方面，样本大小是一个细胞。在某些方面，对LAG-3、PD-L1和/或BRAF V600状态的评估是基于循环肿瘤DNA。
在另一个方面，LAG-3、PD-L1和/或BRAF V600状态的评估可以在不获得测试组织样本的情况下实现。在某些方面，选择合适的患者包括(i)可选地提供从组织癌症患者获得的测试组织样本，该测试组织样本包括肿瘤细胞和/或肿瘤浸润性炎症细胞；以及(ii)基于评估测试组织样本中表达LAG-3、PD-L1和/或BRAF V600的细胞比例高于预定的阈值水平，评估该测试组织样本中的细胞比例。
然而，在包括测量测试组织样本中的LAG-3、PD-L1和/或BRAF V600状态的任何方法中，应理解包括提供从患者获得的测试组织样本的步骤是可选步骤。也就是说，在某些方面，该方法包括该步骤，而在其他方面，该步骤不包括在该方法中。还应理解的是，在某些方面，识别或确定测试组织样品中表达LAG-3和/或PD-L1的细胞数量或比例的"测量"或"评估"步骤是通过检测LAG-3和/或PD-L1的转化方法进行的，例如通过进行反转录酶聚合酶链反应(RT-PCR)检测或IHC检测进行。在某些其他方面，不涉及转化步骤，LAG-3和/或PD-L1的表达是通过例如审核实验室的测试结果报告来评估的。在某些方面，LAG-3和/或PD-L1的表达是通过审查实验室的免疫组化检测结果来评估的。在某些方面，步骤多至并包括评估LAG-3和/或PD-L1的表达的方法提供了一个中间结果，可以提供给医生或其他医疗保健提供者，用于选择适合本公开方法的候选人。在某些方面，提供中间结果的步骤是由医生或在医生指导下的人执行的。在其他方面，这些步骤由独立的实验室或独立的人(如实验室技术人员)执行。在某些方面，BRAF V600突变的存在是使用用于LAG-3和/或PD-L1的方法的平行方法进行。
在本方法的某些方面，通过进行检测LAG-3、PD-L1和/或BRAF V600突变的存在的检测来评估表达LAG-3和/或PD-L1的细胞的比例。在进一步的方面，LAG-3、PD-L1和/或BRAFRNA的存在是通过RT-PCR、原位杂交或RNase保护检测的。在某些方面，LAG-3、PD-L1和/或BRAF RNA的存在是通过基于RT-PCR的检测方法检测的。在某些方面，基于RT-PCR的检测方法的评分包括评估检测组织样品中LAG-3、PD-L1和/或BRAF RNA的表达水平与预定水平的关系。在某些方面，LAG-3、PD-L1和BRAF V600中的一个或多个的表达是用基因表达谱来评估的。
在其他方面，通过进行检测LAG-3和/或PD-L1和/或含有BRAF V600突变的多肽的存在的检测来评估表达LAG-3和/或PD-L1的细胞的比例。在进一步的方面，LAG-3、PD-L1和/或BRAF V600多肽的存在是通过IHC、酶联免疫吸附试验(ELISA)、体内成像或流式细胞仪检测的。在某些方面，LAG-3和/或PD-L1表达和/或BRAF V600状态是通过IHC检测的。在所有这些方法的其他方面，LAG-3和/或PD-L1的细胞表面表达和/或BRAF V600突变的存在使用例如IHC或体内成像进行检测。
在其他方面，通过流式细胞仪评估测试组织样本中表达LAG-3和/或PD-L1和/或含有BRAF V600突变的细胞比例。在某些方面，通过流式细胞仪测定的测试组织样本包括肿瘤浸润性免疫细胞。在某些方面，流式细胞仪是一种多重检测。在某些方面，流式细胞仪的评分包括检测包括LAG-3、CD4、CD8、FOXP3和其任何组合的标记物的表达。在某些方面，流式细胞仪的评分包括评估测试组织样本中表达LAG-3和/或PD-L1和/或含有BRAF V600突变的T细胞的比例。在某些方面，流式细胞仪的评分包括评估测试组织样本中表达LAG-3和/或PD-L1和/或含有BRAF V600突变的CD8+T细胞的比例。在某些方面，流式细胞仪的评分包括评估测试组织样品中表达LAG-3和/或PD-L1和/或含有BRAF V600突变的CD4+T细胞的比例。在某些方面，流式细胞仪的评分包括评估测试组织样本中表达LAG-3和/或PD-L1和/或含有BRAFV600突变的FOXP3+T细胞的比例。
在本方法的某些方面，检测组织样品中表达LAG-3、PD-L1和/或含有BRAF V600的细胞比例包括进行检测LAG-3、PD-L1和/或BRAF V600多肽存在的检测。在某些方面，LAG-3、PD-L1和/或BRAF V600多肽的存在是通过免疫组化试验检测的。在某些方面，检测组织样本是肿瘤活检。在某些方面，测试组织样本是福尔马林固定的石蜡包埋(FFPE)样本。
在某些方面，免疫组化检测是一种单重检测。在某些方面，免疫组化测定是一种多重测定。在某些方面，多重免疫组化测定能够检测CD4、CD8、FOXP3或其任何组合的存在。
在某些方面，免疫组化检测包括将肿瘤样品与17B4小鼠抗人LAG-3IgG1单克隆抗体接触。在某些方面，免疫组化检测包括用抗LAG-3抗体与肿瘤样品接触，该抗体包含重链和轻链可变区，分别包含SEQ ID NO:3和5中列出的序列。在某些方面，免疫组化检测包括用SP346兔抗人LAG-3IgG单克隆抗体接触肿瘤样品。在某些方面，免疫组化检测包括用11E3(Novusbio)、874501(Novusbio)或EPR4392(2)(Abcam)抗人LAG-3单克隆抗体接触肿瘤样品。在某些方面，免疫组化检测包括将肿瘤样本与Dako PD-L1 IHC 28-8试剂盒中的试剂接触，以检测PD-L1的表达。
在某些方面，免疫组化检测是在低倍率下进行评分的。在某些方面，低倍率约为20X。在某些方面，免疫组化检测是在高倍率下评分的。在某些方面，高倍率是约40X。
在某些方面，免疫组化检测是由图像分析软件来评分的。在某些方面，免疫组化检测由病理学家的视觉免疫评分来打分。在某些方面，免疫组化检测是由人工打分的。
在某些方面，免疫组化检测的评分包括评估测试组织样品中表达LAG-3和/或PD-L1的细胞比例，和/或含有BRAF V600突变的细胞比例。在某些方面，免疫组化检测的评分包括评估测试组织样品中表达LAG-3和/或PD-L1和/或含有BRAF V600突变的免疫细胞的比例。在某些方面，免疫组化检测的评分包括评估测试组织样品中表达LAG-3和/或PD-L1和/或含有BRAF V600突变的T细胞的比例。在某些方面，免疫组化检测的评分包括评估测试组织样本中表达LAG-3的CD8+T细胞的比例。在某些方面，免疫组化检测的评分包括评估测试组织样本中表达LAG-3的CD4+T细胞的比例。在某些方面，免疫组化检测的评分包括评估测试组织样品中表达LAG-3的FOXP3+T细胞的比例。
在某些方面，免疫组化检测是一种多重检测，进一步包括检测肿瘤细胞对MHC II类分子的表达。在某些方面，免疫组化检测的评分包括评估检测组织样品中表达MHC II类分子的细胞比例。在某些方面，免疫组化检测的评分包括评估测试组织样本中表达MHC II类分子的非免疫细胞的比例。
在一个特定方面，测量肿瘤细胞的纤维蛋白原样蛋白1(FGL1)的表达。
成像技术已经为癌症研究和治疗提供了重要的工具。最近分子成像系统的发展，包括正电子发射断层扫描(PET)、单光子发射计算机断层扫描(SPECT)、荧光反射成像(FRI)、荧光介导断层扫描(FMT)、生物发光成像(BLI)、激光扫描共聚焦显微镜(LSCM)和多光子显微镜(MPM)，将可能预示着这些技术在癌症研究中的更大应用。其中一些分子成像系统使临床医生不仅能看到肿瘤在体内的位置，还能看到影响肿瘤行为和/或对治疗药物反应性的特定分子、细胞和生物过程的表达和活动(Condeelis and Weissleder,ColdSpring Harb.Perspect.Biol.2(12):a003848(2010))。抗体的特异性，加上PET的敏感性和分辨率，使得免疫PET成像对于监测和检测组织样本中的抗原表达特别有吸引力(McCabe和Wu，Cancer Biother.Radiopharm.25(3):253-61(2010)；Olafsen等人,ProteinEng.Des.Sel.23(4):243-9(2010)).在本发明方法的某些方面，LAG-3、PD-L1和/或BRAFV600的表达是通过免疫PET成像测定的。在本方法的某些方面，通过进行测定LAG-3、PD-L1和/或BRAF V600多肽在测试组织样品中的细胞表面的存在，评估测试组织样品中表达LAG-3、PD-L1和/或BRAF V600的细胞的比例。在某些方面，测试组织样本是FFPE组织样本。在其他方面，LAG-3、PD-L1和/或BRAF V600多肽的存在是通过IHC测定确定的。在进一步的方面，IHC测定是使用自动程序进行的。
在某些方面，在开始治疗前确认肿瘤标本中BRAF V600E突变的存在。在某些方面，BRAF V600E突变是通过FDA批准的测试确认的。在一个特定方面，确认BRAF V600E突变存在的测试是
Figure BDA0003735297360000271
4800BRAF V600突变测试。
II.A.通过自动IHC检测LAG-3和/或PD-L1表达和/或BRAF V600突变的存在
在本方法的一个方面，自动IHC方法用于测定FFPE组织标本中LAG-3和/或PD-L1的表达，和/或BRAF V600突变的存在。本文献提供了检测测试组织样本中是否存在人LAG-3、PD-L1和/或BRAF V600的方法，或量化人LAG-3、PD-L1和/或BRAF V600抗原的水平或样本中表达该抗原的细胞比例。这些方法包括在允许抗体或其部分与人LAG-3、PD-L1和/或BRAFV600之间形成复合物的条件下，将测试样品和阴性对照样品与特异性结合人LAG-3、PD-L1和/或BRAF V600的mAb接触。在某些方面，测试和对照组织样本是FFPE样本。然后检测复合物的形成，其中测试样品和阴性对照样品之间复合物形成的差异表明样品中存在人LAG-3、PD-L1和/或BRAF V600抗原。有多种方法可用于量化LAG-3、PD-L1和/或BRAF V600。
在一个特定方面，该自动化IHC方法包括：(a)在自动染色仪中脱蜡和再水化封固的组织切片；(b)在自动染色器中修复抗原；(c)在自动染色仪上设置试剂；和(d)运行自动染色仪以包括中和组织样品中的内源性过氧化物酶的步骤；封闭载片上的非特异性蛋白结合位点；用第一Ab孵育载片；用一抗后封闭剂孵育；与一抗后检测剂(postprimaryantibody detection agent)(如可以缀合或可以不缀合于检测用酶的另一种抗体)温育；与聚合物-酶检测试剂温育；添加生色原底物和显色；和苏木精复染。在某些方面，修复抗原包括使用任何基于热的抗原修复装置。
在某些方面，为评估肿瘤组织样本中LAG-3、PD-L1和/或BRAF V600的存在，病理学家在显微镜下检查每个区域中LAG-3+肿瘤浸润淋巴细胞、PD-L1+肿瘤细胞和/或BRAF V600+肿瘤细胞的数量，心里估计出阳性细胞的百分比，然后取其平均值得出最终百分比。不同的染色强度被定义为0/阴性，l+/弱，2+/中等，和3+/强。通常，百分数值首先分配至0和3+桶(buckets)，然后考虑中间1+和2+强度。对于高异质性组织，将样品分区，每个区分开评分，然后组合为单个组的百分数值。从每个区域确定不同染色强度的阴性和阳性细胞的百分数，给出每个区的中位数值。给出每个染色强度类别的组织的最终百分数值：阴性、1+、2+和3+。所有染色强度的总和需为100％。
在某些方面，还在肿瘤浸润炎性细胞如巨噬细胞和淋巴细胞中评估染色。评估巨噬细胞和淋巴细胞的LAG-3、PD-L1和/或BRAF V600染色，仅将所有样品记录为每个细胞类别阳性或阴性。还按照肿瘤免疫细胞指定外侧/内侧表征染色。“内侧”意指免疫细胞在肿瘤组织内和/或在肿瘤区域的边界上而在肿瘤细胞间无物理嵌入。“外侧”意指与肿瘤无物理结合，免疫细胞见于与结缔组织或任何相关邻近组织结合的外周(periphery)。
在这些评分方法的某些方面，由两名或更多独立操作的病理学家评分样品，然后合并评分。在某些其他实施方案中，用适当的软件评分阳性和阴性细胞的鉴定。
用组织评分(histoscore)(H评分)作为IHC数据的更具定量性的测量。组织评分计算如下：
组织评分＝[(％肿瘤x 1(低强度))+(％肿瘤x 2(中强度))+(％肿瘤x 3(高强度)]。
为了确定组织评分，病理学家估计样品内每个强度类别中染色细胞的百分数。因为大多数生物标志物的表达是异质性的，组织评分是总体表达的更真实呈现。最终组织评分范围为0(最低评分，无表达)至300(最高评分，强烈和包含性表达)。
II.B.LAG-3拮抗剂
用于本发明方法的LAG-3拮抗剂包括，但不限于LAG-3结合剂和可溶性LAG-3多肽。LAG-3结合剂包括与LAG-3特异性结合的抗体(即，"抗LAG-3抗体")。本文所用的术语"LAG-3拮抗剂"可与术语"LAG-3抑制剂"互换。
在某些方面，LAG-3拮抗剂是抗LAG-3抗体。
与LAG-3结合的抗体已被公开，例如，在国际公开号WO/2015/042246号和US公开号2014/0093511和2011/0150892中，其每个都以其全文通过引用而并纳入本文。
在本公开内容中有用的一个示例性LAG-3抗体是25F7(描述于US公开号2011/0150892)。在本公开内容中有用的另一个示例性LAG-3抗体是BMS-986016(relatlimab)。在某些方面，本公开内容中有用的抗LAG-3抗体与25F7或BMS-986016交叉竞争。在某些方面，本公开内容中有用的抗LAG-3抗体结合到与25F7或BMS-986016结合的相同表位。在某些方面，抗LAG-3抗体包含25F7或BMS-986016的六个CDR。
可以使用本领域公认的其他抗-LAG-3抗体包括在US 2011/007023中描述的IMP731(H5L7BW)、在WO2016028672中描述的MK-4280(28G-10)、在Burova E等人，J.Immunother.Cancer(2016)；4(Supp.1):P195和美国专利号10,358,495中描述的REGN3767(fianlimab)、WO2017/019894中描述的人源化BAP050、GSK2831781，美国专利号10,711,060和美国公开号2020/0172617中描述的IMP-701(LAG525；ieramilimab)、aLAG3(0414)、aLAG3(0416)、Sym022、TSR-033、TSR-075、XmAb22841、MGD013、BI754111、FS118、P13B02-30、AVA-017和AGEN1746。可以在例如以下中找到可用于要求保护的发明中的这些抗体和其他抗-LAG-3抗体：US 10,188,730、WO 2016/028672、WO 2017/106129、WO2017/062888、WO2009/044273、WO2018/069500、WO2016/126858、WO2014/179664、WO2016/200782、WO2015/200119、WO2017/019846、WO2017/198741、WO2017/220555、WO2017/220569、WO2018/071500、WO2017/015560、WO2017/025498、WO2017/087589、WO2017/087901、WO2018/083087、WO2017/149143、WO2017/219995、US2017/0260271、WO2017/086367、WO2017/086419、WO2018/034227、WO2018/185046、WO2018/185043、WO2018/217940、WO19/011306、WO2018/208868、WO2014/140180、WO2018/201096、WO2018/204374和WO2019/018730。这些参考文献的每一份的内容通过引用的方式完整并入本文。
可用于本公开方法的抗LAG-3抗体还包括与人LAG-3特异性结合以及与本文所公开的任何抗LAG-3抗体(例如relatlimab)交叉竞争结合人LAG-3的分离抗体。在某些方面，抗LAG-3抗体与本文所述的任何抗LAG-3抗体(例如relatlimab)结合的表位相同。
在某些方面，与本文公开的任何抗LAG-3抗体(例如relatlimab)交叉竞争与人LAG-3结合或与同一表位区结合的抗体是单克隆抗体。为了用于给药到人类受试者，这些交叉竞争的抗体是嵌合抗体、工程抗体或人源化或人抗体。此类嵌合抗体、工程抗体、人源化抗体或人单克隆抗体可以通过本领域众所周知的方法制备和分离。
抗体与抗原交叉竞争的能力表明，这些抗体与抗原的同一表位区结合，并立体地阻碍了其他交叉竞争抗体与该特定表位区的结合。这些交叉竞争抗体由于与同一表位区的结合，预计将具有与参考抗体(例如relatlimab)非常相似的功能特性。交叉竞争抗体可以根据其在标准结合试验中的交叉竞争能力而轻易地被识别出来，如Biacore分析，ELISA试验或流式细胞术(见，例如，WO 2013/173223)。
可用于本发明方法的抗LAG-3抗体还包括上述任何全长抗体的抗原结合部分。已经充分证明，抗体的抗原结合功能可以由全长抗体的片段实现。
在某些方面，抗LAG-3抗体是全长的抗体。
在某些方面，抗LAG-3抗体是单克隆、人、人源化、嵌合或多特异性抗体。在某些方面，多特异性抗体是双亲和重定向抗体(DART)、DVD-Ig或双特异性抗体。
在某些方面，抗LAG-3抗体是F(ab')2片段、Fab'片段、Fab片段、Fv片段、scFv片段、dsFv片段、dAb片段，或单链结合多肽。
在某些方面，抗LAG-3抗体是BMS-986016(relatlimab,瑞拉利单抗)、IMP731(H5L7BW)、MK4280(28G-10)、REGN3767(fianlimab,弗安利单抗)、GSK2831781、人源化BAP050、IMP-701(LAG525,ieramilimab,埃拉利单抗)、aLAG3(0414),aLAG3(0416)、Sym022、TSR-033、TSR-075、XmAb22841、MGD013、BI754111、FS118、P 13B02-30、AVA-017、25F7、AGEN1746、或包含其抗原结合部分。
在某些方面，抗LAG-3抗体是瑞拉利单抗。
在某些方面，抗LAG-3抗体包含本文公开的或本领域已知的抗LAG-3抗体的重链和轻链CDRs、重链和轻链可变区或重链和轻链的序列，如本文公开的出版物中提供的序列。
在某些方面，本文公开的方法包括与本文公开的或本领域已知的抗LAG-3抗体具有至少约90％的序列同一性的抗LAG-3抗体(例如。与抗LAG-3抗体的序列，例如与重链可变区和/或轻链可变区或与重链和/或轻链具有至少约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％或约99％同一性)。
在某些方面，抗LAG-3抗体包含具有SEQ ID NO:3中列出的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及具有SEQ ID NO：5中列出的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域。
在某些方面，抗LAG-3抗体包含：(a)重链可变区CDR1，包含SEQ ID NO:7中列出的序列；(b)重链可变区CDR2，包含SEQ ID NO:8中列出的序列；(c)重链可变区CDR3，包含SEQID NO:9中列出的序列；(d)轻链可变区CDR1，包含SEQ ID NO:10中列出的序列；(e)轻链可变区CDR2，包含SEQ ID NO:11中列出的序列；以及(f)轻链可变区CDR3，包含SEQ ID NO:12中列出的序列。
在某些方面，抗LAG-3抗体包含重链和轻链可变区，分别包含SEQ ID NO:3和5中列出的序列。
在某些方面，抗LAG-3抗体包含重链和轻链，分别包含SEQ ID NO:1和2中列出的序列。
在某些方面，抗LAG-3抗体包含重链和轻链，分别包含SEQ ID NO:30和2中列出的序列。
在某些方面，抗LAG-3抗体是REGN3767(fianlimab)。在某些方面，fianlimab以大约1mg/kg、大约3mg/kg、大约10mg/kg或大约20mg/kg的剂量静脉注射，每3周一次。
在某些方面，抗LAG-3抗体是LAG525(ieramilimab)。在某些方面，ieramilimab以约300mg、约400mg、约500mg、约600mg、约700mg、约800mg、约900mg、约1000mg、约1100mg、约1200mg或约1300mg的剂量静脉注射，每2、3或4周一次。
在某些方面，抗LAG-3抗体是MK4280。在某些方面，MK4280以约7mg、21mg、70mg、210mg或700mg的剂量静脉注射，大约每3周一次。
在某些方面，LAG-3拮抗剂是可溶性LAG-3多肽。在某些方面，可溶性LAG-3多肽是融合多肽，例如，包括LAG-3的胞外部分的融合蛋白。在某些方面，可溶性LAG-3多肽是能够与II类MHC结合的LAG-3-Fc融合多肽。在某些方面，可溶性LAG-3多肽包含LAG-3胞外结构域的配体结合片段。在某些方面，LAG-3胞外结构域的配体结合片段包含与SEQ ID NO:41具有至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或约100％序列一致性的氨基酸序列。在某些方面，可溶性LAG-3多肽进一步包含半衰期延长部分。在某些方面，半衰期延长部分包含免疫球蛋白恒定区或其一部分、免疫球蛋白结合多肽、免疫球蛋白G(IgG)、白蛋白结合多肽(ABP)、PAS化部分、HES化部分、XTEN、PEG化部分、Fc区、或其任何组合。在某些方面，可溶性LAG-3多肽是IMP321(efilagimod alpha)。参见，例如，Brignone C，等，J.Immunol.(2007)；179:4202-4211和WO2009/044273。
在某些方面，抗LAG-3抗体被用来确定LAG-3的表达。在某些方面，抗LAG-3抗体是根据其与福尔马林固定、石蜡包埋(FFPE)组织标本中的LAG-3结合的能力选择的。在某些方面，抗LAG-3抗体能够与冷冻组织中的LAG-3结合。在某些方面，抗LAG-3抗体能够区分LAG-3的膜结合、细胞质和/或可溶形式。
在某些方面，根据本文所披露的方法，对测定、检测和/或量化LAG-3表达有用的抗LAG-3抗体是17B4小鼠IgG1抗人LAG-3单克隆抗体。见，例如，Matsuzaki,J等人，PNAS(2010)；107:7875。
在某些方面，LAG-3拮抗剂被配制成用于静脉注射。
在某些方面，LAG-3拮抗剂以平剂量给药。
在某些方面，LAG-3拮抗剂以至少约0.25mg至约2000mg、约0.25mg至约1600mg、约0.25mg至约1200mg、约0.25mg至约800mg、约0.25mg至约400mg、约0.25mg至约100mg、约0.25mg至约50mg、约0.25mg至约40mg、约0.25mg至约30mg、约0.25mg至约20mg、约20mg至约2000mg、约20mg至约1600mg、约20mg至约1200mg、约20mg至约800mg、约20mg至约400mg、约20mg至约100mg、约100mg至约2000mg、约100mg至约1800mg、约100mg至约1600mg、约100mg至约1400mg、约100mg至约1200mg、约100mg至约1000mg、约100mg至约800mg、约100mg至约600mg、约100mg至约400mg、约400mg至约2000mg、约400mg至约1800mg、约400mg至约1600mg、约400mg至约1400mg、约400mg至约1200mg、或约400mg至约1000mg的剂量给药。
在某些方面，LAG-3拮抗剂以约0.25mg、约0.5mg、约0.75mg、约1mg、约1.25mg、约1.5mg、约1.75mg、约2mg、2.25mg、约2.5mg、约2.75mg、约3mg、约3.25mg、约3.5mg、约3.75mg、约4mg、约4.25mg、约4.5mg、约4.75mg、约5mg、约5.25mg、约5.5mg、约5.75mg、约6mg、约6.25mg、约6.5mg、约6.75mg、约7mg、约7.25mg、约7.5mg、约7.75mg、约8mg、约8.25mg、约8.5mg、约8.75mg、约9mg、约9.25mg、约9.5mg、约9.75mg、约10mg、约20mg、约30mg、约40mg、约50mg、约60mg、约70mg、约80mg、约90mg、约100mg、约110mg、约120mg、约130mg、约140mg、约150mg、约160mg、约170mg、约180mg、约190mg、约200mg、约210mg、约220mg、约230mg、约240mg、约250mg、约260mg、约270mg、约280mg、约290mg、约300mg、约310mg、约320mg、约330mg、约340mg、约350mg、约360mg、约370mg、约380mg、约390mg、约400mg、约410mg、约420mg、约430mg、约440mg、约450mg、约460mg、约470mg、约480mg、约490mg、约500mg、约510mg、约520mg、约530mg、约540mg、约550mg、约560mg、约570mg、约580mg、约590mg、约600mg、约610mg、约620mg、约630mg、约640mg、约650mg、约660mg、约670mg、约680mg、约690mg、约700mg、约710mg、约720mg、约730mg、约740mg、约750mg、约760mg、约770mg、约780mg、约790mg、约800mg、约810mg、约820mg、约830mg、约840mg、约850mg、约860mg、约870mg、约880mg、约890mg、约900mg、约910mg、约920mg、约930mg、约940mg、约950mg、约960mg、约970mg、约980mg、约990mg、约1000mg、约1040mg、约1080mg、约1100mg、约1140mg、约1180mg、约1200mg、约1240mg、约1280mg、约1300mg、约1340mg、约1380mg、约1400mg、约1440mg、约1480mg、约1500mg、约1540mg、约1580mg、约1600mg、约1640mg、约1680mg、约1700mg、约1740mg、约1780mg、约1800mg、约1840mg、约1880mg、约1900mg、约1940mg、约1980mg、或约2000mg的剂量给药。
在某些方面，LAG-3拮抗剂以约360mg、约720mg、约1080mg或约1200mg的剂量给药。
在某些方面，LAG-3拮抗剂以基于体重的剂量给药。
在某些方面，LAG-3拮抗剂以约0.003mg/kg至约25mg/kg、约0.003mg/kg至约20mg/kg、约0.003mg/kg至约15mg/kg、约0.003mg/kg至约10mg/kg、约0.003mg/kg至约5mg/kg、约0.003mg/kg至约1mg/kg、约0.003mg/kg至约0.9mg/kg、约0.003mg/kg至约0.8mg/kg、约0.003mg/kg至约0.7mg/kg、约0.003mg/kg至约0.6mg/kg、约0.003mg/kg至约0.5mg/kg、约0.003mg/kg至约0.4mg/kg、约0.003mg/kg至约0.3mg/kg、约0.003mg/kg至约0.2mg/kg、约0.003mg/kg至约0.1mg/kg、约0.1mg/kg至约25mg/kg、约0.1mg/kg至约20mg/kg、约0.1mg/kg至约15mg/kg、约0.1mg/kg至约10mg/kg、约0.1mg/kg至约5mg/kg、约0.1mg/kg至约1mg/kg、约1mg/kg至约25mg/kg、约1mg/kg至约20mg/kg、约1mg/kg至约15mg/kg、约1mg/kg至约10mg/kg、约1mg/kg至约5mg/kg、约5mg/kg至约25mg/kg、约5mg/kg至约20mg、约5mg/kg至约15mg/kg、约5mg/kg至约10mg/kg、约10mg/kg至约25mg/kg、约10mg/kg至约20mg/kg、约10mg/kg至约15mg/kg、约15mg/kg至约25mg/kg、约15mg/kg至约20mg/kg、或约20mg/kg至约25mg/kg的剂量给药。
在某些方面，LAG-3拮抗剂以约0.003mg/kg、约0.004mg/kg、约0.005mg/kg、约0.006mg/kg、约0.007mg/kg、约0.008mg/kg、约0.009mg/kg、约0.01mg/kg、约0.02mg/kg、约0.03mg/kg、约0.04mg/kg、约0.05mg/kg、约0.06mg/kg、约0.07mg/kg、约0.08mg/kg、约0.09mg/kg、约0.1mg/kg、约0.2mg/kg、约0.3mg/kg、约0.4mg/kg、约0.5mg/kg、约0.6mg/kg、约0.7mg/kg、约0.8mg/kg、约0.9mg/kg、约1.0mg/kg、约2.0mg/kg、约3.0mg/kg、约4.0mg/kg、约5.0mg/kg、约6.0mg/kg、约7.0mg/kg、约8.0mg/kg、约9.0mg/kg、约10.0mg/kg、约11.0mg/kg、约12.0mg/kg、约13.0mg/kg、约14.0mg/kg、约15.0mg/kg、约16.0mg/kg、约17.0mg/kg、约18.0mg/kg、约19.0mg/kg、约20.0mg/kg、约21.0mg/kg、约22.0mg/kg、约23.0mg/kg、约24.0mg/kg、或约25.0mg/kg的剂量给药。
在某些方面，剂量以大约每一周一次，大约每两周一次，大约每三周一次，大约每四周一次，大约每五周一次，大约每六周一次，大约每七周一次，大约每八周一次，大约每九周一次，大约每十周一次，大约每十一周一次，或大约每十二周一次给药。
在某些方面，本文所述的LAG-3拮抗剂是作为单一疗法给药的，即LAG-3拮抗剂不与其他治疗剂联合给药。
在某些方面，本文所述的LAG-3拮抗剂或LAG-3拮抗剂和CTLA-4抑制剂的组合是与一种或多种额外的治疗剂和/或抗癌疗法一起施用的。
II.C.CTLA-4抑制剂
本领域已知的CTLA-4抑制剂可用于本公开的方法中。在某些方面，用于本公开方法的CTLA-4抑制剂包括，但不限于CTLA-4结合剂。在某些方面，CTLA-4结合剂与人CTLA-4结合，破坏CTLA-4与人B7受体的相互作用。因为CTLA-4与B7的相互作用传递导致带有CTLA-4受体的T细胞失活的信号，这种相互作用的破坏可以有效地诱导、增强或延长这种T细胞的活化，从而诱导、增强或延长免疫反应。
在某些方面，CTLA-4抑制剂是抗CTLA-4抗体。
美国专利号6,984,720中已经公开了与CTLA-4有高亲和力的特异性结合的人类单克隆抗体。其他抗CTLA-4单克隆抗体已在例如美国专利号5,977,318、6,051,227、6,682,736和7,034,121以及国际公开号WO 2012/122444、WO 2007/113648、WO 2016/196237和WO2000/037504中描述，其中每一篇都通过引用而以其整体并入本文。美国专利号6,984,720中公开的抗CTLA-4人类单克隆抗体已被证明表现出以下一个或多个特点：(a)与人CTLA-4特异性结合，其结合亲和力反映在平衡关联常数(Ka)上，如通过Biacore分析确定，至少约为107M-1，或约为109M-1，或约为1010M-1至1011M-1或更高。(b)动力学结合常数(ka)为至少约103、约104或约105m-1s-1；(c)动力学解离常数(kd)为至少约103、约104或约105m-1s-1；以及(d)抑制CTLA-4与B7-1(CD80)和B7-2(CD86)的结合。对本公开内容有用的抗CTLA-4抗体包括与人CTLA-4特异性结合并表现出前述至少一个、至少两个或至少三个特征的单克隆抗体。
可用于本发明公开的方法的抗CTLA-4抗体包括ipilimumab(也称为
Figure BDA0003735297360000331
、MDX-010、10D1；见美国专利号6,984,720)、MK1308(Merck，也称为quavonlimab)、AGEN1884(Agenus Inc。也称为zalifrelimab；见WO 2016/196237)、tremelimumab(AstraZeneca；也称为ticilimumab，CP-675,206；见WO 2000/037504和Ribas,Update Cancer Ther.2(3):133-39(2007))，REGN4659(Regeneron Pharmaceuticals,Inc.；参见美国公开号2019/0048096)，以及CTLA-4probody BMS-986249(BMS，一种抗CTLA-4抗体，有一个被剪切掉的肽罩；参见WO18/085555)。
在某些方面，抗CTLA-4抗体与人CTLA-4特异性结合，并与本文公开的任何抗CTLA-4抗体，如ipilimumab和/或tremelimumab，交叉竞争以结合人CTLA-4。在某些方面，抗CTLA-4抗体与本文所述的任何抗CTLA-4抗体，例如，ipilimumab和/或tremelimumab，结合相同的表位。
在某些方面，与本文公开的任何抗CTLA-4抗体，如ipilimumab和/或tremelimumab，交叉竞争与人类CTLA-4结合，或与相同表位区结合的抗体是单克隆抗体。为了用于给药人类受试者，这些交叉竞争的抗体是嵌合抗体、工程抗体或人源化或人抗体。
可用于本发明方法的抗CTLA-4抗体还包括上述任何全长抗体的抗原结合部分。
在某些方面，抗CTLA-4抗体是全长的抗体。在某些方面，抗CTLA-4抗体是单克隆、人、人源化、嵌合或多特异性抗体。在某些方面，多特异性抗体是一种DART、DVD-Ig或双特异性抗体。
在某些方面，抗CTLA-4抗体是F(ab')2片段、Fab'片段、Fab片段、Fv片段、scFv片段、dsFv片段、dAb片段，或单链结合多肽。
在某些方面，抗CTLA-4抗体是伊匹木单抗、曲美木单抗、MK1308、AGEN1884、REGN4659，或包括其抗原结合部分。
在某些方面，CTLA-4抗体是曲美木单抗Tremelimumab(也被称为CP-675,206)。曲美木单抗是人IgG2单克隆抗CTLA-4抗体。曲美木单抗在WO/2012/122444,美国公开号2012/263677,或WO公开号2007/113648A2中描述.
在某些方面，抗CTLA-4抗体是伊匹木单抗ipilimumab。伊匹木单抗是一种全人IgG1单克隆抗体，可阻断CTLA-4与其B7配体的结合，从而刺激T细胞的活化。
在某些方面，抗CTLA-4抗体包含本文公开的或本领域已知的抗CTLA-4抗体的重链和轻链CDRs、重链和轻链可变区或重链和轻链的序列，如本文公开的出版物中提供的序列。
在某些方面，本文公开的方法包括与本文公开的或本领域已知的抗CTLA-4抗体具有至少约90％的序列同一性的抗CTLA-4抗体(例如。与抗CTLA-4抗体的序列，例如与重链可变区和/或轻链可变区或与重链和/或轻链具有至少约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％或约99％同一性)。
在某些方面，抗CTLA-4抗体包含伊匹木单抗的互补性决定区(CDRs)，伊匹木单抗在美国专利号6,984,720和7,605,238中被确定为10D1，这些公开在此通过引用以其整体纳入。伊匹木单抗(以前也被称为IvtDX-010和BMS-734016)作为
Figure BDA0003735297360000341
上市，已被批准用于治疗转移性黑色素瘤，并正在进行其他癌症的临床测试。参见Hoos等人(2010)Semin.Oncol.37:533；Hodi等人(2010)New Engl J.Med.363:711；Pardoll(2012)Nat.Immunol.13(12):1129。
在某些方面，抗CTLA-4抗体包含伊匹木单抗的重链和轻链CDR，伊匹木单抗的重链和轻链可变区，或伊匹木单抗的重链和轻链。
在某些方面，抗CTLA-4抗体包含具有SEQ ID NO:34中列出的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及具有SEQ ID NO：32中列出的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域。
在某些方面，抗CTLA-4抗体包含：(a)重链可变区CDR1，包含SEQ ID NO:35中列出的序列；(b)重链可变区CDR2，包含SEQ ID NO:36中列出的序列；(c)重链可变区CDR3，包含SEQ ID NO:37中列出的序列；(d)轻链可变区CDR1，包含SEQ ID NO:38中列出的序列；(e)轻链可变区CDR2，包含SEQ ID NO:39中列出的序列；以及(f)轻链可变区CDR3，包含SEQ IDNO:40中列出的序列。
在某些方面，抗CTLA-4抗体包含重链和/或轻链可变区，分别包括SEQ ID NO:34和/或SEQ ID NO:32中列出的序列。
在某些方面，抗CTLA-4抗体包含重链和轻链可变区，分别包含SEQ ID NO:34和32中列出的序列。
在某些方面，抗CTLA-4抗体包含伊匹木单抗的重链和轻链。
在某些方面，CTLA-4抑制剂(例如，抗CTLA-4抗体)被配制为用于静脉注射。
在某些方面，CTLA-4抑制剂是以平剂量给药的。
在某些方面，CTLA-4抑制剂以至少约0.25mg至约2000mg、约0.25mg至约1600mg、约0.25mg至约1200mg、约0.25mg至约800mg、约0.25mg至约400mg、约0.25mg至约100mg、约0.25mg至约50mg、约0.25mg至约40mg、约0.25mg至约30mg、约0.25mg至约20mg、约20mg至约2000mg、约20mg至约1600mg、约20mg至约1200mg、约20mg至约800mg、约20mg至约400mg、约20mg至约100mg、约100mg至约2000mg、约100mg至约1800mg、约100mg至约1600mg、约100mg至约1400mg、约100mg至约1200mg、约100mg至约1000mg、约100mg至约800mg、约100mg至约600mg、约100mg至约400mg、约400mg至约2000mg、约400mg至约1800mg、约400mg至约1600mg、约400mg至约1400mg、约400mg至约1200mg、或约400mg至约1000mg的剂量给药。
在某些方面，CTLA-4抑制剂以约0.25mg、约0.5mg、约0.75mg、约1mg、约1.25mg、约1.5mg、约1.75mg、约2mg、2.25mg、约2.5mg、约2.75mg、约3mg、约3.25mg、约3.5mg、约3.75mg、约4mg、约4.25mg、约4.5mg、约4.75mg、约5mg、约5.25mg、约5.5mg、约5.75mg、约6mg、约6.25mg、约6.5mg、约6.75mg、约7mg、约7.25mg、约7.5mg、约7.75mg、约8mg、约8.25mg、约8.5mg、约8.75mg、约9mg、约9.25mg、约9.5mg、约9.75mg、约10mg、约20mg、约30mg、约40mg、约50mg、约60mg、约70mg、约80mg、约90mg、约100mg、约110mg、约120mg、约130mg、约140mg、约150mg、约160mg、约170mg、约180mg、约190mg、约200mg、约210mg、约220mg、约230mg、约240mg、约250mg、约260mg、约270mg、约280mg、约290mg、约300mg、约310mg、约320mg、约330mg、约340mg、约350mg、约360mg、约370mg、约380mg、约390mg、约400mg、约410mg、约420mg、约430mg、约440mg、约450mg、约460mg、约470mg、约480mg、约490mg、约500mg、约510mg、约520mg、约530mg、约540mg、约550mg、约560mg、约570mg、约580mg、约590mg、约600mg、约610mg、约620mg、约630mg、约640mg、约650mg、约660mg、约670mg、约680mg、约690mg、约700mg、约710mg、约720mg、约730mg、约740mg、约750mg、约760mg、约770mg、约780mg、约790mg、约800mg、约810mg、约820mg、约830mg、约840mg、约850mg、约860mg、约870mg、约880mg、约890mg、约900mg、约910mg、约920mg、约930mg、约940mg、约950mg、约960mg、约970mg、约980mg、约990mg、约1000mg、约1040mg、约1080mg、约1100mg、约1140mg、约1180mg、约1200mg、约1240mg、约1280mg、约1300mg、约1340mg、约1380mg、约1400mg、约1440mg、约1480mg、约1500mg、约1540mg、约1580mg、约1600mg、约1640mg、约1680mg、约1700mg、约1740mg、约1780mg、约1800mg、约1840mg、约1880mg、约1900mg、约1940mg、约1980mg、或约2000mg的剂量给药。
在某些方面，CTLA-4抑制剂以基于体重的剂量给药。
在某些方面，CTLA-4抑制剂以约0.003mg/kg至约25mg/kg、约0.003mg/kg至约20mg/kg、约0.003mg/kg至约15mg/kg、约0.003mg/kg至约10mg/kg、约0.003mg/kg至约5mg/kg、约0.003mg/kg至约1mg/kg、约0.003mg/kg至约0.9mg/kg、约0.003mg/kg至约0.8mg/kg、约0.003mg/kg至约0.7mg/kg、约0.003mg/kg至约0.6mg/kg、约0.003mg/kg至约0.5mg/kg、约0.003mg/kg至约0.4mg/kg、约0.003mg/kg至约0.3mg/kg、约0.003mg/kg至约0.2mg/kg、约0.003mg/kg至约0.1mg/kg、约0.1mg/kg至约25mg/kg、约0.1mg/kg至约20mg/kg、约0.1mg/kg至约15mg/kg、约0.1mg/kg至约10mg/kg、约0.1mg/kg至约5mg/kg、约0.1mg/kg至约1mg/kg、约1mg/kg至约25mg/kg、约1mg/kg至约20mg/kg、约1mg/kg至约15mg/kg、约1mg/kg至约10mg/kg、约1mg/kg至约5mg/kg、约5mg/kg至约25mg/kg、约5mg/kg至约20mg、约5mg/kg至约15mg/kg、约5mg/kg至约10mg/kg、约10mg/kg至约25mg/kg、约10mg/kg至约20mg/kg、约10mg/kg至约15mg/kg、约15mg/kg至约25mg/kg、约15mg/kg至约20mg/kg、或约20mg/kg至约25mg/kg的剂量给药。
在某些方面，CTLA-4抑制剂以约0.003mg/kg、约0.004mg/kg、约0.005mg/kg、约0.006mg/kg、约0.007mg/kg、约0.008mg/kg、约0.009mg/kg、约0.01mg/kg、约0.02mg/kg、约0.03mg/kg、约0.04mg/kg、约0.05mg/kg、约0.06mg/kg、约0.07mg/kg、约0.08mg/kg、约0.09mg/kg、约0.1mg/kg、约0.2mg/kg、约0.3mg/kg、约0.4mg/kg、约0.5mg/kg、约0.6mg/kg、约0.7mg/kg、约0.8mg/kg、约0.9mg/kg、约1.0mg/kg、约2.0mg/kg、约3.0mg/kg、约4.0mg/kg、约5.0mg/kg、约6.0mg/kg、约7.0mg/kg、约8.0mg/kg、约9.0mg/kg、约10.0mg/kg、约11.0mg/kg、约12.0mg/kg、约13.0mg/kg、约14.0mg/kg、约15.0mg/kg、约16.0mg/kg、约17.0mg/kg、约18.0mg/kg、约19.0mg/kg、约20.0mg/kg、约21.0mg/kg、约22.0mg/kg、约23.0mg/kg、约24.0mg/kg、或约25.0mg/kg的剂量给药。
在某些方面，剂量以大约每一周一次，大约每两周一次，大约每三周一次，大约每四周一次，大约每五周一次，大约每六周一次，大约每七周一次，大约每八周一次，大约每九周一次，大约每十周一次，大约每十一周一次，或大约每十二周一次给药。
在某些方面，CTLA-4抑制剂是伊匹木单抗，并且以大约3mg/kg的剂量给药，大约每3周一次，大约10mg/kg，大约每3周一次，或大约10mg/kg，大约12周一次。在某些方面，伊匹木单抗的给药剂量为4次。
在某些方面，LAG-3拮抗剂和CTLA-4抑制剂是分别配制的。
在某些方面，LAG-3拮抗剂和CTLA-4抑制剂被一起配制。
在某些方面，LAG-3拮抗剂是在CTLA-4抑制剂之前给药的。
在某些方面，CTLA-4抑制剂是在LAG-3拮抗剂之前给药的。
在某些方面，LAG-3拮抗剂和CTLA-4抑制剂是同时施用的。
II.D.抗癌疗法和治疗剂
在某些方面，本文所述的LAG-3拮抗剂或本文所述的LAG-3拮抗剂和CTLA-4抑制剂的组合与一种或多种额外的抗癌疗法和/或治疗剂一起施用。
额外的治疗剂和/或抗癌疗法可以包括任何已知的治疗剂或抗癌疗法，包括本领域内治疗患有黑色素瘤的患者的标准治疗方案。
在某些方面，额外的抗癌疗法包括手术、放疗、化疗、免疫疗法，或其任何组合。在某些方面，额外的抗癌疗法包括化疗，包括本文公开的任何化疗剂。在某些方面，该化疗包括含铂双药化疗。
在某些方面，额外的治疗剂包括抗癌剂。在某些方面，抗癌剂包括酪氨酸激酶抑制剂、抗血管生成剂、检查点抑制剂、检查点刺激剂、化疗剂、免疫治疗剂、铂剂、烷化剂、紫杉烷类(taxane)、核苷类似物、抗代谢物、拓扑异构酶抑制剂、蒽环类药物、长春花生物碱或其任何组合。
在某些方面，酪氨酸激酶抑制剂(TKI)包括sorafenib(例如sorafenib甲苯磺酸盐,也称为
Figure BDA0003735297360000361
),lenvatinib(例如lenvatinib的甲磺酸盐,也称为
Figure BDA0003735297360000362
),regorafenib(例如
Figure BDA0003735297360000363
),cabozantinib(例如cabozantinib的S-马来酸盐,也称为
Figure BDA0003735297360000364
),sunitinib(例如sunitinib的苹果酸盐,也称为
Figure BDA0003735297360000365
),brivanib,linifanib,pemigatinib(也称为PEMAZYRETM),everolimus(也称为
Figure BDA0003735297360000366
or
Figure BDA0003735297360000367
),gefitinib(
Figure BDA0003735297360000371
，EGFR的小分子TKI),imatinib(例如imatinib的甲磺酸盐),lapatinib(例如lapatinib的二甲苯磺酸酯,也称为
Figure BDA0003735297360000372
),nilotinib(例如nilotinib盐酸盐,也称为
Figure BDA0003735297360000373
),pazopanib(例如pazopanib盐酸盐,也称为
Figure BDA0003735297360000374
),temsirolimus(也称为
Figure BDA0003735297360000375
),erlotinib(例如erlotinib盐酸盐,也称为
Figure BDA0003735297360000376
,EGFR的小分子TKI),afatinib(
Figure BDA0003735297360000377
,EGFR的小分子TKI),dacomitinib(
Figure BDA0003735297360000378
,EGFR的小分子TKI),osimeritinb(
Figure BDA0003735297360000379
,EGFR的小分子TKI),alectinib(
Figure BDA00037352973600003710
,ALK的小分子TKI),ceritinib(
Figure BDA00037352973600003711
,ALK和ROS-1的小分子TKI),brigatinib(
Figure BDA00037352973600003712
,ALK的小分子TKI),crizotinib(
Figure BDA00037352973600003713
,ALK和ROS-1的小分子TKI),lorlatinib(
Figure BDA00037352973600003714
,ALK和ROS-1的小分子TKI),entrectinib(
Figure BDA00037352973600003715
,ROS-1和NTRK的小分子TKI),larotrectinib(
Figure BDA00037352973600003716
,NTRK的小分子TKI),dabrafenib(
Figure BDA00037352973600003717
,BRAF的小分子TKI),vemurafenib(
Figure BDA00037352973600003718
,BRAF的小分子TKI),encorafenib(
Figure BDA00037352973600003719
,BRAF的小分子TKI),trametinib(
Figure BDA00037352973600003720
,MEK的小分子TKI),cobimetinib(
Figure BDA00037352973600003721
,MEK的小分子TKI),binimetinib(
Figure BDA00037352973600003722
,MEK的小分子TKI)，或其任何组合。
在某些方面，该TKI是BRAF的抑制剂。在某些方面，TKI是dabrafenib,vemurafenib和/或encorafenib。
在某些方面，该TKI是MEK的抑制剂。在某些方面，该TKI是trametinib,cobimetinib和/或binimetinib。
在某些方面，患者具有BRAF和/或MEK突变，本文所披露的方法进一步包括施用作为BRAF抑制剂的TKI和/或作为MEK抑制剂的TKI作为靶向抑制剂疗法。
在某些方面，抗血管生成剂包括血管内皮生长因子(VEGF)、VEGF受体(VEGFR)、血小板衍生生长因子(PDGF)、PDGF受体(PDGFR)、血管生成素(Ang)、具有Ig样和EGF样结构域的酪氨酸激酶(Tie)受体、肝细胞生长因子(HGF)、酪氨酸蛋白激酶Met(c-MET)、C型凝集素家族14成员A(CLEC14A)、多聚蛋白2(MMRN2)、休克蛋白70-1A(HSP70-1A)、表皮生长因子(EGF)、EGF受体(EGFR)的抑制剂或其任何组合。在某些方面，抗血管生成剂包括包括贝伐珠单抗(Bevacizumab)、雷莫芦单抗(Ramucirumab)、阿柏西普(Aflibercept)、tanibirumab、奥拉单抗(olaratumab)、奈伐苏单抗(nesvacumab)、AMG780、MEDI3617、伐努赛珠单抗(vanucizumab)、利妥木单抗(rilotumumab)、非拉妥组单抗(ficlatuzumab)、TAK-701、奥那妥组单抗(onartuzumab)、依玛妥珠单抗(emibetuzumab)或其任何组合。在某些方面，抗血管生成剂是贝伐珠单抗。
在某些方面，检查点刺激物包括B7-1、B7-2、CD28、4-1BB(CD137)、4-1BBL、GITR、诱导性T细胞共刺激物(inducible T cell co-stimulator,ICOS)、ICOS-L、OX40、OX40L、CD70、CD27、CD40、死亡受体3(DR3)、CD28H或其任何组合的激动剂。
在某些方面，化疗剂包括烷化剂、抗代谢剂、抗肿瘤抗生素、有丝分裂抑制剂、激素或激素调节剂、蛋白酪氨酸激酶抑制剂、表皮生长因子抑制剂、蛋白酶体抑制剂、其他肿瘤剂或其任何组合。
在某些方面，免疫治疗剂包括特异性结合EGFR(如西妥昔单抗(
Figure BDA0003735297360000381
))、ALK、ROS-1、NTRK、BRAF、ICOS、CD137(4-1BB)、CD134(OX40)、NKG、(
Figure BDA0003735297360000382
)、ALK、ROS-1、NTRK、BRAF、ICOS、CD137(4-1BB)、CD134(OX40)、NKG2A、CD27、CD96、GITR、疱疹病毒进入介质(HVEM)、PD-1、PD-L1、CTLA-4、BTLA、TIM-3、A2aR、杀伤细胞凝集素样受体G1(KLRG-1)。自然杀伤细胞受体2B4(CD244)、CD160、TIGIT、VISTA、KIR、TGFβ、IL-10、IL-8、B7-H4、Fas配体、CSF1R、CXCR4、间皮素、CEACAM-1、CD52、HER2、MICA、MICB的抗体，或其任何组合。
在某些方面，铂剂包括顺铂、卡铂、奥沙利铂、坐铂、皮铂、奈达铂、三铂(例如，四硝酸三铂)、脂铂、菲铂，或其任何组合。
在某些方面，烷基化剂包括阿曲瑞丁、苯达莫司汀、丁苯磺酸、卡铂、卡莫司汀、氯霉素、顺铂、环磷酰胺、达卡巴嗪、伊索法胺、洛莫司汀、美克洛胺、美兰、奥沙利铂、丙卡巴嗪、链霉素、替莫唑胺、硫替帕，或其任何组合。
在某些方面，泰坦类药物包括紫杉醇、白蛋白结合的紫杉醇(即nab-紫杉醇)、多西紫杉醇、卡巴紫杉醇或其任何组合。
在某些方面，核苷类似物包括阿糖胞苷、吉西他滨、拉米夫定、恩替卡韦、替比夫定，或其任何组合。
在某些方面，抗代谢药包括卡培他滨、克拉霉素、氯法拉宾、阿糖胞苷、氟尿嘧啶、氟尿嘧啶、巯基嘌呤、甲氨蝶呤、培美曲塞、喷司他丁、普拉西汀、硫鸟嘌呤，或其任何组合。
在一些实施方案中，拓扑异构酶抑制剂包括依托泊苷、米托蒽醌、多柔比星、伊立替康、拓扑替康、喜树碱，或其任何组合。
在某些方面，蒽环类药物是多柔比星、达诺比星、表柔比星、伊达鲁比星，或其任何组合。
在某些方面，长春花碱是长春花碱、长春花碱、长春花碱、长春花碱、长春花碱、长春花碱、长春花碱，或其任何组合。
II.D.1.检查点抑制剂
在某些方面，在本公开的方法中作为附加治疗剂施用的抗癌剂是检查点抑制剂。
在某些方面，检查点抑制剂包括程序性死亡-1(PD-1)通路抑制剂、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)抑制剂、T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域(TIGIT)抑制剂、T细胞免疫球蛋白和黏蛋白结构域-3(TIM-3)抑制剂、TIM-1抑制剂、TIM-4抑制剂、B7-H3抑制剂、B7-H4抑制剂、B和T细胞淋巴细胞衰减因子(BTLA)抑制剂、T细胞活化的V结构域Ig抑制因子(VISTA)抑制剂、吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)抑制剂、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶异构体2(NOX2)抑制剂、杀伤细胞免疫球蛋白样受体(KIR)抑制剂、腺苷A2a受体(A2aR)抑制剂、转化生长因子β(TGF-β)抑制剂、磷酸肌醇3激酶(PI3K)抑制剂、CD47抑制剂、CD48抑制剂、CD73抑制剂、CD113抑制剂、唾液酸结合性免疫球蛋白样凝集素-7(SIGLEC-7)抑制剂、SIGLEC-9抑制剂、SIGLEC-15抑制剂、糖皮质激素诱导的TNFR相关蛋白(GITR)抑制剂、galectin-1抑制剂、galectin-9抑制剂、癌胚抗原相关细胞粘附分子-1(CEACAM-1)抑制剂、G蛋白偶联受体56(GPR56)抑制剂、糖蛋白A重复序列为主的蛋白(GARP)抑制剂、2B4抑制剂、程序性死亡-1同源物(PD1H)抑制剂、白细胞关联免疫球蛋白样受体1(LAIR1)抑制剂，或其任何组合。
在某些方面，检查点抑制剂被配制成用于静脉注射。
在某些方面，检查点抑制剂与LAG-3拮抗剂和/或CTLA-4抑制剂分开配制。在某些方面，当检查点抑制剂包括一种以上的检查点抑制剂时，每种检查点抑制剂是分别配制的。
在某些方面，检查点抑制剂是在LAG-3拮抗剂和/或CTLA-4抑制剂之前施用的。
在某些方面，LAG-3拮抗剂和/或CTLA-4抑制剂是在检查点抑制剂之前施用的。
在某些方面，检查点抑制剂与LAG-3拮抗剂和/或CTLA-4抑制剂一起配制。在某些方面，当检查点抑制剂包括一种以上的检查点抑制剂时，两种或多种检查点抑制剂一起配制。
在某些方面，检查点抑制剂与LAG-3拮抗剂和/或CTLA-4抑制剂同时施用。
在某些方面，检查点抑制剂是以平剂量给药的。
在某些方面，检查点抑制剂以至少约0.25mg至约2000mg、约0.25mg至约1600mg、约0.25mg至约1200mg、约0.25mg至约800mg、约0.25mg至约400mg、约0.25mg至约100mg、约0.25mg至约50mg、约0.25mg至约40mg、约0.25mg至约30mg、约0.25mg至约20mg、约20mg至约2000mg、约20mg至约1600mg、约20mg至约1200mg、约20mg至约800mg、约20mg至约400mg、约20mg至约100mg、约100mg至约2000mg、约100mg至约1800mg、约100mg至约1600mg、约100mg至约1400mg、约100mg至约1200mg、约100mg至约1000mg、约100mg至约800mg、约100mg至约600mg、约100mg至约400mg、约400mg至约2000mg、约400mg至约1800mg、约400mg至约1600mg、约400mg至约1400mg、约400mg至约1200mg、或约400mg至约1000mg的剂量给药。
在某些方面，检查点抑制剂以约0.25mg、约0.5mg、约0.75mg、约1mg、约1.25mg、约1.5mg、约1.75mg、约2mg、2.25mg、约2.5mg、约2.75mg、约3mg、约3.25mg、约3.5mg、约3.75mg、约4mg、约4.25mg、约4.5mg、约4.75mg、约5mg、约5.25mg、约5.5mg、约5.75mg、约6mg、约6.25mg、约6.5mg、约6.75mg、约7mg、约7.25mg、约7.5mg、约7.75mg、约8mg、约8.25mg、约8.5mg、约8.75mg、约9mg、约9.25mg、约9.5mg、约9.75mg、约10mg、约20mg、约30mg、约40mg、约50mg、约60mg、约70mg、约80mg、约90mg、约100mg、约110mg、约120mg、约130mg、约140mg、约150mg、约160mg、约170mg、约180mg、约190mg、约200mg、约210mg、约220mg、约230mg、约240mg、约250mg、约260mg、约270mg、约280mg、约290mg、约300mg、约310mg、约320mg、约330mg、约340mg、约350mg、约360mg、约370mg、约380mg、约390mg、约400mg、约410mg、约420mg、约430mg、约440mg、约450mg、约460mg、约470mg、约480mg、约490mg、约500mg、约510mg、约520mg、约530mg、约540mg、约550mg、约560mg、约570mg、约580mg、约590mg、约600mg、约610mg、约620mg、约630mg、约640mg、约650mg、约660mg、约670mg、约680mg、约690mg、约700mg、约710mg、约720mg、约730mg、约740mg、约750mg、约760mg、约770mg、约780mg、约790mg、约800mg、约810mg、约820mg、约830mg、约840mg、约850mg、约860mg、约870mg、约880mg、约890mg、约900mg、约910mg、约920mg、约930mg、约940mg、约950mg、约960mg、约970mg、约980mg、约990mg、约1000mg、约1040mg、约1080mg、约1100mg、约1140mg、约1180mg、约1200mg、约1240mg、约1280mg、约1300mg、约1340mg、约1380mg、约1400mg、约1440mg、约1480mg、约1500mg、约1540mg、约1580mg、约1600mg、约1640mg、约1680mg、约1700mg、约1740mg、约1780mg、约1800mg、约1840mg、约1880mg、约1900mg、约1940mg、约1980mg、或约2000mg的剂量给药。
在某些方面，检查点抑制剂是以基于体重的剂量给药的。
在某些方面，检查点抑制剂以约0.003mg/kg至约25mg/kg、约0.003mg/kg至约20mg/kg、约0.003mg/kg至约15mg/kg、约0.003mg/kg至约10mg/kg、约0.003mg/kg至约5mg/kg、约0.003mg/kg至约1mg/kg、约0.003mg/kg至约0.9mg/kg、约0.003mg/kg至约0.8mg/kg、约0.003mg/kg至约0.7mg/kg、约0.003mg/kg至约0.6mg/kg、约0.003mg/kg至约0.5mg/kg、约0.003mg/kg至约0.4mg/kg、约0.003mg/kg至约0.3mg/kg、约0.003mg/kg至约0.2mg/kg、约0.003mg/kg至约0.1mg/kg、约0.1mg/kg至约25mg/kg、约0.1mg/kg至约20mg/kg、约0.1mg/kg至约15mg/kg、约0.1mg/kg至约10mg/kg、约0.1mg/kg至约5mg/kg、约0.1mg/kg至约1mg/kg、约1mg/kg至约25mg/kg、约1mg/kg至约20mg/kg、约1mg/kg至约15mg/kg、约1mg/kg至约10mg/kg、约1mg/kg至约5mg/kg、约5mg/kg至约25mg/kg、约5mg/kg至约20mg、约5mg/kg至约15mg/kg、约5mg/kg至约10mg/kg、约10mg/kg至约25mg/kg、约10mg/kg至约20mg/kg、约10mg/kg至约15mg/kg、约15mg/kg至约25mg/kg、约15mg/kg至约20mg/kg、或约20mg/kg至约25mg/kg的剂量给药。
在某些方面，检查点抑制剂以约0.003mg/kg、约0.004mg/kg、约0.005mg/kg、约0.006mg/kg、约0.007mg/kg、约0.008mg/kg、约0.009mg/kg、约0.01mg/kg、约0.02mg/kg、约0.03mg/kg、约0.04mg/kg、约0.05mg/kg、约0.06mg/kg、约0.07mg/kg、约0.08mg/kg、约0.09mg/kg、约0.1mg/kg、约0.2mg/kg、约0.3mg/kg、约0.4mg/kg、约0.5mg/kg、约0.6mg/kg、约0.7mg/kg、约0.8mg/kg、约0.9mg/kg、约1.0mg/kg、约2.0mg/kg、约3.0mg/kg、约4.0mg/kg、约5.0mg/kg、约6.0mg/kg、约7.0mg/kg、约8.0mg/kg、约9.0mg/kg、约10.0mg/kg、约11.0mg/kg、约12.0mg/kg、约13.0mg/kg、约14.0mg/kg、约15.0mg/kg、约16.0mg/kg、约17.0mg/kg、约18.0mg/kg、约19.0mg/kg、约20.0mg/kg、约21.0mg/kg、约22.0mg/kg、约23.0mg/kg、约24.0mg/kg、或约25.0mg/kg的剂量给药。
在某些方面，检查点抑制剂的剂量是以每一周、每两周、每三周、每四周、每五周、每六周、每七周、每八周、每九周、每十周、每十一周、或每十二周给药的。
在某些方面，本文所披露的LAG-3拮抗剂、CTLA-4抑制剂和/或检查点抑制剂的每个剂量是以恒定的量给药。
在某些方面，本文所披露的LAG-3拮抗剂、CTLA-4抑制剂和/或检查点抑制剂的每个剂量以不同的量给药。例如，在某些方面，LAG-3拮抗剂、CTLA-4抑制剂和/或检查点抑制剂的维持(或后续)剂量可以高于或等于首次给予患者的负荷剂量。在某些方面，LAG-3拮抗剂、CTLA-4抑制剂和/或检查点抑制剂的维持剂量可以低于或与负荷剂量相同。
II.D.1.a.PD-1通路抑制剂
在某些方面，用于本公开的方法中的检查点抑制剂包括PD-1通路抑制剂。
在某些方面，PD-1通路抑制剂是一种PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂。
在某些方面，PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂是一种小分子化合物。
在某些方面，PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂是一种millamolecule。
在某些方面，PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂是一种大环肽。
在某些方面，该PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂是BMS-986189。
在某些方面，PD-1抑制剂是国际公开号WO2014/151634中公开的抑制剂，其全部内容通过引用纳入本文。
在某些方面，PD-1抑制剂是INCMGA00012(Insight Pharmaceuticals)。
在某些方面，PD-1抑制剂包括本文公开的抗PD-1抗体和PD-1小分子抑制剂的组合。
在某些方面，PD-L1抑制剂包括具有式(I)所列分子式的millamolecule。
Figure BDA0003735297360000411
其中R1-R13是氨基酸侧链，Ra-Rn是氢、甲基或与邻位的R基团形成环，以及R14是-C(O)NHR15，其中R15是氢，或可选择用额外的甘氨酸残基和/或尾部取代的甘氨酸残基，这可以改善药代动力学特性。在某些方面，PD-L1抑制剂包括国际公开号WO2014/151634中公开的化合物，该公开通过引用全部纳入本文。在某些方面，PD-L1抑制剂包括国际公开号WO2016/039749、WO2016/149351、WO2016/077518、WO2016/100285、WO2016/100608、WO2016/126646、WO2016/057624、WO2017/151830、WO2017/176608、WO2018/085750、WO2018/237153或WO2019/070643中公开的化合物，其中每项内容通过引用以其全文纳入本文。
在某些方面，PD-L1抑制剂包括国际出版物号WO2015/034820、WO2015/160641、WO2018/044963、WO2017/066227、WO2018/009505、WO2018/183171、WO2018/118848、WO2019/147662或WO2019/169123中公开的小分子PD-L1抑制剂，其中每一项都通过引用以其全文纳入本文。
在某些方面，PD-1通路抑制剂是可溶性PD-L2多肽。在某些方面，可溶性PD-L2多肽是融合多肽。在某些方面，可溶性PD-L2多肽包括PD-L2胞外结构域的配体结合片段。在某些方面，可溶性PD-L2多肽进一步包含半衰期延长部分。在某些方面，半衰期延长部分包含免疫球蛋白恒定区或其一部分、免疫球蛋白结合多肽、免疫球蛋白G(IgG)、白蛋白结合多肽(ABP)、PAS化部分、HES化部分、XTEN、PEG化部分、Fc区、或其任何组合。在某些方面，可溶性PD-L2多肽是AMP-224(参见，例如，US 2013/0017199)。
在某些方面，PD-1通路抑制剂是抗PD-1抗体和/或抗PD-L1抗体。
II.D.1.a.i.抗PD-1抗体
本领域已知的抗PD-1抗体可用于本公开的方法中。美国专利号8,008,449中已经公开了各种以高亲和力与PD-1特异性结合的人单克隆抗体。美国专利号8,008,449中公开的抗PD-1人抗体已被证明表现出以下一个或多个特征：(a)如通过使用Biacore生物传感器系统的表面等离子体共振确定的，以1×10-7M或更小的KD与人PD-1结合；(b)与人类CD28、CTLA-4或ICOS没有实质性结合；(c)在混合淋巴细胞反应(MLR)试验中增加T细胞增殖；(d)在MLR试验中增加干扰素-γ产生。(e)在MLR试验中增加IL-2的分泌；(f)与人PD-1和食蟹猴PD-1结合；(g)抑制PD-L1和/或PD-L2与PD-1的结合；(h)刺激抗原特异性记忆反应；(i)刺激抗体反应；和(j)抑制体内肿瘤细胞生长。本公开内容中可用的抗PD-1抗体包括与人类PD-1特异性结合并表现出至少一个，在某些方面，至少五个前述特征的的单克隆抗体。
其他可用于本公开的方法的抗PD-1单克隆抗体已在例如美国专利号6,808,710、7,488,802、8,168,757和8,354,509，美国公开号2016/0272708和PCT公开号WO 2012/145493,WO 2008/156712,WO 2015/112900、WO 2012/145493、WO 2015/112800、WO 2014/206107、WO 2015/35606、WO 2015/085847、WO 2014/179664、WO 2017/020291、WO 2017/020858、WO 2016/197367、WO 2017/024515、WO 2017/025051、WO 2017/123557、WO 2016/106159。WO 2014/194302、WO 2017/040790、WO 2017/133540、WO 2017/132827、WO 2017/024465、WO 2017/025016、WO 2017/106061、WO 2017/19846、WO 2017/024465、WO 2017/025016、WO 2017/132825、和WO 2017/133540中描述，其中每项都通过引用以其全文并入本文。
可用于本发明公开的方法的抗PD-1抗体包括纳武单抗(也称为
Figure BDA0003735297360000421
、5C4、BMS-936558、MDX-1106和ONO-4538)、派姆单抗(Merck；也称为
Figure BDA0003735297360000422
、lambrolizumab和MK3475；见WO 2008/156712)、PDR001(Novartis；也称为spartalizumab；见WO 2015/112900和美国专利号9,683,048)，MEDI-0680(阿斯利康；也称为AMP-514；见WO2012/145493)，TSR-042(Tesaro Biopharmaceutical；也称为ANB011或dostarlimab；见WO2014/179664)，cemiplimab(Regeneron；也称为
Figure BDA0003735297360000423
或REGN2810；见WO 2015/112800和美国专利号9,987,500)，JS001(TAIZHOU JUNSHI PHARMA；也被称为toripalimab；见Si-Yang Liu等人，J.Hematol.Oncol.10:136(2017))、PF-06801591(Pfizer；也称为sasanlimab；US 2016/0159905)、BGB-A317(Beigene；也称为tislelizumab；见WO 2015/35606和US 2015/0079109)、BI 754091(Boehringer Ingelheim；见Zettl M等人，Cancer.Res.(2018)；78(13Suppl):Abstract 4558)，INCSHR1210(江苏恒瑞医药；也称为SHR-1210或camrelizumab；见WO 2015/085847；Si-Yang Liu等，J.Hematol.Oncol.10:136(2017))、GLS-010(Wuxi/Harbin Gloria Pharmaceuticals；也被称为WBP3055；见Si-YangLiu等，J.Hematol.Oncol.10:136(2017))，AM-0001(Armo)，STI-1110(SorrentoTherapeutics；见WO 2014/194302)，AGEN2034(Agenus；见WO 2017/040790)，MGA012(Macrogenics，见WO 2017/19846)，BCD-100(Biocad；Kaplon等,mAbs 10(2):183-203(2018),IBI308(Innovent；也称为sintilimab；见WO 2017/024465,WO 2017/025016,WO2017/132825,和WO 2017/133540),和SSI-361(Lyvgen Biopharma Holdings Limited,US2018/0346569)。
在某些方面，抗PD-1抗体包含本文公开的或本领域已知的抗PD-1抗体的重链和轻链CDRs、重链和轻链可变区或重链和轻链的序列，如本文公开的出版物中提供的序列。
在某些方面，本文公开的方法包括与本文公开的或本领域已知的抗PD-1抗体具有至少约90％的序列同一性的抗PD-1抗体(例如。与抗PD-1抗体的序列，例如与重链可变区和/或轻链可变区或与重链和/或轻链具有至少约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％或约99％同一性)。
可用于本公开的方法的抗PD-1抗体还包括特异性地与人类PD-1结合并与本文公开的任何抗PD-1抗体例如纳武单抗(参见，例如，美国专利号8,008,449和8,779,105；WO2013/173223)交叉竞争结合的分离抗体。在某些方面，抗PD-1抗体与本文所述的任何抗PD-1抗体(例如纳武单抗)结合相同的表位。
在某些方面，与本文公开的任何抗PD-1抗体(例如纳武单抗)交叉竞争与人类PD-1结合，或与相同表位区结合的抗体是单克隆抗体。为了用于给药人类受试者，这些交叉竞争的抗体是嵌合抗体、工程抗体或人源化或人抗体。此类嵌合抗体、工程抗体、人源化抗体或人单克隆抗体可以通过本领域众所周知的方法制备和分离出来。
可用于本发明方法的抗PD-1抗体还包括上述任何全长抗体的抗原结合部分。
可用于本公开方法的抗PD-1抗体是指以高特异性和亲和力与PD-1结合，阻断PD-L1和或PD-L2的结合，并抑制PD-1信号通路的免疫抑制作用的抗体。在本文公开的任何组合物或方法中，抗PD-1"抗体"包括与PD-1受体结合的抗原结合部分或片段，并在抑制配体结合和上调免疫系统方面表现出与完整抗体类似的功能特性。在某些方面，抗PD-1抗体或其抗原结合部分与纳武单抗交叉竞争与人PD-1的结合。
在某些方面，抗PD-1抗体是全长的抗体。在某些方面，抗PD-1抗体是单克隆、人、人源化、嵌合或多特异性抗体。在某些方面，多特异性抗体是DART、DVD-Ig或双特异性抗体。
在某些方面，抗PD-1抗体是F(ab')2片段、Fab'片段、Fab片段、Fv片段、scFv片段、dsFv片段、dAb片段，或单链结合多肽。
在某些方面，抗PD-1抗体是纳武单抗、派姆单抗、PDR001、MEDI-0680、TSR-042、西米普利单抗、JS001、PF-06801591、BGB-A317、BI 754091、INCSHR1210、GLS-010、AM-001、STI-1110、AGEN2034、MGA012、BCD-100、IBI308、SSI-361，或者包含其抗原结合部分。
在某些方面，抗PD-1抗体被配制为用于静脉注射。
在某些方面，抗PD-1抗体的静脉注射给药时间约为30分钟。
在某些方面，抗PD-1抗体是纳武单抗。纳武单抗是一种全人类IgG4(S228P)PD-1免疫检查点抑制剂抗体，可选择性地阻止与PD-1配体(PD-L1和PD-L2)的相互作用，从而阻断抗肿瘤T细胞功能的下调(美国专利号8,008,449；Wang等人，2014Cancer Immunol Res.2(9)：846-56)。
在某些方面，纳武单抗的给药剂量为大约240mg，大约每2周一次。
在某些方面，纳武单抗的剂量为约480mg，大约每4周一次。
在某些方面，纳武单抗以大约1mg/kg的剂量给药，然后在同一天施用伊匹木单抗，大约每3周一次，大约4次剂量，然后纳武单抗以大约240mg，大约每2周一次或大约480mg，大约每4周一次。
在某些方面，抗PD-1抗体是派姆单抗。派姆单抗是一种针对人类细胞表面受体PD-1的人源化单克隆IgG4(S228P)抗体。派姆单抗在例如美国专利号8,354,509和8,900,587中描述。
在某些方面，派姆单抗以约200mg的剂量给药，大约每2周一次。在某些方面，派姆单抗以约200mg的剂量大约每3周一次给药。在某些方面，派姆单抗以约400mg的剂量给药，大约每6周一次。在某些方面，派姆单抗以约300mg的剂量给药，大约每4-5周一次。
在某些方面，抗PD-1抗体是西米普利单抗(REGN2810)。西米普利单抗在例如WO2015/112800和美国专利号9,987,500中描述。
在某些方面，西米普利单抗以约3mg/kg或约350mg的剂量静脉注射给药，大约每3周一次。
在某些方面，抗PD-1抗体是spartalizumab(PDR001)。Spartalizumab在例如WO2015/112900和美国专利号9,683,048中描述。
在某些方面，spartalizumab的静脉注射剂量为大约每3周一次，每次300mg，或每4周一次，每次400mg。
II.D.1.a.ii.抗PD-L1抗体
本领域已知的抗PD-L1抗体可用于本公开的方法中。对本公开的组合物和方法有用的抗PD-L1抗体的例子包括美国专利号9,580,507中公开的抗体。美国专利号9,580,507中公开的抗PD-L1人类单克隆抗体已被证明具有以下一个或多个特征。(a)与人类PD-L1结合，KD为1x10-7M或更小，这是通过使用Biacore生物传感器系统的表面等离子体共振确定的；(b)在混合淋巴细胞反应(MLR)试验中增加T细胞增殖。(c)在MLR试验中增加干扰素-γ的产生；(d)在MLR试验中增加IL-2的分泌；(e)刺激抗体反应；和(f)逆转T调节细胞对T细胞效应细胞和/或树突状细胞的影响。在本公开内容中可用的抗PD-L1抗体包括与人类PD-L1特异性结合并表现出前述特征中的至少一个，在某些方面，至少五个的单克隆抗体。
可用于本发明方法的抗PD-L1抗体包括BMS-936559(也被称为12A4，MDX-1105；见，例如。美国专利号7,943,743和WO 2013/173223)、atezolizumab(Roche；也称为
Figure BDA0003735297360000441
；MPDL3280A，RG7446；见US 8,217,149；也见Herbst等人。(2013)J ClinOncol 31(suppl):3000)、durvalumab(AstraZeneca；也称为IMFINZITM，MEDI-4736；见WO2011/066389)、avelumab(Pfizer；也称为
Figure BDA0003735297360000442
，MSB-0010718C；见WO 2013/079174)、STI-1014(Sorrento；见WO2013/181634)、CX-072(Cytomx；见WO2016/149201)、KN035(3D Med/Alphamab；见Zhang等人,Cell Discov.7:3(2017年3月)，LY3300054(EliLilly Co.；见，例如，WO 2017/034916)，BGB-A333(BeiGene；见Desai等，JCO 36(15suppl)：TPS3113(2018))，ICO 36和CK-301(Checkpoint Therapeutics；见Gorelik等，AACR：Abstract 4606(2016年4月))。
在某些方面，抗PD-L1抗体包括本文公开的或本领域已知的抗PD-L1抗体的重链和轻链CDRs、重链和轻链可变区或重链和轻链的序列，如本文公开的出版物中提供的序列。
在某些方面，本文公开的方法包括与本文公开的或本领域已知的抗PD-L1抗体具有至少约90％的序列同一性的抗PD-L1抗体(例如。与抗PD-L1抗体的序列，例如与重链可变区和/或轻链可变区或与重链和/或轻链具有至少约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％或约99％同一性)。
可用于本公开的方法的抗PD-L1抗体还包括特异性地与人类PD-L1结合并与本文公开的任何抗PD-L1抗体，例如，atezolizumab、durvalumab和/或avelumab交叉竞争结合人类PD-L1的分离抗体。在某些方面，抗PD-L1抗体与本文所述的任何抗PD-L1抗体，如atezolizumab、durvalumab和/或avelumab，结合相同的表位。在某些方面，与本文公开的任何抗PD-L1抗体，如atezolizumab、durvalumab和/或avelumab，交叉竞争结合到人类PD-L1，或结合到相同表位区域的抗体是单克隆抗体。为了用于给药人类受试者，这些交叉竞争的抗体是嵌合抗体、工程抗体或人源化或人抗体。这种嵌合抗体、工程抗体、人源化抗体或人单克隆抗体可以通过本领域内众所周知的方法制备和分离。
可用于本发明方法的抗PD-L1抗体还包括上述任何全长抗体的抗原结合部分。
可用于本公开方法的抗PD-L1抗体是指以高特异性和亲和力与PD-L1结合，阻断PD-1的结合，并抑制PD-1信号通路的免疫抑制作用的抗体。在本文公开的任何组合物或方法中，抗PD-L1"抗体"包括与PD-L1结合的抗原结合部分或片段，在抑制受体结合和上调免疫系统方面表现出与整体抗体类似的功能特性。在某些方面，抗PD-L1抗体或其抗原结合部分与atezolizumab、durvalumab和/或avelumab交叉竞争与人类PD-L1的结合。
在某些方面，在本文公开的任何方法中，用抗PD-L1抗体替代抗PD-1抗体。
在某些方面，抗PD-L1抗体是全长的抗体。
在某些方面，抗PD-L1抗体是单克隆、人、人源化、嵌合或多特异性抗体。在某些方面，多特异性抗体是DART、DVD-Ig或双特异性抗体。
在某些方面，抗PD-L1抗体是F(ab')2片段、Fab'片段、Fab片段、Fv片段、scFv片段、dsFv片段、dAb片段，或单链结合多肽。
在某些方面，抗PD-L1抗体是BMS-936559、阿特珠单抗(atezolizumab)、德瓦鲁单抗(durvalumab)、阿维单抗(avelumab)、STI-1014、CX-072、KN035、LY3300054、BGB-A333、ICO 36、CK-301，或包括其抗原结合部分。
在某些方面，该PD-L1抗体是阿特珠单抗。阿特珠单抗是一种完全人源化的IgG1单克隆抗PD-L1抗体。在某些方面，阿特珠单抗以约800mg的平剂量给药，大约每2周一次。在某些方面，阿特珠单抗是以约840mg的平剂量给药，大约每2周一次。
在某些方面，该PD-L1抗体是德瓦鲁单抗。德瓦鲁单抗是一种人IgG1 kappa单克隆抗PD-L1抗体。在某些方面，德瓦鲁单抗以约10mg/kg的剂量给药，大约每2周一次。在某些方面，德瓦鲁单抗以大约10mg/kg的剂量给药，大约每2周一次，持续长达12个月。在某些方面，德瓦鲁单抗以约800mg/kg的平剂量给药，大约每2周一次。在某些方面，德瓦鲁单抗以约1200mg/kg的平剂量给药，大约每3周一次。
在某些方面，该PD-L1抗体是阿维单抗。阿维单抗是一种人IgG1 lambda单克隆抗PD-L1抗体。在某些方面，阿维单抗是以约800mg的平剂量给药，大约每2周一次。
III.药物组合
本公开的LAG-3拮抗剂(例如，抗LAG-3抗体)、CTLA-4抑制剂(例如，抗CTLA-4抗体)、PD-1通路抑制剂(例如，抗PD-1抗体)和/或其他治疗剂可以在组合物中构成，例如，含有本公开的LAG-3拮抗剂、CTLA-4抑制剂、PD-1通路抑制剂和/或其他治疗剂以及药学上可接受的载体的一种或多种药物组合物。LAG-3拮抗剂、CTLA-4抑制剂、PD-1通路抑制剂和/或其他治疗剂可以以任何组合方式一起或分别配制。如本文所用，"药学上可接受的载体"包括任何和所有溶剂、分散介质、涂层、抗菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂，以及类似的在生理上兼容的物质。
在某些方面，含有本文所披露的LAG-3拮抗剂、CTLA-4抑制剂、PD-1通路抑制剂和/或其他治疗剂的组合物的载体适合于静脉内、肌肉内、皮下、肠外、脊髓或表皮给药(例如，通过注射或输液)。在某些方面，载体适用于非注射给药，例如，口服。在某些方面，皮下注射是基于Halozyme Therapeutics公司的
Figure BDA0003735297360000461
给药技术(见美国专利号7,767,429，其全部内容通过参考纳入本文)。
Figure BDA0003735297360000462
使用一种抗体与重组人透明质酸酶(rHuPH20)的共同制剂，它消除了由于细胞外基质对皮下递送生物制剂和药物体积的传统限制(见美国专利号7,767,429)。本公开的药物组合物可以包括一种或多种药学上可接受的盐类、抗氧化剂、水性和非水性载体，和/或辅助剂，如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。在某些方面，本公开的药物组合物可以进一步包括重组人透明质酸酶，例如rHuPH20。
只要观察到临床获益，或直到出现不可接受的毒性或疾病进展，就继续治疗。剂量和频率取决于LAG-3拮抗剂、CTLA-4抑制剂、PD-1通路抑制剂和/或其他治疗剂在患者体内的半衰期。一般来说，对于本文所披露的抗体，人类抗体显示出最长的半衰期，其次是人源化抗体、嵌合抗体和非人类抗体。给药的剂量和频率可以根据治疗是预防性的还是治疗性的而变化。在预防性应用中，通常在很长一段时间内以相对不频繁的间隔施用相对较小的剂量。一些患者在他们的余生中继续接受治疗。在治疗性应用中，有时需要以相对较短的时间间隔使用相对较高的剂量，直到疾病的进展被减少或终止，最好是直到患者显示出疾病症状部分或完全的改善。此后，可对患者进行预防性治疗。
本公开的药物组合物中的活性成分(例如，LAG-3拮抗剂、CTLA-4抑制剂、PD-1通路抑制剂和/或其他治疗剂)的实际剂量水平可以变化，以获得有效的活性成分量，以实现对特定患者、组合物和给药方式的预期治疗反应，而不会对患者产生过度的毒性。选择的剂量水平将取决于各种药代动力学因素，包括所采用的本公开的特定组合物的活性、给药途径、给药时间、所采用的特定化合物的排泄率、治疗的持续时间、与所采用的特定组合物联合使用的其他药物、化合物和/或材料、接受治疗的患者的年龄、性别、体重、状况、一般健康和先前病史，以及医学界众所周知的类似因素。本公开的组合物可以使用本领域众所周知的各种方法中的一种或多种通过一种或多种给药途径来给药。正如熟练的技术人员所了解的那样，给药的途径和/或方式将根据所需的结果而变化。
IV.患者群体
本文提供了治疗人类患者中的不可切除或转移性黑色素瘤的临床方法，包括本文公开的免疫疗法，例如，LAG-3拮抗剂(如，抗LAG-3抗体)，或LAG-3拮抗剂和CTLA-4抑制剂(如，抗CTLA-4抗体)的组合。在某些方面，接受本文公开的免疫疗法的患者具有对靶向抑制剂疗法的敏化突变。在某些方面，接受本文公开的免疫疗法的患者已经接受了先前的PD-1通路抑制剂作为黑色素瘤的治疗。在某些方面，先前的PD-1通路抑制剂是抗PD-1抗体。在一个方面，患者接受先前的PD-1通路抑制剂，在最后一次用药和复发日期之间的时间段大于或等于6个月。在另一个方面，患者患有对化疗难治的不可切除的或转移性的黑色素瘤。
在一个方面，患者患有对免疫检查点抑制剂的治疗难治的不可切除的或转移性的黑色素瘤。在另一个方面，患者患有对PD-1抑制剂的治疗难治的不可切除的或转移性的黑色素瘤。在另一个方面，患者患有对抗PD-1抗体的治疗难治的不可切除的或转移性的黑色素瘤。在一个方面，患者患有被预测为对抗PD-1抗体的治疗难治的不可切除的或转移性的黑色素瘤。在一个方面，基于生物标志物分析，不可切除的或转移的黑色素瘤被认为对抗PD-1抗体的治疗难治。在某些方面，不可切除的或转移性的黑色素瘤对抗PD-1抗体的单一治疗是难治的。在另一个方面，患者患有对抗PD-L1抗体的治疗难治的不可切除的转移性或黑色素瘤。
在治疗前、治疗中或治疗后，可以对患者进行一个或多个上述临床属性的测试或选择。
V.免疫疗法
在一个方面，本文提供的免疫疗法包括给予LAG-3拮抗剂(例如，抗LAG-3抗体)或LAG-3拮抗剂和CTLA-4抑制剂(例如，抗CTLA-4抗体)的组合来治疗不可切除或转移性黑色素瘤。
在一个方面，根据确定的临床剂量方案，本发明提供了一种抗LAG-3抗体和抗CTLA-4抗体以治疗具有转移性或不可切除的黑色素瘤患者。在一个特定方面，抗LAG-3抗体是BMS-986016(瑞拉利单抗)。在另一个方面，抗CTLA-4抗体是伊匹木单抗。在某些方面，患者被进一步施用抗PD-1抗体。在进一步的方面，患者还被额外地施以化疗。
如本文所用，辅助或联合给药(共同给药)包括以相同或不同的剂型同步给药，或分别给药(例如，顺序给药)。因此，例如，抗LAG-3和抗CTLA-4抗体可以在单次配制中同时给药。或者，抗LAG-3和抗CTLA-4抗体可以分别配制，并同时或依次给药(例如，一种抗体在施用第二种抗体之前约30分钟内施用)。
例如，可以首先施用抗CTLA-4抗体，然后再施用抗LAG-3抗体(例如，紧接着)，或者反之亦然。在一个方面，抗CTLA-4抗体是在施用抗LAG-3抗体之前施用的。在另一个方面，抗CTLA-4抗体是在施用抗LAG-3抗体后施用的。在另一个方面，抗LAG-3抗体和抗CTLA-4抗体同时给药。这种同时或相继给药优选地引起两种抗体同时存在于接受治疗的患者体内。
VI.治疗方案
本发明方法的合适的治疗方案包括向患者施用有效量的LAG-3拮抗剂(例如，抗LAG-3抗体)或有效量的LAG-3拮抗剂和有效量的CTLA-4抑制剂(例如，抗CTLA-4抗体)。
在某些方面，合适的方案包括，例如，向患者施用有效量的本发明的任何抗LAG-3抗体与有效量的本发明的任何抗CTLA-4抗体相结合。
在某些方面，合适的治疗方案包括，例如，向患者施用有效量的以下各项：(a)抗LAG-3抗体，例如包含具有SEQ ID NO:3中列出的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及具有SEQ ID NO：5中列出的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域的抗体，以及(b)抗CTLA-4抗体，例如包含具有SEQ ID NO:34中列出的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及具有SEQ ID NO：32中列出的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域的抗体。
在某些方面，合适的治疗方案包括本公开的用于LAG-3拮抗剂和/或CTLA-4抑制剂的任何剂量。
在某些方面，合适的治疗方案包括本发明公开的任何给药时间(例如，任何给药周期)。
在某些方面，合适的治疗方案包含约360mg的抗LAG-3抗体和约3mg/kg的抗CTLA-4抗体的剂量。
在某些方面，合适的治疗方案包含约720mg的抗LAG-3抗体和约3mg/kg的抗CTLA-4抗体的剂量。
在某些方面，合适的治疗方案包含约1080mg的抗LAG-3抗体和约3mg/kg的抗CTLA-4抗体的剂量。
在某些方面，合适的治疗方案包含约1200mg的抗LAG-3抗体和约3mg/kg的抗CTLA-4抗体的剂量。
在某些方面，合适的治疗方案包括先前接受过PD-1通路抑制剂作为黑色素瘤治疗的患者。
本文提供了一种抑制人类患者中不可切除或转移性黑色素瘤肿瘤生长的方法，该方法包括向患者施用：(a)约360mg、约720mg、约1080mg或约1200mg的抗LAG-3抗体的剂量；以及(b)约3mg/kg的抗CTLA-4抗体的剂量。在某些方面，患者已经接受了先前的PD-1通路抑制剂作为黑色素瘤的治疗。在某些方面，抗LAG-3抗体包含具有SEQ ID NO:3中列出的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及具有SEQ ID NO：5中列出的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，而抗CTLA-4抗体包含具有SEQ ID NO:34中列出的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及具有SEQ ID NO：32中列出的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域。在某些方面，抗LAG-3抗体是瑞拉利单抗，抗CTLA-4抗体是伊匹木单抗。在某些方面，一个给药周期是三周(Q3W)，必要时可以重复。
本文提供了一种治疗人类患者中的不可切除或转移性黑色素瘤的方法，该方法包括向患者施用：(a)约360mg、约720mg、约1080mg或约1200mg的抗LAG-3抗体的剂量；以及(b)约3mg/kg的抗CTLA-4抗体的剂量。在某些方面，患者已经接受了先前的PD-1通路抑制剂作为黑色素瘤的治疗。在某些方面，抗LAG-3抗体包含具有SEQ ID NO:3中列出的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及具有SEQ ID NO：5中列出的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，而抗CTLA-4抗体包含具有SEQ ID NO:34中列出的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及具有SEQ ID NO：32中列出的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域。在某些方面，抗LAG-3抗体是瑞拉利单抗，抗CTLA-4抗体是伊匹木单抗。在某些方面，一个给药周期是三周(Q3W)，必要时可以重复。
本文提供了一种治疗人类患者中的不可切除或转移性黑色素瘤的方法，该方法包括向患者施用：(a)约360mg的抗LAG-3抗体的剂量，和(b)约3mg/kg的抗CTLA-4抗体的剂量。
本文提供了一种治疗人类患者中的不可切除或转移性黑色素瘤的方法，该方法包括向患者施用：(a)约720mg的抗LAG-3抗体的剂量，和(b)约3mg/kg的抗CTLA-4抗体的剂量。
本文提供了一种治疗人类患者中的不可切除或转移性黑色素瘤的方法，该方法包括向患者施用：(a)约1080mg的抗LAG-3抗体的剂量，和(b)约3mg/kg的抗CTLA-4抗体的剂量。
本文提供了一种治疗人类患者中的不可切除或转移性黑色素瘤的方法，该方法包括向患者施用：(a)约1200mg的抗LAG-3抗体的剂量，和(b)约3mg/kg的抗CTLA-4抗体的剂量。
本文提供了一种治疗人类患者中的不可切除或转移性黑色素瘤的方法，该方法包括向患者施用：(a)剂量约为360mg的抗LAG-3抗体，和(b)剂量约为3mg/kg的抗CTLA-4抗体；其中患者已接受了先前的PD-1通路抑制剂作为黑色素瘤的治疗。
本文提供了一种治疗人类患者中的不可切除或转移性黑色素瘤的方法，该方法包括向患者施用：(a)约720mg的抗LAG-3抗体的剂量，和(b)约3mg/kg的抗CTLA-4抗体的剂量；其中，患者已接受先前的PD-1通路抑制剂作为黑色素瘤的治疗。
本文提供了一种治疗人类患者中的不可切除或转移性黑色素瘤的方法，该方法包括向患者施用：(a)剂量约为1080mg的抗LAG-3抗体，和(b)剂量约为3mg/kg的抗CTLA-4抗体；其中，患者已接受先前的PD-1通路抑制剂作为黑色素瘤的治疗。
本文提供了一种治疗人类患者中的不可切除或转移性黑色素瘤的方法，该方法包括向患者施用：(a)剂量约为1200mg的抗LAG-3抗体，和(b)剂量约为3mg/kg的抗CTLA-4抗体；其中，患者已接受先前的PD-1通路抑制剂作为黑色素瘤的治疗。
本文提供了一种治疗人类患者中不可切除或转移性黑色素瘤的方法，该方法包括向患者施用：(a)抗LAG-3抗体，该抗体包含具有SEQ ID NO:3中列出的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及具有SEQ ID NO.5中列出的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，和(b)抗CTLA-4抗体，包含具有SEQ ID NO:34中列出的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及具有SEQ ID NO:32中列出的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域；其中，患者已接受先前的PD-1通路抑制剂作为黑色素瘤的治疗。
本文提供了一种治疗人类患者中的不可切除或转移性黑色素瘤的方法，该方法包括向患者施用：(a)剂量为约360mg的抗LAG-3抗体，该抗体包含具有SEQ ID NO:3中列出的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及具有SEQ ID NO.5中列出的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，和(b)剂量为约3mg/kg的抗CTLA-4抗体，包含具有SEQID NO:34中列出的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及具有SEQ ID NO:32中列出的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域。
本文提供了一种治疗人类患者中的不可切除或转移性黑色素瘤的方法，该方法包括向患者施用：(a)剂量为约720mg的抗LAG-3抗体，该抗体包含具有SEQ ID NO:3中列出的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及具有SEQ ID NO.5中列出的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，和(b)剂量为约3mg/kg的抗CTLA-4抗体，包含具有SEQID NO:34中列出的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及具有SEQ ID NO:32中列出的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域。
本文提供了一种治疗人类患者中不可切除或转移性黑色素瘤的方法，该方法包括向患者施用：(a)剂量为约1080mg的抗LAG-3抗体，该抗体包含具有SEQ ID NO:3中列出的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及具有SEQ ID NO.5中列出的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，和(b)剂量为约3mg/kg的抗CTLA-4抗体，包含具有SEQ IDNO:34中列出的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及具有SEQ ID NO:32中列出的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域。
本文提供了一种治疗人类患者中的不可切除或转移性黑色素瘤的方法，该方法包括向患者施用：(a)剂量为约1200mg的抗LAG-3抗体，该抗体包含具有SEQ ID NO:3中列出的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及具有SEQ ID NO.5中列出的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，和(b)剂量为约3mg/kg的抗CTLA-4抗体，包含具有SEQID NO:34中列出的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及具有SEQ ID NO:32中列出的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域。
本文提供了一种治疗人类患者中不可切除或转移性黑色素瘤的方法，该方法包括向患者施用：(a)剂量为约360mg的抗LAG-3抗体，该抗体包含具有SEQ ID NO:3中列出的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及具有SEQ ID NO.5中列出的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，和(b)剂量为约3mg/kg的抗CTLA-4抗体，包含具有SEQ IDNO:34中列出的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及具有SEQ ID NO:32中列出的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域；其中患者已接受先前的PD-1通路抑制剂作为黑色素瘤的治疗。
本文提供了一种治疗人类患者中不可切除或转移性黑色素瘤的方法，该方法包括向患者施用：(a)剂量为约720mg的抗LAG-3抗体，该抗体包含具有SEQ ID NO:3中列出的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及具有SEQ ID NO.5中列出的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，和(b)剂量为约3mg/kg的抗CTLA-4抗体，包含具有SEQ IDNO:34中列出的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及具有SEQ ID NO:32中列出的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域；其中患者已接受先前的PD-1通路抑制剂作为黑色素瘤的治疗。
本文提供了一种治疗人类患者中不可切除或转移性黑色素瘤的方法，该方法包括向患者施用：(a)剂量为约1080mg的抗LAG-3抗体，该抗体包含具有SEQ ID NO:3中列出的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及具有SEQ ID NO.5中列出的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，和(b)剂量为约3mg/kg的抗CTLA-4抗体，包含具有SEQ IDNO:34中列出的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及具有SEQ ID NO:32中列出的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域；其中患者已接受先前的PD-1通路抑制剂作为黑色素瘤的治疗。
本文提供了一种治疗人类患者中不可切除或转移性黑色素瘤的方法，该方法包括向患者施用：(a)剂量为约1200mg的抗LAG-3抗体，该抗体包含具有SEQ ID NO:3中列出的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及具有SEQ ID NO.5中列出的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，和(b)剂量为约3mg/kg的抗CTLA-4抗体，包含具有SEQ IDNO:34中列出的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及具有SEQ ID NO:32中列出的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域；其中患者已接受先前的PD-1通路抑制剂作为黑色素瘤的治疗。
本文提供了一种治疗人类患者中不可切除或转移性黑色素瘤的方法，该方法包括向患者施用：(a)剂量为约360mg、约720mg、约1080mg或约1200mg的抗LAG-3抗体，所述抗体包含：(i)重链可变区CDR1，包含SEQ ID NO:7中列出的序列；(ii)重链可变区CDR2，包含SEQID NO:8中列出的序列；(iii)重链可变区CDR3，包含SEQ ID NO:9中列出的序列；(iv)轻链可变区CDR1，包含SEQ ID NO:10中列出的序列；(v)轻链可变区CDR2，包含SEQ ID NO:11中列出的序列；和(vi)轻链可变区CDR3，包含SEQ ID NO:12中列出的序列，以及(b)剂量为约3mg/kg的抗CTLA-4抗体，所述抗体包含：(i)重链可变区CDR1，包含SEQ ID NO:35中列出的序列；(ii)重链可变区CDR2，包含SEQ ID NO:36中列出的序列；(iii)重链可变区CDR3，包含SEQ ID NO:37中列出的序列；(iv)轻链可变区CDR1，包含SEQ ID NO:38中列出的序列；(v)轻链可变区CDR2，包含SEQ ID NO:39中列出的序列；和(vi)轻链可变区CDR3，包含SEQ IDNO:40中列出的序列。
本文提供了一种治疗人类患者中不可切除或转移性黑色素瘤的方法，该方法包括向患者施用：(a)剂量为约360mg、约720mg、约1080mg或约1200mg的抗LAG-3抗体，所述抗体包含：(i)重链可变区CDR1，包含SEQ ID NO:7中列出的序列；(ii)重链可变区CDR2，包含SEQID NO:8中列出的序列；(iii)重链可变区CDR3，包含SEQ ID NO:9中列出的序列；(iv)轻链可变区CDR1，包含SEQ ID NO:10中列出的序列；(v)轻链可变区CDR2，包含SEQ ID NO:11中列出的序列；和(vi)轻链可变区CDR3，包含SEQ ID NO:12中列出的序列，以及(b)剂量为约3mg/kg的抗CTLA-4抗体，所述抗体包含：(i)重链可变区CDR1，包含SEQ ID NO:35中列出的序列；(ii)重链可变区CDR2，包含SEQ ID NO:36中列出的序列；(iii)重链可变区CDR3，包含SEQ ID NO:37中列出的序列；(iv)轻链可变区CDR1，包含SEQ ID NO:38中列出的序列；(v)轻链可变区CDR2，包含SEQ ID NO:39中列出的序列；和(vi)轻链可变区CDR3，包含SEQ IDNO:40中列出的序列；其中患者已经接受了先前PD-1通路抑制剂作为黑色素瘤的治疗。
本文提供了一种治疗人类患者中不可切除或转移性黑色素瘤的方法，该方法包括向患者施用有效量的以下各项：(a)剂量为约360mg、约720mg、约1080mg或约1200mg的抗LAG-3抗体，所述抗体包含重链和轻链可变区，分别包含SEQ ID NO:3和5中列出的序列，以及(b)剂量为约3mg/kg的抗CTLA-4抗体，所述抗体包含重链和轻链可变区，分别包含SEQ IDNO:34和32中列出的序列。
本文提供了一种治疗人类患者中不可切除或转移性黑色素瘤的方法，该方法包括向患者施用：(a)剂量为约360mg、约720mg、约1080mg或约1200mg的抗LAG-3抗体，所述抗体包含重链和轻链可变区，分别包含SEQ ID NO:3和5中列出的序列，以及(b)剂量为约3mg/kg的抗CTLA-4抗体，所述抗体包含重链和轻链可变区，分别包含SEQ ID NO:34和32中列出的序列；其中患者已经接受了先前的PD-1通路抑制剂作为黑色素瘤的治疗。
在某些方面，抗LAG-3抗体和抗CTLA-4抗体以大约每一周一次，大约每两周一次，大约每三周一次，大约每四周一次，大约每五周一次，大约每六周一次，大约每七周一次，大约每八周一次，大约每九周一次，大约每十周一次，大约每十一周一次，或大约每十二周一次给药。
在某些方面，抗LAG-3抗体和抗CTLA-4抗体大约每三周给药一次。
本文提供了一种治疗人类患者中不可切除或转移性黑色素瘤的方法，该方法包括向患者施用抗LAG-3抗体，该抗体包含：(a)重链可变区CDR1，包含SEQ ID NO:7中列出的序列；(b)重链可变区CDR2，包含SEQ ID NO:8中列出的序列；(c)重链可变区CDR3，包含SEQ IDNO:9中列出的序列；(d)轻链可变区CDR1，包含SEQ ID NO:10中列出的序列；(e)轻链可变区CDR2，包含SEQ ID NO:11中列出的序列；以及(f)轻链可变区CDR3，包含SEQ ID NO:12中列出的序列，并且其中患者已经接受了先前的PD-1通路抑制剂作为黑色素瘤的治疗；并且其中至少一个剂量的抗LAG-3抗体以约360mg、约720mg、约1080mg或约1200mg的剂量给药。
在某些方面，抗LAG-3抗体以大约每一周一次，大约每两周一次，大约每三周一次，大约每四周一次，大约每五周一次，大约每六周一次，大约每七周一次，大约每八周一次，大约每九周一次，大约每十周一次，大约每十一周一次，或大约每十二周一次给药。
在某些方面，抗LAG-3抗体大约每三周给药一次。
本文提供了一种治疗人类患者中的不可切除或转移性黑色素瘤的方法，该方法包括向患者施用：(a)一剂抗LAG-3抗体，其中抗LAG-3抗体为AGEN1746，和(b)一剂抗CTLA-4抗体，其中抗CTLA-4抗体为AGEN1884，其中患者先前已接受PD-1通路抑制剂作为黑色素瘤的治疗。
本文提供了一种治疗人类患者中的不可切除或转移性黑色素瘤的方法，该方法包括向患者施用：(a)一剂抗LAG-3抗体，其中抗LAG-3抗体为MK4280，和(b)一剂抗CTLA-4抗体，其中抗CTLA-4抗体为MK1308，其中患者已接受了先前的PD-1通路抑制剂作为黑色素瘤的治疗。
本文提供了一种治疗人类患者中的不可切除或转移性黑色素瘤的方法，该方法包括向患者施用：(a)一剂抗LAG-3抗体，其中抗LAG-3抗体为REGN3767，和(b)一剂抗CTLA-4抗体，其中抗CTLA-4抗体为REGN4659，其中患者先前已接受PD-1通路抑制剂作为黑色素瘤的治疗。
在某些方面，抗LAG-3和抗CTLA-4抗体被配制为用于静脉注射。
在某些方面，一个给药周期是大约每三周一次，必要时可以重复。
在某些方面，抗LAG-3抗体是BMS-986016，抗CTLA-4抗体是伊匹木单抗。
在某些方面，抗LAG-3抗体是MK4280。
在某些方面，抗LAG-3抗体是REGN3767。
在某些方面，抗LAG-3抗体是LAG525。
在某些方面，抗CTLA-4抗体是双特异性抗体。
在某些方面，抗LAG-3抗体是双特异性抗体。
在某些方面，双特异性抗体同时结合CTLA-4和LAG-3。在某些方面，CTLA-4/LAG-3双特异性抗体是XmAb22841。
在某些方面，双特异性抗体同时结合PD-1和LAG-3。在某些方面，PD-1/LAG-3双特异性抗体是TSR-075。在某些方面，PD-1/LAG-3双特异性抗体是MGD013。
在某些方面，抗体是PD-L1/LAG-3双特异性抗体。在某些方面，该PD-L1/LAG-3双特异性抗体是FS-118。
在某些方面，在本公开的任何方法中，患者不额外施用抗PD-1抗体。
VII.结局
根据本文所披露的方法治疗的患者优选经历了黑色素瘤的至少一个迹象的改善。在一个方面，改善是通过测量的肿瘤病灶的数量和/或大小的减少来衡量的。在另一个方面，病变可以在胸部X光片或CT或MRI片上测量。在另一个方面，细胞学或组织学可用于评估对治疗的反应性。
在一个方面，接受治疗的患者表现出完全反应(CR)、部分反应(PR)、稳定疾病(SD)、免疫相关的完全疾病(irCR)、免疫相关的部分反应(irPR)或免疫相关的稳定疾病(irSD)。在另一个方面，接受治疗的患者经历了肿瘤缩小和/或增长率下降，即抑制了肿瘤的生长。在另一个方面，不想要的细胞增殖被减少或被抑制。在又一个方面，可以发生以下一种或多种情况：癌细胞的数量可以减少；肿瘤的大小可以减少；癌细胞对周围器官的浸润可以被抑制、延缓、减缓或停止；肿瘤的转移可以被减缓或抑制；肿瘤的生长可以被抑制；肿瘤的复发可以被预防或推迟；与癌症有关的一种或多种症状可以在一定程度上得到缓解。
在其他方面，根据本文提供的任何方法给予有效量的抗LAG-3抗体或抗LAG-3抗体和抗CTLA-4抗体产生至少一种治疗效果，该治疗效果选自包括肿瘤大小减少、随时间出现的转移性病变数量减少、完全缓解、部分缓解或疾病稳定的组。
在仍然其他方面，治疗方法产生的临床受益率(CBR＝CR+PR+SD≥6个月)优于不包括以下步骤的治疗方法能够获得的：(i)在治疗前确定肿瘤样本中LAG-3、PD-L1和/或BRAFV600表达水平，和(ii)治疗肿瘤。在其他方面，与不包括(i)在治疗前确定肿瘤样本中LAG-3、PD-L1和/或BRAF V600表达水平，和(ii)治疗肿瘤的步骤的治疗方法相比，临床获益率的提高约为20％20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或更多。在其他方面，治疗方法产生的客观反应率(ORR＝CR+PR)至少为约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％，或约100％。
VIII.试剂盒和单位剂型
包含抗LAG-3抗体的诊断试剂盒也在本发明的范围之内，其用于检测作为筛选免疫疗法患者或预测免疫疗法疗效的生物标志物的LAG-3的表达。试剂盒通常包括标签，其表明试剂盒内容物的预期用途和使用说明。术语"标签"包括在试剂盒上或随试剂盒提供的任何文字或记录材料，或以其他方式伴随着试剂盒。在诊断试剂盒的某些方面，用于测定、检测和/或量化LAG-3表达的第一种抗LAG-3抗体与至少一种用于治疗不可切除的或转移性黑色素瘤的治疗性抗体(如第二种抗LAG-3抗体或第二种抗LAG-3抗体和抗CTLA-4抗体)共同包装。在某些方面，该试剂盒进一步包括一种抗PD-L1抗体，用于测定、检测和/或量化PD-L1表达，作为预测免疫疗法疗效的生物标志物。在一个方面，免疫疗法包括向患者施用治疗有效量的LAG-3拮抗剂(例如，抗LAG-3抗体)和CTLA-4抑制剂(例如，抗CTLA-4抗体)。
在某些方面，该诊断试剂盒包括用于测定、检测和/或量化LAG-3表达的抗人LAG-3单克隆抗体。例如，见J.Matsuzaki等人；PNAS 107,7875(2010)。
本文还提供了治疗试剂盒，其中包括含有抗LAG-3抗体(如BMS-986016)，或抗LAG-3抗体，(如BMS-986016)和抗CTLA-4抗体(如伊匹木单抗)的药物组合物，其治疗有效量适于在本公开的任何方法中使用。在治疗试剂盒的某些方面，抗LAG-3抗体与抗CTLA-4抗体以单位剂量形式共同包装。该试剂盒可选地还可以包括说明，例如，包括给药时间表，以使从业者(例如，医生、护士或患者)将其中包含的组合物施用于患有癌症(例如，实体瘤)的患者。该试剂盒还可以包含一个注射器。
可选择的是，诊断和/或治疗试剂盒包含多个单剂量药物组合物的包装，每个组合物含有有效量的抗LAG-3或抗CTLA-4抗体，可用于根据本公开的任何方法的单次给药。施用药剂组合物所需的仪器或设备也可包括在试剂盒中。例如，试剂盒可提供一个或多个含有一定量抗LAG-3或抗CTLA-4抗体的预填充注射器。
在一个方面，本发明提供了一种用于治疗患有不可切除或转移性黑色素瘤的患者的试剂盒，该试剂盒例如包含：(a)一剂抗LAG-3抗体，诸如包含具有SEQ ID NO:3中列出的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，和具有SEQ ID NO.5中列出的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域的抗体；(b)一剂抗CTLA-4抗体，例如包含具有SEQ ID NO.3中所列序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域；(b)一剂的抗CTLA-4抗体，诸如包含具有SEQ ID NO:34中列出的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，和具有SEQ IDNO:32中列出的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域的抗体；和(c)在本文所述的任何方法中使用抗LAG-3抗体和抗CTLA-4抗体的说明。
下面的例子进一步说明了本发明，这些例子不应解释为进一步限制。本申请中引用的所有参考文献的内容在此明确纳入参考。
实施例
实施例1
抗淋巴细胞活化基因-3抗体(Anti-LAG-3；BMS-986016)联合伊匹木单抗治疗转移 性或无法切除的黑色素瘤患者的功效
本研究的目的是评估BMS-986016(瑞拉利单抗)和伊匹木单抗对转移性或无法切除的黑色素瘤的联合治疗。
基于以下的纳入标准选择患者：(1)在先前的含抗程序化细胞死亡蛋白1(PD-1)的方案(仅限于纳武单抗或派姆单抗)时，有记录的进展；(2)有生育潜力的妇女(Women ofchildbearing potential,WOCBP)的血清或尿液妊娠试验必须是阴性；(3)参与者必须有组织学确认的晚期不可切除(III期)或转移性(IV期)黑色素瘤(如按照AJCC分期系统)；(4)必须提供来自不可切除或转移性疾病部位的肿瘤组织用于生物标志物分析；(5)必须提供来自不可切除或转移性疾病部位的肿瘤组织用于生物标志物分析；(6)东部肿瘤协作组(ECOG)0-1；以及(7)能够遵从治疗、患者报告结局(patient-reported outcomes,PROs)、PK和药效动力学样本收集以及所需的研究随访。根据以下排除标准选择患者：(1)葡萄膜黑色素瘤病史；(2)已知人类免疫缺陷病毒(HIV)检测阳性史或已知的获得性免疫缺陷综合征；(3)先前接受过用伊匹木单抗、瑞拉利单抗或任何其他CTLA-4或LAG-3靶向药物治疗；以及(4)丙肝抗体、乙肝表面抗原或HIV-1和HIV-2抗体的血液筛查阳性。
在治疗阶段，患者将接受剂量为360mg、720mg、1080mg或1200mg的BMS-986016(瑞拉利单抗)，以及剂量为3mg/kg的伊匹木单抗，每三周一个治疗周期。
序列
SEQ ID NO:1重链氨基酸序列；抗LAG-3mAb(BMS-986016)
QVQLQQWGAGLLKPSETLSLTCAVYGGSFSDYYWNWIRQPPGKGLEWIGEINHRGSTNSNPSLKSRVTLSLDTSKNQFSLKLRSVTAADTAVYYCAFGYSDYEYNWFDPWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
SEQ ID NO:2轻链氨基酸序列；抗LAG-3mAb(BMS-986016)
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSISSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNWPLTFGQGTNLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
SEQ ID NO:3重链可变区(VH)氨基酸序列；抗LAG-3mAb(BMS-986016)
QVQLQQWGAGLLKPSETLSLTCAVYGGSFSDYYWNWIRQPPGKGLEWIGEINHRGSTNSNPSLKSRVTLSLDTSKNQFSLKLRSVTAADTAVYYCAFGYSDYEYNWFDPWGQGTLVTVSS
SEQ ID NO:4重链可变区(VH)核苷酸序列；抗LAG-3mAb(BMS-986016)
caggtgcagctacagcagtggggcgcaggactgttgaagccttcggagaccctgtccctcacctgcgctgtctatggtgggtccttcagtgattactactggaactggatccgccagcccccagggaaggggctggagtggattggggaaatcaatcatcgtggaagcaccaactccaacccgtccctcaagagtcgagtcaccctatcactagacacgtccaagaaccagttctccctgaagctgaggtctgtgaccgccgcggacacggctgtgtattactgtgcgtttggatatagtgactacgagtacaactggttcgacccctggggccagggaaccctggtcaccgtctcctca
SEQ ID NO:5轻链可变区(VL)氨基酸序列；抗LAG-3mAb(BMS-986016)
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSISSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNWPLTFGQGTNLEIK
SEQ ID NO:6轻链可变区(VL)核苷酸序列；抗LAG-3mAb(BMS-986016)
gaaattgtgttgacacagtctccagccaccctgtctttgtctccaggggaaagagccaccctctcctgcagggccagtcagagtattagcagctacttagcctggtaccaacagaaacctggccaggctcccaggctcctcatctatgatgcatccaacagggccactggcatcccagccaggttcagtggcagtgggtctgggacagacttcactctcaccatcagcagcctagagcctgaagattttgcagtttattactgtcagcagcgtagcaactggcctctcacttttggccaggggaccaacctggagatcaaa
SEQ ID NO:7重链CDR1氨基酸序列；抗LAG-3mAb(BMS-986016)
DYYWN
SEQ ID NO:8重链CDR2氨基酸序列；抗LAG-3mAb(BMS-986016)
EINHRGSTNSNPSLKS
SEQ ID NO:9重链CDR3氨基酸序列；抗LAG-3mAb(BMS-986016)
GYSDYEYNWFDP
SEQ ID NO:10轻链CDR1氨基酸序列；抗LAG-3mAb(BMS-986016)
RASQSISSYLA
SEQ ID NO:11轻链CDR2氨基酸序列；抗LAG-3mAb(BMS-986016)
DASNRAT
SEQ ID NO:12轻链CDR3氨基酸序列；抗LAG-3mAb(BMS-986016)
QQRSNWPLT
SEQ ID NO:13重链氨基酸序列；抗PD-1mAb(BMS936558)
QVQLVESGGGVVQPGRSLRLDCKASGITFSNSGMHWVRQAPGKGLEWVAVIWYDGSKRYYADSVKGRFTISRDNSKNTLFLQMNSLRAEDTAVYYCATNDDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
SEQ ID NO:14轻链氨基酸序列；抗PD-1mAb(BMS936558)
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQSSNWPRTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
SEQ ID NO:15重链可变区(VH)氨基酸序列；抗PD-1mAb(BMS936558)
QVQLVESGGGVVQPGRSLRLDCKASGITFSNSGMHWVRQAPGKGLEWVAVIWYDGSKRYYADSVKGRFTISRDNSKNTLFLQMNSLRAEDTAVYYCATNDDYWGQGTLVTVSS
SEQ ID NO:16重链可变区(VH)核苷酸序列；抗PD-1mAb(BMS936558)
Caggtgcagctggtggagtctgggggaggcgtggtccagcctgggaggtccctgagactcgactgtaaagcgtctggaatcaccttcagtaactctggcatgcactgggtccgccaggctccaggcaaggggctggagtgggtggcagttatttggtatgatggaagtaaaagatactatgcagactccgtgaagggccgattcaccatctccagagacaattccaagaacacgctgtttctgcaaatgaacagcctgagagccgaggacacggctgtgtattactgtgcgacaaacgacgactactggggccagggaaccctggtcaccgtctcctca
SEQ ID NO:17轻链可变区(VL)氨基酸序列；抗PD-1mAb(BMS936558)
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQSSNWPRTFGQGTKVEIK
SEQ ID NO:18轻链可变区(VL)核苷酸序列；抗PD-1mAb(BMS936558)
gaaattgtgttgacacagtctccagccaccctgtctttgtctccaggggaaagagccaccctctcctgcagggccagtcagagtgttagtagttacttagcctggtaccaacagaaacctggccaggctcccaggctcctcatctatgatgcatccaacagggccactggcatcccagccaggttcagtggcagtgggtctgggacagacttcactctcaccatcagcagcctagagcctgaagattttgcagtttattactgtcagcagagtagcaactggcctcggacgttcggccaagggaccaaggtggaaatcaaa
SEQ ID NO:19重链CDR1氨基酸序列；抗PD-1mAb(BMS936558)
NSGMH
SEQ ID NO:20重链CDR2氨基酸序列；抗PD-1mAb(BMS936558)
VIWYDGSKRYYADSVKG
SEQ ID NO:21重链CDR3氨基酸序列；抗PD-1mAb(BMS936558)
NDDY
SEQ ID NO:22轻链CDR1氨基酸序列；抗PD-1mAb(BMS936558)
RASQSVSSYLA
SEQ ID NO:23轻链CDR2氨基酸序列；抗PD-1mAb(BMS936558)
DASNRAT
SEQ ID NO:24轻链CDR3氨基酸序列；抗PD-1mAb(BMS936558)
QQSSNWPRT
SEQ ID NO:25重链核苷酸序列；抗LAG-3mAb(BMS-986016)
caggtgcagctacagcagtggggcgcaggactgttgaagccttcggagaccctgtccctcacctgcgctgtctatggtgggtccttcagtgattactactggaactggatccgccagcccccagggaaggggctggagtggattggggaaatcaatcatcgtggaagcaccaactccaacccgtccctcaagagtcgagtcaccctatcactagacacgtccaagaaccagttctccctgaagctgaggtctgtgaccgccgcggacacggctgtgtattactgtgcgtttggatatagtgactacgagtacaactggttcgacccctggggccagggaaccctggtcaccgtctcctcagctagcaccaagggcccatccgtcttccccctggcgccctgctccaggagcacctccgagagcacagccgccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacgaagacctacacctgcaacgtagatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagagagttgagtccaaatatggtcccccatgcccaccatgcccagcacctgagttcctggggggaccatcagtcttcctgttccccccaaaacccaaggacactctcatgatctcccggacccctgaggtcacgtgcgtggtggtggacgtgagccaggaagaccccgaggtccagttcaactggtacgtggatggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagttcaacagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaacggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaaggcctcccgtcctccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagagccacaggtgtacaccctgcccccatcccaggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctaccccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaggctaaccgtggacaagagcaggtggcaggaggggaatgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacacagaagagcctctccctgtctctgggtaaatga
SEQ ID NO:26轻链核苷酸序列；抗LAG-3mAb(BMS-986016)
gaaattgtgttgacacagtctccagccaccctgtctttgtctccaggggaaagagccaccctctcctgcagggccagtcagagtattagcagctacttagcctggtaccaacagaaacctggccaggctcccaggctcctcatctatgatgcatccaacagggccactggcatcccagccaggttcagtggcagtgggtctgggacagacttcactctcaccatcagcagcctagagcctgaagattttgcagtttattactgtcagcagcgtagcaactggcctctcacttttggccaggggaccaacctggagatcaaacgtacggtggctgcaccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggataacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagcagcaccctgacgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgttag
SEQ ID NO:27LAG-3表位
PGHPLAPG
SEQ ID NO:28LAG-3表位
HPAAPSSW
SEQ ID NO:29LAG-3表位
PAAPSSWG
SEQ ID NO:30重链氨基酸序列；不含末端赖氨酸的抗LAG-3mAb(BMS-986016)
QVQLQQWGAGLLKPSETLSLTCAVYGGSFSDYYWNWIRQPPGKGLEWIGEINHRGSTNSNPSLKSRVTLSLDTSKNQFSLKLRSVTAADTAVYYCAFGYSDYEYNWFDPWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG
SEQ ID NO:31轻链可变区(Vk)，10D1来自Vk A-27
gaaattgtgttgacgcagtctccaggcaccctgtctttgtctccaggggaaagagccaccctctcctgcagggccagtcagagtgttggcagcagctacttagcctggtaccagcagaaacctggccaggctcccaggctcctcatctatggtgcattcagcagggccactggcatcccagacaggttcagtggcagtgggtctgggacagacttcactctcaccatcagcagactggagcctgaagattttgcagtgtattactgtcagcagtatggtagctcaccgtggacgttcggccaagggaccaaggtggaaatcaaac
SEQ ID NO:32 10D1的轻链可变区预测序列
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVGSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGAFSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSSPWTFGQGTKVEIK
SEQ ID NO:33重链可变区10D1
caggtgcagctggtggagtctgggggaggcgtggtccagcctgggaggtccctgagactctcctgtgcagcctctggattcaccttcagtagctatactatgcactgggtccgccaggctccaggcaaggggctggagtgggtgacatttatatcatatgatggaaacaataaatactacgcagactccgtgaagggccgattcaccatctccagagacaattccaagaacacgctgtatctgcaaatgaacagcctgagagctgaggacacggctatatattactgtgcgaggaccggctggctggggccctttgactactggggccagggaaccctggtcaccgtctcctcag
SEQ ID NO:34来自VH 3-30.3的10D1的重链可变区预测序列
QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYTMHWVRQAPGKGLEWVTFISYDGNNKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAIYYCARTGWLGPFDYWGQGTLVTVSS
SEQ ID NO:35 10D1 HC CDR1
SYTMH
SEQ ID NO:36 10D1 HC CDR2
FISYDGNNKYYADSVKG
SEQ ID NO:37 10D1 HC CDR3
TGWLGPFDY
SEQ ID NO:38 10D1 LC CDR1
RASQSVGSSYLA
SEQ ID NO:39 10D1 LC CDR2
GAFSRAT
SEQ ID NO:40 10D1 LC CDR3
QQYGSSPWT
SEQ ID NO:41淋巴细胞活化基因3蛋白氨基酸序列(Homo Sapiens,NP_002277)
MWEAQFLGLLFLQPLWVAPVKPLQPGAEVPVVWAQEGAPAQLPCSPTIPLQDLSLLRRAGVTWQHQPDSGPPAAAPGHPLAPGPHPAAPSSWGPRPRRYTVLSVGPGGLRSGRLPLQPRVQLDERGRQRGDFSLWLRPARRADAGEYRAAVHLRDRALSCRLRLRLGQASMTASPPGSLRASDWVILNCSFSRPDRPASVHWFRNRGQGRVPVRESPHHHLAESFLFLPQVSPMDSGPWGCILTYRDGFNVSIMYNLTVLGLEPPTPLTVYAGAGSRVGLPCRLPAGVGTRSFLTAKWTPPGGGPDLLVTGDNGDFTLRLEDVSQAQAGTYTCHIHLQEQQLNATVTLAIITVTPKSFGSPGSLGKLLCEVTPVSGQERFVWSSLDTPSQRSFSGPWLEAQEAQLLSQPWQCQLYQGERLLGAAVYFTELSSPGAQRSGRAPGALPAGHLLLFLILGVLSLLLLVTGAFGFHLWRRQWRPRRFSALEQGIHPPQAQSKIEELEQEPEPEPEPEPEPEPEPEPEQL
Figure IDA0003735297390000011
Figure IDA0003735297390000021
Figure IDA0003735297390000031
Figure IDA0003735297390000041
Figure IDA0003735297390000051
Figure IDA0003735297390000061
Figure IDA0003735297390000071
Figure IDA0003735297390000081
Figure IDA0003735297390000091
Figure IDA0003735297390000101
Figure IDA0003735297390000111
Figure IDA0003735297390000121
Figure IDA0003735297390000131
Figure IDA0003735297390000141
Figure IDA0003735297390000151
Figure IDA0003735297390000161
Figure IDA0003735297390000171
Figure IDA0003735297390000181
Figure IDA0003735297390000191
Figure IDA0003735297390000201
Figure IDA0003735297390000211
Figure IDA0003735297390000221
Figure IDA0003735297390000231
Figure IDA0003735297390000241
Figure IDA0003735297390000251
Figure IDA0003735297390000261
Figure IDA0003735297390000271
Figure IDA0003735297390000281
Figure IDA0003735297390000291
Figure IDA0003735297390000301
Figure IDA0003735297390000311

Claims (175)

1.一种治疗人类患者中的不可切除或转移性黑色素瘤的方法，所述方法包括向患者施用：
(a)淋巴细胞活化基因-3(LAG-3)拮抗剂，和
(b)细胞毒性T淋巴细胞抗原-4(CTLA-4)抑制剂；
其中，患者具有对于靶向抑制剂疗法的敏化突变。
2.一种治疗人类患者中不可切除或转移性黑色素瘤的方法，所述方法包括向患者施用：
(a)LAG-3拮抗剂，和
(b)CTLA-4抑制剂；
其中，患者已经接受了先前的PD-1通路抑制剂作为黑色素瘤的治疗。
3.权利要求1的方法，其中所述方法为一线疗法。
4.权利要求1或2的方法，其中所述方法为二线疗法。
5.权利要求1或2的方法，其中所述方法为三线疗法。
6.权利要求2、4或5的方法，其中患者在先前的治疗中已经有进展。
7.权利要求1-6中任一项的方法，其中患者之前没有接受过癌症的系统性治疗，患者之前没有接受过黑色素瘤的系统性治疗，或者患者之前没有接受过不可切除或转移性黑色素瘤的系统性治疗。
8.权利要求1-7中任一项的方法，其中患者对先前的免疫肿瘤学治疗是初治的，患者对先前的黑色素瘤的免疫肿瘤学治疗是初治的，或者黑色素瘤对先前的免疫肿瘤学治疗是初治的。
9.权利要求1-8中任一项的方法，其中患者具有组织学上确认的不可切除的III期或IV期黑色素瘤。
10.权利要求1-9中任一项的方法，其中患者具有0或1的东部肿瘤协作组(ECOG)表现状态。
11.权利要求1-10中任一项的方法，其中具有B型快速加速纤维肉瘤原癌基因(BRAF)、丝裂原激活的细胞外信号调节激酶激酶(MEK)、神经母细胞瘤RAS病毒癌基因同源物(NRAS)和/或原癌基因c-KIT(KIT)的对靶向抑制剂治疗敏感的突变。
12.权利要求1-11中任一项的方法，其中患者有对靶向抑制剂治疗敏感的BRAF突变。
13.权利要求1-12中任一项的方法，其中来自患者的肿瘤组织中的一个或多个免疫细胞表达LAG-3。
14.权利要求13的方法，其中至少约1％、至少约3％、至少约5％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、或约100％的免疫细胞表达LAG-3。
15.权利要求13或14的方法，其中至少约1％的免疫细胞表达LAG-3。
16.权利要求13-15中任一项的方法，其中所述免疫细胞是肿瘤浸润淋巴细胞。
17.权利要求16的方法，其中肿瘤浸润性淋巴细胞是CD8+细胞。
18.权利要求1-17中任一项的方法，其中来自患者肿瘤组织中的一个或多个肿瘤细胞表达PD-L1。
19.权利要求18的方法，其中至少约1％、至少约3％、至少约5％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％，或约100％的肿瘤细胞表达PD-L1。
20.权利要求18或19的方法，其中至少约1％的肿瘤细胞表达PD-L1。
21.权利要求1-20中任一项的方法，其中LAG-3拮抗剂是抗LAG-3抗体。
22.权利要求21的方法，其中抗LAG-3抗体是全长抗体。
23.权利要求21或22的方法，其中抗LAG-3抗体是单克隆、人、人源化、嵌合或多特异性抗体。
24.权利要求23的方法，其中多特异性抗体是双亲和重定向抗体(DART)、DVD-Ig、或双特异性抗体。
25.权利要求21的方法，其中抗LAG-3抗体是F(ab')2片段、Fab'片段、Fab片段、Fv片段、scFv片段、dsFv片段、dAb片段，或单链结合多肽。
26.权利要求21-25中任一项的方法，其中抗LAG-3抗体是BMS-986016(瑞拉利单抗)、IMP731(H5L7BW)、MK4280(28G-10)、REGN3767(弗安利单抗)、GSK2831781、人源化BAP050、IMP-701(LAG525,埃拉利单抗)、aLAG3(0414),aLAG3(0416)、Sym022、TSR-033、TSR-075、XmAb22841、MGD013、BI754111、FS118、P 13B02-30、AVA-017、25F7、AGEN1746、或包含其抗原结合部分。
27.权利要求21-26中任一项的方法，其中抗LAG-3抗体包含具有SEQ ID NO:3中列出的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及具有SEQ ID NO：5中列出的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域。
28.权利要求21-27中任一项的方法，其中抗LAG-3抗体包含：
(a)重链可变区CDR1，包含SEQ ID NO:7中列出的序列；
(b)重链可变区CDR2，包含SEQ ID NO:8中列出的序列；
(c)重链可变区CDR3，包含SEQ ID NO:9中列出的序列；
(d)轻链可变区CDR1，包含SEQ ID NO:10中列出的序列；
(e)轻链可变区CDR2，包含SEQ ID NO:11中列出的序列；以及
(f)轻链可变区CDR3，包含SEQ ID NO:12中列出的序列。
29.权利要求21-28中任一项的方法，其中抗LAG-3抗体包含重链和轻链可变区，分别包含SEQ ID NO:3和5中列出的序列。
30.权利要求21-24和26-29中任一项的方法，其中抗LAG-3抗体包含重链和轻链，分别包含SEQ ID NO:1和2中列出的序列。
31.权利要求21-24和26-29中任一项的方法，其中抗LAG-3抗体包含重链和轻链，分别包含SEQ ID NO:30和2中列出的序列。
32.权利要求1-20中任一项的方法，其中LAG-3拮抗剂是可溶性LAG-3多肽。
33.权利要求32的方法，其中可溶性LAG-3多肽是融合多肽。
34.权利要求32或33的方法，其中可溶性LAG-3多肽包含LAG-3胞外结构域的配体结合片段。
35.权利要求34的方法，其中LAG-3胞外结构域的配体结合片段包含与SEQ ID NO:41具有至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或约100％序列同一性的氨基酸序列。
36.权利要求32-35中任一项的方法，其中可溶性LAG-3多肽进一步包含半衰期延长部分。
37.根据权利要求36的方法，其中半衰期延长部分包含免疫球蛋白恒定区或其一部分、免疫球蛋白结合多肽、免疫球蛋白G(IgG)、白蛋白结合多肽(ABP)、PAS化部分、HES化部分、XTEN、PEG化部分、Fc区、或其任何组合。
38.权利要求32-37中任一项的方法，其中可溶性LAG-3多肽是IMP321(efilagimodalpha)。
39.权利要求1-38中任一项的方法，其中CTLA-4抑制剂是抗CTLA-4抗体。
40.权利要求39的方法，其中抗CTLA-4抗体是全长抗体。
41.权利要求39或40的方法，其中抗CTLA-4抗体是单克隆、人、人源化、嵌合或多特异性抗体。
42.权利要求41的方法，其中多特异性抗体是DART、DVD-Ig或双特异性抗体。
43.权利要求39的方法，其中抗CTLA-4抗体是F(ab')2片段、Fab'片段、Fab片段、Fv片段、scFv片段、dsFv片段、dAb片段或单链结合多肽。
44.权利要求39-43中任一项的方法，其中抗CTLA-4抗体是伊匹木单抗、曲美木单抗、MK-1308、AGEN-1884，或包括其抗原结合部分。
45.权利要求39-44中任一项的方法，其中抗CTLA-4抗体包含具有SEQ ID NO:34中列出的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及具有SEQ ID NO：32中列出的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域。
46.权利要求39-45中任一项的方法，其中抗CTLA-4抗体包含：
(a)重链可变区CDR1，包含SEQ ID NO:35中列出的序列；
(b)重链可变区CDR2，包含SEQ ID NO:36中列出的序列；
(c)重链可变区CDR3，包含SEQ ID NO:37中列出的序列；
(d)轻链可变区CDR1，包含SEQ ID NO:38中列出的序列；
(e)轻链可变区CDR2，包含SEQ ID NO:39中列出的序列；以及
(f)轻链可变区CDR3，包含SEQ ID NO:40中列出的序列。
47.权利要求39-46中任一项的方法，其中抗CTLA-4抗体包含重链和轻链可变区，分别包含SEQ ID NO:34和32中列出的序列。
48.权利要求39-42或44-47中任一项的方法，其中抗CTLA-4抗体包含伊匹木单抗的重链和轻链。
49.权利要求1-48中任一项的方法，其中LAG-3拮抗剂和CTLA-4抑制剂被配制成用于静脉注射。
50.权利要求1-49中任一项的方法，其中LAG-3拮抗剂和CTLA-4抑制剂是分别配制的。
51.权利要求1-49中任一项的方法，其中LAG-3拮抗剂和CTLA-4抑制剂被一起配制。
52.权利要求1-50中任一项的方法，其中LAG-3拮抗剂是在CTLA-4抑制剂之前给药的。
53.权利要求1-50中任一项的方法，其中CTLA-4抑制剂是在LAG-3拮抗剂之前给药的。
54.权利要求1-50中任一项的方法，LAG-3拮抗剂和CTLA-4抑制剂是同时给药的。
55.权利要求1-54中任一项的方法，其中LAG-3拮抗剂和/或CTLA-4抑制剂以平剂量(flat dose)给药。
56.权利要求1-55中任一项的方法，其中LAG-3拮抗剂和/或CTLA-4抑制剂以至少约0.25mg至约2000mg、约0.25mg至约1600mg、约0.25mg至约1200mg、约0.25mg至约800mg、约0.25mg至约400mg、约0.25mg至约100mg、约0.25mg至约50mg、约0.25mg至约40mg、约0.25mg至约30mg、约0.25mg至约20mg、约20mg至约2000mg、约20mg至约1600mg、约20mg至约1200mg、约20mg至约800mg、约20mg至约400mg、约20mg至约100mg、约100mg至约2000mg、约100mg至约1800mg、约100mg至约1600mg、约100mg至约1400mg、约100mg至约1200mg、约100mg至约1000mg、约100mg至约800mg、约100mg至约600mg、约100mg至约400mg、约400mg至约2000mg、约400mg至约1800mg、约400mg至约1600mg、约400mg至约1400mg、约400mg至约1200mg、或约400mg至约1000mg的剂量给药。
57.权利要求1-56中任一项的方法，其中LAG-3拮抗剂和/或CTLA-4抑制剂以约0.25mg、约0.5mg、约0.75mg、约1mg、约1.25mg、约1.5mg、约1.75mg、约2mg、2.25mg、约2.5mg、约2.75mg、约3mg、约3.25mg、约3.5mg、约3.75mg、约4mg、约4.25mg、约4.5mg、约4.75mg、约5mg、约5.25mg、约5.5mg、约5.75mg、约6mg、约6.25mg、约6.5mg、约6.75mg、约7mg、约7.25mg、约7.5mg、约7.75mg、约8mg、约8.25mg、约8.5mg、约8.75mg、约9mg、约9.25mg、约9.5mg、约9.75mg、约10mg、约20mg、约30mg、约40mg、约50mg、约60mg、约70mg、约80mg、约90mg、约100mg、约110mg、约120mg、约130mg、约140mg、约150mg、约160mg、约170mg、约180mg、约190mg、约200mg、约210mg、约220mg、约230mg、约240mg、约250mg、约260mg、约270mg、约280mg、约290mg、约300mg、约310mg、约320mg、约330mg、约340mg、约350mg、约360mg、约370mg、约380mg、约390mg、约400mg、约410mg、约420mg、约430mg、约440mg、约450mg、约460mg、约470mg、约480mg、约490mg、约500mg、约510mg、约520mg、约530mg、约540mg、约550mg、约560mg、约570mg、约580mg、约590mg、约600mg、约610mg、约620mg、约630mg、约640mg、约650mg、约660mg、约670mg、约680mg、约690mg、约700mg、约710mg、约720mg、约730mg、约740mg、约750mg、约760mg、约770mg、约780mg、约790mg、约800mg、约810mg、约820mg、约830mg、约840mg、约850mg、约860mg、约870mg、约880mg、约890mg、约900mg、约910mg、约920mg、约930mg、约940mg、约950mg、约960mg、约970mg、约980mg、约990mg、约1000mg、约1040mg、约1080mg、约1100mg、约1140mg、约1180mg、约1200mg、约1240mg、约1280mg、约1300mg、约1340mg、约1380mg、约1400mg、约1440mg、约1480mg、约1500mg、约1540mg、约1580mg、约1600mg、约1640mg、约1680mg、约1700mg、约1740mg、约1780mg、约1800mg、约1840mg、约1880mg、约1900mg、约1940mg、约1980mg、或约2000mg的剂量给药。
58.权利要求1-54中任一项的方法，其中LAG-3拮抗剂和/或CTLA-4抑制剂是以基于体重的剂量给药的。
59.权利要求1-54或58中任一项的方法，其中LAG-3拮抗剂和/或CTLA-4抑制剂以约0.003mg/kg至约25mg/kg、约0.003mg/kg至约20mg/kg、约0.003mg/kg至约15mg/kg、约0.003mg/kg至约10mg/kg、约0.003mg/kg至约5mg/kg、约0.003mg/kg至约1mg/kg、约0.003mg/kg至约0.9mg/kg、约0.003mg/kg至约0.8mg/kg、约0.003mg/kg至约0.7mg/kg、约0.003mg/kg至约0.6mg/kg、约0.003mg/kg至约0.5mg/kg、约0.003mg/kg至约0.4mg/kg、约0.003mg/kg至约0.3mg/kg、约0.003mg/kg至约0.2mg/kg、约0.003mg/kg至约0.1mg/kg、约0.1mg/kg至约25mg/kg、约0.1mg/kg至约20mg/kg、约0.1mg/kg至约15mg/kg、约0.1mg/kg至约10mg/kg、约0.1mg/kg至约5mg/kg、约0.1mg/kg至约1mg/kg、约1mg/kg至约25mg/kg、约1mg/kg至约20mg/kg、约1mg/kg至约15mg/kg、约1mg/kg至约10mg/kg、约1mg/kg至约5mg/kg、约5mg/kg至约25mg/kg、约5mg/kg至约20mg、约5mg/kg至约15mg/kg、约5mg/kg至约10mg/kg、约10mg/kg至约25mg/kg、约10mg/kg至约20mg/kg、约10mg/kg至约15mg/kg、约15mg/kg至约25mg/kg、约15mg/kg至约20mg/kg、或约20mg/kg至约25mg/kg的剂量给药。
60.权利要求1-54或58-59中任一项的方法，其中LAG-3拮抗剂和/或CTLA-4抑制剂以约0.003mg/kg、约0.004mg/kg、约0.005mg/kg、约0.006mg/kg、约0.007mg/kg、约0.008mg/kg、约0.009mg/kg、约0.01mg/kg、约0.02mg/kg、约0.03mg/kg、约0.04mg/kg、约0.05mg/kg、约0.06mg/kg、约0.07mg/kg、约0.08mg/kg、约0.09mg/kg、约0.1mg/kg、约0.2mg/kg、约0.3mg/kg、约0.4mg/kg、约0.5mg/kg、约0.6mg/kg、约0.7mg/kg、约0.8mg/kg、约0.9mg/kg、约1.0mg/kg、约2.0mg/kg、约3.0mg/kg、约4.0mg/kg、约5.0mg/kg、约6.0mg/kg、约7.0mg/kg、约8.0mg/kg、约9.0mg/kg、约10.0mg/kg、约11.0mg/kg、约12.0mg/kg、约13.0mg/kg、约14.0mg/kg、约15.0mg/kg、约16.0mg/kg、约17.0mg/kg、约18.0mg/kg、约19.0mg/kg、约20.0mg/kg、约21.0mg/kg、约22.0mg/kg、约23.0mg/kg、约24.0mg/kg、或约25.0mg/kg的剂量给药。
61.权利要求1-60中任一项的方法，其中LAG-3拮抗剂和/或CTLA-4抑制剂以大约每一周一次，大约每两周一次，大约每三周一次，大约每四周一次，大约每五周一次，大约每六周一次，大约每七周一次，大约每八周一次，大约每九周一次，大约每十周一次，大约每十一周一次，或大约每十二周一次给药。
62.权利要求1-61中任一项的方法，进一步包括向患者施用额外的治疗剂。
63.权利要求62的方法，其中所述的额外治疗剂包括抗癌剂。
64.根据权利要求63的方法，其中抗癌剂包括酪氨酸激酶抑制剂、抗血管生成剂、检查点抑制剂、检查点刺激剂、化疗剂、免疫治疗剂、铂剂、烷化剂、紫杉烷类(taxane)、核苷类似物、抗代谢物、拓扑异构酶抑制剂、蒽环类药物、长春花生物碱或其任何组合。
65.根据权利要求64的方法，其中所述的酪氨酸激酶抑制剂包括达拉非尼、维莫非尼、康奈非尼、曲美替尼、考比替尼、比美替尼或其任何组合。
66.根据权利要求64的方法，其中抗血管生成剂包括血管内皮生长因子(VEGF)、VEGF受体(VEGFR)、血小板衍生生长因子(PDGF)、PDGF受体(PDGFR)、血管生成素(Ang)、具有Ig样和EGF样结构域的酪氨酸激酶(Tie)受体、肝细胞生长因子(HGF)、酪氨酸蛋白激酶Met(c-MET)、C型凝集素家族14成员A(CLEC14A)、多聚蛋白2(MMRN2)、休克蛋白70-1A(HSP70-1A)、表皮生长因子(EGF)、EGF受体(EGFR)的抑制剂或其任何组合。
67.权利要求64或66的方法，其中抗血管生成剂包括贝伐珠单抗、雷莫芦单抗、阿柏西普、tanibirumab、奥拉单抗、奈伐苏单抗、AMG780、MEDI3617、伐努赛珠单抗、利妥木单抗、非拉妥组单抗、TAK-701、奥那妥组单抗、依玛妥珠单抗或其任何组合。
68.根据权利要求64的方法，其中检查点抑制剂包括程序性死亡-1(PD-1)途径抑制剂、T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域(TIGIT)抑制剂、T细胞免疫球蛋白和黏蛋白结构域-3(TIM-3)抑制剂、TIM-1抑制剂、TIM-4抑制剂、B7-H3抑制剂、B7-H4抑制剂、B和T细胞淋巴细胞衰减因子(BTLA)抑制剂、T细胞活化的V结构域Ig抑制因子(VISTA)抑制剂、吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)抑制剂、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶异构体2(NOX2)抑制剂、杀伤细胞免疫球蛋白样受体(KIR)抑制剂、腺苷A2a受体(A2aR)抑制剂、转化生长因子β(TGF-β)抑制剂、磷酸肌醇3激酶(PI3K)抑制剂、CD47抑制剂、CD48抑制剂、CD73抑制剂、CD113抑制剂、唾液酸结合性免疫球蛋白样凝集素-7(SIGLEC-7)抑制剂、SIGLEC-9抑制剂、SIGLEC-15抑制剂、糖皮质激素诱导的TNFR相关蛋白(GITR)抑制剂、galectin-1抑制剂、galectin-9抑制剂、癌胚抗原相关细胞粘附分子-1(CEACAM-1)抑制剂、G蛋白偶联受体56(GPR56)抑制剂、糖蛋白A重复序列为主的蛋白(GARP)抑制剂、2B4抑制剂、程序性死亡-1同源物(PD1H)抑制剂、白细胞关联免疫球蛋白样受体1(LAIR1)抑制剂，或其任何组合。
69.权利要求64或68中任一项的方法，其中所述检查点抑制剂包含PD-1通路抑制剂。
70.权利要求68或69的方法，其中PD-1通路抑制剂是抗PD-1抗体和/或抗PD-L1抗体。
71.权利要求68-70中任一项的方法，其中PD-1通路抑制剂是抗PD-1抗体。
72.权利要求70或71的方法，其中抗PD-1抗体是全长抗体。
73.权利要求70-72中任一项的方法，其中抗PD-1抗体是单克隆、人、人源化、嵌合或多特异性抗体。
74.权利要求73的方法，其中所述多特异性抗体是DART、DVD-Ig或双特异性抗体。
75.权利要求70或71的方法，其中抗PD-1抗体是F(ab')2片段、Fab'片段、Fab片段、Fv片段、scFv片段、dsFv片段、dAb片段或单链结合多肽。
76.权利要求70-75中任一项的方法，其中所述抗PD-1抗体是纳武单抗、派姆单抗、PDR001(spartalizumab)、MEDI-0680、TSR-042、西米普利单抗、JS001、PF-06801591、BGB-A317、BI 754091、INCSHR1210、GLS-010、AM-001、STI-1110、AGEN2034、MGA012、BCD-100、IBI308、SSI-361，或者包含其抗原结合部分。
77.权利要求68或69的方法，其中PD-1通路抑制剂是可溶性PD-L2多肽。
78.权利要求77的方法，其中可溶性PD-L2多肽是融合多肽。
79.权利要求77或78的方法，其中可溶性PD-L2多肽包括PD-L2胞外结构域的配体结合片段。
80.权利要求77-79中任一项的方法，其中可溶性PD-L2多肽进一步包含半衰期延长部分。
81.根据权利要求80的方法，其中半衰期延长部分包括免疫球蛋白恒定区或其一部分、免疫球蛋白结合多肽、免疫球蛋白G(IgG)、白蛋白结合多肽(ABP)、PAS化部分、HES化部分、XTEN、PEG化部分、Fc区、或其任何组合。
82.权利要求77-81中任一项的方法，其中可溶性PD-L2多肽是AMP-224。
83.权利要求68-70中任一项的方法，其中PD-1通路抑制剂是抗PD-L1抗体。
84.权利要求70或83的方法，其中抗PD-L1抗体是全长抗体。
85.权利要求70或83-84中任一项的方法，其中抗PD-L1抗体是单克隆、人、人源化、嵌合或多特异性抗体。
86.权利要求85的方法，其中多特异性抗体是DART、DVD-Ig或双特异性抗体。
87.权利要求70或83的方法，其中抗PD-L1抗体是F(ab')2片段、Fab'片段、Fab片段、Fv片段、scFv片段、dsFv片段、dAb片段，或单链结合多肽。
88.权利要求70或83-87中任一项的方法，其中抗PD-L1抗体是BMS-936559、阿特珠单抗、德瓦鲁单抗、阿维单抗、STI-1014、CX-072、KN035、LY3300054、BGB-A333、ICO 36、CK-301，或包括其抗原结合部分。
89.权利要求68或69的方法，其中PD-1通路抑制剂是BMS-986189。
90.一种治疗人类患者中的不可切除或转移性黑色素瘤的方法，所述方法包括向患者施用：
(a)剂量为约360mg的抗LAG-3抗体，和
(b)剂量为约3mg/kg的抗CTLA-4抗体。
91.一种治疗人类患者中的不可切除或转移性黑色素瘤的方法，所述方法包括向患者施用：
(a)剂量为约720mg的抗LAG-3抗体，和
(b)剂量为约3mg/kg的抗CTLA-4抗体。
92.一种治疗人类患者中的不可切除或转移性黑色素瘤的方法，所述方法包括向患者施用：
(a)剂量为约1080mg的抗LAG-3抗体，和
(b)剂量为约3mg/kg的抗CTLA-4抗体。
93.一种治疗人类患者中的不可切除或转移性黑色素瘤的方法，所述方法包括向患者施用：
(a)剂量为约1200mg的抗LAG-3抗体，和
(b)剂量为约3mg/kg的抗CTLA-4抗体。
94.一种治疗人类患者中的不可切除或转移性黑色素瘤的方法，所述方法包括向患者施用：
(a)剂量为约360mg的抗LAG-3抗体，和
(b)剂量为约3mg/kg的抗CTLA-4抗体；
其中，患者已经接受了先前的PD-1通路抑制剂作为黑色素瘤的治疗。
95.一种治疗人类患者中的不可切除或转移性黑色素瘤的方法，所述方法包括向患者施用：
(a)剂量为约720mg的抗LAG-3抗体，和
(b)剂量为约3mg/kg的抗CTLA-4抗体；
其中，患者已经接受了先前的PD-1通路抑制剂作为黑色素瘤的治疗。
96.一种治疗人类患者中的不可切除或转移性黑色素瘤的方法，所述方法包括向患者施用：
(a)剂量为约1080mg的抗LAG-3抗体，和
(b)剂量为约3mg/kg的抗CTLA-4抗体；
其中，患者已经接受了先前的PD-1通路抑制剂作为黑色素瘤的治疗。
97.一种治疗人类患者中的不可切除或转移性黑色素瘤的方法，所述方法包括向患者施用：
(a)剂量为约1200mg的抗LAG-3抗体，和
(b)剂量为约3mg/kg的抗CTLA-4抗体；
其中，患者已经接受了先前的PD-1通路抑制剂作为黑色素瘤的治疗。
98.权利要求90-97中任一项的方法，其中抗LAG-3抗体和抗CTLA-4抗体以大约每一周一次，大约每两周一次，大约每三周一次，大约每四周一次，大约每五周一次，大约每六周一次，大约每七周一次，大约每八周一次，大约每九周一次，大约每十周一次，大约每十一周一次，或大约每十二周一次给药。
99.权利要求90-98中任一项的方法，其中患者具有组织学上确认的不可切除的III期或IV期黑色素瘤。
100.权利要求90-99中任一项的方法，其中患者具有0或1的东部肿瘤协作组(ECOG)表现状态。
101.权利要求90-100中任一项的方法，其中来自患者的肿瘤组织中的一个或多个免疫细胞表达LAG-3。
102.权利要求101的方法，其中至少约1％、至少约3％、至少约5％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、或约100％的免疫细胞表达LAG-3。
103.权利要求101或102的方法，其中至少约1％的免疫细胞表达LAG-3。
104.权利要求101-103中任一项的方法，其中所述免疫细胞是肿瘤浸润淋巴细胞。
105.权利要求104的方法，其中肿瘤浸润性淋巴细胞是CD8+细胞。
106.权利要求104或105的方法，其中大于约1％的患者肿瘤浸润淋巴细胞表达LAG-3。
107.权利要求90-106中任一项的方法，其中来自患者的肿瘤组织中的一个或多个肿瘤细胞表达PD-L1。
108.权利要求107的方法，其中至少约1％、至少约3％、至少约5％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％，或约100％的肿瘤细胞表达PD-L1。
109.权利要求107或108的方法，其中至少有约1％的肿瘤细胞表达PD-L1。
110.权利要求107-109中任一项的方法，其中大于约1％的患者肿瘤细胞表达PD-L1。
111.权利要求90-110中任一项的方法，其中患者的肿瘤细胞含有BRAF V600突变。
112.权利要求90-111中任一项的方法，其中抗LAG-3抗体和/或抗CTLA-4抗体是全长的抗体。
113.权利要求90-112中任一项的方法，其中抗LAG-3抗体和/或抗CTLA-4抗体是单克隆、人、人源化、嵌合或多特异性抗体。
114.根据权利要求113的方法，其中所述的多特异性抗体是双亲和重定向抗体(DART)、DVD-Ig或双特异性抗体。
115.权利要求90-111中任一项的方法，其中抗LAG-3抗体和/或抗CTLA-4抗体是F(ab')2片段、Fab'片段、Fab片段、Fv片段、scFv片段、dsFv片段、dAb片段，或单链结合多肽。
116.权利要求90-115中任一项的方法，其中抗LAG-3抗体是BMS-986016(瑞拉利单抗)、IMP731(H5L7BW)、MK4280(28G-10)、REGN3767(弗安利单抗)、GSK2831781、人源化BAP050、IMP-701(LAG525,埃拉利单抗)、aLAG3(0414),aLAG3(0416)、Sym022、TSR-033、TSR-075、XmAb22841、MGD013、BI754111、FS118、P 13B02-30、AVA-017、25F7、AGEN1746、或包含其抗原结合部分。
117.权利要求90-116中任一项的方法，其中抗LAG-3抗体包含具有SEQ ID NO:3中列出的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及具有SEQ ID NO：5中列出的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域。
118.权利要求90-117中任一项的方法，其中，抗LAG-3抗体包含:
(a)重链可变区CDR1，包含SEQ ID NO:7中列出的序列；
(b)重链可变区CDR2，包含SEQ ID NO:8中列出的序列；
(c)重链可变区CDR3，包含SEQ ID NO:9中列出的序列；
(d)轻链可变区CDR1，包含SEQ ID NO:10中列出的序列；
(e)轻链可变区CDR2，包含SEQ ID NO:11中列出的序列；以及
(f)轻链可变区CDR3，包含SEQ ID NO:12中列出的序列。
119.权利要求90-118中任一项的方法，其中抗LAG-3抗体包含重链和轻链可变区，分别包含SEQ ID NO:3和5中列出的序列。
120.权利要求90-114或116-119中任一项的方法，其中抗LAG-3抗体包含重链和轻链，分别包含SEQ ID NO:1和2中列出的序列。
121.权利要求90-114或116-119中任一项的方法，其中抗LAG-3抗体包含重链和轻链，分别包含SEQ ID NO:30和2中列出的序列。
122.权利要求90-121中任一项的方法，其中抗CTLA-4抗体是伊匹木单抗、曲美木单抗、MK-1308、AGEN-1884，或包括其抗原结合部分。
123.权利要求90-122中任一项的方法，其中抗CTLA-4抗体包含具有SEQ ID NO:34中列出的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及具有SEQ ID NO：32中列出的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域。
124.权利要求90-123中的任何一项的方法，其中抗CTLA-4抗体包含：
(a)重链可变区CDR1，包含SEQ ID NO:35中列出的序列；
(b)重链可变区CDR2，包含SEQ ID NO:36中列出的序列；
(c)重链可变区CDR3，包含SEQ ID NO:37中列出的序列；
(d)轻链可变区CDR1，包含SEQ ID NO:38中列出的序列；
(e)轻链可变区CDR2，包含SEQ ID NO:39中列出的序列；以及
(f)轻链可变区CDR3，包含SEQ ID NO:40中列出的序列。
125.权利要求90-124中任一项的方法，其中抗CTLA-4抗体包含重链和轻链可变区，分别包含SEQ ID NO:34和32中列出的序列。
126.权利要求90-114或116-125中任一项的方法，其中抗CTLA-4抗体包含伊匹木单抗的重链和轻链。
127.权利要求90-126中任一项的方法，进一步包括施用PD-1通路抑制剂。
128.权利要求127的方法，其中PD-1通路抑制剂是抗PD-1抗体和/或抗PD-L1抗体。
129.根据权利要求128的方法，其中所述抗PD-1抗体是是纳武单抗、派姆单抗、PDR001(spartalizumab)、MEDI-0680、TSR-042、西米普利单抗、JS001、PF-06801591、BGB-A317、BI754091、INCSHR1210、GLS-010、AM-001、STI-1110、AGEN2034、MGA012、BCD-100、IBI308、SSI-361，或者包含其抗原结合部分。
130.权利要求90-129中任一项的方法，其中抗LAG-3抗体和抗CTLA-4抗体被配制为用于静脉注射。
131.权利要求90-130中任一项的方法，其中抗LAG-3抗体和抗CTLA-4抗体是分别配制的。
132.权利要求90-130中任一项的方法，其中抗LAG-3抗体和抗CTLA-4抗体是被一起配制的。
133.权利要求90-131中任一项的方法，其中抗LAG-3抗体和抗CTLA-4抗体被一起给药的。
134.权利要求90-131中任一项的方法，其中抗LAG-3抗体和抗CTLA-4抗体是分别给药的。
135.权利要求90-131中任一项的方法，其中抗LAG-3抗体与抗CTLA-4抗体同时给药。
136.权利要求90-131中任一项的方法，其中抗LAG-3抗体是在施用抗CTLA-4抗体之前施用的。
137.权利要求90-131中任一项的方法，其中抗LAG-3抗体是在施用抗CTLA-4抗体后施用的。
138.一种治疗人类患者中不可切除或转移性黑色素瘤的方法，所述方法包括向患者施用：
(a)抗LAG-3抗体，其包含具有SEQ ID NO:3中列出的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及具有SEQ ID NO.5中列出的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，和
(b)抗CTLA-4抗体，其包含具有SEQ ID NO:34中列出的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及具有SEQ ID NO:32中列出的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域；
其中，患者已接受先前的PD-1通路抑制剂作为黑色素瘤的治疗。
139.一种治疗人类患者中不可切除或转移性黑色素瘤的方法，所述方法包括向患者施用：
(a)剂量为约360mg的抗LAG-3抗体，所述抗体包含具有SEQ ID NO:3中列出的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及具有SEQ ID NO.5中列出的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，和
(b)剂量为约3mg/kg的抗CTLA-4抗体，所述抗体包含具有SEQ ID NO:34中列出的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及具有SEQ ID NO:32中列出的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域。
140.一种治疗人类患者的不可切除或转移性黑色素瘤的方法，所述方法包括向患者施用：
(a)剂量为约720mg的抗LAG-3抗体，所述抗体包含具有SEQ ID NO:3中列出的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及具有SEQ ID NO.5中列出的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，和
(b)剂量为约3mg/kg的抗CTLA-4抗体，所述抗体包含具有SEQ ID NO:34中列出的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及具有SEQ ID NO:32中列出的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域。
141.一种治疗人类患者中不可切除或转移性黑色素瘤的方法，所述方法包括向患者施用：
(a)剂量为约1080mg的抗LAG-3抗体，所述抗体包含具有SEQ ID NO:3中列出的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及具有SEQ ID NO.5中列出的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，和
(b)剂量为约3mg/kg的抗CTLA-4抗体，所述抗体包含具有SEQ ID NO:34中列出的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及具有SEQ ID NO:32中列出的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域。
142.一种治疗人类患者的不可切除或转移性黑色素瘤的方法，所述方法包括向患者施用：
(a)剂量为约1200mg的抗LAG-3抗体，所述抗体包含具有SEQ ID NO:3中列出的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及具有SEQ ID NO.5中列出的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，和
(b)剂量为约3mg/kg的抗CTLA-4抗体，所述抗体包含具有SEQ ID NO:34中列出的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及具有SEQ ID NO:32中列出的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域。
143.一种治疗人类患者中不可切除或转移性黑色素瘤的方法，所述方法包括向患者施用：
(a)剂量为约360mg的抗LAG-3抗体，所述抗体包含具有SEQ ID NO:3中列出的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及具有SEQ ID NO.5中列出的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，和
(b)剂量为约3mg/kg的抗CTLA-4抗体，所述抗体包含具有SEQ ID NO:34中列出的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及具有SEQ ID NO:32中列出的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域；其中，患者已接受先前的PD-1通路抑制剂作为黑色素瘤的治疗。
144.一种治疗人类患者中不可切除或转移性黑色素瘤的方法，所述方法包括向患者施用：
(a)剂量为约720mg的抗LAG-3抗体，所述抗体包含具有SEQ ID NO:3中列出的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及具有SEQ ID NO.5中列出的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，和
(b)剂量为约3mg/kg的抗CTLA-4抗体，所述抗体包含具有SEQ ID NO:34中列出的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及具有SEQ ID NO:32中列出的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域；
其中，患者已经接受了先前的PD-1通路抑制剂作为黑色素瘤的治疗。
145.一种治疗人类患者中不可切除或转移性黑色素瘤的方法，所述方法包括向患者施用：
(a)剂量为约1080mg的抗LAG-3抗体，所述抗体包含具有SEQ ID NO:3中列出的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及具有SEQ ID NO.5中列出的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，和
(b)剂量为约3mg/kg的抗CTLA-4抗体，所述抗体包含具有SEQ ID NO:34中列出的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及具有SEQ ID NO:32中列出的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域；
其中，患者已经接受了先前的PD-1通路抑制剂作为黑色素瘤的治疗。
146.一种治疗人类患者中不可切除或转移性黑色素瘤的方法，所述方法包括向患者施用：
(a)剂量为约1200mg的抗LAG-3抗体，所述抗体包含具有SEQ ID NO:3中列出的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及具有SEQ ID NO.5中列出的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，和
(b)剂量为约3mg/kg的抗CTLA-4抗体，所述抗体包含具有SEQ ID NO:34中列出的序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及具有SEQ ID NO:32中列出的序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域；
其中，患者已经接受了先前的PD-1通路抑制剂作为黑色素瘤的治疗。
147.权利要求138-146中任一项的方法，其中抗LAG-3抗体和抗CTLA-4抗体以大约每一周一次，大约每两周一次，大约每三周一次，大约每四周一次，大约每五周一次，大约每六周一次，大约每七周一次，大约每八周一次，大约每九周一次，大约每十周一次，大约每十一周一次，或大约每十二周一次给药。
148.权利要求138-147中任一项的方法，其中抗LAG-3抗体和抗CTLA-4抗体大约每三周给药一次。
149.权利要求138-148中任一项的方法，其中患者具有组织学上确认的不可切除的III期或IV期黑色素瘤。
150.权利要求138-149中任一项的方法，其中患者具有0或1的东部肿瘤协作组(ECOG)表现状态。
151.权利要求138-150中任一项的方法，其中来自患者的肿瘤组织中的一个或多个免疫细胞表达LAG-3。
152.权利要求151的方法，其中至少约1％、至少约3％、至少约5％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、或约100％的免疫细胞表达LAG-3。
153.权利要求151或152的方法，其中至少有约1％的免疫细胞表达LAG-3。
154.权利要求151-153中任一项的方法，其中所述免疫细胞是肿瘤浸润淋巴细胞。
155.权利要求154的方法，其中肿瘤浸润性淋巴细胞是CD8+细胞。
156.权利要求154或155的方法，其中大于约1％的患者肿瘤浸润淋巴细胞表达LAG-3。
157.权利要求138-156中任一项的方法，其中来自患者的肿瘤组织中的一个或多个肿瘤细胞表达PD-L1。
158.权利要求157的方法，其中至少约1％、至少约3％、至少约5％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％，或约100％的肿瘤细胞表达PD-L1。
159.权利要求157或158的方法，其中至少有约1％的肿瘤细胞表达PD-L1。
160.权利要求157-159中任一项的方法，其中大于1％的患者的肿瘤细胞表达PD-L1。
161.权利要求138-160中任一项的方法，其中患者的肿瘤细胞含有BRAF V600突变。
162.一种治疗人类患者中不可切除或转移性黑色素瘤的方法，所述方法包括向患者施用：
(a)剂量为约360mg、约720mg、约1080mg或约1200mg的抗LAG-3抗体，所述抗体包含：
(i)重链可变区CDR1，包含SEQ ID NO:7中列出的序列；
(ii)重链可变区CDR2，包含SEQ ID NO:8中列出的序列；
(iii)重链可变区CDR3，包含SEQ ID NO:9中列出的序列；
(iv)轻链可变区CDR1，包含SEQ ID NO:10中列出的序列；
(v)轻链可变区CDR2，包含SEQ ID NO:11中列出的序列；和
(vi)轻链可变区CDR3，包含SEQ ID NO:12中列出的序列，以及
(b)剂量为约3mg/kg的抗CTLA-4抗体，所述抗体包含：
(i)重链可变区CDR1，包含SEQ ID NO:35中列出的序列；
(ii)重链可变区CDR2，包含SEQ ID NO:36中列出的序列；
(iii)重链可变区CDR3，包含SEQ ID NO:37中列出的序列；
(iv)轻链可变区CDR1，包含SEQ ID NO:38中列出的序列；
(v)轻链可变区CDR2，包含SEQ ID NO:39中列出的序列；和
(vi)轻链可变区CDR3，包含SEQ ID NO:40中列出的序列。
163.一种治疗人类患者中不可切除或转移性黑色素瘤的方法，所述方法包括向患者施用：
(a)剂量为约360mg、约720mg、约1080mg或约1200mg的抗LAG-3抗体，所述抗体包含：
(i)重链可变区CDR1，包含SEQ ID NO:7中列出的序列；
(ii)重链可变区CDR2，包含SEQ ID NO:8中列出的序列；
(iii)重链可变区CDR3，包含SEQ ID NO:9中列出的序列；
(iv)轻链可变区CDR1，包含SEQ ID NO:10中列出的序列；
(v)轻链可变区CDR2，包含SEQ ID NO:11中列出的序列；和
(vi)轻链可变区CDR3，包含SEQ ID NO:12中列出的序列，以及
(b)剂量为约3mg/kg的抗CTLA-4抗体，所述抗体包含：
(i)重链可变区CDR1，包含SEQ ID NO:35中列出的序列；
(ii)重链可变区CDR2，包含SEQ ID NO:36中列出的序列；
(iii)重链可变区CDR3，包含SEQ ID NO:37中列出的序列；
(iv)轻链可变区CDR1，包含SEQ ID NO:38中列出的序列；
(v)轻链可变区CDR2，包含SEQ ID NO:39中列出的序列；和
(vi)轻链可变区CDR3，包含SEQ ID NO:40中列出的序列；
其中，患者已经接受了先前的PD-1通路抑制剂作为黑色素瘤的治疗。
164.一种治疗人类患者中不可切除或转移性黑色素瘤的方法，所述方法包括向患者施用有效量的以下各项：
(a)剂量为约360mg、约720mg、约1080mg或约1200mg的抗LAG-3抗体，所述抗体包含重链和轻链可变区，分别包含SEQ ID NO:3和5中列出的序列，以及
(b)剂量为约3mg/kg的抗CTLA-4抗体，所述抗体包含重链和轻链可变区，分别包含SEQID NO:34和32中列出的序列。
165.一种治疗人类患者中不可切除或转移性黑色素瘤的方法，所述方法包括向患者施用：
(a)剂量为约360mg、约720mg、约1080mg或约1200mg的抗LAG-3抗体，所述抗体包含重链和轻链可变区，分别包含SEQ ID NO:3和5中列出的序列，以及
(b)剂量为约3mg/kg的抗CTLA-4抗体，所述抗体包含重链和轻链可变区，分别包含SEQID NO:34和32中列出的序列；
其中，患者已经接受了先前的PD-1通路抑制剂作为黑色素瘤的治疗。
166.权利要求162-165中任一项的方法，其中抗LAG-3抗体和抗CTLA-4抗体以大约每一周一次，大约每两周一次，大约每三周一次，大约每四周一次，大约每五周一次，大约每六周一次，大约每七周一次，大约每八周一次，大约每九周一次，大约每十周一次，大约每十一周一次，或大约每十二周一次给药。
167.权利要求162-166中任一项的方法，其中抗LAG-3抗体和抗CTLA-4抗体大约每三周给药一次。
168.权利要求90-167中任一项的方法，其中抗LAG-3抗体是瑞拉利单抗。
169.权利要求90-168中任一项的方法，其中，抗CTLA-4抗体是伊匹木单抗。
170.一种治疗人类患者中不可切除或转移性黑色素瘤的方法，所述方法包括向患者施用抗LAG-3抗体，所述抗体包含：
(a)重链可变区CDR1，包含SEQ ID NO:7中列出的序列；
(b)重链可变区CDR2，包含SEQ ID NO:8中列出的序列；
(c)重链可变区CDR3，包含SEQ ID NO:9中列出的序列；
(d)轻链可变区CDR1，包含SEQ ID NO:10中列出的序列；
(e)轻链可变区CDR2，包含SEQ ID NO:11中列出的序列；以及
(f)轻链可变区CDR3，包含SEQ ID NO:12中列出的序列，并且
其中患者已经接受了先前的PD-1通路抑制剂作为黑色素瘤的治疗；并且其中至少一个剂量的抗LAG-3抗体以约360mg、约720mg、约1080mg或约1200mg的剂量给药。
171.权利要求90-170中任一项的方法，其中患者被进一步施以化疗。
172.权利要求90-171中任一项的方法，其中患者的肿瘤细胞表达纤维蛋白原样蛋白1(FGL1)。
173.权利要求1-172中任一项的方法，其中在开始治疗前确认肿瘤标本中BRAF V600E突变的存在。
174.权利要求173的方法，其中使用
Figure FDA0003735297350000161
4800BRAF V600E突变检验来确认BRAFV600E突变的存在。
175.权利要求90-126或130-174中任一项的方法，其中患者不额外施用PD-1通路抑制剂。
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