JP7402693B2 - 単独のおよびプログラム死受容体1(pd-1)抗体と組み合わされた抗tigit抗体の安定な製剤、ならびにその使用方法 - Google Patents
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- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
- C07K16/2809—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against the T-cell receptor (TcR)-CD3 complex
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Description
本出願は、2017年5月2日に出願されたU.S.S.N62/500,278の利益を主張するものであり、その内容は参照によりその全体が本明細書中に組み込まれる。
本出願の配列表は、ファイル名が「24453WOPCT-SEQTXT-01MAY2018.TXT」、作成日が2018年5月1日およびサイズが227KbであるASCII形式の配列表として、EFS-Web経由で電子的に提出される。EFS-Web経由で提出される本配列表は明細書の一部であり、参照によりその全体が本明細書中に組み込まれる。
本明細書および添付の特許請求の範囲の全体を通じて用いられるとき、次の略語が適用される:
API 医薬品有効成分
CDR 特に指示がないかぎり、Kabatナンバリングシステムを用いて定義される、免疫グロブリン可変領域中の相補性決定領域
CHO チャイニーズハムスター卵巣
CI 信頼区間
DTPA ジエチレントリアミン五酢酸
EC50 50%の効力または結合をもたらす濃度
ELISA 酵素結合免疫吸着アッセイ
FFPE ホルマリン固定パラフィン包埋
FR フレームワーク領域
HRP 西洋ワサビペルオキシダーゼ
HNSCC 頭頸部扁平上皮癌
IC50 50%の阻害をもたらす濃度
IgG 免疫グロブリンG
IHC 免疫組織化学または免疫組織化学的
mAb モノクローナル抗体
MES 2-(N-モルフォリノ)エタンスルホン酸
NCBI 国立生物工学情報センター(National Center for Biotechnology Information)
NSCLC 非小細胞肺がん
PCR ポリメラーゼ連鎖反応
PD-1 プログラム死1(別名 プログラム細胞死-1およびプログラム死受容体1)
PD-L1 プログラム細胞死1リガンド1
PD-L2 プログラム細胞死1リガンド2
PS80 ポリソルベート80
TNBC トリプルネガティブ乳がん
VH 免疫グロブリン重鎖可変領域
VK 免疫グロブリンカッパ軽鎖可変領域
VL 免疫グロブリン軽鎖可変領域
v/v 体積あたり体積
WFI 注射用水
w/v 体積あたり重量
本発明がより容易に理解され得るように、ある種の技術用語および科学用語が下に具体的に定義される。本書類中のどこかで具体的に定義されないかぎり、本明細書中で用いられる全ての他の技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者により通例的に理解される意味を持つ。
加えて、当業者は、一般的に、ポリペプチドの非必須領域における単一のアミノ酸置換は生物学的活性を実質的に変えないことを認識する。例としてWatson et al.(1987) Molecular Biology of the Gene,The Benjamin/Cummings Pub.Co.,p.224(4th Ed.)を参照されたい。
1つの態様において、本発明は、ヒトTIGITに特異的に結合する抗TIGIT抗体またはその抗原結合性断片を医薬品有効成分として含む、生物学的製剤を提供する。かかる製剤中にメチオニンを含ませることは、抗TIGIT抗体のFc領域中のメチオニン残基、および配列番号110のCDRH3を含む抗TIGIT抗体の例においてはトリプトファン(tryoptophan)の酸化を低減させる。かかる製剤はキレーター、例えばDTPAなどをさらに含み得て、これは酸化をさらに低減させることができる。
1つの態様において、本発明は、医薬品有効成分(PD-1 API)としてのヒトPD-1に特異的に結合する抗ヒトPD-1抗体またはその抗原結合性断片(例としてヒトまたはヒト化抗PD-1抗体)と合剤化された抗TIGIT抗体またはその抗原結合性断片を含む安定な生物学的製剤、同様に本発明の製剤を用いるための方法を提供する。任意の抗PD-1抗体またはその抗原結合性断片を、本発明の合剤および方法において用いることができる。特定の実施形態において、PD-1 APIは、ペンブロリズマブおよびニボルマブから選択される抗PD-1抗体である。具体的な実施形態において、抗PD-1抗体はペンブロリズマブである。代替的実施形態において、抗PD-1抗体はニボルマブである。表2は、例示的な抗ヒトPD-1抗体であるペンブロリズマブおよびニボルマブのアミノ酸配列を提供する。本発明の合剤および方法において有用な代替的PD-1抗体および抗原結合性断片は、表3中に示される。
1つの態様において、本発明は、医薬品有効成分(TIGIT API)としてのヒトTIGITに特異的に結合する抗TIGIT抗体またはその抗原結合性断片(例としてヒトまたはヒト化抗TIGIT抗体)を含む生物学的製剤、同様に本発明の製剤を用いるための方法を提供する。
本発明の製剤は、抗体凝集物(高分子量種)および微粒子、高分子量種および低分子量種の形成を最小限にし、メチオニン残基の酸化を最小限にし、抗体が生物学的活性を長い時間保持することを確保する。
治療タンパク質の凍結乾燥製剤は、いくつかの利点を提供する。凍結乾燥製剤は、一般的に、溶液製剤よりも良好な化学的安定性を供与し、それゆえに半減期の増加を供与する。凍結乾燥製剤はまた、臨床的要因、例えば投与経路または投薬量などに応じて異なる濃度で再構成され得る。例えば、凍結乾燥製剤は、皮下投与のために必要ならば高濃度(すなわち少量)で、または静脈内に投与するならば低濃度で再構成され得る。高濃度はまた、特定の対象のために高い投薬量が必要とされる場合に、とりわけ注射量を最小限にしなければならない皮下に投与する場合に必要なことがある。1つのかかる凍結乾燥抗体製剤は米国特許第6,267,958号に開示され、この文献は参照によりその全体が本明細書中に組み込まれる。別の治療タンパク質の凍結乾燥製剤は米国特許第7,247,707号に開示され、この文献は参照によりその全体が本明細書中に組み込まれる。
液体抗体製剤は、精製プロセスの最終ステップとして、液体形態である薬剤物質(例として抗ヒト化PD-1)(例として水性医薬製剤中のペンブロリズマブ)を取り、それを所望のバッファーへとバッファー交換することにより作製することができる。この実施形態において、凍結乾燥ステップはない。最終バッファー中の薬剤物質は、所望の濃度まで濃縮される。添加剤、例えばスクロースおよびポリソルベート80などが薬剤物質に加えられ、これは適切なバッファーを用いて最終タンパク質濃度まで希釈される。製剤化された最終の薬剤物質は0.22μmフィルターを用いてろ過され、最終容器(例としてガラスバイアル)の中に充填される。
本発明はまた、対象におけるがんを処置する方法であって、有効量の本発明の製剤のいずれか;すなわち本明細書中に記載されるいずれかの製剤を対象に投与することを含む前記方法に関する。この方法のいくつかの具体的な実施形態において、製剤は、静脈内投与を通じて対象に投与される。他の実施形態において、製剤は、皮下投与により対象に投与される。1つの実施形態において、本発明は、本発明のいずれかの製剤を患者に投与することを含む、ヒト患者におけるがんを処置する方法を含む。
分子生物学における標準的方法は、Sambrook,Fritsch and Maniatis(1982&1989 2nd Edition,2001 3rd Edition) Molecular Cloning,A Laboratory Manual,Cold Spring Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,NY;Sambrook and Russell(2001) Molecular Cloning,3rd ed.,Cold Spring Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,NY;Wu(1993) Recombinant DNA,Vol.217,Academic Press,San Diego,CA)に記載されている。標準的な方法はまた、Ausbel,et al.(2001) Current Protocols in Molecular Biology,Vols.1-4,John Wiley and Sons,Inc.New York,NY中にも出ており、これは細菌細胞およびDNA突然変異誘発(Vol.1)、哺乳動物細胞および酵母におけるクローニング(Vol.2)、複合糖質およびタンパク質の発現(Vol.3)およびバイオインフォマティクス(Vol.4)を記載している。
製品の安定性を評価するのに適した分析方法としては、サイズ排除クロマトグラフィー(SEC)、動的光散乱試験(DLS)、示差走査型熱量計(DSC)、iso-asp定量、力価、340nmにおけるUV、UV分光法およびFTIRが挙げられる。SEC(J.Pharm.Scien.,83:1645-1650,(1994);Pharm.Res.,11:485(1994);J.Pharm.Bio.Anal.,15:1928(1997);J.Pharm.Bio.Anal.,14:1133-1140(1986))は、製品中のパーセントモノマーを測定し、可溶性凝集物の量の情報を与える。DSC(Pharm.Res.,15:200(1998);Pharm.Res.,9:109(1982))は、タンパク質変性温度およびガラス転移温度の情報を与える。DLS(American Lab.,November(1991))は、平均拡散係数を測定し、可溶性および不溶性の凝集物の量の情報を与える。340nmにおけるUVは、340nmでの散乱光強度を測定し、可溶性および不溶性の凝集物の量についての情報を与える。UV分光法は、278nmにおける吸光度を測定し、タンパク質濃度の情報を与える。FTIR(Eur.J.Pharm.Biopharm.,45:231(1998);Pharm.Res.,12:1250(1995);J.Pharm.Scien.,85:1290(1996);J.Pharm.Scien.,87:1069(1998))は、アミドI領域におけるIRスペクトルを測定し、タンパク質2次構造の情報を与える。
抗体の力価または生物学的同一性は、その抗原に結合する能力により測定することができる。抗体のその抗原への特異的結合は、当業者に知られている任意の方法、例えばイムノアッセイ、例えばELISA(酵素結合免疫吸着アッセイ)などにより定量することができる。
抗TIGIT製剤バッファーのスクリーニング
ハイスループットの製剤開発試験を、次のCDR:配列番号108のHCDR1、配列番号154のHCDR2、配列番号110のHCDR3、配列番号111のLCDR1、配列番号112のLCDR2および配列番号113のLCDR3を各々持つ3つの抗TIGIT抗体について実施し、(1)生物物理学的/生化学的傾向;(2)予備製剤(pH、塩およびバッファー)条件、および(3)プラットフォーム製剤との適合性にわたって評価した。試料を、より大きな凝集物のサロゲートとしての濁度(A350)のUV/可視光分光分析、高分子量種の形成を検出するためのサイズ排除クロマトグラフィー(UP-SEC)、分子表面の電荷分布に対するストレスの効果を測定するためのキャピラリー等電点電気泳動(cIEF)、重鎖または軽鎖のタンパク質分解切断を検出するための還元性ドデシル硫酸ナトリウムキャピラリー電気泳動(CE-SDS)、視認できない凝集物を検出するための視認閾値以下粒子分析(sub-visible particle analysis)によって分析した。
抗TIGIT製剤のpH範囲の試験
この試験において、次のCDR:配列番号108のHCDR1、配列番号154のHCDR2、配列番号110のHCDR3、配列番号111のLCDR1、配列番号112のLCDR2および配列番号113のLCDR3を持つ抗TIGIT抗体を、10mM L-ヒスチジンバッファー中50mg/mLの濃度で試験した。7%(w/v)スクロースを製剤に加えて分子のバルク安定性を向上させた(安定剤および非イオン性張性調整物質として)。抗TIGIT抗体を、pH5.5、pH6.0およびpH6.5の10mM L-ヒスチジンバッファー、7%スクロース中で製剤化した。かかる製剤の安定性を次のように評価した。
熱安定性試験(3ヶ月)
50mg/mL 抗TIGIT抗体を、pH5.5、pH6.0またはpH6.5の10mM L-ヒスチジンバッファー、7%スクロース、0.2mg/mLポリソルベート80中で製剤化した。得られた製剤を滅菌ろ過し、2Rバイアル中に充填し、クロロブチル栓で栓をして、シール付きアルミニウムキャップで蓋をした。安定性試験は、5℃(環境湿度)、25℃(60%相対湿度)および40℃/(75%相対湿度)で実施した。試料を、UP-SEC、HP-IEX、cIEF(選択試料)、MFI、CE-SDS(非還元「NR」および還元「R」)、還元ペプチドマッピングを用いて分析した(MFIおよび還元ペプチドマッピングは選択時点で実施した)。
50mg/mL 抗TIGIT抗体を、様々なポリソルベート80濃度(0、0.1および0.2mg/mL)を有する10mM L-ヒスチジンバッファー、7%スクロース、pH6.0中で製剤化した。得られた製剤を滅菌ろ過し、2Rバイアル中に充填し(1.2mLの充填量)、クロロブチル栓で栓をして、シール付きアルミニウムキャップで蓋をした。試料を、18~22℃で7日までの間、水平位置において300RPMで撹拌した。試料を、UP-SEC、MFIおよびCE-SDS(NRおよびR)を用いて分析した。
50mg/mL 抗TIGIT抗体を、10mM L-ヒスチジンバッファー、7%スクロース、0.2mg/mLポリソルベート80、pH6.0中で製剤化した。得られた製剤を滅菌ろ過し、2Rバイアル中に充填し、クロロブチル栓で栓をして、シール付きアルミニウムキャップで蓋をした。試料を、-80℃から18~22℃(凍結条件で少なくとも24時間、および完全に融解するまで室温)での5回の凍結融解サイクルに供した。試料を、UP-SEC、MFIおよびCE-SDS(NRおよびR)を用いて分析した。
初期の開発試験は、露出したトリプトファン残基、同様に光ストレス下で酸化されやすいいくつかのメチオニンの存在を指し示した。試験は、ICH光ストレス条件の可視光(CWF、0.1×ICH、0.2×ICH、0.5×ICH、1×ICH)下で、L-メチオニンを含むおよび含まない製剤(製剤1:10mM L-ヒスチジンバッファー、7%スクロース、0.2mg/mLポリソルベート80、pH6.0および製剤2:10mM L-ヒスチジンバッファー、10mM L-メチオニン、7%スクロース、0.2mg/mLポリソルベート80、pH6.0)において設定した。試料を、UP-SEC、cIEF、CE-SDS(NRおよびR)および還元ペプチドマッピングを用いて分析した。
熱安定性の結果
50mg/ml製剤:試験された全ての安定性指示アッセイについて、5℃では、3ヶ月後、全てのpH値において顕著な変化は観察されなかった(データは示されない)。25℃および40℃では、pH5.5およびpH6.0は同様の安定性を示し、これらの条件はpH6.5より安定であった(データは示されない)。25℃および40℃でのUP‐SEC、CE‐SDS(NR)およびcIEFアッセイのpH6.5での分解速度は、pH5.5およびpH6.0で見られるものよりも相対的に大きく、ベンチマーク分子と比べたときも相対的に大きかった。したがって、5.5から6.0のpH範囲(8.7のpI)は好適であると考えられた。3ヶ月後、全ての温度およびpH値において、酸化、脱アミド化または異性化は抗TIGIT抗体について観察されなかった。
ポリソルベート80を含有しない製剤は、7日終了時に視認できる粒子を示した。視認閾値以下粒子分析は、10μm以上の粒子が0.2mg/mLポリソルベート80濃度を含有する製剤において有意に低減したことを示した。試料間の有意差は、他のアッセイを用いては見られなかった。
試験したアッセイの全てにおいて、5回の凍結融解サイクル後、分子の安定性に変化は見られなかった。
UP-SEC、cIEF、CE-SDS(NRおよびR)で試験したとき、両製剤の試料を0.5×ICH以上の光ストレスに曝露した場合に分解が観察された。0.5×ICH未満の条件設定では、両製剤とも顕著な分解を示さなかった。0.5×以上の光ストレス条件下での還元ペプチドマッピングのデータは、トリプトファンおよびメチオニン残基の酸化を示した。製剤中の10mM L-メチオニンは、メチオニン残基の酸化レベルを低減させたが、トリプトファンの酸化レベルには影響しなかった。
前述のことに基づくと、10mM L-ヒスチジンバッファー、10mM L-メチオニン、7%スクロース、0.2mg/mLポリソルベート80 pH5.5~6.0は、冷凍条件下で保存期間を支持するための安定性を付与するのに適切であると考えられる。
さらなるpHの試験
IgG1骨格上に次のCDR:配列番号108のHCDR1、配列番号154のHCDR2、配列番号110のHCDR3、配列番号111のLCDR1、配列番号112のLCDR2および配列番号113のLCDR3を持つ抗TIGIT抗体を、異なるpH(5.0から6.5までの範囲)を有する6つの10mM ヒスチジンバッファー中で製剤化した。異なる製剤の熱安定性を、2~8℃、25℃および40℃で8週間にわたって試験した。
全ての試料の外観は、全ての条件で4週間以内に同じままであった。しかしながら、8週間後、2~8℃および25℃の試料はわずかな黄色味を示し、40℃の試料はより深い黄色味を示した。試験期間中、全ての試料はわずかに乳白色であって、視認できる粒子を含まなかった。試験中、全ての試料のタンパク質濃度に相当な変化は見られなかった。
メチオニンを含まない抗TIGIT製剤
次のCDR:配列番号108のHCDR1、配列番号154のHCDR2、配列番号110のHCDR3、配列番号111のLCDR1、配列番号112のLCDR2および配列番号113のLCDR3を持つ抗TIGIT抗体を、pH範囲が5.0~6.5である10mM L-ヒスチジンバッファー、7%スクロース、0.2mg/mL PS-80中、50mg/mLの濃度で試験した。分子の安定性を、光から保護された、加速された熱および保存安定性条件下でモニターした。熱安定性に加えて、凍結融解安定性、撹拌安定性、光ストレス安定性の試験も実行した。UP-SEC、cIEF、CE-SDS、MFIおよび還元ペプチドマッピングを包含して安定性を試験した。
熱安定性試験(8週間)
試験された全ての安定性指示アッセイについて、抗TIGIT抗体は、5℃では試験された全ての傾向について安定であった。UP-SEC、Caliper CE-SDS、cIEF、MFIを用いて観察された分解速度は、25℃よりも40℃で大きかった。25℃および40℃では、次の結果が目立った。
50mg/mLの抗TIGIT製剤(10mM L-ヒスチジンバッファー、7%スクロース、pH5.8、ならびに0、0.1、0.2および0.3mg/mL PS-80のいずれか)を18~22℃で7日までの間、100RPMで穏やかに撹拌した場合、可溶性凝集物、荷電バリアント、断片化または視認できない粒子に変化は観察されなかった。
50mg/mLの抗TIGIT抗体(10mM L-ヒスチジンバッファー、7%スクロース、0.2mg/mL PS-80、pH5.8中のもの)を5回の凍結/融解サイクル(-80℃で2時間凍結し、室温で1時間融解)に供した場合、可溶性凝集物、荷電バリアント、断片化または視認できない粒子に変化は観察されなかった。
50mg/ml製剤を、48時間、可視光ストレス(5000lx)下に供した。これらの条件下、約0.2×ICH条件(12Hの光曝露)下では、可溶性凝集物、荷電バリアント、視認できない粒子、pH、濃度、断片化および酸化にごくわずかな変化があった。約1×(48H露光)条件下では、可溶性凝集物、酸性バリアント、断片化、視認できない粒子およびメチオニン酸化が増加した。
これらの試験に基づくと、10mM L-ヒスチジンバッファー、7%スクロース、0.2mg/mL PS-80 pH5.3~6.3は、抗TIGIT抗体の安定性を支持することができた。重度の光ストレスに曝露するとメチオニン酸化が観察された。実施例2中で述べたように、10mM L-メチオニンの添加は、メチオニン残基の酸化を低減させる。
ポリソルベート80のスクリーニング
次のCDR:配列番号108のHCDR1、配列番号154のHCDR2、配列番号110のHCDR3、配列番号111のLCDR1、配列番号112のLCDR2および配列番号113のLCDR3を持つ抗TIGIT抗体を、異なるPS-80濃度(下に示される)を有するpH5.8、10mM L-ヒスチジンバッファーの4つの製剤へと製剤化した。異なる製剤におけるタンパク質安定性を、撹拌を伴うまたは伴わない条件で、20℃で7日の期間にわたって試験した。
キレーターの添加
この試験では、20uMまたは50uMのDTPAの存在下または不存在下での、10mM L-ヒスチジンバッファー(pH=5.8)、0.02%(w/v)ポリソルベート80、10mM L-メチオニン(「L-Met」)、7% w/vスクロース中の次のCDR:配列番号108のHCDR1、配列番号154のHCDR2、配列番号110のHCDR3、配列番号111のLCDR1、配列番号112のLCDR2および配列番号113のLCDR3を持つ抗TIGIT抗体の安定性を比較した。
抗TIGIT抗体製剤の長期安定性
この例は、L-ヒスチジンバッファー、L-メチオニン、スクロース、ポリソルベート80および注射用水中で次のように製剤化された抗TIGIT抗体についての長期安定性データを記載するものである。
結果は、5℃で18ヶ月間の推奨長期条件で保存した場合の抗TIGIT抗体の全体的な物理的および化学的安定性を実証する。測定可能な力価喪失は観察されず、推奨保存条件下での純度は規格内であった。結果は次の表中に記載される。
全ての時点および条件についてのタンパク質濃度の安定性データは、保存時間または条件に応じた注目すべき変化を何ら呈さず、全ての結果は45~55mg/mlの許容基準内であった。
5℃、25℃および40℃の条件について、pHに顕著な変化はなかった。図1は、時点0から9ヶ月までのpHデータを示す。
5℃の推奨保存条件でのポリソルベート80含量は、9ヶ月および18ヶ月で0.13mg/mlにわずかに減少した(18ヶ月のデータは示されない)。ポリソルベート80の減少傾向は、25℃(加速)および40℃(ストレス負荷)で観察された。40℃ではポリソルベート80濃度は6ヶ月で0.06mg/mlに減少し、25℃ではポリソルベート80濃度は9ヶ月で0.07mg/mlに減少した。9ヶ月までのポリソルベート80濃度データが図2中に記載される。
得られたELISAの結果には、いずれの時点または条件においても明らかな傾向はなかった。9ヶ月までの力価データが図3中に記載される。
UP-SECによる純度のデータは、9ヶ月まで、%モノマーについて図4、%高分子量種について図5、%低分子量種について図6中に図示される。
図7および8は、還元および非還元CD-SDSによって決定された9ヶ月までの純度データを示す。5℃の長期保存条件では、還元CE-SDS(%重鎖および軽鎖)または非還元CE-SDS(%インタクトIgG)において注目すべき傾向はなく、結果は≧90.0%のGMP医薬品許容基準内であった。加速された25℃条件では、非還元条件について減少傾向が観察された。還元CE-SDS条件についても減少傾向が観察された。還元および非還元CE-SDSの両方について、9ヶ月時点までの全ての結果はGMP許容基準内であった。40℃のストレス負荷条件では、6ヶ月において、還元および非還元CE-SDSの両方の結果は、GMP医薬品のために設定された≧90.0%の許容基準未満であった。非還元CE-SDSの結果は、3ヶ月で規格から外れて88.9%の結果となり、次いで6ヶ月でさらに79.6%に減少した。還元CE-SDSについては、%重鎖および%軽鎖が3ヶ月で94.2%から6ヶ月で87.7%に減少した。この減少は、条件の性質を考慮すると、40℃では予想外ではなかった。
5℃(長期保存)では、%酸性バリアントが21.46%の開始時から22.49%の9ヶ月までわずかに増加し、対応して総メインが68.8%から9ヶ月で67.1%にわずかに減少する。%塩基性バリアントは、9ヶ月でわずかに増加し始め、6ヶ月で10.15%から9ヶ月で10.38%に増加する。25℃(加速)では、総メインは開始時点の68.8%から9ヶ月で47.6%に減少した。総メインの減少と共に、対応した酸性バリアントの21.46%から39.86%への増加が観察され、塩基性バリアントの9.70%から11.51%へのわずかな増加が観察された。40℃(ストレス負荷)では、6ヶ月で10.1%への総メインの相当な減少があり、対応して酸性バリアントの80.02%への、および塩基性バリアントの9.95%への相当な増加を伴った。
微粒子状物質は、mHIACにより測定した。5℃条件での結果は、開始時から9ヶ月まで、≧10μmの粒子について容器あたり≦6000個および≧25μmの粒子について容器あたり≦600個という許容基準を十分に下回った。25℃では、≧10μmの粒子の、開始時点での容器あたり13個の粒子から9ヶ月で容器あたり460個の粒子への増加が報告された。≧25μmの微粒子については粒子が減少し、9ヶ月で容器あたり3個の粒子という結果であった。25℃についての全ての時点のデータは、≧10μmおよび≧25μm両方の分析について許容基準内であった。40℃条件でのデータは、9ヶ月で容器あたり8258個の粒子という、≧10μmの粒子の劇的な増加を示した。この結果は容器あたり≦600個の粒子という許容基準から外れていた。≧25μmの粒子の結果は、9ヶ月の安定性時点で容器あたり124個の粒子に増加し、これは≧25μmの許容基準(容器あたり≦600個の粒子)を満たす。
濁度は、350nmでの分光光度計の吸光度から決定した。長期保存条件の5℃では、9ヶ月時点まで注目すべき変化はなかった。25℃条件では、3ヶ月で結果が0.163AUとわずかに増加し、9ヶ月まで結果が0.196AUと増加し続ける。40℃では、1ヶ月で0.188AUで始まり、その後、9ヶ月で0.453AUに大きく増加する、より著しい増加がある。
データに基づくと、18ヶ月の試験日において、pH、タンパク質濃度、外観および視認できる粒子(データは示されない)ならびに力価および微粒子状物質(データは示されない)についての安定性試験の過程にわたって、5℃の保存条件で大きな変化または傾向は観察されなかった。呈色のわずかな増加およびPS-80含量の0.13mg/mlへの減少を除いて、5℃でのいずれの安定性試験についても注目すべき変化または傾向は観察されなかった。
抗TIGIT抗体および抗PD-1抗体の合剤
単一の製剤中の2つの抗体の合剤は患者にとってより好都合であり、2つの抗体を一緒に投薬することのコンプライアンスを向上させる。単一の製剤中の2つの抗体の合剤は患者にとってより好都合であり、2つの抗体を一緒に投薬することのコンプライアンスを向上させる。IgG1骨格上に次のCDR:配列番号108のHCDR1、配列番号154のHCDR2、配列番号110のHCDR3、配列番号111のLCDR1、配列番号112のLCDR2および配列番号113のLCDR3を持つ抗TIGIT抗体をペンブロリズマブと合剤化した。タンパク質-タンパク質相互作用(下に示される)に基づくと、合剤(下に示される)はpH5.0~6.0にわたって安定であることが見出された。したがって、pH5.0、5.5および6.0の合剤(P1T1)を選び、2つの対照(PD1抗体および抗TIGIT抗体)と一緒に、5℃、25℃および40℃でのさらなる熱安定性について評定した。
Claims (26)
- (i)10mg/mlから200mg/mlの抗TIGIT抗体;
(ii)8mMから12mMのL-ヒスチジンバッファー;
(iii)6%から8%重量/体積(w/v)のスクロース;
(iv)0.01%から0.10%(w/v)のポリソルベート80;および
(v)1mMから20mMのL-メチオニン
を含み、
抗TIGIT抗体が、配列番号111のCDRL1、配列番号112のCDRL2および配列番号113のCDRL3を含む3つの軽鎖CDR、ならびに配列番号108のCDRH1、配列番号154のCDRH2および配列番号110のCDHR3を含む3つの重鎖CDRを含み、
製剤のpHが5.3から6.2の間である、製剤。 - 抗TIGIT抗体が、配列番号148に示すアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号152に示すアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項1の製剤。
- 抗TIGIT抗体が、(i)配列番号291に示すアミノ酸配列を含むヒト重鎖IgG1定常ドメインおよび配列番号293に示すアミノ酸配列を含むヒトカッパ軽鎖定常ドメイン;または(ii)配列番号292に示すアミノ酸配列を含むヒト重鎖IgG4定常ドメインおよび配列番号293に示すアミノ酸配列を含むヒトカッパ軽鎖定常ドメインを含む、請求項2の製剤。
- 10mMのL-ヒスチジンバッファーを含む、請求項1~3のいずれかの製剤。
- 15mMのL-メチオニンを含む、請求項4の製剤。
- ポリソルベート80を0.02% w/vの重量比で含む、請求項4または5の製剤。
- 10mg/mlから100mg/mlの抗TIGIT抗体を含む、請求項1~6のいずれかの製剤。
- 抗TIGIT抗体の濃度が、10mg/ml、12.5mg/ml、25mg/ml、50mg/ml、75mg/mlまたは100mg/mlである、請求項7の製剤。
- 25mg/mLの抗TIGIT抗体、
10mMのL-ヒスチジンバッファー、
7% w/vのスクロース、
0.02%のポリソルベート80および
15mMのL-メチオニン
を含む、請求項1~8のいずれかの製剤。 - 50mg/mLの抗TIGIT抗体、
10mMのL-ヒスチジンバッファー、
7% w/vのスクロース、
0.02%のポリソルベート80および
15mMのL-メチオニン
を含む、請求項1~8のいずれかの製剤。 - 10mg/mLの抗TIGIT抗体、
10mMのL-ヒスチジンバッファー、
7% w/vのスクロース、
0.02%のポリソルベート80および
15mMのL-メチオニン
を含む、請求項1~8のいずれかの製剤。 - 12.5mg/mLの抗TIGIT抗体、
10mMのL-ヒスチジンバッファー、
7% w/vのスクロース、
0.02%のポリソルベート80および
15mMのL-メチオニン
を含む、請求項1~8のいずれかの製剤。 - 製剤のpHが5.8~6.0である、請求項12の製剤。
- 10mg/mlから200mg/mlの抗PD1抗体をさらに含み、
抗ヒトPD-1抗体が、配列番号1のCDRL1、配列番号2のCDRL2および配列番号3のCDRL3を含む3つの軽鎖CDRならびに配列番号6のCDRH1、配列番号7のCDRH2および配列番号8のCDRH3を含む3つの重鎖CDRを含む、請求項1~13のいずれか1項の製剤。 - 抗ヒトPD-1抗体が、配列番号4に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域および配列番号9に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、請求項14の製剤。
- ペンブロリズマブである抗ヒトPD-1抗体を含む、請求項14または15の製剤。
- 抗TIGIT抗体に対する抗PD1抗体の比が1:1である、請求項14~16のいずれかの製剤。
- 10mg/mlの抗PD1抗体、
10mg/mlの抗TIGIT抗体、
10mMのL-ヒスチジンバッファー、
7% w/vのスクロース、
0.02% w/vのポリソルベート80および
15mMのL-メチオニン
を含む、請求項14~17のいずれかの製剤。 - 抗PD1抗体の濃度が、10mg/ml、12.5mg/ml、25mg/ml、50mg/ml、75mg/mlまたは100mg/mlである、請求項14~17のいずれかの製剤。
- キレーターをさらに含む、請求項1~19のいずれかの製剤。
- キレーターがDTPAである、請求項20の製剤。
- ガラスバイアルまたは注入デバイス中に含有される、請求項1~21のいずれかの製剤。
- 液体製剤である、少なくとも-70℃未満まで凍結されている、または凍結乾燥製剤からの再構成溶液である、請求項1~22のいずれかの製剤。
- 5℃で12ヶ月後に:
(i)サイズ排除クロマトグラフィーにより決定される抗TIGIT抗体の%モノマーが≧95%であり;
(ii)還元CE-SDSにより測定される抗TIGIT抗体の%重鎖および軽鎖が≧90%であり;
(iii)還元CE-SDSにより測定される抗TIGIT抗体の%重鎖および軽鎖が≧95%であり;
(iv)非還元CE-SDSにより測定される抗TIGIT抗体の%インタクトIgGが≧90%であり;および/または
(v)非還元CE-SDSにより測定される抗TIGIT抗体の%インタクトIgGが≧95%である、請求項1~23のいずれかの製剤。 - 請求項1~24のいずれか一項の製剤を含む、その必要があるヒト患者におけるがんまたは慢性感染症を処置するための医薬組成物。
- がんを処置するためまたは慢性感染症を処置するための薬物の調製のための、請求項1~24のいずれかの製剤の使用。
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EP4375300A1 (en) * | 2021-07-23 | 2024-05-29 | Akeso Biopharma, Inc. | Pharmaceutical composition and use |
TW202320848A (zh) | 2021-07-28 | 2023-06-01 | 美商建南德克公司 | 治療癌症之方法及組成物 |
TW202321308A (zh) | 2021-09-30 | 2023-06-01 | 美商建南德克公司 | 使用抗tigit抗體、抗cd38抗體及pd—1軸結合拮抗劑治療血液癌症的方法 |
CN114106182B (zh) * | 2022-01-26 | 2022-05-17 | 中山康方生物医药有限公司 | 抗tigit的抗体及其用途 |
WO2023198116A1 (en) * | 2022-04-14 | 2023-10-19 | Beigene Switzerland Gmbh | Stable high concentration arginine formulations containing pd-1 antibody and methods of use thereof |
WO2023240058A2 (en) | 2022-06-07 | 2023-12-14 | Genentech, Inc. | Prognostic and therapeutic methods for cancer |
WO2024030458A2 (en) * | 2022-08-04 | 2024-02-08 | Merck Sharp & Dohme Llc | Methods for determining one or more critical quality attributes of co-formulated antibodies |
WO2024140651A1 (zh) * | 2022-12-27 | 2024-07-04 | 上海复宏汉霖生物技术股份有限公司 | 包含抗tigit抗体的药物制剂 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2016028656A1 (en) | 2014-08-19 | 2016-02-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Anti-tigit antibodies |
JP2016525117A (ja) | 2013-07-16 | 2016-08-22 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | Pd−1軸結合アンタゴニスト及びtigit阻害剤を使用するがんの治療方法 |
WO2017048824A1 (en) | 2015-09-14 | 2017-03-23 | Compass Therapeutics Llc | COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING CANCER VIA ANTAGONISM OF THE CD155/TIGIT PATHWAY AND TGF-β |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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TW200831129A (en) * | 2006-10-06 | 2008-08-01 | Amgen Inc | Stable formulations |
WO2011008770A2 (en) * | 2009-07-14 | 2011-01-20 | Biogen Idec Ma Inc. | Methods for inhibiting yellow color and peroxide formation in a composition |
EP2399604A1 (en) * | 2010-06-25 | 2011-12-28 | F. Hoffmann-La Roche AG | Novel antibody formulation |
HUE039209T2 (hu) * | 2011-03-31 | 2018-12-28 | Merck Sharp & Dohme | Antitestek stabil formulációi emberi programozott halálreceptor PD-1 ellen és ezzel kapcsolatos kezelések |
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MY187045A (en) * | 2014-12-23 | 2021-08-27 | Bristol Myers Squibb Co | Antibodies to tigit |
US20190010224A1 (en) * | 2015-12-22 | 2019-01-10 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Formulations of engineered anti-il-10 antibodies |
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Patent Citations (3)
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Non-Patent Citations (2)
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薬剤学,2014年,Vol. 74, No. 1,p. 12-18 |
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