JP7483376B2 - プログラム死受容体1(pd-1)抗体の安定製剤およびその使用方法 - Google Patents
プログラム死受容体1(pd-1)抗体の安定製剤およびその使用方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP7483376B2 JP7483376B2 JP2019559834A JP2019559834A JP7483376B2 JP 7483376 B2 JP7483376 B2 JP 7483376B2 JP 2019559834 A JP2019559834 A JP 2019559834A JP 2019559834 A JP2019559834 A JP 2019559834A JP 7483376 B2 JP7483376 B2 JP 7483376B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- human
- antibody
- formulations
- cancer
- antibody formulation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 653
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title claims description 629
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 80
- 101100519207 Mus musculus Pdcd1 gene Proteins 0.000 title claims description 5
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 claims description 126
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 118
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 116
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 111
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 105
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 103
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 102
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 102
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 claims description 101
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 95
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 88
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 claims description 88
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 87
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 87
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 82
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 82
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 78
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 69
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 67
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 claims description 66
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 claims description 66
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 claims description 65
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims description 65
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 claims description 64
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 61
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 56
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 44
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 43
- -1 2-hydroxypropyl Chemical group 0.000 claims description 38
- 238000011993 High Performance Size Exclusion Chromatography Methods 0.000 claims description 36
- FFEARJCKVFRZRR-UHFFFAOYSA-N L-Methionine Natural products CSCCC(N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- 229930195722 L-methionine Natural products 0.000 claims description 35
- 229960002429 proline Drugs 0.000 claims description 34
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 32
- QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N N,N-bis{2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl}glycine Chemical group OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 238000003860 storage Methods 0.000 claims description 31
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 29
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 29
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 29
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 29
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 29
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims description 26
- 229930182821 L-proline Natural products 0.000 claims description 26
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 claims description 24
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 claims description 23
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 claims description 22
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 22
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 21
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 claims description 21
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 claims description 21
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 21
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 claims description 21
- 238000013368 capillary electrophoresis sodium dodecyl sulfate analysis Methods 0.000 claims description 18
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 18
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 16
- 239000012931 lyophilized formulation Substances 0.000 claims description 15
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 15
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims description 15
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 claims description 14
- 102000008096 B7-H1 Antigen Human genes 0.000 claims description 14
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 14
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 14
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 claims description 13
- 239000000178 monomer Substances 0.000 claims description 13
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 11
- 229960005079 pemetrexed Drugs 0.000 claims description 11
- QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N pemetrexed Chemical compound C1=N[C]2NC(N)=NC(=O)C2=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 11
- 239000011521 glass Substances 0.000 claims description 10
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 9
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 claims description 9
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 9
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 claims description 9
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 9
- KWTQSFXGGICVPE-WCCKRBBISA-N Arginine hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N KWTQSFXGGICVPE-WCCKRBBISA-N 0.000 claims description 7
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 7
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 7
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims description 7
- 208000031671 Large B-Cell Diffuse Lymphoma Diseases 0.000 claims description 7
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 claims description 7
- 208000037581 Persistent Infection Diseases 0.000 claims description 7
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 7
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 7
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 206010012818 diffuse large B-cell lymphoma Diseases 0.000 claims description 7
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 claims description 6
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 claims description 6
- 208000032818 Microsatellite Instability Diseases 0.000 claims description 6
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 206010044412 transitional cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 6
- 208000023747 urothelial carcinoma Diseases 0.000 claims description 6
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 claims description 5
- 125000000393 L-methionino group Chemical group [H]OC(=O)[C@@]([H])(N([H])[*])C([H])([H])C(SC([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 claims description 5
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 claims description 5
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 claims description 5
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 claims description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 5
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000185 sucrose group Chemical group 0.000 claims description 5
- 206010061424 Anal cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000007860 Anus Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims description 4
- 208000004337 Salivary Gland Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 206010061934 Salivary gland cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 claims description 4
- 201000011165 anus cancer Diseases 0.000 claims description 4
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 claims description 4
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000003721 Triple Negative Breast Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 201000009036 biliary tract cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000020790 biliary tract neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 230000002950 deficient Effects 0.000 claims description 3
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 claims description 3
- 230000033607 mismatch repair Effects 0.000 claims description 3
- 208000022679 triple-negative breast carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 2
- 201000007492 gastroesophageal junction adenocarcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000006037 primary mediastinal B-cell lymphoma Diseases 0.000 claims 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 82
- 235000014304 histidine Nutrition 0.000 description 76
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 72
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 68
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 66
- 235000006109 methionine Nutrition 0.000 description 66
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 62
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 53
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 51
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 51
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 48
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 42
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 42
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 41
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 35
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 34
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 34
- 230000008859 change Effects 0.000 description 33
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 33
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 30
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 28
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 27
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 26
- 238000004191 hydrophobic interaction chromatography Methods 0.000 description 26
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 25
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 24
- 239000013628 high molecular weight specie Substances 0.000 description 23
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 21
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 19
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 18
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 18
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 18
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 18
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 18
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 17
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 17
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 17
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 17
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 16
- 238000011193 ultra high performance size exclusion chromatography Methods 0.000 description 16
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 15
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 15
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 14
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 14
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 14
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 14
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 14
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 14
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 12
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- 230000006870 function Effects 0.000 description 11
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 description 11
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 10
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 description 10
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 10
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 10
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 9
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 9
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 9
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 9
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 9
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 9
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 8
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 8
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 8
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000000102 Squamous Cell Carcinoma of Head and Neck Diseases 0.000 description 8
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 201000000459 head and neck squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 8
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 8
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 8
- 241000894007 species Species 0.000 description 8
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 8
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 7
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 7
- 229960003589 arginine hydrochloride Drugs 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 7
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 7
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 7
- 102100035360 Cerebellar degeneration-related antigen 1 Human genes 0.000 description 6
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 101000611936 Homo sapiens Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102100024213 Programmed cell death 1 ligand 2 Human genes 0.000 description 6
- 208000013056 classic Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 6
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 6
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 6
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 6
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 102000048362 human PDCD1 Human genes 0.000 description 6
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 6
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 description 6
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 6
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 6
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 6
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 6
- NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 1-methylethyl 11-methoxy-3,7,11-trimethyl-2,4-dodecadienoate Chemical compound COC(C)(C)CCCC(C)CC=CC(C)=CC(=O)OC(C)C NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 5
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 5
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 5
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 5
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 5
- 108700030875 Programmed Cell Death 1 Ligand 2 Proteins 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 5
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 5
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000036541 health Effects 0.000 description 5
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 5
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 5
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 5
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 5
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 5
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 5
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 5
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 4
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 4
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- JLERVPBPJHKRBJ-UHFFFAOYSA-N LY 117018 Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 JLERVPBPJHKRBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 101100407308 Mus musculus Pdcd1lg2 gene Proteins 0.000 description 4
- 239000002033 PVDF binder Substances 0.000 description 4
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 4
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 4
- 238000005251 capillar electrophoresis Methods 0.000 description 4
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 4
- 238000011026 diafiltration Methods 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 238000002296 dynamic light scattering Methods 0.000 description 4
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 4
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 4
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 4
- 239000003966 growth inhibitor Substances 0.000 description 4
- 125000000487 histidyl group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C([H])=N1 0.000 description 4
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 4
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 4
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 4
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 4
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 4
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 4
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 4
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 4
- UAGFTQCWTTYZKO-WCCKRBBISA-N (2s)-pyrrolidine-2-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)[C@@H]1CCCN1 UAGFTQCWTTYZKO-WCCKRBBISA-N 0.000 description 3
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 3
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 3
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 3
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 3
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 3
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000002454 Nasopharyngeal Carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 206010061306 Nasopharyngeal cancer Diseases 0.000 description 3
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 3
- 206010036711 Primary mediastinal large B-cell lymphomas Diseases 0.000 description 3
- 101710089372 Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 description 3
- 102100040678 Programmed cell death protein 1 Human genes 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000018199 S phase Effects 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000012816 Solo VPE Methods 0.000 description 3
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 3
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 238000013357 binding ELISA Methods 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 3
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 3
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 3
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 3
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 3
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 3
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 3
- 239000013016 formulated drug substance Substances 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 3
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 3
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 3
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 3
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 238000012792 lyophilization process Methods 0.000 description 3
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 3
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 3
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 3
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 201000011216 nasopharynx carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 3
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 3
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 3
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 3
- 238000012510 peptide mapping method Methods 0.000 description 3
- 238000002823 phage display Methods 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 3
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 3
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 3
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 3
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 3
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 2
- HNSDLXPSAYFUHK-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(2-ethylhexyl) sulfosuccinate Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)CC(S(O)(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC HNSDLXPSAYFUHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WAVYAFBQOXCGSZ-UHFFFAOYSA-N 2-fluoropyrimidine Chemical compound FC1=NC=CC=N1 WAVYAFBQOXCGSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 2
- NZAQRZWBQUIBSF-UHFFFAOYSA-N 4-(4-sulfobutoxy)butane-1-sulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCCCOCCCCS(O)(=O)=O NZAQRZWBQUIBSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 2
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 2
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 2
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 2
- 101150029707 ERBB2 gene Proteins 0.000 description 2
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 2
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 2
- 102000004457 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 2
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 2
- 101001056180 Homo sapiens Induced myeloid leukemia cell differentiation protein Mcl-1 Proteins 0.000 description 2
- 101001117317 Homo sapiens Programmed cell death 1 ligand 1 Proteins 0.000 description 2
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 2
- 241000701806 Human papillomavirus Species 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 2
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 2
- 102100026539 Induced myeloid leukemia cell differentiation protein Mcl-1 Human genes 0.000 description 2
- 125000002059 L-arginyl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N([H])C(=N[H])N([H])[H] 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- 125000002066 L-histidyl group Chemical group [H]N1C([H])=NC(C([H])([H])[C@](C(=O)[*])([H])N([H])[H])=C1[H] 0.000 description 2
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 230000027311 M phase Effects 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 208000025205 Mantle-Cell Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 206010027480 Metastatic malignant melanoma Diseases 0.000 description 2
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 108091007491 NSP3 Papain-like protease domains Proteins 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 2
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 2
- ZJUKTBDSGOFHSH-WFMPWKQPSA-N S-Adenosylhomocysteine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CSCC[C@H](N)C(O)=O)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 ZJUKTBDSGOFHSH-WFMPWKQPSA-N 0.000 description 2
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 2
- 229960000473 altretamine Drugs 0.000 description 2
- 229960003437 aminoglutethimide Drugs 0.000 description 2
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N aminoglutethimide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 102000025171 antigen binding proteins Human genes 0.000 description 2
- 108091000831 antigen binding proteins Proteins 0.000 description 2
- 230000005975 antitumor immune response Effects 0.000 description 2
- 239000008228 bacteriostatic water for injection Substances 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 229960000106 biosimilars Drugs 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 2
- 229930195731 calicheamicin Natural products 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical group 0.000 description 2
- 230000006652 catabolic pathway Effects 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 2
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 2
- FDJOLVPMNUYSCM-UVKKECPRSA-L cobalt(3+);[(2r,3s,4r,5s)-5-(5,6-dimethylbenzimidazol-1-yl)-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] [(2r)-1-[3-[(2r,3r,4z,7s,9z,12s,13s,14z,17s,18s,19r)-2,13,18-tris(2-amino-2-oxoethyl)-7,12,17-tris(3-amino-3-oxopropyl)-3,5,8,8,13,15,18,19-octamethyl-2,7, Chemical compound [Co+3].N#[C-].C1([C@H](CC(N)=O)[C@@]2(C)CCC(=O)NC[C@@H](C)OP([O-])(=O)O[C@H]3[C@H]([C@H](O[C@@H]3CO)N3C4=CC(C)=C(C)C=C4N=C3)O)[N-]\C2=C(C)/C([C@H](C\2(C)C)CCC(N)=O)=N/C/2=C\C([C@H]([C@@]/2(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C(C)/C2=N[C@]1(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@@H]2CCC(N)=O FDJOLVPMNUYSCM-UVKKECPRSA-L 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 2
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 2
- 230000006240 deamidation Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 2
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 2
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 2
- 239000012470 diluted sample Substances 0.000 description 2
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 2
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 2
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 2
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 2
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 2
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 2
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 2
- CHPZKNULDCNCBW-UHFFFAOYSA-N gallium nitrate Chemical compound [Ga+3].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O CHPZKNULDCNCBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 2
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 2
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N guanidinium chloride Chemical compound [Cl-].NC(N)=[NH2+] PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 230000002949 hemolytic effect Effects 0.000 description 2
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 2
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 2
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N hexamethylmelamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 2
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 2
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 2
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 2
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 2
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 2
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N lactose group Chemical group OC1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O2)CO)[C@H](O1)CO GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 239000013627 low molecular weight specie Substances 0.000 description 2
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 2
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 2
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 2
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical class S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000021039 metastatic melanoma Diseases 0.000 description 2
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 2
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 2
- QZGIWPZCWHMVQL-UIYAJPBUSA-N neocarzinostatin chromophore Chemical compound O1[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](NC)[C@H]1O[C@@H]1C/2=C/C#C[C@H]3O[C@@]3([C@@H]3OC(=O)OC3)C#CC\2=C[C@H]1OC(=O)C1=C(O)C=CC2=C(C)C=C(OC)C=C12 QZGIWPZCWHMVQL-UIYAJPBUSA-N 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000000249 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Substances 0.000 description 2
- 235000010483 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 2
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 239000012460 protein solution Substances 0.000 description 2
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N puromycin Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](N)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](N2C3=NC=NC(=C3N=C2)N(C)C)O[C@@H]1CO RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N 0.000 description 2
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 2
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HXCHCVDVKSCDHU-PJKCJEBCSA-N s-[(2r,3s,4s,6s)-6-[[(2r,3s,4s,5r,6r)-5-[(2s,4s,5s)-5-(ethylamino)-4-methoxyoxan-2-yl]oxy-4-hydroxy-6-[[(2s,5z,9r,13e)-9-hydroxy-12-(methoxycarbonylamino)-13-[2-(methyltrisulfanyl)ethylidene]-11-oxo-2-bicyclo[7.3.1]trideca-1(12),5-dien-3,7-diynyl]oxy]-2-m Chemical compound C1[C@H](OC)[C@@H](NCC)CO[C@H]1O[C@H]1[C@H](O[C@@H]2C\3=C(NC(=O)OC)C(=O)C[C@@](C/3=C/CSSSC)(O)C#C\C=C/C#C2)O[C@H](C)[C@@H](NO[C@@H]2O[C@H](C)[C@@H](SC(=O)C=3C(=C(OC)C(O[C@H]4[C@@H]([C@H](OC)[C@@H](O)[C@H](C)O4)O)=C(I)C=3C)OC)[C@@H](O)C2)[C@@H]1O HXCHCVDVKSCDHU-PJKCJEBCSA-N 0.000 description 2
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940095743 selective estrogen receptor modulator Drugs 0.000 description 2
- 239000000333 selective estrogen receptor modulator Substances 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 2
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- PVYJZLYGTZKPJE-UHFFFAOYSA-N streptonigrin Chemical compound C=1C=C2C(=O)C(OC)=C(N)C(=O)C2=NC=1C(C=1N)=NC(C(O)=O)=C(C)C=1C1=CC=C(OC)C(OC)=C1O PVYJZLYGTZKPJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002198 surface plasmon resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 2
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 2
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 2
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 2
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 2
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 2
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 2
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 2
- NNJPGOLRFBJNIW-HNNXBMFYSA-N (-)-demecolcine Chemical compound C1=C(OC)C(=O)C=C2[C@@H](NC)CCC3=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C3C2=C1 NNJPGOLRFBJNIW-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- FLWWDYNPWOSLEO-HQVZTVAUSA-N (2s)-2-[[4-[1-(2-amino-4-oxo-1h-pteridin-6-yl)ethyl-methylamino]benzoyl]amino]pentanedioic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1C(C)N(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FLWWDYNPWOSLEO-HQVZTVAUSA-N 0.000 description 1
- QZNNVYOVQUKYSC-JEDNCBNOSA-N (2s)-2-amino-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoic acid;hydron;chloride Chemical compound Cl.OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 QZNNVYOVQUKYSC-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 1
- OSUIUMQSEFFIKM-WCCKRBBISA-N (2s)-2-amino-4-methylsulfanylbutanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CSCC[C@H](N)C(O)=O OSUIUMQSEFFIKM-WCCKRBBISA-N 0.000 description 1
- URLVCROWVOSNPT-XOTOMLERSA-N (2s)-4-[(13r)-13-hydroxy-13-[(2r,5r)-5-[(2r,5r)-5-[(1r)-1-hydroxyundecyl]oxolan-2-yl]oxolan-2-yl]tridecyl]-2-methyl-2h-furan-5-one Chemical class O1[C@@H]([C@H](O)CCCCCCCCCC)CC[C@@H]1[C@@H]1O[C@@H]([C@H](O)CCCCCCCCCCCCC=2C(O[C@@H](C)C=2)=O)CC1 URLVCROWVOSNPT-XOTOMLERSA-N 0.000 description 1
- CGMTUJFWROPELF-YPAAEMCBSA-N (3E,5S)-5-[(2S)-butan-2-yl]-3-(1-hydroxyethylidene)pyrrolidine-2,4-dione Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H]1NC(=O)\C(=C(/C)O)C1=O CGMTUJFWROPELF-YPAAEMCBSA-N 0.000 description 1
- TVIRNGFXQVMMGB-OFWIHYRESA-N (3s,6r,10r,13e,16s)-16-[(2r,3r,4s)-4-chloro-3-hydroxy-4-phenylbutan-2-yl]-10-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methyl]-6-methyl-3-(2-methylpropyl)-1,4-dioxa-8,11-diazacyclohexadec-13-ene-2,5,9,12-tetrone Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1C[C@@H]1C(=O)NC[C@@H](C)C(=O)O[C@@H](CC(C)C)C(=O)O[C@H]([C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](Cl)C=2C=CC=CC=2)C/C=C/C(=O)N1 TVIRNGFXQVMMGB-OFWIHYRESA-N 0.000 description 1
- XRBSKUSTLXISAB-XVVDYKMHSA-N (5r,6r,7r,8r)-8-hydroxy-7-(hydroxymethyl)-5-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[f][1,3]benzodioxole-6-carboxylic acid Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@H](O)[C@@H](CO)[C@@H]2C(O)=O)=C1 XRBSKUSTLXISAB-XVVDYKMHSA-N 0.000 description 1
- XRBSKUSTLXISAB-UHFFFAOYSA-N (7R,7'R,8R,8'R)-form-Podophyllic acid Natural products COC1=C(OC)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3C(O)C(CO)C2C(O)=O)=C1 XRBSKUSTLXISAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXVAMODRWBNUSF-KZQKBALLSA-N (7s,9r,10r)-7-[(2r,4s,5s,6s)-5-[[(2s,4as,5as,7s,9s,9ar,10ar)-2,9-dimethyl-3-oxo-4,4a,5a,6,7,9,9a,10a-octahydrodipyrano[4,2-a:4',3'-e][1,4]dioxin-7-yl]oxy]-4-(dimethylamino)-6-methyloxan-2-yl]oxy-10-[(2s,4s,5s,6s)-4-(dimethylamino)-5-hydroxy-6-methyloxan-2 Chemical compound O([C@@H]1C2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C2[C@@H](O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H]4O[C@@H]5O[C@@H](C)C(=O)C[C@@H]5O[C@H]4C3)[C@H](C2)N(C)C)C[C@]1(O)CC)[C@H]1C[C@H](N(C)C)[C@H](O)[C@H](C)O1 JXVAMODRWBNUSF-KZQKBALLSA-N 0.000 description 1
- INAUWOVKEZHHDM-PEDBPRJASA-N (7s,9s)-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-7-[(2r,4s,5s,6s)-5-hydroxy-6-methyl-4-morpholin-4-yloxan-2-yl]oxy-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.N1([C@H]2C[C@@H](O[C@@H](C)[C@H]2O)O[C@H]2C[C@@](O)(CC=3C(O)=C4C(=O)C=5C=CC=C(C=5C(=O)C4=C(O)C=32)OC)C(=O)CO)CCOCC1 INAUWOVKEZHHDM-PEDBPRJASA-N 0.000 description 1
- RCFNNLSZHVHCEK-IMHLAKCZSA-N (7s,9s)-7-(4-amino-6-methyloxan-2-yl)oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;hydrochloride Chemical compound [Cl-].O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)C1CC([NH3+])CC(C)O1 RCFNNLSZHVHCEK-IMHLAKCZSA-N 0.000 description 1
- NOPNWHSMQOXAEI-PUCKCBAPSA-N (7s,9s)-7-[(2r,4s,5s,6s)-4-(2,3-dihydropyrrol-1-yl)-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical compound N1([C@H]2C[C@@H](O[C@@H](C)[C@H]2O)O[C@H]2C[C@@](O)(CC=3C(O)=C4C(=O)C=5C=CC=C(C=5C(=O)C4=C(O)C=32)OC)C(=O)CO)CCC=C1 NOPNWHSMQOXAEI-PUCKCBAPSA-N 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEXUMDBQLIVNHZ-YOUGDJEHSA-N (8s,11r,13r,14s,17s)-11-[4-(dimethylamino)phenyl]-17-hydroxy-17-(3-hydroxypropyl)-13-methyl-1,2,6,7,8,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1[C@@H]1C2=C3CCC(=O)C=C3CC[C@H]2[C@H](CC[C@]2(O)CCCO)[C@@]2(C)C1 IEXUMDBQLIVNHZ-YOUGDJEHSA-N 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- AGNGYMCLFWQVGX-AGFFZDDWSA-N (e)-1-[(2s)-2-amino-2-carboxyethoxy]-2-diazonioethenolate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CO\C([O-])=C\[N+]#N AGNGYMCLFWQVGX-AGFFZDDWSA-N 0.000 description 1
- FONKWHRXTPJODV-DNQXCXABSA-N 1,3-bis[2-[(8s)-8-(chloromethyl)-4-hydroxy-1-methyl-7,8-dihydro-3h-pyrrolo[3,2-e]indole-6-carbonyl]-1h-indol-5-yl]urea Chemical compound C1([C@H](CCl)CN2C(=O)C=3NC4=CC=C(C=C4C=3)NC(=O)NC=3C=C4C=C(NC4=CC=3)C(=O)N3C4=CC(O)=C5NC=C(C5=C4[C@H](CCl)C3)C)=C2C=C(O)C2=C1C(C)=CN2 FONKWHRXTPJODV-DNQXCXABSA-N 0.000 description 1
- BTOTXLJHDSNXMW-POYBYMJQSA-N 2,3-dideoxyuridine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 BTOTXLJHDSNXMW-POYBYMJQSA-N 0.000 description 1
- BOMZMNZEXMAQQW-UHFFFAOYSA-N 2,5,11-trimethyl-6h-pyrido[4,3-b]carbazol-2-ium-9-ol;acetate Chemical compound CC([O-])=O.C[N+]1=CC=C2C(C)=C(NC=3C4=CC(O)=CC=3)C4=C(C)C2=C1 BOMZMNZEXMAQQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXGZJKUKBWWHRA-UHFFFAOYSA-N 2-(N-morpholiniumyl)ethanesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)CC[NH+]1CCOCC1 SXGZJKUKBWWHRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIMQWRZWLQKKBJ-SFHVURJKSA-N 2-[(2S)-1-[3-ethyl-7-[(1-oxido-3-pyridin-1-iumyl)methylamino]-5-pyrazolo[1,5-a]pyrimidinyl]-2-piperidinyl]ethanol Chemical group C=1C(N2[C@@H](CCCC2)CCO)=NC2=C(CC)C=NN2C=1NCC1=CC=C[N+]([O-])=C1 PIMQWRZWLQKKBJ-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- WYMDDFRYORANCC-UHFFFAOYSA-N 2-[[3-[bis(carboxymethyl)amino]-2-hydroxypropyl]-(carboxymethyl)amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CC(O)CN(CC(O)=O)CC(O)=O WYMDDFRYORANCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCXJFISCRQIYID-IAEPZHFASA-N 2-amino-1-n-[(3s,6s,7r,10s,16s)-3-[(2s)-butan-2-yl]-7,11,14-trimethyl-2,5,9,12,15-pentaoxo-10-propan-2-yl-8-oxa-1,4,11,14-tetrazabicyclo[14.3.0]nonadecan-6-yl]-4,6-dimethyl-3-oxo-9-n-[(3s,6s,7r,10s,16s)-7,11,14-trimethyl-2,5,9,12,15-pentaoxo-3,10-di(propa Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N=C2C(C(=O)N[C@@H]3C(=O)N[C@H](C(N4CCC[C@H]4C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]3C)=O)[C@@H](C)CC)=C(N)C(=O)C(C)=C2O2)C2=C(C)C=C1 QCXJFISCRQIYID-IAEPZHFASA-N 0.000 description 1
- KWTQSFXGGICVPE-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid;hydron;chloride Chemical compound Cl.OC(=O)C(N)CCCN=C(N)N KWTQSFXGGICVPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUSLVWQOFNEVIU-UHFFFAOYSA-N 2-aminoacetic acid;butanedioic acid Chemical compound NCC(O)=O.OC(=O)CCC(O)=O IUSLVWQOFNEVIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVLXQGJVBGMLRR-UHFFFAOYSA-N 2-aminoacetic acid;hydron;chloride Chemical compound Cl.NCC(O)=O IVLXQGJVBGMLRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDAYLTPAFBGXAB-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n,n-bis(2-chloroethyl)ethanamine Chemical compound ClCCN(CCCl)CCCl FDAYLTPAFBGXAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIMDLWDNDGKDTJ-QLKYHASDSA-N 3'-deamino-3'-(3-cyanomorpholin-4-yl)doxorubicin Chemical compound N1([C@H]2C[C@@H](O[C@@H](C)[C@H]2O)O[C@H]2C[C@@](O)(CC=3C(O)=C4C(=O)C=5C=CC=C(C=5C(=O)C4=C(O)C=32)OC)C(=O)CO)CCOCC1C#N YIMDLWDNDGKDTJ-QLKYHASDSA-N 0.000 description 1
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWMYMKOUNYTVQN-UHFFFAOYSA-N 3-(8,8-diethyl-2-aza-8-germaspiro[4.5]decan-2-yl)-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound C1C[Ge](CC)(CC)CCC11CN(CCCN(C)C)CC1 PWMYMKOUNYTVQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N 4-(5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C1N2C=NC=C2CCC1 CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DODQJNMQWMSYGS-QPLCGJKRSA-N 4-[(z)-1-[4-[2-(dimethylamino)ethoxy]phenyl]-1-phenylbut-1-en-2-yl]phenol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 DODQJNMQWMSYGS-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 4-aminofolic acid Chemical compound C1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- IJJWOSAXNHWBPR-HUBLWGQQSA-N 5-[(3as,4s,6ar)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]-n-(6-hydrazinyl-6-oxohexyl)pentanamide Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)NCCCCCC(=O)NN)SC[C@@H]21 IJJWOSAXNHWBPR-HUBLWGQQSA-N 0.000 description 1
- IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 5-[bis(2-chloroethyl)amino]uracil Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CNC(=O)NC1=O IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- WYXSYVWAUAUWLD-SHUUEZRQSA-N 6-azauridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=N1 WYXSYVWAUAUWLD-SHUUEZRQSA-N 0.000 description 1
- 229960005538 6-diazo-5-oxo-L-norleucine Drugs 0.000 description 1
- YCWQAMGASJSUIP-YFKPBYRVSA-N 6-diazo-5-oxo-L-norleucine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)C=[N+]=[N-] YCWQAMGASJSUIP-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 88755TAZ87 Chemical compound NCC(=O)CCC(O)=O ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDZZVAMISRMYHH-UHFFFAOYSA-N 9beta-Ribofuranosyl-7-deazaadenin Natural products C1=CC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(CO)C(O)C1O HDZZVAMISRMYHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- CEIZFXOZIQNICU-UHFFFAOYSA-N Alternaria alternata Crofton-weed toxin Natural products CCC(C)C1NC(=O)C(C(C)=O)=C1O CEIZFXOZIQNICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010032595 Antibody Binding Sites Proteins 0.000 description 1
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 description 1
- 108010078554 Aromatase Proteins 0.000 description 1
- 241000711404 Avian avulavirus 1 Species 0.000 description 1
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical class C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100022005 B-lymphocyte antigen CD20 Human genes 0.000 description 1
- VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N Bestatin Chemical compound CC(C)C[C@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N 0.000 description 1
- 241000212384 Bifora Species 0.000 description 1
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 208000019838 Blood disease Diseases 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000219198 Brassica Species 0.000 description 1
- 235000003351 Brassica cretica Nutrition 0.000 description 1
- 235000003343 Brassica rupestris Nutrition 0.000 description 1
- MBABCNBNDNGODA-LTGLSHGVSA-N Bullatacin Natural products O=C1C(C[C@H](O)CCCCCCCCCC[C@@H](O)[C@@H]2O[C@@H]([C@@H]3O[C@H]([C@@H](O)CCCCCCCCCC)CC3)CC2)=C[C@H](C)O1 MBABCNBNDNGODA-LTGLSHGVSA-N 0.000 description 1
- KGGVWMAPBXIMEM-ZRTAFWODSA-N Bullatacinone Chemical compound O1[C@@H]([C@@H](O)CCCCCCCCCC)CC[C@@H]1[C@@H]1O[C@@H]([C@H](O)CCCCCCCCCC[C@H]2OC(=O)[C@H](CC(C)=O)C2)CC1 KGGVWMAPBXIMEM-ZRTAFWODSA-N 0.000 description 1
- KGGVWMAPBXIMEM-JQFCFGFHSA-N Bullatacinone Natural products O=C(C[C@H]1C(=O)O[C@H](CCCCCCCCCC[C@H](O)[C@@H]2O[C@@H]([C@@H]3O[C@@H]([C@@H](O)CCCCCCCCCC)CC3)CC2)C1)C KGGVWMAPBXIMEM-JQFCFGFHSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHKSYEZGBQDNRW-SCGRZTRASA-N C(CCC(=O)O)(=O)O.N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)O.N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)O Chemical compound C(CCC(=O)O)(=O)O.N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)O.N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)O BHKSYEZGBQDNRW-SCGRZTRASA-N 0.000 description 1
- 101150013553 CD40 gene Proteins 0.000 description 1
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHHKQEUPHAENFK-UHFFFAOYSA-N Carboquone Chemical compound O=C1C(C)=C(N2CC2)C(=O)C(C(COC(N)=O)OC)=C1N1CC1 SHHKQEUPHAENFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOCCBINRVIKJHY-UHFFFAOYSA-N Carmofur Chemical compound CCCCCCNC(=O)N1C=C(F)C(=O)NC1=O AOCCBINRVIKJHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N Chloditan Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCDXSSFOJZZGQC-UHFFFAOYSA-N Chlornaphazine Chemical compound C1=CC=CC2=CC(N(CCCl)CCCl)=CC=C21 XCDXSSFOJZZGQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKQWTWSXVILIKJ-LXGUWJNJSA-N Chlorozotocin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](C=O)NC(=O)N(N=O)CCCl MKQWTWSXVILIKJ-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 1
- 208000005243 Chondrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010052358 Colorectal cancer metastatic Diseases 0.000 description 1
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- 229930188224 Cryptophycin Natural products 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 239000012624 DNA alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940124087 DNA topoisomerase II inhibitor Drugs 0.000 description 1
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNJPGOLRFBJNIW-UHFFFAOYSA-N Demecolcine Natural products C1=C(OC)C(=O)C=C2C(NC)CCC3=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C3C2=C1 NNJPGOLRFBJNIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010002156 Depsipeptides Proteins 0.000 description 1
- AUGQEEXBDZWUJY-ZLJUKNTDSA-N Diacetoxyscirpenol Chemical compound C([C@]12[C@]3(C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1C=C(C)CC[C@@]13COC(=O)C)O2 AUGQEEXBDZWUJY-ZLJUKNTDSA-N 0.000 description 1
- AUGQEEXBDZWUJY-UHFFFAOYSA-N Diacetoxyscirpenol Natural products CC(=O)OCC12CCC(C)=CC1OC1C(O)C(OC(C)=O)C2(C)C11CO1 AUGQEEXBDZWUJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N Droloxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=C(O)C=CC=1)\C1=CC=C(OCCN(C)C)C=C1 ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N 0.000 description 1
- 229930193152 Dynemicin Natural products 0.000 description 1
- 206010058314 Dysplasia Diseases 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- AFMYMMXSQGUCBK-UHFFFAOYSA-N Endynamicin A Natural products C1#CC=CC#CC2NC(C=3C(=O)C4=C(O)C=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C3)=C3C34OC32C(C)C(C(O)=O)=C(OC)C41 AFMYMMXSQGUCBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SAMRUMKYXPVKPA-VFKOLLTISA-N Enocitabine Chemical compound O=C1N=C(NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SAMRUMKYXPVKPA-VFKOLLTISA-N 0.000 description 1
- OBMLHUPNRURLOK-XGRAFVIBSA-N Epitiostanol Chemical compound C1[C@@H]2S[C@@H]2C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 OBMLHUPNRURLOK-XGRAFVIBSA-N 0.000 description 1
- 229930189413 Esperamicin Natural products 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide/propylene oxide copolymer Chemical compound CCCOC(C)COCCO CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 230000037057 G1 phase arrest Effects 0.000 description 1
- 201000010915 Glioblastoma multiforme Diseases 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 1
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 1
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- 101000897405 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD20 Proteins 0.000 description 1
- 101001117312 Homo sapiens Programmed cell death 1 ligand 2 Proteins 0.000 description 1
- 241000701024 Human betaherpesvirus 5 Species 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N Ibandronate Chemical compound CCCCCN(C)CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000037982 Immune checkpoint proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091008036 Immune checkpoint proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000009786 Immunoglobulin Constant Regions Human genes 0.000 description 1
- 108010009817 Immunoglobulin Constant Regions Proteins 0.000 description 1
- 102000006496 Immunoglobulin Heavy Chains Human genes 0.000 description 1
- 108010019476 Immunoglobulin Heavy Chains Proteins 0.000 description 1
- 102000013463 Immunoglobulin Light Chains Human genes 0.000 description 1
- 108010065825 Immunoglobulin Light Chains Proteins 0.000 description 1
- 102100029567 Immunoglobulin kappa light chain Human genes 0.000 description 1
- 101710189008 Immunoglobulin kappa light chain Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 238000001265 Jonckheere trend test Methods 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 238000012313 Kruskal-Wallis test Methods 0.000 description 1
- 229920001491 Lentinan Polymers 0.000 description 1
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000032271 Malignant tumor of penis Diseases 0.000 description 1
- VJRAUFKOOPNFIQ-UHFFFAOYSA-N Marcellomycin Natural products C12=C(O)C=3C(=O)C4=C(O)C=CC(O)=C4C(=O)C=3C=C2C(C(=O)OC)C(CC)(O)CC1OC(OC1C)CC(N(C)C)C1OC(OC1C)CC(O)C1OC1CC(O)C(O)C(C)O1 VJRAUFKOOPNFIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930126263 Maytansine Natural products 0.000 description 1
- IVDYZAAPOLNZKG-KWHRADDSSA-N Mepitiostane Chemical compound O([C@@H]1[C@]2(CC[C@@H]3[C@@]4(C)C[C@H]5S[C@H]5C[C@@H]4CC[C@H]3[C@@H]2CC1)C)C1(OC)CCCC1 IVDYZAAPOLNZKG-KWHRADDSSA-N 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 206010063916 Metastatic gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 102000016397 Methyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 108060004795 Methyltransferase Proteins 0.000 description 1
- VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N Mitobronitol Chemical compound BrC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CBr VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- 208000003445 Mouth Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 206010061309 Neoplasm progression Diseases 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- SYNHCENRCUAUNM-UHFFFAOYSA-N Nitrogen mustard N-oxide hydrochloride Chemical compound Cl.ClCC[N+]([O-])(C)CCCl SYNHCENRCUAUNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGTDRFCXGRULNK-UHFFFAOYSA-N Nogalamycin Natural products COC1C(OC)(C)C(OC)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=C4C5(C)OC(C(C(C5O)N(C)C)O)OC4=C3C3=O)=C3C=C2C(C(=O)OC)C(C)(O)C1 KGTDRFCXGRULNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930187135 Olivomycin Natural products 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 102000043276 Oncogene Human genes 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- VREZDOWOLGNDPW-ALTGWBOUSA-N Pancratistatin Chemical compound C1=C2[C@H]3[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3NC(=O)C2=C(O)C2=C1OCO2 VREZDOWOLGNDPW-ALTGWBOUSA-N 0.000 description 1
- VREZDOWOLGNDPW-MYVCAWNPSA-N Pancratistatin Natural products O=C1N[C@H]2[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]2c2c1c(O)c1OCOc1c2 VREZDOWOLGNDPW-MYVCAWNPSA-N 0.000 description 1
- 208000002471 Penile Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010034299 Penile cancer Diseases 0.000 description 1
- 108010057150 Peplomycin Proteins 0.000 description 1
- 241000009328 Perro Species 0.000 description 1
- KMSKQZKKOZQFFG-HSUXVGOQSA-N Pirarubicin Chemical compound O([C@H]1[C@@H](N)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1CCCCO1 KMSKQZKKOZQFFG-HSUXVGOQSA-N 0.000 description 1
- 229920002012 Pluronic® F 38 Polymers 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920001219 Polysorbate 40 Polymers 0.000 description 1
- 208000006994 Precancerous Conditions Diseases 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- HFVNWDWLWUCIHC-GUPDPFMOSA-N Prednimustine Chemical compound O=C([C@@]1(O)CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)[C@@H](O)C[C@@]21C)COC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 HFVNWDWLWUCIHC-GUPDPFMOSA-N 0.000 description 1
- 102100024216 Programmed cell death 1 ligand 1 Human genes 0.000 description 1
- 108091007744 Programmed cell death receptors Proteins 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N Raffinose Natural products O(C[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O[C@@]2(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O1)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N 0.000 description 1
- AHHFEZNOXOZZQA-ZEBDFXRSSA-N Ranimustine Chemical compound CO[C@H]1O[C@H](CNC(=O)N(CCCl)N=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AHHFEZNOXOZZQA-ZEBDFXRSSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 230000010799 Receptor Interactions Effects 0.000 description 1
- OWPCHSCAPHNHAV-UHFFFAOYSA-N Rhizoxin Natural products C1C(O)C2(C)OC2C=CC(C)C(OC(=O)C2)CC2CC2OC2C(=O)OC1C(C)C(OC)C(C)=CC=CC(C)=CC1=COC(C)=N1 OWPCHSCAPHNHAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSFWWJIQIKBZMJ-YKNYLIOZSA-N Roridin A Chemical compound C([C@]12[C@]3(C)[C@H]4C[C@H]1O[C@@H]1C=C(C)CC[C@@]13COC(=O)[C@@H](O)[C@H](C)CCO[C@H](\C=C\C=C/C(=O)O4)[C@H](O)C)O2 NSFWWJIQIKBZMJ-YKNYLIOZSA-N 0.000 description 1
- MEFKEPWMEQBLKI-AIRLBKTGSA-N S-adenosyl-L-methioninate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C[S+](CC[C@H](N)C([O-])=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 MEFKEPWMEQBLKI-AIRLBKTGSA-N 0.000 description 1
- 229940044665 STING agonist Drugs 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 238000012300 Sequence Analysis Methods 0.000 description 1
- NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N Sorbitan monooleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N 0.000 description 1
- IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N Sorbitan monopalmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- BXFOFFBJRFZBQZ-QYWOHJEZSA-N T-2 toxin Chemical compound C([C@@]12[C@]3(C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](O)[C@H]1O[C@H]1[C@]3(COC(C)=O)C[C@@H](C(=C1)C)OC(=O)CC(C)C)O2 BXFOFFBJRFZBQZ-QYWOHJEZSA-N 0.000 description 1
- 208000011778 T-cell/histiocyte rich large B cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 1
- CGMTUJFWROPELF-UHFFFAOYSA-N Tenuazonic acid Natural products CCC(C)C1NC(=O)C(=C(C)/O)C1=O CGMTUJFWROPELF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000317 Topoisomerase II Inhibitor Substances 0.000 description 1
- IWEQQRMGNVVKQW-OQKDUQJOSA-N Toremifene citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 IWEQQRMGNVVKQW-OQKDUQJOSA-N 0.000 description 1
- UMILHIMHKXVDGH-UHFFFAOYSA-N Triethylene glycol diglycidyl ether Chemical compound C1OC1COCCOCCOCCOCC1CO1 UMILHIMHKXVDGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- FYAMXEPQQLNQDM-UHFFFAOYSA-N Tris(1-aziridinyl)phosphine oxide Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=O)N1CC1 FYAMXEPQQLNQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 229920004929 Triton X-114 Polymers 0.000 description 1
- 102100040245 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Human genes 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N UNPD196149 Natural products OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1C(O)C(O)C(O)C(COC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000009484 Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- 241000863480 Vinca Species 0.000 description 1
- 206010047741 Vulval cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000004354 Vulvar Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 238000001793 Wilcoxon signed-rank test Methods 0.000 description 1
- PVNFMCBFDPTNQI-UIBOPQHZSA-N [(1S,2R,5S,6S,16E,18E,20R,21S)-11-chloro-21-hydroxy-12,20-dimethoxy-2,5,9,16-tetramethyl-8,23-dioxo-4,24-dioxa-9,22-diazatetracyclo[19.3.1.110,14.03,5]hexacosa-10,12,14(26),16,18-pentaen-6-yl] acetate [(1S,2R,5S,6S,16E,18E,20R,21S)-11-chloro-21-hydroxy-12,20-dimethoxy-2,5,9,16-tetramethyl-8,23-dioxo-4,24-dioxa-9,22-diazatetracyclo[19.3.1.110,14.03,5]hexacosa-10,12,14(26),16,18-pentaen-6-yl] 3-methylbutanoate [(1S,2R,5S,6S,16E,18E,20R,21S)-11-chloro-21-hydroxy-12,20-dimethoxy-2,5,9,16-tetramethyl-8,23-dioxo-4,24-dioxa-9,22-diazatetracyclo[19.3.1.110,14.03,5]hexacosa-10,12,14(26),16,18-pentaen-6-yl] 2-methylpropanoate [(1S,2R,5S,6S,16E,18E,20R,21S)-11-chloro-21-hydroxy-12,20-dimethoxy-2,5,9,16-tetramethyl-8,23-dioxo-4,24-dioxa-9,22-diazatetracyclo[19.3.1.110,14.03,5]hexacosa-10,12,14(26),16,18-pentaen-6-yl] propanoate Chemical compound CO[C@@H]1\C=C\C=C(C)\Cc2cc(OC)c(Cl)c(c2)N(C)C(=O)C[C@H](OC(C)=O)[C@]2(C)OC2[C@H](C)[C@@H]2C[C@@]1(O)NC(=O)O2.CCC(=O)O[C@H]1CC(=O)N(C)c2cc(C\C(C)=C\C=C\[C@@H](OC)[C@@]3(O)C[C@H](OC(=O)N3)[C@@H](C)C3O[C@@]13C)cc(OC)c2Cl.CO[C@@H]1\C=C\C=C(C)\Cc2cc(OC)c(Cl)c(c2)N(C)C(=O)C[C@H](OC(=O)C(C)C)[C@]2(C)OC2[C@H](C)[C@@H]2C[C@@]1(O)NC(=O)O2.CO[C@@H]1\C=C\C=C(C)\Cc2cc(OC)c(Cl)c(c2)N(C)C(=O)C[C@H](OC(=O)CC(C)C)[C@]2(C)OC2[C@H](C)[C@@H]2C[C@@]1(O)NC(=O)O2 PVNFMCBFDPTNQI-UIBOPQHZSA-N 0.000 description 1
- IJCWFDPJFXGQBN-RYNSOKOISA-N [(2R)-2-[(2R,3R,4S)-4-hydroxy-3-octadecanoyloxyoxolan-2-yl]-2-octadecanoyloxyethyl] octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IJCWFDPJFXGQBN-RYNSOKOISA-N 0.000 description 1
- LWZFANDGMFTDAV-BURFUSLBSA-N [(2r)-2-[(2r,3r,4s)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]-2-hydroxyethyl] dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O LWZFANDGMFTDAV-BURFUSLBSA-N 0.000 description 1
- SPJCRMJCFSJKDE-ZWBUGVOYSA-N [(3s,8s,9s,10r,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl] 2-[4-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]acetate Chemical compound O([C@@H]1CC2=CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)C(=O)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SPJCRMJCFSJKDE-ZWBUGVOYSA-N 0.000 description 1
- IFJUINDAXYAPTO-UUBSBJJBSA-N [(8r,9s,13s,14s,17s)-17-[2-[4-[4-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]butanoyloxy]acetyl]oxy-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-yl] benzoate Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](C2=CC=3)CC[C@]4([C@H]1CC[C@@H]4OC(=O)COC(=O)CCCC=1C=CC(=CC=1)N(CCCl)CCCl)C)CC2=CC=3OC(=O)C1=CC=CC=C1 IFJUINDAXYAPTO-UUBSBJJBSA-N 0.000 description 1
- IHGLINDYFMDHJG-UHFFFAOYSA-N [2-(4-methoxyphenyl)-3,4-dihydronaphthalen-1-yl]-[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]methanone Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(CCC1=CC=CC=C11)=C1C(=O)C(C=C1)=CC=C1OCCN1CCCC1 IHGLINDYFMDHJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZSRRNFBEIOBDA-CFNBKWCHSA-N [2-[(2s,4s)-4-[(2r,4s,5s,6s)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-2,5,12-trihydroxy-7-methoxy-6,11-dioxo-3,4-dihydro-1h-tetracen-2-yl]-2-oxoethyl] 2,2-diethoxyacetate Chemical compound O([C@H]1C[C@](CC2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC(OC)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)(O)C(=O)COC(=O)C(OCC)OCC)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 XZSRRNFBEIOBDA-CFNBKWCHSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000011481 absorbance measurement Methods 0.000 description 1
- ZOZKYEHVNDEUCO-XUTVFYLZSA-N aceglatone Chemical compound O1C(=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H]2OC(=O)[C@@H](OC(=O)C)[C@@H]21 ZOZKYEHVNDEUCO-XUTVFYLZSA-N 0.000 description 1
- 229950002684 aceglatone Drugs 0.000 description 1
- QUHYUSAHBDACNG-UHFFFAOYSA-N acerogenin 3 Natural products C1=CC(O)=CC=C1CCCCC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 QUHYUSAHBDACNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 229930188522 aclacinomycin Natural products 0.000 description 1
- USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N aclacinomycin A Chemical compound O([C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1[C@H](C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@]([C@@H](C2=CC=3C(=O)C4=CC=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)C(=O)OC)(O)CC)N(C)C)[C@H]1CCC(=O)[C@H](C)O1 USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N 0.000 description 1
- 229960004176 aclarubicin Drugs 0.000 description 1
- 229930183665 actinomycin Natural products 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 description 1
- 229950004955 adozelesin Drugs 0.000 description 1
- BYRVKDUQDLJUBX-JJCDCTGGSA-N adozelesin Chemical compound C1=CC=C2OC(C(=O)NC=3C=C4C=C(NC4=CC=3)C(=O)N3C[C@H]4C[C@]44C5=C(C(C=C43)=O)NC=C5C)=CC2=C1 BYRVKDUQDLJUBX-JJCDCTGGSA-N 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229960002749 aminolevulinic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960003896 aminopterin Drugs 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229960001220 amsacrine Drugs 0.000 description 1
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 1
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 1
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBDAGFIXKZCXAH-CCXZUQQUSA-N ancitabine Chemical compound N=C1C=CN2[C@@H]3O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]3OC2=N1 BBDAGFIXKZCXAH-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 229950000242 ancitabine Drugs 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 description 1
- 229940125644 antibody drug Drugs 0.000 description 1
- 238000009175 antibody therapy Methods 0.000 description 1
- 230000010056 antibody-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 238000011394 anticancer treatment Methods 0.000 description 1
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000013059 antihormonal agent Substances 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 229940045687 antimetabolites folic acid analogs Drugs 0.000 description 1
- 229940045719 antineoplastic alkylating agent nitrosoureas Drugs 0.000 description 1
- 229940045688 antineoplastic antimetabolites pyrimidine analogues Drugs 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000008209 arabinosides Chemical class 0.000 description 1
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 description 1
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000003149 assay kit Methods 0.000 description 1
- 229960003852 atezolizumab Drugs 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 description 1
- 229950011321 azaserine Drugs 0.000 description 1
- 150000001541 aziridines Chemical class 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N beta-N-Acetyl-D-neuraminic acid Natural products CC(=O)NC1C(O)CC(O)(C(O)=O)OC1C(O)C(O)CO SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003164 beta-aspartyl group Chemical group 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 229940126587 biotherapeutics Drugs 0.000 description 1
- QKSKPIVNLNLAAV-UHFFFAOYSA-N bis(2-chloroethyl) sulfide Chemical compound ClCCSCCCl QKSKPIVNLNLAAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008548 bisantrene Drugs 0.000 description 1
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 description 1
- 229950006844 bizelesin Drugs 0.000 description 1
- 201000000053 blastoma Diseases 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 238000007469 bone scintigraphy Methods 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 229960005520 bryostatin Drugs 0.000 description 1
- MJQUEDHRCUIRLF-TVIXENOKSA-N bryostatin 1 Chemical compound C([C@@H]1CC(/[C@@H]([C@@](C(C)(C)/C=C/2)(O)O1)OC(=O)/C=C/C=C/CCC)=C\C(=O)OC)[C@H]([C@@H](C)O)OC(=O)C[C@H](O)C[C@@H](O1)C[C@H](OC(C)=O)C(C)(C)[C@]1(O)C[C@@H]1C\C(=C\C(=O)OC)C[C@H]\2O1 MJQUEDHRCUIRLF-TVIXENOKSA-N 0.000 description 1
- MUIWQCKLQMOUAT-AKUNNTHJSA-N bryostatin 20 Natural products COC(=O)C=C1C[C@@]2(C)C[C@]3(O)O[C@](C)(C[C@@H](O)CC(=O)O[C@](C)(C[C@@]4(C)O[C@](O)(CC5=CC(=O)O[C@]45C)C(C)(C)C=C[C@@](C)(C1)O2)[C@@H](C)O)C[C@H](OC(=O)C(C)(C)C)C3(C)C MUIWQCKLQMOUAT-AKUNNTHJSA-N 0.000 description 1
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- MBABCNBNDNGODA-LUVUIASKSA-N bullatacin Chemical compound O1[C@@H]([C@@H](O)CCCCCCCCCC)CC[C@@H]1[C@@H]1O[C@@H]([C@H](O)CCCCCCCCCC[C@@H](O)CC=2C(O[C@@H](C)C=2)=O)CC1 MBABCNBNDNGODA-LUVUIASKSA-N 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- 108700002839 cactinomycin Proteins 0.000 description 1
- 229950009908 cactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 229950009823 calusterone Drugs 0.000 description 1
- IVFYLRMMHVYGJH-PVPPCFLZSA-N calusterone Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@](O)(C)CC[C@H]2[C@@H]2[C@@H](C)CC3=CC(=O)CC[C@]3(C)[C@H]21 IVFYLRMMHVYGJH-PVPPCFLZSA-N 0.000 description 1
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 1
- 238000000533 capillary isoelectric focusing Methods 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 229960002115 carboquone Drugs 0.000 description 1
- 229960003261 carmofur Drugs 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 229950007509 carzelesin Drugs 0.000 description 1
- BBZDXMBRAFTCAA-AREMUKBSSA-N carzelesin Chemical compound C1=2NC=C(C)C=2C([C@H](CCl)CN2C(=O)C=3NC4=CC=C(C=C4C=3)NC(=O)C3=CC4=CC=C(C=C4O3)N(CC)CC)=C2C=C1OC(=O)NC1=CC=CC=C1 BBZDXMBRAFTCAA-AREMUKBSSA-N 0.000 description 1
- 108010047060 carzinophilin Proteins 0.000 description 1
- 230000006369 cell cycle progression Effects 0.000 description 1
- 230000004709 cell invasion Effects 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000000546 chi-square test Methods 0.000 description 1
- 229950008249 chlornaphazine Drugs 0.000 description 1
- 229960001480 chlorozotocin Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- ZYVSOIYQKUDENJ-WKSBCEQHSA-N chromomycin A3 Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@@H]1OC(C)=O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@@H]1C[C@@H](O)[C@@H](OC)[C@@H](C)O1 ZYVSOIYQKUDENJ-WKSBCEQHSA-N 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N clodronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(Cl)(Cl)P(O)(O)=O ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002286 clodronic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000024203 complement activation Effects 0.000 description 1
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 238000009295 crossflow filtration Methods 0.000 description 1
- 239000002577 cryoprotective agent Substances 0.000 description 1
- 108010089438 cryptophycin 1 Proteins 0.000 description 1
- PSNOPSMXOBPNNV-VVCTWANISA-N cryptophycin 1 Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1C[C@@H]1C(=O)NC[C@@H](C)C(=O)O[C@@H](CC(C)C)C(=O)O[C@H]([C@H](C)[C@@H]2[C@H](O2)C=2C=CC=CC=2)C/C=C/C(=O)N1 PSNOPSMXOBPNNV-VVCTWANISA-N 0.000 description 1
- 108010090203 cryptophycin 8 Proteins 0.000 description 1
- PSNOPSMXOBPNNV-UHFFFAOYSA-N cryptophycin-327 Natural products C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1CC1C(=O)NCC(C)C(=O)OC(CC(C)C)C(=O)OC(C(C)C2C(O2)C=2C=CC=CC=2)CC=CC(=O)N1 PSNOPSMXOBPNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 208000031513 cyst Diseases 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000022811 deglycosylation Effects 0.000 description 1
- 229960005052 demecolcine Drugs 0.000 description 1
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- URLVCROWVOSNPT-QTTMQESMSA-N desacetyluvaricin Natural products O=C1C(CCCCCCCCCCCC[C@@H](O)[C@H]2O[C@@H]([C@@H]3O[C@@H]([C@@H](O)CCCCCCCCCC)CC3)CC2)=C[C@H](C)O1 URLVCROWVOSNPT-QTTMQESMSA-N 0.000 description 1
- 229950003913 detorubicin Drugs 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- WVYXNIXAMZOZFK-UHFFFAOYSA-N diaziquone Chemical compound O=C1C(NC(=O)OCC)=C(N2CC2)C(=O)C(NC(=O)OCC)=C1N1CC1 WVYXNIXAMZOZFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002389 diaziquone Drugs 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 229950009859 dinaciclib Drugs 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229930188854 dolastatin Natural products 0.000 description 1
- ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N doxifluridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N 0.000 description 1
- 229950005454 doxifluridine Drugs 0.000 description 1
- 229950004203 droloxifene Drugs 0.000 description 1
- NOTIQUSPUUHHEH-UXOVVSIBSA-N dromostanolone propionate Chemical compound C([C@@H]1CC2)C(=O)[C@H](C)C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](OC(=O)CC)[C@@]2(C)CC1 NOTIQUSPUUHHEH-UXOVVSIBSA-N 0.000 description 1
- 229950004683 drostanolone propionate Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 229960005501 duocarmycin Drugs 0.000 description 1
- 229930184221 duocarmycin Natural products 0.000 description 1
- AFMYMMXSQGUCBK-AKMKHHNQSA-N dynemicin a Chemical compound C1#C\C=C/C#C[C@@H]2NC(C=3C(=O)C4=C(O)C=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C3)=C3[C@@]34O[C@]32[C@@H](C)C(C(O)=O)=C(OC)[C@H]41 AFMYMMXSQGUCBK-AKMKHHNQSA-N 0.000 description 1
- FSIRXIHZBIXHKT-MHTVFEQDSA-N edatrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CC(CC)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FSIRXIHZBIXHKT-MHTVFEQDSA-N 0.000 description 1
- 229950006700 edatrexate Drugs 0.000 description 1
- VLCYCQAOQCDTCN-UHFFFAOYSA-N eflornithine Chemical compound NCCCC(N)(C(F)F)C(O)=O VLCYCQAOQCDTCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- XOPYFXBZMVTEJF-PDACKIITSA-N eleutherobin Chemical compound C(/[C@H]1[C@H](C(=CC[C@@H]1C(C)C)C)C[C@@H]([C@@]1(C)O[C@@]2(C=C1)OC)OC(=O)\C=C\C=1N=CN(C)C=1)=C2\CO[C@@H]1OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1OC(C)=O XOPYFXBZMVTEJF-PDACKIITSA-N 0.000 description 1
- XOPYFXBZMVTEJF-UHFFFAOYSA-N eleutherobin Natural products C1=CC2(OC)OC1(C)C(OC(=O)C=CC=1N=CN(C)C=1)CC(C(=CCC1C(C)C)C)C1C=C2COC1OCC(O)C(O)C1OC(C)=O XOPYFXBZMVTEJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000549 elliptinium acetate Drugs 0.000 description 1
- 201000008184 embryoma Diseases 0.000 description 1
- JOZGNYDSEBIJDH-UHFFFAOYSA-N eniluracil Chemical compound O=C1NC=C(C#C)C(=O)N1 JOZGNYDSEBIJDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010213 eniluracil Drugs 0.000 description 1
- 229950011487 enocitabine Drugs 0.000 description 1
- 229950002973 epitiostanol Drugs 0.000 description 1
- 229930013356 epothilone Natural products 0.000 description 1
- 150000003883 epothilone derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000008029 eradication Effects 0.000 description 1
- 208000024851 esophageal melanoma Diseases 0.000 description 1
- ITSGNOIFAJAQHJ-BMFNZSJVSA-N esorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)C[C@H](C)O1 ITSGNOIFAJAQHJ-BMFNZSJVSA-N 0.000 description 1
- 229950002017 esorubicin Drugs 0.000 description 1
- LJQQFQHBKUKHIS-WJHRIEJJSA-N esperamicin Chemical compound O1CC(NC(C)C)C(OC)CC1OC1C(O)C(NOC2OC(C)C(SC)C(O)C2)C(C)OC1OC1C(\C2=C/CSSSC)=C(NC(=O)OC)C(=O)C(OC3OC(C)C(O)C(OC(=O)C=4C(=CC(OC)=C(OC)C=4)NC(=O)C(=C)OC)C3)C2(O)C#C\C=C/C#C1 LJQQFQHBKUKHIS-WJHRIEJJSA-N 0.000 description 1
- 229960001842 estramustine Drugs 0.000 description 1
- FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N estramustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- QSRLNKCNOLVZIR-KRWDZBQOSA-N ethyl (2s)-2-[[2-[4-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]acetyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 QSRLNKCNOLVZIR-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- 229960005237 etoglucid Drugs 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 230000005496 eutectics Effects 0.000 description 1
- 230000017188 evasion or tolerance of host immune response Effects 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000013401 experimental design Methods 0.000 description 1
- 229950011548 fadrozole Drugs 0.000 description 1
- 229940043168 fareston Drugs 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 229960002089 ferrous chloride Drugs 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000013020 final formulation Substances 0.000 description 1
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 229960000961 floxuridine Drugs 0.000 description 1
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 1
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 1
- 238000012921 fluorescence analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001506 fluorescence spectroscopy Methods 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- 150000002224 folic acids Chemical class 0.000 description 1
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 238000012495 forced degradation study Methods 0.000 description 1
- 229960004421 formestane Drugs 0.000 description 1
- OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N formestane Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1O OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 229960004783 fotemustine Drugs 0.000 description 1
- YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N fotemustine Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(C)NC(=O)N(CCCl)N=O YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 229940044658 gallium nitrate Drugs 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 125000000404 glutamine group Chemical group N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 235000013905 glycine and its sodium salt Nutrition 0.000 description 1
- 239000004247 glycine and its sodium salt Substances 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 229960004198 guanidine Drugs 0.000 description 1
- 229960000789 guanidine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000018706 hematopoietic system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 230000002962 histologic effect Effects 0.000 description 1
- 102000048776 human CD274 Human genes 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- 229940015872 ibandronate Drugs 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 229940027941 immunoglobulin g Drugs 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 238000001114 immunoprecipitation Methods 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- DBIGHPPNXATHOF-UHFFFAOYSA-N improsulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCNCCCOS(C)(=O)=O DBIGHPPNXATHOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008097 improsulfan Drugs 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000013338 intended final formulation Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000009878 intermolecular interaction Effects 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000000185 intracerebroventricular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 1
- NMCUIPGRVMDVDB-UHFFFAOYSA-L iron dichloride Chemical compound Cl[Fe]Cl NMCUIPGRVMDVDB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000010829 isocratic elution Methods 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229940115286 lentinan Drugs 0.000 description 1
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 1
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000021633 leukocyte mediated immunity Effects 0.000 description 1
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 1
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 208000012987 lip and oral cavity carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- 229960003538 lonidamine Drugs 0.000 description 1
- WDRYRZXSPDWGEB-UHFFFAOYSA-N lonidamine Chemical compound C12=CC=CC=C2C(C(=O)O)=NN1CC1=CC=C(Cl)C=C1Cl WDRYRZXSPDWGEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YROQEQPFUCPDCP-UHFFFAOYSA-N losoxantrone Chemical compound OCCNCCN1N=C2C3=CC=CC(O)=C3C(=O)C3=C2C1=CC=C3NCCNCCO YROQEQPFUCPDCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008745 losoxantrone Drugs 0.000 description 1
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- MQXVYODZCMMZEM-ZYUZMQFOSA-N mannomustine Chemical compound ClCCNC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CNCCCl MQXVYODZCMMZEM-ZYUZMQFOSA-N 0.000 description 1
- 229950008612 mannomustine Drugs 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000000816 matrix-assisted laser desorption--ionisation Methods 0.000 description 1
- WKPWGQKGSOKKOO-RSFHAFMBSA-N maytansine Chemical compound CO[C@@H]([C@@]1(O)C[C@](OC(=O)N1)([C@H]([C@@H]1O[C@@]1(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](C)N(C)C(C)=O)CC(=O)N1C)C)[H])\C=C\C=C(C)\CC2=CC(OC)=C(Cl)C1=C2 WKPWGQKGSOKKOO-RSFHAFMBSA-N 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 1
- 229960004296 megestrol acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229950009246 mepitiostane Drugs 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- VJRAUFKOOPNFIQ-TVEKBUMESA-N methyl (1r,2r,4s)-4-[(2r,4s,5s,6s)-5-[(2s,4s,5s,6s)-5-[(2s,4s,5s,6s)-4,5-dihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-4-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-4-(dimethylamino)-6-methyloxan-2-yl]oxy-2-ethyl-2,5,7,10-tetrahydroxy-6,11-dioxo-3,4-dihydro-1h-tetracene-1-carboxylat Chemical compound O([C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1[C@H](C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@]([C@@H](C2=CC=3C(=O)C4=C(O)C=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)C(=O)OC)(O)CC)N(C)C)[C@H]1C[C@H](O)[C@H](O)[C@H](C)O1 VJRAUFKOOPNFIQ-TVEKBUMESA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005485 mitobronitol Drugs 0.000 description 1
- 229960003539 mitoguazone Drugs 0.000 description 1
- MXWHMTNPTTVWDM-NXOFHUPFSA-N mitoguazone Chemical compound NC(N)=N\N=C(/C)\C=N\N=C(N)N MXWHMTNPTTVWDM-NXOFHUPFSA-N 0.000 description 1
- VFKZTMPDYBFSTM-GUCUJZIJSA-N mitolactol Chemical compound BrC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CBr VFKZTMPDYBFSTM-GUCUJZIJSA-N 0.000 description 1
- 229950010913 mitolactol Drugs 0.000 description 1
- 229960000350 mitotane Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 239000003068 molecular probe Substances 0.000 description 1
- 239000012514 monoclonal antibody product Substances 0.000 description 1
- FOYWNSCCNCUEPU-UHFFFAOYSA-N mopidamol Chemical compound C12=NC(N(CCO)CCO)=NC=C2N=C(N(CCO)CCO)N=C1N1CCCCC1 FOYWNSCCNCUEPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010718 mopidamol Drugs 0.000 description 1
- 235000010460 mustard Nutrition 0.000 description 1
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 230000000869 mutational effect Effects 0.000 description 1
- 229960000951 mycophenolic acid Drugs 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 description 1
- NJSMWLQOCQIOPE-OCHFTUDZSA-N n-[(e)-[10-[(e)-(4,5-dihydro-1h-imidazol-2-ylhydrazinylidene)methyl]anthracen-9-yl]methylideneamino]-4,5-dihydro-1h-imidazol-2-amine Chemical compound N1CCN=C1N\N=C\C(C1=CC=CC=C11)=C(C=CC=C2)C2=C1\C=N\NC1=NCCN1 NJSMWLQOCQIOPE-OCHFTUDZSA-N 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 238000009099 neoadjuvant therapy Methods 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N nilutamide Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002653 nilutamide Drugs 0.000 description 1
- 229960001420 nimustine Drugs 0.000 description 1
- VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N nimustine Chemical compound CC1=NC=C(CNC(=O)N(CCCl)N=O)C(N)=N1 VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMVWGSQGCWCDGW-UHFFFAOYSA-N nitracrine Chemical compound C1=CC([N+]([O-])=O)=C2C(NCCCN(C)C)=C(C=CC=C3)C3=NC2=C1 YMVWGSQGCWCDGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008607 nitracrine Drugs 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- KGTDRFCXGRULNK-JYOBTZKQSA-N nogalamycin Chemical compound CO[C@@H]1[C@@](OC)(C)[C@@H](OC)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=C4[C@@]5(C)O[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]5O)N(C)C)O)OC4=C3C3=O)=C3C=C2[C@@H](C(=O)OC)[C@@](C)(O)C1 KGTDRFCXGRULNK-JYOBTZKQSA-N 0.000 description 1
- 229950009266 nogalamycin Drugs 0.000 description 1
- CZDBNBLGZNWKMC-MWQNXGTOSA-N olivomycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1)O[C@H]1O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@H](O)[C@H](OC)[C@H](C)O1 CZDBNBLGZNWKMC-MWQNXGTOSA-N 0.000 description 1
- 229950005848 olivomycin Drugs 0.000 description 1
- 229950011093 onapristone Drugs 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- VREZDOWOLGNDPW-UHFFFAOYSA-N pancratistatine Natural products C1=C2C3C(O)C(O)C(O)C(O)C3NC(=O)C2=C(O)C2=C1OCO2 VREZDOWOLGNDPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 1
- QIMGFXOHTOXMQP-GFAGFCTOSA-N peplomycin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCCN[C@@H](C)C=1C=CC=CC=1)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1NC=NC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C QIMGFXOHTOXMQP-GFAGFCTOSA-N 0.000 description 1
- 229950003180 peplomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000816 peptidomimetic Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 229960000952 pipobroman Drugs 0.000 description 1
- NJBFOOCLYDNZJN-UHFFFAOYSA-N pipobroman Chemical compound BrCCC(=O)N1CCN(C(=O)CCBr)CC1 NJBFOOCLYDNZJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUKCGLDCWQXYOQ-UHFFFAOYSA-N piposulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCC(=O)N1CCN(C(=O)CCOS(C)(=O)=O)CC1 NUKCGLDCWQXYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001100 piposulfan Drugs 0.000 description 1
- 229960001221 pirarubicin Drugs 0.000 description 1
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 1
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 description 1
- 229920001992 poloxamer 407 Polymers 0.000 description 1
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 1
- 229940101027 polysorbate 40 Drugs 0.000 description 1
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 1
- 229960004694 prednimustine Drugs 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 201000005825 prostate adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 230000012846 protein folding Effects 0.000 description 1
- 238000001742 protein purification Methods 0.000 description 1
- 230000006432 protein unfolding Effects 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- WOLQREOUPKZMEX-UHFFFAOYSA-N pteroyltriglutamic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(=O)NC(CCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 WOLQREOUPKZMEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 229950010131 puromycin Drugs 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- UOWVMDUEMSNCAV-WYENRQIDSA-N rachelmycin Chemical compound C1([C@]23C[C@@H]2CN1C(=O)C=1NC=2C(OC)=C(O)C4=C(C=2C=1)CCN4C(=O)C1=CC=2C=4CCN(C=4C(O)=C(C=2N1)OC)C(N)=O)=CC(=O)C1=C3C(C)=CN1 UOWVMDUEMSNCAV-WYENRQIDSA-N 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N raffinose Chemical group O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N 0.000 description 1
- 229960002185 ranimustine Drugs 0.000 description 1
- BMKDZUISNHGIBY-UHFFFAOYSA-N razoxane Chemical compound C1C(=O)NC(=O)CN1C(C)CN1CC(=O)NC(=O)C1 BMKDZUISNHGIBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000460 razoxane Drugs 0.000 description 1
- 238000003168 reconstitution method Methods 0.000 description 1
- 230000022983 regulation of cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- OWPCHSCAPHNHAV-LMONGJCWSA-N rhizoxin Chemical compound C/C([C@H](OC)[C@@H](C)[C@@H]1C[C@H](O)[C@]2(C)O[C@@H]2/C=C/[C@@H](C)[C@]2([H])OC(=O)C[C@@](C2)(C[C@@H]2O[C@H]2C(=O)O1)[H])=C\C=C\C(\C)=C\C1=COC(C)=N1 OWPCHSCAPHNHAV-LMONGJCWSA-N 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229950004892 rodorubicin Drugs 0.000 description 1
- MBABCNBNDNGODA-WPZDJQSSSA-N rolliniastatin 1 Natural products O1[C@@H]([C@@H](O)CCCCCCCCCC)CC[C@H]1[C@H]1O[C@@H]([C@H](O)CCCCCCCCCC[C@@H](O)CC=2C(O[C@@H](C)C=2)=O)CC1 MBABCNBNDNGODA-WPZDJQSSSA-N 0.000 description 1
- IMUQLZLGWJSVMV-UOBFQKKOSA-N roridin A Natural products CC(O)C1OCCC(C)C(O)C(=O)OCC2CC(=CC3OC4CC(OC(=O)C=C/C=C/1)C(C)(C23)C45CO5)C IMUQLZLGWJSVMV-UOBFQKKOSA-N 0.000 description 1
- VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N rubitecan Chemical compound C1=CC([N+]([O-])=O)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 229930182947 sarcodictyin Natural products 0.000 description 1
- 238000013391 scatchard analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002000 scavenging effect Effects 0.000 description 1
- 208000011581 secondary neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000002864 sequence alignment Methods 0.000 description 1
- SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N sialic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@](O)(C(O)=O)OC1[C@H](O)[C@H](O)CO SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N 0.000 description 1
- 238000003998 size exclusion chromatography high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960004249 sodium acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000008354 sodium chloride injection Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 229940029258 sodium glycinate Drugs 0.000 description 1
- WUWHFEHKUQVYLF-UHFFFAOYSA-M sodium;2-aminoacetate Chemical compound [Na+].NCC([O-])=O WUWHFEHKUQVYLF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 235000011067 sorbitan monolaureate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011078 sorbitan tristearate Nutrition 0.000 description 1
- 229950006315 spirogermanium Drugs 0.000 description 1
- 210000004988 splenocyte Anatomy 0.000 description 1
- ICXJVZHDZFXYQC-UHFFFAOYSA-N spongistatin 1 Natural products OC1C(O2)(O)CC(O)C(C)C2CCCC=CC(O2)CC(O)CC2(O2)CC(OC)CC2CC(=O)C(C)C(OC(C)=O)C(C)C(=C)CC(O2)CC(C)(O)CC2(O2)CC(OC(C)=O)CC2CC(=O)OC2C(O)C(CC(=C)CC(O)C=CC(Cl)=C)OC1C2C ICXJVZHDZFXYQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 238000000528 statistical test Methods 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N testolactone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(OC(=O)CC4)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N 0.000 description 1
- 229960005353 testolactone Drugs 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- YFTWHEBLORWGNI-UHFFFAOYSA-N tiamiprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC(N)=NC2=C1NC=N2 YFTWHEBLORWGNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950011457 tiamiprine Drugs 0.000 description 1
- 230000008427 tissue turnover Effects 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 1
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 125000000647 trehalose group Chemical group 0.000 description 1
- 229950001353 tretamine Drugs 0.000 description 1
- IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N tretamine Chemical compound C1CN1C1=NC(N2CC2)=NC(N2CC2)=N1 IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 1
- PXSOHRWMIRDKMP-UHFFFAOYSA-N triaziquone Chemical compound O=C1C(N2CC2)=C(N2CC2)C(=O)C=C1N1CC1 PXSOHRWMIRDKMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004560 triaziquone Drugs 0.000 description 1
- 229930013292 trichothecene Natural products 0.000 description 1
- 150000003327 trichothecene derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960001670 trilostane Drugs 0.000 description 1
- KVJXBPDAXMEYOA-CXANFOAXSA-N trilostane Chemical compound OC1=C(C#N)C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@@]32O[C@@H]31 KVJXBPDAXMEYOA-CXANFOAXSA-N 0.000 description 1
- NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N trimetrexate Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NCC=2C(=C3C(N)=NC(N)=NC3=CC=2)C)=C1 NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001099 trimetrexate Drugs 0.000 description 1
- 229950000212 trioxifene Drugs 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- HDZZVAMISRMYHH-LITAXDCLSA-N tubercidin Chemical compound C1=CC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@@H](CO)[C@H](O)[C@H]1O HDZZVAMISRMYHH-LITAXDCLSA-N 0.000 description 1
- 230000005751 tumor progression Effects 0.000 description 1
- 210000003171 tumor-infiltrating lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229950009811 ubenimex Drugs 0.000 description 1
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- 229960001055 uracil mustard Drugs 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 1
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 239000012905 visible particle Substances 0.000 description 1
- 229960001771 vorozole Drugs 0.000 description 1
- XLMPPFTZALNBFS-INIZCTEOSA-N vorozole Chemical compound C1([C@@H](C2=CC=C3N=NN(C3=C2)C)N2N=CN=C2)=CC=C(Cl)C=C1 XLMPPFTZALNBFS-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 201000005102 vulva cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 229940053867 xeloda Drugs 0.000 description 1
- 229950009268 zinostatin Drugs 0.000 description 1
- 229960000641 zorubicin Drugs 0.000 description 1
- FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N zorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(\C)=N\NC(=O)C=1C=CC=CC=1)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39591—Stabilisation, fragmentation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
- C07K16/2818—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against CD28 or CD152
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
- A61K9/0021—Intradermal administration, e.g. through microneedle arrays, needleless injectors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Mycology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
本発明は、ヒトプログラム死受容体1(PD-1)に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントを含む安定製剤に関する。また、本発明の製剤での種々のがん(以下、癌と称される)および慢性感染症の治療方法も提供する。
本出願は2017年5月2日付け出願のU.S.S.N.62/500,238(その全体を参照により本明細書に組み入れることとする)の利益を主張するものである。
本出願の配列表は、ファイル名「24439WOPCT-SEQLIST-26 APRIL2018.TXT」、2018年4月26日の作成日および33.3Kbのサイズを有するASCII形式の配列表としてEFS-Webを介して電子的に提出される。EFS-Webを介して提出されるこの配列表は本明細書の一部であり、その全体を参照により本明細書に組み入れることとする。
本発明は、a)約5mg/mL~約200mg/mLの抗ヒトPD-1抗体またはその抗原結合性フラグメント;b)約5mM~約20mMのバッファー;c)(i)約6%~約8% 重量/体積(w/v)のスクロース、トレハロースまたは(2-ヒドロキシプロピル)-β-シクロデキストリン;(ii)約3%~約5% w/vのマンニトール、ソルビトール、L-アルギニン、L-アルギニンの薬学的に許容される塩、L-プロリンまたはL-プロリンの薬学的に許容される塩;および(iii)約1.8~約2.2% w/vのグリシンまたはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される安定剤;d)約0.01%~約0.10%の非イオン性界面活性剤;ならびにe)約1mM~約20mMの抗酸化剤を含む抗ヒトPD-1抗体製剤を提供する。
本発明は、ヒトPD-1に結合する抗PD-1抗体またはその抗原結合性フラグメントを含む安定製剤を提供し、これは、癌または免疫障害または免疫病態の治療方法であって、それを要する患者への静脈内または皮下投与を含む治療方法において有用である。本発明の或る実施形態においては、抗PD-1抗体はペンブロリズマブまたはペンブロリズマブの抗原結合性フラグメントである。本発明の製剤は、高濃度の抗PD1抗体を含む抗体製剤に関連した高い粘度および凝集の増加の問題に対処する。本発明は更に、ペンブロリズマブの重鎖のCDR3に位置するメチオニン105の酸化の低減を含むメチオニン酸化の低減を伴うペンブロリズマブまたはその抗原結合性フラグメントを含む製剤を提供する。
本明細書および添付の特許請求の範囲の全体において、以下の略語を用いる。
CDR: 免疫グロブリン可変領域内の相補性決定領域
CE-SDS: キャピラリー電気泳動-ドデシル硫酸ナトリウム
CHO: チャイニーズハムスター卵巣
CI: 信頼区間
DS: 原薬
EC50: 50%の有効性または結合をもたらす濃度
ELISA: 酵素結合免疫吸着アッセイ
FFPE: ホルマリン固定パラフィン包埋
FR: フレームワーク領域
HC: 重鎖
HNSCC: 頭頸部扁平上皮癌
HPBC: 2-ヒドロキシプロピル)-β-シクロデキストリン
HP-HIC: 高速疎水性相互作用クロマトグラフィー
HP-IEX: 高速イオン交換クロマトグラフィー
HP-SEC: 高速サイズ排除クロマトグラフィー
IC50: 50%の阻害をもたらす濃度
IgG: 免疫グロブリンG
IHC: 免疫組織化学または免疫組織化学的
mAb: モノクローナル抗体
MES: 2-(N-モルホリノ)エタンスルホン酸
NCBI: National Center for Biotechnology Information
NSCLC: 非小細胞肺癌
PCR: ポリメラーゼ連鎖反応
PD-1: プログラム死1(別名:プログラム細胞死-1およびプログラム死受容体1)
PD-L1: プログラム細胞死1リガンド1
PD-L2: プログラム細胞死1リガンド2
PS80またはPS-80: ポリソルベート80
SBEC: (スルホブチルエーテル)-β-シクロデキストリン
SWFI: 注射用滅菌水
TNBC: 三種陰性乳癌
VH: 免疫グロブリン重鎖可変領域
VK: 免疫グロブリンカッパ軽鎖可変領域
VL: 免疫グロブリン軽鎖可変領域
VP-DSC: バレリアン-プロトニコフ(Valerian-Plotnikov)示差走査熱量測定
v/v: 体積/体積
WFI: 注射用水
w/v: 重量/体積
本発明がより容易に理解されうるように、幾つかの科学技術用語を以下に具体的に定義する。本明細書中の他の箇所で特に定義されていない限り、本明細書中で用いる全ての他の科学技術用語は、本発明が属する技術分野の当業者に一般に理解される意味を有する。
ル(megestrol)、エキセメスタン(exemestane)、フォルメスタン(formestan)、ファドロゾール(fadrozole)、ボロゾール(vorozole)、レトロゾール(letrozole)およびアナストロゾール(anastrozole);ならびに抗アンドロゲン、例えばフルタミド(flutamide)、ニルタミド(nilutamide)、ビカルタミド(bicalutamide)、ロイプロリド(leuprolide)およびゴセレリン(goserelin);ならびに前記のいずれかのものの薬学的に許容される塩、酸または誘導体。
本発明の製剤は抗体凝集物および微粒子、高分子量種および低分子量種の形成を最小にし、メチオニン残基(特にペンブロリズマブのMet105)の酸化を最小にし、抗体が生物活性を長期間保持することを保証する。
本発明は、活性医薬成分(API)としての、ヒトPD-1(例えば、ヒトまたはヒト化抗PD-1抗体)に特異的に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントを含む安定な生物学的製剤、ならびに本発明の製剤の使用方法を提供する。任意の抗PD-1抗体またはその抗原結合性フラグメントが本発明の製剤および方法において使用されうる。特定の実施形態においては、APIは抗PD-1抗体であり、これはペンブロリズマブおよびニボルマブから選択される。特定の実施形態においては、抗PD-1抗体はペンブロリズマブである。別の実施形態においては、抗PD-1抗体はニボルマブである。表2は、典型的な抗ヒトPD-1抗体であるペンブロリズマブおよびニボルマブのアミノ酸配列を示す。本発明の製剤および方法において有用な代替的PD-1抗体および抗原結合性フラグメントを表3に示す。
本発明の製剤は、製剤を安定化する少なくとも1つの賦形剤を含む。幾つかの実施形態においては、製剤は複数の安定剤を含む。
a)還元CE-SDSによる測定で、重鎖および軽鎖の割合が90.0%以上である、
b)非還元CE-SDSによる測定で、無傷IgGの割合が90.0%以上である、および
c)HP-SECによる測定で、単量体の割合が95%以上である。
1つの態様(A1)においては、本発明は、(a)約5mg/mL~約200mg/mLの抗ヒトPD-1抗体またはその抗原結合性フラグメント;(b)約5mM~約20mMのバッファー;(c)(i)約6%~約8% 重量/体積(w/v)のスクロース、トレハロースまたは(2-ヒドロキシプロピル)-β-シクロデキストリン;(ii)約3%~約5% w/vのマンニトール、ソルビトール、L-アルギニン、L-アルギニンの薬学的に許容される塩、L-プロリンまたはL-プロリンの薬学的に許容される塩;および(iii)約1.8~約2.2% w/vのグリシンまたはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される安定剤;(d)約0.01%~約0.10%の非イオン性界面活性剤;ならびにe)約1mM~約20mMの抗酸化剤を含む抗ヒトPD-1抗体製剤を提供する。
治療用タンパク質の凍結乾燥製剤は幾つかの利点を有する。凍結乾燥製剤は、一般に、溶液製剤より良好な化学的安定性をもたらし、したがって、長い半減期をもたらす。凍結乾燥製剤は、投与経路または投与量のような臨床的要因に応じて、異なる濃度においても再構成されうる。例えば、凍結乾燥製剤は、皮下投与に必要な場合には高濃度(すなわち、小容量)で、あるいは静脈内投与の場合にはより低い濃度で再構成されうる。また、個々の対象に高用量が必要な場合、特に、注射量を最小にしなければならない皮下投与の場合には、高濃度が必要となりうる。1つのそのような凍結乾燥抗体製剤は米国特許第6,267,958号に開示されており、その全体を参照により本明細書に組み入れることとする。別の治療用タンパク質の凍結乾燥製剤は米国特許第7,247,707号に開示されており、その全体を参照により本明細書に組み入れることとする。
液体抗体製剤は、原薬(例えば、抗ヒト化PD-1)の液体形態(例えば、水性医薬製剤中のペンブロリズマブ)を取り、精製プロセスの最終工程として、それを所望のバッファー中にバッファー交換することにより製造されうる。この実施形態においては凍結乾燥工程は存在しない。最終バッファー中の原薬は所望の濃度に濃縮される。スクロース、メチオニンおよびポリソルベート80のような賦形剤が原薬に添加され、それは、適切なバッファーを使用して最終タンパク質濃度に希釈される。最終的に製剤化された原薬は、例えば0.22μmフィルターを使用して濾過され、最終容器(例えば、ガラスバイアルまたはシリンジ)内に充填される。そのような液体製剤は、10mM ヒスチジン(pH5.5)、7% スクロース、0.02% ポリソルベート80、25~200mg/mL ペンブロリズマブおよび1.5~2.5% アルギニンまたはその薬学的に許容される塩を含む最終液体製剤により例示される。
本発明はまた、本発明の製剤のいずれか、すなわち、本明細書に記載されているいずれかの製剤[本明細書中の「本発明の特定の態様および実施形態」の節において態様(A1)~(A14)(以下、「態様(A1)~(A14)」と称される)として定義されている本発明の製剤を含む]の有効量を対象に投与することを含む、対象における癌の治療方法に関する。本方法の幾つかの実施形態においては、製剤は静脈内投与により対象に投与される。他の実施形態においては、製剤は皮下投与により対象に投与される。
分子生物学における標準的な方法は、Sambrook,FritschおよびManiatis(1982 & 1989 2nd Edition,2001 3rd Edition)Molecular Cloning,A Laboratory Manual,Cold Spring Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,NY;SambrookおよびRussell(2001)Molecular Cloning,3rded,Cold Spring Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,NY;Wu(1993)Recombinant DNA,Vol.217,Academic Press,San Diego,CA.に記載されている。標準的な方法は、Ausbelら(2001)Current Protocols in Molecular Biology,VoIs.1-4,John Wiley and Sons,Inc.New York,NYにも記載されており、これは、細菌細胞におけるクローニングおよびDNA突然変異誘発(Vol.1)、哺乳類細胞および酵母におけるクローニング(Vol.2)、複合糖質およびタンパク質発現(Vol.3)、ならびにバイオインフォマティクス(Vol.4)を記載している。
製品安定性の評価に適した分析方法には、サイズ排除クロマトグラフィー(SEC)、動的光散乱試験(DLS)、示差走査熱量測定(DSC)、イソ(iso)-asp定量、効力、340nmのUV、UV分光法およびFTIRが含まれる。SEC(J.Pharm.Scien.,83:1645-1650,(1994);Pharm.Res.,11:485(1994);J.Pharm.Bio.Anal.,15:1928(1997);J.Pharm.Bio.Anal.,14:1133-1140(1986))は製品中の単量体の割合を測定し、可溶性凝集物の量の情報を提供する。DSC(Pharm.Res.,15:200(1998);Pharm.Res.,9:109(1982))はタンパク質変性温度およびガラス転移温度の情報を提供する。DLS(American Lab,November(1991))は平均拡散係数を測定し、可溶性および不溶性凝集物の量に関する情報を提供する。340nmのUVは340nmの散乱光強度を測定し、可溶性および不溶性凝集物の量に関する情報を提供する。UV分光法は278nmの吸光度を測定し、タンパク質濃度の情報を提供する。FTIR(Eur.J.Pharm.Biopharm.,45:231(1998);Pharm.Res.,12:1250(1995);J.Pharm.Scien.,85:1290(1996);J.Pharm.Scien.,87:1069(1998))はアミド1領域のIRスペクトルを測定し、タンパク質の二次構造の情報を提供する。
材料および方法
CE-SDS:サンプルをCE-SDS技術により分析した。この場合、タンパク質を還元条件下および非還元条件下のドデシル硫酸ナトリウム(SDS)で変性させ、キャピラリー電気泳動(CE)[Beckman-Coulter ProteomeLab PA800 CEシステムおよびIgG純度/均一性アッセイキット(Purity/Heterogeneity Assay Kit)]を用いて分離した。該方法はタンパク質の見掛け分子量に基づいてタンパク質を分離する。非還元条件下、主要IgGピーク以外の全ての種が不純物として分類された。還元条件下、IgGは重鎖および軽鎖に分解された。他の全ての種は不純物として分類された。どちらの場合も、結果は、合計補正ピーク面積率から計算された各ピークの補正面積率として報告された。
高速疎水性相互作用クロマトグラフィー(HP-HIC)を用いて、非酸化分子からの酸化生成物を評価した。事前の分析特徴づけにより1つの重鎖上に重鎖Met105酸化を含む酸化種であると判定されたプレピークの割合、ならびに主要ピークの割合およびポストピークの割合を決定した。サンプルを精製水中で5.0mg/mLに希釈することにより、HP-HIC法を行った。ついでサンプルを、Tosoh Phenyl-5PWカラムと280nmのUV検出器とを備えたHPLC内に注入した(10μL)。HIC分析には、以下の成分の勾配を含む移動相(移動相A:2% アセトニトリル中の5mM リン酸ナトリウム、pH7.0;移動相B:2% アセトニトリル中の400mM 硫酸アンモニウム、5mM リン酸ナトリウム、pH6.9)を用いた。
高濃度ペンブロリズマブ製剤の安定性の評価
高濃度(160mg/ml)のペンブロリズマブを含む製剤の安定性を評価するために、および種々の製剤賦形剤の影響を評価するために、初期研究を行った。
粘度低下剤としてアルギニンを含む高濃度ペンブロリズマブ製剤の安定性の評価
より一層高い濃度のペンブロリズマブを含む製剤の安定性を評価するために、更なる研究を行った(実施例2で用いたのは160mg/mLであったが、本実施例では200mg/mL)。この研究では、アルギニン(3%、2%)を粘度低下剤として、単独で、またはスクロースと組合せて使用し、ペンブロリズマブの貯蔵安定性に対する影響を評価した。
高濃度のペンブロリズマブを代替的粘度低下剤と共に含む製剤の評価
高濃度ペンブロリズマブ製剤における粘度低下剤としての代替的賦形剤の有用性を試験するために、追加的な研究を行った。400μLの充填量のマイクロリカバリHPLCバイアル内で一連の製剤を調製した(表6)。この研究における製剤は抗酸化剤を含まなかった。サンプルを5℃、25℃および40℃の安定性チャンバー内で12週間にわたってステージ分類した。この研究の試験製剤は抗酸化剤を含有していなかった。
グルタミンと組合されたアルギニンを含む製剤の分析
これまで研究は、アルギニンとグルタミンとの等モル混合物が生物学的製剤におけるモノクローナル抗体の温度誘発性凝集を抑制しうることを示唆している(Kheddoら,Int.J.Pharmaceutics 473:126-33(2014))。Fukudaら(Pharm.Res.31:992-1001(2014))は、Arg-HClが中性付近のpHでは抗体凝集を抑制しうるが、酸性pHまたは高温では凝集と分解を促進することを示した。その研究においては、高温でのArg-HClの影響は、アルギニンとアスパラギン酸またはグルタミン酸との等モル混合物を添加することにより緩和可能であり、これは凝集の抑制をもたらした(Fukudaら)。
金属イオンの存在下の安定性に対する酸化防止剤およびキレート剤の影響
研究1:
金属イオンは、例えば、モノクローナル抗体製品および関連バッファーの処理に一般に使用されるスチールタンクから、生物学的製剤の製造中に導入されうる。金属イオンの存在下の製剤安定性に対する抗酸化剤およびキレート剤の影響を決定するために、一連の試験製剤をHP-SECにより評価した(表8)。濃縮ペンブロリズマブ原薬を濃縮およびダイアフィルトレーションにより10mM ヒスチジン(pH5.5)中で252.3mg/mLで調製した。以下の賦形剤のストック溶液をペンブロリズマブ原薬に添加して、表8に挙げられている目標組成を得ることにより、製剤D1~D5を調製した:メチオニン(100mM ストック)、塩化第一鉄(0.0227% w/v ストック)、ポリソルベート-80(2% w/w ストック)およびスクロース(40% w/v ストック)。
賦形剤レベルを更に最適化するために、抗酸化剤およびキレート剤の影響を別々に又は組合せて(金属イオンの存在下または非存在下)評価するために、追加的な研究を行った。製剤化後、サンプルを40℃で8週間貯蔵し、T=0、4週間および8週間でHP-SECにより評価した(表10を参照されたい)。
高濃度抗PD-1抗体製剤の粘度
研究1-タンパク質濃度の関数としての粘度
研究1A:
1つの実験においては、タンパク質濃度の関数としての未製剤化(未処方)ペンブロリズマブ(10mM ヒスチジンバッファー中のペンブロリズマブ)の粘度を測定した。10mM ヒスチジンバッファー(pH5.4)中のペンブロリズマブの限外濾過/ダイアフィルトレーションにより、サンプルを調製した。SoloVPEにより濃度値を測定し、MVROC装置を使用して粘度を測定した。以下の表11に値を示す。
もう1つの実験においては、3%(w/v)アルギニンの存在下の10mM ヒスチジン(pH5.5)中で製剤化されたペンブロリズマブの、ペンブロリズマブ濃度の関数として粘度も測定した。3%(w/v)アルギニンの存在下の10mM ヒスチジン(pH5.4)バッファー中のペンブロリズマブの限外濾過-透析濾過により、この実験用のサンプルを調製した。UV/DFプロセスの種々の段階でサンプルを集め、濃度および粘度の値を測定した。SoloVPEにより濃度値を測定し、MVROC装置を使用して粘度を測定した。表12に値を示す。
もう1つの実験においては、製剤化ペンブロリズマブサンプルの粘度を測定した。10mM ヒスチジンバッファー(pH5.5)中に7%(w/v)スクロース、0.02%(w/v)ポリソルベート80、10mM メチオニンを含有する100~200mg/mLの範囲の種々の濃度のペンブロリズマブ製剤を調製した。該製剤は、以下のストック溶液を混合することにより調製した:(1)10mM ヒスチジン(pH5.5)バッファー中の236mg/mLのペンブロリズマブ原薬;(2)49%(w/w)スクロース、0.14%(w/w)ポリソルベート80、10mM ヒスチジン(pH5.4)中の85mM メチオニン;および(3)10mM ヒスチジン(pH5.5)。MVROC粘度計を使用して粘度測定を行った(表13を参照されたい)。
この研究においては、10mM ヒスチジン(pH5.5)バッファー中の種々の賦形剤のストック溶液を調製した。ついで10mM ヒスチジン(pH5.5)中のペンブロリズマブ原薬サンプルにこれらの賦形剤ストックを添加して、目標賦形剤濃度にした。SoloVPEによりでペンブロリズマブ濃度値を測定し、MVROC装置を使用して粘度を測定した(表14)。サンプルpHも測定した。
この研究においては、ペンブロリズマブ溶液の粘度に対するアルギニン、ヒスチジン、酢酸ナトリウムおよびメチオニン濃度の影響を調べた。10mM ヒスチジン(pH5.4)中のペンブロリズマブ原薬(>200mg/mL)をアルギニン、ヒスチジンおよびメチオニンの種々の量のストック溶液と混合して、200mg/mLまたは167mg/mLの目標濃度のペンブロリズマブを含有する溶液中の賦形剤の種々の濃度を得た。結果を表15に要約する。
高濃度抗PD-1抗体製剤の長期安定性
メチオニンの存在下および非存在下の高濃度ペンブロリズマブ製剤の長期安定性を決定するために、追加的な研究を行った。この研究はペンブロリズマブの安定性に対する抗酸化剤(例えば、メチオニン)の濃度および存在の影響を調べた。賦形剤のストック溶液を調製し、ペンブロリズマブ原薬に添加して、表16に示されている最終組成を得た。製剤を5℃+/-3℃、25℃+/-3℃/60%±5%相対湿度および40℃+/-2℃/75%±5%相対湿度の環境安定性チャンバー内でステージ分類した。製剤K2およびK3は、製剤K1およびK4と比較して、限られた安定性でステージ分類された。該研究の計画期間は36ヶ月であり、25℃は6ヶ月後に終了し、40℃は3ヶ月後に終了する。最大12ヶ月間の結果を以下に示す。
全ての製剤は5.7の同じ初期pH値を有していた。いずれの貯蔵条件においても、いずれの製剤に関しても、pHの変化は観察されなかった。
貯蔵期間および条件に無関係に、いずれの製剤に関しても、結合ELISAによる効力の変化は観察されなかった。効力値の全ては基準値の60~140%の許容基準内であった(5℃で貯蔵されたサンプルに関しては、12ヶ月の貯蔵期間にわたる値は85~106の範囲であった;データ非表示)。
CE-SDSによる純度を還元および非還元条件下で測定した。いずれの製剤に関しても、12ヶ月までの5℃での時間の関数としての純度(%)または無傷IgGの割合(%)における測定可能な変化は認められなかった。5℃では、還元CE-SDS(重鎖および軽鎖)による純度(%)は製剤K1およびK4に関しては12ヶ月間で96.5%を超え、製剤K2およびK3に関しては同じ期間で97.0%以上であった。25℃では、全ての製剤の純度における僅かな低下が認められた。40℃では、全ての製剤に関して、3ヶ月後に、純度における予想された低下が認められた。非還元CE-SDS(無傷IgG)による5℃での純度(%)は、試験した時点で、12カ月にわたって、製剤K1およびK2に関しては98.2以上であり、製剤K2に関しては97.1以上であり、製剤K4に関しては97.2以上であった。全ての結果は、還元および非還元CE-SDSの両方に関して、90.0%以上の臨床許容基準内であった。
推奨される5℃の貯蔵条件では、いずれの製剤に関しても、12ヶ月までに、初期レベルからのHMWの割合における測定可能な変化は認められなかった。25℃では、6ヶ月にわたって、HMWの割合が増加し、それに対応して単量体の減少が認められた。いずれの製剤に関しても、貯蔵条件のいずれにおいても、LMW種は検出できなかった。40℃で3ヶ月にわたって、種々の製剤に関してHMWの割合が増加し、それに対応して単量体の減少が認められた。製剤K1~K3に関しては、HMWの増加が濃度の増加と共に観察された。40℃で全ての製剤に関して、3ヵ月時点でLMW種が観察された。
HP-HICによりプレピーク1+2をモニターすることにより、メチオニン105における酸化を定量した。製剤K1~K4は5℃では12ヶ月にわたって酸化の変化を示さなかった。25℃では6ヶ月にわたってプレピーク1+2のレベルが僅かに増加し、一方、40℃では3ヶ月にわたって増加はより明らかであった。25℃および40℃では、製剤K4に関して、酸化の変化がより顕著であった。K4は、L-メチオニンを含有しない唯一の製剤であるため、これらの結果は、L-メチオニンの配合が酸化速度の有意な減少をもたらしたことを示している。
主要ピークを種々の酸性種および塩基性種と共にモニターすることにより、電荷不均一性を評価した。5℃では12ヶ月まで、いずれの製剤に関しても、主要ピークを含む個々のピークのいずれにおいても、測定可能な変化は見出されなかった。25℃では6ヶ月にわたって、主要ピークは減少した。酸性種(酸性変異体、酸性1およびプレ主要ピーク)および塩基性変異体ピークの全てにおいて増加が認められた。塩基性1および塩基性2種においては減少が認められた。40℃では3ヶ月にわたって、主要ピークはより一層急激な低下を示した。25℃の場合と同様に、酸性変異体、酸性1、プレ主要および塩基性変異体ピークに関しては増加が認められ、塩基性1および塩基性2ピークにおいては減少が認められた。
350nmでの光学密度を測定することにより、安定性に関する医薬品バッチの濁度を決定した。いずれの製剤に関しても、5℃での濁度の測定可能な変化は認められなかった。25℃で貯蔵したサンプルは僅かな増加を示し、一方、40℃で貯蔵したサンプルは濁度のより一層大きな増加を示した。25℃および40℃での濁度の増加は、安定性に関して観察された高分子量種の増加と合致している。
実施例(9~13)は、最終製剤において意図されるものより少量の抗体および賦形剤を使用する製剤の製造を強調している。しかし、これらの製剤は、最終的に意図される製剤のペンブロリズマブ/安定剤およびペンブロリズマブ/界面活性剤のモル比を維持している。抗酸化剤、バッファーおよび金属キレート剤の濃度は最終目標濃度で試験された。ペンブロリズマブ(5mg/mL)、PS80(0.0016%)、および安定剤(例えば、1.4% スクロース)の濃度を5分の1に減少させ、より濃縮された最終目標製剤の代替製剤として研究した。例えば、表20における製剤1Aは、25mg/mL ペンブロリズマブ、7% スクロースおよび0.02% PS80を含む製剤と同じモル比を有する。実施例9~12に開示されている製剤は、意図される最終製剤の代表例であり、開示されている結果は、最終的な、より高い濃度の製剤がどのように挙動するのかを示唆すると期待される。検討されている幾つかのパラメーター(例えば、凝集)は分子間相互作用の可能性の低減による濃度の減少による影響を受けうると理解される。しかし、これを補うために、安定性リスクを誘発させ特定するために、より積極的な安定性レジメン(50℃で10日間)の研究を続けた。
メチオニンと組合された低濃度ペンブロリズマブ製剤の安定性の評価
低濃度(5mg/ml)のペンブロリズマブを含む製剤の安定性を評価するために、および種々の製剤賦形剤の影響を評価するために、初期製剤研究を行った。実施例9~12の全体において、使用したアルギニンはL-アルギニンまたはL-アルギニン・HClであり、使用したグリシンはグリシンであり、使用したプロリンはL-プロリンであった。
金属キレート剤と組合されたメチオニンを含む低濃度ペンブロリズマブ製剤の分析
低濃度ペンブロリズマブ製剤に対する金属キレート剤(DTPAおよびEDTA)の影響を調べるために、以下に記載されているとおり、一連の組成物を製剤化し、試験した。10mM ヒスチジン(pH5.5)中のペンブロリズマブ(20mg/mL)/PS80(0.16mg/mL)ストック溶液を、前記実施例9に記載されているとおりに調製した。以下の賦形剤、すなわち、スクロース(5% w/v)、マンニトール(5% w/v)、トレハロース(5% w/v)、ソルビトール(5% w/v)、グリシン(5% w/v)、HPBC(5% w/v)、アルギニン(5% w/v)、プロリン(5% w/v)、メチオニン(2% w/v)、DTPA(0.01% w/v)およびEDTA(0.01% w/v)のストック溶液をペンブロリズマブ/PS80ストック溶液中に添加して、表22に挙げられている目標組成(ヒスチジン(pH5.5)バッファーで1mLに調整)にすることにより、製剤1~8(C~F)を96ウェルプレート内で調製した。製剤に使用する全てのストック溶液を使用前にMillaporeExpress(登録商標)PLUS Stericup(登録商標)0.22μmPESフィルターで濾過した。ウェルプレートを96ウェルシリコンシーリングマットで覆い、ついで防湿袋内に真空密封(2回)して、蒸発の可能性を最小にした。サンプルを5℃および50℃の環境安定性チャンバー内で10日間にわたってステージ分類した。
メチオニンと組合された低濃度ペンブロリズマブ製剤の安定性に対するpHの影響の評価
種々のpH値のヒスチジンバッファー中の製剤の安定性を評価するために、更なる研究を行った。この研究においては、4.5、6.0および6.4のpH値のヒスチジンバッファーを評価し、ペンブロリズマブの安定性に対する影響を評価した。
種々の濃度のメチオニンおよびDTPAを含むペンブロリズマブ製剤の評価
これまでの研究は、メチオニン(抗酸化剤)および金属キレート剤の添加が凝集の低減において有利となりうることを示唆している(実施例10を参照されたい)。凝集傾向の抑制に対する抗酸化剤および金属キレート剤の濃度の影響を調べるために、以下に記載されているとおり、一連の組成物を製剤化し、試験した。ヒスチジン(pH5.5)バッファー中のペンブロリズマブ(20mg/mL)/PS80(0.16mg/mL)ストック溶液を、実施例9に既に記載されているとおりに調製した。種々の安定剤(スクロース、マンニトール、トレハロース、ソルビトール、グリシン、HPBC、アルギニンおよびプロリン)のストック溶液(20mg/mL)をpembro(ペンブロ)/PS80ストック溶液に添加した。メチオニンを抗酸化剤として使用し、DTPAを金属キレート剤として使用した。前記のとおり、製剤に使用する全てのストック溶液を使用前にMillaporeExpress(登録商標)PLUS Stericup(登録商標)0.22μm PESフィルターで濾過した。メチオニン(20mg/mL)およびDTPA(0.1mg/mL)のストック溶液を96ウェルプレート内のpembro/PS80/安定剤溶液に添加し、ついでヒスチジン(pH5.5)バッファーで1mLの最終体積にすることにより、表26に挙げられている組成の最終製剤を調製した。ウェルプレートを96ウェルシリコンシーリングマットで覆い、ついで防湿袋内に真空密封(2回)して、蒸発の可能性を最小にした。サンプルを5℃および50℃環境安定性チャンバー内で10日間の試験期間にわたってステージ分類した。
メチオニンと組合された低濃度ペンブロリズマブ製剤の安定性に対するpHの影響の評価
ペンブロリズマブ製剤の安定性に対するヒスチジンバッファーの影響を評価するために、追加的な研究を行った。それを行うために、実施例9に示されている製剤を、10mM ヒスチジン(pH5.5)ではなく注射用水(pH調節無し)において調製した。10mM ヒスチジン(pH5.5)バッファー中のペンブロリズマブ原薬(約45mg/mL)を注射用水(WFI)で最終濃度15.5mg/mLに透析した。WFI中のペンブロリズマブ溶液(15.5mg/mL)にPS80を添加し、ついでSteriFlip(登録商標)0.22μm PVEフィルターユニットで濾過することにより、ペンブロリズマブ(15.5mg/mL)/PS80(0.16mg/mL)ストック溶液を調製した。賦形剤ストック溶液(WFI中で調製し、0.22μm PVEフィルターで濾過したもの)をペンブロリズマブ/PS80ストック溶液に添加して、表29に示されている濃度を得ることにより、試験製剤を調製した。実施例9および10における研究と同様に、安定性試験期間にわたって凝集を低減する能力を評価するために、10mM メチオニンと20μM DTPAまたは50μM EDTAのいずれかとを添加した。製剤を96ウェルプレート内で調製し、その場合の最終医薬品体積は1mLであった。ウェルプレートをシリコンシールマットで密封(シール)した後で防湿袋内に真空密封した(2回)。製剤を5℃および50℃で10日間にわたってステージ分類した。
ペンブロリズマブを含む高濃度凍結乾燥医薬品製剤の開発
実験の設計および全ての製剤のバッチからの結果の要約を表32に示す。全ての製剤は界面活性剤としてヒスチジンバッファー(pH5.5)およびポリソルベート80(PS80)を含有していた。種々の濃度のペンブロリズマブと賦形剤と共に種々の凍結保護剤、安定剤などを使用して、種々の試験製剤を製造した。以下のペンブロリズマブ原薬バッチを使用して、研究験用の試験製剤を製剤化した:
・10mM ヒスチジンバッファー(pH5.5)中の204mg/mL ペンブロリズマブ;
・3% アルギニンHCl、10mM ヒスチジンバッファー(pH5.5)中の288mg/mL ペンブロリズマブ。
Claims (52)
- a)100mg/mL~200mg/mLの抗ヒトプログラム死受容体1(PD-1)抗体またはその抗原結合性フラグメント;
b)5mM~20mMのヒスチジンバッファー;
c)i)6%~8% 重量/体積(w/v)のスクロース、トレハロースまたは(2-ヒドロキシプロピル)-β-シクロデキストリン;
ii)3%~5% w/vのマンニトール、ソルビトール、L-アルギニン、L-アルギニンの薬学的に許容される塩、L-プロリンまたはL-プロリンの薬学的に許容される塩;および
iii)1.8~2.2% w/vのグリシンまたはその薬学的に許容される塩
からなる群から選択される安定剤;
d)0.01%~0.10%のポリソルベート80;ならびに
e)1mM~20mMのL-メチオニン又はその薬学的に許容される塩
を含む抗ヒトPD-1抗体製剤であって、
前記抗ヒトPD-1抗体またはその抗原結合性フラグメントが、配列番号1のCDRL1、配列番号2のCDRL2及び配列番号3のCDRL3を含む3つの軽鎖CDR並びに配列番号6のCDRH1、配列番号7のCDRH2及び配列番号8のCDRH3を含む3つの重鎖CDRを含む、前記抗ヒトPD-1抗体製剤。 - 製剤が4.5~6.4のpHを有する、請求項1記載の抗ヒトPD-1抗体製剤。
- 製剤が5.0~6.0のpHを有する、請求項1記載の抗ヒトPD-1抗体製剤。
- 製剤が6.0~6.4のpHを有する、請求項1記載の抗ヒトPD-1抗体製剤。
- 安定剤が、
i)6%~8% 重量/体積(w/v)のスクロース、トレハロースまたは(2-ヒドロキシプロピル)-β-シクロデキストリン;
ii)3%~5%のマンニトール、ソルビトール、またはL-プロリンもしくはL-プロリンの薬学的に許容される塩;および
iii)1.8~2.2% w/vのグリシンまたはその薬学的に許容される塩
からなる群から選択される、請求項1~4のいずれか1項記載の抗ヒトPD-1抗体製剤。 - 1%~3% w/vのL-アルギニンまたはその薬学的に許容される塩をさらに含む、請求項5に記載の抗ヒトPD-1抗体製剤。
- 安定剤が3%~5% w/vのL-アルギニンまたはL-アルギニン HClであり、製剤のpHが6.0~6.4である、請求項1、2または4に記載の抗ヒトPD-1抗体製剤。
- 安定剤がスクロースであり、製剤が
a)100mg/mL~200mg/mLの抗ヒトPD-1抗体またはその抗原結合性フラグメント;
b)5mM~20mMのヒスチジンバッファー;
c)6%~8% w/vのスクロース;
d)0.01%~0.04% w/vのポリソルベート80;および
e)1mM~20mMのL-メチオニンまたはその薬学的に許容される塩
を含む、請求項1~6のいずれか1項記載の抗ヒトPD-1抗体製剤。 - 1%~3% w/vのL-アルギニンまたはその薬学的に許容される塩をさらに含む、請求項8に記載の抗ヒトPD-1抗体製剤。
- L-アルギニンまたはその薬学的に許容される塩が、1.25%~2.5%の重量比で存在する、請求項9に記載の抗ヒトPD-1抗体製剤。
- ヒスチジンバッファーが、8mM~12mMの濃度で存在する、請求項1~10のいずれか1項記載の抗ヒトPD-1抗体製剤。
- L-メチオニンまたはその薬学的に許容される塩が、5mM~15mMの濃度で存在する、請求項1~11に記載の抗ヒトPD-1抗体製剤。
- ポリソルベート80が、0.02% w/vの重量比で存在する、請求項1~12のいずれか1項記載の抗ヒトPD-1抗体製剤。
- 抗ヒトPD-1抗体またはその抗原結合性フラグメントの濃度が125mg/mL~200mg/mLである、請求項1~13のいずれか1項記載の抗ヒトPD-1抗体製剤。
- 安定剤が7% w/vの重量比で存在するスクロースである、請求項1~6および8~10のいずれか1項記載の抗ヒトPD-1抗体製剤。
- 安定剤がスクロースであり、製剤が、
a)125~200mg/mLの抗ヒトPD-1抗体またはその抗原結合性フラグメント;
b)8mM~12mMのヒスチジンバッファー;
c)5mM~10mMのL-メチオニンまたはその薬学的に許容される塩;
d)6%~8% w/vのスクロース;および
e)0.01%~0.04% w/vのポリソルベート80
を含む、請求項1記載の抗ヒトPD-1抗体製剤。 - a)125~200mg/mLの抗ヒトPD-1抗体またはその抗原結合性フラグメント;
b)10mMのヒスチジンバッファー;
c)10mMのL-メチオニンまたはその薬学的に許容される塩;
d)7% w/vのスクロース;および
e)0.02%w/vのポリソルベート80
を含む、請求項16記載の抗ヒトPD-1抗体製剤。 - L-メチオニンの薬学的に許容される塩がL-メチオニンHClである、請求項17記載の抗ヒトPD-1抗体製剤。
- 1.25%~2.5% w/vのL-アルギニンまたはその薬学的に許容される塩を更に含む、請求項16~18のいずれか1項記載の抗ヒトPD-1抗体製剤。
- L-アルギニンまたはその薬学的に許容される塩が、L-アルギニンHClである、請求項19に記載の抗ヒトPD-1抗体製剤。
- 製剤が5.3~5.8のpHを有する、請求項1~6および8~20のいずれか1項に記載の抗ヒトPD-1抗体製剤。
- 製剤が金属キレート剤をさらに含む、請求項1-21のいずれか1項に記載の抗ヒトPD-1抗体製剤。
- 金属キレート剤が、10μM~30μMの濃度で存在するDTPAである、請求項22記載の抗ヒトPD-1抗体製剤。
- 液体である、請求項1~23のいずれか1項記載の抗ヒトPD-1抗体製剤。
- 凍結乾燥製剤からの再構成溶液である、請求項1~24のいずれか1項記載の抗ヒトPD-1抗体製剤。
- 凍結乾燥製剤から再構成された液体抗ヒトPD-1抗体製剤であって、再構成された溶液が、
a)125mg/mL~175mg/mLの抗ヒトPD-1抗体またはその抗原結合性フラグメント;
b)8mM~12mMのヒスチジンバッファー;
c)i)3%~8% 重量/体積(w/v)のスクロース;
ii)2%~5% w/vのL-アルギニンまたはその薬学的に許容される塩;
iii)3%~5%のマンニトールおよび1%~2%のスクロース;および
iv)i)とii)との組合せ
からなる群から選択される安定剤;
d)0.01%~0.04%のポリソルベート80;ならびに
e)1mM~20mMのL-メチオニン又はその薬学的に許容される塩
を含む液体抗ヒトPD-1抗体製剤であって、
前記抗ヒトPD-1抗体またはその抗原結合性フラグメントが、配列番号1のCDRL1、配列番号2のCDRL2及び配列番号3のCDRL3を含む3つの軽鎖CDR並びに配列番号6のCDRH1、配列番号7のCDRH2及び配列番号8のCDRH3を含む3つの重鎖CDRを含む、前記抗ヒトPD-1抗体製剤。 - 製剤がガラスバイアルまたは注射装置内に含有されている、請求項1~26いずれか1項に記載の抗ヒトPD-1抗体製剤。
- 製剤が、2~8℃で12ヶ月間の貯蔵の後、以下の属性、すなわち、
a)還元CE-SDSによる測定で、重鎖および軽鎖の割合が90.0%以上である、
b)非還元CE-SDSによる測定で、無傷IgGの割合が90.0%以上である、
ならびに
c)HP-SECによる測定で、単量体の割合が95%以上である、
の1以上を有する、請求項1~27のいずれか1項記載の抗ヒトPD-1抗体製剤。 - 2~8℃で12ヶ月間の貯蔵の後、還元CE-SDSによる測定で、重鎖および軽鎖の割合が96%以上である、請求項1~28のいずれか1項記載の抗ヒトPD-1抗体製剤。
- 2~8℃で12ヶ月間の貯蔵の後、非還元CE-SDSによる測定で、製剤中の無傷IgGの割合が97%以上である、請求項1~29のいずれか1項記載の抗ヒトPD-1抗体製剤。
- 2~8℃で12ヶ月間の貯蔵の後、HP-SECによる測定で、単量体の割合が98.5%以上である、請求項1~30のいずれか1項記載の抗ヒトPD-1抗体製剤。
- 抗ヒトPD-1抗体またはその抗原結合性フラグメントが、配列番号4に記載されているアミノ酸配列を含むVL領域、および配列番号9に記載されているアミノ酸配列を含むVH領域を含む、請求項1~31のいずれか1項記載の抗ヒトPD-1抗体製剤。
- 製剤が、配列番号5に記載されているアミノ酸配列を含むかまたは配列番号5に記載されているアミノ酸配列からなる軽鎖と、配列番号10に記載されているアミノ酸配列を含むかまたは配列番号10に記載されているアミノ酸配列からなる重鎖とを含む、請求項1~32のいずれか1項記載の抗ヒトPD-1抗体製剤。
- 製剤が、ペンブロリズマブである抗ヒトPD-1抗体を含む、請求項1~33のいずれか1項記載の抗ヒトPD-1抗体製剤。
- 請求項1~34のいずれか1項記載の抗ヒトPD-1抗体製剤であって、該抗ヒトPD-1抗体製剤の有効量を患者に投与することを含む、慢性感染症の治療を要するヒト患者における慢性感染症の治療方法に使用するための、抗ヒトPD-1抗体製剤。
- 請求項1~34のいずれか1項記載の抗ヒトPD-1抗体製剤であって、該抗ヒトPD-1抗体製剤の有効量を患者に投与することを含む、癌の治療を要するヒト患者における癌の治療方法に使用するための、抗ヒトPD-1抗体製剤。
- 癌がメラノーマ、非小細胞肺癌、頭頸部癌、尿路上皮癌、乳癌、胃癌、胃食道接合部腺癌、多発性骨髄腫、肝細胞癌、非ホジキンリンパ腫、腎癌、ホジキンリンパ腫、中皮腫、卵巣癌、小細胞肺癌、食道癌、肛門癌、胆道癌、結腸直腸癌、子宮頸癌、甲状腺癌、唾液腺癌、前立腺癌または膠芽腫である、請求項36記載の抗ヒトPD-1抗体製剤。
- 癌が、三種陰性乳癌またはER+/HER2- 乳癌である乳癌である、請求項37記載の抗ヒトPD-1抗体製剤。
- 癌が、原発性縦隔B細胞リンパ腫またはびまん性大細胞型B細胞リンパ腫である非ホジキンリンパ腫である、請求項37記載の抗ヒトPD-1抗体製剤。
- 癌がマイクロサテライト不安定性-高(MSI-H)またはミスマッチ修復欠損固形腫瘍である、請求項36記載の抗ヒトPD-1抗体製剤。
- 癌が非小細胞肺癌、メラノーマ、ホジキンリンパ腫、尿路上皮癌、頭頸部癌、胃癌またはMSI-H癌である、請求項36記載の抗ヒトPD-1抗体製剤。
- 癌が転移性非小細胞肺癌(NSCLC)である、請求項37記載の抗ヒトPD-1抗体製剤。
- 患者が、高いPD-L1発現[腫瘍比率スコア(Tumor Proportion Score)(TPS)≧50%)]を有する腫瘍を有し、白金含有化学療法で過去に治療されていない、請求項42記載の抗ヒトPD-1抗体製剤。
- 患者が、PD-L1発現(TPS≧1%)を有する腫瘍を有し、白金含有化学療法で過去に治療されている、請求項42記載の抗ヒトPD-1抗体製剤。
- 患者が、PD-L1発現(TPS≧1%)を有する腫瘍を有し、白金含有化学療法で過去に治療されていない、請求項42記載の抗ヒトPD-1抗体製剤。
- 患者の腫瘍がEGFRまたはALKゲノム異常を有さない、請求項42~45のいずれか1項記載の抗ヒトPD-1抗体製剤。
- 該方法が、ペメトレキセドおよびカルボプラチンを患者に投与することを更に含む、請求項42~46のいずれか1項記載の抗ヒトPD-1抗体製剤。
- 有効量が、1.0、3.0および10mg/kg患者体重からなる群から選択される抗ヒトPD-1抗体の用量を含む、請求項35~47のいずれか1項記載の抗ヒトPD-1抗体製剤。
- 抗ヒトPD-1抗体製剤の有効量が200mgの抗ヒトPD-1抗体の用量を含む、請求項35~47のいずれか1項記載の抗ヒトPD-1抗体製剤。
- 前記治療方法において抗ヒトPD-1抗体製剤を皮下投与により投与する、請求項35~47のいずれか1項記載の抗ヒトPD-1抗体製剤。
- 前記治療方法において抗ヒトPD-1抗体製剤を静脈内投与により投与する、請求項35~47のいずれか1項記載の抗ヒトPD-1抗体製剤。
- ペンブロリズマブの濃度が165mg/mL~170mg/mLである、請求項34記載の抗ヒトPD-1抗体製剤。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2024074472A JP2024102215A (ja) | 2017-05-02 | 2024-05-01 | プログラム死受容体1(pd-1)抗体の安定製剤およびその使用方法 |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201762500238P | 2017-05-02 | 2017-05-02 | |
US62/500,238 | 2017-05-02 | ||
PCT/US2018/030459 WO2018204368A1 (en) | 2017-05-02 | 2018-05-01 | Stable formulations of programmed death receptor 1 (pd-1) antibodies and methods of use thereof |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2024074472A Division JP2024102215A (ja) | 2017-05-02 | 2024-05-01 | プログラム死受容体1(pd-1)抗体の安定製剤およびその使用方法 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2020518599A JP2020518599A (ja) | 2020-06-25 |
JP2020518599A5 JP2020518599A5 (ja) | 2021-06-17 |
JP7483376B2 true JP7483376B2 (ja) | 2024-05-15 |
Family
ID=64016286
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019559834A Active JP7483376B2 (ja) | 2017-05-02 | 2018-05-01 | プログラム死受容体1(pd-1)抗体の安定製剤およびその使用方法 |
JP2024074472A Pending JP2024102215A (ja) | 2017-05-02 | 2024-05-01 | プログラム死受容体1(pd-1)抗体の安定製剤およびその使用方法 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2024074472A Pending JP2024102215A (ja) | 2017-05-02 | 2024-05-01 | プログラム死受容体1(pd-1)抗体の安定製剤およびその使用方法 |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US11633476B2 (ja) |
EP (1) | EP3618808A4 (ja) |
JP (2) | JP7483376B2 (ja) |
KR (1) | KR20190142392A (ja) |
CN (1) | CN110869002A (ja) |
AU (1) | AU2018263862A1 (ja) |
BR (1) | BR112019022972A2 (ja) |
CA (1) | CA3062160A1 (ja) |
CL (1) | CL2019003142A1 (ja) |
CO (1) | CO2019012151A2 (ja) |
CR (1) | CR20190497A (ja) |
DO (1) | DOP2019000280A (ja) |
EA (1) | EA201992590A1 (ja) |
EC (1) | ECSP19078502A (ja) |
JO (1) | JOP20190260A1 (ja) |
MA (1) | MA50663A (ja) |
MX (3) | MX2019013028A (ja) |
MY (1) | MY202279A (ja) |
NI (1) | NI201900112A (ja) |
PE (3) | PE20240813A1 (ja) |
PH (1) | PH12019502484A1 (ja) |
SG (1) | SG11201910182RA (ja) |
UA (1) | UA128202C2 (ja) |
WO (1) | WO2018204368A1 (ja) |
Families Citing this family (32)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2616355T3 (es) | 2007-06-18 | 2017-06-12 | Merck Sharp & Dohme B.V. | Anticuerpos para el receptor humano de muerte programada PD-1 |
KR102055396B1 (ko) | 2015-08-11 | 2019-12-12 | 우시 바이올로직스 (케이만) 인코포레이티드 | 신규한 항-pd-1 항체 |
JOP20190260A1 (ar) | 2017-05-02 | 2019-10-31 | Merck Sharp & Dohme | صيغ ثابتة لأجسام مضادة لمستقبل الموت المبرمج 1 (pd-1) وطرق استخدامها |
US11845798B2 (en) | 2017-05-02 | 2023-12-19 | Merck Sharp & Dohme Llc | Formulations of anti-LAG3 antibodies and co-formulations of anti-LAG3 antibodies and anti-PD-1 antibodies |
SG11202011353XA (en) * | 2018-05-25 | 2020-12-30 | Dr Reddys Laboratories Ltd | Stable fusion protein formulation |
WO2020097141A1 (en) * | 2018-11-07 | 2020-05-14 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Stable formulations of programmed death receptor 1 (pd-1) antibodies and methods of use thereof |
WO2020172002A1 (en) | 2019-02-18 | 2020-08-27 | Eli Lilly And Company | Therapeutic antibody formulation |
CN116870164B (zh) * | 2019-03-25 | 2024-07-23 | 阿特根公司 | 用于皮下注射的包含人透明质酸酶ph20变体和药物的药物组合物 |
CA3156812A1 (en) * | 2019-10-02 | 2021-04-08 | Alamab Therapeutics, Inc. | Anti-connexin antibody formulations |
KR20220115803A (ko) * | 2019-12-13 | 2022-08-18 | 삼성바이오에피스 주식회사 | 안정한 항-pd-1 항체 약제학적 제제 |
WO2021126657A1 (en) * | 2019-12-18 | 2021-06-24 | Tesaro, Inc. | Biopharmaceutical compositions and related methods |
BR112022012064A2 (pt) * | 2019-12-20 | 2022-08-30 | Anthos Therapeutics Inc | Formulação de distribuição de fármaco intravenosa, frasco compreendendo a mesma e método de tratamento de um sujeito acometido por ou em risco de desenvolver um distúrbio tromboembólico |
EP4076385A1 (en) | 2019-12-20 | 2022-10-26 | Formycon AG | Formulations of anti-pd1 antibodies |
KR20210097882A (ko) * | 2020-01-30 | 2021-08-10 | 삼성바이오에피스 주식회사 | 안정한 항-pd-1 항체 약제학적 제제 |
KR20230026446A (ko) * | 2020-06-19 | 2023-02-24 | 사이노셀테크 엘티디. | 재조합 항-pd-1 단일클론 항체를 위한 안정한 제형 |
JP2023537316A (ja) * | 2020-07-31 | 2023-08-31 | アラマブ セラピューティクス, インコーポレイテッド | 抗コネキシン抗体製剤 |
JP2023535384A (ja) * | 2020-07-31 | 2023-08-17 | 江蘇恒瑞医薬股▲ふん▼有限公司 | 抗pd-1抗体医薬組成物及びその用途 |
CN112285224A (zh) * | 2020-10-02 | 2021-01-29 | 朱吉安 | 一种抗pd-1单克隆抗体药物的质量标准检测方法 |
EP4008345A1 (en) * | 2020-12-03 | 2022-06-08 | Hexal AG | Novel formulations for antibodies |
WO2022165001A1 (en) | 2021-01-29 | 2022-08-04 | Merck Sharp & Dohme Llc | Compositions of programmed death receptor 1 (pd-1) antibodies and methods of obtaining the compositions thereof |
JP2024523443A (ja) * | 2021-06-21 | 2024-06-28 | ブリストル-マイヤーズ スクイブ カンパニー | 高濃度凍結乾燥生物製剤の再構成時間を減少させるためのスクロース、マンニトールおよびグリシンの使用 |
EP4359001A1 (en) | 2021-06-23 | 2024-05-01 | Formycon AG | Formulations of anti-pd1 antibodies |
KR20240035533A (ko) * | 2021-07-09 | 2024-03-15 | 마크로제닉스, 인크. | Pd-1 항체의 약학적 조성물 및 그것의 용도 |
WO2023169986A1 (en) | 2022-03-07 | 2023-09-14 | Mabxience Research, S.L. | Stable formulations for antibodies |
TW202345902A (zh) * | 2022-04-14 | 2023-12-01 | 瑞士商百濟神州瑞士有限責任公司 | 含有pd-1抗體的穩定高濃度精胺酸配製物及其使用方法 |
WO2023198115A1 (en) * | 2022-04-14 | 2023-10-19 | Beigene Switzerland Gmbh | Stable high concentration sodium chloride formulations containing pd-1 antibody and methods of use thereof |
TW202417039A (zh) * | 2022-06-15 | 2024-05-01 | 美商百歐維拉提夫美國公司 | 抗補體c1s抗體調配物 |
WO2024006981A1 (en) * | 2022-07-01 | 2024-01-04 | Amgen Inc. | Anti-pd-1 antibody formulations |
TW202409078A (zh) * | 2022-07-18 | 2024-03-01 | 中國大陸商蘇州創勝醫藥集團有限公司 | 穩定之包含抗gremlin1抗體的藥物製劑 |
WO2024102675A1 (en) * | 2022-11-07 | 2024-05-16 | Upstream Bio, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising anti-human tslp receptor antibodies and methods of using the same |
WO2024133625A1 (en) | 2022-12-21 | 2024-06-27 | Formycon Ag | Formulations of anti-pd1 antibodies |
WO2024171082A1 (en) | 2023-02-16 | 2024-08-22 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Stable protein compositions of anti-pd1 antibody |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2014515017A (ja) | 2011-03-31 | 2014-06-26 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション | ヒト・プログラム死受容体pd−1に対する抗体の安定製剤および関連治療 |
WO2016168716A1 (en) | 2015-04-17 | 2016-10-20 | Bristol-Myers Squibb Company | Compositions comprising a combination of an anti-pd-1 antibody and another antibody |
WO2017054646A1 (zh) | 2015-09-28 | 2017-04-06 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种抗pd-1抗体制剂及其在医药上的应用 |
Family Cites Families (217)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4401820A (en) * | 1981-01-23 | 1983-08-30 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Process for racemizing optically active α-amino acids or a salt thereof |
US4816567A (en) | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
EP0307434B2 (en) | 1987-03-18 | 1998-07-29 | Scotgen Biopharmaceuticals, Inc. | Altered antibodies |
DE68920693T2 (de) | 1988-03-30 | 1995-05-24 | Toray Industries | Gefriergetrocknete Zusammensetzung, die ein mit Meerrettichperoxydase markiertes Fab'-Fragment eines gegen menschliches Beta-Interferon gerichteten Antikörpers und Trehalose enthält; EIA Kit, der diese Zusammensetzung enthält. |
DE68908175T2 (de) | 1988-05-27 | 1994-03-03 | Centocor Inc | Gefriergetrocknete formulierung für antikörperprodukte. |
US5762905A (en) | 1992-09-16 | 1998-06-09 | The Scripps Research Institute | Human neutralizing monoclonal antibodies to respiratory syncytial virus |
BR9609743A (pt) | 1995-07-27 | 1999-03-02 | Genentech Inc | Formulação reconstituída estável método para a preparação de uma formulação artigo manufaturado e uso da formação |
US6267958B1 (en) * | 1995-07-27 | 2001-07-31 | Genentech, Inc. | Protein formulation |
ZA966075B (en) | 1995-07-27 | 1998-01-19 | Genentech Inc | Protein formulation. |
AU7240096A (en) | 1995-09-18 | 1997-04-09 | Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services, The | Neutralizing monoclonal antibodies to respiratory syncytial virus |
US7365166B2 (en) | 1997-04-07 | 2008-04-29 | Genentech, Inc. | Anti-VEGF antibodies |
US6171586B1 (en) | 1997-06-13 | 2001-01-09 | Genentech, Inc. | Antibody formulation |
WO2000032634A1 (en) | 1998-12-01 | 2000-06-08 | Protein Design Labs, Inc. | Humanized antibodies to gamma-interferon |
DK1820516T3 (da) | 1999-02-22 | 2013-10-28 | Univ Connecticut | Nye albuminfrie faktor VIII-præparater |
AU3873200A (en) | 1999-03-11 | 2000-09-28 | Schering Corporation | Mammalian cytokines; related reagents and methods |
ATE389019T1 (de) | 1999-09-09 | 2008-03-15 | Schering Corp | Interleukin-12 p40 und interleukin-b30. kombinationen davon. antikörper. verwendungen in pharmazeutische zusammensetzungen |
US7090847B1 (en) | 1999-09-09 | 2006-08-15 | Schering Corporation | Mammalian cytokines; related reagents and methods |
WO2001030393A2 (en) | 1999-10-22 | 2001-05-03 | Ludwig Institute For Cancer Research | Methods for reducing the effects of cancers that express a33 antigen using a33 antigen specific immunoglobulin products |
US8703126B2 (en) | 2000-10-12 | 2014-04-22 | Genentech, Inc. | Reduced-viscosity concentrated protein formulations |
JP4340062B2 (ja) | 2000-10-12 | 2009-10-07 | ジェネンテック・インコーポレーテッド | 粘度の減少した濃縮タンパク質製剤 |
US6818216B2 (en) | 2000-11-28 | 2004-11-16 | Medimmune, Inc. | Anti-RSV antibodies |
EP1801123A3 (en) | 2000-12-28 | 2007-11-21 | Altus Pharmaceuticals Inc. | Crystals of whole antibodies and fragments thereof and methods for making and using them |
KR20100031769A (ko) | 2000-12-28 | 2010-03-24 | 알투스 파마슈티컬스 인코포레이티드 | 전항체 및 이의 단편의 결정과 이의 제조 및 사용 방법 |
US6955717B2 (en) | 2001-05-01 | 2005-10-18 | Medimmune Inc. | Crystals and structure of Synagis Fab |
GB0113179D0 (en) | 2001-05-31 | 2001-07-25 | Novartis Ag | Organic compounds |
NZ530700A (en) | 2001-06-21 | 2009-02-28 | Altus Pharmaceuticals Inc | Spherical protein particles and methods of making and using them |
MEP32608A (en) | 2001-06-26 | 2011-02-10 | Amgen Fremont Inc | Antibodies to opgl |
MXPA04000747A (es) | 2001-07-25 | 2004-07-08 | Protein Desing Labs Inc | Formulacion farmaceutica liofilizada estable de anticuerpos igg. |
ES2392073T3 (es) | 2001-11-08 | 2012-12-04 | Abbott Biotherapeutics Corp. | Formulación farmacéutica líquida estable de anticuerpos IGG |
DE10207178A1 (de) | 2002-02-19 | 2003-09-04 | Novosom Ag | Komponenten für die Herstellung amphoterer Liposomen |
DE60322513D1 (de) | 2002-02-27 | 2008-09-11 | Immunex Corp | Stabilisierte TNFR-Fc Formulierung mit Arginin |
AU2003226356A1 (en) | 2002-04-12 | 2003-10-27 | Ramot At Tel Aviv University Ltd. | Prevention of brain inflammation as a result of induced autoimmune response |
US7132100B2 (en) | 2002-06-14 | 2006-11-07 | Medimmune, Inc. | Stabilized liquid anti-RSV antibody formulations |
EP2206517B1 (en) | 2002-07-03 | 2023-08-02 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Immunopotentiating compositions comprising anti-PD-L1 antibodies |
US20040033228A1 (en) | 2002-08-16 | 2004-02-19 | Hans-Juergen Krause | Formulation of human antibodies for treating TNF-alpha associated disorders |
WO2004019861A2 (en) | 2002-08-28 | 2004-03-11 | Pharmacia Corporation | Stable ph optimized formulation of a modified antibody |
ES2357505T3 (es) | 2002-09-11 | 2011-04-27 | Genentech, Inc. | Composición y procedimientos novedosos para el tratamiento de enfermedades inmunorelacionadas. |
WO2004055164A2 (en) | 2002-12-13 | 2004-07-01 | Abgenix, Inc. | System and method for stabilizing antibodies with histidine |
BR0316880A (pt) | 2002-12-23 | 2005-10-25 | Wyeth Corp | Anticorpos contra pd-1 e usos dos mesmos |
JP4532409B2 (ja) | 2003-01-23 | 2010-08-25 | 小野薬品工業株式会社 | ヒトpd−1に対し特異性を有する物質 |
US20040219150A1 (en) | 2003-02-06 | 2004-11-04 | Cua Daniel J. | Uses of mammalian cytokine; related reagents |
DK2236154T3 (en) | 2003-02-10 | 2018-06-25 | Biogen Ma Inc | IMMUNOGLOBULIN INFORMATION AND METHOD OF PREPARING IT |
US7282204B2 (en) | 2003-03-10 | 2007-10-16 | Schering Corporation | Uses of IL-23 agonists and antagonists; related reagents |
ES2609010T3 (es) | 2003-04-04 | 2017-04-18 | Genentech, Inc. | Formulaciones de anticuerpos y de proteínas a concentración elevada |
US7374762B2 (en) | 2003-05-14 | 2008-05-20 | Immunogen, Inc. | Drug conjugate composition |
EP1498123A1 (en) | 2003-07-18 | 2005-01-19 | Aventis Pharma S.A. | Emulsifying systems containing azetidine derivatives |
JP4762717B2 (ja) | 2003-10-09 | 2011-08-31 | 中外製薬株式会社 | IgM高濃度安定化溶液 |
US8277810B2 (en) | 2003-11-04 | 2012-10-02 | Novartis Vaccines & Diagnostics, Inc. | Antagonist anti-CD40 antibodies |
PE20090046A1 (es) | 2003-11-10 | 2009-01-26 | Schering Corp | Anticuerpo recombinante humanizado anti-interleuquina 10 |
DE10355904A1 (de) | 2003-11-29 | 2005-06-30 | Merck Patent Gmbh | Feste Formen von anti-EGFR-Antikörpern |
WO2005063291A1 (ja) | 2003-12-25 | 2005-07-14 | Kirin Beer Kabushiki Kaisha | 抗体を含有する安定な水性医薬製剤 |
US20090324604A1 (en) | 2004-01-07 | 2009-12-31 | Chiron Corporation | M-csf specific monoclonal antibody and uses thereof |
KR20120089307A (ko) | 2004-02-12 | 2012-08-09 | 메르크 파텐트 게엠베하 | 항-egfr 항체들의 고농축 액체 제형물 |
NZ548897A (en) | 2004-02-17 | 2009-07-31 | Schering Corp | Methods of modulating IL-23 activity; related reagents |
ES2376556T3 (es) | 2004-03-24 | 2012-03-14 | Abbott Biotherapeutics Corp. | Utilización de la anticuerpos anti-alfa5beta1 para inhibir la proliferación de las células cancerosas. |
CA2562771C (en) | 2004-04-12 | 2013-04-09 | Medimmune, Inc. | Anti-il-9 antibody formulations and uses thereof |
EP1766396B1 (en) | 2004-06-07 | 2010-08-11 | Ramot at Tel-Aviv University Ltd. | Method of passive immunization against disease or disorder characterized by amyloid aggregation with diminished risk of neuroinflammation |
AR049390A1 (es) | 2004-06-09 | 2006-07-26 | Wyeth Corp | Anticuerpos contra la interleuquina-13 humana y usos de los mismos |
GEP20115195B (en) | 2004-07-30 | 2011-04-11 | Rinat Neuroscience Corp | Antibodies directed against amyloid-beta peptide and use thereof |
JO3000B1 (ar) | 2004-10-20 | 2016-09-05 | Genentech Inc | مركبات أجسام مضادة . |
US20080057070A1 (en) | 2004-11-04 | 2008-03-06 | Chiron Corporation | Antagonist Anti-Cd40 Monoclonal Antibodies and Methods for Their Use |
GT200600031A (es) | 2005-01-28 | 2006-08-29 | Formulacion anticuerpo anti a beta | |
TW200638943A (en) | 2005-01-28 | 2006-11-16 | Wyeth Corp | Stabilized liquid polypeptide formulations |
DOP2006000029A (es) | 2005-02-07 | 2006-08-15 | Genentech Inc | Antibody variants and uses thereof. (variantes de un anticuerpo y usos de las mismas) |
TWI365747B (en) | 2005-03-08 | 2012-06-11 | Pharmacia & Upjohn Co Llc | Anti-ctla-4 antibody compositions |
US7785595B2 (en) | 2005-04-18 | 2010-08-31 | Yeda Research And Development Company Limited | Stabilized anti-hepatitis B (HBV) antibody formulations |
ATE505489T1 (de) | 2005-04-22 | 2011-04-15 | Lilly Co Eli | Tgf-beta-1-spezifische antikörper |
EP3530736A3 (en) | 2005-05-09 | 2019-11-06 | ONO Pharmaceutical Co., Ltd. | Human monoclonal antibodies to programmed death 1 (pd-1) and methods for treating cancer using anti-pd-1 antibodies alone or in combination with other immunotherapeutics |
CA2609999C (en) | 2005-06-07 | 2017-05-30 | Esbatech Ag | Stable and soluble antibodies inhibiting tnf.alpha. |
JP2008546699A (ja) | 2005-06-15 | 2008-12-25 | シェーリング コーポレイション | 抗igf1r抗体処方物 |
CA2613818C (en) | 2005-06-30 | 2013-08-27 | Centocor, Inc. | Anti-il-23 antibodies, compositions, methods and uses |
JP2009502972A (ja) | 2005-07-29 | 2009-01-29 | アムジエン・インコーポレーテツド | タンパク質凝集を抑制する製剤 |
KR101566393B1 (ko) | 2005-08-03 | 2015-11-05 | 이뮤노젠 아이엔씨 | 면역접합체 제형 |
ES2347690T3 (es) | 2005-08-25 | 2010-11-03 | Eli Lilly And Company | Anticuerpos anti-il-23. |
WO2007027714A2 (en) | 2005-08-31 | 2007-03-08 | Schering Corporation | Engineered anti-il-23 antibodies |
CA2625815A1 (en) | 2005-09-12 | 2007-03-22 | Novimmune S.A. | Anti-cd3 antibody formulations |
KR101363777B1 (ko) | 2005-09-30 | 2014-02-14 | 메디뮨 리미티드 | 인터루킨―13 항체 조성물 |
EP1977763A4 (en) | 2005-12-28 | 2010-06-02 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | STABILIZER PREPARATION CONTAINING ANTIBODIES |
NO20240354A1 (no) | 2005-12-29 | 2024-04-12 | Janssen Biotech Inc | Humane ant-IL-23-antistoffere, sammensetninger, fremgangsmater of anvendelser av oppfinnelsen |
JP2009525986A (ja) | 2006-02-03 | 2009-07-16 | メディミューン,エルエルシー | タンパク質製剤 |
US7790862B2 (en) | 2006-06-13 | 2010-09-07 | Zymogenetics, Inc. | IL-17 and IL-23 antagonists and methods of using the same |
AU2007229554A1 (en) | 2006-03-28 | 2007-10-04 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Anti-IGF-1R human monoclonal antibody formulation |
MX2008013508A (es) | 2006-04-21 | 2008-10-31 | Novartis Ag | Composiciones farmaceuticas de anticuerpos antagonistas anti-cd40. |
JP2009534390A (ja) | 2006-04-21 | 2009-09-24 | アムジェン インコーポレイテッド | 生物医薬品製剤のための緩衝剤 |
AU2007307107B2 (en) | 2006-10-06 | 2011-11-03 | Amgen Inc. | Stable antibody formulations |
CL2007002881A1 (es) | 2006-10-20 | 2008-05-09 | Amgen Inc | Formulacion estable que comprende un tampon con un ph de aproximadamente 4 y menos de 6, un cation divalente de 5-150 mm, un excipiente que comprende un azucar o un poliol, y un anticuerpo anti-receptor del factor de crecimiento epidermico; y metodo |
NZ613356A (en) | 2006-10-27 | 2015-02-27 | Abbvie Biotechnology Ltd | Crystalline anti-htnfalpha antibodies |
WO2008068246A1 (en) | 2006-12-05 | 2008-06-12 | Crucell Holland B.V. | Liquid anti-rabies antibody formulations |
US8232372B2 (en) | 2006-12-14 | 2012-07-31 | Schering Corp. | Engineered anti-TSLP antibody |
CA2790018C (en) | 2006-12-21 | 2015-02-03 | Amgen Inc. | Formulations |
CA2674608A1 (en) | 2007-01-09 | 2008-07-17 | Wyeth | Anti-il-13 antibody formulations and uses thereof |
TWI426918B (zh) | 2007-02-12 | 2014-02-21 | Merck Sharp & Dohme | Il-23拮抗劑於治療感染之用途 |
WO2008100562A2 (en) | 2007-02-14 | 2008-08-21 | Medical College Of Georgia Research Institute, Inc. | Indoleamine 2,3-dioxygenase, pd-1/pd-l pathways, and ctla4 pathways in the activation of regulatory t cells |
EP2064242A1 (en) | 2007-02-23 | 2009-06-03 | Schering Corporation | Engineered anti-il-23p19 antibodies |
CN101687925B (zh) | 2007-02-23 | 2012-10-31 | 先灵公司 | 抗IL-23p19的工程抗体 |
CA2681752A1 (en) | 2007-03-29 | 2008-10-09 | Abbott Laboratories | Crystalline anti-human 1l-12 antibodies |
EP2077859A4 (en) | 2007-03-30 | 2010-11-24 | Medimmune Llc | ANTIBODY FORMULATION |
ES2707815T3 (es) | 2007-06-14 | 2019-04-05 | Biogen Ma Inc | Formulaciones de anticuerpo natalizumab |
US20090208492A1 (en) | 2007-06-14 | 2009-08-20 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Lyophilized Immunoglobulin Formulations and Methods of Preparation |
ES2616355T3 (es) | 2007-06-18 | 2017-06-12 | Merck Sharp & Dohme B.V. | Anticuerpos para el receptor humano de muerte programada PD-1 |
JP5513380B2 (ja) | 2007-06-25 | 2014-06-04 | アムジエン・インコーポレーテツド | 肝細胞増殖因子に対する特異的結合剤の組成物 |
UA107557C2 (xx) | 2007-07-06 | 2015-01-26 | Композиція антитіла офатумумабу | |
US20100286038A1 (en) | 2007-09-21 | 2010-11-11 | Valentyn Antochshuk | Formulation containing cyclin-dependent kinase inhibiting compound and method of treating tumors using the same |
US20090181027A1 (en) | 2007-09-28 | 2009-07-16 | Paul Dal Monte | Anti-IL-12/23p40 Antibodies, Epitopes, Formulations, Compositions, Methods and Uses |
AR068723A1 (es) | 2007-10-05 | 2009-12-02 | Glaxo Group Ltd | Proteina que se une a antigenos que se une a il-23 humana y sus usos |
JP5490714B2 (ja) | 2007-11-28 | 2014-05-14 | メディミューン,エルエルシー | タンパク質製剤 |
MX2010006395A (es) | 2007-12-21 | 2010-07-01 | Hoffmann La Roche | Formulacion de anticuerpos. |
PE20091174A1 (es) | 2007-12-27 | 2009-08-03 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Formulacion liquida con contenido de alta concentracion de anticuerpo |
NZ586303A (en) | 2007-12-28 | 2012-03-30 | Bioinvent Int Ab | Antibody-containing formulation for the use for treating cardiovascular diseases associated with atherosclerosis |
KR20100138908A (ko) | 2008-02-07 | 2010-12-31 | 암젠 인코퍼레이티드 | 안정화된 단백질 조성물 |
RU2531758C2 (ru) | 2008-02-11 | 2014-10-27 | Куретек Лтд. | Моноклональные антитела для лечения опухолей |
WO2009120684A1 (en) | 2008-03-25 | 2009-10-01 | Medimmune, Llc | Antibody formulation |
MX364200B (es) | 2008-04-09 | 2019-04-16 | Genentech Inc | Composiciones y metodos novedosos para el tratamiento de las enfermedades relacionadas con la inmunidad. |
BRPI0913406A2 (pt) | 2008-06-03 | 2018-01-09 | Abbott Lab | imunoglobulinas de domínio variável duplo e usos das mesmas |
WO2010001617A1 (en) | 2008-07-04 | 2010-01-07 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Use of an efficacy marker for optimizing therapeutic efficacy of an anti-human pd-1 antibody on cancers |
JP5931442B2 (ja) | 2008-08-27 | 2016-06-08 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションMerck Sharp & Dohme Corp. | 操作された抗IL−23p19抗体の凍結乾燥製剤 |
WO2010032220A1 (en) | 2008-09-19 | 2010-03-25 | Pfizer Inc. | Stable liquid antibody formulation |
WO2010077422A2 (en) | 2008-10-29 | 2010-07-08 | Wyeth Llc | Formulations of single domain antigen binding molecules |
WO2010062372A2 (en) | 2008-11-03 | 2010-06-03 | President And Fellows Of Harvard College | Methods for modulating nf-kb using gibberellins |
PE20142332A1 (es) | 2008-11-17 | 2015-01-29 | Genentech Inc | Metodo y formulacion para reducir la agregacion de una macromolecula bajo condiciones fisiologicas |
WO2010069858A1 (en) | 2008-12-19 | 2010-06-24 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pharmaceutical composition |
BRPI1013237A2 (pt) * | 2009-03-06 | 2019-09-24 | Medimmune Llc | formulação aquosa estável, estéril, forma de dosagem unitária farmacêutica, recipiente vedado, kit, métodos para tratar um distúrbio ou doença de células b em um humano, para esgotar células b que expressam cd-19 em um paciente humano, e para intensificar a estabilidade de armazenamento de uma formulação aquosa, e, processo para preparar uma formulação |
EP2403874A1 (en) | 2009-03-06 | 2012-01-11 | Genentech, Inc. | Antibody formulation |
EP2230312A1 (en) | 2009-03-19 | 2010-09-22 | Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung GmbH | Probe compound for detecting and isolating enzymes and means and methods using the same |
NZ613809A (en) | 2009-05-04 | 2015-02-27 | Abbvie Biotechnology Ltd | Stable high protein concentration formulations of human anti-tnf-alpha-antibodies |
US9155745B2 (en) | 2009-06-16 | 2015-10-13 | Universite De Geneve | Bevacizumab formulations with lower aggregation propensity, comprising corticosteroid anti-inflammatory drugs |
WO2011008770A2 (en) | 2009-07-14 | 2011-01-20 | Biogen Idec Ma Inc. | Methods for inhibiting yellow color and peroxide formation in a composition |
EP2458990B1 (en) | 2009-07-28 | 2016-03-30 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Methods for producing high concentration lyophilized pharmaceutical formulations |
US9345661B2 (en) | 2009-07-31 | 2016-05-24 | Genentech, Inc. | Subcutaneous anti-HER2 antibody formulations and uses thereof |
WO2011024862A1 (ja) | 2009-08-31 | 2011-03-03 | 三洋化成工業株式会社 | タンパク質水溶液の安定化剤、この安定化剤を含有するタンパク質水溶液及び液体洗剤組成物、並びに、この安定化剤を用いるタンパク質の安定化方法 |
CN102574924A (zh) | 2009-09-03 | 2012-07-11 | 先灵公司 | 抗-gitr抗体 |
WO2011028962A1 (en) | 2009-09-04 | 2011-03-10 | Xoma Technology Ltd. | Antibody coformulations |
WO2011034822A1 (en) | 2009-09-15 | 2011-03-24 | Bhami Shenoy | Protein a crystals and cross-linked crystals and methods of use thereof |
KR101898739B1 (ko) | 2009-11-04 | 2018-09-13 | 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 | 조작된 항-tslp 항체 |
SG10201705886SA (en) | 2009-12-21 | 2017-08-30 | Genentech Inc | Antibody formulation |
TWI609698B (zh) | 2010-01-20 | 2018-01-01 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | 穩定化的含抗體溶液製劑 |
US8513236B2 (en) | 2010-02-03 | 2013-08-20 | Laurus Labs Private Limited | Pterostilbene cocrystals |
UY33280A (es) | 2010-03-17 | 2011-10-31 | Abbott Res Bv | Composiciones de anticuerpos anti-factor de crecimiento nervioso (ngf) |
JP2013525484A (ja) | 2010-05-03 | 2013-06-20 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | タンパク質含有製剤の粘度を低減させるために有用な組成物及び方法 |
CN103402516B (zh) | 2010-06-17 | 2018-01-30 | 富津世生物技术有限公司 | 用作抗病毒药物的化合物、组合物及使用方法 |
EP2399604A1 (en) | 2010-06-25 | 2011-12-28 | F. Hoffmann-La Roche AG | Novel antibody formulation |
FR2962908A1 (fr) | 2010-07-20 | 2012-01-27 | Lfb Biotechnologies | Formulation d'anticorps anti-cd20 |
WO2012018538A2 (en) | 2010-07-26 | 2012-02-09 | Schering Corporation | Bioassays for determining pd-1 modulation |
EP2624865B1 (en) | 2010-10-06 | 2018-08-01 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Stabilized formulations containing anti-interleukin-4 receptor (il-4r) antibodies |
AP3981A (en) | 2011-03-25 | 2017-01-05 | Amgen Inc | Anti - sclerostin antibody crystals and formulations thereof |
EA201391489A1 (ru) | 2011-04-07 | 2014-02-28 | ГЛЭКСОСМИТКЛАЙН ЭлЭлСи | Композиции со сниженной вязкостью |
UY34105A (es) | 2011-06-03 | 2012-07-31 | Lg Life Sciences Ltd | Formulación líquida estable de etanercept |
US9574005B2 (en) | 2011-07-19 | 2017-02-21 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Stable Protein-containing preparation containing argininamide or analogous compound thereof |
KR102272498B1 (ko) | 2011-10-27 | 2021-07-06 | 메사추세츠 인스티튜트 오브 테크놀로지 | 약물 캡슐화 마이크로스피어를 형성할 수 있는, n-말단 상에 관능화된 아미노산 유도체 |
AU2013212587B2 (en) | 2012-01-23 | 2017-07-20 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Stabilized formulations containing anti-Ang2 antibodies |
NZ629261A (en) | 2012-03-07 | 2017-08-25 | Cadila Healthcare Ltd | Pharmaceutical formulations of tnf-alpha antibodies |
WO2013151999A1 (en) | 2012-04-02 | 2013-10-10 | President And Fellows Of Harvard College | Cancer treatment and immune system regulation through fat10 pathway inhibition |
CN109206516A (zh) | 2012-05-03 | 2019-01-15 | 勃林格殷格翰国际有限公司 | 抗IL-23p19抗体 |
US20140004131A1 (en) | 2012-05-04 | 2014-01-02 | Novartis Ag | Antibody formulation |
ES2729603T3 (es) | 2012-06-27 | 2019-11-05 | Merck Sharp & Dohme | Anticuerpos IL-23 antihumanos cristalinos |
HUE030858T2 (en) | 2012-07-04 | 2017-06-28 | Hoffmann La Roche | Covalently linked antigen-antibody conjugates |
FR2994390B1 (fr) | 2012-08-10 | 2014-08-15 | Adocia | Procede d'abaissement de la viscosite de solutions de proteines a concentration elevee |
WO2014031718A1 (en) | 2012-08-23 | 2014-02-27 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Stable formulations of antibodies to tslp |
US8883979B2 (en) | 2012-08-31 | 2014-11-11 | Bayer Healthcare Llc | Anti-prolactin receptor antibody formulations |
US9592297B2 (en) | 2012-08-31 | 2017-03-14 | Bayer Healthcare Llc | Antibody and protein formulations |
WO2014078627A1 (en) | 2012-11-19 | 2014-05-22 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Liquid formulations for tnfr:fc fusion proteins |
EP2931311A4 (en) | 2012-12-13 | 2016-08-17 | Merck Sharp & Dohme | LYOPHILIZED BALLULAR PELLETS OF ANTI-IL-23 ANTIBODIES |
US9700633B2 (en) | 2013-01-28 | 2017-07-11 | Jenkem Technology Co., Ltd., Tianjin Branch | Conjugates of water soluble polymer-amino acid oligopeptide-drug, preparation method and use thereof |
EA201591710A1 (ru) | 2013-03-13 | 2016-03-31 | Сиэтл Дженетикс, Инк. | Композиции, содержащие циклодекстрин и конъюгат антитело-лекарственное средство |
WO2014193898A1 (en) * | 2013-05-31 | 2014-12-04 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Combination therapies for cancer |
EP3021869B1 (en) | 2013-07-16 | 2020-07-15 | F. Hoffmann-La Roche AG | Methods of treating cancer using pd-1 axis binding antagonists and tigit inhibitors |
EP3024484B1 (en) | 2013-07-23 | 2018-06-20 | Novaliq GmbH | Stabilized antibody compositions |
TWI649308B (zh) | 2013-07-24 | 2019-02-01 | 小野藥品工業股份有限公司 | 喹啉衍生物 |
EP3791862B1 (en) | 2013-09-11 | 2024-05-29 | Eagle Biologics, Inc. | Liquid protein formulations containing viscosity-lowering agents |
HRP20230603T1 (hr) | 2013-09-20 | 2023-09-29 | Bristol-Myers Squibb Company | Kombinacija anti-lag-3 antitijela i anti-pd-1 antitijela za liječenje tumora |
EP3057612B1 (en) | 2013-10-16 | 2020-05-06 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Method of obtaining thermostable dried vaccine formulations |
WO2015143343A2 (en) | 2014-03-21 | 2015-09-24 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Methods and compositions for treatment of immune-related diseases or disorders and/or therapy monitoring |
RU2589691C2 (ru) | 2014-06-16 | 2016-07-10 | Общество с ограниченной ответственностью "Промоген-МАТ" | Стабильная композиция антитела, специфически связывающегося с her2 рецепторами, и способ ее получения |
US20160074515A1 (en) | 2014-06-20 | 2016-03-17 | Reform Biologics, Llc | Viscosity-reducing excipient compounds for protein formulations |
SG11201701149SA (en) | 2014-07-18 | 2017-04-27 | Advaxis Inc | Combination of a pd-1 antagonist and a listeria-based vaccine for treating prostate cancer |
CN105296433B (zh) | 2014-08-01 | 2018-02-09 | 中山康方生物医药有限公司 | 一种ctla4抗体、其药物组合物及其用途 |
HUE059131T2 (hu) | 2014-08-11 | 2022-10-28 | Acerta Pharma Bv | BTK-inhibitor, PD-1-inhibitor és/vagy PD-L1-inhibitor terápiás kombinációja |
JO3663B1 (ar) | 2014-08-19 | 2020-08-27 | Merck Sharp & Dohme | الأجسام المضادة لمضاد lag3 وأجزاء ربط الأنتيجين |
CN107148430B (zh) | 2014-08-19 | 2021-08-27 | 默沙东公司 | 抗tigit抗体 |
ES2808153T3 (es) | 2014-10-31 | 2021-02-25 | Mereo Biopharma 5 Inc | Terapia de combinación para tratamiento de enfermedad |
JP2017537090A (ja) | 2014-11-17 | 2017-12-14 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | Ox40結合アゴニスト及びpd−1軸結合アンタゴニストを含む併用療法 |
EP3233918A1 (en) | 2014-12-19 | 2017-10-25 | Novartis AG | Combination therapies |
EP3237000A1 (en) | 2014-12-23 | 2017-11-01 | Pfizer Inc | Stable aqueous antibody formulation for anti tnf alpha antibodies |
TWI708786B (zh) | 2014-12-23 | 2020-11-01 | 美商必治妥美雅史谷比公司 | 針對tigit之抗體 |
EP3247408A4 (en) | 2015-01-20 | 2018-08-22 | Immunexcite, Inc. | Compositions and methods for cancer immunotherapy |
KR102669294B1 (ko) | 2015-02-19 | 2024-05-23 | 컴퓨젠 엘티디. | 항-pvrig 항체 및 사용 방법 |
AR103726A1 (es) | 2015-02-27 | 2017-05-31 | Merck Sharp & Dohme | Cristales de anticuerpos monoclonales anti-pd-1 humanos |
KR20240064733A (ko) | 2015-03-04 | 2024-05-13 | 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 | 암을 치료하기 위한 pd-1 길항제 및 vegfr/fgfr/ret 티로신 키나제 억제제의 조합 |
US10167334B2 (en) * | 2015-04-03 | 2019-01-01 | Xoma Technology Ltd. | Treatment of cancer using anti-TGF-BETA and PD-1 antibodies |
US20160362489A1 (en) | 2015-04-28 | 2016-12-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Treatment of PD-L1-Positive Melanoma Using an Anti-PD-1 Antibody |
TWI773646B (zh) | 2015-06-08 | 2022-08-11 | 美商宏觀基因股份有限公司 | 結合lag-3的分子和其使用方法 |
WO2017009813A1 (en) | 2015-07-16 | 2017-01-19 | Laurus Labs Private Limited | Novel caffeine cocrystals and their polymorphic forms |
JO3620B1 (ar) | 2015-08-05 | 2020-08-27 | Amgen Res Munich Gmbh | مثبطات نقطة فحص مناعية للاستخدام في علاج سرطانات محمولة عبر الدم |
US10766957B2 (en) | 2015-08-14 | 2020-09-08 | Merck Sharp & Dohme Corp | Anti-TIGIT antibodies |
PE20181295A1 (es) | 2015-09-01 | 2018-08-07 | First Wave Bio Inc | Metodos y composiciones para tratar afecciones asociadas a una respuesta inflamatoria anomala |
KR20180042412A (ko) | 2015-09-02 | 2018-04-25 | 이뮤텝 에스.에이.에스. | 항-lag-3 항체 |
AU2016322934A1 (en) | 2015-09-14 | 2018-04-12 | Compass Therapeutics Llc | Compositions and methods for treating cancer via antagonism of the CD155/TIGIT pathway and TGF-beta |
IL298355A (en) | 2015-09-25 | 2023-01-01 | Genentech Inc | Anti-tigit antibodies and methods of use |
US20170097333A1 (en) | 2015-09-28 | 2017-04-06 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Cell based assay to measure the t-cell stimulating capacity of anti-lag3 antibodies and other agents |
DK3356413T3 (da) | 2015-10-01 | 2022-04-11 | Potenza Therapeutics Inc | Anti-tigit-antigenbindingsproteiner og fremgangsmåder til anvendelse deraf |
JO3555B1 (ar) | 2015-10-29 | 2020-07-05 | Merck Sharp & Dohme | جسم مضاد يبطل فعالية فيروس الالتهاب الرئوي البشري |
CN113599533A (zh) | 2015-11-25 | 2021-11-05 | 乐高化学生物科学股份有限公司 | 包含分支接头的抗体-药物缀合物及其相关方法 |
US20190010224A1 (en) | 2015-12-22 | 2019-01-10 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Formulations of engineered anti-il-10 antibodies |
CN109219618B (zh) | 2016-01-21 | 2022-08-09 | 辉瑞大药厂 | 针对表皮生长因子受体变体iii和cd3的单特异性和双特异性抗体及其用途 |
KR20220103806A (ko) | 2016-05-18 | 2022-07-22 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 암 치료용 항-pd1 및 항-lag3 항체 |
AU2017285218B2 (en) | 2016-06-14 | 2024-08-22 | Xencor, Inc. | Bispecific checkpoint inhibitor antibodies |
US10793632B2 (en) | 2016-08-30 | 2020-10-06 | Xencor, Inc. | Bispecific immunomodulatory antibodies that bind costimulatory and checkpoint receptors |
JP7142630B2 (ja) | 2016-10-14 | 2022-09-27 | ゼンコア インコーポレイテッド | IL15/IL15Rαヘテロ二量体FC-融合タンパク質 |
EP3541413A2 (en) | 2016-11-21 | 2019-09-25 | Polpharma Biologics S.A. | Aqueous pharmaceutical formulations |
CN110366429A (zh) | 2017-03-01 | 2019-10-22 | 免疫医疗有限公司 | 单克隆抗体的配制品 |
TWI761453B (zh) | 2017-03-01 | 2022-04-21 | 英商梅迪繆思有限公司 | 抗rsv單株抗體配製物 |
US11603407B2 (en) | 2017-04-06 | 2023-03-14 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Stable antibody formulation |
JOP20190260A1 (ar) | 2017-05-02 | 2019-10-31 | Merck Sharp & Dohme | صيغ ثابتة لأجسام مضادة لمستقبل الموت المبرمج 1 (pd-1) وطرق استخدامها |
KR102624564B1 (ko) * | 2017-05-02 | 2024-01-12 | 머크 샤프 앤드 돔 엘엘씨 | 항-ctla4 항체 단독의, 및 프로그램화된 사멸 수용체 1 (pd-1) 항체와 조합된 항-ctla4 항체의 안정한 제제 및 그의 사용 방법 |
US11845798B2 (en) * | 2017-05-02 | 2023-12-19 | Merck Sharp & Dohme Llc | Formulations of anti-LAG3 antibodies and co-formulations of anti-LAG3 antibodies and anti-PD-1 antibodies |
CA3074565A1 (en) | 2017-09-05 | 2019-03-14 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Compounds for reducing the viscosity of biological formulations |
WO2020097139A1 (en) | 2018-11-07 | 2020-05-14 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Co-formulations of anti-lag3 antibodies and anti-pd-1 antibodies |
-
2017
- 2017-06-16 JO JOP/2019/0260A patent/JOP20190260A1/ar unknown
-
2018
- 2018-05-01 PE PE2024000369A patent/PE20240813A1/es unknown
- 2018-05-01 SG SG11201910182R patent/SG11201910182RA/en unknown
- 2018-05-01 BR BR112019022972-8A patent/BR112019022972A2/pt unknown
- 2018-05-01 CR CR20190497A patent/CR20190497A/es unknown
- 2018-05-01 EP EP18794731.2A patent/EP3618808A4/en active Pending
- 2018-05-01 MA MA050663A patent/MA50663A/fr unknown
- 2018-05-01 WO PCT/US2018/030459 patent/WO2018204368A1/en unknown
- 2018-05-01 MY MYPI2019006426A patent/MY202279A/en unknown
- 2018-05-01 AU AU2018263862A patent/AU2018263862A1/en active Pending
- 2018-05-01 JP JP2019559834A patent/JP7483376B2/ja active Active
- 2018-05-01 UA UAA201911493A patent/UA128202C2/uk unknown
- 2018-05-01 US US16/609,612 patent/US11633476B2/en active Active
- 2018-05-01 EA EA201992590A patent/EA201992590A1/ru unknown
- 2018-05-01 CA CA3062160A patent/CA3062160A1/en active Pending
- 2018-05-01 CN CN201880044276.6A patent/CN110869002A/zh active Pending
- 2018-05-01 PE PE2024000370A patent/PE20240814A1/es unknown
- 2018-05-01 PE PE2019002280A patent/PE20200513A1/es unknown
- 2018-05-01 KR KR1020197035366A patent/KR20190142392A/ko not_active Application Discontinuation
- 2018-05-01 MX MX2019013028A patent/MX2019013028A/es unknown
-
2019
- 2019-10-30 CO CONC2019/0012151A patent/CO2019012151A2/es unknown
- 2019-10-30 CL CL2019003142A patent/CL2019003142A1/es unknown
- 2019-10-30 NI NI201900112A patent/NI201900112A/es unknown
- 2019-10-31 EC ECSENADI201978502A patent/ECSP19078502A/es unknown
- 2019-10-31 MX MX2024007356A patent/MX2024007356A/es unknown
- 2019-10-31 MX MX2024007358A patent/MX2024007358A/es unknown
- 2019-11-01 DO DO2019000280A patent/DOP2019000280A/es unknown
- 2019-11-04 PH PH12019502484A patent/PH12019502484A1/en unknown
-
2023
- 2023-03-10 US US18/182,135 patent/US20230321234A1/en active Pending
- 2023-03-10 US US18/182,097 patent/US20230263887A1/en active Pending
-
2024
- 2024-05-01 JP JP2024074472A patent/JP2024102215A/ja active Pending
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2014515017A (ja) | 2011-03-31 | 2014-06-26 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション | ヒト・プログラム死受容体pd−1に対する抗体の安定製剤および関連治療 |
WO2016168716A1 (en) | 2015-04-17 | 2016-10-20 | Bristol-Myers Squibb Company | Compositions comprising a combination of an anti-pd-1 antibody and another antibody |
WO2017054646A1 (zh) | 2015-09-28 | 2017-04-06 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种抗pd-1抗体制剂及其在医药上的应用 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
International Journal of Pharmaceutics,185,1999年,129-188 |
薬剤学,2014年,Vol. 74, No. 1,p. 12-18 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7483376B2 (ja) | プログラム死受容体1(pd-1)抗体の安定製剤およびその使用方法 | |
WO2020097141A1 (en) | Stable formulations of programmed death receptor 1 (pd-1) antibodies and methods of use thereof | |
US20240182573A1 (en) | Stable formulations of anti-tigit antibodies alone and in combination with programmed death receptor 1 (pd-1) antibodies and methods of use thereof | |
KR102624564B1 (ko) | 항-ctla4 항체 단독의, 및 프로그램화된 사멸 수용체 1 (pd-1) 항체와 조합된 항-ctla4 항체의 안정한 제제 및 그의 사용 방법 | |
US20230365692A1 (en) | Stable formulations of programmed death receptor 1 (pd-1) antibodies and hyaluronidase variants and fragments thereof and methods of use thereof | |
EP2691112B1 (en) | Stable formulations of antibodies to human programmed death receptor pd-1 and related treatments |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20200106 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20210426 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20210426 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20220412 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20220706 |
|
A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A712 Effective date: 20220916 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20221012 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20230124 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20230418 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230721 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20230905 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20231129 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20240304 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20240402 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20240501 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7483376 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |