JP2020518599A - プログラム死受容体1(pd−1)抗体の安定製剤およびその使用方法 - Google Patents
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- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
- C07K16/2818—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against CD28 or CD152
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Abstract
Description
本発明は、ヒトプログラム死受容体1(PD−1)に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントを含む安定製剤に関する。また、本発明の製剤での種々のがん(以下、癌と称される)および慢性感染症の治療方法も提供する。
本出願は2017年5月2日付け出願のU.S.S.N.62/500,238(その全体を参照により本明細書に組み入れることとする)の利益を主張するものである。
本出願の配列表は、ファイル名「24439WOPCT−SEQLIST−26 APRIL2018.TXT」、2018年4月26日の作成日および33.3Kbのサイズを有するASCII形式の配列表としてEFS−Webを介して電子的に提出される。EFS−Webを介して提出されるこの配列表は本明細書の一部であり、その全体を参照により本明細書に組み入れることとする。
本発明は、a)約5mg/mL〜約200mg/mLの抗ヒトPD−1抗体またはその抗原結合性フラグメント;b)約5mM〜約20mMのバッファー;c)(i)約6%〜約8% 重量/体積(w/v)のスクロース、トレハロースまたは(2−ヒドロキシプロピル)−β−シクロデキストリン;(ii)約3%〜約5% w/vのマンニトール、ソルビトール、L−アルギニン、L−アルギニンの薬学的に許容される塩、L−プロリンまたはL−プロリンの薬学的に許容される塩;および(iii)約1.8〜約2.2% w/vのグリシンまたはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される安定剤;d)約0.01%〜約0.10%の非イオン性界面活性剤;ならびにe)約1mM〜約20mMの抗酸化剤を含む抗ヒトPD−1抗体製剤を提供する。
本発明は、ヒトPD−1に結合する抗PD−1抗体またはその抗原結合性フラグメントを含む安定製剤を提供し、これは、癌または免疫障害または免疫病態の治療方法であって、それを要する患者への静脈内または皮下投与を含む治療方法において有用である。本発明の或る実施形態においては、抗PD−1抗体はペンブロリズマブまたはペンブロリズマブの抗原結合性フラグメントである。本発明の製剤は、高濃度の抗PD1抗体を含む抗体製剤に関連した高い粘度および凝集の増加の問題に対処する。本発明は更に、ペンブロリズマブの重鎖のCDR3に位置するメチオニン105の酸化の低減を含むメチオニン酸化の低減を伴うペンブロリズマブまたはその抗原結合性フラグメントを含む製剤を提供する。
本明細書および添付の特許請求の範囲の全体において、以下の略語を用いる。
CDR: 免疫グロブリン可変領域内の相補性決定領域
CE−SDS: キャピラリー電気泳動−ドデシル硫酸ナトリウム
CHO: チャイニーズハムスター卵巣
CI: 信頼区間
DS: 原薬
EC50: 50%の有効性または結合をもたらす濃度
ELISA: 酵素結合免疫吸着アッセイ
FFPE: ホルマリン固定パラフィン包埋
FR: フレームワーク領域
HC: 重鎖
HNSCC: 頭頸部扁平上皮癌
HPBC: 2−ヒドロキシプロピル)−β−シクロデキストリン
HP−HIC: 高速疎水性相互作用クロマトグラフィー
HP−IEX: 高速イオン交換クロマトグラフィー
HP−SEC: 高速サイズ排除クロマトグラフィー
IC50: 50%の阻害をもたらす濃度
IgG: 免疫グロブリンG
IHC: 免疫組織化学または免疫組織化学的
mAb: モノクローナル抗体
MES: 2−(N−モルホリノ)エタンスルホン酸
NCBI: National Center for Biotechnology Information
NSCLC: 非小細胞肺癌
PCR: ポリメラーゼ連鎖反応
PD−1: プログラム死1(別名:プログラム細胞死−1およびプログラム死受容体1)
PD−L1: プログラム細胞死1リガンド1
PD−L2: プログラム細胞死1リガンド2
PS80またはPS−80: ポリソルベート80
SBEC: (スルホブチルエーテル)−β−シクロデキストリン
SWFI: 注射用滅菌水
TNBC: 三種陰性乳癌
VH: 免疫グロブリン重鎖可変領域
VK: 免疫グロブリンカッパ軽鎖可変領域
VL: 免疫グロブリン軽鎖可変領域
VP−DSC: バレリアン−プロトニコフ(Valerian−Plotnikov)示差走査熱量測定
v/v: 体積/体積
WFI: 注射用水
w/v: 重量/体積
本発明がより容易に理解されうるように、幾つかの科学技術用語を以下に具体的に定義する。本明細書中の他の箇所で特に定義されていない限り、本明細書中で用いる全ての他の科学技術用語は、本発明が属する技術分野の当業者に一般に理解される意味を有する。
ル(megestrol)、エキセメスタン(exemestane)、フォルメスタン(formestan)、ファドロゾール(fadrozole)、ボロゾール(vorozole)、レトロゾール(letrozole)およびアナストロゾール(anastrozole);ならびに抗アンドロゲン、例えばフルタミド(flutamide)、ニルタミド(nilutamide)、ビカルタミド(bicalutamide)、ロイプロリド(leuprolide)およびゴセレリン(goserelin);ならびに前記のいずれかのものの薬学的に許容される塩、酸または誘導体。
本発明の製剤は抗体凝集物および微粒子、高分子量種および低分子量種の形成を最小にし、メチオニン残基(特にペンブロリズマブのMet105)の酸化を最小にし、抗体が生物活性を長期間保持することを保証する。
本発明は、活性医薬成分(API)としての、ヒトPD−1(例えば、ヒトまたはヒト化抗PD−1抗体)に特異的に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントを含む安定な生物学的製剤、ならびに本発明の製剤の使用方法を提供する。任意の抗PD−1抗体またはその抗原結合性フラグメントが本発明の製剤および方法において使用されうる。特定の実施形態においては、APIは抗PD−1抗体であり、これはペンブロリズマブおよびニボルマブから選択される。特定の実施形態においては、抗PD−1抗体はペンブロリズマブである。別の実施形態においては、抗PD−1抗体はニボルマブである。表2は、典型的な抗ヒトPD−1抗体であるペンブロリズマブおよびニボルマブのアミノ酸配列を示す。本発明の製剤および方法において有用な代替的PD−1抗体および抗原結合性フラグメントを表3に示す。
本発明の製剤は、製剤を安定化する少なくとも1つの賦形剤を含む。幾つかの実施形態においては、製剤は複数の安定剤を含む。
a)還元CE−SDSによる測定で、重鎖および軽鎖の割合が90.0%以上である、
b)非還元CE−SDSによる測定で、無傷IgGの割合が90.0%以上である、および
c)HP−SECによる測定で、単量体の割合が95%以上である。
1つの態様(A1)においては、本発明は、(a)約5mg/mL〜約200mg/mLの抗ヒトPD−1抗体またはその抗原結合性フラグメント;(b)約5mM〜約20mMのバッファー;(c)(i)約6%〜約8% 重量/体積(w/v)のスクロース、トレハロースまたは(2−ヒドロキシプロピル)−β−シクロデキストリン;(ii)約3%〜約5% w/vのマンニトール、ソルビトール、L−アルギニン、L−アルギニンの薬学的に許容される塩、L−プロリンまたはL−プロリンの薬学的に許容される塩;および(iii)約1.8〜約2.2% w/vのグリシンまたはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される安定剤;(d)約0.01%〜約0.10%の非イオン性界面活性剤;ならびにe)約1mM〜約20mMの抗酸化剤を含む抗ヒトPD−1抗体製剤を提供する。
治療用タンパク質の凍結乾燥製剤は幾つかの利点を有する。凍結乾燥製剤は、一般に、溶液製剤より良好な化学的安定性をもたらし、したがって、長い半減期をもたらす。凍結乾燥製剤は、投与経路または投与量のような臨床的要因に応じて、異なる濃度においても再構成されうる。例えば、凍結乾燥製剤は、皮下投与に必要な場合には高濃度(すなわち、小容量)で、あるいは静脈内投与の場合にはより低い濃度で再構成されうる。また、個々の対象に高用量が必要な場合、特に、注射量を最小にしなければならない皮下投与の場合には、高濃度が必要となりうる。1つのそのような凍結乾燥抗体製剤は米国特許第6,267,958号に開示されており、その全体を参照により本明細書に組み入れることとする。別の治療用タンパク質の凍結乾燥製剤は米国特許第7,247,707号に開示されており、その全体を参照により本明細書に組み入れることとする。
液体抗体製剤は、原薬(例えば、抗ヒト化PD−1)の液体形態(例えば、水性医薬製剤中のペンブロリズマブ)を取り、精製プロセスの最終工程として、それを所望のバッファー中にバッファー交換することにより製造されうる。この実施形態においては凍結乾燥工程は存在しない。最終バッファー中の原薬は所望の濃度に濃縮される。スクロース、メチオニンおよびポリソルベート80のような賦形剤が原薬に添加され、それは、適切なバッファーを使用して最終タンパク質濃度に希釈される。最終的に製剤化された原薬は、例えば0.22μmフィルターを使用して濾過され、最終容器(例えば、ガラスバイアルまたはシリンジ)内に充填される。そのような液体製剤は、10mM ヒスチジン(pH5.5)、7% スクロース、0.02% ポリソルベート80、25〜200mg/mL ペンブロリズマブおよび1.5〜2.5% アルギニンまたはその薬学的に許容される塩を含む最終液体製剤により例示される。
本発明はまた、本発明の製剤のいずれか、すなわち、本明細書に記載されているいずれかの製剤[本明細書中の「本発明の特定の態様および実施形態」の節において態様(A1)〜(A14)(以下、「態様(A1)〜(A14)」と称される)として定義されている本発明の製剤を含む]の有効量を対象に投与することを含む、対象における癌の治療方法に関する。本方法の幾つかの実施形態においては、製剤は静脈内投与により対象に投与される。他の実施形態においては、製剤は皮下投与により対象に投与される。
分子生物学における標準的な方法は、Sambrook,FritschおよびManiatis(1982 & 1989 2nd Edition,2001 3rd Edition)Molecular Cloning,A Laboratory Manual,Cold Spring Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,NY;SambrookおよびRussell(2001)Molecular Cloning,3rded,Cold Spring Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,NY;Wu(1993)Recombinant DNA,Vol.217,Academic Press,San Diego,CA.に記載されている。標準的な方法は、Ausbelら(2001)Current Protocols in Molecular Biology,VoIs.1−4,John Wiley and Sons,Inc.New York,NYにも記載されており、これは、細菌細胞におけるクローニングおよびDNA突然変異誘発(Vol.1)、哺乳類細胞および酵母におけるクローニング(Vol.2)、複合糖質およびタンパク質発現(Vol.3)、ならびにバイオインフォマティクス(Vol.4)を記載している。
製品安定性の評価に適した分析方法には、サイズ排除クロマトグラフィー(SEC)、動的光散乱試験(DLS)、示差走査熱量測定(DSC)、イソ(iso)−asp定量、効力、340nmのUV、UV分光法およびFTIRが含まれる。SEC(J.Pharm.Scien.,83:1645−1650,(1994);Pharm.Res.,11:485(1994);J.Pharm.Bio.Anal.,15:1928(1997);J.Pharm.Bio.Anal.,14:1133−1140(1986))は製品中の単量体の割合を測定し、可溶性凝集物の量の情報を提供する。DSC(Pharm.Res.,15:200(1998);Pharm.Res.,9:109(1982))はタンパク質変性温度およびガラス転移温度の情報を提供する。DLS(American Lab,November(1991))は平均拡散係数を測定し、可溶性および不溶性凝集物の量に関する情報を提供する。340nmのUVは340nmの散乱光強度を測定し、可溶性および不溶性凝集物の量に関する情報を提供する。UV分光法は278nmの吸光度を測定し、タンパク質濃度の情報を提供する。FTIR(Eur.J.Pharm.Biopharm.,45:231(1998);Pharm.Res.,12:1250(1995);J.Pharm.Scien.,85:1290(1996);J.Pharm.Scien.,87:1069(1998))はアミド1領域のIRスペクトルを測定し、タンパク質の二次構造の情報を提供する。
材料および方法
CE−SDS:サンプルをCE−SDS技術により分析した。この場合、タンパク質を還元条件下および非還元条件下のドデシル硫酸ナトリウム(SDS)で変性させ、キャピラリー電気泳動(CE)[Beckman−Coulter ProteomeLab PA800 CEシステムおよびIgG純度/均一性アッセイキット(Purity/Heterogeneity Assay Kit)]を用いて分離した。該方法はタンパク質の見掛け分子量に基づいてタンパク質を分離する。非還元条件下、主要IgGピーク以外の全ての種が不純物として分類された。還元条件下、IgGは重鎖および軽鎖に分解された。他の全ての種は不純物として分類された。どちらの場合も、結果は、合計補正ピーク面積率から計算された各ピークの補正面積率として報告された。
高速疎水性相互作用クロマトグラフィー(HP−HIC)を用いて、非酸化分子からの酸化生成物を評価した。事前の分析特徴づけにより1つの重鎖上に重鎖Met105酸化を含む酸化種であると判定されたプレピークの割合、ならびに主要ピークの割合およびポストピークの割合を決定した。サンプルを精製水中で5.0mg/mLに希釈することにより、HP−HIC法を行った。ついでサンプルを、Tosoh Phenyl−5PWカラムと280nmのUV検出器とを備えたHPLC内に注入した(10μL)。HIC分析には、以下の成分の勾配を含む移動相(移動相A:2% アセトニトリル中の5mM リン酸ナトリウム、pH7.0;移動相B:2% アセトニトリル中の400mM 硫酸アンモニウム、5mM リン酸ナトリウム、pH6.9)を用いた。
高濃度ペンブロリズマブ製剤の安定性の評価
高濃度(160mg/ml)のペンブロリズマブを含む製剤の安定性を評価するために、および種々の製剤賦形剤の影響を評価するために、初期研究を行った。
粘度低下剤としてアルギニンを含む高濃度ペンブロリズマブ製剤の安定性の評価
より一層高い濃度のペンブロリズマブを含む製剤の安定性を評価するために、更なる研究を行った(実施例2で用いたのは160mg/mLであったが、本実施例では200mg/mL)。この研究では、アルギニン(3%、2%)を粘度低下剤として、単独で、またはスクロースと組合せて使用し、ペンブロリズマブの貯蔵安定性に対する影響を評価した。
高濃度のペンブロリズマブを代替的粘度低下剤と共に含む製剤の評価
高濃度ペンブロリズマブ製剤における粘度低下剤としての代替的賦形剤の有用性を試験するために、追加的な研究を行った。400μLの充填量のマイクロリカバリHPLCバイアル内で一連の製剤を調製した(表6)。この研究における製剤は抗酸化剤を含まなかった。サンプルを5℃、25℃および40℃の安定性チャンバー内で12週間にわたってステージ分類した。この研究の試験製剤は抗酸化剤を含有していなかった。
グルタミンと組合されたアルギニンを含む製剤の分析
これまで研究は、アルギニンとグルタミンとの等モル混合物が生物学的製剤におけるモノクローナル抗体の温度誘発性凝集を抑制しうることを示唆している(Kheddoら,Int.J.Pharmaceutics 473:126−33(2014))。Fukudaら(Pharm.Res.31:992−1001(2014))は、Arg−HClが中性付近のpHでは抗体凝集を抑制しうるが、酸性pHまたは高温では凝集と分解を促進することを示した。その研究においては、高温でのArg−HClの影響は、アルギニンとアスパラギン酸またはグルタミン酸との等モル混合物を添加することにより緩和可能であり、これは凝集の抑制をもたらした(Fukudaら)。
金属イオンの存在下の安定性に対する酸化防止剤およびキレート剤の影響
研究1:
金属イオンは、例えば、モノクローナル抗体製品および関連バッファーの処理に一般に使用されるスチールタンクから、生物学的製剤の製造中に導入されうる。金属イオンの存在下の製剤安定性に対する抗酸化剤およびキレート剤の影響を決定するために、一連の試験製剤をHP−SECにより評価した(表8)。濃縮ペンブロリズマブ原薬を濃縮およびダイアフィルトレーションにより10mM ヒスチジン(pH5.5)中で252.3mg/mLで調製した。以下の賦形剤のストック溶液をペンブロリズマブ原薬に添加して、表8に挙げられている目標組成を得ることにより、製剤D1〜D5を調製した:メチオニン(100mM ストック)、塩化第一鉄(0.0227% w/v ストック)、ポリソルベート−80(2% w/w ストック)およびスクロース(40% w/v ストック)。
賦形剤レベルを更に最適化するために、抗酸化剤およびキレート剤の影響を別々に又は組合せて(金属イオンの存在下または非存在下)評価するために、追加的な研究を行った。製剤化後、サンプルを40℃で8週間貯蔵し、T=0、4週間および8週間でHP−SECにより評価した(表10を参照されたい)。
高濃度抗PD−1抗体製剤の粘度
研究1−タンパク質濃度の関数としての粘度
研究1A:
1つの実験においては、タンパク質濃度の関数としての未製剤化(未処方)ペンブロリズマブ(10mM ヒスチジンバッファー中のペンブロリズマブ)の粘度を測定した。10mM ヒスチジンバッファー(pH5.4)中のペンブロリズマブの限外濾過/ダイアフィルトレーションにより、サンプルを調製した。SoloVPEにより濃度値を測定し、MVROC装置を使用して粘度を測定した。以下の表11に値を示す。
もう1つの実験においては、3%(w/v)アルギニンの存在下の10mM ヒスチジン(pH5.5)中で製剤化されたペンブロリズマブの、ペンブロリズマブ濃度の関数として粘度も測定した。3%(w/v)アルギニンの存在下の10mM ヒスチジン(pH5.4)バッファー中のペンブロリズマブの限外濾過−透析濾過により、この実験用のサンプルを調製した。UV/DFプロセスの種々の段階でサンプルを集め、濃度および粘度の値を測定した。SoloVPEにより濃度値を測定し、MVROC装置を使用して粘度を測定した。表12に値を示す。
もう1つの実験においては、製剤化ペンブロリズマブサンプルの粘度を測定した。10mM ヒスチジンバッファー(pH5.5)中に7%(w/v)スクロース、0.02%(w/v)ポリソルベート80、10mM メチオニンを含有する100〜200mg/mLの範囲の種々の濃度のペンブロリズマブ製剤を調製した。該製剤は、以下のストック溶液を混合することにより調製した:(1)10mM ヒスチジン(pH5.5)バッファー中の236mg/mLのペンブロリズマブ原薬;(2)49%(w/w)スクロース、0.14%(w/w)ポリソルベート80、10mM ヒスチジン(pH5.4)中の85mM メチオニン;および(3)10mM ヒスチジン(pH5.5)。MVROC粘度計を使用して粘度測定を行った(表13を参照されたい)。
この研究においては、10mM ヒスチジン(pH5.5)バッファー中の種々の賦形剤のストック溶液を調製した。ついで10mM ヒスチジン(pH5.5)中のペンブロリズマブ原薬サンプルにこれらの賦形剤ストックを添加して、目標賦形剤濃度にした。SoloVPEによりでペンブロリズマブ濃度値を測定し、MVROC装置を使用して粘度を測定した(表14)。サンプルpHも測定した。
この研究においては、ペンブロリズマブ溶液の粘度に対するアルギニン、ヒスチジン、酢酸ナトリウムおよびメチオニン濃度の影響を調べた。10mM ヒスチジン(pH5.4)中のペンブロリズマブ原薬(>200mg/mL)をアルギニン、ヒスチジンおよびメチオニンの種々の量のストック溶液と混合して、200mg/mLまたは167mg/mLの目標濃度のペンブロリズマブを含有する溶液中の賦形剤の種々の濃度を得た。結果を表15に要約する。
高濃度抗PD−1抗体製剤の長期安定性
メチオニンの存在下および非存在下の高濃度ペンブロリズマブ製剤の長期安定性を決定するために、追加的な研究を行った。この研究はペンブロリズマブの安定性に対する抗酸化剤(例えば、メチオニン)の濃度および存在の影響を調べた。賦形剤のストック溶液を調製し、ペンブロリズマブ原薬に添加して、表16に示されている最終組成を得た。製剤を5℃+/−3℃、25℃+/−3℃/60%±5%相対湿度および40℃+/−2℃/75%±5%相対湿度の環境安定性チャンバー内でステージ分類した。製剤K2およびK3は、製剤K1およびK4と比較して、限られた安定性でステージ分類された。該研究の計画期間は36ヶ月であり、25℃は6ヶ月後に終了し、40℃は3ヶ月後に終了する。最大12ヶ月間の結果を以下に示す。
全ての製剤は5.7の同じ初期pH値を有していた。いずれの貯蔵条件においても、いずれの製剤に関しても、pHの変化は観察されなかった。
貯蔵期間および条件に無関係に、いずれの製剤に関しても、結合ELISAによる効力の変化は観察されなかった。効力値の全ては基準値の60〜140%の許容基準内であった(5℃で貯蔵されたサンプルに関しては、12ヶ月の貯蔵期間にわたる値は85〜106の範囲であった;データ非表示)。
CE−SDSによる純度を還元および非還元条件下で測定した。いずれの製剤に関しても、12ヶ月までの5℃での時間の関数としての純度(%)または無傷IgGの割合(%)における測定可能な変化は認められなかった。5℃では、還元CE−SDS(重鎖および軽鎖)による純度(%)は製剤K1およびK4に関しては12ヶ月間で96.5%を超え、製剤K2およびK3に関しては同じ期間で97.0%以上であった。25℃では、全ての製剤の純度における僅かな低下が認められた。40℃では、全ての製剤に関して、3ヶ月後に、純度における予想された低下が認められた。非還元CE−SDS(無傷IgG)による5℃での純度(%)は、試験した時点で、12カ月にわたって、製剤K1およびK2に関しては98.2以上であり、製剤K2に関しては97.1以上であり、製剤K4に関しては97.2以上であった。全ての結果は、還元および非還元CE−SDSの両方に関して、90.0%以上の臨床許容基準内であった。
推奨される5℃の貯蔵条件では、いずれの製剤に関しても、12ヶ月までに、初期レベルからのHMWの割合における測定可能な変化は認められなかった。25℃では、6ヶ月にわたって、HMWの割合が増加し、それに対応して単量体の減少が認められた。いずれの製剤に関しても、貯蔵条件のいずれにおいても、LMW種は検出できなかった。40℃で3ヶ月にわたって、種々の製剤に関してHMWの割合が増加し、それに対応して単量体の減少が認められた。製剤K1〜K3に関しては、HMWの増加が濃度の増加と共に観察された。40℃で全ての製剤に関して、3ヵ月時点でLMW種が観察された。
HP−HICによりプレピーク1+2をモニターすることにより、メチオニン105における酸化を定量した。製剤K1〜K4は5℃では12ヶ月にわたって酸化の変化を示さなかった。25℃では6ヶ月にわたってプレピーク1+2のレベルが僅かに増加し、一方、40℃では3ヶ月にわたって増加はより明らかであった。25℃および40℃では、製剤K4に関して、酸化の変化がより顕著であった。K4は、L−メチオニンを含有しない唯一の製剤であるため、これらの結果は、L−メチオニンの配合が酸化速度の有意な減少をもたらしたことを示している。
主要ピークを種々の酸性種および塩基性種と共にモニターすることにより、電荷不均一性を評価した。5℃では12ヶ月まで、いずれの製剤に関しても、主要ピークを含む個々のピークのいずれにおいても、測定可能な変化は見出されなかった。25℃では6ヶ月にわたって、主要ピークは減少した。酸性種(酸性変異体、酸性1およびプレ主要ピーク)および塩基性変異体ピークの全てにおいて増加が認められた。塩基性1および塩基性2種においては減少が認められた。40℃では3ヶ月にわたって、主要ピークはより一層急激な低下を示した。25℃の場合と同様に、酸性変異体、酸性1、プレ主要および塩基性変異体ピークに関しては増加が認められ、塩基性1および塩基性2ピークにおいては減少が認められた。
350nmでの光学密度を測定することにより、安定性に関する医薬品バッチの濁度を決定した。いずれの製剤に関しても、5℃での濁度の測定可能な変化は認められなかった。25℃で貯蔵したサンプルは僅かな増加を示し、一方、40℃で貯蔵したサンプルは濁度のより一層大きな増加を示した。25℃および40℃での濁度の増加は、安定性に関して観察された高分子量種の増加と合致している。
実施例(9〜13)は、最終製剤において意図されるものより少量の抗体および賦形剤を使用する製剤の製造を強調している。しかし、これらの製剤は、最終的に意図される製剤のペンブロリズマブ/安定剤およびペンブロリズマブ/界面活性剤のモル比を維持している。抗酸化剤、バッファーおよび金属キレート剤の濃度は最終目標濃度で試験された。ペンブロリズマブ(5mg/mL)、PS80(0.0016%)、および安定剤(例えば、1.4% スクロース)の濃度を5分の1に減少させ、より濃縮された最終目標製剤の代替製剤として研究した。例えば、表20における製剤1Aは、25mg/mL ペンブロリズマブ、7% スクロースおよび0.02% PS80を含む製剤と同じモル比を有する。実施例9〜12に開示されている製剤は、意図される最終製剤の代表例であり、開示されている結果は、最終的な、より高い濃度の製剤がどのように挙動するのかを示唆すると期待される。検討されている幾つかのパラメーター(例えば、凝集)は分子間相互作用の可能性の低減による濃度の減少による影響を受けうると理解される。しかし、これを補うために、安定性リスクを誘発させ特定するために、より積極的な安定性レジメン(50℃で10日間)の研究を続けた。
メチオニンと組合された低濃度ペンブロリズマブ製剤の安定性の評価
低濃度(5mg/ml)のペンブロリズマブを含む製剤の安定性を評価するために、および種々の製剤賦形剤の影響を評価するために、初期製剤研究を行った。実施例9〜12の全体において、使用したアルギニンはL−アルギニンまたはL−アルギニン・HClであり、使用したグリシンはグリシンであり、使用したプロリンはL−プロリンであった。
金属キレート剤と組合されたメチオニンを含む低濃度ペンブロリズマブ製剤の分析
低濃度ペンブロリズマブ製剤に対する金属キレート剤(DTPAおよびEDTA)の影響を調べるために、以下に記載されているとおり、一連の組成物を製剤化し、試験した。10mM ヒスチジン(pH5.5)中のペンブロリズマブ(20mg/mL)/PS80(0.16mg/mL)ストック溶液を、前記実施例9に記載されているとおりに調製した。以下の賦形剤、すなわち、スクロース(5% w/v)、マンニトール(5% w/v)、トレハロース(5% w/v)、ソルビトール(5% w/v)、グリシン(5% w/v)、HPBC(5% w/v)、アルギニン(5% w/v)、プロリン(5% w/v)、メチオニン(2% w/v)、DTPA(0.01% w/v)およびEDTA(0.01% w/v)のストック溶液をペンブロリズマブ/PS80ストック溶液中に添加して、表22に挙げられている目標組成(ヒスチジン(pH5.5)バッファーで1mLに調整)にすることにより、製剤1〜8(C〜F)を96ウェルプレート内で調製した。製剤に使用する全てのストック溶液を使用前にMillaporeExpress(登録商標)PLUS Stericup(登録商標)0.22μmPESフィルターで濾過した。ウェルプレートを96ウェルシリコンシーリングマットで覆い、ついで防湿袋内に真空密封(2回)して、蒸発の可能性を最小にした。サンプルを5℃および50℃の環境安定性チャンバー内で10日間にわたってステージ分類した。
メチオニンと組合された低濃度ペンブロリズマブ製剤の安定性に対するpHの影響の評価
種々のpH値のヒスチジンバッファー中の製剤の安定性を評価するために、更なる研究を行った。この研究においては、4.5、6.0および6.4のpH値のヒスチジンバッファーを評価し、ペンブロリズマブの安定性に対する影響を評価した。
種々の濃度のメチオニンおよびDTPAを含むペンブロリズマブ製剤の評価
これまでの研究は、メチオニン(抗酸化剤)および金属キレート剤の添加が凝集の低減において有利となりうることを示唆している(実施例10を参照されたい)。凝集傾向の抑制に対する抗酸化剤および金属キレート剤の濃度の影響を調べるために、以下に記載されているとおり、一連の組成物を製剤化し、試験した。ヒスチジン(pH5.5)バッファー中のペンブロリズマブ(20mg/mL)/PS80(0.16mg/mL)ストック溶液を、実施例9に既に記載されているとおりに調製した。種々の安定剤(スクロース、マンニトール、トレハロース、ソルビトール、グリシン、HPBC、アルギニンおよびプロリン)のストック溶液(20mg/mL)をpembro(ペンブロ)/PS80ストック溶液に添加した。メチオニンを抗酸化剤として使用し、DTPAを金属キレート剤として使用した。前記のとおり、製剤に使用する全てのストック溶液を使用前にMillaporeExpress(登録商標)PLUS Stericup(登録商標)0.22μm PESフィルターで濾過した。メチオニン(20mg/mL)およびDTPA(0.1mg/mL)のストック溶液を96ウェルプレート内のpembro/PS80/安定剤溶液に添加し、ついでヒスチジン(pH5.5)バッファーで1mLの最終体積にすることにより、表26に挙げられている組成の最終製剤を調製した。ウェルプレートを96ウェルシリコンシーリングマットで覆い、ついで防湿袋内に真空密封(2回)して、蒸発の可能性を最小にした。サンプルを5℃および50℃環境安定性チャンバー内で10日間の試験期間にわたってステージ分類した。
メチオニンと組合された低濃度ペンブロリズマブ製剤の安定性に対するpHの影響の評価
ペンブロリズマブ製剤の安定性に対するヒスチジンバッファーの影響を評価するために、追加的な研究を行った。それを行うために、実施例9に示されている製剤を、10mM ヒスチジン(pH5.5)ではなく注射用水(pH調節無し)において調製した。10mM ヒスチジン(pH5.5)バッファー中のペンブロリズマブ原薬(約45mg/mL)を注射用水(WFI)で最終濃度15.5mg/mLに透析した。WFI中のペンブロリズマブ溶液(15.5mg/mL)にPS80を添加し、ついでSteriFlip(登録商標)0.22μm PVEフィルターユニットで濾過することにより、ペンブロリズマブ(15.5mg/mL)/PS80(0.16mg/mL)ストック溶液を調製した。賦形剤ストック溶液(WFI中で調製し、0.22μm PVEフィルターで濾過したもの)をペンブロリズマブ/PS80ストック溶液に添加して、表29に示されている濃度を得ることにより、試験製剤を調製した。実施例9および10における研究と同様に、安定性試験期間にわたって凝集を低減する能力を評価するために、10mM メチオニンと20μM DTPAまたは50μM EDTAのいずれかとを添加した。製剤を96ウェルプレート内で調製し、その場合の最終医薬品体積は1mLであった。ウェルプレートをシリコンシールマットで密封(シール)した後で防湿袋内に真空密封した(2回)。製剤を5℃および50℃で10日間にわたってステージ分類した。
ペンブロリズマブを含む高濃度凍結乾燥医薬品製剤の開発
実験の設計および全ての製剤のバッチからの結果の要約を表32に示す。全ての製剤は界面活性剤としてヒスチジンバッファー(pH5.5)およびポリソルベート80(PS80)を含有していた。種々の濃度のペンブロリズマブと賦形剤と共に種々の凍結保護剤、安定剤などを使用して、種々の試験製剤を製造した。以下のペンブロリズマブ原薬バッチを使用して、研究験用の試験製剤を製剤化した:
・10mM ヒスチジンバッファー(pH5.5)中の204mg/mL ペンブロリズマブ;
・3% アルギニンHCl、10mM ヒスチジンバッファー(pH5.5)中の288mg/mL ペンブロリズマブ。
Claims (57)
- a)約5mg/mL〜約200mg/mLの抗ヒトPD−1抗体またはその抗原結合性フラグメント;
b)約5mM〜約20mMのバッファー;
c)i)約6%〜約8% 重量/体積(w/v)のスクロース、トレハロースまたは(2−ヒドロキシプロピル)−β−シクロデキストリン;
ii)約3%〜約5% w/vのマンニトール、ソルビトール、L−アルギニン、L−アルギニンの薬学的に許容される塩、L−プロリンまたはL−プロリンの薬学的に許容される塩;および
iii)約1.8〜約2.2% w/vのグリシンまたはその薬学的に許容される塩
からなる群から選択される安定剤;
d)約0.01%〜約0.10%の非イオン性界面活性剤;ならびに
e)約1mM〜約20mMの抗酸化剤
を含む抗ヒトPD−1抗体製剤。 - 製剤が4.5〜6.4のpHを有する、請求項1記載の抗ヒトPD−1抗体製剤。
- 製剤が5.0〜6.0のpHを有する、請求項1記載の抗ヒトPD−1抗体製剤。
- バッファーがヒスチジンバッファーまたは酢酸バッファーである、請求項1〜3のいずれか1項記載の抗ヒトPD−1抗体製剤。
- 安定剤が、
i)約6%〜約8% 重量/体積(w/v)のスクロース、トレハロースまたは(2−ヒドロキシプロピル)−β−シクロデキストリン;
ii)約3%〜約5%のマンニトール、ソルビトール、またはL−プロリンまたはL−プロリンの薬学的に許容される塩;および
iii)約1.8〜約2.2% w/vのグリシンまたはその薬学的に許容される塩
からなる群から選択される、請求項1〜4のいずれか1項記載の抗ヒトPD−1抗体製剤。 - 製剤が約1%〜約3% w/vのL−アルギニンまたはその薬学的に許容される塩を更に含む、請求項5記載の抗ヒトPD−1抗体製剤。
- 抗ヒトPD−1抗体またはその抗原結合性フラグメントの濃度が約5mg/mL〜約25mg/mLである、請求項5記載の抗ヒトPD−1抗体製剤。
- 安定剤が約3%〜約5% w/vのL−アルギニンまたはL−アルギニンHClであり、製剤のpHが約6.0〜約6.4である、請求項1〜2または4のいずれか1項記載の抗ヒトPD−1抗体製剤。
- バッファーがヒスチジンバッファーであり、安定剤がスクロースであり、非イオン性界面活性剤がポリソルベート80であり、抗酸化剤がL−メチオニンまたはその薬学的に許容される塩であり、製剤が
a)約25mg/mL〜約200mg/mLの抗ヒトPD−1抗体またはその抗原結合性フラグメント;
b)約5mM〜約20mMのヒスチジンバッファー;
c)約6%〜約8% w/vのスクロース;
d)約0.01%〜約0.04% w/vのポリソルベート80;および
e)約1mM〜約20mMのL−メチオニンまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項1〜7のいずれか1項記載の抗ヒトPD−1抗体製剤。 - 約1%〜約3% w/vのL−アルギニンまたはその薬学的に許容される塩を更に含む、請求項9記載の抗ヒトPD−1抗体製剤。
- L−アルギニンまたはその薬学的に許容される塩が約1.25%〜約2.5%の重量比で存在する、請求項10記載の抗ヒトPD−1抗体製剤。
- バッファーが、約8mM〜約12mMの濃度で存在するヒスチジンバッファーである、請求項1〜11のいずれか1項記載の抗ヒトPD−1抗体製剤。
- 抗酸化剤が、約5mM〜約15mMの濃度で存在するL−メチオニンまたはその薬学的に許容される塩である、請求項1〜12のいずれか1項記載の抗ヒトPD−1抗体製剤。
- 非イオン性界面活性剤が、約0.02% w/vの重量比で存在するポリソルベート80である、請求項1〜13のいずれか1項記載の抗ヒトPD−1抗体製剤。
- 抗ヒトPD−1抗体またはその抗原結合性フラグメントの濃度が約75mg/mL〜約200mg/mLである、請求項1〜14のいずれか1項記載の抗ヒトPD−1抗体製剤。
- 安定剤が、約7% w/vの重量比で存在するスクロースである、請求項1〜15のいずれか1項記載の抗ヒトPD−1抗体製剤。
- バッファーがヒスチジンバッファーであり、安定剤がスクロースであり、非イオン性界面活性剤がポリソルベート80であり、抗酸化剤がL−メチオニンまたはその薬学的に許容される塩であり、製剤が、
a)約75〜約200mg/mLの抗ヒトPD−1抗体またはその抗原結合性フラグメント;
b)8mM〜約12mMのヒスチジンバッファー;
c)約5mM〜約10mMのL−メチオニンまたはその薬学的に許容される塩;
d)約6%〜約8% w/vのスクロース;および
e)0.01%〜約0.04% w/vのポリソルベート80
を含む、請求項1記載の抗ヒトPD−1抗体製剤。 - a)約125〜約200mg/mLの抗ヒトPD−1抗体またはその抗原結合性フラグメント;
b)約10mMのヒスチジンバッファー;
c)約10mMのL−メチオニンまたはその薬学的に許容される塩。
d)約7 w/vのスクロース;および
e)約0.02%〜w/vのポリソルベート80
を含む、請求項17記載の抗ヒトPD−1抗体製剤。 - 抗酸化剤がL−メチオニンHClである、請求項18記載の抗ヒトPD−1抗体製剤。
- 約1.25%〜約2.5% w/vのL−アルギニンまたはその薬学的に許容される塩を更に含む、請求項17〜19のいずれか1項記載の抗ヒトPD−1抗体製剤。
- L−アルギニンまたはその薬学的に許容される塩がL−アルギニンHCLである、請求項20に記載の抗ヒトPD−1抗体製剤。
- 製剤が5.3〜5.8のpHを有する、請求項1〜7および9〜21のいずれか1項記載の抗ヒトPD−1抗体製剤。
- a)約5mg/mL〜約75mg/mLの抗ヒトPD−1抗体またはその抗原結合性フラグメント;
b)約8mM〜約12mMのヒスチジンバッファー;
c)i)約6%〜約8% 重量/体積(w/v)のスクロース、トレハロースまたは(2−ヒドロキシプロピル)−β−シクロデキストリン;
ii)約3%〜約5% w/vのマンニトール、ソルビトール、L−プロリンまたはL−プロリンの薬学的に許容される塩;および
iii)約1.8〜約2.2% w/vのグリシンまたはグリシンの薬学的に許容される塩
からなる群から選択される安定剤;
d)約0.01%〜約0.04%のポリソルベート80;ならびに
e)約5mM〜約10mMのL−メチオニンまたはその薬学的に許容される塩
を含む、請求項1記載の抗ヒトPD−1抗体製剤。 - 安定剤が(2−ヒドロキシプロピル)−β−シクロデキストリンである、請求項23記載の抗ヒトPD−1抗体製剤。
- 製剤が金属キレート剤を更に含む、請求項1〜24のいずれか1項記載の抗ヒトPD−1抗体製剤。
- 金属キレート剤が、約10μM〜約30μMの濃度で存在するDTPAである、請求項25記載の抗ヒトPD−1抗体製剤。
- 液体である、請求項1〜26のいずれか1項記載の抗ヒトPD−1抗体製剤。
- 凍結乾燥製剤からの再構成溶液である、請求項1〜26のいずれか1項記載の抗ヒトPD−1抗体製剤。
- 凍結乾燥製剤から再構成された液体抗ヒトPD−1抗体製剤であって、再構成された溶液が、
a)約125mg/mL〜約175mg/mLの抗ヒトPD−1抗体またはその抗原結合性フラグメント;
b)約8mM〜約12mMのヒスチジンバッファー;
c)i)約3%〜約8% 重量/体積(w/v)のスクロース;
ii)約2%〜約5% w/vのL−アルギニンまたはその薬学的に許容される塩;
iii)約3%〜約5%のマンニトールおよび約1%〜約2%のスクロース;および
iv)i)とii)との組合せ
からなる群から選択される安定剤;ならびに
d)約0.01%〜約0.04%のポリソルベート80
を含む、液体抗ヒトPD−1抗体製剤。 - 製剤がガラスバイアルまたは注射装置内に含有されている、請求項1〜29のいずれか1項記載の抗ヒトPD−1抗体製剤。
- 製剤が、2〜8℃で12ヶ月間の貯蔵の後、以下の属性、すなわち、
a)還元CE−SDSによる測定で、重鎖および軽鎖の割合が90.0%以上である、
b)非還元CE−SDSによる測定で、無傷IgGの割合が90.0%以上である、ならびに
c)HP−SECによる測定で、単量体の割合が95%以上である、
の1以上を有する、請求項1〜30のいずれか1項記載の抗ヒトPD−1抗体製剤。 - 2〜8℃で12ヶ月間の貯蔵の後、還元CE−SDSによる測定で、重鎖および軽鎖の割合が96%以上である、請求項1〜31のいずれか1項記載の抗ヒトPD−1抗体製剤。
- 2〜8℃で12ヶ月間の貯蔵の後、非還元CE−SDSによる測定で、製剤中の無傷IgGの割合が97%以上である、請求項1〜32のいずれか1項記載の抗ヒトPD−1抗体製剤。
- 2〜8℃で12ヶ月間の貯蔵の後、HP−SECによる測定で、単量体の割合が98.5以上である、請求項1〜33のいずれか1項記載の抗ヒトPD−1抗体製剤。
- 抗ヒトPD−1抗体またはその抗原結合性フラグメントが、配列番号1のCDRL1、配列番号2のCDRL2および配列番号3のCDRL3を含む3つの軽鎖CDR、ならびに配列番号6のCDRH1、配列番号7のCDRH2および配列番号8のCDRH3を含む3つの重鎖を含む、請求項1〜34のいずれか1項記載の抗ヒトPD−1抗体製剤。
- 抗ヒトPD−1抗体またはその抗原結合性フラグメントが、配列番号4に記載されているアミノ酸配列を含むVL領域、および配列番号9に記載されているアミノ酸配列を含むVH領域を含む、請求項1〜35のいずれか1項記載の抗ヒトPD−1抗体製剤。
- 製剤が、配列番号5に記載されているアミノ酸配列を含む又はそれからなる軽鎖と、配列番号10に記載されているアミノ酸配列を含む又はそれからなる重鎖とを含む、請求項1〜36のいずれか1項記載の抗ヒトPD−1抗体製剤。
- 製剤が、ペンブロリズマブである抗ヒトPD−1抗体を含む、請求項1〜37のいずれか1項記載の抗ヒトPD−1抗体製剤。
- 請求項1〜38のいずれか1項記載の抗ヒトPD−1抗体製剤の有効量を患者に投与することを含む、慢性感染症の治療を要するヒト患者における慢性感染症の治療方法。
- 請求項1〜38のいずれか1項記載の抗ヒトPD−1抗体製剤の有効量を患者に投与することを含む、癌の治療を要するヒト患者における癌の治療方法。
- 癌がメラノーマ、非小細胞肺癌、頭頸部癌、尿路上皮癌、乳癌、胃癌、胃食道接合部腺癌、多発性骨髄腫、肝細胞癌、非ホジキンリンパ腫、腎癌、ホジキンリンパ腫、中皮腫、卵巣癌、小細胞肺癌、食道癌、肛門癌、胆道癌、結腸直腸癌、子宮頸癌、甲状腺癌、唾液腺癌、前立腺癌または膠芽腫である、請求項38記載の方法。
- 癌が、三種陰性乳癌またはER+/HER2− 乳癌である乳癌である、請求項41記載の方法。
- 癌が、原発性縦隔B細胞リンパ腫またはびまん性大細胞型B細胞リンパ腫である非ホジキンリンパ腫である、請求項41記載の方法。
- 癌がマイクロサテライト不安定性−高(MSI−H)またはミスマッチ修復欠損固形腫瘍である、請求項40記載の方法。
- 癌が非小細胞肺癌、メラノーマ、ホジキンリンパ腫、尿路上皮癌、頭頸部癌、胃癌またはMSI−H癌である、請求項41記載の方法。
- 癌が転移性非小細胞肺癌(NSCLC)である、請求項41記載の方法。
- 患者が、高いPD−L1発現[腫瘍比率スコア(Tumor Proportion Score)(TPS)≧50%)]を有する腫瘍を有し、白金含有化学療法で過去に治療されていない、請求項46記載の方法。
- 患者が、PD−L1発現(TPS≧1%)を有する腫瘍を有し、白金含有化学療法で過去に治療されている、請求項46記載の方法。
- 患者が、PD−L1発現(TPS≧1%)を有する腫瘍を有し、白金含有化学療法で過去に治療されていない、請求項46記載の方法。
- 患者の腫瘍がEGFRまたはALKゲノム異常を有さない、請求項46〜49のいずれか1項記載の方法。
- 該方法が、ペメトレキセドおよびカルボプラチンを患者に投与することを更に含む、請求項46〜50のいずれか1項記載の方法。
- 有効量が、約1.0、3.0および10mg/kg患者体重からなる群から選択される抗ヒトPD−1抗体の用量を含む、請求項39〜51のいずれか1項記載の方法。
- 抗ヒトPD−1抗体製剤の有効量が200mgの抗ヒトPD−1抗体の用量を含む、請求項39〜51のいずれか1項記載の方法。
- 抗ヒトPD−1抗体製剤を皮下投与により投与する、請求項39〜51のいずれか1項記載の方法。
- 抗ヒトPD−1抗体製剤を静脈内投与により投与する、請求項39〜51のいずれか1項記載の方法。
- ヒト患者における癌の治療のための、請求項1〜38のいずれか1項記載の抗ヒトPD−1抗体製剤の使用。
- 癌がメラノーマ、非小細胞肺癌、頭頸部癌、尿路上皮癌、乳癌、胃癌、胃食道接合部腺癌、多発性骨髄腫、肝細胞癌、非ホジキンリンパ腫、腎癌、ホジキンリンパ腫、中皮腫、卵巣癌、小細胞肺癌、食道癌、肛門癌、胆道癌、結腸直腸癌、子宮頸癌、甲状腺癌、唾液腺癌、前立腺癌、膠芽腫またはMSI−H癌である、請求項56記載の使用。
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