JP2023506629A - 安定した抗ｐｄ－１抗体の薬剤学的製剤 - Google Patents
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Abstract
抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片と、安定化剤と、を含み、バッファを含んでいない安定した抗ＰＤ－１抗体の薬剤学的製剤、及びそれを製造する方法に関する。
Description
本発明は、安定した抗ＰＤ－１抗体の薬剤学的製剤、及びその製造方法に関する。
薬剤安定性を増進させるための安定した抗ＰＤ－１抗体薬剤学的製剤の開発必要性が多く取り沙汰されている。抗ＰＤ－１抗体の薬剤学的製剤は、薬剤安定性のために、バッファ、安定化剤及び界面活性剤を含んでいる。
しかしながら、一部のバッファは、ストレス条件において、自家分解されやすく、抗体医薬品の安定性に影響を及ぼしてしまう。また、リン酸の場合、凍結環境において、ｐＨを維持することができず、抗体の安定性に影響を及ぼしてしまう。
そのために、抗ＰＤ－１抗体薬剤学的製剤の安定性に影響を及ぼしうるバッファを含まなず、抗体蛋白質を安定化させることができる製剤の開発が依然として要求されている。
一態様は、（ａ）抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片と、（ｂ）安定化剤と、を含み、バッファを含まず、約ｐＨ４．５ないし約ｐＨ６．５を有する安定した抗ＰＤ－１抗体の薬剤学的製剤を提供するものである。
他の態様は、前記薬剤学的製剤を個体に投与する段階を含む、個体において癌を治療する方法を提供するものである。
他の態様は、前記薬剤学的製剤の製造方法を提供するものである。
本明細書で使用される全ての技術用語は、取り立てて定義されない以上、本発明の関連分野において当業者が一般的に理解するような意味に使用される。また、本明細書には、望ましい方法や試料が記載されるが、そられと類似していたり、同等であったりするものも、本発明の範疇に含まれる。また、本明細書に記載された数値は、明示されていないにしても、「およそ」の意味を含むと見なされる。本明細書に参考文献として記載される全ての刊行物の内容は、全体として本明細書に援用によって統合される。
一態様は、（ａ）抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片と、（ｂ）安定化剤と、を含み、バッファを含まず、約ｐＨ４．５ないし約ｐＨ６．５を有する安定した抗ＰＤ－１抗体の薬剤学的製剤を提供する。
一般的に知られた抗体を含む薬剤学的製剤と異なり、前記薬剤学的製剤は、バッファを含まないが、抗ＰＤ－１抗体の保存に望ましい環境として、ｐＨ４．５ないしｐＨ６．５、さらに望ましい環境として、約ｐＨ５．０ないし約ｐＨ５．５を維持することができる。前記薬剤学的製剤のｐＨは、例えば、ｐＨ４．５ないし６．３、ｐＨ４．８ないし６．３、ｐＨ５ないし６．３、ｐＨ５．２ないし６．３、ｐＨ４．５ないし６．０、ｐＨ４．８ないし６．０、ｐＨ５．０ないし６．０、ｐＨ５．２ないし６．０、ｐＨ４．５ないし５．８、ｐＨ４．８ないし５．８、ｐＨ５．０ないし５．８、ｐＨ５．２ないし５．８、ｐＨ４．５ないし５．６、ｐＨ４．８ないし５．６、ｐＨ５．０ないし５．６、ｐＨ５．２ないし５．６、ｐＨ４．９ないし５．５、ｐＨ４．９、ｐＨ５．０、ｐＨ５．１、ｐＨ５．２、ｐＨ５．３、ｐＨ５．４、またはｐＨ５．５でもある。一具体例において、前記薬剤学的製剤のｐＨは、約ｐＨ４．５ないし約ｐＨ５．５でもある。他の具体例において、前記薬剤学的製剤のｐＨは、約ｐＨ５．０ないし約ｐＨ５．５でもある。
前記薬剤学的製剤のｐＨは、当業界に知られた一般的な方法によって調節することができる。例えば、前記薬剤学的製剤のｐＨは、酸（例：ＨＣｌ）または塩基（例：ＮａＯＨ）の添加によって調節することができるが、それらに制限されるものではない。
用語「抗体（antibody）」は、ＰＤ－１に特異的に結合する活性を有する任意形態の抗体を示す。前記抗体は、単一クローン抗体、ポリクローン抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体及びキメラ抗体を含む。前記抗体は、ペムブロリズマブでもある。
用語「抗原結合断片」は、抗ＰＤ－１抗体において、ＰＤ－１抗原に結合することができる断片であり、例えば、Ｆａｂ断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、Ｆｃ断片またはｓｃＦｖ断片を含むが、それらに制限されるものではない。「ペムブロリズマブ（pembrolizumab）抗体」は、癌免疫療法に使用されるヒト化された抗体であり、さまざまな商品名のうち一つとして、キイトルーダ（KEYDTRUDA(R)）という名称で販売される。該ペムブロリズマブは、黒色腫（melanoma）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ：non-small cell lung cancer、ＮＳＣＬＣ）を含む肺癌、頭頸部扁平細胞癌（ＨＮＳＣＣ：head and neck squamous cell cancer）を含む頭頸部癌、典型的ホジキンリンパ腫（ｃＨＬ：classical Hodgkin lymphoma）を含むホジキンリンパ腫、尿路上皮癌、腎細胞癌、胃癌、高頻度マイクロサテライト不安定性癌（ＭＳＩ－Ｈ：microsatellite instability-high cancer）、ミスマッチ修復欠乏（ｄＭＭＲ：mismatch repair deficient）固形癌、子宮頸部癌、肝臓癌、メルケル細胞癌（ＭＣＣ：Merkel cell carcinoma）などの治療にも使用される。前記ペムブロリズマブは、また商業的に販売されているキイトルーダ中に存在する活性ペムブロリズマブのバイオシミラー（biosimilar）またはバイオベター（biobetter）を含むものでもある。該ペムブロリズマブは、配列番号１ないし３からなる群のうちから選択された１以上のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号４ないし６からなる群のうちから選択された１以上のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含むものでもある。該ペムブロリズマブは、配列番号１（NYYMY）のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１、配列番号２（GINPSNGGTNFNEKFK）のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ２、及び配列番号３（RDYRFDMGFDY）のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ３、並びに配列番号４（RASKGVSTSGYSYLH）のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、配列番号５（LASYLES）のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ２、及び配列番号６（QHSRDLPLT）のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ３を含むものでもある。該ペムブロリズマブは、配列番号７（VQLVQSGVEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYMYWVRQAPGQGLEWMGGINPSNGGTNFNEKFKNRVTLTTDSSTTTAYMELKSLQFDDTAVYYCARRDYRFDMGFDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK）のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号８（IVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASKGVSTSGYSYLHWYQQKPGQAPRLLIYLASYLESGVPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQHSRDLPLTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC）のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含むものでもある。
用語「バイオシミラー（biosimilar）」は、同等生物医薬品とも呼ばれる。バイオ医薬品は、化学製品を合成したものではなく、細胞を介して生産するものであるために、オリジナル（original）医薬品と同一の製品をジェネリック（generic）のように複製することができない。従って、バイオ医薬品に係わる複製薬は、オリジナル医薬品と同じではないが、類似しているという意味でバイオシミラーと言う。
用語「バイオベター（ｂｉｏｂｅｔｔｅｒ）」は、オリジナルバイオ医薬品を基に、効能や安全性、便宜性などを改良した薬である。既存バイオ医薬品よりすぐれている（better）という意味として、バイオベターと呼ばれる。該バイオベターは、遺伝子組み換え技術、細胞培養技術のような生命工学技術を利用して製造することができる。
ペムブロリズマブは、リンパ球のプログラムされた細胞死亡蛋白質１（ＰＤ－１：programmed cell death protein １）受容体を標的にする。該ペムブロリズマブは、癌細胞の保護メカニズムを遮断し、免疫システムが癌細胞を破壊するようにするＩｇＧ４イソタイプ抗体である。該ペムブロリズマブは、２０１４年、米国において医薬用途として許可された。また、該ペムブロリズマブは、２０１７年、特定遺伝的異常（anomalies）、例えば、ミスマッチ修復欠乏（ｄＭＭＲ）またはマイクロサテライト不安定性を有する切除不可能であるか（unresectable）、あるいは転移性である固形腫瘍に対して許可された。また、該ペムブロリズマブは、単独、または他の化学治療剤と組み合わされても使用される。該ペムブロリズマブは、静脈注射または皮下注射によっても投与される。
ペムブロリズマブは、当業界で知られた一般的方法によっても生産される。例えば、ＵＳ９，８３４，６０５及びＷＯ２００８／１５６７１２Ａ１は、当業界の当業者が、ペムブロリズマブを製造するのに使用することができる方法を記述している。例えば、該ペムブロリズマブは、宿主細胞中の免疫グロブリン軽鎖遺伝子及び免疫グロブリン重鎖遺伝子の組み換え発現によっても製造される。
前記抗ＰＤ－１抗体、例えば、ペムブロリズマブまたはその抗原結合断片は、水性溶液において、ｐＨに対する緩衝機能を有する。前記抗ＰＤ－１抗体、例えば、ペムブロリズマブまたはその抗原結合断片の濃度は、ｐＨ４．５ないしｐＨ６．５に該当する緩衝機能を提供するのに適する量でもある。同時に、前記抗ＰＤ－１抗体、例えば、ペムブロリズマブまたはその抗原結合断片の濃度は、癌の治療に有効な量でもある。また、前記抗ＰＤ－１抗体、例えば、ペムブロリズマブまたはその抗原結合断片の濃度は、前記薬剤学的製剤の安定性、粘度などを考慮しても選択される。前記抗ＰＤ－１抗体、例えば、ペムブロリズマブまたはその抗原結合断片の濃度は、例えば、５ないし３００ｍｇ／ｍＬ、５ないし２５０ｍｇ／ｍＬ、５ないし２００ｍｇ／ｍＬ、１０ないし２００ｍｇ／ｍＬ、１０ないし１６５ｍｇ／ｍＬ、１５ないし１６０ｍｇ／ｍＬ、５ないし４５ｍｇ／ｍＬ、１０ないし４０ｍｇ／ｍＬ、１５ないし３５ｍｇ／ｍＬ、２０ないし３０ｍｇ／ｍＬ、１３０ないし２５０ｍｇ／ｍＬ、１３５ないし２００ｍｇ／ｍＬ、１３５ないし１７０ｍｇ／ｍＬ、１４０ないし１６０ｍｇ／ｍＬ、１４５ないし１５５ｍｇ／ｍＬ、約２５ｍｇ／ｍＬ、約１５０ｍｇ／ｍＬ、約２００ｍｇ／ｍＬ、または約２５０ｍｇ／ｍＬでもある。前記抗ＰＤ－１抗体、例えば、ペムブロリズマブまたはその抗原結合断片は、前記濃度でもって、薬剤学的製剤の安定性、投与に適する薬剤学的製剤の粘度、及びｐＨ維持に寄与することができる。
用語「安定化剤（stabilizer）」は、物質を放置するか、あるいは保存するとき、状態変化や化学変化を防止するために添加する物質を意味する。前記安定化剤は、ポリオール、アミノ酸及び金属塩からなる群のうちから選択された１以上でもある。
本明細書において、用語「ポリオール（polyol）」は、複数個のヒドロキシル基（multiple hydroxyl groups）を有する賦形剤を示す。前記ポリオールは、糖、糖アルコール及び糖酸（sugar acid）を含むものでもある。前記糖は、可溶性炭水化物を示す。前記糖は、単糖類、二糖類、オリゴ糖または多糖類でもある。前記糖アルコールは、糖から誘導された有機化合物であり、各炭素原子は、１つのヒドロキシル基を有する。前記糖酸は、鎖の一方または両方に、カルボキシル基を有する糖を示す。前記ポリオールは、グルコース、フラクトース、マンノース、ガラクトース、スクロース、ラクトース、マルトース、トレハロース、マンニトール、ソルビトール及びポリエチレングリコールからなるもののうちから選択された１以上でもある。前記ポリオールは、ソルビトール、スクロース、トレハロース、マンノース、マルトース、マンニトール、またはそれらの混合物でもある。前記ポリオールは、ポリオールの無水物を含む。例えば、トレハロースは、トレハロースだけではなく、トレハロース二水和物を含むものでもある。前記ポリオールの濃度は、前記薬剤学的製剤において、抗ＰＤ－１抗体、例えば、ペムブロリズマブまたはその抗原結合断片の安定性、及び液体薬剤学的製剤の粘度を維持するのに望ましい範囲内において自由に調節され、それぞれの具体的なポリオール、糖アルコールまたは糖酸によって個別的に異なりうる。
前記糖の濃度は、１．０ないし１５．０％（ｗ／ｖ）、３．０ないし１５．０％（ｗ／ｖ）、５．０ないし１５．０％（ｗ／ｖ）、７．０ないし１５．０％（ｗ／ｖ）、１．０ないし１０．０％（ｗ／ｖ）、３．０ないし１０．０％（ｗ／ｖ）、４．０ないし１０．０％（ｗ／ｖ）、５．０ないし１０．０％（ｗ／ｖ）、７．０ないし１０．０％（ｗ／ｖ）、１．０ないし７．０％（ｗ／ｖ）、２．０ないし７．０％（ｗ／ｖ）、３．０ないし７．０％（ｗ／ｖ）、４．０ないし７．０％（ｗ／ｖ）、１．０ないし５．０％（ｗ／ｖ）、２．０ないし５．０％（ｗ／ｖ）、３．０ないし５．０％（ｗ／ｖ）、４．０ないし５．０％（ｗ／ｖ）、４．５ないし５．０％（ｗ／ｖ）（例えば、約４．７％（ｗ／ｖ））、６．５ないし８．５％（ｗ／ｖ）（例えば、約６．８％（ｗ／ｖ）、約７．０％（ｗ／ｖ）、約７．２％（ｗ／ｖ））、または７．８ないし８．２％（ｗ／ｖ）（例えば、約７．８％（ｗ／ｖ）、約７．９％（ｗ／ｖ）、約８．０％（ｗ／ｖ）、約８．１％（ｗ／ｖ）、または約８．２％（ｗ／ｖ））でもある。前記糖は、例えば、スクロース、グルコース、ガラクトース、マルトース、プラクトース、トレハロース、またはその混合物でもある。一具体例において、前記糖は、１．０ないし１５．０％（ｗ／ｖ）、４．０ないし１０．０％（ｗ／ｖ）、６．０ないし８．０％（ｗ／ｖ）、または約７．０％（ｗ／ｖ）のスクロースでもある。他の具体例において、前記糖は、１．０ないし１５．０％（ｗ／ｖ）、４．０ないし１０．０％（ｗ／ｖ）、７．０ないし８．０％（ｗ／ｖ）、または約７．６％（ｗ／ｖ）のトレハロースでもある。
前記糖アルコールの濃度は、１．０ないし２０．０％（ｗ／ｖ）、例えば、１．０ないし１５．０％（ｗ／ｖ）、１．０ないし１０．０％（ｗ／ｖ）、２．５ないし１０．０％（ｗ／ｖ）、３．０ないし１０．０％（ｗ／ｖ）、３．５ないし１０．０％（ｗ／ｖ）、４．０ないし１０．０％（ｗ／ｖ）、１．０ないし８．０％（ｗ／ｖ）、２．５ないし８．０％（ｗ／ｖ）、３．０ないし８．０％（ｗ／ｖ）、３．５ないし８．０％（ｗ／ｖ）、４．０ないし８．０％（ｗ／ｖ）、１．０ないし６．０％（ｗ／ｖ）、２．５ないし６．０％（ｗ／ｖ）、３．０ないし６．０％（ｗ／ｖ）、３．５ないし６．０％（ｗ／ｖ）、４．０ないし６．０％（ｗ／ｖ）、４．０ないし５．５％（ｗ／ｖ）、または４．０ないし５．０％（ｗ／ｖ）でもある。前記糖アルコールは、例えば、ソルビトール、マンニトール、その水和物、またはその混合物でもある。一具体例において、前記糖アルコールは、約４．０％（ｗ／ｖ）のソルビトールでもある。
前記アミノ酸は、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、セリン、スレオニン、システイン、メチオニン、アスパラギン、グルタミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、その薬剤学的に許容可能な塩、またはそれらの混合物でもある。前記アミノ酸は、例えば、グリシン、プロリン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、リシン、アルギニン、その薬剤学的に許容可能な塩、またはそれらの混合物でもある。一具体例において、前記アミノ酸は、アルギニン、その薬剤学的に許容可能な塩、またはそれらの混合物でもある。他の一具体例において、前記アミノ酸は、プロリン、その薬剤学的に許容可能な塩、またはそれらの混合物でもある。さらに他の一具体例において、前記アミノ酸は、リシン、その薬剤学的に許容可能な塩、またはそれらの混合物でもある。さらに他の一具体例において、前記アミノ酸は、アルギニン、リシン、その薬剤学的に許容可能な塩、またはそれらの混合物でもある。
前記安定化剤として、アミノ酸の濃度は、０．１ないし３００．０ｍＭ、０．５ないし３００．０ｍＭ、１．０ないし３００．０ｍＭ、５．０ないし３００．０ｍＭ、１０．０ないし３００．０ｍＭ、２５．０ないし３００．０ｍＭ、３０．０ないし３００．０ｍＭ、５０．０ないし３００．０ｍＭ、８０．０ないし３００．０ｍＭ、１００．０ないし３００．０ｍＭ、１２０．０ないし３００．０ｍＭ、０．１ないし２５０．０ｍＭ、０．５ないし２５０．０ｍＭ、１．０ないし２５０．０ｍＭ、５．０ないし２５０．０ｍＭ、１０．０ないし２５０．０ｍＭ、２５．０ないし２５０．０ｍＭ、３０．０ないし２５０．０ｍＭ、５０．０ないし２５０．０ｍＭ、８０．０ないし２５０．０ｍＭ、１００．０ないし２５０．０ｍＭ、１２０．０ないし２５０．０ｍＭ、０．１ないし２００．０ｍＭ、０．５ないし２００．０ｍＭ、１．０ないし２００．０ｍＭ、５．０ないし２００．０ｍＭ、１０．０ないし２００．０ｍＭ、２５．０ないし２００．０ｍＭ、３０．０ないし２００．０ｍＭ、５０．０ないし２００．０ｍＭ、８０．０ないし２００．０ｍＭ、１００．０ないし２００．０ｍＭ、１２０．０ないし２００．０ｍＭ、０．１ないし１６０．０ｍＭ、０．５ないし１６０．０ｍＭ、１．０ないし１６０．０ｍＭ、５．０ないし１６０．０ｍＭ、１０．０ないし１６０．０ｍＭ、２５．０ないし１６０．０ｍＭ、３０．０ないし１６０．０ｍＭ、５０．０ないし１６０．０ｍＭ、８０．０ないし１６０．０ｍＭ、１００．０ないし１６０．０ｍＭ、１２０．０ないし１６０．０ｍＭ、１３０．０ないし１５０．０ｍＭ、０．１ないし１００．０ｍＭ、０．５ないし１００．０ｍＭ、１．０ないし１００．０ｍＭ、５．０ないし１００．０ｍＭ、１０．０ないし１００．０ｍＭ、２５．０ないし１００．０ｍＭ、３０．０ないし１００．０ｍＭ、５０．０ないし１００．０ｍＭ、８０．０ないし１００．０ｍＭ、０．１ないし５０．０ｍＭ、０．５ないし５０．０ｍＭ、１．０ないし５０．０ｍＭ、５．０ないし５０．０ｍＭ、１０．０ないし５０．０ｍＭ、２５．０ないし５０．０ｍＭ、または３０．０ないし５０．０ｍＭ、０．１ないし４０．０ｍＭ、０．５ないし４０．０ｍＭ、１．０ないし４０．０ｍＭ、５．０ないし４０．０ｍＭ、１０．０ないし４０．０ｍＭ、２５．０ないし４０．０ｍＭ、または３０．０ないし４０．０ｍＭ、０．１ないし３０．０ｍＭ、０．５ないし３０．０ｍＭ、１．０ないし３０．０ｍＭ、５．０ないし３０．０ｍＭ、１０．０ないし３０．０ｍＭ、２５．０ないし３０．０ｍＭ、０．１ないし２０．０ｍＭ、０．５ないし２０．０ｍＭ、１．０ないし２０．０ｍＭ、５．０ないし２０．０ｍＭ、１０．０ないし２０．０ｍＭ、０．１ないし１０．０ｍＭ、０．５ないし１０．０ｍＭ、１．０ないし１０．０ｍＭ、または５．０ないし１０．０ｍＭでもある。一具体例において、前記アミノ酸は、１．０ないし１０．０ｍＭ、１．０ないし５．０ｍＭ、２．０ないし１０．０ｍＭ、２．０ないし５．０ｍＭ、２．０ないし４．０ｍＭ、または約３．３ｍＭのアルギニン、その薬剤学的に許容可能な塩、またはその混合物でもある。他の一具体例において、前記アミノ酸は、２４ないし２９ｍＭのグリシン、その薬剤学的に許容可能な塩、またはその混合物でもある。前記アミノ酸の濃度は、前記薬剤学的製剤の目的とするｐＨに影響を及ぼさず、抗ＰＤ－１抗体、例えば、ペムブロリズマブまたはその抗原結合断片の安定性に影響を及ぼさない範囲内において、自由に調節され、それぞれの具体的なアミノ酸により、個別的に異なりうる。
前記金属塩は、ＮａＣｌ、ＫＣｌ、ＮａＦ、ＫＢｒ、ＮａＢｒ、Ｎａ２ＳＯ４、ＮａＳＣＮ、ＣａＣｌ２、ＭｇＣｌ２またはＫ２ＳＯ４でもある。前記金属塩は、例えば、ＮａＣｌまたはＮａ２ＳＯ４でもある。前記金属塩の濃度は、１．０ないし３００．０ｍＭ、５．０ないし１５０．０ｍＭ、１０．０ないし１５０．０ｍＭ、３０．０ないし１５０．０ｍＭ、５０．０ないし１５０．０ｍＭ、８０．０ないし１５０．０ｍＭ、１００．０ないし１５０．０ｍＭ、１２０．０ないし１５０．０ｍＭ、５．０ないし１２５．０ｍＭ、１０．０ないし１２５．０ｍＭ、３０．０ないし１２５．０ｍＭ、５０．０ないし１２５．０ｍＭ、８０．０ないし１２５．０ｍＭ、１００．０ないし１２５．０ｍＭ、１２０．０ないし１２５．０ｍＭ、５．０ないし１００．０ｍＭ、１０．０ないし１００．０ｍＭ、３０．０ないし１００．０ｍＭ、５０．０ないし１００．０ｍＭ、８０．０ないし１００．０ｍＭ、５ないし８０．０ｍＭ、１０．０ないし８０．０ｍＭ、３０．０ないし８０．０ｍＭ、または５０．０ないし８０．０ｍＭでもある。一具体例において、前記金属塩は、５．０ないし１５０．０ｍＭ、２０．０ないし１４０．０ｍＭ、または約１００．０ｍＭの塩化ナトリウムでもある。該金属塩の濃度は、本発明の薬剤学的製剤において、抗ＰＤ－１抗体、例えば、ペムブロリズマブまたはその抗原結合断片の安定性を維持し、それを沈澱させない範囲内において自由に調節され、各具体的な金属塩により、個別的に異なりうる。前記安定化剤は、ポリオールとアミノ酸との混合物でもある。該ポリオールと該アミノ酸との混合物を使用する場合、前記アミノ酸は、安定化剤及び粘度低下剤のうち１以上の役割を行うことができる。
本明細書において提供された薬剤学的製剤が、「成分Ａを含まない」というのは、前記薬剤学的製剤が、成分Ａを含まないか、あるいは実質的に含まないということを意味しうる。「成分Ａを実質的に含まない」というのは、成分Ａを全く含まないか、成分Ａが存在しても、成分Ａが薬剤学的製剤の特性に実質的にいかなる影響も及ぼさない微量で存在する場合、あるいは検出不可能な量で存在する場合を含むとも解釈される。
前記薬剤学的製剤は、抗ＰＤ－１抗体、例えば、ペムブロリズマブまたはその抗原結合断片以外の別途のバッファを含まない。本明細書において、用語「バッファ（buffer）」は、薬剤学的製剤が、ｐＨ変化に抵抗するように添加された組成物を示す。前記バッファは、許容可能な範囲内において、製剤のｐＨを維持することができる。前記バッファは、一般的に、その酸・塩基共役（conjugate）成分の作用により、前記製剤をして、ｐＨ変化に抵抗させる。本明細書において、バッファの濃度が言及される場合、言及された濃度は、前記バッファの遊離酸形態または遊離塩基形態のモル濃度を示す。本明細書において、句節「バッファを含まない」という薬剤学的製剤をして、ｐＨ変化に抵抗せしめるほどのバッファを含まないことを示す。それは、前記薬剤学的製剤内における意図されたバッファとしての機能を発揮することができない量を含むとも解釈される。前記バッファは、ヒスチジン、リン酸（リン酸ナトリウムまたはリン酸カリウム）、リンゴ酸、酒石酸、コハク酸（スクシネート）、クエン酸（シトレート）、酢酸（アセテート）、炭酸、その薬剤学的に許容可能な塩、またはその混合物でもある。一具体例において、前記バッファは、ヒスチジン、その薬剤学的に許容可能な塩、またはその混合物でもある。他の具体例において、前記バッファは、リン酸、その薬剤学的に許容可能な塩、またはその混合物でもある。
前記薬剤学的製剤は、界面活性剤を含まないもの、または界面活性剤をさらに含むものでもある。前記界面活性剤は、非イオン性界面活性剤でもある。前記非イオン性界面活性剤は、ポリソルベート、ポロキサマー、他の脂肪酸のソルビタンエステル、またはそれらの混合物でもある。前記ポリソルベートは、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、またはその混合物でもある。該ポロキサマーは、ポロキサマー１８８でもある。前記薬剤学的製剤において、界面活性剤を含む場合、該界面活性剤の濃度は、前記薬剤学的製剤、または再構成化された製剤の全体体積を基準に、０．００１ないし１％（ｗ／ｖ）、０．００１ないし０．５％（ｗ／ｖ）、０．００１ないし０．１％（ｗ／ｖ）、０．００１ないし０．０５％（ｗ／ｖ）、０．００１ないし０．０２％（ｗ／ｖ）、０．００５ないし１％（ｗ／ｖ）、０．００５ないし０．５％（ｗ／ｖ）、０．００５ないし０．１％（ｗ／ｖ）、０．００５ないし０．０５％（ｗ／ｖ）、０．００５ないし０．０２％（ｗ／ｖ）、０．００８ないし１％（ｗ／ｖ）、０．００８ないし０．５％（ｗ／ｖ）、０．００８ないし０．１％（ｗ／ｖ）、０．００８ないし０．０５％（ｗ／ｖ）、または０．００８ないし０．０２％（ｗ／ｖ）でもある。一具体例において、前記薬剤学的製剤は、０．０２ないし０．０４％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０またはポリソルベート８０を含む。
前記薬剤学的製剤は、抗酸化剤をさらに含むものでもある。用語「抗酸化剤（antioxidant）」は、酸化を防止する物質を意味する。前記抗酸化剤は、アミノ酸、ビタミン、コエンザイム、グルタチオン、メチルスルホニルソルフェート、またはそれらの混合物でもある。前記抗酸化剤としてアミノ酸は、メチオニン、Ｌ－システイン、Ｌ－カルニチン、またはそれらの混合物でもある。前記抗酸化剤としてビタミンは、ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＥ、またはそれらの混合物でもある。前記コエンザイムは、コエンザイムＱ１０でもある。一具体例において、前記抗酸化剤は、メチオニンでもある。
前記抗酸化剤の濃度は、前記薬剤学的製剤において、抗ＰＤ－１抗体、例えば、ペムブロリズマブまたはその抗原結合断片の安定性を維持するのに望ましい範囲内において、自由に調節され、各具体的な抗酸化剤の種類により、個別的に異なりうる。前記薬剤学的製剤において、抗酸化剤を含む場合、抗酸化剤の濃度は、１ないし７０ｍＭ、１ないし５０ｍＭ、１ないし３０ｍＭ、５ないし５０ｍＭ、５ないし３０ｍＭ、１ないし２０ｍＭ、１ないし１５ｍＭ、１ないし１０ｍＭ、１ないし５ｍＭ、３ないし２０ｍＭ、３ないし１５ｍＭ、３ないし１０ｍＭ、３ないし７ｍＭ、２０ないし６０ｍＭ、３０ないし５０ｍＭ、約５ｍＭ、約２０ｍＭ、約３０ｍＭ、約４０ｍＭ、または約５０ｍＭでもある。一具体例において、前記薬剤学的製剤は、約５ｍＭのメチオニンを含む。他の一具体例において、前記薬剤学的製剤は、約３０ｍＭのメチオニンを含む。さらに他の一具体例において、前記薬剤学的製剤は、約５０ｍＭのメチオニンを含む。
前記薬剤学的製剤は、液体でもある。前記薬剤学的製剤は、皮下注射用または静脈注射用でもある。前記薬剤学的製剤は、注射に適するように、適切な水性担体をさらに含むものでもある。前記水性担体は、ヒトに投与するとき、安全であって無毒性である製薬上許容されたものであり、例えば、水、塩水溶液、点滴溶液、デキストロース、またはその混合物でもある。
前記薬剤学的製剤は、皮下注射時または静脈注射時、適切な範囲の浸透圧を有するものでもある。該浸透圧は、例えば、２００ないし４００ｍＯｓｍ／ｋｇ、２００ないし３５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、２５０ないし３００ｍＯｓｍ／ｋｇ、２５０ないし２９０ｍＯｓｍ／ｋｇ、２７０ないし３２８ｍＯｓｍ／ｋｇ、２５０ないし２６９ｍＯｓｍ／ｋｇ、または３２８ないし３５０ｍＯｓｍ／ｋｇでもある。該浸透圧は、投与時に生じうる痛症を最小化させるために適切に調節されうる。
前記薬剤学的製剤は、皮下注射時または静脈注射時、適切な範囲の粘度を有しうる。前記粘度は、２５℃±３℃の常温で測定した場合、例えば、０．５ないし１００ｃｐ、０．５ないし９０ｃｐ、０．５ないし８０ｃｐ、０．５ないし７０ｃｐ、０．５ないし６０ｃｐ、０．５ないし５０ｃｐ、０．５ないし４０ｃｐ、０．５ないし３０ｃｐ、０．５ないし２０ｃｐ、０．５ないし１５ｃｐ、または０．５ないし１０ｃｐでもある。前記粘度は、投与時に生じうる痛症を最小化させるために適切に調節されうる。
一具体例において、前記薬剤学的製剤において、前記抗ＰＤ－１抗体、例えば、ペムブロリズマブまたはその抗原結合断片の濃度は、５ないし３００ｍｇ／ｍＬ、５ないし２５０ｍｇ／ｍＬ、５ないし２００ｍｇ／ｍＬ、１５ないし３０ｍｇ／ｍＬ、または１５０ないし２５０ｍｇ／ｍＬであり、前記安定化剤は、スクロース、グルコース、ガラクトース、マルトース、プラクトース、トレハロース、ソルビトール、マンニトール、アルギニン、リシン、プロリン、グリシン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、その水和物、その薬剤学的に許容可能な塩、それらの混合物、または金属塩であり、前記薬剤学的製剤のｐＨは、ｐＨ４．５ないしｐＨ６．５、ｐＨ５．０ないしｐＨ５．５でもある。
前記具体例において、前記安定化剤は、スクロース、グルコース、ガラクトース、マルトース、プラクトース、トレハロース、その水和物、またはその混合物であり、前記安定化剤の濃度は、１．０ないし１５．０％（ｗ／ｖ）、３．０ないし１５．０％（ｗ／ｖ）、５．０ないし１５．０％（ｗ／ｖ）、７．０ないし１５．０％（ｗ／ｖ）、１．０ないし１０．０％（ｗ／ｖ）、３．０ないし１０．０％（ｗ／ｖ）、５．０ないし１０．０％（ｗ／ｖ）、７．０ないし１０．０％（ｗ／ｖ）、１．０ないし７．０％（ｗ／ｖ）、２．０ないし７．０％（ｗ／ｖ）、３．０ないし７．０％（ｗ／ｖ）、４．０ないし７．０％（ｗ／ｖ）、１．０ないし５．０％（ｗ／ｖ）、。０２ないし５．０％（ｗ／ｖ）、３．０ないし５．０％（ｗ／ｖ）、４．０ないし５．０％（ｗ／ｖ）、４．５ないし５．０％（ｗ／ｖ）（例えば、約４．７％（ｗ／ｖ））、または７．８ないし８．２％（ｗ／ｖ）（例えば、約７．８％（ｗ／ｖ）、約７．９％（ｗ／ｖ）、約８％（ｗ／ｖ）、約８．１％（ｗ／ｖ）、または約８．２％（ｗ／ｖ））でもある。前記安定化剤は、ソルビトール、マンニトール、その水和物、またはその混合物であり、前記安定化剤の濃度は、１．０ないし２０．０％（ｗ／ｖ）、例えば、１．０ないし１５．０％（ｗ／ｖ）、１．０ないし１０．０％（ｗ／ｖ）、２．５ないし１０．０％（ｗ／ｖ）、３．０ないし１０．０％（ｗ／ｖ）、３．５ないし１０．０％（ｗ／ｖ）、４．０ないし１０．０％（ｗ／ｖ）、１．０ないし８．０％（ｗ／ｖ）、２．５ないし８．０％（ｗ／ｖ）、３．０ないし８．０％（ｗ／ｖ）、３．５ないし８．０％（ｗ／ｖ）、４．０ないし８．０％（ｗ／ｖ）、１．０ないし６．０％（ｗ／ｖ）、２．５ないし６．０％（ｗ／ｖ）、３．０ないし６．０％（ｗ／ｖ）、３．５ないし６．０％（ｗ／ｖ）、４．０ないし６．０％（ｗ／ｖ）、４．０ないし５．５％（ｗ／ｖ）、または４．０ないし５．０％（ｗ／ｖ）でもある。前記安定化剤は、アルギニン、リシン、プロリン、グリシン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、その水和物、その薬剤学的に許容可能な塩、またはそれらの混合物であり、前記安定化剤の濃度は、０．１ないし３００．０ｍＭ、０．５ないし３００．０ｍＭ、１．０ないし３００．０ｍＭ、５．０ないし３００．０ｍＭ、１０．０ないし３００．０ｍＭ、２５．０ないし３００．０ｍＭ、３０．０ないし３００．０ｍＭ、５０．０ないし３００．０ｍＭ、８０．０ないし３００．０ｍＭ、１００．０ないし３００．０ｍＭ、１２０．０ないし３００．０ｍＭ、０．１ないし２５０．０ｍＭ、０．５ないし２５０．０ｍＭ、１．０ないし２５０．０ｍＭ、５．０ないし２５０．０ｍＭ、１０．０ないし２５０．０ｍＭ、２５．０ないし２５０．０ｍＭ、３０．０ないし２５０．０ｍＭ、５０．０ないし２５０．０ｍＭ、８０．０ないし２５０．０ｍＭ、１００．０ないし２５０．０ｍＭ、１２０．０ないし２５０．０ｍＭ、０．１ないし２００．０ｍＭ、０．５ないし２００．０ｍＭ、１．０ないし２００．０ｍＭ、５．０ないし２００．０ｍＭ、１０．０ないし２００．０ｍＭ、２５．０ないし２００．０ｍＭ、３０．０ないし２００．０ｍＭ、５０．０ないし２００．０ｍＭ、８０．０ないし２００．０ｍＭ、１００．０ないし２００．０ｍＭ、１２０．０ないし２００．０ｍＭ、０．１ないし１６０．０ｍＭ、０．５ないし１６０．０ｍＭ、１．０ないし１６０．０ｍＭ、５．０ないし１６０．０ｍＭ、１０．０ないし１６０．０ｍＭ、２５．０ないし１６０．０ｍＭ、３０．０ないし１６０．０ｍＭ、５０．０ないし１６０．０ｍＭ、８０．０ないし１６０．０ｍＭ、１００．０ないし１６０．０ｍＭ、１２０．０ないし１６０．０ｍＭ、１３０．０ないし１５０．０ｍＭ、０．１ないし１００．０ｍＭ、０．５ないし１００．０ｍＭ、１．０ないし１００．０ｍＭ、５．０ないし１００．０ｍＭ、１０．０ないし１００．０ｍＭ、２５．０ないし１００．０ｍＭ、３０．０ないし１００．０ｍＭ、５０．０ないし１００．０ｍＭ、８０．０ないし１００．０ｍＭ、０．１ないし５０．０ｍＭ、０．５ないし５０．０ｍＭ、１．０ないし５０．０ｍＭ、５．０ないし５０．０ｍＭ、１０．０ないし５０．０ｍＭ、２５．０ないし５０．０ｍＭ、または３０．０ないし５０．０ｍＭ、０．１ないし４０．０ｍＭ、０．５ないし４０．０ｍＭ、１．０ないし４０．０ｍＭ、５．０ないし４０．０ｍＭ、１０．０ないし４０．０ｍＭ、２５．０ないし４０．０ｍＭ、または３０．０ないし４０．０ｍＭ、０．１ないし３０．０ｍＭ、０．５ないし３０．０ｍＭ、１．０ないし３０．０ｍＭ、５．０ないし３０．０ｍＭ、１０．０ないし３０．０ｍＭ、２５．０ないし３０．０ｍＭ、０．１ないし２０．０ｍＭ、０．５ないし２０．０ｍＭ、１．０ないし２０．０ｍＭ、５．０ないし２０．０ｍＭ、１０．０ないし２０．０ｍＭ、０．１ないし１０．０ｍＭ、０．５ないし１０．０ｍＭ、１．０ないし１０．０ｍＭ、または５．０ないし１０．０ｍＭでもある。前記安定化剤は、約１．０ないし約１５．０％（ｗ／ｖ）のスクロース、トレハロース、その水和物、またはそれらの混合物と、約０．１ないし約３００．０ｍＭのアルギニン、リシン、プロリン、グリシン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、その薬剤学的に許容可能な塩、またはその混合物との混合物でもある。前記安定化剤は、約１．０ないし約２０．０％（ｗ／ｖ）のソルビトール、マンニトール、その水和物、またはその混合物と、約０．１ないし約３００．０ｍＭのアルギニン、リシン、プロリン、グリシン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、その薬剤学的に許容可能な塩、またはその混合物との混合物でもある。
前記具体例において、前記薬剤学的製剤は、界面活性剤をさらに含むものでもある。前記界面活性剤は、ポリソルベートまたはポロキサマーでもある。前記ポリソルベートは、ポリソルベート２０またはポリソルベート８０でもある。界面活性剤の濃度は、０．００１ないし１％（ｗ／ｖ）、０．００１ないし０．５％（ｗ／ｖ）、０．００１ないし０．１％（ｗ／ｖ）、０．００１ないし０．０５％（ｗ／ｖ）、０．００１ないし０．０２％（ｗ／ｖ）、０．００５ないし１％（ｗ／ｖ）、０．００５ないし０．５％（ｗ／ｖ）、０．００５ないし０．１％（ｗ／ｖ）、０．００５ないし０．０５％（ｗ／ｖ）、０．００５ないし０．０２％（ｗ／ｖ）、０．００８ないし１％（ｗ／ｖ）、０．００８ないし０．５％（ｗ／ｖ）、０．００８ないし０．１％（ｗ／ｖ）、０．００８ないし０．０５％（ｗ／ｖ）、０．００８ないし０．０２％（ｗ／ｖ）、または０．０２ないし０．０４％（ｗ／ｖ）でもある。
前記具体例において、前記薬剤学的製剤は、抗酸化剤をさらに含むものでもある。前記抗酸化剤は、メチオニンでもある。該メチオニンの濃度は、１ないし７０ｍＭ、１ないし５０ｍＭ、１ないし３０ｍＭ、５ないし５０ｍＭ、５ないし３０ｍＭ、１ないし２０ｍＭ、１ないし１５ｍＭ、１ないし１０ｍＭ、１ないし５ｍＭ、３ないし２０ｍＭ、３ないし１５ｍＭ、３ないし１０ｍＭ、３ないし７ｍＭ、２０ないし６０ｍＭ、３０ないし５０ｍＭ、約５ｍＭ、約２０ｍＭ、約３０ｍＭ、約４０ｍＭ、または約５０ｍＭでもある。
本発明の薬剤学的製剤において、前記抗ＰＤ－１抗体、例えば、ペムブロリズマブまたはその抗原結合断片は、安定化されうる。用語「安定化（stabilization）」は、前記抗ＰＤ－１抗体、例えば、ペムブロリズマブまたはその抗原結合断片が、投与前後、追加製造工程、保管時または保存時に、その物理的安定性、化学的安定性及び／または生物学的活性を実質的に保有することを意味する。該物理的安定性、該化学的安定性及び／または該生物学的活性は、一般的に知られた方法によって評価することができる。
本明細書において、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片の安定性は、下記事項のうち１以上を充足させるものでもある。
安定性（stability）は、選択された温度において選択された期間の間、測定されうる。例えば、一具体例において、安定した製剤は、２℃ないし８℃において、１２ヵ月、またはそれ以上の間、有意な変化が観察されない製剤である。他の具体例において、安定した製剤は、２℃ないし８℃において、１８ヵ月、またはそれ以上の間、有意な変化が観察されない製剤である。他の具体例において、安定した製剤は、２３℃ないし２７℃において、３ヵ月、またはそれ以上の間、有意な変化が観察されない製剤である。他の具体例において、安定した製剤は、２３℃ないし２７℃において、６ヵ月、またはそれ以上の間、有意な変化が観察されない製剤である。他の具体例において、安定した製剤は、２３℃ないし２７℃において、１２ヵ月、またはそれ以上の間、有意な変化が観察されない製剤である。他の具体例において、安定した製剤は、２３℃ないし２７℃において、１８ヵ月、またはそれ以上の間、有意な変化が観察されない製剤である。抗体製剤に係わる安定性基準は、次の通りである。ＳＥ－ＨＰＬＣで測定したとき、抗体単量体の１０％以下、例えば、５％以下または２．５％以下が分解されるのである。抗体力価（potency）は、対照群または標準抗体の６０％ないし１４０％、または８０％ないし１２０％の以内である。例えば、ＳＥ－ＨＰＬＣで低分子量種（ＬＭＷ）を測定したとき、抗体の１０％以下、５％以下または２．５％以下の変化を有するものでもある。例えば、ＳＥ－ＨＰＬＣで高分子量種（ＨＭＷ）を測定したとき、抗体の１０％以下、５％以下または２．５％以下の変化を有するものでもある。また、製剤の濃度、及びｐＨは、±１０％以下、±５％以下または±２．５％以下の変化を有するものでもある。
前記薬剤学的製剤は、安定性恒温器内に入れて温度４０±２℃及び相手湿度７５±５％の条件で４週間置いたとき、１０％以下、５％以下、または２．５％以下の範囲内でＨＭＷまたはｐＨが変わるのである。
前記薬剤学的製剤は、０．３ないし１ｍＬを、タイプＩガラス材質の２ｃｃバイアル（Schott社製）に入れ、前記バイアルを撹拌機（Heidolph社製）に装着し、常温で４００ｒｐｍで７２時間撹拌したとき、１０％以下、５％以下または２．５％以下の範囲内において、ＨＭＷまたはｐＨが変わるのである。
前記ペムブロリズマブまたはその抗原結合断片は、生物学的活性を依然として保有すると見られる所定の時間、化学的に安定している場合、前記薬剤学的製剤内において、化学的安定性を保有する。該化学的安定性は、化学的に変形された形態のペムブロリズマブを検出して定量することによっても評価される。化学的変形は、大きさ変形または電荷変化を含む。前記電荷変化は、例えば、脱アミド化の結果として生じる電荷変化でもある。前記大きさ変形は、大きさ排除クロマトグラフィ（ＳＥ－ＨＰＬＣ）、ドデシル硫酸ナトリウム・ポリアクリルアミドゲル電気泳動（ＳＤＳ－ＰＡＧＥ）、毛細管電気泳動・ドデシル硫酸ナトリウム（ＣＥ－ＳＤＳ：capillary electrophoresis-sodium dodecyl sulfate、）分析、及び基質補助レーザ脱着／イオン化／飛行時間質量分析（ＭＡＬＤＩ／ＴＯＦ ＭＳ：matrix-assisted laser desorption/ionization/time-of-flight mass spectrometry、）を使用しても評価される。また、該電荷変化は、イオン交換クロマトグラフィ（ＩＥＣ：ion exchange chromatograph）及びイメージ毛細管等電フォーカシング（ｉｃＩＥＦ：imaged capillary isoelectric focusing）によっても評価される。該活性は、ＰＤ－１リガンド結合分析を介して決定することができる。該ＰＤ－１リガンド結合分析は、酵素連結免疫吸着分析（ＥＬＩＳＡ：enzyme-linked immunosorbent assay）によっても行われる。該ＥＬＩＳＡ分析は、ペムブロリズマブがＰＤ－１リガンドに結合する比率（％）を測定するものである。ペムブロリズマブ試料と、ＥＬＩＳＡ基板上のＰＤ－１リガンドとと反応させた後の結合程度ｙは、４５０ｎｍ吸光度を測定し、相対的結合の比率（％）（relative binding rate）を得ることができる。
前記抗ＰＤ－１抗体、例えば、ペムブロリズマブまたはその抗原結合断片は、薬剤学的製剤内において、生物学的活性を保有する。前記生物学的活性は、例えば、薬剤学的製剤内において、前記抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片の生物学的活性が、薬剤学的製剤の製造時点に示す生物学的活性の約３０％以内、約２０％以内、約１０％以内（または、分析誤差以内）にある場合、生物学的活性を保有する。前記生物学的活性は、例えば、抗原結合分析においても決定される。
安定化いかんは、温度ストレス、例えば、４０℃において、１週ないし４週、凍結・解凍ストレス、例えば、－７０℃凍結、及び常温で解凍する周期の５回反復、または撹拌ストレス、例えば、撹拌機において、７２時間、４００ｒｐｍ回転力を加え、大きさ排除・高速液体クロマトグラフィ（ＳＥ－ＨＰＬＣ：size-exclusion ＨＰＬＣ、）を利用し、％ＨＭＷ、％単量体及び／または％ＬＭＷを測定することによって評価することができる。一具体例において、本発明の薬剤学的製剤は、Keytruda(R)と比較し、同等であるか、あるいはさらに小さいΔ％ＨＭＷ値、Δ％ＬＭＷ値またはΔ％単量体値を有しうる。安定化いかんは、また、温度ストレス、凍結・解凍ストレスまたは撹拌ストレスを加え、イメージ毛細管等電フォーカシング（ｉｃＩＥＦ）を利用し、％酸性（acidic）変化を測定することによって評価することができる。一具体例において、本発明の薬剤学的製剤は、Keytruda(R)と比較し、同等であるか、あるいはさらに小さいΔ％酸性値を有しうる。
本明細書で提供される安定した薬剤学的製剤は、抗体含量が２５ｍｇ／ｍｌである場合（ｐＨ５．５またはｐＨ５．０）、製剤０．３ないし１ｍＬを、タイプＩガラス材質の２ｃｃバイアル（Schott社製）に入れ、４０℃で４週間保管し、一般的なＳＥＣで測定された％ＨＭＷの変化量、すなわち、４週後の％ＨＭＷ値－０週の％ＨＭＷ値が、１０．０％以下、５．０％以下または２．５％でもある。
本明細書で提供される安定した薬剤学的製剤は、抗体含量が２５ｍｇ／ｍｌである場合（ｐＨ５．５またはｐＨ５．０）、製剤をポリプロピレン材質のマイクロチューブに入れ、４０℃で４週間保管し、ｉｃＩＥＦを利用して測定された％酸性の変化量、なわち、４週後の％酸性－０週の％酸性値が、２０．０％以下、１５．０％以下または１０．０％以下でもある。
一具体例において、前記薬剤学的製剤は、（i）抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片、（ii）安定化剤、及び（iii）ヒスチジンを除いたバッファを含み、約４．５ないし約６．５のｐＨを有する。前記ヒスチジンを除いたバッファは、スクシネート、シトレート、アセテート、ホスフェート、またはそれらの組み合わせでもある。
他の態様は、前述の薬剤学的製剤でもって、癌を治療する方法を提供する。前記薬剤学的製剤については、前述の通りである。前記癌を治療する方法は、薬剤学的製剤が癌を治療するのに効果的であるように個体に投与する段階を含むものでもある。前記個体は、ヒトでもある。
前記方法において、「癌（cancer）」という用語は、上向き調節された細胞成長を典型的に特徴とする哺乳動物における病理学的病態を称したり記述したりする。前記癌は、癌腫、リンパ腫、白血病、芽細胞腫及び肉腫が含まれるが、それらに限定されるものではない。前記癌は、例えば、扁平上皮癌、骨髄種、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、神経膠腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、胃腸癌または胃腸管癌、腎臓癌、卵巣癌、肝臓癌、リンパ母球性白血病、リンパ球性白血病、結腸直腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、前立腺癌、甲状腺癌、黒色腫、軟骨肉腫、神経芽細胞腫、膵臓癌、多形成膠母細胞腫、子宮頸部癌、脳癌、胃癌、膀胱癌、肝細胞癌、乳癌、結腸癌腫、メルケル細胞癌、高頻度マイクロサテライト不安定性癌、食道癌、尿路上皮癌、原発性縦隔洞巨大Ｂ細胞リンパ腫及び頭頸部癌を含むものでもある。
他の一態様は、溶媒に安定化剤を添加し、混合溶液を製造する段階と、前記混合溶液に抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片を添加する段階、あるいは溶媒に抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片を添加し、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片溶液を製造する段階と、前記溶液に安定化剤を添加する段階と、を含む安定した薬剤学的製剤を製造する方法であり、前記製造段階は、バッファを添加せずに遂行される方法を提供する。
前記方法において、前記溶媒は、水性溶媒、例えば、水、または塩水（saline）でもある。前記方法は、前記抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片が添加された混合溶液に界面活性剤を添加する段階をさらに含むものでもある。前記方法は、前記抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片が添加された混合溶液に抗酸化剤を添加する段階をさらに含むものでもある。前記方法は、前記製剤のｐＨを、約ｐＨ４．５ないし約ｐＨ５．５、約ｐＨ５．５、または約ｐＨ５．０に調節する段階をさらに含むものでもある。
前記薬剤学的製剤で言及された用語または要素において請求された薬剤学的製剤の製造方法に係わる説明で言及されたようなところは、前述のところで請求された薬剤学的製剤に係わる説明で言及されたようなところと理解される。
一態様による安定した抗ＰＤ－１抗体の薬剤学的製剤によれば、バッファを含まずにも、抗ＰＤ－１抗体は、安定して維持されうる。
一態様による個体において癌を治療する方法によれば、個体で癌を効率的に治療することができる。
一態様による安定した抗ＰＤ－１抗体の薬剤学的製剤を製造する方法によれば、安定した抗ＰＤ－１抗体の薬剤学的製剤を効率的に製造することができる。
以下、本発明を下記実施例により、さらに詳細に説明する。ただし、下記実施例は、本発明を例示するためのものであるのみ、それらにより、本発明の範囲が限定されるものではない。
材料及び方法
１．大きさ排除クロマトグラフィ（ＳＥＣ：size exclusion chromatography）
試料の純度を、大きさ排除クロマトグラフィによって検査した。大きさ排除クロマトグラフィにおいて、抗体単量体、高分子量種（ＨＭＷ：high molecular weight species）及び低分子量種（ＬＭＷ：low molecular weight species）の百分率が決定される。大きさ排除クロマトグラフィにおいて、該ＬＭＷは、該ＨＭＷに比べ、遅く溶出される。該ＨＭＷの存在は、蛋白質凝集（aggregate）を示し、該ＬＭＷの存在は、蛋白質断片を示す。
１．大きさ排除クロマトグラフィ（ＳＥＣ：size exclusion chromatography）
試料の純度を、大きさ排除クロマトグラフィによって検査した。大きさ排除クロマトグラフィにおいて、抗体単量体、高分子量種（ＨＭＷ：high molecular weight species）及び低分子量種（ＬＭＷ：low molecular weight species）の百分率が決定される。大きさ排除クロマトグラフィにおいて、該ＬＭＷは、該ＨＭＷに比べ、遅く溶出される。該ＨＭＷの存在は、蛋白質凝集（aggregate）を示し、該ＬＭＷの存在は、蛋白質断片を示す。
２．動的光散乱（ＤＬＳ：dynamic light scattering）測定法
試料中の凝集体を動的光散乱測定法によって検査した。具体的には、各試料に、各バッファを使用して希釈し、９６ウェルプレートのウェルにローディングした。前記プレートを、DynoPro(R) Plate ReaderTM II（Wyatt Technology社製）機器に積載した。該試料は、２５℃ないし７０℃の範囲で、０．１５℃／ｍｉｎの速度で温度を上げながら、薬剤学的製剤中の凝集体につき、動的光散乱（ＤＬＳ）を介し、その大きさを測定した。安定性の評価は、凝集体の大きさが変わる時点の温度を測定するものであり、Ｔａｇｇ値が大きいほど、さらに安定しているということを示す。
試料中の凝集体を動的光散乱測定法によって検査した。具体的には、各試料に、各バッファを使用して希釈し、９６ウェルプレートのウェルにローディングした。前記プレートを、DynoPro(R) Plate ReaderTM II（Wyatt Technology社製）機器に積載した。該試料は、２５℃ないし７０℃の範囲で、０．１５℃／ｍｉｎの速度で温度を上げながら、薬剤学的製剤中の凝集体につき、動的光散乱（ＤＬＳ）を介し、その大きさを測定した。安定性の評価は、凝集体の大きさが変わる時点の温度を測定するものであり、Ｔａｇｇ値が大きいほど、さらに安定しているということを示す。
３．HUNKY（ΔＧ、ＡｇｇＰａｔｈ）測定法
試料内の凝集体をHUNKY測定法によって検査した。HUNKY装置（HUNKY、Unchained Labs.）は、化学的変性を介し、蛋白質安定性を確認することができる装置であり、前記装置は、変性剤と試料とを利用し、Ｃ１／２、ΔＧ、ＡｇｇＰａｔｈ及びΔＧｔｒｅｎｄの値を確認することができるのである。Ｃ１／２は、安定性の順位を付ける。ΔＧは、安定性を定量する。ＡｇｇＰａｔｈは、凝集を予測する。ΔＧｔｒｅｎｄは、凝集について詳細に示す。
試料内の凝集体をHUNKY測定法によって検査した。HUNKY装置（HUNKY、Unchained Labs.）は、化学的変性を介し、蛋白質安定性を確認することができる装置であり、前記装置は、変性剤と試料とを利用し、Ｃ１／２、ΔＧ、ＡｇｇＰａｔｈ及びΔＧｔｒｅｎｄの値を確認することができるのである。Ｃ１／２は、安定性の順位を付ける。ΔＧは、安定性を定量する。ＡｇｇＰａｔｈは、凝集を予測する。ΔＧｔｒｅｎｄは、凝集について詳細に示す。
４．イメージ毛細管等電フォーカシング（ｉｃＩＥＦ：imaging capillary isoelectric focusing）
試料の％酸性（acidic）値を、ｉｃＩＥＦを利用して測定した。具体的には、各試料を、ポリプロピレン材質の１．５ｍＬマイクロチューブ（microtube）に入れ、前記チューブを、安定性恒温器において、４０℃の温度ストレス条件で４週間露出させた。該試料を、ｉＣＥ３システム（Protein Simple、米国）に導入し、ｉＣＥＣＦＲソフトウェアを利用し、蛋白質の電荷変異値を測定した。％酸性は、蛋白質の電荷変異値を示す。それらの測定は、蛋白質の電荷変異体（charge variant）を確認するものである。ストレスを受け、蛋白質が変化があることになれば、凝集が生ずるか、あるいは電荷が変わることになる。従って、蛋白質の電荷変異は、その安定性を確認する１つの因子にもなる。
試料の％酸性（acidic）値を、ｉｃＩＥＦを利用して測定した。具体的には、各試料を、ポリプロピレン材質の１．５ｍＬマイクロチューブ（microtube）に入れ、前記チューブを、安定性恒温器において、４０℃の温度ストレス条件で４週間露出させた。該試料を、ｉＣＥ３システム（Protein Simple、米国）に導入し、ｉＣＥＣＦＲソフトウェアを利用し、蛋白質の電荷変異値を測定した。％酸性は、蛋白質の電荷変異値を示す。それらの測定は、蛋白質の電荷変異体（charge variant）を確認するものである。ストレスを受け、蛋白質が変化があることになれば、凝集が生ずるか、あるいは電荷が変わることになる。従って、蛋白質の電荷変異は、その安定性を確認する１つの因子にもなる。
５．薬剤学的製剤の製造
表１に記載された各薬剤学的製剤を、下記のように製造し、以下の実施例において使用した。
表１に記載された各薬剤学的製剤を、下記のように製造し、以下の実施例において使用した。
まず、表１に記載された各薬剤学的製剤の組成において、ペムブロリズマブ及び界面活性剤を除いたバッファ、並びに安定化剤を滅菌蒸溜水に添加し、緩衝溶液を製造した。ペムブロリズマブを透析カセット（Slide-A-Lyzer cassette、Thermo Fisher Scientific）に入れた後、表１に記載された各組成の溶液が含まれたビーカーに入れ、透析がなされるようにし、既存ペムブロリズマブの溶液を前記緩衝溶液で交換した。最後に、前記ペムブロリズマブ溶液に、前述の製造された緩衝溶液内の界面活性剤ＰＳ８０が、１ｘ濃度になるように添加した。その後、各溶液を利用し、ペムブロリズマブを最終２５ｍｇ／ｍＬに濃度を合わせた。
実施例１：バッファがペムブロリズマブ含有薬剤学的製剤の安定性 影響
本実施例においては、バッファがペムブロリズマブ含有薬剤学的製剤の安定性に及ぼす影響を確認した。具体的には、１Ａ、２Ｉ、３Ａ、４Ａ及び５Ａno製剤に温度ストレスを加えた後、試料の純度を測定した。
本実施例においては、バッファがペムブロリズマブ含有薬剤学的製剤の安定性に及ぼす影響を確認した。具体的には、１Ａ、２Ｉ、３Ａ、４Ａ及び５Ａno製剤に温度ストレスを加えた後、試料の純度を測定した。
前記温度ストレスは、前記製剤それぞれ０．３ｍＬを、タイプＩガラス材質の２ｃｃバイアルに入れ、前記バイアルを、安定性恒温器において、４０℃の温度ストレス条件に４週間露出させた。具体的には、前記バイアルを前記安定性恒温器内に入れ、温度４０±２℃及び相対湿度７５±５％の条件に４週間置いた。４週間保管された製剤につき、前述のところにより、ＳＥＣ分析を行った。
その結果は、表２及び図１に示されている。表２は、バッファを異ならせた製剤、及び４週間温度ストレスを受けた製剤の純度をＨＭＷ含量で示した表である。図１は、バッファを異ならせた製剤に、４週間温度ストレスを加えた後、製剤のΔ％ＨＭＷを示した図面である。
表２及び図１に示されているように、４週において、バッファ含有製剤の平均Δ％ＨＭＷ値と、バッファを含んでいない製剤のΔ％ＨＭＷ値は、それぞれ０．６４％と０．３９％とであり、バッファを含んでいない製剤がバッファを含む製剤に比べてさらに安定している。
実施例２：バッファ及び界面活性剤の含量がペムブロリズマブ含有薬剤学的製剤の安定性に及ぼす影響
本実施例においては、バッファ及び界面活性剤の含量がペムブロリズマブ含有薬剤学的製剤の安定性に及ぼす影響を確認した。具体的には、１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、１Ｄ、２Ａ、２Ｂ、２Ｃ、２Ｄ、２Ｅ、２Ｆ、２Ｇ及び２Ｈの製剤につき、ＤＬＳ測定法により、Ｔａｇｇ値を測定した。
本実施例においては、バッファ及び界面活性剤の含量がペムブロリズマブ含有薬剤学的製剤の安定性に及ぼす影響を確認した。具体的には、１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、１Ｄ、２Ａ、２Ｂ、２Ｃ、２Ｄ、２Ｅ、２Ｆ、２Ｇ及び２Ｈの製剤につき、ＤＬＳ測定法により、Ｔａｇｇ値を測定した。
その結果は、表３及び図２に示されている。表３は、バッファフリーまたはヒスチジンバッファ、及び界面活性剤ＰＳ８０含量が異なる製剤の組成、及びそれに係わるＴａｇｇ測定値を示した表である。図２は、バッファフリーまたはヒスチジンバッファ、及び界面活性剤含量が異なる製剤に係わるＴａｇｇ値を示した図面である。
表３及び図２に示されているように、界面活性剤ＰＳ８０を含んでいないか、あるいはそれを０．０２％含む製剤のＴａｇｇ値は、界面活性剤ＰＳ８０を、０．１０％または０．２０％含む製剤のＴａｇｇ値に比べて高かった。それは、０．１０％未満の低い含量のＰＳ８０を含む製剤、すなわち、１Ａ、１Ｂ、２Ａ、２Ｂ、２Ｅ及び２Ｆは、０．１０％以上の高い含量のＰＳ８０を含む製剤、すなわち、１Ｃ、１Ｄ、２Ｃ、２Ｄ、２Ｇ及び２Ｈに比べ、さらに高い温度で凝集が生じることを示す。すなわち、０．１０％未満の低い含量のＰＳ８０を含む製剤は、０．１０％以上の高い含量のＰＳ８０を含む製剤に比べ、さらに安定しているということを示す。
一方、２Ａ、２Ｂ、２Ｅ、２Ｆ、すなわち、ＰＳ８０濃度が０．１０％未満であるとき、ヒスチジン含量は、Ｔａｇｇ変化に大きい影響を及ぼしていない。
また、２０ｍＭヒスチジンバッファを含む製剤のうち、ＰＳ８０を含む製剤、すなわち、２Ｂ、２Ｃ及び２ＤのＴａｇｇ値に比べ、ＰＳ８０を含んでいない製剤、すなわち、２ＡのＴａｇｇ値がそれらよりも高かった。一方、４０ｍＭヒスチジンバッファを含む製剤のうち、０．０２％ＰＳ８０を含む製剤、すなわち、２ＦのＴａｇｇ値が、２Ｅ、２Ｇ及び２ＨのＴａｇｇ値より高かった。
実施例３：バッファがペムブロリズマブ含有薬剤学的製剤の安定性に及ぼす影響
本実施例においては、バッファフリー及び２０ｍＭヒスチジンバッファが、ペムブロリズマブ含有薬剤学的製剤の安定性に及ぼす影響を確認した。具体的には、１Ｂ製剤及び２Ｂ製剤につき、HUNKY測定法によってΔＧ値を測定した。
本実施例においては、バッファフリー及び２０ｍＭヒスチジンバッファが、ペムブロリズマブ含有薬剤学的製剤の安定性に及ぼす影響を確認した。具体的には、１Ｂ製剤及び２Ｂ製剤につき、HUNKY測定法によってΔＧ値を測定した。
該HUNKY測定法は、温度上昇による蛋白質凝集を測定するＤＬＳ測定法と異なり、グアニジン－ＨＣｌ（Ｇｄｎ－ＨＣｌ：guanidine－ＨＣｌ）を介する化学的ストレスに対する安定性を測定するものである。該HUNKY測定法は、具体的には、０Ｍないし５．５ＭのＧｄｎ－ＨＣｌの濃度勾配において、３４８ｎｍと３３２ｎｍとにおける吸光度強度の比率、すなわち、比（３４８／３３２）を測定する。蛋白質が変性することにより、前述の比率が増大する。
その結果は、表４及び図３に示されている。表４は、バッファフリー及び２０ｍＭヒスチジンを含む製剤の組成、並びにそれについて測定されたΔＧ値を示した表である。図３は、バッファフリー及び２０ｍＭヒスチジンを含む製剤について測定された変性剤濃度変化による比率（３４８／３３２）を示した図面である。
表４及び図３に示されているように、１Ｂと２ＢとのΔＧ値は同等レベルであった。それは、ヒスチジンバッファの存在が、ペムブロリズマブ含有薬剤学的製剤の安定性に対する影響が大きくないということを示す。
実施例４：バッファ及び界面活性剤の含量がペムブロリズマブ含有薬剤学的製剤の安定性に及ぼす影響
本実施例においては、バッファ及び界面活性剤の含量が、ペムブロリズマブ含有薬剤学的製剤の安定性に及ぼす影響を確認した。具体的には、１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、１Ｄ、２Ａ、２Ｂ、２Ｃ、２Ｄ、２Ｅ、２Ｆ、２Ｇ及び２Ｈの製剤に温度ストレスを加えた後、ＳＥＣを介し、試料の純度を測定した。
本実施例においては、バッファ及び界面活性剤の含量が、ペムブロリズマブ含有薬剤学的製剤の安定性に及ぼす影響を確認した。具体的には、１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、１Ｄ、２Ａ、２Ｂ、２Ｃ、２Ｄ、２Ｅ、２Ｆ、２Ｇ及び２Ｈの製剤に温度ストレスを加えた後、ＳＥＣを介し、試料の純度を測定した。
前記温度ストレスは、前記製剤それぞれ０．３ｍＬを、タイプＩガラス材質の２ｃｃバイアルに入れ、前記バイアルを、安定性恒温器において、４０℃の温度ストレス条件に４週間露出させた。具体的には、前記バイアルを、前記安定性恒温器内に入れ、温度４０±２℃及び相対湿度７５±５％の条件で４週間置いた。４週間保管された製剤につき、前述のところにより、ＳＥＣ分析を行った。
その結果は、表５及び図４に示されている。表５は、バッファ及びＰＳ８０の含量を異ならせた製剤の組成、及び４週間温度ストレスを受けた製剤の純度をＨＭＷ含量で示した表である。図４は、バッファ及びＰＳ８０の含量を異ならせた製剤に、４週間、温度ストレスを加えた後、製剤のΔ％ＨＭＷを示した図面である。
表５及び図４に示されているように、４週において、２０ｍＭヒスチジンバッファ含有製剤の平均Δ％ＨＭＷ値と、バッファを含んでいない製剤のΔ％ＨＭＷ値は、それぞれ０．５１％と０．４２％とであり、バッファを含んでいない製剤が、２０ｍＭヒスチジンバッファを含む製剤に比べ、さらに安定している。一方、４０ｍＭヒスチジンバッファ含有製剤の平均Δ％ＨＭＷ値は、０．８０％であり、最も低い安定性を示している。
また、２０ｍＭヒスチジンバッファを含む製剤において、ＰＳ８０を含む製剤、すなわち、２Ｂ、２Ｃ及び２ＤのΔ％ＨＭＷ値に比べ、ＰＳ８０を含んでいない製剤、すなわち、２ＡのΔ％ＨＭＷ値が最も低かった。また、４０ｍＭヒスチジンバッファを含む製剤において、ＰＳ８０を含む製剤、すなわち、３Ｂ、３Ｃ及び３ＤのΔ％ＨＭＷ値に比べ、ＰＳ８０を含んでいない製剤、すなわち、３ＡのΔ％ＨＭＷ値が最も低かった。これは、バッファ及びＰＳ８０を含む製剤に比べ、バッファ及びＰＳ８０フリーの製剤がさらに安定しているということを示す。
また、ストレス条件で４週間保管された製剤についてｐＨを測定した。表６は、４０℃温度ストレス条件で４週間放置された試料についてｐＨを測定した結果を示した表である。
表６に示されているように、２０ｍＭヒスチジンバッファ群、４０ｍＭヒスチジンバッファ群、及びバッファフリー剤形の初期値対比で、４０℃／４週ストレス条件下において、ｐＨ変化量は、有意の差を示していない。バッファが含まれていない剤形において、バッファが含まれた剤形と同様に、ｐＨ緩衝作用が進められていることを確認した。
実施例５：バッファ及びｐＨの変化がペムブロリズマブ含有薬剤学的製剤の安定性に及ぼす影響
本実施例においては、バッファの有無、及びｐＨの変化が、ペムブロリズマブ含有薬剤学的製剤の安定性に及ぼす影響を確認した。
本実施例においては、バッファの有無、及びｐＨの変化が、ペムブロリズマブ含有薬剤学的製剤の安定性に及ぼす影響を確認した。
まず、表７に記載された各薬剤学的製剤を、前述のところと同一方法で製造した。
表７のそれぞれの製剤に、実施例１と同一方法で温度ストレスを加えた後、ＳＥＣ分析を行い、試料の純度を測定した。
その結果は、表８に示されている。表８は、バッファの有無、及びｐＨを異ならせた製剤の純度をＨＭＷ含量で示した表である。
表８に示されているように、バッファフリー製剤は、バッファ含有製剤に比べ、％ＨＭＷ値が低かった。また、ｐＨ５．０の製剤がｐＨ５．５の製剤に比べ、％ＨＭＷ値が低かった。特に、バッファを含んでいないｐＨ５．０の製剤は、％ＨＭＷ値が最も低かった。従って、バッファフリー製剤は、バッファ含有製剤に比べてさらに安定しており、ｐＨ５．０の製剤は、ｐＨ５．５の製剤に比べてさらに安定しており、バッファを含んでいないｐＨ５．０の製剤の安定性が最も優秀であるということを確認した。
また、表７のそれぞれの製剤に温度ストレスを加えた後、前述のところにより、ｉｃＩＥＦを利用し、％酸性値を測定した。
その結果は、表９に示されている。表９は、バッファの有無、及びｐＨを異ならせた製剤の％酸性値を示した表である。
表９に示されているように、バッファフリー製剤は、バッファ含有製剤に比べ、％酸性値が低かった。また、ｐＨ５．０の製剤がｐＨ５．５の製剤に比べ、％酸性値が低かった。特に、バッファを含んでいないｐＨ５．０の製剤は、％酸性値が最も低かった。従って、バッファフリー製剤は、バッファ含有製剤に比べてさらに安定しており、ｐＨ５．０の製剤は、ｐＨ５．５の製剤に比べてさらに安定しており、バッファを含んでいないｐＨ５．０の製剤の安定性が最も優秀であるということを確認した。
実施例６：安定化剤の拡張
本実施例においては、安定化剤の種類変更、及び抗酸化剤の添加が、ペムブロリズマブ含有薬剤学的製剤の安定性に及ぼす影響を確認した。
本実施例においては、安定化剤の種類変更、及び抗酸化剤の添加が、ペムブロリズマブ含有薬剤学的製剤の安定性に及ぼす影響を確認した。
まず、表１０に記載された各薬剤学的製剤を、前述のところと同一方法で製造した。
表１０のそれぞれの製剤に、実施例１と同一方法で温度ストレスを加えた後、ＳＥＣ分析を行い、試料の純度を測定した。
その結果は、表１１に示されている。表１１は、安定化剤の種類を異ならせ、抗酸化剤を添加した製剤の純度をＨＭＷ含量で示した表である。
表１１に示されているように、バッファを含まずに、抗酸化剤を添加し、ｐＨ５．０を有する製剤、すなわち、７Ａ、７Ｂ、及び７Ｃは、バッファを含み、抗酸化剤を含まずに、ｐＨ５．５を有する製剤、すなわち、６Ａに比べ、Δ％ＨＭＷ値が低かった。すなわち、バッファを含まずに、抗酸化剤を添加し、ｐＨ５．０を有する製剤は、バッファを含み、抗酸化剤を含まずに、ｐＨ５．５を有する製剤に比べてさらに安定している。また、バッファを含まずに、抗酸化剤を添加し、ｐＨ５．０を有する製剤は、安定化の種類を、スクロース、ソルビトール、トレハロース、アルギニン、またはその組み合わせと同様に、多様に変更しても、優秀な安定性を示した。
また、表１０のそれぞれの製剤に温度ストレスを加えた後、前述のところにより、ｉｃＩＥＦを利用し、％酸性値を測定した。
その結果は、表１２に示されている。表１２は、安定化剤の種類を異ならせ、抗酸化剤を添加した製剤の％酸性値を示した表である。
表１２に示されているように、バッファを含まずに、抗酸化剤を添加し、ｐＨ５．０を有する製剤、すなわち、７Ａ、７Ｂ及び７Ｃは、バッファを含み、抗酸化剤を含まずに、ｐＨ５．５を有する製剤、すなわち、６Ａに比べ、％酸性変化が類似しているか、あるいは低かった。特に、７Ａは、Δ％酸性値が最も低かったので、最も優秀な安定性を示した。
実施例７：バッファ種類がペムブロリズマブ含有薬剤学的製剤の安定性に及ぼす影響
本実施例においては、バッファ種類が、ペムブロリズマブ含有薬剤学的製剤の安定性に及ぼす影響を確認した。
本実施例においては、バッファ種類が、ペムブロリズマブ含有薬剤学的製剤の安定性に及ぼす影響を確認した。
まず、表１３に記載された各薬剤学的製剤を、前述のところと同一方法で製造した。
表１３のそれぞれの製剤に、実施例１と同一方法で温度ストレスを加えた後、ＳＥＣ分析を行い、試料の純度を測定した。
その結果は、表１４に示されている。表１４は、バッファの種類を異ならせた製剤の純度をＨＭＷ含量で示した表である。
表１４に示されているように、ヒスチジンを含む製剤、すなわち、８Ｃ及び８Ｄは、他のバッファを含む製剤に比べ、Δ％ＨＭＷ値が高かった。従って、バッファとして、ヒスチジンを含む製剤は、他種のバッファを含む製剤に比べ、安定性が低いということを確認した。
実施例８：高濃度ペムブロリズマブ含有薬剤学的製剤の安定性
本実施例においては、高濃度のペムブロリズマブを含む薬剤学的製剤の安定性を確認した。
本実施例においては、高濃度のペムブロリズマブを含む薬剤学的製剤の安定性を確認した。
まず、表１５に記載された各薬剤学的製剤を、前述のところと同一方法で製造した。
表１５の製剤のうち、９Ａないし９Ｄ、及び９Ｋに、実施例１と同一方法で温度ストレスを加えた後、ＳＥＣ分析を行い、試料の純度を測定した。その結果は、表１６に示されている。
表１６に示されているように、１５０ｍｇ／ｍｌの高濃度ペムブロリズマブを含むものの、バッファを含んでいない製剤９Ａないし９Ｄは、バッファを含む製剤９Ｋより優秀な安定性を示した。
また、表１５のそれぞれの製剤に温度ストレスを加えた後、前述のところにより、ｉｃＩＥＦを利用し、％酸性値を測定した。その結果は、表１７に示されている。
表１７に示されているように、１５０ｍｇ／ｍｌの高濃度ペムブロリズマブを含むものの、バッファを含んでいない製剤９Ａないし９Ｊは、バッファを含む製剤９Ｋより優秀な安定性を示した。
また、表１８に記載された各薬剤学的製剤を、前述のところと同一方法で製造した。
表１８のそれぞれの製剤に温度ストレスを加えた後、前述のところにより、ｉｃＩＥＦを利用し、％酸性値を測定した。その結果は、表１９に示されている。
表１９に示されているように、２００ｍｇ／ｍｌまたは２５０ｍｇ／ｍｌの高濃度ペムブロリズマブを含むものの、バッファを含んでいない製剤１０Ａないし１０Ｉは、バッファを含む製剤９Ｋより優秀な安定性を示した。
Claims (19)
- （ａ）抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片と、
（ｂ）安定化剤と、を含み、
バッファを含まず、約ｐＨ４．５ないし約ｐＨ６．５を有する、安定した抗ＰＤ－１抗体の薬剤学的製剤。 - 前記製剤は、約ｐＨ５．０ないし約ｐＨ５．５を有する、請求項１に記載の薬剤学的製剤。
- 前記抗ＰＤ－１抗体は、配列番号１のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１、配列番号２のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ２、及び配列番号３のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ３と、配列番号４のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、配列番号５のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ２、及び配列番号６のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ３と、を含む、請求項１に記載の薬剤学的製剤。
- 前記抗ＰＤ－１抗体は、ペムブロリズマブである、請求項１に記載の薬剤学的製剤。
- 前記抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片の濃度は、約５ないし約２００ｍｇ／ｍｌである、請求項１に記載の薬剤学的製剤。
- 前記安定化剤は、ポリオール、アミノ酸またはその薬剤学的に許容可能な塩、あるいはそれらの混合物である、請求項１に記載の薬剤学的製剤。
- 前記ポリオールは、ソルビトール、スクロース、トレハロース、マンノース、マルトース、マンニトール、またはそれらの混合物である、請求項６に記載の薬剤学的製剤。
- 前記アミノ酸は、グリシン、プロリン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、リシン、アルギニン、その薬剤学的に許容可能な塩、またはその混合物である、請求項６に記載の薬剤学的製剤。
- 前記安定化剤は、約１．０ないし約１５．０％（ｗ／ｖ）の糖、約１．０ないし約２０．０％（ｗ／ｖ）の糖アルコール、約０．１ないし約３００．０ｍＭのアミノ酸、または約１．０ないし約３００．０ｍＭの金属塩である、請求項１に記載の薬剤学的製剤。
- 前記安定化剤は、約１．０ないし約１５．０％（ｗ／ｖ）の糖、及び約０．１ないし約３００．０ｍＭのアミノ酸である、請求項１に記載の薬剤学的製剤。
- 前記バッファは、ヒスチジン、リン酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、コハク酸、酢酸、炭酸、その薬剤学的に許容可能な塩、またはそれらの混合物である、請求項１に記載の薬剤学的製剤。
- 界面活性剤を含まないもの、または界面活性剤をさらに含むものである、請求項１に記載の薬剤学的製剤。
- 前記界面活性剤は、ポリソルベート、ポロキサマー、他の脂肪酸のソルビタンエステル、またはそれらの混合物である、請求項１２に記載の薬剤学的製剤。
- 抗酸化剤をさらに含む、請求項１に記載の薬剤学的製剤。
- 前記抗酸化剤は、メチオニンである、請求項１４に記載の薬剤学的製剤。
- 前記薬剤学的製剤は、皮下注射用または静脈注射用である、請求項１に記載の薬剤学的製剤。
- 前記抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片の濃度は、約５ないし約２００ｍｇ／ｍＬであり、
前記安定化剤は、約１．０ないし約１５．０％（ｗ／ｖ）のスクロース、トレハロース、その水和物、またはその混合物；約１．０ないし約２０．０％（ｗ／ｖ）のソルビトール、マンニトール、その水和物、またはその混合物；約０．１ないし約３００．０ｍＭのアルギニン、リシン、プロリン、グリシン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、その薬剤学的に許容可能な塩、またはその混合物；またはそれらの２種以上の混合物である、請求項１に記載の薬剤学的製剤。 - 癌を治療するのに効果的である量の、請求項１による薬剤学的製剤を個体に投与する段階を含む、個体において癌を治療する方法。
- 溶媒に安定化剤を添加し、混合溶液を製造する段階；及び
前記混合溶液にペムブロリズマブまたはその抗原結合断片を添加する段階；あるいは
溶媒にペムブロリズマブまたはその抗原結合断片を添加し、ペムブロリズマブまたはその抗原結合断片溶液を製造する段階；及び
前記溶液に安定化剤を添加する段階；を含む安定した薬剤学的製剤を製造する方法であり、前記製造段階は、バッファを添加せずに遂行される、方法。
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