CN101663320A - 工程改造的抗IL-23p19抗体 - Google Patents

工程改造的抗IL-23p19抗体 Download PDF

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Abstract

提供了针对人IL－23p19的工程改造的抗体，及其例如在治疗炎性疾病、自身免疫病和增生性病症中的用途。

Description

工程改造的抗IL-23p19抗体
发明领域
[0001]总的来说，本发明涉及白细胞介素-23 p19(IL-23p19)特异性抗体及其用途。更具体而言，本发明涉及识别人IL-23p19并调节其活性--特别是在炎性疾病、自身免疫病和增生性病症中的活性的人源化抗体。
发明背景
[0002]免疫系统的功能是保护个体免遭感染性物质如细菌、多细胞生物和病毒的侵袭，以及保护个体免于癌症侵袭。该系统包括几种类型的淋巴样细胞和髓样细胞，例如单核细胞、巨噬细胞、树突细胞(DC)、嗜酸性粒细胞、T细胞、B细胞和嗜中性粒细胞。这些淋巴样和髓样细胞常产生称为细胞因子的信号转导蛋白。免疫应答包括炎症，即免疫细胞系统地或在身体的特定部位累积。免疫细胞在感染性物质或外来物质的作用下分泌细胞因子，细胞因子再调节免疫细胞增殖、发育、分化或迁移。免疫应答可以产生病理性后果，例如，当它涉及过度炎症时，如在自身免疫病中(参见例如Abbas等人，(编辑)(2000)Cellular and Molecular Immunology，W.B.Saunders Co.，Philadelphia，PA；Oppenheim和Feldmann(编辑)(2001)CytokineReference，Academic Press，San Diego，CA；von Andrian和Mackay(2000)New Engl.J.Med.343：1020-1034；Davidson和Diamond(2001)New Engl.J.Med.345：340-350)。
[0003]白细胞介素12(IL-12)是由p35和p40亚基组成的异二聚分子。研究表明，IL-12在幼稚T细胞向分泌IFNγ的T辅助1型CD4+淋巴细胞的分化中起着关键作用。另外，已经证实，IL-12是体内T细胞依赖性免疫和炎性反应所必需的。参见例如Cua等人，(2003)Nature 421：744-748。IL-12受体由IL-12β1和IL-12β2亚基组成。
[0004]白细胞介素23(IL-23)是包含2个亚基的异二聚细胞因子：IL-23特有的p19和与IL-12共有的p40。p19亚基在结构上与IL-6、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)和IL-12的p35亚基相关。IL-23通过结合包含IL-23R和与IL-12受体共有的IL-12β1的异二聚受体介导信号转导。许多早期研究证实，p40遗传缺陷(p40敲除小鼠；p40KO小鼠)的后果比在p35KO小鼠中发现的那些更严重。这些结果中的一些通过IL-23的发现以及以下发现最终得到解释：p40KO不但阻止IL-12表达而且阻止IL-23表达(参见例如Oppmann等人，(2000)Immunity13：715-725；Wiekowski等人，(2001)J.Immunol.166：7563-7570；Parham等人，(2002)J.Immunol.168：5699-708；Frucht(2002)Sci STKE 2002，E1-E3；Elkins等人，(2002)Infection Immunity 70：1936-1948)。
[0005]近期研究通过使用p40KO小鼠已表明，IL-23和IL-12两者的阻断是对各种炎性疾病和自身免疫病的有效治疗。然而，通过p40阻断IL-12似乎具有多种全身性后果，例如对机会性微生物感染的易感性增加。Bowman等人，(2006)Curr.Opin.Infect.Dis.19：245。
[0006]治疗性抗体可用于阻断细胞因子活性。在体内使用抗体作为治疗剂的最主要限制是抗体的免疫原性。因为大多数单克隆抗体来源于啮齿动物，所以在人中重复使用导致产生针对治疗性抗体的免疫应答。此类免疫应答最起码会导致治疗功效损失，最高程度会导致潜在的致命性过敏反应。减少啮齿动物抗体免疫原性的最初努力涉及其中小鼠可变区与人恒定区融合的嵌合抗体的产生。Liu等人，(1987)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 84：3439-43。然而，用人可变区和小鼠恒定区的杂合体注射的小鼠发展出针对人可变区的强烈抗抗体应答，表明在这样的嵌合抗体中保留的整个啮齿动物Fv区仍可能在患者中产生不需要的免疫原性。
[0007]一般认为可变结构域的互补决定区(CDR)环包含抗体分子的结合部位。因此，人们尝试将啮齿动物CDR环嫁接到人构架上(即人源化)，以进一步使啮齿动物序列减到最小。参见Jones等人(1986)Nature 321：522；Verhoeyen等人(1988)Science 239：1534。然而，CDR环交换仍不能一致地产生与来源抗体具有相同结合性质的抗体。人源化抗体中的构架残基(FR)、涉及CDR环支持的残基的变化也是保持抗原结合亲和力所需的。Kabat等人(1991)J.Immunol.147：1709。尽管已报道了在许多人源化抗体构建体中使用CDR嫁接而保留构架残基，但难以预测特定序列是否会产生具有所需结合性质、或生物学性质的抗体。参见例如Queen等人(1989)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 86：10029，Gorman等人(1991)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 88：4181，和Hodgson(1991)Biotechnology(NY)9：421-5。而且，大多数先前研究使用不同的人序列用于动物轻链和重链可变序列，从而使得此类研究的预言性有问题。已使用已知抗体的序列，或者更典型地，具有已知X射线结构的抗体-抗体NEW和KOL的那些序列。参见例如Jones等人，出处同上；Verhoeyen等人，出处同上；和Gorman等人，出处同上。已报道了少数人源化构建体的确切序列信息。IL-23p19的示例性工程改造抗体公开于共同转让的美国临时专利申请号60/891,409和60/891,413(均于2007年2月23日申请)、美国专利申请号2007/0009526和2007/0048315，以及国际专利申请号WO 2007/076524、WO2007/024846和WO 2007/147019。
[0008]需要用于例如治疗炎症、自身免疫病和增生性疾病的抗huIL-23p19抗体。优选地，这类抗体被工程改造，以引入人种系序列，从而降低在人受试者中(例如在构架区中)的免疫原性。优选地，这类抗体将对huIL-23p19具有高亲合力，并以高特异性结合huIL-23p19。
发明概述
[0009]本发明提供结合人IL-23p19的结合化合物，例如抗体或其片段，包括人源化或嵌合重组抗体，其包含至少1个抗体轻链可变区或其抗原结合片段，具有选自SEQ ID NO：80-88的至少1个、2个或3个CDR。在一个实施方案中，本发明的结合化合物包含轻链可变结构域，其包含选自SEQ ID NO：80-82的至少1个CDRL1；选自SEQID NO：83-85的至少1个CDRL2；和选自SEQ ID NO：86-88的至少1个CDRL3。
[0010]在一个实施方案中，结合化合物包含至少1个抗体重链可变区或其抗原结合片段，具有至少1个、2个或3个选自SEQ ID NO：77-79的CDR。
[0011]在某些实施方案中，结合化合物包含构架区，其中构架区的氨基酸序列全部或基本上全部是人免疫球蛋白氨基酸序列。
[0012]在另一个实施方案中，本发明的结合化合物包含具有SEQ ID NO：80-88的序列或任选其变体的至少1个、2个或3个轻链CDR。在一个实施方案中，结合化合物包含具有SEQ ID NO：77-79的序列或任选其变体的至少1个、2个或3个重链CDR。在多个不同的实施方案中，相对于各自的SEQ ID NO的序列，变体包含至多1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个或更多个保守修饰的氨基酸残基。保守氨基酸置换在表1中提供。
[0013]在其它实施方案中，结合化合物包含至少1个抗体轻链可变区或其抗原结合片段，具有选自SEQ ID NO：68-76的至少1个、2个或3个CDR。在一个实施方案中，本发明的结合化合物包含轻链可变结构域，其包含选自SEQ ID NO：68-70的至少1个CDRL1，选自SEQ ID NO：71-73的至少1个CDRL2和选自SEQ ID NO：74-76的至少1个CDRL3。在一个实施方案中，结合化合物包含至少1个抗体重链可变区或其抗原结合片段，具有选自SEQ ID NO：65-67的至少1个、2个或3个CDR。
[0014]在其它实施方案中，本发明的结合化合物包含具有SEQID NO：68-76的序列或其变体的至少1个、2个或3个轻链CDR。在另一个实施方案中，本发明的结合化合物包含轻链可变结构域，其包含选自SEQ ID NO：68-70或其变体的至少1个CDRL1，和选自SEQ IDNO：71-73或其变体的至少1个CDRL2，和选自SEQ ID NO：74-76或其变体的至少1个CDRL3。在一个实施方案中，本发明的结合化合物包含具有SEQ ID NO：65-67的序列或其变体的至少1个、2个或3个重链CDR。在多个不同的实施方案中，相对于各自的SEQ ID NO的序列，变体包含至多1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个或更多个保守修饰的氨基酸残基。
[0015]在又一个实施方案中，本发明的结合化合物包含选自SEQ ID NO：2和4的残基43-53、69-75和108-116的至少1个、2个或3个轻链CDR，以及选自SEQ ID NO：1和3的残基45-54、69-85和118-123的至少1个、2个或3个重链CDR。
[0016]在一个实施方案中，结合化合物包含具有SEQ ID NO：2或4的残基20-129的序列或其变体的抗体轻链可变结构域。在一个实施方案中，结合化合物包含具有SEQ ID NO：1或3的残基20-134的序列或其变体的抗体重链可变结构域。在多个不同的实施方案中，相对于各自的SEQ ID NO的序列，变体包含至多1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个、15个、20个、30个、40个或50个或更多个保守修饰的氨基酸残基。
[0017]在一个实施方案中，结合化合物包含抗体轻链，其包含SEQ ID NO：2或4的成熟形式(残基20-233)的序列，或基本上由所述序列组成。在一个实施方案中，结合化合物包含抗体重链，其包含SEQID NO：1或3的成熟形式(残基20-464)的序列，或基本上由所述序列组成。
[0018]在一个实施方案中，本发明的结合化合物在包含残基82-95或残基133-140或这两者的表位处结合人IL-23p19(SEQ ID NO：29)。在另一个实施方案中，IL-23p19结合化合物与表位结合，所述表位包含以下部分或全部残基：E82、G86、S87、D88、T91、G92、E93、P94、S95、H106、P133、S134、Q135、P136、W137、R139和L140以及任选残基K83、F90和L110。在多个不同的实施方案中，如下确定目标抗体的表位：获得抗体：抗原复合物的X射线晶体结构，并确定IL-23p19上的哪个残基位于目标抗体上的残基的指定距离内，其中指定距离是例如4
Figure A20088001297100141
或5在某些实施方案中，表位被定义为沿着IL-23p19序列的一段8个或更多个邻接氨基酸残基，其中残基的至少50％、70％或85％位于抗体的指定距离内。
[0019]在其它实施方案中，本发明提供结合化合物，所述结合化合物结合人IL-23，并具有轻链可变结构域(VL)，该轻链可变结构域与SEQ ID NO：2或4的残基20-129具有至少50％、75％、80％、85％、90％或95％的序列同源性。在一个实施方案中，本发明提供的结合化合物结合人IL-23，并且具有重链可变结构域(VH)，该重链可变结构域与SEQ ID NO：1或3的残基20-134具有至少50％、75％、80％、85％、90％或95％的序列同源性。
[0020]在一个实施方案中，结合化合物包含具有轻链的抗体，或基本上由所述抗体组成，所述轻链具有SEQ ID NO：2或4的成熟形式(即残基20-233)的序列。在一个实施方案中，结合化合物包含具有重链的抗体，或基本上由所述抗体组成，所述重链具有SEQ ID NO：1或3的成熟形式(即残基20-464)的序列。
[0021]在另一个实施方案中，本发明的结合化合物包含抗体轻链可变区，其包含具有SEQ ID NO：112的残基24-34、50-56和89-97的序列的CDR或其变体。在另一个实施方案中，结合化合物包含具有SEQ ID NO：112的残基24-34的序列的CDRL1或其变体；具有SEQID NO：112的残基50-56的序列的CDRL2或其变体；和具有SEQ IDNO：112的残基89-97的序列的CDRL3或其变体。
[0022]在一个实施方案中，结合化合物包含抗体重链可变结构域，其包含选自SEQ ID NO：99的残基26-35、50-66和99-104以及SEQ ID NO：129和130的残基50-66的3个CDR或其变体。在另一个实施方案中，结合化合物包含具有SEQ ID NO：99的残基26-35的序列的CDRH1或其变体；具有SEQ ID NO：99、129和130之一的残基50-66的序列的CDRH2或其变体；和具有SEQ ID NO：99的残基99-104的序列的CDRH3或其变体。
[0023]在多个不同的实施方案中，相对于各自的SEQ ID NO的序列，所述变体包含至多1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个或更多个保守修饰的氨基酸残基。保守氨基酸置换在表1提供。
[0024]在一个实施方案中，结合化合物具有SEQ ID NO：131的序列或其变体的抗体轻链可变结构域。在一个实施方案中，结合化合物包含具有SEQ ID NO：129、130、132或133的序列或其变体的抗体重链可变区。在多个不同的实施方案中，相对于各自的SEQ ID NO的序列，所述变体包含至多1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个、15个、20个、30个、40个或50个或更多个保守修饰的氨基酸残基。
[0025]在一个实施方案中，所述结合化合物包含抗体轻链，其包含SEQ ID NO：131的序列或基本上由所述序列组成。在一个实施方案中，所述结合化合物包含抗体重链，其包含SEQ ID NO：129、130、132或133的序列或基本上由所述序列组成。在一个实施方案中，本发明的结合化合物在包含残基82-95或残基133-140或这二者的表位处结合人IL-23p19(SEQ ID NO：29)。在另一个实施方案中，IL-23p19结合化合物与表位结合，所述表位包含以下部分或全部残基：E82、G86、S87、D88、T91、G92、E93、P94、S95、H106、P133、S134、Q135、P136、W137、R139和L140以及任选残基K83、F90和L110。
[0026]在其它实施方案中，本发明提供的结合化合物结合人IL-23，并且具有轻链可变结构域(VL)，该轻链可变结构域与SEQ IDNO：131具有至少50％、75％、80％、85％、90％或95％的序列同源性。在一个实施方案中，本发明提供的结合化合物结合人IL-23，并具有重链可变结构域(VH)，该重链可变结构域与SEQ ID NO：129、130、132或133具有至少50％、75％、80％、85％、90％或95％的序列同源性。在一个实施方案中，所述结合化合物包含SEQ ID NO：131的轻链可变结构域和SEQ ID NO：132的重链可变结构域。
[0027]在一个实施方案中，本发明涉及在交叉阻断测定中能够阻断本发明的结合化合物与人IL-23结合的抗体。在另一个实施方案中，本发明涉及能够阻断IL-23介导的活性的结合化合物，此类活性包括但不限于与其受体结合并且促进TH17细胞的增殖或存活。
[0028]在某些实施方案中，本发明的结合化合物进一步包含重链恒定区，其中所述重链恒定区包含γ1、γ2、γ3或γ4人重链恒定区或其变体。在多个不同的实施方案中，轻链恒定区包含λ或κ人轻链恒定区。
[0029]在多个不同的实施方案中，本发明的结合化合物是多克隆抗体、单克隆抗体、嵌合抗体、人源化抗体或全人抗体或其片段。本发明还设想抗原结合片段是选自例如Fab、Fab’、Fab’-SH、Fv、scFv、F(ab’)2和双抗体的抗体片段。
[0030]本发明包含抑制人受试者的免疫应答的方法，所述方法包括以有效阻断IL-23的生物学活性的量给予其需要的受试者IL-23特异性抗体(或其抗原结合片段)。在某些实施方案中，IL-23特异性抗体是人源化抗体或嵌合抗体。在进一步的实施方案中，免疫应答是炎性反应，包括关节炎、银屑病和炎性肠病。在其它实施方案中，免疫应答是自身免疫应答，包括多发性硬化、葡萄膜炎、系统性红斑狼疮和糖尿病。在另一个实施方案中，受试者患有癌症，且免疫应答为Th17应答。
[0031]本发明还设想给予另外的免疫抑制剂或抗炎剂。本发明的结合化合物可以在药物组合物中，所述药物组合物包含结合化合物或其抗原结合片段连同药学上可接受的载体或稀释剂。在进一步的实施方案中，所述药物组合物进一步包含免疫抑制剂或抗炎剂。
[0032]本发明包含编码本发明结合化合物的抗体实施方案的多肽序列的分离核酸。所述核酸可以在表达载体中与控制序列有效连接，所述控制序列由用载体转染的宿主细胞识别。还包含含有载体的宿主细胞，和生产多肽的方法，所述方法包括在其中核酸序列表达的条件下培养宿主细胞，从而生产多肽，并从宿主细胞或培养基中回收多肽。
[0033]在多个不同的实施方案中，本发明涉及本发明的结合化合物在制备用于治疗疾病的药物中的用途，所述疾病包括但不限于炎性疾病、自身免疫病、癌症、感染性疾病(例如细菌、分枝杆菌、病毒或真菌感染，包括慢性感染)、关节炎、银屑病、炎性肠病、多发性硬化、葡萄膜炎、系统性红斑狼疮和糖尿病。
[0034]在其它实施方案中，本发明涉及用于治疗疾病的含有本发明的结合化合物的药物组合物，所述疾病包括但不限于炎性疾病、自身免疫病、癌症、感染性疾病(例如细菌、分枝杆菌、病毒或真菌感染，包括慢性感染)、关节炎、银屑病、炎性肠病、多发性硬化、葡萄膜炎、系统性红斑狼疮和糖尿病。
[0035]在某些实施方案中，本发明的结合化合物或药物组合物在受试者中诱导疾病症状的长期缓解，使得给药间隔可以延长至远远超过受试者中的结合化合物的半衰期，例如在复发-缓解型疾病的治疗中。在多个不同的实施方案中，1次给药和另一次给药之间的间隔为6周、8周、10周、12周、16周、20周、24周、30周或更长。在其它实施方案中，单次给药足以永久性防止复发。
附图简述
[0036]图1A-1C显示了小鼠抗人IL-23p19抗体克隆重链可变结构域序列的比较。提供了克隆7G10、6H12、13F11、13B5、7E2、13G1、11C10、1E10、30F11、5B12、6H4、9C9、11B10、33D2、20A9、22F9、29D5、21A10、2G12、15G2、18E1、2C6、49A10、34E4、8E9、1D6、34F9、7D7、33B12、17G8、20A4、20H7、3C4、3D7、39G2、35F12、14A3、12C11、10H11、19E9、10G8和16F7的序列。CDR被标示出来。还提供了一部分克隆(conH)的共有序列，以及小鼠种系序列muIGHV1-14(“V1-14”)、muIGHD-Q52(“D-Q52”)、muIGHJ2(“J2”)和muIGHJ3(“J3”)。表8提供了关于序列表中的序列标识的交叉参考。
[0037]图2A-2C显示了小鼠抗人IL-23p19抗体克隆轻链可变结构域序列的比较。提供了克隆7G10、6H12、33B12、13F11、13B5、13G1、11C10、7E2、30F11、34E4、6H4、33D2、2C6、2G12、1D6、18E1、15G2、17G8、20A4、20H7、1E10、20A9、22E9、29D5、5B12、9C9、11B10、16F7、3D7、21A10、14A3、12C11、10G8、19E9、10H11、39G2、35F12、49A10、34F9、8E9、3C4和7D7的序列。CDR被标示出来。还提供了轻链CDR序列的3个亚家族(conLA、conLB、conLC)的每一个的共有序列，以及小鼠种系序列IGKV5-39(“m5-39”)、IGKV8-30(“m8-30”)和IGVK3-12(“m3-12”)。表8提供了关于序列表中的序列标识的交叉参考。
发明详述
[0038]本文包括附加权利要求使用的单数形式如“一个”、“一种”、“所述”和“该”包括其相应的复数含义，除非上下文另有明确说明。下表8提供了在本申请中使用的序列标识符列表。本文引用的所有参考文献都通过引用结合到本文中，其程度如同每个单个出版物、专利申请或专利被单独具体地指出并通过引用结合到本文中。本文援引参考文献不意味着承认任何前述参考文献是相关的先有技术，也不意味着承认这些出版物或文件的内容或日期。
I.定义
[0039]除非上下文另有说明或明确说明，否则“活化”、“刺激”和“处理”在应用于细胞或受体时，可以具有相同含义，例如用配体活化、刺激或处理细胞或受体。“配体”包含天然和合成配体，例如细胞因子、细胞因子变体、类似物、突变蛋白质和衍生自抗体的结合化合物。“配体”还包含小分子，例如细胞因子的肽模拟物和抗体的肽模拟物。“活化”可以指由内部机制以及由外部或环境因素调节的细胞活化。例如，细胞、组织、器官或生物的“应答”包含生物化学或生理学行为的变化，例如在生物区室内的浓度、密度、附着或迁移，基因表达速率，或分化状态，其中所述变化与活化、刺激或处理相关，或与内部机制如遗传编程相关。
[0040]分子的“活性”可以描述或指以下内容：分子与配体或受体的结合，催化活性；刺激基因表达或细胞信号转导、分化或成熟的能力；抗原活性，其它分子活性的调节等。分子的“活性”还可以指调节或维持细胞间相互作用如附着的活性，或维持细胞结构例如细胞膜或细胞骨架的活性。“活性”还可以指比活性，例如[催化活性]/[mg蛋白]，或[免疫活性]/[mg蛋白]、生物区室中的浓度等。“增殖活性”包含对于例如正常细胞分裂以及癌症、肿瘤、发育异常、细胞转化、转移或血管发生来说起促进作用、是必需的或特异性相关的活性。
[0041]“给药”和“处理”当应用于动物、人、实验受试者、细胞、组织、器官或生物流体时，是指外源性药物、治疗剂、诊断剂或组合物与动物、人、受试者、细胞、组织、器官或生物流体的接触。“给药”和“处理”可以指例如治疗、药物代谢动力学、诊断、研究和实验方法。细胞的处理包含试剂与细胞的接触，以及试剂与流体的接触，其中所述流体与细胞接触。“给药”和“处理”还指通过试剂、诊断、结合组合物或通过另一种细胞体外和离体处理例如细胞。“处理”当应用于人、兽医学或研究受试者时，是指治疗处理、预防或预防性措施，研究和诊断应用。“处理”在应用于人、兽医学或研究受试者或者细胞、组织或器官时，包括使药剂与动物受试者、细胞、组织、生理区室或生理流体接触。“细胞的处理”还包含所述药剂在例如流体相或胶体相中接触IL-23受体(IL-23R/IL-12Rβ1异二聚体)的情况，而且包括其中激动剂或拮抗剂不接触细胞或受体的情况。
[0042]本文所用的术语“抗体”指任何形式的、表现出所需生物学活性的抗体。因此，它以最广义使用，具体地说，涵盖单克隆抗体(包括全长单克隆抗体)、多克隆抗体、多特异性抗体(例如双特异性抗体)、嵌合抗体、人源化抗体、全人抗体等，只要它们表现出所需的生物学活性。
[0043]本文使用的术语“IL-23p19结合片段”、“其结合片段”或“其抗原结合片段”包含这样的抗体片段或衍生物：其仍基本上保留其抑制IL-23p19活性的生物学活性。因此，术语“抗体片段”或IL-23p19结合片段指全长抗体的部分，一般是其抗原结合区或可变区。抗体片段的例子包括Fab、Fab′、F(ab′)2和Fv片段；双抗体；线性抗体；单链抗体分子，例如，sc-Fv；和由抗体片段形成的多特异性抗体。一般地，结合片段或衍生物保留至少10％的其IL-23p19抑制活性。优选地，结合片段或衍生物保留至少25％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、99％或100％(或更高)的其IL-23p19抑制活性，尽管具有足够亲和力以发挥所需生物学作用的任何结合片段都将是有用的。还预期IL-23p19结合片段可以包括基本上不改变其生物学活性的保守氨基酸置换。
[0044]本文使用的术语“单克隆抗体”是指得自基本上均质抗体群体的抗体，即，除了可以以小量存在的可能天然发生的突变以外，构成群体的个体抗体是相同的。单克隆抗体是高度特异性的，针对单个抗原表位。相比之下，常规(多克隆)抗体制剂一般包括针对不同表位(或对其特异性的)的许多抗体。修饰词“单克隆”指得自基本上均质的抗体群体的抗体特征，并且不应被解释为需要通过任何具体方法生产抗体。例如，依照本发明使用的单克隆抗体可以通过首先由Kohler等(1975)Nature 256：495描述的杂交瘤方法制备，或可以通过重组DNA法(参见例如美国专利号4,816,567)制备。“单克隆抗体”还可以使用例如Clackson等(1991)Nature 352：624-628和Marks等(1991)J.Mol.Biol.222：581-597中描述的技术从噬菌体抗体文库中分离。
[0045]本文的单克隆抗体具体包括“嵌合”抗体(免疫球蛋白)，其中重链和/或轻链的部分与源于特定物种或属于特定抗体类或亚类的抗体中的相应序列相同或同源，而一条或多条链的其余部分与源于另一物种或属于另一抗体类或亚类的抗体中的相应序列相同或同源，还包括这些“嵌合”抗体的片段，只要它们具有所需生物学活性。美国专利号4,816,567；Morrison等，(1984)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 81：6851-6855。
[0046]“域抗体(domain antibody)”是只包含重链可变区或轻链可变区的免疫学功能性免疫球蛋白片段。在某些情况下，2个或更多VH区与肽接头共价连接，以制备二价域抗体。二价域抗体的2个VH区可以靶向相同或不同抗原。
[0047]“二价抗体”包含2个抗原结合位点。在一些情况下，2个结合部位具有相同抗原特异性。然而，二价抗体可以是双特异性的(参见下文)。
[0048]本文使用的术语“单链Fv”或“scFv”抗体是指包含抗体的VH和VL结构域的抗体片段，其中这些结构域存在于单条多肽链中。一般地，Fv多肽进一步包含在VH和VL结构域之间的多肽接头，这使得sFv能够形成用于抗原结合的所需结构。关于sFv的综述，参见Pluckthun(1994)THE PHARMACOLOGY OF MONOCLONAL ANTIBODIES，第113卷，Rosenburg和Moore编辑，Springer-Verlag，New York，第269-315页。
[0049]本文的单克隆抗体还包括骆驼源化(camelized)单结构域抗体。参见例如Muyldermans等(2001)Trends Biochem.Sci.26：230；Reichmann等(1999)J.Immunol.Methods 231：25；WO 94/04678；WO94/25591；美国专利号6,005,079。在一个实施方案中，本发明提供了包含具有修饰的2个VH结构域以至于形成单结构域抗体的单结构域抗体。
[0050]本文使用的术语“双抗体”指具有2个抗原结合位点的小抗体片段，所述片段在同一多肽链中包含连接在一起的轻链可变结构域(VL)和重链可变结构域(VH)(VH-VL或VL-VH)。通过使用太短而不允许相同链上的2个结构域之间配对的接头，迫使结构域与另一条链的互补结构域配对，并产生2个抗原结合位点。在例如EP 404,097；WO 93/11161；和Holliger等(1993)Proc.Natl.Acad Sci.USA 90：6444-6448中更充分地描述了双抗体。关于工程改造的抗体变体的综述，一般参见Holliger和Hudson(2005)Nat.Biotechnol.23：1126-1136。
[0051]本文使用的术语“人源化抗体”指包含来自非人(例如鼠)抗体以及人抗体的序列的抗体形式。此种抗体包含衍生自非人免疫球蛋白的最低限度的序列。一般而言，人源化抗体基本上包含所有的至少1个且通常是2个可变结构域，其中所有的或基本上所有的高变环均对应于非人免疫球蛋白的那些，所有的或基本上所有的FR区都是人免疫球蛋白序列的。人源化抗体任选地包含至少部分人免疫球蛋白恒定区(Fc)。任选地，人源化抗体还包含至少部分免疫球蛋白恒定区(Fc)，通常为人免疫球蛋白的。当必须区分人源化抗体(例如hum6H12)与亲本啮齿类动物抗体(例如小鼠6H12，或“m6H12”)时，给抗体克隆名称添加前缀“hum”、“hu”或“h”。啮齿类动物抗体的人源化形式一般将包含亲本啮齿类动物抗体的相同CDR序列，尽管可以包括某些氨基酸置换来增加人源化抗体的亲和力或增加人源化抗体的稳定性，或者由于其它原因。
[0052]本发明的抗体还包括具有修饰的(或阻断的)Fc区以提供改变的效应子功能的抗体。参见例如美国专利号5,624,821；WO2003/086310；WO2005/120571；WO2006/0057702；Presta(2006)Adv.Drug Delivery Rev.58：640-656。此种修饰可用于增强或抑制免疫系统的各种反应，在诊断和治疗中具有可能有益的作用。Fc区的改变包括氨基酸变化(置换、缺失和插入)、糖基化或去糖基化和添加多个Fc。Fc的变化还可以改变治疗性抗体的抗体半衰期，较长的半衰期使得给药频率较低，更为方便且减少使用材料。参见Presta (2005)J.Allergy Clin.Immunol.116：731于734-35。
[0053]术语“全人抗体”是指只包含人免疫球蛋白序列的抗体。如果全人抗体在小鼠、小鼠细胞或衍生自小鼠细胞的杂交瘤中生产，那么全人抗体可以包含小鼠碳水化合物链。类似地，“小鼠抗体”是指只包含小鼠免疫球蛋白序列的抗体。全人抗体可以通过噬菌体展示方法或其它分子生物学方法在人类、具有人免疫球蛋白种系序列的转基因动物中产生。
[0054]本文使用的术语“高变区”是指负责抗原结合的抗体氨基酸残基。高变区包含来自“互补决定区”或“CDR”的氨基酸残基(即轻链可变结构域中的残基24-34(CDRL1)、50-56(CDRL2)和89-97(CDRL3)，和重链可变结构域中的残基31-35(CDRH1)、50-65(CDRH2)和95-102(CDRH3)(Kabat等人(1991)Sequences of Proteins ofImmunological Interest，第5版，Public Health Service，National Institutesof Health，Bethesda，Md.)和/或来自“高变环”的那些残基(即轻链可变结构域中的残基26-32(CDRL1)、50-52(CDRL2)和91-96(CDRL3)，和重链可变结构域中的26-32(H1)、53-55(H2)和96-101(H3)(Chothia和Lesk(1987)J.Mol.Biol.196：901-917)。本文使用的术语“构架”或“FR”残基是指除本文定义为CDR残基的高变区残基外的那些可变结构域残基。上文的残基编号涉及Kabat编号系统，并且不必详细对应于所附的序列表中的序列编号。参见表2和3，其中序列编号参考序列表。
[0055]“结合化合物”是指能够与靶结合的分子、小分子、大分子、多肽、抗体或其片段或类似物、或可溶性受体。“结合化合物”还可以指能够与靶结合的分子复合物，例如非共价复合物、离子化分子以及共价或非共价修饰的分子，例如通过磷酸化、乙酰化、交联、环化或有限切割修饰的分子。当针对抗体使用时，术语“结合化合物”是指抗体及其抗原结合片段。“结合”是指结合组合物与靶的结合，在其中结合组合物可以溶解或悬浮于溶液中的情况下，所述结合引起结合组合物的正常布朗运动减少。“结合组合物”指与稳定剂、赋形剂、盐、缓冲剂、溶剂或添加剂组合的，能够与靶结合的分子，例如结合化合物。
[0056]“保守修饰的变体”或“保守置换”是本领域技术人员已知的氨基酸置换，一般可以实施，而不改变所产生分子的生物学活性，即便在多肽的必需区域中。此种示例性置换优选依照如下表1中所示的那些来进行：
表1
示例性的保守氨基酸置换
原残基                保守置换
Ala(A)                Gly；Ser
Arg(R)                Lys；His
Asn(N)                Gln；His
Asp(D)                Glu；Asn
Cys(C)                Ser；Ala
Gln(Q)                Asn
Glu(E)                Asp；Gln
Gly(G)                Ala
His(H)                Asn；Gln
Ile(I)                Leu；Val
Leu(L)                Ile；Val
Lys(K)                Arg；His
Met(M)                Leu；Ile；Tyr
Phe(F)                Tyr；Met；Leu
原残基                    保守置换
Pro(P)                    Ala
Ser(S)                    Thr
Thr(T)                    Ser
Trp(W)                    Tyr；Phe
Tyr(Y)                    Trp；Phe
Val(V)                    Ile；Leu
[0057]另外，本领域技术人员知晓，一般而言，多肽的非必需区域中的单个氨基酸置换基本上不改变生物学活性。参见例如Watson等(1987)Molecular Biology of the Gene，The Benjamin/Cummings Pub.Co.，第224页，(第4版)。
[0058]整个说明书和权利要求使用的术语“基本上由......组成”或变形表示包括任何所述元件或元件组，并且任选包括具有与所述元件类似或不同性质的其它元件，所述其它元件不显著改变指定给药方案、方法或组合物的基本性质或新性质。作为非限制性例子，基本上由所提及的氨基酸序列组成的结合化合物还可以包括一种或多种氨基酸，包括一个或多个氨基酸残基置换，所述置换不显著影响结合化合物的性质。
[0059]“有效量”包含足以改善或预防医学病症的症状或病征的量。有效量还指足以允许或帮助诊断的量。用于特定患者或兽医学受试者的有效量可依据诸如以下因素而变化：待治疗的病症、患者的总体健康情况、给药的方法途径和剂量以及副作用的严重程度。参见例如颁发给Netti等的美国专利号5,888,530。有效量可以是避免显著副作用或毒性作用的最大剂量或给药方案。其效果将引起诊断测量或参数改善至少5％、通常至少10％、更通常至少20％、最通常至少30％、优选至少40％、更优选至少50％、最优选至少60％、理想地至少70％、更理想地至少80％和最理想地至少90％，其中100％被定义为由正常受试者显示的诊断参数。参见例如Maynard等(1996)A Handbook ofSOPs for Good Clinical Practice，Interpharm Press，Boca Raton，FL；Dent(2001)Good Laboratory and Good Clinical Practice，Urch Publ.，London，UK。
[0060]“外源性”指根据背景在生物、细胞或人体外产生的物质。“内源性”是指根据背景在细胞、生物或人体内产生的物质。
[0061]“免疫病症”或“免疫障碍”包含例如病理炎症、炎性病症和自身免疫性病症或疾病。“免疫病症”还指感染、持续感染和增生性病症，例如癌症、肿瘤和血管发生，包括抗免疫系统根除的感染、肿瘤和癌症。“癌性病症”包括例如癌症、癌细胞、肿瘤、血管发生和癌变前病症，例如发育异常。
[0062]“炎性障碍或炎性病症”指这样的障碍或病症：其中所述病理整体或部分起因于例如免疫系统细胞的数目变化、迁移率变化或活化变化。免疫系统的细胞包括例如T细胞、B细胞、单核细胞或巨噬细胞、抗原提呈细胞(APC)、树突细胞、小胶质细胞、NK细胞、NKT细胞、嗜中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、肥大细胞或与免疫学特异性相关的任何其它细胞，例如生产细胞因子的内皮或上皮细胞。
[0063]“IL-17生产细胞”指不是经典TH1型T细胞或经典的TH2型T细胞的T细胞，其被称为TH17细胞。TH17细胞在Cua和Kastelein(2006)Nat.Immunol.7：557-559；Tato和O’Shea(2006)Nature441：166-168；Iwakura和Ishigame(2006)J.Clin.Invest.116：1218-1222中更详细地讨论。“IL-17生产细胞”还指表达美国专利申请公开号2004/0219150的表10B的基因或多肽(例如促分裂原应答性P蛋白；趋化因子配体2；白细胞介素17(IL-17)；转录因子RAR相关的；和/或细胞因子信号转导3抑制剂)的T细胞，其中通过IL-23激动剂处理的表达大于用IL-12激动剂的处理，其中“大于”如下定义。用IL-23激动剂的表达为用IL-12处理的一般至少5倍以上、通常至少10倍以上、更通常至少15倍以上、最通常至少20倍以上、优选至少25倍以上以及最优选至少30倍以上。表达可以例如用基本上纯的IL-17生产细胞群体处理进行测量。Th17应答是其中Th17细胞的活性和/或增殖被增强的免疫应答，通常伴随着被抑制的Th1应答。
[0064]此外，“IL-17生产细胞”包括在细胞发育或细胞分化途径中定向分化成如上定义的IL-17生产细胞的祖细胞或前体细胞。IL-17生产细胞的祖细胞或前体细胞可以在引流淋巴结(DLN)中找到。另外，“IL-17生产细胞”包含如上定义的IL-17生产细胞，其已例如被佛波酯、离子载体和/或致癌剂活化，进一步分化，贮存，冷冻，脱水，灭活，例如通过凋亡、蛋白酶解或脂质氧化部分降解，或例如通过重组技术修饰。
[0065]本文使用的术语“分离的核酸分子”是指被鉴定并且与至少一种污染核酸分子分开的核酸分子，在抗体核酸的天然来源中它一般与所述污染核酸分子结合。分离的核酸分子不同于其天然存在的形式或设置。因此分离的核酸分子与存在于天然细胞中的核酸分子不同。然而，分离的核酸分子包括在一般表达抗体的细胞中包含的核酸分子，在所述细胞中，例如核酸分子所处的染色体定位不同于天然细胞的染色体定位。
[0066]表述“控制序列”是指有效连接的编码序列在特定宿主生物中表达所必需的DNA序列。适合于原核生物的控制序列包括例如启动子、任选的操纵子序列和核糖体结合位点。已知真核细胞利用启动子、多腺苷酸化信号和增强子。
[0067]当将核酸置于与另一个核酸序列的功能关系内时，它是“有效连接的”。例如，如果前序列或分泌前导序列的DNA被表达为参与多肽分泌的前蛋白，则该DNA与多肽的DNA有效连接；如果启动子或增强子影响序列的转录，则其与编码序列有效连接；或者如果核糖体结合位点被定位得利于翻译，则其与编码序列有效连接。一般地，“有效连接的”意指被连接的DNA序列是邻接的，并且对分泌前导序列而言，是邻接的并在阅读相(reading phase)中。然而，增强子不必是邻接的。通过在方便的限制位点上连接来实现相连。如果此种位点不存在，那么依照常规实践使用合成寡核苷酸连接物或接头。
[0068]本文使用的表述“细胞”、“细胞系”和“细胞培养物”可互换使用，并且所有这类名称都包括后代。因此，单词“转化体”和“转化细胞”包括原代受试细胞和由其衍生的培养物，而不考虑转移数目。还应当理解的是，由于故意或偶然的突变，所有后代在DNA含量方面可能不精确相同。包括具有与最初转化细胞中筛选的相同的功能或生物学活性的突变后代。在想要用不同名称的情况下，其由上下文清楚可见。
[0069]本文使用的“聚合酶链式反应”或“PCR”是指其中微量的特定部分的核酸、RNA和/或DNA如在例如美国专利号4,683,195中所述扩增的程序或技术。一般来说，需要获得来自目标区域末端或之外的序列信息，使得可以设计寡核苷酸引物；这些引物在序列方面与待扩增模板的对应链相同或相似。2个引物的5’末端核苷酸可以与扩增材料的末端一致。PCR可用于扩增特定的RNA序列、来自总基因组DNA的特定DNA序列和由总细胞RNA转录的cDNA、噬菌体或质粒序列等。一般参见Mullis等(1987)Cold Spring Harbor Symp.Quant.Biol.51：263；Erlich编辑，(1989)PCR TECHNOLOGY(StocktonPress，N.Y.)。本文使用的PCR被视为用于扩增核酸测试样品的核酸聚合酶反应法的一个实例，但不是唯一的，所述方法包括使用作为引物的已知核酸和核酸聚合酶，以扩增或产生核酸的特定部分。
[0070]本文使用的术语“种系序列”指未重排的免疫球蛋白DNA序列的序列，包括啮齿动物(例如小鼠)和人种系序列。可使用未重排的免疫球蛋白DNA的任何合适来源。可以在美国国立卫生研究院国家关节炎以及肌骨和皮肤病研究所的站点上例如由
Figure A20088001297100281
种系数据库获得人种系序列。可以如Giudicelli等人在(2005)Nucleic acids Res.33：D256-D261中所述获得小鼠种系序列。
[0071]“抑制剂”和“拮抗剂”或“活化剂”和“激动剂”分别是指例如用于活化例如配体、受体、辅因子、基因、细胞、组织或器官的抑制或活化分子。例如基因、受体、配体或细胞的调节剂是改变基因、受体、配体或细胞的活性的分子，其中活性在其调节性质方面可被活化、抑制或改变。调节剂可以单独起作用，或者其可以使用辅因子，例如蛋白质、金属离子或小分子。抑制剂是减少、阻断、阻止、延迟活化、灭活、脱敏或下调例如基因、蛋白、配体、受体或细胞的化合物。活化剂是增加、活化、促进、增强活化、敏化或上调例如基因、蛋白、配体、受体或细胞的化合物。抑制剂也可以被定义为减少、阻断或灭活组成型活性的组合物。“激动剂”是与靶相互作用以引起或促进靶活化增加的化合物。“拮抗剂”是对抗激动剂的作用的化合物。拮抗剂阻止、减少、抑制或中和激动剂的活性。拮抗剂还可以阻止、抑制或减少靶例如靶受体的组成型活性，即便是在没有已确认的激动剂的情况下。
[0072]为了检查抑制程度，例如，将包含给定的例如蛋白质、基因、细胞或生物的样品或测定用潜在的活化剂或抑制剂处理，并且与不使用所述活化剂或抑制剂的对照样品比较。对照样品，即不用所述活化剂或抑制剂处理的样品，被指定100％的相对活性值。当相对于对照的活性值为约90％以下、通常85％以下、更通常80％以下、最通常75％以下、一般地70％以下、更一般地65％以下、最一般地60％以下、典型地55％以下、通常50％以下、更通常45％以下、最通常40％以下、优选35％以下、更优选30％以下、再更优选25％以下和最优选小于25％时，实现抑制。当相对于对照的活性值为约110％、一般至少120％、更一般至少140％、更一般至少160％、通常至少180％、更通常至少2倍、最通常至少2.5倍、经常至少5倍、更经常至少10倍、优选至少20倍、更优选至少40倍和最优选高于40倍时，实现活化。
[0073]活化或抑制的终点可以如下进行监测。例如细胞、生理学流体、组织、器官和动物或人受试者的活化、抑制和对处理的应答可以通过终点进行监测。终点可以包含预定量或百分比的例如炎症、致癌性或细胞脱粒或分泌的标记，例如细胞因子、有毒氧或蛋白酶的释放。终点可以包含例如预定量的离子流或运输；细胞迁移；细胞粘附；细胞增殖；转移潜力；细胞分化；和表型变化，例如，涉及炎症、凋亡、转化、细胞周期或转移的基因表达的变化(参见例如Knight(2000)Ann.Clin.Lab.Sci.30：145-158；Hood和Cheresh(2002)Nature Rev.Cancer 2：91-100；Timme等，(2003)Curr.Drug Targets 4：251-261；Robbins和Itzkowitz(2002)Med.Clin.North Am.86：1467-1495；Grady和Markowitz(2002)Annu.Rev.Genomics Hum.Genet.3：101-128；Bauer等，(2001)Glia 36：235-243；Stanimirovic和Satoh(2000)Brain Pathol.10：113-126)。
[0074]抑制终点一般是对照的75％以下、优选对照的50％以下、更优选对照的25％以下和最优选对照的10％以下。一般地，活化终点为对照的至少150％、优选对照的至少2倍、更优选对照的至少4倍和最优选对照的至少10倍。
[0075]“配体”是指例如可以充当受体的激动剂或拮抗剂的小分子、肽、多肽和膜相关或膜结合分子或其复合物。“配体”还包含不是激动剂或拮抗剂但可以结合受体的试剂。此外，“配体”包括这样的膜结合配体：其已通过例如化学或重组方法变成可溶形式的膜结合配体。按照惯例，当配体在第一种细胞上为膜结合的时，受体通常存在于第二种细胞上。第二种细胞可以具有与第一种细胞相同或不同的特性。配体或受体可以是完全胞内的，即，它可以位于细胞溶质、核或一些其它胞内区室中。配体或受体可以改变其定位，例如从胞内区室至质膜的外表面。配体和受体的复合物被称为“配体受体复合物”。当配体和受体涉及信号转导途径时，配体存在于信号转导途径的上游位置，而受体存在于信号转导途径的下游位置。
[0076]“小分子”被定义为分子量小于10kD、通常小于2kD和优选小于1kD的分子。小分子包括但不限于无机分子、有机分子、含无机组分的有机分子、含放射性原子的分子、合成分子、肽模拟物和抗体模拟物。作为治疗剂，小分子可以比大分子更能透过细胞、对降解更不易感和更不易于引发免疫应答。有关小分子，例如抗体和细胞因子的肽模拟物，以及小分子毒素的描述参见例如Casset等，(2003)Biochem.Biophys.Res.Commun.307：198-205；Muyldermans(2001)J.Biotechnol.74：277-302；Li(2000)Nat.Biotechnol.18：1251-1256；Apostolopoulos等，(2002)Curr.Med.Chem.9：411-420；Monfardini等，(2002)Curr.Pharm.Des.8：2185-2199；Domingues等，(1999)Nat.Struct.Biol.6：652-656；Sato和Sone (2003)Biochem.J.371：603-608；美国专利号6,326,482。
[0077]“特异性地”或“选择性地”结合在指配体/受体、抗体/抗原或其它结合对时，表示决定蛋白质和其它生物产品的异质群体中的蛋白质存在情况的结合反应。因此，在指定条件下，指定配体与特定受体结合，并且不以显著量与样品中存在的其它蛋白质结合。如果本文使用的抗体结合含有IL-23p19的序列的多肽，而不结合没有IL-23p19的序列的蛋白，则是抗体被说成特异性结合含有给定序列的多肽(就IL-23p19的情况而言)。例如，特异性结合含有IL-23p19的多肽的抗体可以结合
Figure A20088001297100311
-标记形式的IL-23p19，但不结合其它-标记的蛋白。
[0078]预期方法的抗体或衍生自抗体的抗原结合位点的结合组合物与其抗原结合，其亲和力为无关抗原的亲和力的至少2倍、优选至少10倍、更优选至少20倍和最优选至少100倍。在优选的实施方案中，通过例如Scatchard分析测定，抗体将具有大于约109升/摩尔的亲和力。Munsen等(1980)Analyt.Biochem.107：220-239。
[0079]本文使用的术语“免疫调节剂”指抑制或调节免疫应答的天然或合成试剂或者药物。免疫应答可以是体液应答或细胞应答。免疫调节剂包含免疫抑制剂或抗炎剂。
[0080]本文使用的“免疫抑制剂”、“免疫抑制药物”或“免疫抑制物”是在免疫抑制治疗中用于抑制或阻止免疫系统活性的治疗剂。在临床上它们用于阻止移植的器官和组织(例如骨髓、心脏、肾、肝)的排斥，和/或用于自身免疫病或最可能是自身免疫起源的疾病(例如类风湿性关节炎、重症肌无力、系统性红斑狼疮、溃疡性结肠炎、多发性硬化)的治疗。免疫抑制药物可以分为4类：糖皮质激素类细胞抑制剂；抗体(包括生物应答调节剂或DMARD)；作用于免疫亲和素的药物；其它药物，包括在增生性病症治疗中使用的已知化疗剂。特别地，对于多发性硬化，本发明的抗体可以与称为克帕松(copaxone)的新类型髓鞘结合蛋白样治疗剂联合给予。
[0081]“抗炎剂”或“消炎药”是指类固醇或非类固醇类治疗剂这二者。类固醇也称为皮质类固醇，是非常类似皮质醇的药物，皮质醇是由肾上腺天然生产的激素。类固醇主要用于治疗某些炎性病症，例如：系统性脉管炎(血管炎症)；和肌炎(肌肉炎症)。类固醇还可以选择性地用于治疗诸如以下炎性病症：类风湿性关节炎(在身体两侧上的关节中发生的慢性炎症性关节炎)；系统性红斑狼疮(由异常免疫系统功能引起的全身性疾病)；
Figure A20088001297100321
氏综合征(引起眼睛干涩和口干的慢性病症)。
[0082]非类固醇消炎药通常缩写为NSAID，是具有止痛、退热和抗炎作用的药物，它们减轻疼痛、发热和炎症。术语“非类固醇”用于区别这些药物与类固醇，所述药物(在广泛范围的其它作用中)具有类似的类二十烷酸抑制、抗炎作用。一般说来，NSAID用于下列病症的症状缓解：类风湿性关节炎；骨关节炎；炎性关节病(例如强直性脊柱炎、银屑病性关节炎、Reiter氏综合征)；急性痛风；痛经；转移性骨痛；头痛和偏头痛；手术后疼痛；归因于炎症和组织损伤的轻度至中等疼痛；发热；和肾绞痛。NSAID包括水杨酸类、芳基链烷酸类、2-芳基丙酸类(profens)、N-芳基邻氨基苯甲酸类(灭酸类)、昔康类(oxicams)、昔布类(coxibs)和N-磺酰苯胺类(sulphonanilides)。
II.概要
[0083]本发明提供工程改造的抗IL-23抗体及其治疗炎性疾病、自身免疫性疾病和增生性疾病的用途。本文公开的一部分抗体还公开于美国专利申请公布号2007/0048315，具体地说为克隆7G10、6H12、13F11、13B5、7E2、13G1、11C10、1E10、30F11、5B12、6H4、9C9、11B10、33D2、20A9、22E9、29D5、21A10、49A10、34E4、34F9、7D7、33B12、3D7、39G2、35F12、10H11、19E9和10G8。
[0084]许多细胞因子对神经学病症的病理学或修复起作用。IL-6、IL-17、干扰素γ(IFN-γ)和粒细胞集落刺激因子(GM-CSF)已与多发性硬化相关。Matusevicius等人(1999)Multiple Sclerosis 5：101-104；Lock等人(2002)Nature Med.8：500-508。IL-1α、IL-1β和转化生长因子β1(TGF-β1)在ALS、帕金森氏病和阿尔茨海默氏病中起作用Hoozemans等人(2001)Exp.Gerontol.36：559-570；Griffin和Mrak(2002)J.Leukocyte Biol.72：233-238；Ilzecka等人(2002)Cytokine 20：239-243。TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8、干扰素γ和IL-17似乎调节针对脑缺血的应答。参见例如Kostulas等人(1999)Stroke 30：2174-2179；Li等人(2001)J.Neuroimmunol.116：5-14。血管内皮生长因子(VEGF)与ALS相关。Cleveland和Rothstein(2001)Nature 2：806-819。
[0085]炎性肠病，例如克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、乳糜泻和过敏性肠综合征，由免疫系统的细胞和细胞因子介导。例如，克罗恩氏病与增加的IL-12和IFNγ相关，而溃疡性结肠炎与增加的IL-5、IL-13和转化生长因子β(TGFβ)相关。IL-17表达在克罗恩氏病和溃疡性结肠炎中也可能增加。参见例如Podolsky(2002)New Engl.J.Med.347：417-429；Bouma和Strober(2003)Nat.Rev.Immunol.3：521-533；Bhan等人(1999)Immunol.Rev.169：195-207；Hanauer(1996)New Engl.J.Med.334：841-848；Green(2003)The Lancet 362：383-391；McManus(2003)New Engl.J.Med.348：2573-2574；Horwitz和Fisher(2001)NewEngl.J.Med.344：1846-1850；Andoh等人(2002)Int.J.Mol.Med.10：631-634；Nielsen等人(2003)Scand.J.Gastroenterol.38：180-185；Fujino等人(2003)Gut 52：65-70。
[0086]IL-23受体是IL-23R和IL-12Rβ1亚基的异二聚复合物。参见Parham等人(2000)J.Immunol.168：5699。IL-12受体是IL-12Rβ1和IL-12Rβ2亚基的复合物。参见Presky等人(1996)Proc.Nat’l Acad.Sci.USA 93：14002。IL-23R已经作为关键性遗传因子参与炎性肠病克罗恩病和溃疡性结肠炎中。Duerr等人(2006)Sciencexpress 2006年10月26日：1。基因组范围的结合研究发现，IL-23R的基因与克罗恩病密切相关，其罕见的编码变体(Arg381Gln)赋予抗该病的强保护。该遗传相关性证实了先前的生物学发现(Yen等人(2006)J.Clin.Investigation 116：1218)，表明IL-23及其受体是治疗IBD的有前途的新治疗剂的靶标。
[0087]皮肤、关节、CNS的炎性疾病以及增生性病症引发类似的免疫应答，因此IL-23阻断应提供这些免疫介导的炎性病症的抑制，而不构成宿主对抗系统性感染的能力。拮抗IL-23应减轻与炎性肠病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、类风湿性关节炎、银屑病性关节炎、银屑病、强直性脊柱炎和特应性皮炎相关的炎症。使用IL-23抑制剂还将提供对增生性病症(例如癌症)和自身免疫性病症(例如多发性硬化、I型糖尿病和SLE)的抑制。IL-23在这些不同病症中的描述可见于以下公开的PCT申请：WO 04/081190；WO 04/071517；WO 00/53631；和WO 01/18051。IL-23抑制剂还可以用于治疗感染，包括慢性感染，例如细菌、分枝杆菌、病毒和真菌感染。
[0088]IL-23的p19亚基是造血细胞因子的‘长链’家族成员(Oppmann等人(2000)，出处同上)，并且包含称为A、B、C和D的4个被压缩的(packed)α螺旋，具有上-上-下-下拓扑结构。4个螺旋通过3个多肽环连接。A-B和C-D环被制作得相对较长，因为它们连接平行螺旋。短B-C环连接反向平行的B和C螺旋。IL-23的p19亚基是螺旋状细胞因子的IL-6家族成员。该细胞因子家族通过3个保守表位(位点I、II和III；Bravo和Heath(2000)EMBO J.19：2399-2411)与其同族受体结合。p19亚基与3个细胞因子受体亚基相互作用，以形成感受态信号转导复合物。当在细胞中表达时，p19亚基首先与p40亚基形成复合物，p19亚基与IL-12共用p40亚基。如上所述，p19p40复合物作为异二聚蛋白从细胞中分泌出来，并被称为IL-23。参见例如Oppmann等人，出处同上。转导IL-23信号所需的细胞受体复合物由IL-6/IL-12细胞因子家族的tall信号转导受体亚基的2个成员组成：IL-23特异性IL-23R(参见例如Parham等人，出处同上)和与IL-12共有的IL-12Rb1。
[0089]对‘长链’细胞因子/受体识别的结构基础的了解已表明，尽管大面积的蛋白质表面被隐藏在细胞因子-受体复合物的构造中，但相互作用的亲和力受少数通常紧密聚簇的氨基酸残基控制，所述氨基酸残基在结合界面的中心内形成能量‘热点’。支配大蛋白质-蛋白质界面的结合能的残基身份已被称为‘功能表位’。相互作用的亲和力(和因此的生物学特异性)因而由配体和受体的功能表位的结构互补性限定。详细的诱变研究已表明，构成细胞因子和受体的功能表位的最重要残基是疏水性接触，其涉及非极性侧链如色氨酸、非极性侧链的脂族组分或多肽主链。非极性‘核心’被对结合能较不重要的极性残基环(halo)围绕。动力学研究指出，功能表位的主要作用是通过减少复合物的解离速率来稳定蛋白质-蛋白质相互作用。业已表明，细胞因子和受体之间的初始接触受随机扩散或蛋白质表面的‘滚动’控制，产生许多不稳定的接触。随后当受体和配体的功能表位连接时，复合物被稳定化。参见例如Bravo和Heath，出处同上。
III.IL-23特异性抗体的产生
[0090]任何适于产生单克隆抗体的方法都可使用。例如，可以用连接或未连接(例如天然存在的)形式的IL-23异二聚体或其片段免疫受体。可以使用任何合适的免疫接种方法。这类方法可以包括佐剂、其它免疫刺激剂、重复加强免疫接种以及使用一种或多种免疫接种途径。
[0091]任何合适的IL-23来源都可以用作免疫原，用于产生对p19亚基特异的非人抗体、本文公开的组合物和方法。此种形式包括但不限于全蛋白，包括通过本领域已知的重组、合成、化学或酶促降解方法产生的连接的和天然存在的异二聚体、一种或多种肽和表位。在多个不同的实施方案中，IL-23免疫原可以为例如人p19多肽、人p19和p40的天然异二聚复合物(两条二硫化物交联的多肽链)、包含人p40和p19序列的融合蛋白(参见美国专利号7,090,847)或嵌合IL-23(例如人p19：小鼠p40)。
[0092]足以产生生物学活性抗体的任何形式的抗原都可以用于产生抗体。因此，激发抗原可以是单个表位、多个表位，或者单独地或与本领域已知的一种或多种免疫原性增强剂组合的完整蛋白。激发抗原可以是分离的全长蛋白、细胞表面蛋白(例如用至少部分抗原转染的细胞免疫)或可溶性蛋白(例如只用蛋白质的细胞外结构域部分免疫)。抗原可以在基因修饰细胞中产生。编码抗原的DNA可以是基因组或非基因组的(例如cDNA)，且编码至少部分胞外结构域。本文使用的术语“部分”是指适当的最小数目的氨基酸或核酸，以构成目标抗原的免疫原性表位。可以使用适合于转化目标细胞的任何遗传载体，包括但不限于腺病毒载体、质粒和非病毒载体，例如阳离子脂质。
[0093]任何合适的方法都可以用于激发具有所需生物学性质的抗体以抑制IL-23。需要由多种哺乳动物宿主例如小鼠、啮齿动物、灵长类动物、人等制备单克隆抗体。用于制备这样的单克隆抗体的技术描述可见于例如Stites等(编辑)BASIC AND CLINICAL IMMUNOLOGY(第4版)Lange Medical Publications，Los Altos，CA，以及其中引用的参考文献；Harlow和Lane(1988)ANTIBODIES：A LABORATORY MANUALCSH Press；Goding(1986)MONOCLONAL ANTIBODIES：PRINCIPLES ANDPRACTICE(第2版)Academic Press，New York，NY。因此，单克隆抗体可以通过本领域研究人员熟悉的多种技术来获得。一般地，来自用所需抗原免疫的动物的脾细胞通常通过与骨髓瘤细胞融合而永生化。参见Kohler和Milstein(1976)Eur.J.Immunol.6：511-519。永生化的替代方法包括用EB病毒、癌基因或逆转录病毒或本领域已知的其它方法转化。参见例如Doyle等(编辑)(1994和定期增刊)CELL AND TISSUECULTURE：LABORATORY PROCEDURES，John Wiley and Sons，New York，NY。筛选产生于单一永生化细胞的集落，用于生产对抗原具有所需特异性和亲和力的抗体，这类细胞生产的单克隆抗体的得率可以通过各种技术得到增强，包括注射入脊椎动物宿主的腹膜腔内。或者，根据例如由Huse等人，(1989)Science 246：1275-1281概述的一般规程，通过筛选来自人B细胞的DNA文库，人们可以分离编码单克隆抗体或其结合片段的DNA序列。
[0094]其它合适的技术包括在噬菌体或相似载体中选择抗体文库。参见例如Huse等人，出处同上；和Ward等人(1989)Nature341：544-546。可以使用修饰或没有修饰的本发明的多肽和抗体，包括嵌合或人源化抗体。经常地，多肽和抗体将通过与提供可检测信号的物质共价或非共价连接进行标记。已知多种标记和缀合技术，并且在科学和专利文献中进行了广泛报道。合适的标记包括放射性核素、酶、底物、辅因子、抑制剂、荧光部分、化学发光部分、磁性颗粒等。教导使用此类标记的专利包括美国专利号3,817,837；3,850,752；3,939,350；3,996,345；4,277,437；4,275,149；和4,366,241。另外，可以生产重组免疫球蛋白，参见Cabilly的美国专利号4,816,567；和Queen等(1989)Proc.Nat′lAcad.Sci.USA 86：10029-10033；或可以在转基因小鼠中制备，参见Mendez等(1997)Nature Genetics 15：146-156；还参见Abgenix和Medarex technologies。
[0095]针对IL-23的预定片段的抗体或结合组合物可以通过用所述多肽、片段、肽或表位与载体蛋白质的缀合物免疫接种动物来产生。单克隆抗体由分泌所需抗体的细胞制备。可筛选这些抗体与正常或缺陷型IL-23的结合。这些单克隆抗体通常将以至少约1μM、更通常至少约300nM、30nM、10nM、3nM、1nM、300pM、100pM、30pM或更佳的Kd结合，所述Kd通常通过ELISA确定。合适的非人抗体还可以使用下文实施例5中描述的生物学测定进行鉴定。
IV.IL-23特异性抗体的人源化
[0096]任何合适的非人抗体都可以用作高变区的来源。非人抗体的来源包括但不限于鼠、兔形目(包括兔)、牛和灵长类动物。人源化抗体多半是这样的人免疫球蛋白(受体抗体)：其中受体的高变区残基被来自具有所需特异性、亲和力和能力的非人物种(供体抗体)的高变区残基替换，所述非人物种例如小鼠、大鼠、兔或非人灵长类动物。在某些情况下，人免疫球蛋白的Fv构架区(FR)残基被相应的非人残基替换。而且，人源化抗体可以包含在受体抗体或供体抗体中不存在的残基。制备这些修饰，以进一步改善所需生物学活性的抗体性能。详细情况参见Jones等(1986)Nature 321：522-525；Reichmann等(1988)Nature 332：323-329；和Presta(1992)Curr.Op.Struct.Biol.2：593-596。
[0097]重组改造抗体的方法已由例如Boss等(美国专利号4,816,397)、Cabilly等(美国专利号4,816,567)、Law等(欧洲专利申请公开号EP438310A1)和Winter(欧洲专利申请公开号EP239400B1)描述。
[0098]通过将合适的核苷酸变化引入人源化抗IL-23抗体DNA内或通过肽合成制备人源化抗IL-23抗体的氨基酸序列变体。这类变体包括例如来自对人源化抗IL-23抗体显示的氨基酸序列(例如在SEQID No：1和2中)内的残基的缺失和/或插入到所述残基内和/或所述残基的置换。制备缺失、插入和置换的任何组合，以获得最终构建体，前提是最终构建体具有所需特征。氨基酸变化还可以改变人源化抗IL-23抗体的翻译后加工，例如改变糖基化位点的数目或位置。
[0099]被称为“丙氨酸扫描诱变”的方法是用于鉴定作为诱变优选位置的人源化抗IL-23p19抗体多肽的某些残基或区域的一种有用方法，如Cunningham和Wells (1989)Science 244：1081-1085所述。此处，鉴定残基或靶残基组(例如带电残基，如Arg、Asp、His、Lys和Glu)，并被中性或带负电的氨基酸(最优选丙氨酸或聚丙氨酸)替换，以影响氨基酸与IL-23抗原的相互作用。随后通过在置换位点处或对于置换位点引入进一步的或其它的变体，改善显示出对置换的功能敏感性的氨基酸残基。因此，尽管用于引入氨基酸序列变异的位点是预定的，但突变自身的性质无需是预定的。例如，为了分析给定位点处的突变表现，在靶密码子或区域处进行Ala扫描或随机诱变，并且针对所需活性筛选表达的人源化抗IL-23p19抗体变体。
[0100]氨基酸序列插入包括长度为1个残基至包含100个以上残基的多肽的氨基和/或羧基末端融合体，以及单个或多个氨基酸残基的序列内插入。末端插入的实例包括具有N-末端甲硫氨酰残基的人源化抗IL-23抗体或与表位标签融合的抗体。人源化抗IL-23抗体分子的其它插入变体包括酶或多肽与人源化抗IL-23抗体的N-末端或C-末端的融合体，所述酶或多肽增加抗体的血清半衰期。
[0101]另一类变体是氨基酸置换变体。这些变体已去除了人源化抗IL-23p19抗体分子中的至少一个氨基酸残基，并在其位置中插入不同残基。最令人感兴趣的置换诱变位点包括高变环，但也设想了FR改变。
[0102]抗体的另一种类型的氨基酸变体改变抗体的最初糖基化模式。所述改变指缺失抗体中存在的一个或多个碳水化合物部分，和/或添加抗体中不存在的一个或多个糖基化位点。抗体的糖基化一般是N联的或O联的。N联的是指碳水化合物部分与天冬酰胺残基侧链的附着。三肽序列天冬酰胺-X-丝氨酸和天冬酰胺-X-苏氨酸(其中X是除脯氨酸外的任何氨基酸)是用于酶促连接碳水化合物部分与天冬酰胺侧链的识别序列。因此，在多肽中存在的这些三肽序列的任一个都产生潜在的糖基化位点。O联糖基化是指糖N-乙酰半乳糖胺、半乳糖或木糖之一与羟基氨基酸、最通常为丝氨酸或苏氨酸的连接，尽管5-羟脯氨酸或5-羟赖氨酸也可以使用。
[0103]如下便利地实现给抗体添加糖基化位点：改变氨基酸序列，使得它包含上述三肽序列中的一个或多个(对于N联糖基化位点)。还可以如下实施改变：给原始抗体的序列添加一个或多个丝氨酸或苏氨酸残基，或被所述残基取代(对于O联糖基化位点)。
[0104]另一种类型的氨基酸变体是残基取代，以便为最终人源化抗体提供更大的化学稳定性。例如，天冬酰胺(N)残基可以进行改变，以减少在啮齿类动物CDR内的任何NG序列处形成异天冬氨酸的可能性。在DG序列处可发生相似的问题。Reissner和Aswad(2003)Cell.Mol.Life Sci.60：1281。在一个实施方案中，天冬酰胺变成谷氨酰胺(Q)。异天冬氨酸的形成可以削弱或完全消除抗体与其靶抗原的结合。Presta(2005)J.Allergy Clin.Immunol.116：731在734。此外，可以改变啮齿类动物CDR中的甲硫氨酸残基，以减少甲硫氨酸硫氧化的可能性，所述氧化可以减少抗原结合亲和力，并且还有助于最终抗体制剂中的分子异质性。出处同上。在一个实施方案中，使甲硫氨酸变成丙氨酸(A)。随后筛选具有此种置换的抗体，以确保所述置换不使IL-23p19结合亲和力减至无法接受的水平。
[0105]编码人源化IL-23特异性抗体的氨基酸序列变体的核酸分子通过本领域已知的多种方法进行制备。这些方法包括但不限于，从天然来源中分离(就天然氨基酸序列变体而言)，或通过人源化抗IL-23p19抗体的早期制备变体或非变体形式的寡核苷酸介导的(或定点)诱变、PCR诱变和盒式诱变制备。
[0106]一般地，人源化抗IL-23抗体的氨基酸序列变体将具有这样的氨基酸序列：其与重链或轻链的原始人源化抗体氨基酸序列具有的氨基酸序列同一性至少75％、更优选至少80％、更优选至少85％、更优选至少90％和最优选至少95％、98％或99％。针对该序列的同一性或同源性在本文中被定义为：在比对序列和必要时引入空位以达到最大的百分比序列同一性并且不将任何保守取代视为序列同一性的组成部分后，候选序列中与人源化抗IL-23残基相同的氨基酸残基的百分比。N末端、C末端或抗体序列内的内部延伸、缺失或插入中无一被认为影响序列同一性或同源性。
[0107]人源化抗体可以选自任何种类的免疫球蛋白，包括IgM、IgG、IgD、IgA和IgE。优选地，抗体是IgG抗体。可以使用IgG的任何同种型，包括IgG1、IgG2、IgG3和IgG4。还设想了IgG同种型的变体。人源化抗体可以包含来自一个以上的种类或同种型的序列。通过用下述的生物学测定筛选抗体，易于最优化必需的恒定结构域序列，以产生所需的生物学活性。
[0108]同样，任一类轻链都可以在本文的化合物和方法中使用。具体地说，κ、λ或其变体在本发明的组合物和方法中是有用的。
[0109]可以使用来自非人抗体的CDR序列的任何适宜部分。CDR序列可以通过取代、插入或缺失至少一个残基进行诱变，使得CDR序列不同于使用的人和非人抗体序列。预期这类突变应是最低限度的。通常，至少75％的人源化抗体CDR残基将对应于非人CDR残基的那些残基，更通常90％，最优选大于95％、98％或99％。
[0110]可以使用来自人抗体的FR序列的任何适宜部分。FR序列可以通过取代、插入或缺失至少一个残基进行诱变，使得FR序列不同于所用的人和非人抗体序列。预期这类突变应是最低限度的。通常，至少75％的人源化抗体残基将对应人FR残基的那些残基，更通常90％，最优选大于95％。
[0111]CDR和FR残基根据Kabat的标准序列定义进行确定。Kabat等人(1987)，Sequences of Proteins of Immunological Interest，National Institutes of Health，Bethesda Md。SEQ ID NO：5-16、31-47和93-105显示了各种小鼠抗人IL-23p19抗体的重链可变结构域序列，而SEQ ID NO：17-28、48-64和106-118描述了轻链可变结构域序列。SEQ ID NO：65-67是重链CDR(CDRH1、CDRH2和CDRH3)的共有序列，并包含抗体家族的重链CDR中每个位置上最常见的氨基酸残基，所述抗体家族由7G10、6H12、13F11、13B5、7E2、13G1、11C10、1E10、30F11、5B12、6H4、9C9、11B10、33D2、20A9、22E9、29D5、21A10、2G12、15G2、18E1和2C6组成。图1A-1C提供了本发明的各种抗体的重链的序列队列。该重链可变结构域共有序列被称为conH(SEQ ID NO：119)。
[0112]如在图1A-1C中所示，共有重链可变区与缀合IGHD-Q52(NWD，其不包含在序列表中，因为其含有4个以下的氨基酸残基)和IGHJ2(SEQ ID NO：121)或IGHJ3(SEQ ID NO：122)中的任一个的小鼠种系序列IGHV1-14(SEQ ID NO：120)密切相关。VH亚群列于M.-P.Lefranc(2001)“Nomenclature of the HumanImmunoglobulin Heavy(IGH)Genes”，Experimental and ClinicalImmunogenetics 18：100-116。这些小鼠种系的序列还可以以GenBank登录号AC090843(muIGHV1-14)、L32868(nt2948-2956)(muIGHD-Q52)、V00770(nt 383-430)(muIGHJ2)和V00770(nt 766-813)(muIGHJ3)获得。在本发明的一个实施方案中，抗IL-23p19抗体重链可变区，尤其是CDRH1和/或CDRH2，包含与这些小鼠种系序列(例如小鼠种系序列IGHV1-14)密切相关的序列。在某些实施方案中，重链可变区CDRH1或CDRH2与小鼠种系序列IGHV1-14显示出80％、85％、90％、95％、98％、99％或以上的同源性。在其它实施方案中，重链可变区CDRH1或CDRH2相对于小鼠种系序列IGHV1-14显示出1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、15、20个或更多个氨基酸变化。在更进一步的实施方案中，相对于小鼠种系序列IGHV1-14，这样的抗IL-23p19抗体重链或CDRH1和/或CDRH2可进一步包含一个或多个保守氨基酸取代(如在表1中所限定的)。在人源化抗体实施方案中，是CDR而不是构架序列与所提及的小鼠种系同源。
[0113]如图2A-2C中所示，本文公开的本发明抗体的轻链CDR被分成3个亚家族，称为(a)、(b)和(c)。轻链亚家族(a)由抗体7G10、6H12、33B12、13F11、13B5、13G1、11C10、7E2、30F11、34E4、6H4、33D2、2C6、2G12、1D6、18E1、15G2、17G8、20A4、20H7、3C4和8E9组成。轻链亚家族(b)由抗体1E10、20A9、22E9、29D5、5B12、9C9和11B10组成。轻链亚家族(c)由抗体10G8、19E9、10H11、39G2、35F12、49A10、34F9和7D7组成。这些轻链亚家族用于得到CDRL1(a)、CDRL1(b)和CDRL1(c)的共有CDR序列(SEQ ID NO：68-70)以及每个亚家族的相应共有序列CDRL2(SEQ ID NO：71-73)和CDRL3(SEQ ID NOs：74-76)。轻链CDR的共有序列包含每个抗体亚家族的轻链CDR中每个位置上最常见的氨基酸残基。家族(a)、(b)和(c)的轻链可变结构域共有序列在图2A-2C中被称为conLA(SEQ IDNO：123)、conLB(SEQ ID NO：125)和conLC(SEQ ID NO：127)。
[0114]如在图2A-2C中所示，家族(a)(conLA)的共有轻链可变区与小鼠种系序列IGKV5-39(SEQ ID NO：124)密切相关；家族(b)(conLB)的共有轻链可变区与小鼠种系序列IGKV8-30(SEQ ID NO：126)密切相关；家族(c)(conLC)的共有轻链可变区与小鼠种系序列IGVK3-12(SEQ ID NO：128)密切相关。这些小鼠种系的序列还可以以GenBank登录号AJ235964(nt 403-689)(IGKV5-39)、AJ235948(nt441-745)(IGKV8-30)和K02159(nt 362-660)(IGVK3-12)获得。在本发明的一个实施方案中，抗IL-23p19抗体轻链可变区，尤其是轻链CDR，包含与3个上述小鼠种系序列(IGKV5-39、IGKV8-30、IGVK3-12)中的一个或多个密切相关的序列。在某些实施方案中，轻链可变区或任一个轻链CDR显示出与3个小鼠种系序列的80％、85％、90％、95％、98％、99％或以上的同源性。在其它实施方案中，重链可变区或任一个轻链CDR相对于3个小鼠种系序列中的一个或多个显示出1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、15、20个或更多个氨基酸变化。在更进一步的实施方案中，相对于3个小鼠种系序列中的一个或多个，这样的抗IL-23p19抗体轻链，尤其是轻链CDR，可进一步包含一个或多个保守氨基酸取代(如在表1中所限定的)。在人源化抗体实施方案中，是CDR而不是构架序列与所提及的小鼠种系同源。
[0115]表2和3限定人源化抗IL-23p19抗体6H12、7G10、10H11、22E9和17G8的各种结构域(具有两个变体重链可变结构域)，以及本发明的几种鼠抗体的轻链和重链可变结构域。SEQ ID NO：1-4的残基1-19代表hum6H12和hum7G10的重链和轻链的信号序列。hum6H12和hum7G10的轻链恒定结构域分别位于SEQ ID NO：2和4的残基130-233处。hum6H12和hum7G10的重链恒定结构域分别位于SEQ ID NO：1和3的残基135-464处，其中CH1位于残基135-242处，CH2+铰链位于残基243-357处，而CH3位于残基358-464处。这些恒定结构域可以与本文公开的其它鼠抗体的可变结构域组合，以产生嵌合抗体，或者与人源化可变结构域组合，以产生人源化抗体。所有其它抗体都作为轻链和重链可变区(VL和VH)呈现，并且因此缺乏信号序列和恒定结构域。
表2
轻链序列和结构域
Figure A20088001297100441
Figure A20088001297100451
Figure A20088001297100461
表3
重链序列和结构域
Figure A20088001297100462
Figure A20088001297100471
[0116]在一个实施方案中，本发明的抗体或其抗原结合片段包含CDR，所述CDR包含在某些位置处的几个可变氨基酸之一。在一个实施方案中，本发明的抗体或其结合片段包含SEQ ID NO：77-88处列出的“CDR可变”结构域。这些“CDR可变”序列包括相关抗体的每个家族的共有序列以及包含那个家族内所有观察到的序列变体的可变位置。此类序列变体显示于图1A-1C和2A-2C。
[0117]在另一个实施方案中，潜在CDR中的可变氨基酸选自在本文报道的家族中出现2次或更多次的氨基酸。这些抗体是上文描述的“CDR可变”抗体的亚群，其中在给定序列家族中CDR的给定位置处只出现1次的氨基酸不包括在潜在CDR的库中。通过简单检查图1A-1C和2A-2C，容易确定这些“单次出现”的氨基酸取代，并且因此从“CDR可变”序列中排除。这个狭窄范围的潜在CDR序列在本文中被称为“多次出现的可变CDR”。为方便起见，这种命名在本文中用于指“CDR可变”序列的这种亚群。
[0118]在再一个实施方案中，潜在CDR不限于上述的“CDR可变”序列，而且包括任何观察到的氨基酸的保守修饰变体，如使用表1的数据所确定的。
[0119]在进一步的实施方案中，潜在CDR包括本文公开的任何单个序列CDR的变体，包括共有序列SEQ ID NO：65-76，其中所述变体包含相对于公开序列的1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个或更多个保守氨基酸取代，如使用表1的数据所确定的。
[0120]还设想了嵌合抗体。如上所述，典型的嵌合抗体包含与来自特定物种或属于特定抗体类或亚类的抗体中的相应序列相同或同源的重链和/或轻链的部分，而一条或多条链的其余部分与来自另一个物种或属于另一个抗体类或亚类的抗体的相应序列相同或同源，以及包括此种抗体的片段，只要它们显示出所需生物学活性。参见例如美国专利号4,816,567；和Morrison等(1984)Proc.Natl.Acad Sci.USA81：6851-6855。
[0121]双特异性抗体在本发明的方法和组合物中也是有用的。本文使用的术语“双特异性抗体”是指对至少2种不同的抗原表位(例如IL-23p19和IL-17)具有结合特异性的抗体，通常是单克隆抗体。在一个实施方案中，表位来自相同抗原。在另一个实施方案中，表位来自2种不同抗原。用于制备双特异性抗体的方法是本领域已知的。例如，双特异性抗体可以使用2个免疫球蛋白重链/轻链对的共表达重组生产。参见例如Milstein等人(1983)Nature 305：537-39。或者，双特异性抗体可以使用化学连接制备。参见例如Brennan等人(1985)Science 229：81。双特异性抗体包括双特异性抗体片段。参见例如Hollinger等人，(1993)Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.90：6444-48，Gruber等人(1994)J.Immunol.152：5368。
[0122]在其它的实施方案中，可以给本文提供的人源化VL和VH区附加不同的恒定结构域。例如，如果本发明的抗体(或片段)的特定预期用途需要改变的效应子功能，那么可以使用除IgG1外的重链恒定结构域。尽管IgG1抗体提供长半衰期和效应子功能，例如补体活化和抗体依赖性细胞毒性，但此种活性可能不是抗体的所有用途所需要的。在此类情况下可以使用例如IgG4恒定结构域。
V.人源化抗IL-23的生物活性
[0123]可以就体外抑制性生物学活性或合适的结合亲和力筛选具有在本文中鉴定为人源化抗IL-23抗体中所需特征的抗体。为了筛选与人IL-23(即p19亚基)上由目标抗体(例如阻断细胞因子与其受体结合的那些)结合的表位结合的抗体，可以执行常规交叉阻断测定，例如ANTIBODIES，A LABORATORY MANUAL，Cold Spring HarborLaboratory，Ed Harlow and David Lane(1988)中所描述的。与相同表位结合的抗体可能在此类测定中交叉阻断，但并非所有交叉阻断抗体都将必然精确地在相同的表位处结合，因为交叉阻断可以起因于由在附近乃至非重叠(non-overlapping)表位处的抗体结合产生的抗体结合的空间位阻。
[0124]或者，可以执行例如如在Champe等人(1995)J.Biol.Chem.270：1388-1394中描述的表位作图，以确定抗体是否结合目标表位。如Cunningham和Wells(1989)Science 244：1081-1085描述的“丙氨酸扫描诱变”，或人IL-23中氨基酸残基的一些其它形式的点诱变，也可以用于确定本发明的抗IL-23抗体的功能表位。然而，诱变研究还可以揭示对IL-23的总体三维结构关键的、但不直接涉及抗体-抗原接触的氨基酸残基，因此可能必需其它方法来证实使用这种方法确定的功能表位。
[0125]还可以通过评估抗体与包含人IL-23p19片段(SEQ IDNO：39)的肽的结合来确定由特异性抗体结合的表位。可以合成包含IL-23p19序列的一系列重叠肽，并例如以直接ELISA、竞争ELISA(其中评估所述肽阻止抗体与结合至微量滴定板孔的IL-23p19结合的能力)或在芯片上筛选结合。此类肽筛选方法可能不能检测一些不连续的功能表位，即涉及沿着IL-23p19多肽链的一级序列不是邻接的氨基酸残基的功能表位。
[0126]由本发明的抗体结合的表位还可以通过结构方法进行确定，例如X射线晶体结构测定(例如WO2005/044853)、分子建模和核磁共振(NMR)分光术，包括在游离时和与目标抗体结合在复合物中时IL-23中不稳定酰胺氢的H-D交换速率的NMR测定(Zinn-Justin等人(1992)Biochemistry 31：11335-11347；Zinn-Justin等人(1993)Biochemistry 32：6884-6891)。
[0127]关于X射线晶体学，结晶化可以使用本领域的任何已知方法(例如Giege等人(1994)Acta Crystallogr.D50：339-350；McPherson(1990)Eur.J.Biochem.189：1-23)来完成，包括微批处理(microbatch)(例如Chayen(1997)Structure 5：1269-1274)、悬滴蒸气扩散(例如McPherson(l976)J.Biol.Chem.251：6300-6303)、放入晶种(seeding)和透析。需要使用浓度为至少约1mg/mL且优选为约10mg/mL至约20mg/mL的蛋白质制剂。结晶化可以在沉淀剂溶液中最佳地达到，所述沉淀剂溶液包含聚乙二醇1000-20,000(PEG；平均分子量为约1000至约20,000Da)，优选约5000至约7000Da，更优选约6000Da，而浓度在约10％至约30％(w/v)的范围内。还可能需要包括蛋白质稳定剂，例如浓度为约0.5％％至约20％的甘油。在沉淀剂溶液中还可能需要合适的盐，例如氯化钠、氯化锂或柠檬酸钠，优选为约1mM至约1000mM的浓度。沉淀剂优选被缓冲至约4.0至约10.0的pH，通常约7.0-8.5，例如pH 8.0。在沉淀剂溶液中有用的具体缓冲剂可以不同，并且是本领域众所周知的。Scopes，Protein Purification：Principles andPractice，第3版，(1994)Springer-Verlag，New York。有用的缓冲剂的实例包括但不限于HEPES、Tris、MES和乙酸盐。晶体可以在广泛的温度范围下生长，包括2℃、4℃、8℃和26℃。
[0128]抗体：抗原晶体可以使用众所周知的X射线衍射技术进行研究，并且可以使用计算机软件进行改善，所述计算机软件例如X-PLOR(Yale University，1992，由Molecular Simulations，Inc.发行；参见例如Blundell & Johnson(1985)Meth.Enzymol.114 & 115，H.W.Wyckoff等人编辑，Academic Press；美国专利申请公开号2004/0014194)和BUSTER(Bricogne(1993)Acta Cryst.D49：37-60；Bricogne(1997)Meth.Enzymol.276A：361-423，Carter&Sweet编辑；Roversi等人(2000)Acta Cryst.D56：1313-1323)。
[0129]例如，可以通过筛选结合表位的针对IL-23产生的抗体，或者通过用包含含有表位序列的人IL-23片段的肽免疫接种动物，获得与本发明抗体相同的表位结合的其它抗体。可以预期结合相同功能表位的抗体显示出相似的生物学活性，例如阻断受体结合，并且这样的活性可以通过抗体的功能测定加以证实。
[0130]抗体亲和力(例如对于人IL-23)可以使用标准分析测定。优选的人源化抗体是仅以约1×10-7M的Kd值结合人IL-23p19的那些；优选仅约1×10-8M；更优选仅约1×10-9M；和最优选仅约1×10-10M乃至1×10-11M。
[0131]在本组合物和方法中有用的抗体及其片段是生物学活性抗体和片段。本文使用的术语“生物学活性”指能够结合所需抗原表位并且直接或间接发挥生物学作用的抗体或抗体片段。一般地，这些作用起因于IL-23与其受体结合的失败。本文使用的术语“特异性”是指抗体与靶抗原表位的选择性结合。在一组给定条件下，通过比较抗体与IL-23的结合和抗体与无关抗原或抗原混合物的结合，可以测试抗体的结合特异性。如果抗体与IL-23的结合为与无关抗原或抗原混合物的结合的至少10倍，且优选50倍，那么它被视为特异性的。结合IL-12的抗体不是IL-23特异性抗体。与IL-23p19“特异性结合”的抗体不与不包含IL-23p19衍生序列的蛋白质结合，即，本文所用的“特异性”涉及IL-23p19特异性，而不涉及可能存在于所研究蛋白中的任何其它序列。例如，本文所用的与IL-23p19“特异性结合”的抗体一般将与
Figure A20088001297100521
-hIL-23p19结合，所述
Figure A20088001297100522
-hIL-23p19是包含IL-23p19和
Figure A20088001297100523
肽标记的融合蛋白，但它在单独或与非IL-23p19的蛋白融合时，不与
Figure A20088001297100524
肽标记结合。
[0132]本发明的IL-23特异性结合化合物，例如抑制性IL-23p19特异性抗体，可以以任何方式抑制其生物学活性，包括但不限于，通过腹膜巨噬细胞生产IL-1β和TNF，和通过TH17T细胞生产IL-17。参见Langrish等人(2004)Immunol.Rev.202：96-105。抗IL-23p19抗体还将能够抑制IL-17A、IL-17F、CCL7、CCL17、CCL20、CCL22、CCR1和GM-CSF的基因表达。参见Langrish等人(2005)J.Exp.Med.201：233-240。本发明的IL-23特异性结合化合物，例如抗IL-23p19抗体，还将阻断IL-23增强TH17细胞的增殖或存活的能力。Cua和Kastelein(2006)Nat.Immunol.7：557-559。工程改造的抗IL-23p19的抑制活性在炎性、自身免疫性和增生性病症治疗中将是有用的。此类病症的实例描述于PCT专利申请公开号WO 04/081190；WO 04/071517；WO 00/53631；和WO 01/18051。
VI.药物组合物
[0133]为制备包括IL-23p19抗体的药物或无菌组合物，将所述细胞因子类似物或突变蛋白质、其抗体或核酸与药学上可接受的载体或赋形剂混合。参见例如Remmgton’s Pharmaceutical Sciences和U.S.Pharmacopeia：National Formulary，Mack Publishing Company，Easton，PA(1984)。
[0134]治疗剂和诊断剂的制剂可以通过与例如冻干粉末、淤浆、水溶液或混悬液形式的生理学上可接受的载体、赋形剂或稳定剂混合来制备。参见例如Hardman等，(2001)Goodman and Gilman’s ThePharmacological Basis of Therapeutics，McGraw-Hill，New York，NY；Gennaro(2000)Remington：The Science and Practice of Pharmacy，Lippincott，Williams，and Wilkins，New York，NY；Avis等，(编辑)(1993)Pharmaceutical Dosage Forms：Parenteral Medications，Marcel Dekker，NY；Lieberman等，(编辑)(1990)Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets，Marcel Dekker，NY；Lieberman等，(编辑)(1990)Pharmaceutical DosageForms：Disperse Systems，Marcel Dekker，NY；Weiner和Kotkoskie(2000)Excipient Toxicity and Safety，Marcel Dekker，Inc.，New York，NY。
[0135]单独或与免疫抑制剂组合给予的抗体组合物的毒性和疗效可以通过细胞培养或实验动物中的标准药学程序来测定，例如用于测定LD50(对50％的群体致死的剂量)和ED50(在50％的群体中治疗上有效的剂量)的标准药学程序。毒性和疗效之间的剂量比是治疗指数，并且其可以表示为LD50对ED50的比率。优选显示高治疗指数的抗体。由这些细胞培养测定和动物研究获得的数据可用于配制用于人的一系列剂量。这类化合物的剂量优选处于包括基本没有或没有毒性的ED50的循环浓度范围内。剂量的变化范围取决于所用剂型和所用给药途径。
[0136]给药方式不是特别重要的。合适的给药途径例如可以包括口服、直肠、透粘膜或肠给药；肠胃外递送，包括肌内、皮内、皮下、髓内注射，以及鞘内、直接心室内、静脉内、腹膜内、鼻内或眼内注射。用于药物组合物或本发明方法实践中的抗体的给药可以以多种常规方式来进行，例如口服摄入、吸入、局部应用或皮肤、皮下、腹膜内、胃肠外、动脉内或静脉内注射。
[0137]或者，人们可以以局部而不是全身方式给予抗体，例如，经由将抗体直接注射到关节炎患者的关节或特征在于免疫病理学的病原体诱导的病灶内，通常在贮存或持续释放制剂中。而且，人们可以靶向药物递送系统给予抗体，例如，用组织特异性抗体包被的脂质体，靶向例如特征在于免疫病理学的关节炎患者的关节或病原体诱导的病灶。脂质体将被靶向受害组织并被受害组织选择性吸收。
[0138]选择治疗剂的给药方案取决于几种因素，包括实体的血清或组织周转率、症状水平、实体的免疫原性和生物基质中靶细胞的可接近性。优选地，在可接受的副作用程度之内，给药方案使递送给患者的治疗剂达到最大量。因此，递送的生物制剂的量部分地取决于特定实体和待治疗病症的严重性。选择合适剂量的抗体、细胞因子和小分子的指引是可获得的。参见例如Wawrzynczak(1996)AntibodyTherapy，Bios Scientific Pub.Ltd，Oxfordshire，UK；Kresina(编辑)(1991)Monoclonal Antibodies，Cytokines and Arthritis，Marcel Dekker，NewYork，NY；Bach(编辑)(1993)Monoclonal Antibodies and PeptideTherapy in Autoimmune Diseases，Marcel Dekker，New York，NY；Baert等，(2003)New Engl.J.Med 348：601-608；Milgrom等(1999)New Engl.J.Med.341：1966-1973；Slamon等(2001)New Engl.J.Med.344：783-792；Beniaminovitz等(2000)New Engl.J.Med 342：613-619；Ghosh等(2003)New Engl.J.Med.348：24-32；Lipsky等(2000)New Engl.J.Med.343：1594-1602。
[0139]由临床医生使用诸如本领域已知或怀疑影响治疗或预测影响治疗的参数或因素，确定合适剂量。一般地，剂量从略微小于最佳剂量的量开始，其后通过小增量增加，直至相对于任何负面副作用达到所需或最佳作用。重要的诊断测量包括例如产生的那些炎症症状或产生的炎性细胞因子水平。优选地，将要使用的生物制剂基本上衍生自与治疗靶标动物相同的物种(例如用于治疗人类受试者的人源化抗体)，从而使针对所述试剂的任何炎性应答减到最小。
[0140]抗体、抗体片段和细胞因子可以如下提供：通过连续输注或通过例如1天1次、1-7次/周、1周1次、2周1次、1月1次、2月1次等的间隔给药提供。剂量可以静脉内、皮下、局部、口服、鼻、直肠、肌内、大脑内、脊柱内或通过吸入提供。优选的给药方案是涉及避免明显不需要的副作用的最大剂量或给药频率的给药方案。每周总剂量通常为至少0.05μg/kg体重、0.2μg/kg体重、0.5μg/kg体重、1μg/kg体重、10μg/kg体重、100μg/kg体重、0.2mg/kg体重、1.0mg/kg体重、2.0mg/kg体重、10mg/kg体重、25mg/kg体重、50mg/kg体重或以上。参见例如Yang等，(2003)New Engl.J.Med.349：427-434；Herold等，(2002)New Engl.J.Med.346：1692-1698；Liu等，(1999)J.Neurol.Neurosurg.Psych.67：451-456；Portielji等，(20003)Cancer Immunol.Immunother.52：133-144。基于摩尔/kg的小分子治疗剂(例如肽模拟物、天然产物或有机化学制品)的所需剂量大致与抗体或多肽相同。
[0141]本文使用的“抑制”或“治疗”或“处理”包括延缓发展与自身免疫病或病原体诱导的免疫病理学相关的症状，和/或减轻将要或预期发展的此种症状的严重性。所述术语进一步包括改善现有的不受控的或不需要的自身免疫病相关症状或病原体诱导的免疫病理学症状，预防其它症状，以及改善或预防这类症状的潜在原因。因此，所述术语指已赋予脊椎动物受试者的有益结果，所述受试者患有自身免疫病或病原体诱导的免疫病理学疾病或症状，或可能发展出此种疾病或症状。
[0142]本文使用的术语“治疗有效量”或“有效量”是指IL-23p19特异性结合化合物(例如抗体)的量，该量在单独地或与另外的治疗剂组合给予细胞、组织或受试者时，有效预防或改善自身免疫病或病原体诱导的免疫病理学相关疾病或病症或所述疾病的进展。治疗有效剂量进一步指这样的化合物量：其足以使症状改善，例如治疗、治愈、预防或改善相关医学病症，或这类病症的治疗、治愈、预防或改善率增加。当应用于单独给予的单个活性成分时，治疗有效剂量是指单独的该成分。当应用于组合时，治疗有效剂量是指产生疗效的活性成分的组合量，无论是组合、顺次还是同时给予。治疗剂的有效量将使症状典型地减少至少10％；通常至少20％；优选至少约30％；更优选至少40％；和最优选至少50％。
[0143]与第二种治疗剂(例如细胞因子、抗体、类固醇、化疗剂、抗生素或辐射)一起共给予或治疗的方法在本领域众所周知，参见例如Hardman等(编辑)(2001)Goodman and Gilman’s The PharmacologicalBasis of Therapeutics，第10版，McGraw-Hill，New York，NY；Poole和Peterson(编辑)(2001)Pharmacotherapeutics for Advanced Practice：APractical Approach，Lippincott，Williams & Wilkins，Phila.，PA；Chabner和Longo(编辑)(2001)Cancer Chemotherapy and Biotherapy，Lippincott，Williams & Wilkins，Phila，PA。本发明的药物组合物还可以包含其它免疫抑制剂或免疫调节剂。可以使用任何合适的免疫抑制剂，包括但不限于抗炎剂、皮质类固醇、环孢菌素、他克莫司(即FK-506)、西罗莫司、干扰素、可溶性细胞因子受体(例如sTNRF和sIL-1R)、中和细胞因子活性的药剂(例如英利昔单抗、依那西普)、霉酚酸酯、15-脱氧精胍菌素、沙立度胺、格拉默、硫唑嘌呤、来氟洛米、环磷酰胺、氨甲蝶呤等。药物组合物还可以与其它治疗方式例如光线疗法和放射一起使用。
[0144]典型的兽医学、实验或研究受试者包括猴、狗、猫、大鼠、小鼠、兔、豚鼠、马和人。
VII.抗体生产
[0145]在一个实施方案中，关于本发明抗体的重组生产，分离编码两条链的核酸并插入到一个或多个复制载体中，用于进一步克隆(DNA扩增)或用于表达。使用常规程序(例如通过使用能够与编码抗体的重链和轻链的基因特异性结合的寡核苷酸探针)易于分离并测序编码单克隆抗体的DNA。许多载体是可用的。载体组分一般包括但不限于以下的一种或多种：信号序列、复制起点、一个或多个标记基因、增强子元件、启动子和转录终止序列。在一个实施方案中，本发明的人源化抗IL-23p19抗体的轻链和重链这两者由相同载体例如质粒或腺病毒载体表达。
[0146]本发明的抗体可以通过本领域已知的任何方法来生产。在一个实施方案中，抗体在培养的哺乳动物细胞或昆虫细胞中表达，例如中国仓鼠卵巢(CHO)细胞、人胚肾(HEK)293细胞、小鼠骨髓瘤NSO细胞、幼仓鼠肾(BHK)细胞、草地夜蛾(Spodoptera frugiperda)卵巢(Sf9)细胞。在一个实施方案中，由CHO细胞分泌的抗体被回收并通过标准层析法进行纯化，例如A蛋白层析、阳离子交换层析、阴离子交换层析、疏水作用层析和羟磷灰石层析。所获抗体被浓缩并贮存于20mM乙酸钠pH 5.5中。
[0147]在另一个实施方案中，本发明的抗体根据WO2005/040395中所述方法在酵母中进行生产。简言之，将编码目标抗体的单独轻链或重链的载体引入不同的酵母单倍体细胞内，例如不同交配型的酵母巴斯德毕赤氏酵母(Pichia pastoris)，所述酵母单倍体细胞任选地为互补营养缺陷体。转化的单倍体酵母细胞随后可以进行交配或融合，以产生能够生产重链和轻链这两者的二倍体酵母细胞。二倍体菌株随后能够分泌完全装配的和有生物学活性的抗体。2条链的相对表达水平例如可如下优化：使用具有不同拷贝数的载体、使用不同强度的转录启动子或由驱动编码1条或2条链的基因转录的诱导型启动子诱导表达。
[0148]在一个实施方案中，将多种不同的抗IL-23p19抗体(“原始”抗体)各自的重链和轻链引入酵母单倍体细胞内，以产生表达多条轻链的一种交配型的单倍体酵母菌株文库，和表达多条重链的不同交配型的单倍体酵母菌株文库。这些单倍体菌株文库可以进行交配(或融合为原生质球)，以生产表达包含轻链和重链的各种可能排列的抗体组合文库的一系列二倍体酵母细胞。随后可以筛选抗体组合文库，以确定任一个抗体是否具有优于(例如对IL-23的更高亲和力)原始抗体的性质。参见例如WO2005/040395。
[0149]在另一个实施方案中，本发明的抗体是其中抗体可变结构域的部分连接在分子量约13kDa的多肽中的人结构域抗体。参见例如美国专利公开号2004/0110941。就合成的容易性、稳定性和给药途径而言，此种单结构域、低分子量剂有很多优点。
VIII.应用
[0150]本发明提供使用工程改造的抗IL-23抗体及其片段治疗和诊断例如中枢神经系统、外周神经系统和胃肠道的炎性障碍和病症以及自身免疫性和增生性病症的方法。
[0151]提供了用于治疗下述疾病的方法：例如多发性硬化(MS)，包括复发-缓解型MS和原发性进行性MS；阿尔茨海默氏病、肌萎缩性侧索硬化(也称为ALS；Lou Gehrig氏病)、缺血性脑损伤、朊病毒病和HIV相关痴呆。还提供用于治疗神经病性疼痛、创伤后神经病、Guillain-Barre综合征(GBS)、末梢多发性神经病和神经再生的方法。
[0152]提供了用于治疗或改善多发性硬化或神经系统的其它炎性病症或状况的一种或多种下述特征、症状、方面、表现或病征的方法：脑损害、髓鞘损害、脱髓鞘、脱髓鞘斑(demyelinated plaques)、视觉障碍、平衡或协调缺失、痉挛状态、感觉障碍、失禁、疼痛、虚弱、疲劳、麻痹、认知缺损、智力迟钝、复视、视神经炎、感觉异常、步态共济失调、疲劳、Uhtoff氏症状、神经痛、失语、运用不能、癫痫发作、视野缺失、痴呆、锥体束外现象、抑郁、健康感或其它情绪症状、慢性进行性脊髓病和通过磁共振成像(MRI)(包括钆增强损害、诱发电位记录或检查脑脊液)检测的症状。参见例如Kenealy等人(2003)J.Neuroimmunol.143：7-12；Noseworthy等人(2000)New Engl.J.Med.343：938-952；Miller等人(2003)New Engl.J.Med.348：15-23；Chang等人(2002)New Engl.J.Med.346：165-173；Bruck和Stadelmann(2003)Neurol.Sci.24增刊5：S265-S267。
[0153]此外，本发明提供用于治疗和诊断炎性肠病症的方法，所述病症例如克罗恩病、溃疡性结肠炎、乳糜泻和过敏性肠综合征。提供用于治疗或改善炎性肠病症的一种或多种下述症状、方面、表现或病征的方法：食物吸收不良、改变的肠运动性、感染、发热、腹痛、腹泻、直肠出血、体重减轻、营养不良病征、肛门周围疾病、腹部块和生长不足，以及肠并发症，例如狭窄、瘘、中毒性巨结肠、穿孔和癌症，并且包括内窥镜所见，例如脆性、口疮和线性溃疡、鹅卵石样外观、假息肉和直肠受累，外加抗酵母抗体。参见例如Podolsky，同上；Hanauer，同上；Horwitz和Fisher，同上。
[0154]还设想了下述病症的治疗：炎性病症，例如银屑病、特应性皮炎，关节炎(包括类风湿性关节炎、骨关节炎和银屑病关节炎)；自身免疫病，例如系统性红斑狼疮和I型糖尿病，以及增生性病症，例如癌症。参见例如PCT专利申请WO 04/081190；WO 04/071517；WO 00/53631；和WO 01/18051。
[0155]本发明的IL-23p19结合化合物还可以与其它细胞因子的一种或多种拮抗剂(例如抗体)组合使用，所述其它细胞因子包括但不限于IL-17A、IL-17F、IL-1β、IL-6和TGF-β。参见例如Veldhoen(2006)Immunity 24：179-189；Dong(2006)Nat.Rev.Immunol.6(4)：329-333。在多个不同的实施方案中，本发明的IL-23p19结合化合物在另一种或多种拮抗剂如抗IL-17A抗体给药之前、同时或之后给予。在一个实施方案中，IL-17A结合化合物单独地或与本发明的IL-23拮抗剂抗体组合用于治疗不利的免疫应答(例如MS、克罗恩病)的急性早期。在后述情况下，IL-17A结合化合物可以逐步减少，并且继续用单独的IL-23拮抗剂治疗，以维持不利应答的抑制。或者，针对IL-1β、IL-6和/或TGF-β的拮抗剂可以与本发明的IL-23p 19结合化合物同时、在其之前或之后给予。参见Cua和Kastelein(2006)Nat.Immunol.7：557-559；Tato和O’Shea(2006)Nature 441：166-168；Iwakura和Ishigame(2006)J.Clin.Invest.116：1218-1222。
[0156]参考下述实施例可以最佳理解本发明的广泛范围，所述实施例无意将本发明局限于具体实施方案。本文描述的具体实施方案仅为了举例而提供，并且本发明将受到随附权利要求的术语限制以及所述权利要求的等同方案的全部范围的限制。
实施例
实施例1
通用方法
[0157]分子生物学的标准方法已有描述。Maniatis等人(1982)Molecular Clonmg，A Laboratory Manual，Cold Spring HarborLaboratory Press，Cold Spring Harbor，NY；Sambrook和Russell(2001)Molecular Cloning，第3版，Cold Spring Harbor Laboratory Press，ColdSpring Harbor，NY；Wu(1993)Recombinant DNA，第217卷，AcademicPress，San Diego，CA)。标准方法也出现于Ausbel等人(2001)CurrentProtocols in Molecular Biology，第1-4卷，John Wiley and Sons，Inc.New York，NY，其描述了在细菌细胞中克隆和DNA诱变(第1卷)、在哺乳动物细胞和酵母中克隆(第2卷)、糖缀合物和蛋白质表达(第3卷)，以及生物信息学(第4卷)。
[0158]蛋白质纯化方法，包括免疫沉淀、层析、电泳、离心和结晶，已有描述。Coligan等人(2000)Current Protocols in ProteinScience，第1卷，John Wiley and Sons，Inc.，New York。描述了化学分析、化学修饰、翻译后修饰、融合蛋白的生产、蛋白糖基化。参见例如Coligan等人(2000)Current Protocols in Protem Science，第2卷，John Wiley and Sons，Inc.，New York；Ausubel等人(2001)CurrentProtocols in Molecular Biology，第3卷，John Wiley and Sons，Inc.，NY，NY，第16.0.5-16.22.17页；Sigma-Aldrich，Co.(2001)Products for LifeScience Research，St.Louis，MO；第45-89页；Amersham PharmaciaBiotech(2001)BioDirectory，Piscataway，N.J.，第384-391页。多克隆和单克隆抗体的生产、纯化和片段化已有描述。Coligan等人(2001)Current Protcols in Immunology，第1卷，John Wiley and Sons，Inc.，New York；Harlow和Lane(1999)Using Antibodies，Cold Spring HarborLaboratory Press，Cold Spring Harbor，NY；Harlow和Lane，出处同上。用于表征配体/受体相互作用的标准技术是可用的。参见例如Coligan等人(2001)Current Protcols in Immunology，第4卷，John Wiley，Inc.，New York。
[0159]可使用用于流式细胞术的方法，包括荧光活化细胞分拣检测系统
Figure A20088001297100611
参见例如Owens等人(1994)Flow CytometryPrinciples for Clinical Laboratory Practice，John Wiley and Sons，Hoboken，NJ；Givan(2001)Flow Cytometry，第2版；Wiley-Liss，Hoboken，NJ；Shapiro(2003)Practical Flow Cytometry，John Wiley andSons，Hoboken，NJ。适于修饰核酸(包括核酸引物和探针)、多肽和抗体以及适合用作例如诊断试剂的荧光试剂是可用的。Molecular Probes(2003)Catalogue，Molecular Probes，Inc.，Eugene，OR；Sigma-Aldrich(2003)Catalogue，St.Louis，MO。
[0160]描述了免疫系统组织学的标准方法。参见例如Muller-Harmelink(编辑)(1986)Human Thymus：Histopathology andPathology，Springer Verlag，New York，NY；Hiatt等人(2000)Color Atlasof Histology，Lippincott，Williams，and Wilkins，Phila，PA；Louis等人(2002)Basic Histology：Text and Atlas，McGraw-Hill，New York，NY。
[0161]用于测定例如抗原片段、前导序列、蛋白质折叠、功能结构域、糖基化位点和序列比对的软件包和数据库是可用的。参见例如GenBank，Vector
Figure A20088001297100621
Suite(Informax，Inc，Bethesda，MD)；GCGWisconsin Package(Accelrys，Inc.，San Diego，CA)；
Figure A20088001297100622
(TimeLogic Corp.，Crystal Bay，Nevada)；Menne等人(2000)Bioinformatics 16：741-742；Menne等人(2000)BioinformaticsApplications Note 16：741-742；Wren等人(2002)Comput.MethodsPrograms Biomed.68：177-181；von Heijne(1983)Eur.J.Biochem.133：17-21；von Heijne(1986)Nucleic Acids Res.14：4683-4690。
实施例2
抗人IL-23p19抗体的人源化
[0162]小鼠抗人IL-23p19抗体6H12和7G10的人源化基本上如PCT专利申请公开WO 2005/047324和WO 2005/047326所述进行。
[0163]将所选抗IL-23单克隆抗体(6H12和7G10)的可变轻链和重链结构域克隆，并分别与人κ轻链(CL结构域)和人IgG1重链(CH1-铰链-CH2-CH3)融合。
[0164]将非人VH结构域的氨基酸序列与一组5个人VH种系氨基酸序列进行比较；来自亚群IGHV1和IGHV4的1个代表和来自亚群IGHV3的3个代表。VH亚群列举于M.-P.Lefranc(2001)，“Nomenclature of the Human Immunoglobulin Heavy(IGH)Genes”，Experimental and Clinical Immunogenetics 18：100-116中。6H12和7G10抗体针对亚群VH1中的人重链种系DP-14评分最高。
[0165]对于所有非人抗体，VL序列是VL的κ亚类。将非人VL结构域的氨基酸序列与一组4个人VLκ种系氨基酸序列进行比较。4个的组包含来自4个确定的人VL亚群中每一个的1个代表，所述人VL亚群列举于V.Barbie&M.-P.Lefranc(1998)“The HumanImmunoglobulin Kappa Variable(IGKV)Genes and Joining(IGKJ)Segments”，Experimental and Clinical Immunogenetics 15：171-183和M.-P.Lefranc(2001)“Nomenclature of the Human ImmunoglobulinKappa(IGK)Genes”，Experimental and Clinical Immunogenetics18：161-174。4个亚群还对应于Kabat等人“Sequences of Proteins ofImmunological Interest”，美国健康和人类服务部，NIH出版物91-3242，第5版，1991，第103-130页中列举的4个亚群。6H12和7G10抗体针对亚群VLkI中的人轻链种系Z-012评分最高。
[0166]其它氨基酸取代在抗体6H12的CDRH2中制备，其中亲代啮齿动物抗体的D残基(Asp)(SEQ ID NO：5)被人源化形式的A残基(Ala)(SEQ ID NO：1)置换，该改变避免了形成异天冬氨酸的潜在位点。
[0167]一旦确定了可变重链和轻链的靶氨基酸序列，就产生了编码全长人源化抗体的质粒。从编码具有VH3DP-46和VLkI Z-012种系构架的人源化抗IL-10抗体的质粒开始，使用Kunkel诱变(Kunkel(1985)Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A82：488-492)改变质粒，以使DNA序列变成靶人源化6H12或7G10序列。同时，将密码子优化与变化结合，以提供潜在最优的表达。所得到的人源化重链和轻链序列，包括信号序列，分别提供于SEQ ID NO：1和2(抗体6H12)以及SEQ ID NO：3和4(对于抗体7G10)。
[0168]实施类似程序，以确定用于抗体10H11和22E9人源化的正确人构架。抗体10H11针对亚群VH3中的人抗体重链种系DP-46和亚群VLkIII中的轻链种系Z-A27评分最高。抗体22E9针对亚群VH1中的人抗体重链种系DP-14和亚群VLkIV中的轻链种系Z-B3评分最高。所得到的人源化重链和轻链可变结构域序列分别提供于SEQID NO：89和90(抗体10H11)以及SEQ ID NO：91和92(抗体22E9)。
[0169]实施类似的程序，以确定用于人源化抗体17G8的正确的人构架。对于轻链，人源化形式的抗体17G8(SEQ ID NO：131)基于人抗体轻链种系亚群I，抗体7G10和6H12也是如此。对于重链，在人源化过程中还在CDRH2中实施了氨基酸取代。17G8的一种形式的人源化重链(SEQ ID NO：129)基于人抗体重链种系亚群I，抗体7G10和6H12也是如此，并在63位具有N(Asn)至K(Lys)的取代(N63K)。另一种形式的人源化重链(SEQ ID NO：130)基于人抗体重链种系亚群III，并具有N63K和I59Y取代。残基编号依照序列表，而不是Kabat编号。人源化的抗体17G8可以包含所述轻链以及任一种形式的所述重链，或者具有原始的啮齿动物CDR(即具有K63N取代的SEQ IDNO：129)。
[0170]在又一个实施方案中，相对于在SEQ ID NO：129和130中公开的序列，人源化的抗体17G8在人源化的17G8重链序列中包含R98A取代，所述序列分别以SEQ ID NO：132和133提供。残基98不在CDR中，因为CDR通常在Kabat命名法中限定。当在以SEQ IDNO：129公开的17G8重链序列中实施R98A取代时，在Ba/F3增殖测定中的活性提升(即IC50降低)超过1000倍，达到类似于人源化之前的亲代小鼠抗体的水平。
[0171]本文公开的其它(啮齿动物)抗体的人源化形式可以使用公开用于人源化抗体6H12、7G10、10H11、22E9或17G8的人构架构建，或者通过在本实施例中公开的方法重复选择最佳人构架的程序来构建。本文公开的作为人源化抗体6H12、7G10、10H11、22E9或17G8的一部分的人构架的取代对具有CDR序列的抗体最适宜，类似于各自的人源化抗体，例如属于在图中所示的相同“序列家族”的那些。“序列家族”是用于获得共有序列的抗体序列的分组。
实施例3
使用KinExA技术测定人源化抗人IL-23的平衡解离常数(Kd)
[0172]使用KinExA 3000仪器测定抗人IL-23抗体的平衡解离常数(Kd)。Sapidyne Instruments Inc.，Boise Idaho，USA。KinExA使用动态排除测定法(Kinetic Exclusion Assay method)的原理，其基于抗体、抗原和抗体-抗原复合物的混合物中未复合抗体的浓度测量。游离抗体的浓度通过使混合物非常短暂地接触固相固定化的抗原进行测量。在实践中，这通过使溶液相抗原-抗体混合物流经流动池中捕获的抗原包被的颗粒来完成。该仪器产生的数据使用定制软件分析。基于下述假定使用数学理论计算平衡常数：
[0173]1.结合遵循平衡可逆结合等式：
kon[Ab][Ag]＝koff[AbAg]
2.抗体和抗原1∶1结合，且总抗体等于抗原-抗体复合物加游离抗体。
3.仪器信号与游离抗体浓度线性相关。
[0174]根据Sapidyne“Protocol for coating PMMA particles withbiotinylated ligands having short or nonexistent linker arms”，用生物素化的rhIL-23包被98微米PMMA颗粒(Sapidyne，目录号440198)。为制备生物素化rhIL-23，根据制造商的建议(Pierce bulletin 0874)使用EZ-link TFP PEO-生物素(Pierce，目录号21219)。实验步骤按照KinExA 3000手册进行。
[0175]使用3种形式的异二聚IL-23蛋白质。天然或非连接的人IL-23包含2条二硫化物连接的链p19和p40。“非连接的”IL-23包含在293T细胞中与人p19：
Figure A20088001297100651
-标记肽共表达的人p40，并且经过抗
Figure A20088001297100652
肽亲和柱纯化。
[0176]“Elastikine”IL-23是包含
Figure A20088001297100653
-标记肽：GLU-标记肽：人p40：elasti-接头：人p19的单链肽。elasti-接头肽序列衍生自R&DSystems形式的商品化IL-23。R&D Systems，Minneapolis，Minnesota，USA。Elastikine在293T细胞中表达，并经抗
Figure A20088001297100654
肽亲和柱纯化。
[0177]在SF9细胞中共表达的非标记的、非连接形式的天然人IL-23p19/p40购自eBioscience(目录号34-8239)。eBioscience，SanDiego，California，USA。
[0178]基本上如在美国专利申请公开号2007/0048315中所述进行KinExA实验。表4显示了KinExA分析结果。
表4
通过KinExA测定的Kd值
  人IL-23   抗体   Kd(pM)
  ------   ------   ------
  elastikine   6H12   54，48
  非连接的   6H12   ＞1200
  eBioscience   6H12   ＞1000，＞920
  elastikine   hu6H12   28，36
  elastikine   7G10   41，9.2
  elastikine   hu7G10   49，16
  elastikine   39G2   19
  非连接的   39G2   34
  eBioscience   39G2   620
  elastikine   35F12   53
  eBioscience   35F12   ＞700
  elastikine   13B5   22
  eBioscience   13B5   55
  elastikine   7D7   2.7
  elastikine   3D7   0.84
  elastikine   49A10   7.4
  elastikine   13F11   11
  elastikine   33B12   6.8
实施例4
使用BIAcore技术测定人源化抗人IL-23p19抗体的平衡解离常数(Kd)
[0179]基本上如在美国专利申请公开号2007/0048315的实施例4中所述进行BIAcore测定。简而言之，使用标准胺偶联程序将配体(抗IL-23mAb)固定在BIAcore CM5传感器芯片上。以PBS稀释IL-23(多种形式)，以产生多种浓度。各种相互作用的动力学常数使用BIAevaluation软件3.1测定。使用计算的解离和结合速率常数确定Kd。在某些实验中，蛋白质以下述浓度使用：以0.33mg/mL溶于PBS中的抗IL-23mAb hu7G10；以0.2mg/mL溶于PBS中的抗IL-23mAbhu6H12；以0.30mg/mL溶于PBS中的bac-wt人IL-23；以0.10mg/mL溶于PBS中的eBioscience人IL-23；以0.33mg/mL溶于PBS中的N222Q人IL-23。
[0180]除了在实施例3中描述的IL-23形式之外，还使用其他形式。“Bac-wt”人IL-23在序列方面等同于“elastikine”人IL-23。这种IL-23在SF9细胞中表达，并经过抗肽亲和柱纯化。“N222Q”人IL-23在序列方面等同于“elastikine”人IL-23，只是在p40亚基中Asn222变成Gln(GenBank登记号P29460)。这种IL-23在SF9细胞中表达，并经过抗
Figure A20088001297100672
肽亲和柱纯化。
[0181]表5提供了BIAcore测定的Kd值。
表5
通过BIAcore测定的Kd
  人IL-23   抗体   Kd(nM)
---- ---- ----
  bac-wt   hu7G10   10
  N222Q   hu7G10   0.3，1.0
  eBioscience   hu7G10   3.2，9.0
  bac-wt   hu6H12   5.1
  N222Q   hu6H12   0.5
  eBioscience   hu6H12   4.1
实施例5
用于评估中和抗IL-23抗体的增殖生物测定
[0182]单克隆抗体生物学中和IL-23的能力通过应用短期增殖生物测定进行评估，所述短期增殖生物测定使用表达重组IL-23受体的细胞。IL-23R转染体细胞系(Ba/F3-2.2lo-hIL-23R)同时表达hIL-23R和hIL-12Rβ1，并响应于人IL-23和猕猴IL-23这二者。转染体Ba/F3-2.21o细胞响应于人IL-23增殖，且所述应答可以通过中和抗IL-23抗体抑制。针对在剂量应答曲线的线性区域内、接近平台和在EC50之上选择的IL-23浓度滴定抗体。通过比色法使用Alamar Blue测量增殖或其缺乏，所述Alamar Blue是基于代谢活性检测的生长指示剂染料。抗体中和IL-23的能力通过其IC50值或诱导IL-23增殖的半数最大抑制的抗体浓度进行评估。
[0183]将Ba/F3转染子维持在RPMI-1640培养基、10％胎牛血清、50μM 2-巯基乙醇、2mM L-谷氨酰胺、50μg/mL青霉素-链霉素和10ng/mL小鼠IL-3中。Ba/F3增殖测定在RPMI-1640培养基、10％胎牛血清、50μM 2-巯基乙醇、2mM L-谷氨酰胺和50μg/mL青霉素-链霉素中进行。
[0184]测定在96孔平底平板中以150μL/孔进行。抗IL-23抗体与IL-23预温育30-60分钟，之后加入细胞，并温育40-48小时。加入Alamar Blue(Biosource目录号DAL1100)，并允许显色5-12小时。随后在570nm和600nm处读取吸光度(VERSAmax Microplate Reader，Molecular Probes，Eugene，Oregon，USA)，并获得OD570-600。
[0185]使用健康生长状态的细胞，一般为3-8×105/mL的密度。将细胞计数，沉淀，以生物测定培养基洗涤2次，并悬浮至合适的密度用于铺板。使用IL-23的1∶3系列稀释(25∶50μL生物测定培养基)实施剂量反应。中和抗体剂量反应也使用1∶3系列稀释(25∶50μL生物测定培养基)进行。
[0186]使用GraphPad3.0软件(Graphpad Software Inc.，San Diego，California，USA)测定IC50值，其中吸光度对细胞因子或抗体浓度作图，IC50值使用S形剂量-反应的非线性回归(曲线拟合)测定。
[0187]表6显示了通过抗IL-23p19抗体阻断Ba/F3细胞增殖的IC50值。对某些抗体纳入多次测定的值，对于其它抗体提供带有标准偏差(±SD)的值。
表6
抗IL-23抗体阻断Ba/F3细胞增殖的IC50值
  抗体   人IL-23   IC50(pM)
  7G10   elastikine   22，18
  7G10   非连接的   3000
  7G10   eBioscience   3100，510
  hu7G10   elastikine   29
  hu7G10   非连接的   10000
  hu7G10   eBioscience   7800
  6H12   elastikine   9，11
  6H12   非连接的   1500
  6H12   eBioscience   1300，500
  hu6H12   elastikine   27
  hu6H12   非连接的   4000
  hu6H12   eBioscience   3200
  13B5   elastikine   7，5
  13B5   非连接的   113
  13B5   eBioscience   31
  33B12   elastikine   4，3
  33B12   非连接的   193
  33B12   eBioscience   57
  39G2   elastikine   9，5
  39G2   非连接的   67
  39G2   eBioscience   11
  35F12   elastikine   15，5
  35F12   非连接的   73
  35F12   eBioscience   12
  3D7   elastikine   3，3
  3D7   非连接的   37
  3D7   eBioscience   2
  17G8   非连接的   3±2
  2G12   非连接的   183±60
  15G2   非连接的   133±17
  18E1   非连接的   48±8
  2C6   非连接的   11±3
  8E9   非连接的   8±5
  1D6   非连接的   16±7
  20A4   非连接的   5±3
  20H7   非连接的   3±1
  3C4   非连接的   12±10
  16F7   非连接的   141±23
  14A3   非连接的   135±25
  12C11   非连接的   57±13
实施例6
抗IL-23p19抗体7G10的表位
[0188]用于抗体7G10与人IL-23p19结合的表位通过X射线晶体学测定。确定嵌合形式的抗体7G10的Fab片段和非连接的人IL-23的复合物的坐标，所述非连接的人IL-23包含p19和p40亚基。结晶条件为12％聚乙二醇3350、200mM柠檬酸铵、100mM HEPES-NaOH(pH 8)。晶体还可以用pH 8或约为pH 8的其它缓冲液获得。
[0189]人IL-23p19的序列见于SEQ ID NO：29，人IL-12/IL-23p40的成熟形式的序列见于GenBank登录号P29460的残基23-328。用于确定晶体结构的IL-23中的p40亚基为N222Q变体，如上所述。抗体7G10的嵌合形式包含i)重链，其包含与人重链恒定区(SEQ ID NO：3的残基135-464)融合的小鼠7G10VH结构域(SEQ ID NO：6)，和ii)轻链，其包含与人轻链恒定区(SEQ ID NO：4的残基130-233)融合的小鼠7G10VL结构域(SEQ ID NO：18)。
[0190]在抗体7G10上的残基4.0
Figure A20088001297100711
内的IL-23氨基酸残基包括E82、G86、S87、D88、T91、G92、E93、P94、S95、H106、P133、S 134、Q135、P136、W137、R139、L140。另外的残基K83、F90和L110在5.0
Figure A20088001297100712
内。IL-23p19上的氨基酸残基被视为在抗体的给定距离(例如4.0
Figure A20088001297100713
或5.0
Figure A20088001297100714
)内，条件是残基的任何原子的坐标均在抗体的任何原子坐标的给定距离内。
[0191]这些接触的残基大多数落入沿着IL-23p19的一级结构的2个主要聚簇内，其中第1个聚簇包含残基82-95(其中14个残基中的11个在抗体的5.0
Figure A20088001297100715
内，且14个中的9个在4.0
Figure A20088001297100716
内)，且第二个聚簇包含残基133-140(其中8个残基中的7个在抗体的4.0
Figure A20088001297100717
内)。这些聚簇限定了包含IL-23p19的8个或更多个邻接氨基酸残基段的表位，其中50％、70％和85％或更多的残基位于抗体的5.0内。
[0192]预期与这些聚簇中任一个或两者结合的抗体将阻断抗体7G10的结合。已知所有6个CDR序列之间的强序列同源性(参见图1A-1C和2A-2C)，可能在“(a)”轻链亚家族(conLA)和重链共有序列亚家族中的其它抗体，即抗体6H12、13F11、13B5、13G1、11C10、7E2、30F11、6H4、33D2、2C6、2G12、18E1、15G2、17G8，也将结合IL-23p19中与抗体7G10基本相同的表位。“(a)轻链亚家族”可变结构域序列的抗体的共有CDR序列在SEQ ID NO：68、71和74提供。相应的重链可变结构域共有序列在SEQ ID NO：65-67提供。预期与和抗体7G10相同的表位结合的抗体将显示出类似的生物学活性，例如在实施例5和表6处描述的测定中阻断Ba/F3细胞增殖，尽管亲和力和IC50可能稍有变化。
实施例7
基于IL-17生产的对IL-23的小鼠脾细胞测定
[0193]使用基本上如Aggarwal等人(2003)J.Biol.Chem.278：1910和Stumhofer等人(2006)Nature Immunol.7：937所述的脾细胞测定评价本发明的抗-IL-23p19抗体的生物活性。小鼠脾细胞测定检测样品中的IL-23活性，作为鼠脾细胞的IL-17生产水平。然后通过测定将给定样品中的IL-23活性降低50％所必需的抗体浓度(IC50)，来评价抗IL-23p19抗体的抑制活性。通过该测定检测的IC50大于或等于平衡解离结合常数(Kd)，即Kd可以等于或低于IC50。较低的IC50和Kd值始终反映较高的活性和亲和力。
[0194]简而言之，由8-12周老年雌性C57BL/6J小鼠(JacksonLaboratories，Bar Harbor，Maine，USA)获得脾脏。研磨脾脏，沉淀2次，并通过细胞过滤网(70μm尼龙)过滤。在人IL-23(10ng/ml，约170pM)和小鼠抗CD3e抗体(1μg/ml)(BD Pharmingen，Franklin Lakes，NewJersey，USA)存在下，在有或没有待测定的抗IL-23p19抗体的情况下，将回收的细胞在96-孔板(4×105个细胞/孔)中培养。以10μg/ml和3倍系列稀释加入抗IL-23p19抗体。将细胞培养72小时，沉淀，通过夹心ELISA测定上清液的IL-17水平。
[0195]如下进行IL-17ELISA。用捕获抗IL-17抗体(100ng/孔)于4℃过夜包被平板，洗涤并封闭。加入样品和标准品，并于室温振荡温育2小时。洗涤平板，加入生物素化的抗IL-17检测抗体(100ng/孔)，并于室温振摇温育1小时。捕获抗体和检测抗体是不同的抗体，它们均结合小鼠IL-17，但不交叉阻断。洗涤平板，使用链霉抗生物素-HRP(辣根过氧化物酶)和TMB(3，3’，5，5’-四甲基对二氨基联苯)检测结合的检测抗体。然后于450-650nm读取平板，并通过与标准品比较计算样品中的IL-17浓度。
[0196]几种本发明抗体的脾细胞测定IC50值提供于表7。所测试的抗体显示出14-155pM的IC50。
表7
脾细胞测定IC50
  抗体克隆   IC50(pM)
  m17G8   18
  m2G12   106
  m15G2   95
  m18E1   92
  m2C6   37
  m8E9   34
  m1D6   27
  m20A4   24
  m20H7   33
  m3C4   14
  m16F7   155
  m14A3   53
  m12C11   79
[0197]表8提供了序列表中的序列的简短描述。SEQ ID NO.93-133(*)没有在美国专利申请公开号2007/0048315中公开。SEQ IDNO.77-80、83和88(**)是美国专利申请公开号2007/0048315的SEQID NO.78-81、84和89的修饰形式，其在一个或多个位置含有额外的可变性。
表8
序列标识
  SEQ ID NO：   描述
  1   hum6H12HC
  2   hum6H12LC
  3   hum7G10HC
  4   hum7G10LC
  5   m6H12VH
  6   m7G10VH
  7   m13F11VH
  8   m13B5VH
  9   m21A10VH
  10   m33B12VH
  11   m39G2VH
  12   m35F12VH
  13   m49A10VH
  14   m3D7VH
  15   m34F9VH
  16   m7D7VH
  17   m6H12VL
  18   m7G10VL
  19   m13F11VL
  20   m13B5VL
  21   m21A10VL
  22   m33B12VL
  23   m39G2VL
  24   m35F12VL
  25   m49A10VL
  26   m34F9VL
  27   m7D7VL
  28   m3D7VL
  29   人IL23p19
  30   鼠IL-23p19
  31   m13G1VH
  32   m11C10VH
  33   m7E2VH
  34   m30F11VH
  35   m34E4VH
  36   m6H4VH
  37   m33D2VH
  38   m1E10VH
  39   m20A9VH
  40   m22E9VH
  41   m29D5VH
  42   m5B12VH
  43   m9C9VH
  44   m11B10VH
  45   m10G8VH
  46   m19E9VH
  47   m10H11VH
  48   m13G1VL
  49   m11C10VL
  50   m7E2VL
  51   m30F11VL
  52   m34E4VL
  53   m6H4VL
  54   m33D2VL
  55   m1E10VL
  56   m20A9VL
  57   m22E9VL
  58   m29D5VL
  59   m5B12VL
  60   m9C9VL
  61   m11B10VL
  62   m10G8VL
  63   m19E9VL
  64   m10H11VL
  65   CDRH1共有序列
  66   CDRH2共有序列
  67   CDRH3共有序列
  68   CDRL1(a)共有序列
  69   CDRL1(b)共有序列
  70   CDRL1(c)共有序列
  71   CDRL2(a)共有序列
  72   CDRL2(b)共有序列
  73   CDRL2(c)共有序列
  74   CDRL3(a)共有序列
  75   CDRL3(b)共有序列
  76   CDRL3(c)共有序列
  77   CDRH1可变区**
  78   CDRH2可变区**
  79   CDRH3可变区**
  80   CDRL1(a)可变区**
  81   CDRL1(b)可变区
  82   CDRL1(c)可变区
  83   CDRL2(a)可变区**
  84   CDRL2(b)可变区
  85   CDRL2(c)可变区
  86   CDRL3(a)可变区
  87   CDRL3(b)可变区
  88   CDRL3(c)可变区**
  89   hum10H11VH
  90   hum10H11VL
  91   hum22E9VH
  92   hum22E9VL
  93   m2G12VH *
  94   m15G2VH *
  95   m18E1VH *
  96   m2C6VH *
  97   m8E9VH *
  98   m1D6VH *
  99   m17G8VH *
  100   m20A4VH *
  101   m20H7VH *
  102   m3C4VH *
  103   m16F7VH *
  104   m14A3VH *
  105   m12C11VH *
  106   m2G12VL *
  107   m15G2VL *
  108   m18E1VL *
  109   m2C6VL *
  110   m8E9VL *
  111   m1D6VL *
  112   m17G8VL *
  113   m20A4VL *
  114   m20H7VL *
  115   m3C4VL *
  116   m16F7VL *
  117   m14A3VL *
  118   m12C11VL *
  119   VH共有序列A*
  120   muIGHV1-14种系*
  121   muIGHJ2种系*
  122   muIGHJ3种系*
  123   VL共有序列A*
  124   muIGKV5-39种系*
  125   VL共有序列B*
  126   muIGKV8-30种系*
  127   VL共有序列C*
  128   muIGKV3-12种系*
  129   hum17G8VHA*
  130   hum17G8VHB*
  131   hum17G8VL *
  132   hum17G8VH A R98A*
  133   hum17G8VH B R98A*
序列表
<110>Schering Corporation
Presta，Leonard G
Beyer，Brian M
1ngram，Richard N
0rth，Peter
Liu，Yan-Hui
<120>工程改造的抗-IL-23抗体
<130>BP06606WO01
<150>US 60/891,493
<151>2007-02-23
<160>133
<170>PatentIn version 3.4
<210>1
<211>464
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人构架，啮齿动物CDR
<220>
<221>信号
<222>(1)..(19)
<220>
<221>结构域
<222>(20)..(134)
<223>重链可变结构域
<220>
<221>其它特征
<222>(45)..(54)
<223>CDR-H1
<220>
<221>其它特征
<222>(69)..(85)
<223>CDR-H2
<220>
<221>其它特征
<222>(118)..(123)
<223>CDR-H3
<220>
<221>结构域
<222>(135)..(242)
<223>重链恒定结构域1
<220>
<221>结构域
<222>(243)..(357)
<223>重链恒定结构域2和铰链
<220>
<221>结构域
<222>(358)..(464)
<223>重链恒定结构域3
<400>1
Met Ala Val Leu Gly Leu Leu Phe Cys Leu Val Thr Phe Pro Ser Cys
1               5                   10                  15
Val Leu Ser Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys
            20                  25                  30
Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe
        35                  40                  45
Asn Arg Tyr Leu Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu
    50                  55                  60
Glu Trp Met Gly Tyr Ile Asn Pro Asn Asn Ala Gly Thr Asn Tyr Asn
65                  70                  75                  80
Glu Lys Phe Lys Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser
                85                  90                  95
Thr Ala Tyr Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val
            100                 105                 110
Tyr Tyr Cys Ala Arg Asn Trp Asp Gln Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
        115                 120                 125
Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro
    130                 135                 140
Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly
145                 150                 155                 160
Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn
                165                 170                 175
Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln
            180                 185                 190
Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser
        195                 200                 205
Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser
    210                 215                 220
Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr
225                 230                 235                 240
His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser
                245                 250                 255
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
            260                 265                 270
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro
        275                 280                 285
Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
    290                 295                 300
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
305                 310                 315                 320
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
                325                 330                 335
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr
            340                 345                 350
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
        355                 360                 365
Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
    370                 375                 380
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
385                 390                 395                 400
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
                405                 410                 415
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser
            420                 425                 430
Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
        435                 440                 445
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
    450                 455                 460
<210>2
<211>233
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人构架，啮齿动物CDR
<220>
<221>信号
<222>(1)..(19)
<220>
<221>结构域
<222>(20)..(129)
<223>轻链可变结构域
<220>
<221>其它特征
<222>(43)..(53)
<223>CDR-L1
<220>
<221>其它特征
<222>(69)..(75)
<223>CDR-L2
<220>
<221>其它特征
<222>(108)..(116)
<223>CDR-L3
<220>
<221>结构域
<222>(130)..(233)
<223>轻链恒定结构域
<400>2
Met Ala Pro Val Gln Leu Leu Gly Leu Leu Val Leu Phe Leu Pro Ala
1               5                   10                  15
Met Arg Cys Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala
            20                  25                  30
Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile
        35                  40                  45
Ser Asp Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys
    50                  55                  60
Leu Leu Ile Tyr Tyr Thr Ser Gln Ser Ile Ser Gly Val Pro Ser Arg
65                  70                  75                  80
Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser
                85                  90                  95
Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Asn Gly His Ser
            100                 105                 110
Phe Pro Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr
        115                 120                 125
Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu
    130                 135                 140
Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro
145                 150                 155                 160
Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly
                165                 170                 175
Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr
            180                 185                 190
Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His
        195                 200                 205
Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val
    210                 215                 220
Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
225                 230
<210>3
<211>464
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人构架，小鼠CDR
<220>
<221>信号
<222>(1)..(19)
<220>
<221>结构域
<222>(20)..(134)
<223>重链可变结构域
<220>
<221>其它特征
<222>(45)..(54)
<223>CDR-H1
<220>
<221>其它特征
<222>(69)..(85)
<223>CDR-H2
<220>
<221>其它特征
<222>(118)..(123)
<223>CDR-H3
<220>
<221>结构域
<222>(135)..(242)
<223>CH1结构域
<220>
<221>结构域
<222>(243)..(357)
<223>CH2结构域和铰链
<220>
<221>结构域
<222>(358)..(464)
<223>CH3结构域
<400>3
Met A1a Val Leu Gly Leu Leu Phe Cys Leu Val Thr Phe Pro Ser Cys
1               5                   10                  15
Val Leu Ser Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys
            20                  25                  30
Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe
        35                  40                  45
Thr Ser Asn Val Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu
    50                  55                  60
Glu Trp Met Gly Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Gly Thr Lys Tyr Asn
65                  70                  75                  80
Glu Lys Phe Lys Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser
                85                  90                  95
Thr Ala Tyr Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val
            100                 105                 110
Tyr Tyr Cys Ala Arg Asn Trp Asp Val Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
        115                 120                 125
Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro
    130                 135                 140
Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly
145                 150                 155                 160
Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn
                165                 170                 175
Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln
            180                 185                 190
Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser
        195                 200                 205
Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser
    210                 215                 220
Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr
225                 230                 235                 240
His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser
                245                 250                 255
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
            260                 265                 270
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro
        275                 280                 285
Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
    290                 295                 300
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
305                 310                 315                 320
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
                325                 330                 335
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr
            340                 345                 350
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
        355                 360                 365
Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
    370                 375                 380
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
385                 390                 395                 400
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
                405                 410                 415
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser
            420                 425                 430
Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
        435                 440                 445
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
    450                 455                 460
<210>4
<211>233
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人构架，小鼠CDR
<220>
<221>信号
<222>(1)..(19)
<220>
<221>结构域
<222>(20)..(129)
<223>轻链可变结构域
<220>
<221>其它特征
<222>(43)..(53)
<223>CDR-L1
<220>
<221>其它特征
<222>(69)..(75)
<223>CDR-L2
<220>
<221>其它特征
<222>(108)..(116)
<223>CDR-L3
<220>
<221>结构域
<222>(130)..(233)
<223>轻链恒定结构域
<400>4
Met Ala Pro Val Gln Leu Leu Gly Leu Leu Val Leu Phe Leu Pro Ala
1               5                   10                  15
Met Arg Cys Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala
            20                  25                  30
Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile
        35                  40                  45
Ser Asp Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys
    50                  55                  60
Leu Leu Ile Tyr Tyr Ala Ser Gln Ser Ile Ser Gly Val Pro Ser Arg
65                  70                  75                  80
Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser
                85                  90                  95
Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Asn Gly His Ser
            100                 105                 110
Phe Pro Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr
        115                 120                 125
Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu
    130                 135                 140
Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro
145                 150                 155                 160
Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly
                165                 170                 175
Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr
            180                 185                 190
Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His
        195                 200                 205
Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val
    210                 215                 220
Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
225                 230
<210>5
<211>115
<212>PRT
<213>小家鼠(Mus musculus)
<220>
<221>结构域
<222>(26)..(35)
<223>CDRH1
<220>
<221>结构域
<222>(50)..(66)
<223>CDRH2
<220>
<221>结构域
<222>(99)..(104)
<223>CDRH3
<400>5
Glu Val His Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Asn Arg Tyr
            20                  25                  30
Leu Ile His Trp Val Lys Gln Lys Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
        35                  40                  45
Gly Tyr Ile Asn Pro Asn Asn Asp Gly Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe
    50                  55                  60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ser Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Ala Asn Trp Asp Gln Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr
            100                 105                 110
Val Ser Ala
        115
<210>6
<211>115
<212>PRT
<213>小家鼠(Mus musculus)
<220>
<221>结构域
<222>(26)..(35)
<223>CDRH1
<220>
<221>结构域
<222>(50)..(66)
<223>CDRH2
<220>
<221>结构域
<222>(99)..(104)
<223>CDRH3
<400>6
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Asn
            20                  25                  30
Val Met His Trp Val Lys Gln Lys Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
        35                  40                  45
Gly Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Gly Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe
    50                  55                  60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ser Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Asn Trp Asp Val Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr
            100                 105                 110
Val Ser Ala
        115
<210>7
<211>115
<212>PRT
<213>小家鼠(Mus musculus)
<220>
<221>结构域
<222>(26)..(35)
<223>CDRH1
<220>
<221>结构域
<222>(50)..(66)
<223>CDRH2
<220>
<221>结构域
<222>(99)..(104)
<223>CDRH3
<400>7
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly His Thr Leu Thr Arg Tyr
            20                  25                  30
Leu Met His Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
        35                  40                  45
Gly Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Gly Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe
    50                  55                  60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ser Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Asn Trp Asp Val Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr
            100                 105                 110
Val Ser Ala
        115
<210>8
<211>116
<212>PRT
<213>小家鼠(Mus musculus)
<220>
<221>结构域
<222>(26)..(35)
<223>CDRH1
<220>
<221>结构域
<222>(50)..(66)
<223>CDRH2
<220>
<221>结构域
<222>(99)..(105)
<223>CDRH3
<400>8
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Arg Tyr
            20                  25                  30
Leu Met His Trp Val Lys Gln Lys Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
        35                  40                  45
Gly Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Gly Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe
    50                  55                  60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ser Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Asn Trp Asp Val Gly Gly Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu
            100                 105                 110
Thr Val Ser Ser
        115
<210>9
<211>115
<212>PRT
<213>小家鼠(Mus musculus)
<220>
<221>结构域
<222>(26)..(35)
<223>CDRH1
<220>
<221>结构域
<222>(50)..(66)
<223>CDRH2
<220>
<221>结构域
<222>(99)..(104)
<223>CDRH3
<400>9
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
            20                  25                  30
Val Met His Trp Val Lys Gln Lys Pro Gly Gln Gly Leu Asp Trp Ile
        35                  40                  45
Gly Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Gly Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe
    50                  55                  60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ser Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Thr Ser Asn Trp Asp Arg Gly Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr
            100                 105                 110
Val Ser Ser
        115
<210>10
<211>115
<212>PRT
<213>小家鼠(Mus musculus)
<220>
<221>结构域
<222>(26)..(35)
<223>CDRH1
<220>
<221>结构域
<222>(50)..(66)
<223>CDRH 2
<220>
<221>结构域
<222>(99)..(104)
<223>CDRH 3
<400>10
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Ala Arg Pro Gly Ala
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
            20                  25                  30
Ser Leu Lys Trp Val Lys Gln Arg Thr Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
        35                  40                  45
Gly Glu Ile His Pro Arg Ser Gly Asn Thr His Tyr Asn Glu Lys Phe
    50                  55                  60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65                  70                  75                  80
Met Asp Leu Arg Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys
                85                  90                  95
Ala Thr Asn Trp Asp Leu Gly Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Ile Thr
            100                 105                 110
Val Ser Ser
        115
<210>11
<211>118
<212>PRT
<213>小家鼠(Mus musculus)
<220>
<221>结构域
<222>(26)..(35)
<223>CDRH1
<220>
<221>结构域
<222>(50)..(66)
<223>CDRH2
<220>
<221>结构域
<222>(99)..(107)
<223>CDRH3
<400>11
Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Ala
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Ser
            20                  25                  30
Trp Met Asn Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
        35                  40                  45
Gly Met Ile His Pro Ser Asp Ser Glu Thr Arg Thr Asn Gln Lys Phe
    50                  55                  60
Lys Asp Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65                  70                  75                  80
Met Gln Leu Ser Ser Pro Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Gly Met Ile Thr Ala Pro Thr Val Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
            100                 105                 110
Leu Val Thr Val Ser Ala
        115
<210>12
<211>118
<212>PRT
<213>小家鼠(Mus musculus)
<220>
<221>结构域
<222>(26)..(35)
<223>CDRH1
<220>
<221>结构域
<222>(50)..(66)
<223>CDRH2
<220>
<221>结构域
<222>(99)..(107)
<223>CDRH3
<400>12
Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Met Arg Pro Gly Ala
1               5                   10                  15
Ser Val Arg Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Thr Ser
            20                  25                  30
Trp Met Asn Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
        35                  40                  45
Gly Met Ile His Pro Ser Asp Ser Glu Thr Arg Leu Ash Gln Asn Phe
    50                  55                  60
Lys Asp Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Arg Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65                  70                  75                  80
Met Gln Leu Asn Ser Pro Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Gly Met Ile Thr Ala Pro Ser Val Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
            100                 105                 110
Leu Val Thr Val Ser Ala
        115
<210>13
<211>119
<212>PRT
<213>小家鼠(Mus musculus)
<220>
<221>结构域
<222>(26)..(35)
<223>CDRH1
<220>
<221>结构域
<222>(50)..(66)
<223>CDRH2
<220>
<221>结构域
<222>(99)..(108)
<223>CDRH3
<400>13
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
            20                  25                  30
Tyr Met Asn Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Ser Leu Glu Trp Phe
        35                  40                  45
Gly Asp Ile Asn Pro Asn Asn Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe
    50                  55                  60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Asp Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Pro His Tyr Arg Asn Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly Thr Gly
            100                 105                 110
Thr Thr Val Ile Val Ser Ser
        115
<210>14
<211>122
<212>PRT
<213>小家鼠(Mus musculus)
<220>
<221>结构域
<222>(26)..(35)
<223>CDRH1
<220>
<221>结构域
<222>(50)..(66)
<223>CDRH2
<220>
<221>结构域
<222>(99)..(111)
<223>CDRH3
<400>14
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Tyr
            20                  25                  30
Tyr Ile His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
        35                  40                  45
Gly Trp Ile Phe Pro Gly Ser Gly Asn Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe
    50                  55                  60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Thr Ser Ser Thr Thr Ala Tyr
65                  70                  75                  80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Ala Ser Ala Val Tyr Phe Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Glu Gly Leu His Tyr Phe Gly Leu Tyr Ala Met Asp Tyr Trp
            100                 105                 110
Gly His Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser
        115                 120
<210>15
<211>124
<212>PRT
<213>小家鼠(Mus musculus)
<220>
<221>结构域
<222>(26)..(35)
<223>CDRH1
<220>
<221>结构域
<222>(50)..(66)
<223>CDRH2
<220>
<221>结构域
<222>(99)..(113)
<223>CDRH3
<400>15
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Ala Lys Pro Gly Ala
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Pro Thr Phe
            20                  25                  30
Trp Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
        35                  40                  45
Gly Tyr Ile Asn Pro Ser Ser Gly Tyr Thr Glu Tyr Asn Gln Lys Phe
    50                  55                  60
Lys Asp Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65                  70                  75                  80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Tyr Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Ser Pro Pro Tyr Tyr Tyr Asp Ser Thr Tyr Trp Ser Phe Asp
            100                 105                 110
Val Trp Gly Thr Gly Thr Ala Val Thr Val Ser Ser
        115                 120
<210>16
<211>124
<212>PRT
<213>小家鼠(Mus musculus)
<220>
<221>结构域
<222>(26)..(35)
<223>CDRH1
<220>
<221>结构域
<222>(5D)..(66)
<223>CDRH2
<220>
<221>结构域
<222>(99)..(113)
<223>CDRH3
<400>16
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Ala Lys Pro Gly Ala
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
            20                  25                  30
Trp Met Asp Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
        35                  40                  45
Gly Tyr Ile Asn Pro Ser Ser Gly Tyr Val Glu Tyr Asn Gln Lys Phe
    50                  55                  60
Lys Tyr Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Thr Ser Ser Thr Ala Tyr
65                  70                  75                  80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Tyr Asp Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Ser Pro Pro Tyr Tyr Tyr Ala Asn Thr Tyr Trp Ser Phe Asp
            100                 105                 110
Val Trp Gly Thr Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
        115                 120
<210>17
<211>108
<212>PRT
<213>小家鼠(Mus musculus)
<220>
<221>结构域
<222>(24)..(34)
<223>CDRL1
<220>
<221>结构域
<222>(50)..(56)
<223>CDRL2
<220>
<221>结构域
<222>(89)..(97)
<223>CDRL3
<400>17
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Thr Pro Gly
1               5                   10                  15
Asp Arg Val Ser Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asp Tyr
            20                  25                  30
Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Ser His Glu Ser Pro Arg Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Lys Tyr Thr Ser Gln Ser Ile Ser Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Ser Asp Phe Thr Leu Ser Ile Asn Ser Val Glu Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Gln Asn Gly His Ser Phe Pro Phe
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
            100                 105
<210>18
<211>108
<212>PRT
<213>小家鼠(Mus musculus)
<220>
<221>结构域
<222>(24)..(34)
<223>CDRL1
<220>
<221>结构域
<222>(50)..(56)
<223>CDRL2
<220>
<221>结构域
<222>(89)..(97)
<223>CDRL3
<400>18
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Thr Pro Gly
1               5                   10                  15
Asp Arg Val Ser Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asp Tyr
            20                  25                  30
Leu His Trp Tyr Arg Gln Lys Ser His Glu Ser Pro Arg Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Lys Tyr Ala Ser Gln Ser Ile Ser Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Ser Asp Phe Thr Leu Ser Ile Asn Ser Val Glu Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Gln Asn Gly His Ser Phe Pro Phe
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
            100                 105
<210>19
<211>108
<212>PRT
<213>小家鼠(Mus musculus)
<220>
<221>结构域
<222>(24)..(34)
<223>CDRL1
<220>
<221>结构域
<222>(50)..(56)
<223>CDRL2
<220>
<221>结构域
<222>(89)..(97)
<223>CDRL3
<400>19
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Thr Pro Gly
1               5                   10                  15
Asp Arg Val Ser Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Thr Ile Ser Asp Tyr
            20                  25                  30
Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Ser His Glu Ser Pro Arg Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Lys Tyr Ala Ser Gln Ser Ile Ser Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Ser His Phe Thr Leu Ser Ile Asn Ser Val Glu Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Gln Asn Gly His Ser Phe Pro Phe
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
            100                 105
<210>20
<211>108
<212>PRT
<213>小家鼠(Mus musculus)
<220>
<221>结构域
<222>(24)..(34)
<223>CDRL1
<220>
<221>结构域
<222>(50)..(56)
<223>CDRL2
<220>
<221>结构域
<222>(89)..(97)
<223>CDRL3
<400>20
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Thr Pro Gly
1               5                   10                  15
Asp Arg Val Ser Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asp Tyr
            20                  25                  30
Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Ser His Glu Ser Pro Arg Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Lys Tyr Ala Ser Gln Ser Ile Ser Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Ser Asp Phe Thr Leu Ser Ile Asn Ser Val Glu Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Gln Asn Gly His Ser Phe Pro Phe
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
            100                 105
<210>21
<211>108
<212>PRT
<213>小家鼠(Mus musculus)
<220>
<221>结构域
<222>(24)..(34)
<223>CDRL1
<220>
<221>结构域
<222>(50)..(56)
<223>CDRL2
<220>
<221>结构域
<222>(89)..(97)
<223>CDRL3
<400>21
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1               5                   10                  15
Glu Thr Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gly Asn Ile His Asn Tyr
            20                  25                  30
Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Gln Gly Lys Ser Pro Gln Leu Leu Val
        35                  40                  45
Tyr Asn Ala Lys Thr Leu Ala Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Gln Phe Ser Leu Lys Ile Asn Ser Leu Gln Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Gly Ser Tyr Tyr Cys Gln His Phe Trp Ser Thr Pro Phe
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
            100                 105
<210>22
<211>108
<212>PRT
<213>小家鼠(Mus musculus)
<220>
<221>结构域
<222>(24)..(34)
<223>CDRL1
<220>
<221>结构域
<222>(50)..(56)
<223>CDRL2
<220>
<221>结构域
<222>(89)..(97)
<223>CDRL3
<400>22
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Thr Pro Gly
1               5                   10                  15
Asp Arg Val Ser Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asp Tyr
            20                  25                  30
Leu His Trp Phe Gln Gln Arg Ser His Glu Ser Pro Arg Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Lys Tyr Ala Ser Gln Ser Ile Ser Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Ser Asp Phe Thr Leu Ser Ile Asn Ser Val Glu Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Gln Asn Gly His Ser Phe Pro Phe
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
            100                 105
<210>23
<211>112
<212>PRT
<213>小家鼠(Mus musculus)
<220>
<221>结构域
<222>(24)..(38)
<223>CDRL1
<220>
<221>结构域
<222>(54)..(60)
<223>CDRL2
<220>
<221>结构域
<222>(93)..(101)
<223>CDRL3
<400>23
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1               5                   10                  15
Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Lys Ser Val Ser Thr Ser
            20                  25                  30
Ala Tyr Ser Tyr Phe His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
        35                  40                  45
Lys Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ala
    50                  55                  60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile His
65                  70                  75                  80
Pro Val Glu Glu Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln His Ser Arg
                85                  90                  95
Glu Leu Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Thr Pro
            100                 105                 110
<210>24
<211>112
<212>PRT
<213>小家鼠(Mus musculus)
<220>
<221>结构域
<222>(24)..(38)
<223>CDRL1
<220>
<221>结构域
<222>(54)..(60)
<223>CDRL2
<220>
<221>结构域
<222>(93)..(101)
<223>CDRL3
<400>24
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1               5                   10                  15
Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Lys Ser Val Ser Thr Ser
            20                  25                  30
Ala Tyr Ser Tyr Phe His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
        35                  40                  45
Lys Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ala
    50                  55                  60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile His
65                  70                  75                  80
Pro Val Glu Glu Gly Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln His Ser Arg
                85                  90                  95
Glu Leu Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Thr Arg
            100                 105                 110
<210>25
<211>112
<212>PRT
<213>小家鼠(Mus musculus)
<220>
<221>结构域
<222>(24)..(38)
<223>CDRL1
<220>
<221>结构域
<222>(54)..(60)
<223>CDRL2
<220>
<221>结构域
<222>(93)..(101)
<223>CDRL3
<400>25
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Val Val Ser Leu Gly
1               5                   10                  15
Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Lys Ser Val Ser Thr Ser
            20                  25                  30
Gly Tyr Ser Phe Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
        35                  40                  45
Lys Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ala
    50                  55                  60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile His
65                  70                  75                  80
Pro Val Glu Ala Glu Asp Ala Thr Thr Tyr Tyr Cys Gln His Ser Arg
                85                  90                  95
Glu Leu Pro Leu Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Met Lys Arg
            100                 105                 110
<210>26
<211>112
<212>PRT
<213>小家鼠(Mus musculus)
<220>
<221>结构域
<222>(24)..(38)
<223>CDRL1
<220>
<221>结构域
<222>(54)..(60)
<223>CDRL2
<220>
<221>结构域
<222>(93)..(101)
<223>CDRL3
<400>26
Asp Ile Gly Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1               5                   10                  15
Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Lys Ser Val Ser Ala Phe
            20                  25                  30
Gly Tyr Asn Tyr Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
        35                  40                  45
Lys Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ala
    50                  55                  60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile His
65                  70                  75                  80
Ala Val Glu Glu Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln His Ser Arg
                85                  90                  95
Glu Leu Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys Arg
            100                 105                 110
<210>27
<211>112
<212>PRT
<213>小家鼠(Mus musculus)
<220>
<221>结构域
<222>(24)..(38)
<223>CDRL1
<220>
<221>结构域
<222>(54)..(60)
<223>CDRL2
<220>
<221>结构域
<222>(93)..(101)
<223>CDRL3
<400>27
Asp Ile Gly Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1               5                   10                  15
Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Lys Ser Val Ser Thr Ser
            20                  25                  30
Gly Tyr Ser Phe Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
        35                  40                  45
Lys Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ala
    50                  55                  60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Ile Leu Asn Ile His
65                  70                  75                  80
Pro Val Glu Glu Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln His Ser Arg
                85                  90                  95
Glu Leu Pro Leu Ala Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Thr Pro
            100                 105                 110
<210>28
<211>108
<212>PRT
<213>小家鼠(Mus musculus)
<220>
<221>结构域
<222>(24)..(34)
<223>CDRL1
<220>
<221>结构域
<222>(50)..(56)
<223>CDRL2
<220>
<221>结构域
<222>(89)..(97)
<223>CDRL3
<400>28
Asp Ile Gln Met Thr Gln Thr Thr Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly
1               5                   10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Ala Ser Gln Gly Ile Ser Asn Tyr
            20                  25                  30
Leu Asn Trp Phe Gln Gln Lys Pro Asp Gly Thr Val Lys Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Tyr Thr Ser Ser Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Asn Leu Glu Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ser Lys Leu Pro Tyr
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
            100                 105
<210>29
<211>170
<212>PRT
<213>人
<400>29
Arg Ala Val Pro Gly Gly Ser Ser Pro Ala Trp Thr Gln Cys Gln Gln
1               5                   10                  15
Leu Ser Gln Lys Leu Cys Thr Leu Ala Trp Ser Ala His Pro Leu Val
            20                  25                  30
Gly His Met Asp Leu Arg Glu Glu Gly Asp Glu Glu Thr Thr Asn Asp
        35                  40                  45
Val Pro His Ile Gln Cys Gly Asp Gly Cys Asp Pro Gln Gly Leu Arg
    50                  55                  60
Asp Asn Ser Gln Phe Cys Leu Gln Arg Ile His Gln Gly Leu Ile Phe
65                  70                  75                  80
Tyr Glu Lys Leu Leu Gly Ser Asp Ile Phe Thr Gly Glu Pro Ser Leu
                85                  90                  95
Leu Pro Asp Ser Pro Val Gly Gln Leu His Ala Ser Leu Leu Gly Leu
            100                 105                 110
Ser Gln Leu Leu Gln Pro Glu Gly His His Trp Glu Thr Gln Gln Ile
        115                 120                 125
Pro Ser Leu Ser Pro Ser Gln Pro Trp Gln Arg Leu Leu Leu Arg Phe
    130                 135                 140
Lys Ile Leu Arg Ser Leu Gln Ala Phe Val Ala Val Ala Ala Arg Val
145                 150                 155                 160
Phe Ala His Gly Ala Ala Thr Leu Ser Pro
                165                 170
<210>30
<211>175
<212>PRT
<213>小家鼠(Mus musculus)
<400>30
Val Pro Arg Ser Ser Ser Pro Asp Trp Ala Gln Cys Gln Gln Leu Ser
1               5                   10                  15
Arg Asn Leu Cys Met Leu Ala Trp Asn Ala His Ala Pro Ala Gly His
            20                  25                  30
Met Asn Leu Leu Arg Glu Glu Glu Asp Glu Glu Thr Lys Asn Asn Val
        35                  40                  45
Pro Arg Ile Gln Cys Glu Asp Gly Cys Asp Pro Gln Gly Leu Lys Asp
    50                  55                  60
Asn Ser Gln Phe Cys Leu Gln Arg Ile Arg Gln Gly Leu Ala Phe Tyr
65                  70                  75                  80
Lys His Leu Leu Asp Ser Asp Ile Phe Lys Gly Glu Pro Ala Leu Leu
                85                  90                  95
Pro Asp Ser Pro Met Glu Gln Leu His Thr Ser Leu Leu Gly Leu Ser
            100                 105                 110
Gln Leu Leu Gln Pro Glu Asp His Pro Arg Glu Thr Gln Gln Met Pro
        115                 120                 125
Ser Leu Ser Ser Ser Gln Gln Trp Gln Arg Pro Leu Leu Arg Ser Lys
    130                 135                 140
Ile Leu Arg Ser Leu Gln Ala Phe Leu Ala Ile Ala Ala Arg Val Phe
145                 150                 155                 160
Ala His Gly Ala Ala Thr Leu Thr Glu Pro Leu Val Pro Thr Ala
                165                 170                 175
<210>31
<211>115
<212>PRT
<213>小家鼠(Mus musculus)
<220>
<221>结构域
<222>(26)..(35)
<223>CDRH1
<220>
<221>结构域
<222>(50)..(66)
<223>CDRH2
<220>
<221>结构域
<222>(99)..(104)
<223>CDRH3
<400>31
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
            20                  25                  30
Leu Met His Trp Val Lys Gln Lys Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
        35                  40                  45
Gly Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Gly Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe
    50                  55                  60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ser Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65                  70                  75                  80
Met Asp Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Ile Asn Trp Asp Leu Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr
            100                 105                 110
Val Ser Ala
        115
<210>32
<211>114
<212>PRT
<213>小家鼠(Mus musculus)
<220>
<221>结构域
<222>(26)..(35)
<223>CDRH1
<220>
<221>结构域
<222>(50)..(66)
<223>CDRH2
<220>
<221>结构域
<222>(99)..(104)
<223>CDRH3
<400>32
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Arg Tyr
            20                  25                  30
Val Met His Trp Val Lys Gln Lys Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
        35                  40                  45
Gly Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Val Pro Asn Tyr Asn Glu Asn Phe
    50                  55                  60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ser Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Ser
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Val Trp Asp Phe Thr Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val
            100                 105                 110
Ser Ala
<210>33
<211>115
<212>PRT
<213>小家鼠(Mus musculus)
<220>
<221>结构域
<222>(26)..(35)
<223>CDRH1
<220>
<221>结构域
<222>(50)..(66)
<223>CDRH2
<220>
<221>结构域
<222>(99)..(104)
<223>CDRH3
<400>33
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr
            20                  25                  30
Leu Met His Trp Val Lys Gln Lys Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
        35                  40                  45
Gly Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Gly Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe
    50                  55                  60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ser Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Thr Lys Asn Trp Asp Lys Gly Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr
            100                 105                 110
Val Ser Ser
        115
<210>34
<211>115
<212>PRT
<213>小家鼠(Mus musculus)
<220>
<221>结构域
<222>(26)..(35)
<223>CDRH1
<220>
<221>结构域
<222>(50)..(66)
<223>CDRH2
<220>
<221>结构域
<222>(99)..(104)
<223>CDRH3
<400>34
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Leu Lys Pro Gly Ala
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Ala Tyr Thr Phe Thr Arg Tyr
            20                  25                  30
Leu Ile His Trp Val Lys Gln Lys Pro Arg Gln Gly Leu Glu Trp Ile
        35                  40                  45
Gly Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Gly Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe
    50                  55                  60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ser Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Asn Trp Asp Val Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr
            100                 105                 110
Val Ser Ala
        115
<210>35
<211>115
<212>PRT
<213>小家鼠(Mus musculus)
<220>
<221>结构域
<222>(26)..(35)
<223>CDRH1
<220>
<221>结构域
<222>(50)..(66)
<223>CDRH2
<220>
<221>结构域
<222>(99)..(104)
<223>CDR3
<400>35
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ala Tyr
            20                  25                  30
Asn Met His Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Ser Leu Glu Trp Ile
        35                  40                  45
Gly Tyr Ile Asn Pro Asn Asn Gly Ile Pro Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
    50                  55                  60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asn Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Phe Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Leu Asn Trp Asp Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Ser
            100                 105                 110
Val Ser Ser
        115
<210>36
<211>115
<212>PRT
<213>小家鼠(Mus musculus)
<220>
<221>结构域
<222>(26)..(35)
<223>CDRH1
<220>
<221>结构域
<222>(50)..(66)
<223>CDRH2
<220>
<221>结构域
<222>(99)..(104)
<223>CDRH3
<400>36
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Arg Tyr
            20                  25                  30
Leu Met His Trp Val Lys Gln Lys Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
        35                  40                  45
Gly Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Gly Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe
    50                  55                  60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ser Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Asn Trp Asp Val Thr Cys Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr
            100                 105                 110
Val Ser Ala
        115
<210>37
<211>115
<212>PRT
<213>小家鼠(Mus musculus)
<220>
<221>结构域
<222>(26)..(35)
<223>CDRH1
<220>
<221>结构域
<222>(50)..(66)
<223>CDRH2
<220>
<221>结构域
<222>(99)..(104)
<223>CDRH3
<400>37
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
            20                  25                  30
Leu Met His Trp Val Lys Gln Lys Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
        35                  40                  45
Gly Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Gly Pro Lys Tyr Asn Glu Gln Phe
    50                  55                  60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ser Asp Lys Ser Ser Asn Thr Ala Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Asn Trp Asp Val Thr Cys Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr
            100                 105                 110
Val Ser Ala
        115
<210>38
<211>115
<212>PRT
<213>小家鼠(Mus musculus)
<220>
<221>结构域
<222>(26)..(35)
<223>CDRH1
<220>
<221>结构域
<222>(50)..(66)
<223>CDRH2
<220>
<221>结构域
<222>(99)..(104)
<223>CDRH3
<400>38
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
            20                  25                  30
Val Met His Trp Val Lys Gln Lys Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
        35                  40                  45
Gly Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Gly Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe
    50                  55                  60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ser Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Ser Asn Trp Asp Val Gly Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr
            100                 105                 110
Val Ser Ser
        115
<210>39
<211>115
<212>PRT
<213>小家鼠(Mus musculus)
<220>
<221>结构域
<222>(26)..(35)
<223>CDRH1
<220>
<221>结构域
<222>(50)..(66)
<223>CDRH2
<220>
<221>结构域
<222>(99)..(104)
<223>CDRH3
<400>39
Glu Val Gln Leu Lys Gln Ser Gly Leu Glu Val Val Lys Pro Gly Ala
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ala His
            20                  25                  30
Leu Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
        35                  40                  45
Gly Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Gly Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe
    50                  55                  60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ser Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Phe
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Ser Asn Trp Asp Val Gly Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr
            100                 105                 110
Val Ser Ser
        115
<210>40
<211>115
<212>PRT
<213>小家鼠(Mus musculus)
<220>
<221>结构域
<222>(26)..(35)
<223>CDRH1
<220>
<221>结构域
<222>(50)..(66)
<223>CDRH2
<220>
<221>结构域
<222>(99)..(104)
<223>CDRH3
<400>40
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
            20                  25                  30
Val Met His Trp Val Lys Gln Lys Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
        35                  40                  45
Gly Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn Ala Gly Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe
    50                  55                  60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ser Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Ser Asn Trp Asp Val Gly Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr
            100                 105                 110
Val Ser Ser
        115
<210>41
<211>115
<212>PRT
<213>小家鼠(Mus musculus)
<220>
<221>结构域
<222>(26)..(35)
<223>CDRH1
<220>
<221>结构域
<222>(50)..(66)
<223>CDRH2
<220>
<221>结构域
<222>(99)..(104)
<223>CDRH3
<400>41
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Tyr
            20                  25                  30
Val Met His Trp Val Lys Gln Lys Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
        35                  40                  45
Gly Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Gly Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe
    50                  55                  60
Arg Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ser Asp Lys Ser Ser Asn Thr Ala Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Asp Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Ser Asn Trp Asp Val Gly Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr
            100                 105                 110
Val Ser Ser
        115
<210>42
<211>115
<212>PRT
<213>小家鼠(Mus musculus)
<220>
<221>结构域
<222>(26)..(35)
<223>CDRH1
<220>
<221>结构域
<222>(50)..(66)
<223>CDRH2
<220>
<221>结构域
<222>(99)..(104)
<223>CDRH3
<400>42
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
            20                  25                  30
Val Met His Trp Val Lys Gln Lys Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
        35                  40                  45
Gly Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Gly Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe
    50                  55                  60
Lys His Lys Ala Thr Leu Thr Ser Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Thr Ser Asn Trp Asp Val Gly Phe Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr
            100                 105                 110
Val Ser Ser
        115
<210>43
<211>115
<212>PRT
<213>小家鼠(Mus musculus)
<220>
<221>结构域
<222>(26)..(35)
<223>CDRH1
<220>
<221>结构域
<222>(50)..(66)
<223>CDRH2
<220>
<221>结构域
<222>(99)..(104)
<223>CDRH3
<400>43
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1               5                   10                  15
Ser Val Arg Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
            20                  25                  30
Leu Ile His Trp Val Lys Gln Lys Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
        35                  40                  45
Gly Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Gly Thr Asn Tyr Asn Glu Asn Phe
    50                  55                  60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ser Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Ser Asn Trp Asp Val Gly Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr
            100                 105                 110
Val Ser Ser
        115
<210>44
<211>115
<212>PRT
<213>小家鼠(Mus musculus)
<220>
<221>结构域
<222>(26)..(35)
<223>CDRH1
<220>
<221>结构域
<222>(50)..(66)
<223>CDRH2
<220>
<221>结构域
<222>(99)..(104)
<223>CDRH3
<400>44
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
            20                  25                  30
Val Met His Trp Val Lys Gln Lys Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
        35                  40                  45
Gly Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Gly Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe
    50                  55                  60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ser Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Gly Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Ser Asn Trp Asp Val Gly Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr
            100                 105                 110
Val Ser Ser
        115
<210>45
<211>118
<212>PRT
<213>小家鼠(Mus musculus)
<220>
<221>结构域
<222>(26)..(35)
<223>CDRH1
<220>
<221>结构域
<222>(50)..(66)
<223>CDRH2
<220>
<221>结构域
<222>(99)..(107)
<223>CDRH3
<400>45
Glu Val Met Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1               5                   10                  15
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
            20                  25                  30
Ser Met Ser Trp Val Arg Gln Thr Pro Glu Lys Arg Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ala Thr Ile Ser Arg Gly Gly Gly Asn Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Asn Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Arg Met Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Trp Pro Phe Ser Tyr Gly Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
            100                 105                 110
Ser Val Thr Val Ser Ser
        115
<210>46
<211>118
<212>PRT
<213>小家鼠(Mus musculus)
<220>
<221>结构域
<222>(26)..(35)
<223>CDRH1
<220>
<221>结构域
<222>(50)..(66)
<223>CDRH2
<220>
<221>结构域
<222>(99)..(107)
<223>CDRH3
<400>46
Glu Val Met Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1               5                   10                  15
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
            20                  25                  30
Asp Met Ser Trp Val Arg Gln Thr Pro Glu Lys Arg Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ala Thr Ile Ser Arg Gly Gly Gly Asn Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Ser Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Asn Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Ser Ser Leu Arg Ser Val Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ser Arg Trp Pro Phe Ser Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
            100                 105                 110
Ser Val Thr Val Ser Ser
        115
<210>47
<211>118
<212>PRT
<213>小家鼠(Mus musculus)
<220>
<221>结构域
<222>(26)..(35)
<223>CDRH1
<220>
<221>结构域
<222>(50)..(66)
<223>CDRH2
<220>
<221>结构域
<222>(99)..(107)
<223>CDRH3
<400>47
Glu Val Met Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1               5                   10                  15
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
            20                  25                  30
Ser Met Ser Trp Val Arg Gln Thr Pro Glu Lys Arg Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ala Thr Ile Ser Arg Gly Gly Gly Asn Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Asn Asn Asn Leu Phe
65                  70                  75                  80
Leu Arg Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Trp Pro Phe Ser Tyr Gly Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
            100                 105                 110
Ser Val Thr Val Ser Ser
        115
<210>48
<211>108
<212>PRT
<213>小家鼠(Mus musculus)
<220>
<221>结构域
<222>(24)..(34)
<223>CDRL1
<220>
<221>结构域
<222>(50)..(56)
<223>CDRL2
<220>
<221>结构域
<222>(89)..(97)
<223>CDRL3
<400>48
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Thr Pro Gly
1               5                   10                  15
Asp Arg Val Ser Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asp Tyr
            20                  25                  30
Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Ser His Glu Ser Pro Arg Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Lys Phe Ala Ser Gln Ser Ile Ser Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Ser Asp Phe Thr Leu Ser Ile Asn Ser Val Glu Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Gln Asn Gly His Ser Phe Pro Tyr
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
            100                 105
<210>49
<211>108
<212>PRT
<213>小家鼠(Mus musculus)
<220>
<221>结构域
<222>(24)..(34)
<223>CDRL1
<220>
<221>结构域
<222>(50)..(56)
<223>CDRL2
<220>
<221>结构域
<222>(89)..(97)
<223>CDRL3
<400>49
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Thr Pro Gly
1               5                   10                  15
Asp Arg Val Ser Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Arg Ile Ser Asp Tyr
            20                  25                  30
Leu Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Ser His Glu Ser Pro Arg Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Lys Tyr Ala Ser Gln Ser Ile Ser Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Ser Asp Phe Thr Leu Ser Ile Asn Ser Val Glu Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Gln Asn Gly His Ser Phe Pro Tyr
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
            100                 105
<210>50
<211>108
<212>PRT
<213>小家鼠(Mus musculus)
<220>
<221>结构域
<222>(24)..(34)
<223>CDRL1
<220>
<221>结构域
<222>(50)..(56)
<223>CDRL2
<220>
<221>结构域
<222>(89)..(97)
<223>CDRL3
<400>50
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Thr Pro Gly
1               5                   10                  15
Asp Arg Val Ser Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asp Tyr
            20                  25                  30
Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Ser His Glu Ser Pro Arg Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Lys Tyr Ala Ser Gln Ser Ile Ser Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Ser Glu Phe Thr Leu Ser Ile Asn Ser Val Glu Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Gln Asn Gly His Ser Phe Pro Phe
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
            100                 105
<210>51
<211>108
<212>PRT
<213>小家鼠(Mus musculus)
<220>
<221>结构域
<222>(24)..(34)
<223>CDRL1
<220>
<221>结构域
<222>(50)..(56)
<223>CDRL2
<220>
<221>结构域
<222>(89)..(97)
<223>CDRL3
<400>51
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Thr Pro Gly
1               5                   10                  15
Asp Arg Val Ser Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asp Tyr
            20                  25                  30
Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Ser His Glu Ser Pro Arg Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Lys Tyr Ala Ser Gln Ser Ile Ser Gly Ile Pro Thr Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Ser Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn Ser Val Glu Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Gln Asn Gly His Ser Phe Pro Phe
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
            100                 105
<210>52
<211>108
<212>PRT
<213>小家鼠(Mus musculus)
<220>
<221>结构域
<222>(24)..(34)
<223>CDRL1
<220>
<221>结构域
<222>(50)..(56)
<223>CDRL2
<220>
<221>结构域
<222>(89)..(97)
<223>CDRL3
<400>52
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Thr Pro Gly
1               5                   10                  15
Asp Arg Val Ser Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Arg Asp Tyr
            20                  25                  30
Leu Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Ser His Glu Ser Pro Arg Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Lys Phe Ala Ser Gln Ser Ile Ser Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Ser Asp Phe Thr Leu Ser Ile Asn Ser Val Glu Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Gln Asn Gly His Ser Phe Pro Tyr
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
            100                 105
<210>53
<211>108
<212>PRT
<213>小家鼠(Mus musculus)
<220>
<221>结构域
<222>(24)..(34)
<223>CDRL1
<220>
<221>结构域
<222>(50)..(56)
<223>CDRL2
<220>
<221>结构域
<222>(89)..(97)
<223>CDRL3
<400>53
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Thr Pro Gly
1               5                   10                  15
Asp Arg Val Ser Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asp Tyr
            20                  25                  30
Leu His Trp Tyr His Gln Lys Ser His Glu Ser Pro Arg Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Lys Tyr Ala Ser Gln Ser Ile Ser Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Ser Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn Ser Val Glu Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Gln Asn Gly His Ser Phe Pro Phe
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
            100                 105
<210>54
<211>108
<212>PRT
<213>小家鼠(Mus musculus)
<220>
<221>结构域
<222>(24)..(34)
<223>CDRL1
<220>
<221>结构域
<222>(50)..(56)
<223>CDRL2
<220>
<221>结构域
<222>(89)..(97)
<223>CDRL3
<400>54
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Thr Pro Gly
1               5                   10                  15
Asp Arg Val Ser Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asp Tyr
            20                  25                  30
Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Ser His Glu Ser Pro Arg Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Lys Tyr Ala Ser Gln Ser Ile Ser Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Ser Asp Phe Thr Leu Ser Ile Asn Ser Val Glu Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Gln Asn Gly His Ser Phe Pro Phe
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
            100                 105
<210>55
<211>114
<212>PRT
<213>小家鼠(Mus musculus)
<220>
<221>结构域
<222>(24)..(40)
<223>CDRL1
<220>
<221>结构域
<222>(56)..(62)
<223>CDRL2
<220>
<221>结构域
<222>(95)..(103)
<223>CDRL3
<4D0>55
Asp Ile Val Met Ser Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ala Val Ser Val Gly
1               5                   10                  15
Glu Lys Ile Thr Met Thr Cys Lys Ser Ser Gln Thr Leu Leu Tyr Ser
            20                  25                  30
Ser Asn Gln Lys Asn Phe Leu Ala Trp Tyr Arg Gln Lys Pro Gly Gln
        35                  40                  45
Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Thr Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
    50                  55                  60
Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65                  70                  75                  80
Ile Ser Ser Val Lys Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln
                85                  90                  95
Tyr Tyr Ser Tyr Pro Phe Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile
            100                 105                 110
Lys Arg
<210>56
<211>114
<212>PRT
<213>小家鼠(Mus musculus)
<220>
<221>结构域
<222>(24)..(40)
<223>CDRL1
<220>
<221>结构域
<222>(56)..(62)
<223>CDRL2
<220>
<221>结构域
<222>(95)..(103)
<223>CDRL3
<400>56
Asp Ile Val Met Ser Gln Ser Pro Ser Ser Val Ala Val Ser Val Gly
1               5                   10                  15
Glu Lys Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser
            20                  25                  30
Ser Asn Gln Lys Asn Phe Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
        35                  40                  45
Ser Pro Lys Leu Leu Ile Phe Trp Thr Ser Thr Arg Lys Ser Gly Val
    50                  55                  60
Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65                  70                  75                  80
Ile Ser Ser Val Lys Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln
                85                  90                  95
Tyr Tyr Ser Tyr Pro Phe Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile
            100                 105                 110
Lys Arg
<210>57
<211>114
<212>PRT
<213>小家鼠(Mus musculus)
<220>
<221>结构域
<222>(24)..(40)
<223>CDRL1
<220>
<221>结构域
<222>(56)..(62)
<223>CDRL2
<220>
<221>结构域
<222>(95)..(103)
<223>CDRL3
<400>57
Asp Ile Val Met Ser Gln Ser Pro Ser Ser Val Ala Val Ser Val Gly
1               5                   10                  15
Glu Lys Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser
            20                  25                  30
Ser Asn Gln Lys Asn Phe Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
        35                  40                  45
Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
    50                  55                  60
Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Ile Leu Thr
65                  70                  75                  80
Ile Ser Ser Val Arg Ala Glu Asp Leu Ala Phe Tyr Tyr Cys Gln Gln
                85                  90                  95
Tyr Tyr Ser Tyr Pro Phe Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile
            100                 105                 110
Lys Arg
<210>58
<211>114
<212>PRT
<213>小家鼠(Mus musculus)
<220>
<221>结构域
<222>(24)..(40)
<223>CDRL1
<220>
<221>结构域
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<220>
<221>结构域
<222>(95)..(103)
<223>CDRL3
<400>58
Asp Ile Val Met Ser Gln Ser Pro Ser Ser Gln Thr Val Ser Val Gly
1               5                   10                  15
Glu Arg Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser
            20                  25                  30
Ser Asn Gln Lys Asn Phe Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
        35                  40                  45
Ser Pro Lys Leu Leu Ile His Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
    50                  55                  60
Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65                  70                  75                  80
Ile Ser Ser Val Lys Ala Glu Asp Leu Ala Leu Tyr Tyr Cys Gln Gln
                85                  90                  95
Tyr Tyr Ser Tyr Pro Phe Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile
            100                 105                 110
Lys Arg
<210>59
<211>114
<212>PRT
<213>小家鼠(Mus musculus)
<220>
<221>结构域
<222>(24)..(40)
<223>CDRL1
<220>
<221>结构域
<222>(56)..(62)
<223>CDRL2
<220>
<221>结构域
<222>(95)..(103)
<223>CDRL3
<400>59
Asp Ile Val Met Ser Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ala Val Ser Val Gly
1               5                   10                  15
Glu Lys Val Thr Met Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser
            20                  25                  30
Thr Asn Gln Lys Asn Phe Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
        35                  40                  45
Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Lys Ser Gly Val
    50                  55                  60
Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65                  70                  75                  80
Ile Ser Ser Val Lys Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln
                85                  90                  95
Tyr Tyr Ser Tyr Pro Phe Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile
            100                 105                 110
Lys Arg
<210>60
<211>114
<212>PRT
<213>小家鼠(Mus musculus)
<220>
<221>结构域
<222>(24)..(40)
<223>CDRL1
<220>
<221>结构域
<222>(56)..(62)
<223>CDRL2
<220>
<221>结构域
<222>(95)..(103)
<223>CDRL3
<400>60
Asp Ile Val Met Ser Gln Ser Pro Ser Ser Leu Pro Val Ser Val Gly
1               5                   10                  15
Glu Lys Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser
            20                  25                  30
Ser Ser Gln Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Ser Gln Gln Lys Pro Gly Gln
        35                  40                  45
Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Lys Ser Gly Val
    50                  55                  60
Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65                  70                  75                  80
Ile Ser Ser Val Lys Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys His Gln
                85                  90                  95
Tyr Tyr Ser Tyr Pro Phe Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile
            100                 105                 110
Lys Arg
<210>61
<211>114
<212>PRT
<213>小家鼠(Mus musculus)
<220>
<221>结构域
<222>(24)..(40)
<223>CDRL1
<220>
<221>结构域
<222>(56)..(62)
<223>CDRL2
<220>
<221>结构域
<222>(95)..(103)
<223>CDRL3
<400>61
Asp Ile Val Met Ser Gln Ser Pro Ser Ser Val Ala Val Ser Val Gly
1               5                   10                  15
Glu Lys Val Thr Met Asn Cys Lys Ser Ser Gln Asn Leu Leu Tyr Ser
            20                  25                  30
Ser Asn Gln Lys Asn Phe Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
        35                  40                  45
Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Lys Ser Gly Val
    50                  55                  60
Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65                  70                  75                  80
Ile Ser Ser Val Arg Ala Glu Asp Leu Ala Phe Tyr Tyr Cys Gln Gln
                85                  90                  95
Tyr Tyr Ser Tyr Pro Phe Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile
            100                 105                 110
Lys Arg
<210>62
<211>112
<212>PRT
<213>小家鼠(Mus musculus)
<220>
<221>结构域
<222>(24)..(38)
<223>CDRL1
<220>
<221>结构域
<222>(54)..(60)
<223>CDRL2
<220>
<221>结构域
<222>(93)..(101)
<223>CDRL3
<400>62
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Phe Ala Val Ala Leu Gly
1               5                   10                  15
Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Lys Ser Val Ser Thr Ser
            20                  25                  30
Asp Tyr Ser Tyr Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
        35                  40                  45
Lys Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Asn Leu Asp Ser Gly Val Pro Ala
    50                  55                  60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile His
65                  70                  75                  80
Pro Val Glu Glu Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln His Ser Arg
                 85                 90                  95
Glu Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
            100                 105                 110
<210>63
<211>112
<212>PRT
<213>小家鼠(Mus musculus)
<220>
<221>结构域
<222>(24)..(38)
<223>CDRL1
<220>
<221>结构域
<222>(54)..(60)
<223>CDRL2
<220>
<221>结构域
<222>(93)..(101)
<223>CDRL3
<400>63
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Thr Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1               5                   10                  15
Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Lys Ser Val Ser Thr Ser
            20                  25                  30
Asp Tyr Ser Tyr Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
        35                  40                  45
Lys Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ala
    50                  55                  60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile His
65                  70                  75                  80
Pro Val Glu Glu Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln His Ser Arg
                85                  90                  95
Glu Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Arg Arg
            100                 105                 110
<210>64
<211>112
<212>PRT
<213>小家鼠(Mus musculus)
<220>
<221>结构域
<222>(24)..(38)
<223>CDRL1
<220>
<221>结构域
<222>(54)..(60)
<223>CDRL2
<220>
<221>结构域
<222>(93)..(101)
<223>CDRL3
<400>64
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ala Leu Gly
1               5                   10                  15
Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Lys Ser Val Ser Thr Ser
            20                  25                  30
Asp Tyr Ser Tyr Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
        35                  40                  45
Lys Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Asn Leu Asp Ser Gly Val Pro Ala
    50                  55                  60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile His
65                  70                  75                  80
Pro Val Glu Glu Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln His Ser Arg
                85                  90                  95
Glu Phe Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
            100                 105                 110
<210>65
<211>10
<212>PRT
<213>小家鼠(Mus musculus)
<400>65
Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Leu Met His
1               5                   10
<210>66
<211>17
<212>PRT
<213>小家鼠(Mus musculus)
<400>66
Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Gly Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe Lys
1               5                   10                  15
Gly
<210>67
<211>6
<212>PRT
<213>小家鼠(Mus musculus)
<400>67
Asn Trp Asp Val Gly Tyr
1               5
<210>68
<211>11
<212>PRT
<213>小家鼠(Mus musculus)
<400>68
Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asp Tyr Leu His
1               5                   10
<210>69
<211>17
<212>PRT
<213>小家鼠(Mus nusculus)
<400>69
Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser Ser Asn Gln Lys Asn Phe Leu
1               5                   10                  15
Ala
<210>70
<211>15
<212>PRT
<213>小家鼠(Mus musculus)
<400>70
Arg Ala Ser Lys Ser Val Ser Thr Ser Asp Tyr Ser Tyr Met His
1               5                   10                  15
<210>71
<211>7
<212>PRT
<213>小家鼠(Mus musculus)
<400>71
Tyr Ala Ser Gln Ser Ile Ser
1               5
<210>72
<211>7
<212>PRT
<213>小家鼠(Mus musculus)
<400>72
Trp Ala Ser Thr Arg Lys Ser
1               5
<210>73
<211>7
<212>PRT
<213>小家鼠(Mus musculus)
<400>73
Leu Ala Ser Asn Leu Glu Ser
1               5
<210>74
<211>9
<212>PRT
<213>小家鼠(Mus musculus)
<400>74
Gln Asn Gly His Ser Phe Pro Phe Thr
1               5
<210>75
<211>9
<212>PRT
<213>小家鼠(Mus musculus)
<400>75
Gln Gln Tyr Tyr Ser Tyr Pro Phe Thr
1               5
<210>76
<211>9
<212>PRT
<213>小家鼠(Mus musculus)
<400>76
Gln His Ser Arg Glu Leu Pro Tyr Thr
1               5
<210>77
<211>10
<212>PRT
<213>小家鼠(Mus musculus)
<220>
<221>变体
<222>(1)..(1)
<223>可以为Gly或Ala
<220>
<221>变体
<222>(2)..(2)
<223>可以为Tyr、His或Asn
<220>
<221>变体
<222>(3)..(3)
<223>可以为Thr或Ser
<220>
<221>变体
<222>(4)..(4)
<223>可以为Phe或Leu
<220>
<221>变体
<222>(5)..(5)
<223>可以为Thr或Asn
<220>
<221>变体
<222>(6)..(6)
<223>可以为Ser、Arg、Ala、Thr、Cys或Asn
<220>
<221>变体
<222>(7)..(7)
<223>可以为Tyr、Asn、Cys或His
<220>
<221>变体
<222>(8)..(8)
<223>可以为Leu、Ile或Val
<220>
<221>变体
<222>(9)..(9)
<223>可以为Leu、Met或Ile
<220>
<221>变体
<222>(10)..(10)
<223>可以为His或Asn
<220>
<221>变体
<222>(10)..(10)
<223>可以为His或Asn
<400>77
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1               5                   10
<210>78
<211>17
<212>PRT
<213>小家鼠(Mus musculus)
<220>
<221>变体
<222>(2)..(2)
<223>可以为Ile或Val
<220>
<221>变体
<222>(5)..(5)
<223>可以为Tyr或Asn
<220>
<221>变体
<222>(7)..(7)
<223>可以为Asp或Ala
<220>
<221>变体
<222>(8)..(8)
<223>可以为Gly或Val
<220>
<221>变体
<222>(9)..(9)
<223>可以为Thr或Pro
<220>
<221>变体
<222>(10)..(10)
<223>可以为Asn或Lys
<220>
<221>变体
<222>(14)..(14)
<223>可以为Lys、Asn或Gln
<220>
<221>变体
<222>(16)..(16)
<223>可以为Arg或Lys
<220>
<221>变体
<222>(17)..(17)
<223>可以为Gly或His
<400>78
Tyr Xaa Asn Pro Xaa Asn Xaa Xaa Xaa Xaa Tyr Asn Glu Xaa Phe Xaa
1               5                   10                  15
Xaa
<210>79
<211>6
<212>PRT
<213>小家鼠(Mus musculus)
<220>
<221>变体
<222>(1)..(1)
<223>可以为Asn或Arg
<220>
<221>变体
<222>(4)..(4)
<223>可以为Val、Arg、Leu、Lsy、Gln、Glu或Phe
<220>
<221>变体
<222>(5)..(5)
<223>可以为Gly、Ala、Asp、Asn或Thr
<220>
<221>变体
<222>(6)..(6)
<223>可以为Tyr、Cys或Phe
<400>79
Xaa Trp Asp Xaa Xaa Xaa
1               5
<210>80
<211>11
<212>PRT
<213>小家鼠(Mus musculus)
<220>
<221>变体
<222>(5)..(5)
<223>可以为Ser、Thr或Arg
<220>
<221>变体
<222>(7)..(7)
<223>可以为Ser或Arg
<220>
<221>变体
<222>(8)..(8)
<223>可以为Asp、Ala或His
<220>
<221>变体
<222>(9)..(9)
<223>可以为Tyr或Phe
<220>
<221>变体
<222>(11)..(11)
<223>可以为His或Tyr
<400>80
Arg Ala Ser Gln Xaa Ile Xaa Xaa Xaa Leu Xaa
1               5                   10
<210>81
<211>17
<212>PRT
<213>小家鼠(Mus musculus)
<220>
<221>变体
<222>(5)..(5)
<223>可以为Ser、Asn或Thr
<220>
<221>变体
<222>(10)..(10)
<223>可以为Ser或Thr
<220>
<221>变体
<222>(11)..(11)
<223>可以为Asn或Ser
<220>
<221>变体
<222>(15)..(15)
<223>可以为Phe或Tyr
<400>81
Lys Ser Ser Gln Xaa Leu Leu Tyr Ser Xaa Xaa Gln Lys Asn Xaa Leu
1               5                   10                  15
Ala
<210>82
<211>15
<212>PRT
<213>小家鼠(Mus musculus)
<220>
<221>变体
<222>(8)..(8)
<223>可以为Thr或Ala
<220>
<221>变体
<222>(9)..(9)
<223>可以为Ser或Phe
<220>
<221>变体
<222>(10)..(10)
<223>可以为Asp、Gly或Ala
<220>
<221>变体
<222>(12)..(12)
<223>可以为Ser或Asn
<220>
<221>变体
<222>(13)..(13)
<223>可以为Tyr或Phe
<220>
<221>变体
<222>(14)..(14)
<223>可以为Met、Phe或Leu
<220>
<221>变体
    <222>(15)..(15)
<223>可以为His或Asn
<400>82
Arg Ala Ser Lys Ser Val Ser Xaa Xaa Xaa Tyr Xaa Xaa Xaa Xaa
1               5                   10                  15
<210>83
<211>7
<212>PRT
<213>小家鼠(Mus musculus)
<220>
<221>变体
<222>(1)..(1)
<223>可以为Tyr或Phe
<220>
<221>变体
<222>(2)..(2)
<223>可以为Ala或Thr
<220>
<221>变体
<222>(2)..(2)
<223>可以为Ala、Val或Thr
<400>83
Xaa Xaa Ser Gln Ser Ile Ser
1               5
<210>84
<211>7
<212>PRT
<213>小家鼠(Mus musculus)
<220>
<221>变体
<222>(2)..(2)
<223>可以为Ala或Thr
<220>
<221>变体
<222>(6)..(6)
<223>可以为Lys或Glu
<400>84
Trp Xaa Ser Thr Arg Xaa Ser
1               5
<210>85
<211>7
<212>PRT
<213>小家鼠(Mus musculus)
<220>
<221>变体
<222>(6)..(6)
<223>可以为Glu或Asp
<400>85
Leu Ala Ser Asn Leu Xaa Ser
1               5
<210>86
<211>9
<212>PRT
<213>小家鼠(Mus musculus)
<220>
<221>变体
<222>(8)..(8)
<223>可以为Phe或Tyr
<400>86
Gln Asn Gly His Ser Phe Pro Xaa Thr
1               5
<210>87
<211>9
<212>PRT
<213>小家鼠(Mus musculus)
<220>
<221>变体
<222>(1)..(1)
<223>可以为Gln或His
<400>87
Xaa Gln Tyr Tyr Ser Tyr Pro Phe Thr
1               5
<210>88
<211>9
<212>PRT
<213>小家鼠(Mus musculus)
<220>
<221>变体
<222>(6)..(6)
<223>可以为Leu或Phe
<220>
<221>变体
<222>(8)..(8)
<223>可以为Tyr、Leu或Trp
<220>
<221>变体
<222>(9)..(9)
<223>可以为Thr或Ala
<400>88
Gln His Ser Arg Glu Xaa Pro Xaa Xaa
1               5
<210>89
<211>118
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人构架，啮齿动物CDR
<220>
<221>结构域
<222>(26)..(35)
<223>CDRH1
<220>
<221>结构域
<222>(50)..(66)
<223>CDRH2
<220>
<221>结构域
<222>(99)..(107)
<223>CDRH3
<400>89
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1               5                   10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
            20                  25                  30
Ser Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ala Thr Ile Ser Arg Gly Gly Gly Asn Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Trp Pro Phe Ser Tyr Gly Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
            100                 105             110
Leu Val Thr Val Ser Ser
        115
<210>90
<211>114
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人构架，啮齿动物CDR
<220>
<221>结构域
<222>(26)..(35)
<223>CDRL1
<220>
<221>结构域
<222>(50)..(66)
<223>CDRL2
<220>
<221>结构域
<222>(99)..(104)
<223>CDRL3
<400>90
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1               5                   10                  15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Lys Ser Val Ser Thr Ser
            20                  25                   30
Asp Tyr Ser Tyr Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro
        35                  40                  45
Arg Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Asn Leu Asp Ser Gly Ile Pro Asp
    50                  55                  60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65                  70                  75                  80
Arg Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln His Ser Arg
                85                  90                  95
Glu Phe Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
            100                 105                 110
Thr Val
<210>91
<211>115
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人构架，啮齿动物CDR
<220>
<221>结构域
<222>(24)..(38)
<223>CDRH1
<220>
<221>结构域
<222>(54)..(60)
<223>CDRH2
<220>
<221>结构域
<222>(93)..(101)
<223>CDRH3
<400>91
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1               5                   10                 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
            20                  25                  30
Val Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
        35                  40                  45
Gly Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn Ala Gly Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Asn Trp Asp Val Gly Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr
            100                 105                 110
Val Ser Ser
        115
<210>92
<211>116
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人构架，啮齿动物CDR
<220>
<221>结构域
<222>(24)..(40)
<223>CDRL1
<220>
<221>结构域
<222>(56)..(62)
<223>CDRL2
<220>
<221>结构域
<222>(95)..(103)
<223>CDRL3
<400>92
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1               5                   10                  15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser
            20                  25                  30
Ser Asn Gln Lys Asn Phe Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
        35                  40                  45
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
    50                  55                  60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65                  70                  75                  80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln
                85                  90                  95
Tyr Tyr Ser Tyr Pro Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile
            100                 105                 110
Lys Arg Thr Val
        115
<210>93
<211>115
<212>PRT
<213>小家鼠(Mus musculus)
<220>
<221>结构域
<222>(26)..(35)
<223>CDRH1
<220>
<221>结构域
<222>(50)..(66)
<223>CDRH2
<220>
<221>结构域
<222>(99)..(104)
<223>CDRH3
<400>93
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Cys Cys
            20                  25                  30
Ile Leu His Trp Val Lys Gln Lys Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
        35                  40                  45
Gly Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Gly Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe
    50                  55                  60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ser Asp Lys Ser Ser Arg Thr Ala Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Arg Trp Asp Glu Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr
            100                 105                 110
Val Ser Ala
        115
<210>94
<211>115
<212>PRT
<213>小家鼠(Mus musculus)
<220>
<221>结构域
<222>(26)..(35)
<223>CDRH1
<220>
<221>结构域
<222>(50)..(66)
<223>CDRH2
<220>
<221>结构域
<222>(99)..(104)
<223>CDRH3
<400>94
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
            20                  25                  30
Leu Met His Trp Val Lys Gln Lys Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
    35                  40                  45
Gly Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Gly Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe
    50                  55                  60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ser Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Ile Tyr Phe Cys
                85                  90                  95
Thr Ser Asn Trp Asp Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr
            100                 105                 110
Val Ser Ser
        115
<210>95
<211>115
<212>PRT
<213>小家鼠(Mus musculus)
<220>
<221>结构域
<222>(26)..(35)
<223>CDRH1
<220>
<221>结构域
<222>(50)..(66)
<223>CDRH2
<220>
<221>结构域
<222>(99)..(104)
<223>CDRH3
<400>95
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Asn Thr Phe Thr Arg Tyr
            20                  25                  30
Val Met Asn Trp Val Lys Gln Lys Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
        35                  40                  45
Gly Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Gly Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe
    50                  55                  60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ser Asp Lys Ser Ser Thr Thr Ala Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Val His Asn Trp Asp Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr
            100                 105                 110
Val Ser Ser
        115
<210>96
<211>115
<212>PRT
<213>小家鼠(Mus musculus)
<220>
<221>结构域
<222>(26)..(35)
<223>CDRH1
<220>
<221>结构域
<222>(50)..(66)
<223>CDRH2
<220>
<221>结构域
<222>(99)..(104)
<223>CDRH3
<400>96
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Arg Tyr
            20                  25                  30
Leu Ile His Trp Val Lys Gln Lys Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
        35                  40                  45
Gly Tyr Val Asn Pro Tyr Asn Asp Gly Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe
    50                  55                  60
Arg Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ser Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Thr Ser Asn Trp Asp Leu Asn Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr
            100                 105                 110
Val Ser Ser
        115
<210>97
<211>115
<212>PRT
<213>小家鼠(Mus musculus)
<220>
<221>结构域
<222>(26)..(35)
<223>CDRH1
<220>
<221>结构域
<222>(50)..(66)
<223>CDRH2
<220>
<221>结构域
<222>(99)..(104)
<223>CDRH3
<400>97
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ala Tyr
            20                  25                  30
Leu Ile His Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Ser Leu Glu Trp Ile
        35                  40                  45
Gly Tyr Ile Asn Pro Asn Asn Gly Gly Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
    50                  55                  60
Lys Asp Lys Ala Thr Leu Thr Val Asn Lys Ser Ser Ala Thr Ala Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Phe Tyr Cys
                85                  90                  95
Ser Ser Asn Trp Asp Leu Asp Tyr Trp Gly Arg Gly Thr Thr Leu Thr
            100                 105                 110
Val Ser Ser
        115
<210>98
<211>115
<212>PRT
<213>小家鼠(Mus musculus)
<220>
<221>结构域
<222>(26)..(35)
<223>CDRH1
<220>
<221>结构域
<222>(50)..(66)
<223>CDRH2
<220>
<221>结构域
<222>(99)..(104)
<223>CDRH3
<400>98
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Asp Leu Val Lys Pro Gly Ala
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ala Tyr
            20                  25                  30
Leu Ile His Trp Val Lys Arg Ser His Gly Lys Ser Leu Asp Trp Ile
        35                  40                  45
Gly Tyr Ile Asn Pro Asn Asp Gly Val Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe
    50                  55                  60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asn Lys Ser Ser Gly Thr Ala Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ala Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Thr Leu Asn Trp Asp Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr
            100                 105                 110
Val Ser Ser
        115
<210>99
<211>115
<212>PRT
<213>小家鼠(Mus musculus)
<220>
<221>结构域
<222>(26)..(35)
<223>CDRH1
<220>
<221>结构域
<222>(50)..(66)
<223>CDRH2
<220>
<221>结构域
<222>(99)..(104)
<223>CDRH3
<400>99
Gln Ala Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ser Glu Leu Ala Arg Pro Gly Ala
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
            20                  25                  30
Gly Ile Lys Trp Val Lys Gln Arg Thr Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
        35                  40                  45
Gly Glu Ile Phe Pro Arg Ser Gly Gln Thr Ile Tyr Asn Glu Asn Phe
    50                  55                  60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys
                85                  90                  95
Ala Ala Asn Trp Asp Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ile Leu Thr
            100                 105                 110
Val Ser Ser
        115
<210>100
<211>115
<212>PRT
<213>小家鼠(Mus musculus)
<220>
<221>结构域
<222>(26)..(35)
<223>CDRH1
<220>
<221>结构域
<222>(50)..(66)
<223>CDRH2
<220>
<221>结构域
<222>(99)..(104)
<223>CDRH3
<400>100
Gln Ala Gln Leu Gln Gln Ser Gly Gly Glu Leu Ala Arg Pro Gly Ala
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
            20                  25                  30
Gly Ile Lys Trp Val Lys Gln Gly Thr Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
        35                  40                  45
Gly Glu Ile Phe Pro Arg Ser Gly Gln Thr Tyr Tyr Asn Glu Lys Phe
    50                  55                  60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys
                85                  90                  95
Ala Ser Asn Trp Asp Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ile Leu Thr
            100                 105                 110
Val Ser Ser
        115
<210>101
<211>115
<212>PRT
<213>小家鼠(Mus musculus)
<220>
<221>结构域
<222>(26)..(35)
<223>CDRH1
<220>
<221>结构域
<222>(50)..(66)
<223>CDRH2
<220>
<221>结构域
<222>(99)..(104)
<223>CDRH3
<400>101
Gln Ala Gln Leu Gln Gln Ser Gly Gly Glu Leu Ala Arg Pro Gly Ala
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
            20                  25                  30
Gly Ile Lys Trp Val Lys Gln Arg Thr Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
        35                  40                  45
Gly Glu Ile Phe Pro Arg Ser Gly Gln Thr Ile Tyr Asn Glu Lys Phe
    50                  55                  60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Thr Phe Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys
                85                  90                  95
Ala Ala Asn Trp Asp Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ile Leu Thr
            100                 105                 110
Val Ser Ser
        115
<210>102
<211>115
<212>PRT
<213>小家鼠(Mus musculus)
<220>
<221>结构域
<222>(26)..(35)
<223>CDRH1
<220>
<221>结构域
<222>(50)..(66)
<223>CDRH2
<220>
<221>结构域
<222>(99)..(104)
<223>CDRH2
<400>102
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Gly Glu Leu Ala Arg Pro Gly Ala
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
            20                  25                  30
Gly Ile Lys Trp Val Lys Gln Arg Phe Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
        35                  40                  45
Gly Glu Ile Phe Pro Arg Gly Gly Asn Thr Tyr Tyr Asn Glu Lys Phe
    50                  55                  60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys
                85                  90                  95
Thr Ala Asn Trp Asp Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr
            100                 105                 110
Val Ser Ser
        115
<210>103
<211>119
<212>PRT
<213>小家鼠(Mus musculus)
<220>
<221>结构域
<222>(26)..(35)
<223>CDRH1
<220>
<221>结构域
<222>(50)..(66)
<223>CDRH2
<220>
<221>结构域
<222>(99)..(108)
<223>CDRH3
<400>103
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Asp Leu Val Lys Pro Gly Gly
1               5                   10                  15
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ile Phe Asn Ser Tyr
            20                  25                  30
Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Thr Pro Asp Lys Arg Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ala Thr Ile Ser Ser Gly Gly Arg Asn Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Ser Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Gln Gly Gly Tyr Glu Gly Tyr Val Asp Val Trp Gly Ile Gly
            100                 105                 110
Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
        115
<210>104
<211>122
<212>PRT
<213>小家鼠(Mus musculus)
<220>
<221>结构域
<222>(26)..(35)
<223>CDRH1
<220>
<221>结构域
<222>(50)..(66)
<223>CDRH2
<220>
<221>结构域
<222>(99)..(111)
<223>CDRH3
<400>104
Glu Val Ile Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Phe Val Lys Pro Gly Gly
1               5                   10                  15
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
            20                  25                  30
Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Thr Pro Asp Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ala Thr Ile Ser Thr Gly Gly Arg Tyr Ile Tyr Tyr Ser Asp Thr Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Ser Thr Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Lys Met Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val His Phe Cys
                85                  90                  95
Ala Arg His Glu Gly Asp Arg Tyr Tyr Gly Trp Tyr Phe Asp Val Trp
            100                 105                 110
Gly Ala Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
        115                 120
<210>105
<211>122
<212>PRT
<213>小家鼠(Mus musculus)
<220>
<221>结构域
<222>(26)..(35)
<223>CDRH1
<220>
<221>结构域
<222>(50)..(66)
<223>CDRH2
<220>
<221>结构域
<222>(99)..(111)
<223>CDRH3
<400>105
Glu Val Met Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1               5                   10                  15
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
            20                  25                  30
Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ser Pro Glu Arg Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ala Thr Ile Ser Thr Gly Gly Arg Tyr Thr Phe Tyr Ser Asp Thr Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Arg Asn Thr Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Lys Met Ser Ser Leu Ile Ser Glu Asp Thr Ala Val His Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg His Glu Gly Asp Thr Tyr Tyr Gly Trp Tyr Phe Asp Val Trp
            100                 105                 110
Gly Ala Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
        115                 120
<210>106
<211>108
<212>PRT
<213>小家鼠(Mus musculus)
<220>
<221>结构域
<222>(24)..(34)
<223>CDRL1
<220>
<221>结构域
<222>(50)..(56)
<223>CDRL2
<220>
<221>结构域
<222>(89)..(97)
<223>CDRL3
<400>106
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Thr Pro Gly
1               5                   10                  15
Asp Arg Val Ser Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ala Tyr
            20                  25                  30
Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Ser His Glu Ser Pro Arg Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Lys Tyr Ala Ser Gln Ser Ile Ser Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Ser Asp Phe Thr Leu Ser Ile Asn Ser Val Glu Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Val Gly Ile Tyr Tyr Cys Gln Asn Gly His Ser Phe Pro Phe
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
            100                 105
<210>107
<211>108
<212>PRT
<213>小家鼠(Mus musculus)
<220>
<221>结构域
<222>(24)..(34)
<223>CDRL1
<220>
<221>结构域
<222>(50)..(56)
<223>CDRL2
<220>
<221>结构域
<222>(89)..(97)
<223>CDRL3
<400>107
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Thr Pro Gly
1               5                   10                  15
Asp Arg Val Ser Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asp Tyr
            20                  25                  30
Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Ser His Glu Ser Pro Arg Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Lys Tyr Ala Ser Gln Ser Ile Ser Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Ser Asp Phe Ile Leu Asn Ile Asn Ser Val Glu Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Gln Asn Gly His Ser Phe Pro Tyr
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
            100                 105
<210>108
<211>108
<212>PRT
<213>小家鼠(Mus musculus)
<220>
<221>结构域
<222>(24)..(34)
<223>CDRL1
<220>
<221>结构域
<222>(50)..(56)
<223>CDRL2
<220>
<221>结构域
<222>(89)..(97)
<223>CDRL3
<400>108
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Thr Pro Gly
1               5                   10                  15
Asp Arg Val Ser Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser His Tyr
            20                  25                  30
Leu Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Ser His Glu Ser Pro Arg Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Lys Tyr Ala Ser Gln Ser Ile Ser Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Ser Asp Phe Thr Leu Ser Ile Asn Ser Val Glu Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Val Gly Met Tyr Tyr Cys Gln Asn Gly His Ser Phe Pro Tyr
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
            100                 105
<210>109
<211>108
<212>PRT
<213>小家鼠(Mus musculus)
<220>
<221>结构域
<222>(24)..(34)
<223>CDRL1
<220>
<221>结构域
<222>(50)..(56)
<223>CDRL2
<220>
<221>结构域
<222>(89)..(97)
<223>CDRL3
<400>109
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Thr Pro Gly
1               5                   10                  15
Asp Arg Val Ser Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asp Tyr
            20                  25                  30
Leu Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Ser His Glu Ser Pro Arg Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Lys Tyr Ala Ser Gln Ser Ile Ser Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Ser Asp Phe Thr Leu Ser Ile Asn Ser Val Glu Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Val Gly Val Tyr Phe Cys Gln Asn Gly His Ser Phe Pro Phe
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
            100                 105
<210>110
<211>108
<212>PRT
<213>小家鼠(Mus musculus)
<220>
<221>结构域
<222>(24)..(34)
<223>CDR-L1
<220>
<221>结构域
<222>(50)..(56)
<223>CDR-L2
<220>
<221>结构域
<222>(89)..(97)
<223>CDR-L3
<400>110
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Thr Pro Gly
1               5                   10                  15
Asp Arg Val Ser Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Asp Tyr
            20                  25                  30
Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Leu His Glu Ser Pro Arg Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Lys Tyr Ala Ser Arg Ser Ile Ser Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Ser Tyr Phe Thr Leu Ser Ile Asn Ser Val Glu Ala
65                  70                  75                  80
Glu Asp Val Gly Val Tyr Phe Cys Gln Asn Gly His Ser Phe Pro Phe
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
            100                 105
<210>111
<211>108
<212>PRT
<213>小家鼠(Mus musculus)
<220>
<221>结构域
<222>(24)..(34)
<223>CDRL1
<220>
<221>结构域
<222>(50)..(56)
<223>CDRL2
<220>
<221>结构域
<222>(89)..(97)
<223>CDRL3
<400>111
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Thr Pro Gly
1               5                   10                  15
Asp Arg Val Ser Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asp Tyr
            20                  25                  30
Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Ser His Glu Ser Pro Arg Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Lys Tyr Ala Ser Gln Ser Ile Ser Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Ser Asp Phe Thr Leu Ser Ile Thr Asn Val Glu Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Val Gly Ile Tyr Tyr Cys Gln Asn Gly His Ser Phe Pro Phe
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
            100                 105
<210>112
<211>108
<212>PRT
<213>小家鼠(Mus musculus)
<220>
<221>结构域
<222>(24)..(34)
<223>CDRL1
<220>
<221>结构域
<222>(50)..(56)
<223>CDRL2
<220>
<221>结构域
<222>(89)..(97)
<223>CDRL3
<400>112
Asp Ile Met Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Thr Pro Gly
1               5                   10                  15
Asp Arg Val Ser Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asp Tyr
            20                  25                  30
Leu His Trp Tyr Arg Gln Lys Ser His Glu Ser Pro Arg Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Lys Tyr Ala Ser Gln Ser Ile Ser Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Ser Asp Phe Thr Leu Ser Ile Asn Ser Val Glu Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Val Gly Ile Tyr Tyr Cys Gln Asn Gly His Ser Phe Pro Tyr
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
            100                 105
<210>113
<211>108
<212>PRT
<213>小家鼠(Mus musculus)
<220>
<221>结构域
<222>(24)..(34)
<223>CDRL1
<220>
<221>结构域
<222>(50)..(56)
<223>CDRL2
<220>
<221>结构域
<222>(89)..(97)
<223>CDRL3
<400>113
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Thr Pro Gly
1               5                   10                  15
Asp Arg Val Ser Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asp Phe
            20                  25                  30
Leu His Trp Tyr Arg Gln Lys Ser His Glu Ser Pro Arg Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Lys Tyr Val Ser Gln Ser Ile Ser Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Ser Asp Phe Thr Leu Ser Ile Asn Ser Val Asp Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Gln Asn Gly His Ser Phe Pro Tyr
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
            100                 105
<210>114
<211>108
<212>PRT
<213>小家鼠(Mus musculus)
<220>
<221>结构域
<222>(24)..(34)
<223>CDRL1
<220>
<221>结构域
<222>(50)..(56)
<223>CDRL2
<220>
<221>结构域
<222>(89)..(97)
<223>CDRL3
<400>114
Asp Ile Met Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Thr Pro Gly
1               5                   10                  15
Asp Arg Val Ser Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asp Tyr
            20                  25                  30
Leu His Trp Tyr Arg Gln Lys Ser His Glu Ser Pro Arg Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Lys Tyr Ala Ser Gln Ser Ile Ser Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Ser Asp Phe Thr Leu Ser Ile Asn Ser Val Glu Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Val Gly Val Tyr Phe Cys Gln Asn Gly His Ser Phe Pro Tyr
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
            100                 105
<210>115
<211>108
<212>PRT
<213>小家鼠(Mus musculus)
<220>
<221>结构域
<222>(24)..(34)
<223>CDR-L1
<220>
<221>结构域
<222>(50)..(56)
<223>CDR-L2
<220>
<221>结构域
<222>(89)..(97)
<223>CDR-L3
<400>115
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Thr Pro Gly
1               5                   10                  15
Asp Arg Val Ser Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asp Tyr
            20                  25                  30
Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Ser His Glu Ser Pro Arg Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Lys Tyr Ala Ser Gln Ser Ile Ser Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Ser Asp Phe Thr Leu Ser Ile Asn Ser Val Glu Ser
65                  70                  75                  80
Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Gln Asn Gly His Ser Phe Pro Phe
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Lys Ile Lys Arg
            100                 105
<210>116
<211>108
<212>PRT
<213>小家鼠(Mus musculus)
<220>
<221>结构域
<222>(24)..(34)
<223>CDRL1
<220>
<221>结构域
<222>(50)..(56)
<223>CDRL2
<220>
<221>结构域
<222>(89)..(97)
<223>CDRL3
<400>116
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser His Arg Phe Met Ser Thr Ser Val Gly
1               5                   10                  15
Asp Arg Val Ser Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Ser Ala
            20                  25                  30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Asn Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Ser Ala Ser Phe Arg Asn Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Gly Val Gln Ala
65                  70                  75                  80
Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His His Ser Thr Pro Leu
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys Arg
            100                 105
<210>117
<211>112
<212>PRT
<213>小家鼠(Mus musculus)
<220>
<221>结构域
<222>(24)..(38)
<223>CDRL1
<220>
<221>结构域
<222>(54)..(60)
<223>CDRL2
<220>
<221>结构域
<222>(93)..(101)
<223>CDRL3
<400>117
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1               5                   10                  15
Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asp
            20                  25                  30
Gly Glu Ser Tyr Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
        35                  40                  45
Lys Leu Leu Ile Tyr Thr Ser Ser Ser Leu Ala Ser Gly Ile Pro Ala
    50                  55                  60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asn Phe Thr Leu Asn Ile His
65                  70                  75                  80
Pro Val Glu Glu Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Cys Cys Gln Gln Gly Asn
                85                  90                  95
Glu Asp Leu Phe Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
            100                 105                 110
<210>118
<211>112
<212>PRT
<213>小家鼠(Mus musculus)
<220>
<221>结构域
<222>(24)..(38)
<223>CDRL1
<220>
<221>结构域
<222>(54)..(60)
<223>CDRL2
<220>
<221>结构域
<222>(93)..(101)
<223>CDRL3
<400>118
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1               5                   10                  15
Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Lys Ala Ser His Ser Val Asp Tyr Asp
            20                  25                  30
Val Asp Ser Phe Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
        35                  40                  45
Lys Leu Leu Ile Phe Ala Ser Ser Ser Leu Glu Ser Gly Ile Pro Ala
    50                  55                  60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asn Phe Ile Leu Asn Ile His
65                  70                  75                  80
Pro Val Glu Glu Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Asn
                85                  90                  95
Glu Asp Leu Phe Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
            100                 105                 110
<210>119
<211>115
<212>PRT
<213>小家鼠(Mus musculus)
<220>
<221>变体
<222>(31)..(31)
<223>可以为Ser或Arg
<220>
<221>变体
<222>(33)..(33)
<223>可以为Leu或Val
<220>
<221>变体
<222>(34)..(34)
<223>可以为Met或Ile
<220>
<221>变体
<222>(59)..(59)
<223>可以为Asn或Lys
<220>
<221>变体
<222>(97)..(97)
<223>可以为Ala或Thr
<220>
<221>变体
<222>(98)..(98)
<223>可以为Ser或Arg
<220>
<221>变体
<222>(102)..(102)
<223>可以为Val或Leu
<220>
<221>变体
<222>(103)..(103)
<223>可以为Gly或Ala
<220>
<221>变体
<222>(110)..(110)
<223>可以为Thr或Leu
<220>
<221>变体
<222>(111)..(111)
<223>可以为Leu或Val
<220>
<221>变体
<222>(115)..(115)
<223>可以为Ser或Ala
<400>119
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Xaa Tyr
            20                  25                  30
Xaa Xaa His Trp Val Lys Gln Lys Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
        35                  40                  45
Gly Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Gly Thr Xaa Tyr Asn Glu Lys Phe
    50                  55                  60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ser Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Xaa Xaa Asn Trp Asp Xaa Xaa Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Xaa Xaa Thr
            100                 105                 110
Val Ser Xaa
        115
<210>120
<211>98
<212>PRT
<213>小家鼠(Mus musculus)
<400>120
Glu Phe Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
            20                  25                  30
Val Met His Trp Val Lys Gln Lys Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
        35                  40                  45
Gly Tyr Ile Tyr Pro Tyr Asn Asp Gly Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe
    50                  55                  60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ser Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg
<210>121
<211>15
<212>PRT
<213>小家鼠(Mus musculus)
<400>121
Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser
1               5                   10                  15
<210>122
<211>15
<212>PRT
<213>小家鼠(Mus musculus)
<400>122
Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala
1               5                   10                  15
<210>123
<211>95
<212>PRT
<213>小家鼠(Mus musculus)
<400>123
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Thr Pro Gly
1               5                   10                  15
Asp Arg Val Ser Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asp Tyr
            20                  25                  30
Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Ser His Glu Ser Pro Arg Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Lys Tyr Ala Ser Gln Ser Ile Ser Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Ser Asp Phe Thr Leu Ser Ile Asn Ser Val Glu Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Gln Asn Gly His Ser Phe Pro
                85                  90                  95
<210>124
<211>95
<212>PRT
<213>小家鼠(Mus musculus)
<400>124
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Thr Pro Gly
1               5                   10                  15
Asp Arg Val Ser Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asp Tyr
            20                  25                  30
Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Ser His Glu Ser Pro Arg Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Lys Tyr Ala Ser Gln Ser Ile Ser Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Ser Asp Phe Thr Leu Ser Ile Asn Ser Val Glu Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Gln Asn Gly His Ser Phe Pro
                85                  90                  95
<210>125
<211>101
<212>PRT
<213>小家鼠(Mus musculus)
<220>
<221>变体
<222>(11)..(11)
<223>可以为Leu或Val
<220>
<221>变体
<222>(61)..(61)
<223>可以为Lys of Glu
<220>
<221>变体
<222>(61)..(61)
<223>可以为Lys或Glu
<400>125
Asp Ile Val Met Ser Gln Ser Pro Ser Ser Xaa Ala Val Ser Val Gly
1               5                   10                  15
Glu Lys Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser
            20                  25                  30
Ser Asn Gln Lys Asn Phe Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
        35                  40                  45
Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Xaa Ser Gly Val
    50                  55                  60
Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65                  70                  75                  80
Ile Ser Ser Val Lys Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln
                85                  90                  95
Tyr Tyr Ser Tyr Pro
            100
<210>126
<211>101
<212>PRT
<213>小家鼠(Mus musculus)
<400>126
Asp Ile Val Met Ser Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ala Val Ser Val Gly
1               5                   10                  15
Glu Lys Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser
             20                  25                  30
Ser Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
        35                  40                  45
Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
    50                  55                  60
Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65                  70                  75                  80
Ile Ser Ser Val Lys Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln
                85                  90                  95
Tyr Tyr Ser Tyr Pro
            100
<210>127
<211>99
<212>PRT
<213>小家鼠(Mus musculus)
<220>
<221>变体
<222>(33)..(33)
<223>可以为Asp或Gly
<400>127
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1               5                   10                  15
Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Lys Ser Val Ser Thr Ser
            20                  25                  30
Xaa Tyr Ser Tyr Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
        35                  40                  45
Lys Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ala
    50                  55                  60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile His
65                  70                  75                  80
Pro Val Glu Glu Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln His Ser Arg
                85                  90                  95
Glu Leu Pro
<210>128
<211>99
<212>PRT
<213>小家鼠(Mus musculus)
<400>128
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1               5                   10                  15
Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Lys Ser Val Ser Thr Ser
            20                  25                  30
Gly Tyr Ser Tyr Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
        35                  40                  45
Lys Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ala
    50                  55                  60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile His
65                  70                  75                  80
Pro Val Glu Glu Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln His Ser Arg
                85                  90                  95
Glu Leu Pro
<210>129
<211>115
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人构架，啮齿动物CDR
<220>
<221>结构域
<222>(26)..(35)
<223>CDR-H1
<220>
<221>结构域
<222>(50)..(66)
<223>CDR-H2
<220>
<221>结构域
<222>(99)..(104)
<223>CDR-H3
<400>129
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
            20                  25                  30
Gly Ile Lys Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
        35                  40                  45
Gly Glu Ile Phe Pro Arg Ser Gly Gln Thr Ile Tyr Asn Glu Lys Phe
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Asn Trp Asp Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr
            100                 105                 110
Val Ser Ser
        115
<210>130
<211>115
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人构架，啮齿动物CDR
<220>
<221>结构域
<222>(26)..(35)
<223>CDR-H1
<220>
<221>结构域
<222>(50)..(66)
<223>CDR-H2
<220>
<221>结构域
<222>(99)..(104)
<223>CDR-H3
<400>130
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1               5                   10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
            20                  25                  30
Gly Ile Lys Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ala Glu Ile Phe Pro Arg Ser Gly Gln Thr Tyr Tyr Asn Glu Lys Phe
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Asn Trp Asp Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr
            100                 105                 110
Val Ser Ser
        115
<210>131
<211>108
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人构架，啮齿动物CDR
<220>
<221>结构域
<222>(24)..(34)
<223>CDR-L1
<220>
<221>结构域
<222>(50)..(56)
<223>CDR-L2
<220>
<221>结构域
<222>(89)..(97)
<223>CDR-L3
<400>131
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1               5                   10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asp Tyr
            20                  25                  30
Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Tyr Ala Ser Gln Ser Ile Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Asn Gly His Ser Phe Pro Tyr
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
            100                 105
<210>132
<211>115
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人构架，啮齿动物CDR、R98A变体
<220>
<221>CDR-H1
<222>(26)..(35)
<220>
<221>CDR-H2
<222>(50)..(66)
<220>
<221>CDR-H3
<222>(99)..(104)
<400>132
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
            20                  25                  30
Gly Ile Lys Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
        35                  40                  45
Gly Glu Ile Phe Pro Arg Ser Gly Gln Thr Ile Tyr Asn Glu Lys Phe
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Ala Asn Trp Asp Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr
            100                 105                 110
Val Ser Ser
        115
<210>133
<211>115
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人构架，啮齿动物CDR、R98A变体
<220>
<221>CDR-H1
<222>(26)..(35)
<220>
<221>CDR-H2
<222>(50)..(66)
<220>
<221>CDR-H3
<222>(99)..(104)
<400>133
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1               5                   10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
            20                  25                  30
Gly Ile Lys Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ala Glu Ile Phe Pro Arg Ser Gly Gln Thr Tyr Tyr Asn Glu Lys Phe
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Ala Asn Trp Asp Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr
            100                 105                 110
Val Ser Ser
        115

Claims (57)

1.一种结合人IL-23的结合化合物，所述结合化合物包含：
至少1个抗体轻链可变区或其抗原结合片段，所述抗体轻链可变区或其抗原结合片段包含选自SEQ ID NO：80-88的至少1个CDR序列；和
至少1个抗体重链可变区或其抗原结合片段，所述重链可变区或其抗原结合片段包含选自SEQ ID NO：77-79的至少1个CDR序列。
2.权利要求1的结合化合物，其中：
所述抗体轻链可变区或其抗原结合片段包含选自SEQ ID NO：80-88的至少2个CDR序列；和
所述抗体重链可变区或其抗原结合片段包含选自SEQ ID NO：77-79的至少2个CDR序列。
3.权利要求1的结合化合物，其中：
所述抗体轻链可变区或其抗原结合片段具有选自SEQ ID NO：80-88的至少3个CDR序列；和
所述抗体重链可变区或其抗原结合片段具有SEQ ID NO：77-79的CDR序列。
4.权利要求3的结合化合物，所述结合化合物包含：
选自SEQ ID NO：80-82的至少1个CDRL1；
选自SEQ ID NO：83-85的至少1个CDRL2；和
选自SEQ ID NO：86-88的至少1个CDRL3。
5.权利要求4的结合化合物，所述结合化合物包含：
选自SEQ ID NO：68-70的CDRL1；
选自SEQ ID NO：71-73的CDRL2；
选自SEQ ID NO：74-76的CDRL3；
SEQ ID NO：65的CDRH1；
SEQ ID NO：66的CDRH2；和
SEQ ID NO：67的CDRH3。
6.一种结合人IL-23的结合化合物，所述结合化合物包含：
抗体轻链可变区或其抗原结合片段，其包含：
来自SEQ ID NO：68-70的至少1个CDRL1或其变体；
来自SEQ ID NO：71-73的至少1个CDRL2或其变体；
来自SEQ ID NO：74-76的至少1个CDRL3或其变体；和
抗体重链可变区或其片段，所述抗体重链可变区或其片段包含SEQ ID NO：65-67的CDR序列或其变体；
其中每个变体包含至多5个保守修饰的氨基酸置换。
7.权利要求6的结合化合物，其中：
CDRL1包含SEQ ID NO：68的序列或其变体；
CDRL2包含SEQ ID NO：71的序列或其变体；和
CDRL1包含SEQ ID NO：74的序列或其变体。
8.一种结合人IL-23的结合化合物，所述结合化合物包含：
抗体轻链可变区或其抗原结合片段，所述抗体轻链可变区或其抗原结合片段包含SEQ ID NO：2或4的残基20-129的序列或其变体；和
抗体重链可变区或其抗原结合片段，所述抗体重链可变区或其抗原结合片段包含SEQ ID NO：1或3的残基20-134的序列或其变体；
其中每个变体包含至多20个保守修饰的氨基酸取代。
9.权利要求8的结合化合物，其中所述结合化合物为包含下述可变区的抗体或其抗原结合片段：
包含SEQ ID NO：2或4的残基20-129的轻链可变区；和
包含SEQ ID NO：1或3的残基20-134的重链可变区。
10.权利要求8的结合化合物，所述结合化合物包含：
基本上由SEQ ID NO：2的成熟形式(残基20-233)组成的轻链；和
基本上由SEQ ID NO：1的成熟形式(残基20-464)组成的重链。
11.一种结合化合物，所述结合化合物在包含SEQ ID NO：29的残基82-95或残基133-140的表位处结合人IL-23。
12.权利要求11的结合化合物，其中所述结合化合物与包含SEQID NO：29的残基82-95和残基133-140的表位结合。
13.权利要求12的结合化合物，其中所述结合化合物与包含SEQID NO：29的残基E82、G86、S87、D88、T91、G92、E93、P94、S95、H106、P133、S134、Q135、P136、W137、R139和L140的表位结合。
14.一种结合人IL-23的结合化合物，所述结合化合物包含：
与SEQ ID NO：2或4的残基20-129具有至少90％同源性的轻链可变区；和
与SEQ ID NO：1或3的残基20-134具有至少90％同源性的重链可变区。
15.一种抗体，所述抗体能够在交叉阻断测定中阻断权利要求4的结合化合物与人IL-23的结合。
16.权利要求4的结合化合物，其中所述结合化合物阻断IL-23介导的活性。
17.一种分离的核酸，所述核酸编码权利要求4的结合化合物的至少1个轻链可变区或重链可变区。
18.一种表达载体，所述表达载体包含与控制序列有效连接的权利要求17的核酸，当用所述载体转柒宿主细胞时，所述控制序列由所述宿主细胞识别。
19.一种宿主细胞，其包含权利要求18的表达载体。
20.一种生产多肽的方法，所述方法包括：
在其中核酸序列表达的条件下在培养基中培养权利要求19的宿主细胞，从而生产包含轻链可变区和重链可变区的多肽；并
从所述宿主细胞或培养基回收所述多肽。
21.权利要求4的结合化合物，所述结合化合物进一步包含重链恒定区，所述重链恒定区包含γ1人重链恒定区或其变体，其中所述变体包含至多20个保守修饰的氨基酸取代。
22.权利要求4的结合化合物，所述结合化合物进一步包含重链恒定区，所述重链恒定区包含γ4人重链恒定区或其变体，其中所述变体包含至多20个保守修饰的氨基酸取代。
23.权利要求4的结合化合物，其中所述结合化合物是选自Fab、Fab’、Fab’-SH、Fv、scFv、F(ab’)2和双抗体的抗体片段。
24.一种抑制人受试者的免疫应答的方法，所述方法包括以有效阻断IL-23的生物学活性的量给予其需要的受试者IL-23特异性抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体是权利要求4的抗体。
25.权利要求24的方法，其中所述免疫应答是炎性反应。
26.权利要求25的方法，其中所述受试者患有选自关节炎、银屑病和炎性肠病的病症。
27.权利要求24的方法，其中所述免疫应答是自身免疫应答。
28.权利要求27的方法，其中所述受试者患有选自多发性硬化、系统性红斑狼疮和糖尿病的病症。
29.权利要求24的方法，其中所述受试者患有癌症，所述免疫应答是Th17应答。
30.权利要求24的方法，所述方法进一步包括给予免疫抑制剂或抗炎剂。
31.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求4的结合化合物以及药学上可接受的载体或稀释剂。
32.权利要求31的药物组合物，所述药物组合物进一步包含免疫抑制剂或抗炎剂。
33.一种结合人IL-23的结合化合物，所述结合化合物包含：
抗体轻链可变区或其抗原结合片段，所述抗体轻链可变区或其抗原结合片段包含：
包含SEQ ID NO：112的残基24-34的CDRL1或其变体；
包含SEQ ID NO：112的残基50-56的CDRL2或其变体；
包含SEQ ID NO：112的残基89-97的CDRL3或其变体；和
抗体重链可变区或其片段，所述抗体重链可变区或其片段包含：
包含SEQ ID NO：99的残基26-35的CDRH1或其变体；
包含选自SEQ ID NO：99、129和130的序列的残基50-66的CDRH2或其变体；和
包含SEQ ID NO：99的残基99-104的CDRH3或其变体；
其中每个变体包含至多5个保守修饰的氨基酸置换。
34.权利要求33的结合化合物，其中所述结合化合物包含：
抗体轻链可变区或其抗原结合片段，所述抗体轻链可变区或其抗原结合片段包含：
包含SEQ ID NO：112的残基24-34的CDRL1；
包含SEQ ID NO：112的残基50-56的CDRL2；
包含SEQ ID NO：112的残基89-97的CDRL3；和
抗体重链可变区或其片段，所述抗体重链可变区或其片段包含：
包含SEQ ID NO：99的残基26-35的CDRH1；
包含选自SEQ ID NO：99、129和130的序列的残基50-66的CDRH2；和
包含SEQ ID NO：99的残基99-104的CDRH3。
35.一种结合人IL-23的结合化合物，所述结合化合物包含：
抗体轻链可变区或其抗原结合片段，所述抗体轻链可变区或其抗原结合片段包含SEQ ID NO：131的序列或其变体；和
抗体重链可变区或其抗原结合片段，所述抗体重链可变区或其抗原结合片段包含SEQ ID NO：129、130、132或133的序列或其变体；
其中每个变体包含至多20个保守修饰的氨基酸置换。
36.权利要求35的结合化合物，其中所述结合化合物为包含下述可变区的抗体或其抗原结合片段：
包含SEQ ID NO：131的序列的轻链可变区；和
包含SEQ ID NO：129、130、132或133的序列的重链可变区。
37.权利要求35的结合化合物，所述结合化合物包含：
基本上由SEQ ID NO：131的序列组成的轻链可变区；和
基本上由SEQ ID NO：129、130、132或133的序列组成的重链可变区。
38.权利要求33的结合化合物，其中所述结合化合物在包含SEQID NO：29的残基82-95和残基133-140的表位处结合人IL-23。
39.一种结合人IL-23的结合化合物，所述结合化合物包含：
与SEQ ID NO：131的序列具有至少90％同源性的轻链可变区；和
与SEQ ID NO：129、130、132或133的序列具有至少90％同源性的重链可变区。
40.一种抗体，所述抗体能够在交叉阻断测定中阻断权利要求36的结合化合物与人IL-23的结合。
41.权利要求33的结合化合物，其中所述结合化合物阻断IL-23介导的活性。
42.一种分离的核酸，所述核酸编码权利要求33的结合化合物的至少1个轻链可变区或重链可变区。
43.一种表达载体，所述表达载体包含与控制序列有效连接的权利要求42的核酸，当用所述载体转染宿主细胞时，所述控制序列由所述宿主细胞识别。
44.一种宿主细胞，所述宿主细胞包含权利要求43的表达载体。
45.一种生产多肽的方法，所述方法包括：
在其中核酸序列表达的条件下在培养基中培养权利要求44的宿主细胞，从而生产包含轻链可变区和重链可变区的多肽；和
从所述宿主细胞或培养基回收所述多肽。
46.权利要求33的结合化合物，所述结合化合物进一步包含重链恒定区，所述重链恒定区包含γ1人重链恒定区或其变体，其中所述恒定区变体包含至多20个保守修饰的氨基酸置换。
47.权利要求33的结合化合物，所述结合化合物进一步包含重链恒定区，所述重链恒定区包含γ4人重链恒定区或其变体，其中所述恒定区变体包含至多20个保守修饰的氨基酸置换。
48.权利要求33的结合化合物，其中所述结合化合物是选自Fab、Fab’、Fab’-SH、Fv、scFv、F(ab’)2和双抗体的抗体片段。
49.一种抑制人受试者的免疫应答的方法，所述方法包括以有效阻断IL-23的生物学活性的量给予其需要的受试者IL-23特异性抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体是权利要求33的抗体。
50.权利要求49的方法，其中所述免疫应答是炎性反应。
51.权利要求50的方法，其中所述受试者患有选自关节炎、银屑病和炎性肠病的病症。
52.权利要求49的方法，其中所述免疫应答是自身免疫应答。
53.权利要求52的方法，其中所述受试者患有选自多发性硬化、系统性红斑狼疮和糖尿病的病症。
54.权利要求49的方法，其中所述受试者患有癌症，所述免疫应答为Th17应答。
55.权利要求49的方法，所述方法进一步包括给予免疫抑制剂或抗炎剂。
56.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求33的结合化合物以及药学上可接受的载体或稀释剂。
57.权利要求56的药物组合物，所述药物组合物进一步包含免疫抑制剂或抗炎剂。
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