CN105307675A - 使用抗il23抗体治疗克罗恩氏病的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于治疗克罗恩氏病的产品和方法。所述产品涉及抑制天然人IL-23而不损害IL-12的抗体。一个实施例描述了1期、随机、双盲、安慰剂对照的递增多剂量研究以评估抗IL-23抗体(AMG139)在健康受试者和患有轻度至严重克罗恩氏病的受试者中的安全性、耐受性、药物代谢动力学和药物效应动力学。

Description

使用抗IL23抗体治疗克罗恩氏病的方法
发明领域
本发明涉及用于治疗克罗恩氏病(Crohn’sdisease)的产品和方法。所述产品涉及抑制天然人IL-23而不损害IL-12的抗体。
发明背景
克罗恩氏病(CD)是最通常地影响回肠末端和结肠的非特异性慢性透壁炎性疾病，并且可以发生在胃肠道的任何部分。尽管任何年龄的人都可能受到影响，但克罗恩氏病最通常地发生在15岁与35岁之间的年龄。患有克罗恩氏病的患者具有对肠粘膜造成直接损害或间接损害的失控性炎症。该炎症可起因于由于受损的肠道屏障功能所致的炎性刺激物的持续性，或起因于失调的炎性反应(Sandborn等，Gastroenterology，2008；135：1130-1141；Rutgeerts，P.ScandJGastroenterol增刊2003(237)：30-33；Rutgeerts等，AlimentPharmacolTher.2003；17(12)：1435-1450)。
IL-23是异二聚体细胞因子并且是促炎性细胞因子的强效诱导物。IL-23与异二聚体细胞因子白介素12(IL-12)有关，两者共用共同的p40亚基。在IL-23中，独特的p19亚基共价结合p40亚基。在IL-12中，独特的亚基为p35(Oppmann等，Immunity，2000，13：713-715)。IL-23由抗原呈递细胞(如树突细胞和巨噬细胞)响应活化刺激物如CD40接合、Toll样受体激动剂和病原体而表达。IL-23结合异二聚体受体，所述受体包含IL-12Rβ1亚基(其被IL-12受体共用)和独特的受体亚基IL-23R。
在患有克罗恩氏病和溃疡性结肠炎的患者中的研究已证实IL-23在患病组织中上调，而IL-12未上调(Schmidt等，InflammBowelDis.2005；11(1)：16-23)。在克罗恩氏病和牛皮癣患者中的全基因相关联研究显示独特的IL-23受体组分IL-23R与疾病之间的显著关联(Cargill等，AmJofHumanGen.2007；80(2)：273-290；Duerr等，Science.2006；314(5804)：1461-1463)。此外，IL-23R的等位基因变体已显示与溃疡性结肠炎(Cargill等，AmJofHumanGen.2007；80(2)：273-290)、类风湿性关节炎(Farago等，AnnoftheRheumDis.2008；67(2)：248-250)、强直性脊柱炎(Burton等，NatureGen.2007；39(11)：1329-1337)和多发性硬化(Illes等，NeuroLetters.2008；431(1)：36-38)的频率的显著相关性。
IL-23作用于活化的记忆T细胞并促进T细胞亚类Th17的存活和扩增。Th17细胞产生促炎性细胞因子，包括IL-6、IL-17、TNFα、IL-22和GM-CSF。IL-23还作用于自然杀伤细胞、树突细胞和巨噬细胞以诱导促炎性细胞因子表达。不同于IL-23，IL-12诱导初始CD4+T细胞分化为成熟的产生Th1IFNγ的效应细胞，并通过刺激IFNγ产生来诱导NK和细胞毒性T细胞功能。由IL-12驱动的Th1细胞先前被认为是许多自身免疫疾病中的致病性T细胞亚类，然而，在炎性肠病、牛皮癣、炎性关节炎和多发性硬化的模型中的最近动物研究(其中评估了IL-12相对于IL-23的单独贡献)已坚定地确定IL-23而非IL-12，是自身免疫疾病/炎性疾病中的关键驱动物(Ahern等，Immun.Rev.2008226：147-159；Cua等，Nature2003421：744-748；Yago等，ArthritisResandTher.20079(5)：R96)。据信IL-12在针对许多细胞内病原体和病毒的保护性的先天性和适应性免疫反应的产生中以及在肿瘤免疫监视中起关键性作用。参见Kastelein等，AnnualReviewofImmunology，2007，25：221-42；Liu，等，Rheumatology，2007，46(8)：1266-73；Bowman等，CurrentOpinioninInfectiousDiseases，200619：245-52；Fieschi和Casanova，Eur.J.Immunol.200333：1461-4；Meeran等，Mol.CancerTher.20065：825-32；Langowski等，Nature2006442：461-5。因此，相比于对IL-12和IL-23的双重抑制，预期IL-23特异性抑制(不损害IL-12或共用的p40亚基)具有潜在更高的安全性特征。
在炎性肠病(Ahern等，ImmunRev.2008；226：147-159)、炎性关节炎(Yago等，ArthritisResandTher.2007；9(5)：R96)和多发性硬化(MS)(Cua等，Nature.2003；421(6924)：744-748)的临床前模型中，已通过仅对IL-23的阻断而不损害IL-12概括了抗IL-12/23p40抗体的有益作用。在临床上，抗IL-12/23p40抗体(例如，优特克单抗(ustekinumab)和布雷奴单抗(briakinumab))已显示在CD(2期研究；Mannon等，NEngJofMed.2004；351(20)：2069-2079)中诱导临床反应。这些临床数据与人的表达和遗传数据以及小鼠疾病模型中的数据一起表明，IL-12/23p40抗体的治疗作用可归因于对IL-23而不是IL-12的拮抗作用。
白介素12是主要的诱导Th1的细胞因子，并且使用无IL-12/23p40和IL-12p35的小鼠的研究表明IL-12在针对细胞内病原体的宿主防御中以及在肿瘤免疫监视中的主要作用(Bowman等，CurrOpinInfectDis.2006；19(3)：245-252；Langowski等，Nature.2006；442(7101)：461-465；Meeran等，MolCancerTher.2006；5(4)：825-832；Fieschi和Casanova，EurJofImmun.2003；33(6)：1461-1464)。
有IL-12/23p40或IL-12Rβ1的常染色体隐性缺陷的人可以既不产生IL-12或IL-23，也不对IL-12或IL-23有反应，患有由弱毒性的分支杆菌(即，卡介苗(bacillusCalmette-Guerin)亚株和环境种)和非伤寒类沙门氏菌的种(nontyphoidSalmonellaspecies)引起的临床疾病，并且患有严重形式的结核病(Fieschi和Casanova，EurJofImmun.2003；33(6)：1461-1464)。有IFNγ信号传导缺陷(无IFNGγR1、无IFNγR2或无STAT1)的患者对这些病原体具有叠加易感性，表明IL-12/IFNγ轴对于感染免疫性至关重要(Fieschi和Casanova，EurJofImmun.2003；33(6)：1461-1464)。仅缺少IL-23p19的小鼠对结核分枝杆菌(Mycobacteriatuberculosis)和肠炎沙门氏菌(Salmonellaenteritidis)感染的抗性与野生型小鼠的抗性相当(Bowman等，CurrOpinInfectDis.2006；19(3)：245-252；Schulz等，JImmunol.2008；181(11)：7891-7901)。相比之下，无IL-12/23p40和无IL-12p35的小鼠对结核分枝杆菌和肠炎沙门氏菌感染明显更加易感(Bowman等，CurrOpinInfectDis.2006；19(3)：245-252)。可能的是靶向IL-12或IL-23可能损害对某些病原体的免疫性。然而，基于IL-12/IFNγ轴在介导对这些病原体的免疫性中的优势性，可能中和IL-23而保持IL-12信号传导完好可以将感染风险降至最低。
有越来越多的证据表明，IL-12诱导的IFNγ产生主要与肿瘤抑制有关。白介素-12通过诱导Th1细胞的产生以及CD8+T细胞和NK细胞的增殖和细胞毒性活性来促进肿瘤免疫监视和抗肿瘤反应。此外，IL-12调控UV辐射诱导的皮肤肿瘤中和乳头状瘤向癌的恶性转化中的DNA修复机制(Meeran等，MolCancerTher.2006；5(4)：825-832)。在比较IL-12p35缺陷小鼠、IL-12/23p40缺陷小鼠和IL-23p19缺陷小鼠的肿瘤模型中，显示相比于野生型对照小鼠，无IL-23p19的小鼠抵抗肿瘤形成，而无IL-12p35的小鼠和/或无IL-12/23p40的小鼠具有增加的肿瘤形成(Langowski等，Nature.2006；442(7101)：461-465)。用抗IL-23特异性中和抗体治疗使肿瘤形成的风险降低并且使注入的肿瘤细胞快速消除。相比之下，用抗IL-12/23p40抗体治疗的动物具有显著增加的肿瘤发病率和负荷(Langowski等，INature.2006；442(7101)：461-465)。总之，IL-23似乎通过在肿瘤微环境中降低CD8+T细胞活性以及增加炎性浸润和血管发生而在肿瘤形成中起作用，而IL-12似乎对于肿瘤抑制至关重要。
靶向克罗恩氏病受稳健的遗传和非临床数据支持，并且受抗IL-12/23p40抗体(优特克单抗和布雷奴单抗)在克罗恩氏病中的被证实的临床功效支持(Sandborn等，Gastroenterology，2008；135：1130-1141；Mannon等，NEngJofMed.2004；351(20)：2069-2079)。IL-23p19合成缺陷的小鼠被保护免于患实验性结肠炎，而IL-12p35缺陷小鼠则不会(HueS等，JExpMed.2006；203(11)；2473-2483；YenD等，JClinInvest.2006；116(5)：1310-1316)。炎性肠病的几种不同动物模型中的临床前研究已证实利用IL-23特异性拮抗作用的强功效(Kullberg等，Langowski等，Nature.2006；442(7101)：461-465；Uhlig等，Immunity2006；25(2)：309-318)。全基因关联研究揭示编码IL-23R的基因中的单核苷酸多态性(SNP)与克罗恩氏病相关(Duerr等，Science.2006；314(5804)：1461-1463)。克罗恩氏病病灶组织中的白介素-23升高，而IL-12没有升高(Schmidt等，InflammBowelDis.2005；11(1)：16-23)。
本文预期需要用于治疗克罗恩氏病的新方式，所述新方式特异性地靶向IL-23，而没有与IL-12抑制相关的潜在风险。本文提供使用能够抑制天然人IL-23而不损害IL-12的人单克隆抗体治疗克罗恩氏病的方法。
发明概要
本文提供治疗有需要的受试者的克罗恩氏病的方法，其包括以如下量并且以如下间隔向所述受试者施用抗IL-23抗体：每0.5-1.5个月15-54mg；每1.5-4.5个月55-149mg；每4-8个月150-299mg；或每4-12个月300-1100mg。在一些实施方案中，所述量和所述间隔为：每0.5-1.0个月15-21mg；每1.5-3.0个月55-70mg；每4-6个月150-260mg；或每4-8个月300-700mg。在一些实施方案中，所述量和所述间隔为：每个月21mg；每3个月70mg；每6个月210mg；或每6个月700mg。在一些实施方案中，所述量和所述间隔为：每3个月210mg或每3个月700mg。在一些实施方案中，所述量和所述间隔为：每1个月210mg或每1个月700mg。在所述方法的一些实施方案中，抗IL23抗体被静脉内施用。在所述方法的一些实施方案中，抗IL23抗体被皮下施用。在所述方法的一些实施方案中，抗IL-23抗体为AMG139。
本文还提供治疗有需要的受试者的克罗恩氏病的方法，其包括以一定量并且以一定间隔向所述受试者施用一定量的抗IL-23抗体，所述量和所述间隔足以实现和/或维持每体积血清中抗IL-23抗体的量在12.5ng/ml与1000ng/ml之间。在一些实施方案中，每体积血清中抗IL-23抗体的量为至少10ng/ml。在一些实施方案中，每体积血清中抗IL-23抗体的量选自由以下组成的组：至少25ng/ml；至少50ng/ml；至少60ng/ml；至少70ng/ml；至少75ng/ml；和至少80ng/ml。在一些实施方案中，每体积血清中抗IL-23抗体的量在85ng/ml与100ng/ml之间。在一些实施方案中，每体积血清中抗IL-23抗体的量在70ng/ml与150ng/ml之间。在一些实施方案中，每体积血清中抗IL-23抗体的量在50ng/ml与250ng/ml之间。在一些实施方案中，每体积血清中抗IL-23抗体的量在40ng/ml与500ng/ml之间。在一些实施方案中，每体积血清中抗IL-23抗体的量在25ng/ml与750ng/ml之间。在一些实施方案中，每体积血清中抗IL-23抗体的量在10ng/ml与1,000ng/ml之间。在所述方法的一些实施方案中，抗IL23抗体被静脉内施用。在所述方法的一些实施方案中，抗IL23抗体被皮下施用。在所述方法的一些实施方案中，抗IL-23抗体为AMG139。
附图简述
图1呈现在健康受试者(HS)和克罗恩氏病受试者(CD)中AMG139的递增多剂量研究的药物代谢动力学分析的结果。所显示的结果说明平均(±SD)血清AMG139浓度-时间曲线。
图2呈现在向两名受试者每28天一次(总共33次剂量)静脉内施用安慰剂或210mgAMG139后，单个克罗恩氏病活性指数(CDAI)评分曲线的结果。结果说明在整个研究中各个时间点的绝对CDAI评分和相对于基线的变化。每个箭头表示研究性产品或安慰剂的施用。
图3呈现用于基于实施例1的数据开发AMG139定量群体PK模型的药物代谢动力学结构模型。
图4呈现AMG139群体PK模型的诊断性目视预测检查的结果。所示结果说明在模拟1000次临床试验后的平均值(实线)和90％置信区间(虚线)AMG139浓度-时间曲线。每个点表示来自受试者的实际观测浓度。
图5呈现AMG139群体PK模型的多次诊断性目视预测检查的结果。结果说明观测的AMG139浓度与群体预测浓度和个体预测浓度之间的相关性，以及群体预测浓度与时间之间的模型拟合的加权残差。
图6呈现体重与PK参数之间的相关性分析的结果。结果说明个体CL和V与健康受试者和PsO受试者的组合群体的体重的正相关性。
图7呈现AMG139重链和轻链可变区的氨基酸序列。
具体实施方式
本文提供用于治疗有需要的受试者的克罗恩氏病的方法，其包括向所述受试者施用一定量的特异性结合IL-23的人单克隆抗体。在一些实施方案中，抗IL-23抗体特异性结合IL-23，但不结合IL-12。
术语″治疗(treating和treatment)″等在本文中用于通常意指获得期望的药理学、生理学或治疗效果。该效果在预防或部分预防疾病、其症状或病况的方面可以是预防性的，和/或在部分或完全治愈疾病、病况、症状或归因于该疾病的不利影响的方面可以是治疗性的。如本文所用的术语″治疗″涵盖哺乳动物、特别是人的疾病的任何治疗，并且包括：(a)预防受试者中发生所述疾病，所述受试者可能易患所述疾病，但尚未被诊断为患有该疾病；(b)抑制所述疾病，即阻止其发展；或(c)减轻所述疾病，即，引起所述疾病和/或其症状或病况的消退。本发明涉及治疗罹患与病理性炎症有关的疾病的患者。本发明涉及预防、抑制或减轻归因于长时期病理性炎症和/或由对存在于生物系统中的不当炎症的长时期生理反应引起的不利影响。
在一个方面，本发明提供治疗受试者的方法。所述方法可例如对受试者具有通常有益健康的效果，例如，其可延长受试者的预期寿命。或者，所述方法可例如治疗、预防、治愈、减轻或改善(“治疗”)疾病、病症、病况或疾患(“病况”)。在一个实施方案中，本发明提供治疗受试者的病况的方法，其包括向所述受试者施用包含特异性抗体的药物组合物，其中所述病况可通过降低(部分地或完全地)所述受试者中IL-23的活性来治疗。治疗涵盖治疗性施用(即，当疾病或病况的征象和症状明显时施用)以及预防性疗法或维持疗法(即，当疾病或病况静止时施用)，以及诱导缓解和/或维持缓解的治疗。因此，可降低(部分地、显著地或完全地)疾病或病况的严重性，或可预防或延迟征象和症状(延迟发病、延长缓解或静止状态)。
待根据本发明治疗的病况包含如下病况：其中IL-23与潜在疾病或病症相关或在导致潜疾病或病症中起作用或以其它方式导致负性症状。此类病况包括胃肠系统的病况或与胃肠系统相关的病况，包括但不限于炎性肠病(IBD)、溃疡性结肠炎(UC)、克罗恩氏病(CD)、乳糜泻(非热带性斯泼卢(nontropicalSprue))、与血清反应阴性关节病变相关的肠病变、显微镜结肠炎或胶原性结肠炎、淋巴性结肠炎、嗜酸细胞性胃肠炎或在直肠与结肠切除术和回肠肛管吻合术后产生的结肠袋炎。
使用克罗恩氏病活性指数(CDAI)来估计克罗恩氏病的疾病活性。CDAI是已被开发用于测量克罗恩氏病的疾病活性的几种多项目工具(multi-iteminstrument)中最早的和最广泛使用的(Sands和Ooi.InflammBowelDis.2005；11：133-138)。CDAI是8个项目(排便频率、腹痛严重性、总体健康度、肠外表现或瘘的存在或不存在、使用或不使用止泻剂、腹部肿块的存在或不存在、血细胞比容和体重)的加权的综合指数，其中评分在大约0至600的范围，且较高的评分表明较严重的疾病活性。通常，评分＜150的患者被认为处于缓解中。将疾病另外分级为轻度、中度或严重，它们的评分分别为151至219、220至449和等于或大于450。用于患有轻度至中度克罗恩氏病的患者的诱导疗法通常使用5-氨基水杨酸盐或柳氮磺胺吡啶或抗微生物剂。使用如梅奥评分(Mayoscore)(最初由Schroeder等，NEngJMed.317：1625；1987描述)的评分来估计溃疡性结肠炎的疾病活性，所述梅奥评分是4个项目(排便频率、直肠出血、内窥镜检查发现结果和医师全面评价)的综合指数，其中每个项目针对12的最大总评分根据0至3的评分被半定量地分级。溃疡性结肠炎的治疗目标与针对克罗恩氏病所列举的那些(即缓解的诱导和维持)相同。可用的疗法类似于用于克罗恩氏病的那些。
可施用抗IL23抗体以实现对受试者病况的改进。可通过以下方式来指示改进：疾病活性指数如CDAI或梅奥评分的降低，临床症状的改善或疾病活性的任何其它量度。在一个实施方案中，如果受试者在间隔2至4周的至少两个时刻展示改进，则认为该改进是持续的。在另一实施方案中，如果受试者在间隔2至4个月的至少两个时刻展示改进，则认为该改进是持续的；在又一实施方案中，如果受试者在间隔6至12个月的至少两个时刻展示改进，则认为该改进是持续的。改进程度通常由医师确定，所述医师可基于征象、症状、活组织检查或其它测试结果进行该确定，并且还可采用对受试者执行的问卷，如针对给定疾病开发的生活质量问卷。
如本文所用的术语″功效″在给药方案的背景下是指特定治疗方案的有效性。可基于疾病进程响应本发明药剂的变化来测量功效。在一个实施方案中，向受试者施用一定量的治疗性蛋白质(例如，抗IL23抗体)并且持续一定时间以足以诱导至少一种反映正在治疗的病症的严重性的指征的改进、优选持续改进。可对反映受试者的疾患、疾病或病况的程度的各种指征进行评价，以确定治疗的量和时间是否足够。此类指征包括例如临床上识别的所述病症的疾病严重性、症状或表现的指征。
可以一定量和/或以足够间隔给予用IL-23特异性抗体对受试者的治疗，以实现和/或维持使用例如如本文所述的测定所测得的每体积血清一定量的IL-23特异性抗体。例如，给予抗IL23抗体以实现至少25ng/ml、50ng/ml、60ng/ml、70ng/ml、75ng/ml、80ng/ml、85ng/ml、90ng/ml、95ng/ml、100ng/ml、150ng/ml、200ng/ml、500ng/ml或990ng/ml。在又一实施方案中，给予抗IL23抗体以实现12.5ng/ml至1000ng/ml。本领域技术人员应当理解，这里给予的量适用于全长抗体或免疫球蛋白分子；如果使用其抗原结合片段，则绝对量将不同于以可基于所述片段的分子量计算的方式所给予的量。
可以如下量并且以如下间隔给予用IL-23特异性抗体对受试者的治疗：每0.5-1.5个月15-54mg、每1.5-4.5个月55-149mg、每4-8个月150-299mg和每4-12个月300-1100mg。在一个实施方案中，每0.5-1.0个月15-21mg、每1.5-3.0个月55-70mg、每4-6个月150-260mg和每4-8个月300-700mg。在另一实施方案中，每1.0个月21mg、每3.0个月70mg、每6个月260mg和每6个月700mg。在一个实施方案中，每3个月260mg和每3个月700mg。在一个实施方案中，每1个月260mg和每1个月700mg。xxx
皮下或静脉内施用抗IL23抗体可显著地降低克罗恩氏病的症状，如通过CDAI评分系统所测量。在一些实施方案中，以上述剂量和施用时间表施用抗IL23抗体可用于将患有克罗恩氏病的患者的CDAI评分降低至少10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％。
皮下或静脉内施用抗IL23抗体可显著地降低溃疡性结肠炎的症状，如通过梅奥评分系统所测量。在一些实施方案中，以上述剂量和施用时间表施用抗IL23抗体可用于将患有溃疡性结肠炎的患者的梅奥评分降低至少10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％。
应当理解，治疗本文所述疾病的方法将施用有效量的抗IL23抗体。取决于待治疗的适应症，治疗有效量足以使所针对的病理病况的至少一种症状相对于未治疗的受试者降低至少约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或更高。
抗IL-23抗体的施用和给药方案可经调节以提供实现最佳治疗反应的有效量。例如，可施用单次推注，可随时间施用若干分次剂量，或者可如通过治疗情况的紧急性所示按比例地降低或增加剂量。抗IL23抗体可通过任何适合的技术施用，包括但不限于胃肠外、局部或通过吸入。如果被注射，则药物组合物可例如经由关节内、静脉内、肌内、病灶内、腹膜内或皮肤途径(包括真皮内、经真皮或真皮下和皮下)，通过推注或连续输注施用。在一些实施方案中，药物组合物通过静脉内途径施用。在一些实施方案中，药物组合物通过皮下途径施用。在其它实施方案中，所述组合物通过口服、含服、直肠、气管内、胃或颅内途径施用。涵盖例如在疾病或损伤部位局部施用，例如，对于涉及胃肠道的病况来说，通过灌肠或栓剂。还涵盖经真皮递送和从植入物持续释放。通过吸入递送包括例如鼻或口服吸入，使用喷霉器，以气溶胶形式吸入拮抗剂等。其它替代方案包括滴眼剂；口服制剂，包括丸剂、糖浆剂、锭剂或口香糖；和局部制剂，如洗剂、凝胶、喷雾剂和膏剂；预载药注射器和自动注射器。
有利地，以包含一种或多种另外的组分如生理上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的组合物形式施用抗IL-23抗体。任选地，所述组合物另外包含一种或多种用于组合疗法的生理活性剂。药物组合物可包含抗IL23抗体以及一种或多种选自由以下组成的组的物质：缓冲剂；抗氧化剂，如抗坏血酸；低分子量多肽(如具有少于10个氨基酸的那些)；蛋白质；氨基酸；碳水化合物，如葡萄糖、蔗糖或糊精；螯合剂，如EDTA、谷胱甘肽；稳定剂和赋形剂。中性缓冲盐水或与同种血清白蛋白混合的盐水是适当稀释剂的实例。根据适当的产业标准，还可添加如苯甲醇的防腐剂。可使用适当的赋形剂溶液(例如蔗糖)作为稀释剂将所述组合物配制为冻干产物。IL-23抗体可以50mg/ml至200mg/ml的浓度提供。可用于本发明的示例性制剂是包含以下的这些：4.5至5.2的适当pH的谷氨酸、柠檬酸或乙酸缓冲液；适当浓度(如1至20％(w/v))的赋形剂，如蔗糖、甘氨酸、脯氨酸、甘油和/或山梨糖醇；和0.001％-0.1％(w/v)的适当浓度的表面活性剂，如非离子型表面活性剂，如聚山梨醇酯(聚山梨醇酯20或80)或泊洛沙姆(poloxamer(泊洛沙姆1888)。此类制剂公开于美国专利号6171586和WIPO已公开申请号WO20100027766和WO2011088120中。在一些实施方案中，所述制剂包含乙酸钠、蔗糖和聚山梨醇酯20。在一些实施方案中，所述制剂包含70mg/mLAMG139、10mM乙酸钠、9％(w/v)蔗糖和0.004％(w/v)聚山梨醇酯20(pH5.2)。适合的组分在所用剂量和浓度下对接受者无毒。可用于药物制剂中的组分的其它实例呈现于任何的Remington’sPharmaceuticalSciences(包括第21版(2005))，MackPublishingCompany，Easton，PA中。
供执业医师使用的试剂盒包括用于治疗本文所讨论的任何病况的抗IL-23抗体和标记或其它使用说明。在一个实施方案中，所述试剂盒包含一种或多种结合IL-23的抗原结合蛋白的无菌制剂，所述制剂可呈如上文所公开的组合物的形式，并且可存于一个或多个小瓶中。
本发明方法的特定实施涉及使用抗IL23抗体和一种或多种如以下中所述的另外的IL-23拮抗剂：美国专利US7,491,391；US7,807,414；US7,872,102；US7,807,160；US8362212；US7,935,344；US7,790,862；US2012282269；美国已公开的专利申请US2009-0123479；US20120128689；和US2012264917和WIPO公开WO1999/05280、WO2007/0244846、WO2007/027714、WO2007/076524、WO2007/147019、WO2008/103473、WO2008/103432、WO2009/043933、WO2009/082624WO12/009760。还包括p40抗体，如优特克单抗和布雷奴单抗。
另外类型的组合可与本文所述的IL-23拮抗剂一起应用。实例包括使用抗IL23抗体和一种或多种具有抗炎性质的其它治疗性部分(例如，非类固醇抗炎剂、类固醇和/或免疫调节剂)的组合、或抗IL23抗体和一种或多种其它治疗(例如，手术、超声或可有效降低炎症的治疗)的组合。可与抗IL23抗体组合的有用药剂包括用于治疗例如克罗恩氏病或溃疡性结肠炎的那些，如氨基水杨酸盐(例如，美沙拉秦(mesalamine)或代谢为美沙拉秦的物质，包括例如莎尔福(salofalk)、巴柳氮、和)、皮脂类固醇/糖皮质激素(包括泼尼松龙间磺基苯甲酸酯(prednisolonemethasulfobenzoate)、替可的松匹伐酯(tixocortolpivalate)、丙酸氟替卡松(fluticasonepropionate)、二丙酸倍氯米松(beclomethasonedipropionate)和布地奈德(budesonide))、抗生素(如甲硝唑或环丙沙星(ciprofloxacin))(或可用于治疗例如患有瘘的患者的其它抗生素)和免疫抑制剂(如硫唑嘌呤(例如，和)、6-巯基嘌呤(例如，)、甲氨蝶呤(例如，)、他克莫司(tacrolimus)(例如，)和环孢霉素(例如，和))。此类药剂可以本领域已知且描述于处方信息中的剂量和间隔口服施用或通过另一途径施用，例如经由栓剂或灌肠施用。
此外，IL-23抗体或抗体衍生物或上述组合可结合一种或多种分子或其它治疗使用，其中所述其它分子和/或治疗不直接结合或影响IL-23，但该组合可有效治疗或预防所治疗的病况。例如，抗IL23抗体可与益生菌疗法或用于恢复或维持正常肠道菌群(包括肠道菌群移植物)的其它疗法组合使用。在一个实施方案中，所述分子和/或所述治疗中的一种或多种治疗或预防由一种或多种其它分子或治疗在治疗过程中引起的病况，例如恶心、疲劳、脱发、恶病质、失眠等。此类药剂或疗法可通过本领域已知且描述于处方信息中的途径以及剂量和间隔来施用。
在与IL-23抗体的可能组合治疗中包括另外的支持疗法；此类支持疗法如(但不限于)镇痛剂和抗胆碱剂和止泻剂。在治疗方案开始时组合此类支持疗法在降低患者的症状并改善其生活质量方面可能有用。支持疗法包括施用口服铁、叶酸盐和维生素B12。止泻剂包括但不限于地芬诺酯(diphenoxylate)、可待因(codeine)、洛哌丁胺(loperamide)和抗胆碱剂(或其药理学等同物)，可向患有轻度疾病的患者施用所述止泻剂以降低肠运动的频率并缓解直肠急迫。考来烯胺(Cholestyramine)可用于已经历有限的回结肠切除的患者以预防患者的胆盐诱导的结肠分泌。抗胆碱剂包括但不限于克利溴铵(clidiniumbromide)、盐酸双环胺、颠茄酊(tinctureofbelladonna)等，并且可用于降低腹部绞痛、疼痛和直肠急迫。支持疗法可通过本领域已知且描述于处方信息中的途径以及剂量和间隔来施用。
在其中使用分子和/或其它治疗的组合的每种情况下，个别分子和/或治疗可以任何顺序，经任何有效时长，例如同时地、连续地或交替地施用。在一个实施方案中，治疗方法包括在开始第二治疗过程之前完成用一种分子或其它治疗的第一治疗过程。第一治疗过程结束与第二治疗过程开始之间的时长可为使总治疗过程有效的任何时长，例如，数秒、数分钟、数小时、数天、数周、数月或甚至数年。
术语“多肽”或“蛋白质”意指具有天然蛋白质的氨基酸序列的大分子，也就是说，由天然存在的细胞和非重组细胞产生的蛋白质；或其由基因工程改造的细胞或重组细胞产生，并且包括具有天然蛋白质的氨基酸序列的分子，或具有天然序列的氨基酸残基的一个或多个缺失、插入和/或取代的分子。该术语还包括氨基酸聚合物，其中一个或多个氨基酸是相应的天然存在的氨基酸和聚合物的化学类似物。术语“多肽”和“蛋白质”涵盖IL-23抗体和具有抗原结合蛋白序列的氨基酸残基的一个或多个缺失、添加和/或取代的序列。术语“多肽片段”是指相比于全长天然蛋白质具有氨基末端缺失、羧基末端缺失和/或内部缺失的多肽。此类片段相比于天然蛋白质还可含有经修饰的氨基酸。在某些实施方案中，片段为约5至500个氨基酸长。例如，片段可为至少5个、6个、7个、8个、9个、10个、11个、12个、13个、14个、15个、16个、17个、18个、19个、20个、50个、70个、100个、110个、150个、200个、250个、300个、350个、400个或450个氨基酸长。有用的多肽片段包括抗体的免疫功能片段，包括结合结构域。在抗IL23抗体的情况下，有用的片段包括但不限于一个或多个CDR区、重链或轻链的可变结构域、重链或轻链的一部分、包括少于三个CDR的可变区的一部分等。
术语“分离的蛋白质”是指从会干扰其治疗用途、诊断用途、预防用途、研究用途或其它用途的蛋白质或多肽或其它污染物纯化的蛋白质，如抗原结合蛋白(其实例可为抗体)。如本文所用的“基本上纯的”意指所述分子物质是存在的主要物质，即，以摩尔计，它比同一混合物中的任何其它个别物质都更丰富。在某些实施方案中，基本上纯的分子是其中目标物质占存在的所有大分子物质的至少50％(以摩尔计)的组合物。在其它实施方案中，基本上纯的组合物将占组合物中存在的所有大分子物质的至少80％、85％、90％、95％或99％。在某些实施方案中，已将基本上均质的物质纯化至通过常规检测方法不能在所述组合物中检测到污染物质的程度，且因此该组合物由单一可检测到的大分子物质组成。
多肽的“变体”(例如，抗原结合蛋白，如抗体)包括氨基酸序列，其中使氨基酸序列相对于另一多肽序列发生一个或多个氨基酸残基的插入、缺失和/或取代。变体包括融合蛋白。多肽的“衍生物”是已以不同于插入、缺失或取代变体的某种方式(例如经由缀合至另一化学部分)被化学修饰的多肽。
在本说明书通篇中结合生物材料(如多肽、核酸、宿主细胞等)使用的术语“天然存在”或“天然”是指在自然界中发现的材料，如天然人IL-23。在某些方面，提供了结合天然IL-23的重组抗原结合蛋白。在此背景下，“重组蛋白”是使用重组技术(即，通过如本文所述的重组核酸的表达)制得的蛋白质。用于产生重组蛋白的方法和技术为本领域所熟知。
术语“抗体”是指任何同种型的完整免疫球蛋白或其可与完整抗体竞争特异性结合靶抗原的片段，且包括例如嵌合抗体、人源化抗体、完全人抗体和双特异性抗体。因此，抗体是一种抗原结合蛋白。除非另有指明，否则术语“抗体”除了包括包含两条全长重链和两条全长轻链的抗体之外，还包括其衍生物、变体、片段和突变蛋白，其实例描述于下文中。完整抗体通常将包含至少两条全长重链和两条全长轻链，但在一些情况下，可包含更少的链，如天然存在于骆驼科动物中的可仅包含重链的抗体。抗体可只衍生自单一来源，或可为“嵌合的”，即，抗体的不同部分可衍生自两种不同抗体，如下文进一步所述。抗原结合蛋白、抗体或结合片段可在杂交瘤中通过重组DNA技术或通过完整抗体的酶促或化学裂解产生。
如本文所用的术语抗体或免疫球蛋白链(重链或轻链)的“功能片段”(或简称为“片段”)是包含缺少全长链中存在的至少一些氨基酸但能够特异性结合抗原的抗体的一部分(不管该部分如何获得或合成)的抗原结合蛋白。此类片段具有生物活性因为它们特异性结合靶抗原且可与其它抗原结合蛋白(包括完整抗体)竞争特异性结合给定表位。在一个方面，此类片段将保留全长轻链或重链中存在的至少一个CDR，且在一些实施方案中，将包含单一重链及/或轻链或其部分。这些生物活性片段可通过重组DNA技术产生，或可通过抗原结合蛋白(包括完整抗体)的酶促或化学裂解产生。片段包括但不限于免疫功能片段，如Fab、Fab′、F(ab′)2、Fv、结构域抗体和单链抗体，且可衍生自任何的哺乳动物来源，包括但不限于人、小鼠、大鼠、骆驼科动物或兔。进一步预期本文公开的抗原结合蛋白的功能部分(例如一个或多个CDR)可共价结合第二蛋白质或小分子以产生针对体内的特定靶标的治疗剂，所述治疗剂具有双功能治疗性质或具有延长的血清半衰期。
如本文所用的“抗原结合蛋白”意指特异性结合指定靶抗原的蛋白质；如本文所提供的抗原为IL-23，特别是人IL-23，包括天然人IL-23。如本文所提供的抗原结合蛋白与IL-23的独特p19亚基的至少一部分相互作用，可检测地结合IL-23；但不以任何显著性结合IL-12(例如，IL-12的p40和/或p35亚基)，因此“不损害IL-12”。因此，本文提供的抗原结合蛋白能够影响IL-23活性，而没有抑制IL-12或共用的p40亚基可能导致的潜在风险。抗原结合蛋白可例如通过影响与受体的结合(如通过干扰受体缔合)来影响IL-23与其受体相互作用的能力。具体地说，此类抗原结合蛋白完全地或部分地降低、抑制、干扰或调节IL-23的一种或多种生物活性。相比于不存在抗原结合蛋白时的反应，此类抑制或中和破坏了存在抗原结合蛋白时的生物反应，且可使用本领域已知且描述于本文中的测定来确定。本文提供的抗原结合蛋白抑制IL-23诱导的促炎细胞因子产生，例如全血细胞中IL-23诱导的IL-22产生以及NK和全血细胞中IL-23诱导的IFNγ表达。生物活性可降低约20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或更高。
本文所述的某些抗原结合蛋白为抗体，或源自抗体。此类抗原结合蛋白包括但不限于单克隆抗体、双特异性抗体、微型抗体、结构域抗体、合成抗体、抗体模拟物、嵌合抗体、人源化抗体、人抗体、抗体融合物、抗体缀合物、单链抗体和其分别的片段。在一些情况下，抗原结合蛋白是抗体的免疫片段(例如，Fab、Fab’、F(ab’)2或scFv)。所提供的某些抗原结合蛋白可包含一个或多个如本文所述的CDR(例如，1个、2个、3个、4个、5个、6个或更多个CDR)。在一些情况下，抗原结合蛋白包含(a)多肽结构和(b)一个或多个插入所述多肽结构中和/或接合所述多肽结构的CDR。多肽结构可呈多种不同形式。例如，其可为或包括天然存在的抗体、或其片段或变体的骨架，或可本质上是完全合成的。多种多肽结构的实例进一步描述于下文中。
当解离平衡常数(KD)≤10-8M时，认为本发明的抗原结合蛋白“特异性结合”其靶抗原。当KD≤5x10-9M时，抗原结合蛋白以“高亲和力”特异性结合抗原，且当KD≤5x10-10M时，以“极高亲和力”特异性结合抗原。在一个实施方案中，抗原结合蛋白将以≤5x10-12M的KD结合人IL-23，且在再一实施方案中，其将以≤5x10-13M的KD结合人IL-23。在本发明的另一实施方案中，抗原结合蛋白具有≤5x10-12M的KD和约≤5x10-6l/s的Koff。在另一实施方案中，Koff≤5x10-7l/s。
在其中将抗原结合蛋白用于治疗应用的实施方案中，抗原结合蛋白可降低、抑制、干扰或调节IL-23的一种或多种生物活性，如诱导促炎细胞因子的产生。IL-23具有许多不同的生物效应，所述生物效应可在许多不同的测试中以不同的细胞类型来测量；此类测定的实例是已知的，参见例如美国专利申请号：US2013-0004501，其公开内容通过引用并入本文中。示例性的IL-23抗体公开于美国专利申请号：US2013-0004501中。
除非另有说明，否则如本文所用的“AMG139”是指完整的AMG139免疫球蛋白或其与完整抗体竞争特异性结合的抗原结合部分。AMG139还包括在其氨基酸序列中、特别是在其可变区中或在其CDR中与AMG139同一或相似(然而，也涵盖恒定区中的变化)的抗体(或其片段)。例如，有用的AMG139多肽的氨基酸序列与本文所公开的AMG139多肽的氨基酸序列具有85％、90％、92％、95％、98％、99％或100％同一性。在另一实施方案中，有用的多肽与AMG139具有80％与100％之间的同一性。
AMG139是特异性识别天然人IL-23异二聚体、但不以任何显著性结合人IL-12异二聚体的人抗体。AMG139抑制IL-23诱导的促炎细胞因子产生，例如全血细胞中IL-23诱导的IL-22产生以及NK和全血细胞中IL-23诱导的IFNγ表达。在一些实施方案中，AMG139是分离的IL-23特异性抗原结合蛋白，其具有包含来自NO：1的CDR1、CDR2和CDR3的重链可变区，和包含来自SEQIDNO：2的CDR1、CDR2和CDR3的轻链可变区。在一些实施方案中，AMG139是分离的IL-23特异性抗原结合蛋白，其中重链可变区与SEQIDNO：1具有至少90％同一性，且轻链可变区与来自SEQIDNO：2的CDR1、CDR2和CDR3具有至少90％同一性。参见2011年5月11日公开的WO2011/056600。
当提供值的范围时，应当理解，本发明内涵盖该范围的上限与下限之间的每个居中值(除非上下文另有明确规定，否则至下限单位的1/10)以及所述范围中任何其它所述值或居中值或更小的范围。更小范围的上限和下限可独立地包括在更小范围中，从属于所述范围中任何明确排除的界限。当所述范围包括所述界限中的一个或两个时，排除那些被包括的界限中的一个或两个的范围也包括在本发明中。
除非本文另有定义，否则与本发明结合使用的科学和技术术语应当具有本领域普通技术人员通常所理解的含义。此外，除非上下文另有要求，否则单数术语应当包括复数，且复数术语应当包括单数。通常，结合本文所述的细胞和组织培养、分子生物学、免疫学、微生物学、遗传学以及蛋白质和核酸化学和杂交使用的命名和它们的技术是本领域熟知且常用的那些。除非另有指明，否则本发明的方法和技术通常根据本领域熟知且如本说明书通篇引用和论述的各种一般且较具体的参考文献中所述的常规方法进行。参见例如Sambrook等，MolecularCloning：ALaboratoryManual，第3版，ColdSpringHarborLaboratoryPress，ColdSpringHarbor，N.Y.(2001)；和Ausubel等，CurrentProtocolsinMolecularBiology，GreenePublishingAssociates(1992)；以及Harlow和LaneAntibodies：ALaboratoryManualColdSpringHarborLaboratoryPress，ColdSpringHarbor，N.Y.1990。酶促反应和纯化技术根据制造商说明书，如本领域通常实现的或如本文所述进行。结合本文所述的分析化学、合成有机化学以及医学和药物化学使用的术语以及它们的实验室程序和技术是本领域所熟知且常用的那些。化学合成、化学分析、药物制备、配制和递送以及患者的治疗可使用标准技术。
出于描述和公开例如可结合本文所描述的信息使用的此类出版物中所述的方法的目的，所标识的所有专利和其它出版物均整体通过引用明确地并入本文中。
提供以下实际的和预示的实施例的目的是为了说明本发明的具体实施方案或特征且并不限制其范围。
实施例1
本实施例描述1期、随机、双盲、安慰剂对照的递增多剂量研究以评估抗IL-23抗体(AMG139)在健康受试者(HS)和患有轻度至严重克罗恩氏病的受试者中的安全性、耐受性、药物代谢动力学(PK)和药物效应动力学(PD)；(Clinicaltrials.govIdentiferNCT01258205)。
部分A
部分A(健康受试者)由5个剂量群组组成；即4个静脉内(IV)1小时输注群组和1个皮下(SC)群组。部分A依照随机、多剂量(在第1天、第29天和第57天施用3次IV或SC剂量)、双盲、安慰剂对照的依序剂量递增研究设计。在每个群组内，8名受试者被招募并以3∶1的随机比率分配研究产品(AMG139或安慰剂)，使得6名受试者接受AMG139且2名接受安慰剂。关于每个剂量群组的剂量水平，参见表1。
表1.每个群组的剂量和施用途径
用于药物代谢动力学分析的血清浓度
于以下时间点获得用于测定AMG139血清浓度的血样：
部分A：第1天[给药前以及给药后0.5小时(仅IV群组)、1小时和4小时]、第4天、第8天、第15天、第29天(给药前)、第57天[给药前和给药后0.5小时(仅IV群组)、1小时和4小时]、第60天、第64天、第71天、第85天、第113第、第141天、第169天、第197天、第225天和第253天研究结束(EOS)。
对于IV给药群组(A1至A3和A5)来说，从用于输注的相反组抽取30分钟PK血样，并且在完成IV输注以及用5％右旋糖进行IV冲洗时采集1小时PK血样。
为了测量来自受试者的血清中AMG139的量，将捕获抗体(小鼠抗AMG1391F2mAb)被动地吸附至96孔HighBind微板孔(MesoScaleDiscovery)。在去除过量的捕获抗体后，用BlockerTMBLOTTO缓冲液封闭微板孔。将通过将已知量的AMG139加标至100％正常的人血清汇集物中而制备的标准物和量对照样品在利用100的稀释系数于BlockerTMBLOTTO缓冲液中预处理后，加载至微板孔中，如待测试的样品和基质空白一样。通过固定的捕获抗体来捕获样品中的任何AMG139。通过洗涤微板孔来去除未被结合的材料。在洗涤后，将SULFO-TAGTM缀合的检测抗体(抗AMG1391A4.1mAb)添加至微板孔中以结合捕获的AMG139。通过洗涤微板孔来去除未被结合的SULFO-TAGTM缀合的捕获抗体。
在该洗涤后，添加读取缓冲液T(MesoScaleDiscovery)以辅助被结合的SULFO-TAGTM缀合的检测抗体的检测。当微板被电刺激时，在读取缓冲液中存在共反应物三丙胺(TPA)时，SULFO-TAGTM标记在620nm下发射光。所发射的光的量与在初始步骤中被捕获抗体结合的AMG139的量成比例。使用适当的板读数器(例如，配备有DiscoveryWorkbench软件的SectorImager6000)检测光发射。使用Watson实验室信息管理系统数据简化包，利用加权系数为1/Y2的5PL(autoestimate)(5-参数逻辑斯蒂(logistic))回归模型来简化数据。通过与通过标准物和量对照样品形成的标准曲线进行比较来确定给定的血清样品中AMG139的量。
用于抗AMG139抗体分析的血液采集
由PI或被指派人于以下时间点获得用于抗体测定的血样：
部分A：第1天(给药前)、第29天(给药前)、第57天(给药前)、第85天、第113天、第141天、第197天和第253天(EOS)
将大约每3个月(自有阳性结果的日期起)，不管基线结果如何，从研究结束(EOS)时中和抗体测试为阳性的所有受试者采集追踪样品。将追踪受试者直至：1)样品测试为阴性，2)受试者从研究撤回同意书，3)如果已确定受试者不接受研究产品，或4)在获得阳性结果的日期后最长1年(+/-28天窗口)，无论哪个首先发生。追踪样品不被批准用于产生结合抗体而非中和抗体的受试者。
用于TBNK细胞计数的全血采集
对于所有受试者来说，由PI或被指派人在以下时间点获得用于来自全血的T细胞、B细胞和自然杀伤细胞的计数的5mL血液：
部分A：基线(第-1天或给药前第1天)以及第8天、第15天、第29天(给药前)、第43天、第57天(给药前)、第71天、第113天、第141天、第169天、第197天、第225天和第253天(EOS)。
通过利用电化学发光(ECL)MSD(MesoScaleDiscovery)技术平台的测定来检测与AMG139结合的结合抗体，所述技术平台基于抗体结合的多价特性。测试策略涉及由筛选测定和特异性测定组成的分级式双测定方法。在筛选测定中具有大于测定分馏点的信噪比(S/N)的样品，在特异性测试中通过将所述样品在测试前与过量的AMG139孵育来进一步测试。
为了使抗体复合物能够解离，在分析前进行样品的酸处理。将酸处理的血清样品和对照添加至由等份的于1MTris(pH9.5)中的生物素化的-AMG139(B-AMG139)和钌化的-AMG139(Ru-AMG139)组成的溶液中，并且在环境温度下孵育以允许抗AMG139抗体结合B-AMG139分子与Ru-AMG139分子两者，由此形成复合物。
在孵育后，将所有样品和对照转移至用牛血清白蛋白封闭的被洗涤过的经链霉亲和素涂覆的标准物结合MSD板，并且在环境温度下孵育以允许捕获B-AMG139并在链霉亲和素表面上形成复合物。洗涤板孔并且添加含有三丙胺的MSD读取缓冲液溶液。在MSDSectorImager6000板读数器上读取板。在所述仪器内，钌参与在施加电压时触发的电化学发光反应。捕获于板孔上的含有Ru-AMG139的复合物产生与样品中的抗AMG139抗体的浓度成比例的ECL信号。
部分B
患有轻度至严重克罗恩氏病的受试者将由两个IV群组组成。部分B将依照随机、多剂量(在第1天、第29天和第57天施用3次IV剂量)、双盲、安慰剂对照的研究设计。对于两个克罗恩氏病群组(B1和B2)来说，4名受试者将被招募在每个群组中并且将以3∶1的随机比率分配研究产品(AMG139或安慰剂)，使得3名受试者将接受AMG139IV输注，且1名受试者将接受AMG139安慰剂IV输注。
表2.每个群组的剂量和施用途径
用于药物代谢动力学分析的血清浓度
于以下时间点获得用于确定AMG139血清浓度的血样：
部分B：第1天[给药前以及给药后0.5小时(仅IV群组)、1小时和4小时]、第4天、第8天、第15天、第29天(给药前)、第57天[给药前和给药后0.5小时(仅IV群组)、1小时和4小时]、第60天、第64天、第71天、第85天、第113第、第141天、第169天、第197天、第225天和第253天(EOS)。
对于IV给药群组(B1和B2)来说，将从用于输注的相反组抽取30分钟PK血样，并且将在完成IV输注以及用5％右旋糖进行IV冲洗时采集1小时PK血样。
用于抗AMG139抗体分析的血液采集
将由PI或被指派人于以下时间点获得用于抗体测定的血样：
部分B：第1天(给药前)、第29天(给药前)、第57天(给药前)、第85天、第113天、第141天、第197天和第253天(EOS)
将大约每3个月(自有阳性结果的日期起)，不管基线结果如何，从研究结束(EOS)时中和抗体测试为阳性的所有受试者采集追踪样品。将追踪受试者直至：1)样品测试为阴性，2)受试者从研究撤回同意书，3)如果已确定受试者不接受研究产品，或4)在获得阳性结果的日期后最长1年(+/-28天窗口)，无论哪个首先发生。追踪样品不被批准用于产生结合抗体而非中和抗体的受试者。
用于TBNK细胞计数的全血采集
对于所有受试者来说，将由PI或被指派人在以下时间点获得用于来自全血的T细胞、B细胞和自然杀伤细胞的计数的5mL血液：
部分B：筛选，基线(第-3天至第-1天或给药前第1天)以及第8天、第15天、第29天(给药前)、第43天、第57天(给药前)、第71天、第113天、第141天、第169天、第197天、第225天和第253天(EOS)。
用于C-反应性蛋白质(CRP)的血液采集
将由PI或被指派人于以下时间点获得用于测定CD受试者中的CRP水平的血液：筛选，基线(第-3天至第-1天)以及第29天(给药前)、第43天、第57天(给药前)、第85天、第113天、第141天、第169天、第197天、第225天和第253天(EOS)。
克罗恩氏病活性指数(CDAI)
CDAI将由肠胃科医生或经肠胃科医生训练的医疗保健提供者于以下时间点从患者日志、病史和血液学实验室的记录来计算：
筛选，基线(第-3天至第-1天)以及第15天、第29天(给药前)、第43天、第57天(给药前)、第85天、第113天、第141天、第169天、第197天、第225天和第253天(EOS)。
CDAI评分在0至600的范围，其中较高的评分指示较大的疾病活性。评分＜150、评分为150至219、评分为220至450的患者被认为处于缓解中，患有轻度疾病和中度至严重疾病，而评分＞450的那些患者患有极严重的疾病(Buxton等，ValueHealth.2007；10：214-220)。将采集CDAI的主观项目值和客观项目值。
内窥镜评分
克罗恩氏病的简单内窥镜评分(SES-CD)将用作克罗恩氏病的内窥镜疾病活性的量度。SES-CD将由肠胃科医生于以下时间点进行：筛选(第-28天至第-8天)和第85天
粘膜活组织检查
结肠粘膜活组织检查将通过结肠镜检查术完成。粘膜活组织检查将于以下时间点进行：筛选(第-28天至第-8天)和第85天。
将针对组织病理学、免疫组织化学和mRNA转录物谱分析来评估粘膜活组织检查。
结果
到数据截止日期为止，在根据方案的部分A中，40名受试者已被随机分组并且接受至少一次剂量的研究产品(AMG139或安慰剂)，并且完成了部分A中的招募。40名受试者中的20名已完成研究，18名正在进行中，且2名已出于错过完全追踪和撤回同意书的原因而于早期中断研究。
到数据截止日期为止，在部分B的群组B1中，2名受试者已被另外随机分组并且接受研究产品(AMG139或安慰剂)。这2名受试者中的一名已完成研究；未报告治疗紧急不良事件(TESAE)或死亡，并且无受试者因TEAE而中断研究。
在部分A中，健康受试者接受每月3剂量的如下量的AMG139：70mgIV(群组A1)、210mgIV(群组A2)、420mgIV(群组A3)、210mgSC(群组A4)和700mgIV(群组A5)。健康受试者(n＝24)的AMG139浓度对时间的曲线展示线性PK(图1)，如通过血清AMG139暴露(Cmax和AUCτ)所指示，所述血清AMG139暴露在剂量1和剂量3后测试的所有IV剂量内均大致按剂量比例增加(表2)。以210mgSC的Tmax中值在AMG139施用后7至14天的范围(表2)。单剂量或3剂量的210mgSC后的相对生物利用度估计分别为64.3％和86.4％。所有剂量水平在SC或IV施用后的终末半衰期的组平均估计值均在28.6至36.7天的范围，这类似于在递增的单剂量研究20080767中观测到的范围。在健康受试者中，AMG139估计在70至700mgIV和210mgSC的测试剂量水平下在3剂量后累积了1.51倍至2.15倍之间。为了维持设盲(blinding)，可从到数据截止日期为止患有CD的受试者(部分B)呈现PK数据。
已对到数据截止日期采集的所有样品进行抗药物抗体测试，并且无受试者产生抗药物抗体。因此，不能评价免疫原性对AMG139处置(disposition)的潜在作用。
表2健康受试者中在每月3剂量后的AMG139PK参数的描述性统计
AR＝累积比或AUCτ，剂量3/AUCτ，剂量1；AUCτ＝在参考给药间隔内的浓度-时间曲线下面积；Cmax＝参考剂量后的最大观测浓度；IV＝静脉内；N/A＝不适用；SC＝皮下；t1/2，z＝消除半衰期；tmax＝在参考给药间隔内到最大观测浓度的时间
aPK参数报告为具有3个有效数字的平均值(SD)，tmax除外，其报告为舍入为2个有效数字的中值(min-max)。
分B、群组B1的两名CD受试者中使用CD活性指数(CDAI)评分评价功效。设盲数据显示CDAI评分在接受安慰剂或210mgAMG139的IV施用的两名可用CD受试者之间的可能的时间依赖性差异(图2)。
实施例2
建立AMG139的定量群体药物代谢动力学(popPK)模型以模拟将来给药方案的PK，并且与用于模拟AMG139功效的定量PK/药物效应动力学模型合并。popPK模型基于来自1a期FIH的健康受试者和PsO患者数据(Clinicaltrials.govIdentiferNCT01094093)。
利用NONMEMv7.2进行皮下(SC；7mg、21mg、70mg或210mg)或静脉内(IV；210mg、420mg或700mg)剂量的PopPK建模。数据分析利用了被同时拟合到具有来自中央室的一阶消除和来自贮存室的一阶吸收的结构性二室模型的个别PK数据(图3)。改变受试者间可变性参数和残差模型以获得最低目标函数。探索体重和疾病作为潜在的PK共变量。
最终的AMG139popPK模型预测了在90％置信区间内充分拟合数据的平均浓度-时间曲线(图4)，并且目视预测诊断图显示观测值与预测值之间的强相关(图4和5)。估计的AMG139吸收速率常数、全身清除率(CL)和中央分布体积(Vc)分别为0.242h-1、0.171L/天和3.58L，其中个体间可变性分别为66％、24％和20％(表3)。作为共变量的体重对于CL和Vc的幂系数值分别为1.04和1.11，并且显示与CL和Vc的正相关(图6)。在调节体重后，疾病状态共变量对CL的额外效应[1.13倍增加(0.93-1.3，95％CI)]在该1期研究数据组中并未显示对所述模型的统计学显著改善。
表3：在向健康志愿者和牛皮癣受试者单剂量施用AMG139后的群体PK模型参数估计值
参数 参数估计值 SE 个体间可变性(％) SE
ka(hr-1) 0.242 0.0354 66 9
CL(L/天) 0.171 0.0149 24 3
Vc(L) 3.58 0.318 20 2
Vp(L) 3.16 0.322 25 3
Q(L) 0.576 0.107 90 15
AMG139popPK模型，其被建立用于在将来的炎性疾病群体(例如牛皮癣和克罗恩氏病)中模拟AMG139PK，并且与正在进行的用于建立PK/药物效应动力学模型的功效研究合并。
这些结果潜在地支持用于向患有与IL-23途径相关的炎性肠病病况的个体施用AMG139的几种给药方案。适当的给药方案可选自示于下表4中的给药方案。
表4：给药方案
1.每1个月(0.5-3个月)210mg SC或IV；210mg包括150-299mg范围内的量
2.每3个月(4-8个月)700mg SC或IV；700mg包括300-1100mg范围内的量

Claims (17)

1.一种治疗有需要的受试者的克罗恩氏病的方法，其包括以如下量并且以如下间隔向所述受试者施用抗IL-23抗体：
a.每0.5-1.5个月15-54mg；
b.每1.5-4.5个月55-149mg；
c.每4-8个月150-299mg；或
d.每4-12个月300-1100mg。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述量和间隔为：
a.每0.5-1.0个月15-21mg；
b.每1.5-3.0个月55-70mg；
c.每4-6个月150-260mg；或
d.每4-8个月300-700mg。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述量和间隔为：
a.每个月21mg；
b.每3个月70mg；
c.每6个月210mg；或
d.每6个月700mg。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述量和间隔为：
a.每3个月210mg或
b.每3个月700mg。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述量和间隔为：
a.每1个月210mg或
b.每1个月700mg。
6.一种治疗有需要的受试者的克罗恩氏病的方法，其包括以一定量并且以一定间隔向所述受试者施用一定量的抗IL-23抗体，所述量和所述间隔足以实现和/或维持每体积血清中抗IL-23抗体的量在12.5ng/ml与1000ng/ml之间。
7.根据权利要求6所述的方法，其中每体积血清中抗IL-23抗体的量为至少10ng/ml。
8.根据权利要求6所述的方法，其中每体积血清中抗IL-23抗体的量选自由以下组成的组：至少25ng/ml；至少50ng/ml；至少60ng/ml；至少70ng/ml；至少75ng/ml；和至少80ng/ml。
9.根据权利要求6所述的方法，其中每体积血清中抗IL-23抗体的量在85ng/ml与100ng/ml之间。
10.根据权利要求6所述的方法，其中每体积血清中抗IL-23抗体的量在70ng/ml与150ng/ml之间。
11.根据权利要求6所述的方法，其中每体积血清中抗IL-23抗体的量在50ng/ml与250ng/ml之间。
12.根据权利要求6所述的方法，其中每体积血清中抗IL-23抗体的量在40ng/ml与500ng/ml之间。
13.根据权利要求6所述的方法，其中每体积血清中抗IL-23抗体的量在25ng/ml与750ng/ml之间。
14.根据权利要求6所述的方法，其中每体积血清中抗IL-23抗体的量在10ng/ml与1,000ng/ml之间。
15.根据上述权利要求中任一项所述的方法，其中所述抗IL23抗体被静脉内施用。
16.根据上述权利要求中任一项所述的方法，其中所述抗IL23抗体被皮下施用。
17.根据上述权利要求中任一项所述的方法，其中所述抗IL-23抗体为AMG139。
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