JP2018507868A - インテグリンベータ7アンタゴニスト及びクローン病の治療方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2015年2月26日出願の米国仮出願第62/121,290号の優先権の利益を主張するものであり、この仮出願は、参照によりその全体が本明細書に援用される。
本出願には、EFS−Webを介して提出され、その全体が参照により本明細書に援用される配列表が含まれる。2016年2月24日に作成された該ASCIIコピーは、P32628WO_PCTSL.txtという名称であり、22,201バイトのサイズである。
(i)HVR−L1は、アミノ酸配列A1−A11を含み、A1−A11は、RASESVDTYLH(配列番号1)、RASESVDSLLH(配列番号7)、RASESVDTLLH(配列番号8)、もしくはRASESVDDLLH(配列番号9)、または配列番号1、7、8、もしくは9の変異形(配列番号26)であり、アミノ酸A2は、A、G、S、T、及びVから成る群から選択され、及び/または、アミノ酸A3は、S、G、I、K、N、P、Q、R、及びTから成る群から選択され、及び/または、A4は、E、V、Q、A、D、G、H、I、K、L、N、及びRから成る群から選択され、及び/または、アミノ酸A5は、S、Y、A、D、G、H、I、K、N、P、R、T、及びVから成る群から選択され、及び/または、アミノ酸A6は、V、R、I、A、G、K、L、M、及びQから成る群から選択され、及び/または、アミノ酸A7は、D、V、S、A、E、G、H、I、K、L、N、P、S、及びTから成る群から選択され、及び/または、アミノ酸A8は、D、G、N、E、T、P、及びSから成る群から選択され、及び/または、アミノ酸A9は、L、Y、I、及びMから成る群から選択され、及び/または、アミノ酸A10は、L、A、I、M、及びVから成る群から選択され、及び/または、アミノ酸A11は、H、Y、F、及びSから成る群から選択され、
(ii)HVR−L2は、アミノ酸配列B1−B8を含み、B1−B8は、KYASQSIS(配列番号2)、RYASQSIS(配列番号20)、もしくはXaaYASQSIS(配列番号21、Xaaは任意のアミノ酸を表す)、または配列番号2、20、もしくは21の変異形(配列番号27)であり、アミノ酸B1は、K、R、N、V、A、F、Q、H、P、I、L、Y、及びXaa(Xaaは任意のアミノ酸を表す)から成る群から選択され、及び/または、アミノ酸B4は、S及びDから成る群から選択され、及び/または、アミノ酸B5は、Q及びSから成る群から選択され、及び/または、アミノ酸B6は、S、D、L、及びRから成る群から選択され、及び/または、アミノ酸B7は、I、V、E、及びKから成る群から選択され、
(iii)HVR−L3は、アミノ酸配列C1−C9を含み、C1−C9は、QQGNSLPNT(配列番号3)または配列番号3の変異形(配列番号28)であり、アミノ酸C8は、N、V、W、Y、R、S、T、A、F、H、I L、及びMから成る群から選択され、
(iv)HVR−H1は、アミノ酸配列D1−D10を含み、D1−D10は、GFFITNNYWG(配列番号4)であり、
(v)HVR−H2は、アミノ酸配列E1−E17を含み、E1−E17は、GYISYSGSTSYNPSLKS(配列番号5)、または配列番号5の変異形(配列番号29)であり、アミノ酸E2は、Y、F、V、及びDから成る群から選択され、及び/または、アミノ酸E6は、S及びGから成る群から選択され、及び/または、アミノ酸E10は、S及びYから成る群から選択され、及び/または、アミノ酸E12は、N、T、A、及びDから成る群から選択され、及び/または、アミノ酸13は、P、H、D、及びAから成る群から選択され、及び/または、アミノ酸E15は、L及びVから成る群から選択され、及び/または、アミノ酸E17は、S及びGから成る群から選択され、
(vi)HVR−H3は、アミノ酸配列F2−F11を含み、F2−F11は、MTGSSGYFDF(配列番号6)もしくはRTGSSGYFDF(配列番号19)であるか、あるいは、アミノ酸配列F1−F11を含み、F1−F11は、AMTGSSGYFDF(配列番号16)、ARTGSSGYFDF(配列番号17)、もしくはAQTGSSGYFDF(配列番号18)、または配列番号6、16、17、18、もしくは19の変異形(配列番号30)であり、アミノ酸F2は、R、M、A、E、G、Q、Sであり、及び/または、アミノ酸F11は、F及びYから成る群から選択される。
(i)HVR−L1は、配列番号7、配列番号8、または配列番号9を含み、
(ii)HVR−L2は、配列番号2を含み、
(iii)HVR−L3は、配列番号3を含み、
(iv)HVR−H1は、配列番号4を含み、
(v)HVR−H2は、配列番号5を含み、
(vi)HVR−H3は、配列番号6、または配列番号16、または配列番号17、または配列番号19を含む。ある特定の実施形態において、抗ベータ7抗体は、配列番号31のアミノ酸配列を含む可変軽鎖、及び配列番号32のアミノ酸配列を含む可変重鎖を含む。
(i)HVR−L1は、アミノ酸配列A1−A11を含み、A1−A11は、RASESVDTYLH(配列番号1)、RASESVDSLLH(配列番号7)、RASESVDTLLH(配列番号8)、もしくはRASESVDDLLH(配列番号9)、または配列番号1、7、8、もしくは9の変異形(配列番号26)であり、アミノ酸A2は、A、G、S、T、及びVから成る群から選択され、及び/または、アミノ酸A3は、S、G、I、K、N、P、Q、R、及びTから成る群から選択され、及び/または、A4は、E、V、Q、A、D、G、H、I、K、L、N、及びRから成る群から選択され、及び/または、アミノ酸A5は、S、Y、A、D、G、H、I、K、N、P、R、T、及びVから成る群から選択され、及び/または、アミノ酸A6は、V、R、I、A、G、K、L、M、及びQから成る群から選択され、及び/または、アミノ酸A7は、D、V、S、A、E、G、H、I、K、L、N、P、S、及びTから成る群から選択され、及び/または、アミノ酸A8は、D、G、N、E、T、P、及びSから成る群から選択され、及び/または、アミノ酸A9は、L、Y、I、及びMから成る群から選択され、及び/または、アミノ酸A10は、L、A、I、M、及びVから成る群から選択され、及び/または、アミノ酸A11は、H、Y、F、及びSから成る群から選択され、
(ii)HVR−L2は、アミノ酸配列B1−B8を含み、B1−B8は、KYASQSIS(配列番号2)、RYASQSIS(配列番号20)、もしくはXaaYASQSIS(配列番号21、Xaaは任意のアミノ酸を表す)、または配列番号2、20、もしくは21の変異形(配列番号27)であり、アミノ酸B1は、K、R、N、V、A、F、Q、H、P、I、L、Y、及びXaa(Xaaは任意のアミノ酸を表す)から成る群から選択され、及び/または、アミノ酸B4は、S及びDから成る群から選択され、及び/または、アミノ酸B5は、Q及びSから成る群から選択され、及び/または、アミノ酸B6は、S、D、L、及びRから成る群から選択され、及び/または、アミノ酸B7は、I、V、E、及びKから成る群から選択され、
(iii)HVR−L3は、アミノ酸配列C1−C9を含み、C1−C9は、QQGNSLPNT(配列番号3)または配列番号3の変異形(配列番号28)であり、アミノ酸C8は、N、V、W、Y、R、S、T、A、F、H、I L、及びMから成る群から選択され、
(iv)HVR−H1は、アミノ酸配列D1−D10を含み、D1−D10は、GFFITNNYWG(配列番号4)であり、
(v)HVR−H2は、アミノ酸配列E1−E17を含み、E1−E17は、GYISYSGSTSYNPSLKS(配列番号5)、または配列番号5の変異形(配列番号29)であり、アミノ酸E2は、Y、F、V、及びDから成る群から選択され、及び/または、アミノ酸E6は、S及びGから成る群から選択され、及び/または、アミノ酸E10は、S及びYから成る群から選択され、及び/または、アミノ酸E12は、N、T、A、及びDから成る群から選択され、及び/または、アミノ酸13は、P、H、D、及びAから成る群から選択され、及び/または、アミノ酸E15は、L及びVから成る群から選択され、及び/または、アミノ酸E17は、S及びGから成る群から選択され、
(vi)HVR−H3は、アミノ酸配列F2−F11を含み、F2−F11は、MTGSSGYFDF(配列番号6)もしくはRTGSSGYFDF(配列番号19)であるか、あるいは、アミノ酸配列F1−F11を含み、F1−F11は、AMTGSSGYFDF(配列番号16)、ARTGSSGYFDF(配列番号17)、もしくはAQTGSSGYFDF(配列番号18)、または配列番号6、16、17、18、もしくは19の変異形(配列番号30)であり、アミノ酸F2は、R、M、A、E、G、Q、Sであり、及び/または、アミノ酸F11は、F及びYから成る群から選択される。
(i)HVR−L1は、配列番号7、配列番号8、または配列番号9を含み、
(ii)HVR−L2は、配列番号2を含み、
(iii)HVR−L3は、配列番号3を含み、
(iv)HVR−H1は、配列番号4を含み、
(v)HVR−H2は、配列番号5を含み、
(vi)HVR−H3は、配列番号6、または配列番号16、または配列番号17、または配列番号19を含む。
(i)HVR−L1は、アミノ酸配列A1−A11を含み、A1−A11は、RASESVDTYLH(配列番号1)、RASESVDSLLH(配列番号7)、RASESVDTLLH(配列番号8)、もしくはRASESVDDLLH(配列番号9)、または配列番号1、7、8、もしくは9の変異形(配列番号26)であり、アミノ酸A2は、A、G、S、T、及びVから成る群から選択され、及び/または、アミノ酸A3は、S、G、I、K、N、P、Q、R、及びTから成る群から選択され、及び/または、A4は、E、V、Q、A、D、G、H、I、K、L、N、及びRから成る群から選択され、及び/または、アミノ酸A5は、S、Y、A、D、G、H、I、K、N、P、R、T、及びVから成る群から選択され、及び/または、アミノ酸A6は、V、R、I、A、G、K、L、M、及びQから成る群から選択され、及び/または、アミノ酸A7は、D、V、S、A、E、G、H、I、K、L、N、P、S、及びTから成る群から選択され、及び/または、アミノ酸A8は、D、G、N、E、T、P、及びSから成る群から選択され、及び/または、アミノ酸A9は、L、Y、I、及びMから成る群から選択され、及び/または、アミノ酸A10は、L、A、I、M、及びVから成る群から選択され、及び/または、アミノ酸A11は、H、Y、F、及びSから成る群から選択され、
(ii)HVR−L2は、アミノ酸配列B1−B8を含み、B1−B8は、KYASQSIS(配列番号2)、RYASQSIS(配列番号20)、もしくはXaaYASQSIS(配列番号21、Xaaは任意のアミノ酸を表す)、または配列番号2、20、もしくは21の変異形(配列番号27)であり、アミノ酸B1は、K、R、N、V、A、F、Q、H、P、I、L、Y、及びXaa(Xaaは任意のアミノ酸を表す)から成る群から選択され、及び/または、アミノ酸B4は、S及びDから成る群から選択され、及び/または、アミノ酸B5は、Q及びSから成る群から選択され、及び/または、アミノ酸B6は、S、D、L、及びRから成る群から選択され、及び/または、アミノ酸B7は、I、V、E、及びKから成る群から選択され、
(iii)HVR−L3は、アミノ酸配列C1−C9を含み、C1−C9は、QQGNSLPNT(配列番号3)または配列番号3の変異形(配列番号28)であり、アミノ酸C8は、N、V、W、Y、R、S、T、A、F、H、I L、及びMから成る群から選択され、
(iv)HVR−H1は、アミノ酸配列D1−D10を含み、D1−D10は、GFFITNNYWG(配列番号4)であり、
(v)HVR−H2は、アミノ酸配列E1−E17を含み、E1−E17は、GYISYSGSTSYNPSLKS(配列番号5)、または配列番号5の変異形(配列番号29)であり、アミノ酸E2は、Y、F、V、及びDから成る群から選択され、及び/または、アミノ酸E6は、S及びGから成る群から選択され、及び/または、アミノ酸E10は、S及びYから成る群から選択され、及び/または、アミノ酸E12は、N、T、A、及びDから成る群から選択され、及び/または、アミノ酸13は、P、H、D、及びAから成る群から選択され、及び/または、アミノ酸E15は、L及びVから成る群から選択され、及び/または、アミノ酸E17は、S及びGから成る群から選択され、
(vi)HVR−H3は、アミノ酸配列F2−F11を含み、F2−F11は、MTGSSGYFDF(配列番号6)もしくはRTGSSGYFDF(配列番号19)であるか、あるいは、アミノ酸配列F1−F11を含み、F1−F11は、AMTGSSGYFDF(配列番号16)、ARTGSSGYFDF(配列番号17)、もしくはAQTGSSGYFDF(配列番号18)、または配列番号6、16、17、18、もしくは19の変異形(配列番号30)であり、アミノ酸F2は、R、M、A、E、G、Q、Sであり、及び/または、アミノ酸F11は、F及びYから成る群から選択される。一部の実施形態において、抗インテグリンベータ7抗体は、3つの重鎖超可変領域(HVR−H1−H3)配列、及び3つの軽鎖超可変領域(HVR−L1−L3)配列を含み、
(i)HVR−L1は、配列番号7、配列番号8、または配列番号9を含み、
(ii)HVR−L2は、配列番号2を含み、
(iii)HVR−L3は、配列番号3を含み、
(iv)HVR−H1は、配列番号4を含み、
(v)HVR−H2は、配列番号5を含み、
(vi)HVR−H3は、配列番号6、または配列番号16、または配列番号17、または配列番号19を含む。一部の実施形態において、抗インテグリンベータ7抗体は、配列番号31のアミノ酸配列を含む可変軽鎖、及び配列番号32のアミノ酸配列を含む可変重鎖を含む。一部の実施形態において、抗インテグリンベータ7抗体は、エトロリズマブである。
本明細書を解釈する目的において、以下の定義が適用され、適当な場合はいつでも、単数形で使用される用語は複数形も含み、その逆も同様である。以下に記載されるいずれか定義が、参照により本明細書に援用されるいずれかの文献と矛盾する場合には、以下に記載される定義が優先する。
A.ベータ7インテグリンアンタゴニスト
ベータ7インテグリンアンタゴニストを投与することによる、対象、例えばヒトにおける胃腸炎症障害の治療方法が提供される。潜在的なアンタゴニストの例としては、免疫グロブリンのベータ7インテグリンとの融合体に結合するオリゴヌクレオチド、具体的には、限定されないが、ポリクローナル抗体及びモノクローナル抗体ならびに抗体断片、一本鎖抗体、抗イディオタイプ抗体、ならびにそのような抗体もしくは断片のキメラ型またはヒト化型、ならびにヒト抗体及び抗体断片を含む抗体が挙げられる。代替的に、潜在的なアンタゴニストは、密接に関係したタンパク質、例えば、リガンドを認識するが作用を与えず、それによってベータ7インテグリンの作用を競合的に阻害する、ベータ7インテグリンの変異型であってもよい。
一実施形態において、ベータ7インテグリンアンタゴニストは、抗ベータ7抗体である。例示的な抗体としては、以下に記載される、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、二重特異性抗体、及びヘテロコンジュゲート抗体などが挙げられる。
ポリクローナル抗体は、関連抗原及びアジュバントの複数回の皮下(SC)注射または腹腔内(IP)注射によって、動物内で産生され得る。例えば、マレイミドベンゾイルスルホサクシニミドエステル(システイン残基によるコンジュゲーション)、N−ヒドロキシサクシニミド(リジン残基による)、グルタルアルデヒド、無水コハク酸、SOCl2、またはR1N=C=NR(式中、R及びR1は異なるアルキル基である)といった二官能性剤または誘導体化剤を使用して、例えばキーホールリンペットヘモシアニン、血清アルブミン、ウシサイログロブリン、またはダイズトリプシン阻害薬といった、免疫化されることになる種において免疫原性であるタンパク質に、関連抗原をコンジュゲートすることが、有用であり得る。
モノクローナル抗体は、Kohler et al.,Nature,256:495(1975)に最初に記載されたハイブリドーマ法を使用して作製されてもよく、または、組換えDNA法(例えば、米国特許第4,816,567号参照)によって作製されてもよい。
本発明の抗ベータ7インテグリン抗体は、ヒト化抗体またはヒト抗体をさらに含んでもよい。非ヒト(例えば、マウス)抗体のヒト化型は、非ヒト免疫グロブリンに由来する最小限の配列を含有する、キメラ免疫グロブリン、免疫グロブリン鎖、またはそれらの断片(例えばFv、Fab、Fab’、F(ab’)2、または抗体の他の抗原結合部分配列など)である。ヒト化抗体には、レシピエントの相補性決定領域(CDR)の残基が、所望の特異性、親和性、及び能力を有するマウス、ラット、またはウサギなどの非ヒト種(ドナー抗体)のCDRの残基で置き換えられている、ヒト免疫グロブリン(レシピエント抗体)が含まれる。一部の例では、ヒト免疫グロブリンのFvフレームワーク残基が、対応する非ヒト残基で置き換えられる。ヒト化抗体はまた、レシピエント抗体にも、移入された(imported)CDRまたはフレームワーク配列にも見出されない残基を含んでもよい。一般に、ヒト化抗体は、少なくとも1つ、典型的には2つの可変ドメインの実質的に全てを含み、ここで、CDR領域の全てまたは実質的に全ては、非ヒト免疫グロブリンのものに対応し、FR領域の全てまたは実質的に全ては、ヒト免疫グロブリンコンセンサス配列のものである。ヒト化抗体はまた、最適には、免疫グロブリン定常領域の少なくとも一部分(Fc)、典型的にはヒト免疫グロブリンの少なくとも一部分を含む[Jones et al.,Nature,321:522−525(1986)、Riechmann et al.,Nature 332:323−329(1988)、及びPresta,Curr.Op.Struct.Biol.,2:593−596(1992)]。
ヒト化に代わるものとして、ヒト抗体を生成することができる。例えば、免疫化すると内因性免疫グロブリン産生の非存在下でヒト抗体の完全レパートリーを産生することのできるトランスジェニック動物(例えば、マウス)を生産することが現在では可能である。例えば、キメラ及び生殖細胞系変異マウスにおける抗体重鎖接合領域(JH)遺伝子のホモ接合欠失が、内因性抗体産生の完全な阻害をもたらすことが説明されている。そのような生殖細胞系変異マウスにヒト生殖細胞系免疫グロブリン遺伝子アレイを移動させると、抗原投与に際してヒト抗体が産生される。例えば、Jakobovits et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,90:2551(1993)、Jakobovits et al.,Nature,362:255−258(1993)、Bruggemann et al.,Year in Immuno.7:33(1993)、米国特許第5,545,806号、同第5,569,825号、同第5,591,669号(全てGenPharm)、米国特許第5,545,807号、及びWO 97/17852を参照されたい。
ある特定の状況では、全抗体ではなく抗体断片を使用する利点がある。より小さなサイズの断片により、迅速なクリアランスが可能になり、固形腫瘍へのアクセスの改善がもたらされ得る。
二重特異性抗体は、少なくとも2つの異なるエピトープに対する結合特異性を有する抗体である。例示的な二重特異性抗体は、本明細書に記載されるベータ7インテグリンの2つの異なるエピトープに結合し得る。他のそのような抗体は、TAT結合部位を、別のタンパク質の結合部位と組み合わせ得る。代替的に、抗ベータ7インテグリンアームは、細胞防御機構をTAT発現細胞に集中させ局在化させるように、T細胞受容体分子(例えば、CD3)などの白血球上の誘発分子、またはFc.γRI(CD64)、Fc.γRII(CD32)、及びFc.γ.RIII(CD16)などのIgGのFc受容体(Fc.γ.R)に結合する、アームと組み合わせられてもよい。二重特異性抗体は、TATを発現する細胞に細胞傷害剤を局在化させるために使用されてもよい。これらの抗体は、TAT結合アームと、細胞傷害剤(例えば、サポリン、抗インターフェロン−.アルファ.、ビンカアルカロイド、リシンA鎖、メトトレキサート、または放射性同位体ハプテン)に結合するアームとを有する。二重特異性抗体は、全長抗体または抗体断片(例えば、F(ab’)2二重特異性抗体)として調製することができる。
ヘテロコンジュゲート抗体もまた、本発明の範囲内である。ヘテロコンジュゲート抗体は、共有結合した2つの抗体から構成される。そのような抗体は、例えば、免疫系細胞の標的を望ましくない細胞に絞るため[米国特許第4,676,980号]、そしてHIV感染の治療のために提唱されている[WO 91/00360、WO 92/200373、EP 03089]。架橋剤を必要とするものを含む、合成タンパク質化学において既知の方法を使用して、抗体がインビトロで調製され得ることが想定される。例えば、ジスルフィド交換反応を使用して、またはチオエーテル結合を形成することによって、免疫毒素を構築してもよい。この目的に好適な試薬の例としては、イミノチオレート及びメチル−4−メルカプトブチルイミデート(mercaptobutyrimidate)、ならびに、例えば米国特許第4,676,980号に開示されているものが挙げられる。
多価抗体は、その抗体が結合する抗原を発現する細胞によって、二価抗体よりも速く内部移行(及び/または異化)され得る。本発明の抗体は、3つ以上の抗原結合部位を有する(IgMクラス以外の)多価抗体(例えば、四価抗体)とすることができ、これは、抗体のポリペプチド鎖をコードする核酸の組換え発現によって容易に産生することができる。多価抗体は、二量体化ドメイン、及び3つ以上の抗原結合部位を含むことができる。ある特定の実施形態において、二量体化ドメインは、Fc領域またはヒンジ領域を含む(またはそれらから成る)。このシナリオでは、抗体は、Fc領域と、Fc領域のアミノ末端側に3つ以上の抗原結合部位とを含むことになる。ある特定の実施形態において、本明細書における多価抗体は、3つ〜約8つ、しかし典型的には4つの抗原結合部位を含む(またはそれらから成る)。多価抗体は、少なくとも1つのポリペプチド鎖(典型的には2つのポリペプチド鎖)を含み、このポリペプチド鎖(複数可)は、2つ以上の可変ドメインを含む。例えば、ポリペプチド鎖(複数可)は、VD1−(X1).sub.n−VD2−(X2).sub.n−Fcを含み得、ここで、VD1は第1の可変ドメインであり、VD2は第2の可変ドメインであり、FcはFc領域の1つのポリペプチド鎖であり、X1及びX2はアミノ酸またはポリペプチドを表し、nは0または1である。例えば、ポリペプチド鎖(複数可)は、VH−CH1−可動性リンカー−VH−CH1−Fc領域鎖、またはVH−CH1−VH−CH1−Fc領域鎖を含んでもよい。本明細書における多価抗体は、少なくとも2つ(典型的には4つ)の軽鎖可変ドメインポリペプチドをさらに含んでもよい。本明細書における多価抗体は、例えば、約2つ〜約8つの軽鎖可変ドメインポリペプチドを含んでもよい。本明細書で想定される軽鎖可変ドメインポリペプチドは、軽鎖可変ドメインを含み、任意選択により、CLドメインをさらに含む。
例えば、抗体の抗原依存性細胞媒介細胞傷害(ADCC)及び/または補体依存性細胞傷害(CDC)を増強するために、エフェクター機能に関して本発明の抗体を修飾することが望ましい場合がある。これは、1つ以上のアミノ酸置換を抗体のFc領域内に導入することによって達成され得る。代替的にまたは追加的に、システイン残基(複数可)をFc領域内に導入し、それにより、この領域における鎖間ジスルフィド結合形成を可能にしてもよい。このように生成されたホモ二量体抗体は、向上した内部移行能力、及び/または、増加した補体媒介性細胞殺滅及び抗体依存性細胞傷害活性(ADCC)を有し得る。Caron et al.,J.Exp Med.176:1191−1195(1992)、及びShopes,B.J.Immunol.148:2918−2922(1992)を参照されたい。抗腫瘍活性が増強されたホモ二量体抗体はまた、Wolff et al.,Cancer Research 53:2560−2565(1993)に記載のヘテロ二官能性架橋剤を使用して調製され得る。代替的に、二重Fc領域を有することにより、増強された補体溶解及びADCC能力を有し得る、抗体を操作することができる。Stevenson et al.,Anti−Cancer Drug Design 3:219−230(1989)を参照されたい。抗体の血清半減期を増加させるため、例えば米国特許第5,739,277号に記載されるように、サルベージ受容体結合エピトープを抗体(特に抗体断片)に組み込んでもよい。本明細書で使用される場合、「サルベージ受容体結合エピトープ」という用語は、IgG分子のインビボ血清半減期を増加させる原因となる、IgG分子(例えば、IgG1、IgG2、IgG3、またはIgG4)のFc領域のエピトープを指す。
本明細書の方法に使用されるアンタゴニストまたは抗体は、任意選択により、細胞傷害剤またはサイトカインなどの別の薬剤にコンジュゲートされる。
本明細書に開示される抗ベータ7インテグリン抗体は、免疫リポソームとして製剤化されてもよい。「リポソーム」は、哺乳動物に薬物を送達するのに有能である、様々な種類の脂質、リン脂質、及び/または界面活性剤から構成された小胞である。リポソームの成分は一般的に、生体膜の脂質配置と同様の二重層構造で配置されている。抗体を含有するリポソームは、例えばEpstein et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 82:3688(1985)、Hwang et al.,Proc.Natl Acad.Sci.USA 77:4030(1980)、米国特許第4,485,045号及び同第4,544,545号、ならびに1997年10月23日公開のWO97/38731に記載されるような、当該技術分野で既知の方法によって調製される。循環時間が向上したリポソームは、米国特許第5,013,556号に開示されている。
本明細書に記載の抗ベータ7抗体またはポリペプチド剤をコードする単離核酸、該核酸を含むベクター及び宿主細胞、ならびに抗体産生のための組換え技術も提供される。
本発明の治療剤、アンタゴニスト、または抗体を含む治療製剤は、水溶液、凍結乾燥製剤、または他の乾燥製剤の形態で、所望の純度を有する抗体を、任意選択の生理的に許容可能な担体、賦形剤、または安定化剤(Remington’s Pharmaceutical Sciences 16th edition,Osol,A.Ed.(1980))と混合することにより、貯蔵のために調製される。許容可能な担体、賦形剤、または安定化剤は、用いられる投与量及び濃度でレシピエントに対して無毒であり、これらには、リン酸、クエン酸、ヒスチジン、及び他の有機酸などの緩衝液;アスコルビン酸及びメチオニンを含む抗酸化剤;防腐剤(例えば、塩化オクタデシルジメチルベンジルアンモニウム;塩化ヘキサメトニウム;塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム;フェノール、ブチルアルコール、またはベンジルアルコール;メチルパラベンまたはプロピルパラベンなどのアルキルパラベン;カテコール;レゾルシノール;シクロヘキサノール;3−ペンタノール;及びm−クレゾールなど);低分子量(約10残基未満)のポリペプチド;血清アルブミン、ゼラチン、または免疫グロブリンなどのタンパク質;ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー;グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、またはリジンなどのアミノ酸;グルコース、マンノース、またはデキストリンを含む単糖類、二糖類、及び他の炭水化物;EDTAなどのキレート剤;スクロース、マンニトール、トレハロース、またはソルビトールなどの糖類;ナトリウムなどの塩形成対イオン;金属錯体(例えば、Zn−タンパク質錯体);及び/または非イオン性界面活性剤、例えばTWEEN(商標)、PLURONICS(商標)、またはポリエチレングリコール(PEG)などが含まれる。
治療を施す医師は、ラベル上の指示に従うことにより、個別の対象に適切な用量を決定することができるであろう。インテグリンベータ7アンタゴニストと組み合わせて、すなわちそれと併用して投与される市販の第2の治療薬及び他の化合物の調製ならびに投薬スケジュールは、製造元の指示に従って使用されてもよく、または熟練した施術者によって経験的に決定されてもよい。
創薬は複雑かつ高価なプロセスである。新薬を市場にもたらすコストは、8億ドル〜10億ドルと推定されている。第I相臨床治験における薬物の10%未満が、承認段階に至る。薬物が後期に失敗する主な理由の2つは、用量−濃度応答の関係の理解不足、及び予期せぬ安全上の事象である。このシナリオを踏まえると、薬物がどのようにインビボで機能し、臨床治療候補の成功を助けるかを予測するのに役立つ、実用化ツールを有することが重要である(Lakshmi Kamath,Drug Discovery and Development;Modeling Success in PK/PD Testing Drug Discovery & Development(2006))。
中等度から重度の活性クローン病を有する患者のための誘導及び維持治療としてのエトロリズマブの有効性及び安全性を評価するための、第III相ランダム化二重盲検プラセボ対照多施設共同研究
研究の論拠
この研究の目的は、腸管粘膜における炎症性T細胞の輸送及び保持を、α4β7/MAdCAM−1、及びαEβ7/E−カドヘリン結合の妨害によって阻害することが示されている、特有の作用機構(MOA)を有する抗インテグリン薬である、エトロリズマブの有効性及び安全性を評価することである。
これは、中等度から重度の活性CDの誘導及び維持治療中の、プラセボと比較したエトロリズマブの有効性、安全性、及び耐容性を評価する、多施設共同の第III相二重盲検プラセボ対照研究である。
28日スクリーニング期において、患者の適性を評価する(図3及び図4参照)。主要な適性基準を以下に記載する。
適格な患者を、14週間の誘導期のために、3つのコホートのうちの1つに順次登録する(図3参照)。
誘導期の最後(第14週)に、患者は、CDAIスコアについて評価され、SES−CDスコアを判定するためのセントラルリーディングを伴う徹底した内視鏡検査(回腸結腸内視鏡検査(ileocolonscopy))を受ける。回腸結腸内視鏡検査が第14週目の訪問時またはこの訪問後の5暦日以内に行われるようスケジューリングするためのあらゆる試みがなされるべきであり、この手技は、第14週以前にスケジューリングされてはならない。腸前処置前の7日間に捕捉される患者報告アウトカム(すなわち、腹痛、全体的な健康状態、及び排便頻度)が、第14週のPRO2スコア及びCDAIスコアを計算するために使用され、したがって、これらのアウトカムに対する腸前処置のあらゆる影響が除かれる。
別個の評価項目が、以下にさらに記載されるように、アメリカ食品医薬品局(FDA)及び欧州医薬品庁(EMA)、ならびに場合により米国外にある他の保健機関(米国外(ex−U.S.))に関して評価される。
誘導期の一次有効性評価項目は、第14週目のPRO2寛解である。PRO2寛解は、PRO2≦11と定義される。
誘導期の一次有効性評価項目は、第14週目のCDAI寛解である。CDAI寛解は、CDAI<150と定義される。
上述の誘導期及び維持期に関する米国の一次有効性評価項目は、米国外では、それぞれ誘導及び維持に関する二次有効性評価項目である。上述の誘導期及び維持期に関する米国外の一次有効性評価項目は、米国では、それぞれ誘導及び維持に関する二次有効性評価項目である。
この研究に関する世界的規模の探索的評価項目は、(1)糞中カルプロテクチンレベルの第0週から第14週にかけての変化;(2)第14週でCDAI−70応答を達成した患者間での、糞中カルプロテクチンレベルの第14週から第66週にかけての変化;(3)CRPレベルの第0週から第14週にかけての変化;(4)第14週でCDAI−70応答を達成した患者間での、CRPレベルの第14週から第66週にかけての変化;ならびに(5)第14週でCDAI−70応答を達成した患者間での、第14週から主要なCD関連事象(入院、腸手術、及び非研究手技を含む)までの時間である。
この研究に関する安全性評価項目は、有害事象の発生率及び重症度、重篤な有害事象の発生率、感染に関連する有害事象の発生率及び重症度、感染に関連する重篤な有害事象の発生率、注射部位反応の発生率及び重症度、過敏症反応の発生率及び重症度、治験薬中止につながる有害事象の発生率、特定の検査室の異常の発生率、悪性腫瘍の発生率、ならびにエトロリズマブに対する抗治療抗体(ATA)の発生率である。
この研究に関する薬物動態評価項目は、第14週目及び第66週目のエトロリズマブ血清濃度、及び第16週〜第66週の投薬期間中の規定の時点における観察される投薬前トラフ血清濃度Cminである。
標的集団は、中等度から重度の活性CD(以下の定義の通り)を有し、かつ、コルチコステロイド及び/または免疫抑制剤療法及び/または抗TNF薬に対して、不十分な応答、不応性の応答、もしくは不耐性を有したことのある患者である。中等度から重度の活性CDとは、以下の3つの徴候及び症状の基準の各々を満たすことによってスクリーニング期において判定される、中等度から重度の活性疾患を意味する:
1.ランダム化の7日前に計算される≧220〜≦480のCDAIスコアをもたらす臨床徴候及び症状;及び
2.ランダム化の7日前に計算されるPRO2スコア≧14;及び
3.セントラルリーダーにより点数化されたスクリーニング回腸結腸内視鏡検査によって判定した場合に≧7、または孤立性回腸炎もしくは回腸切除後の場合は≧4のSES−CDスコアと定義される活性炎症の存在。
患者は次の研究登録基準を満たさなければならない:(1)書面によるインフォームドコンセントの提供が可能でありそれを厭わない;(2)18〜80歳;(3)男性及び閉経後でない女性:治療期間中、かつ治験薬の最後の投薬後少なくとも24週間にわたる効果的な避妊法の使用;(4)スクリーニング訪問の≧3か月前に確立された臨床的及び内視鏡的な証拠に基づくCDの診断;(5)スクリーニング期で判定された、上記に定義されるような中等度から重度の活性疾患;(6)CDのために腸切除を受けたことのある患者に関する、小児内視鏡により横断可能な少なくとも4つの結腸区域または3つの区域(結腸及び/または回腸)との回腸及び/または結腸の関与;(7)>10年間の結腸疾患の場合はスクリーニングの≦12か月前、または患者が腸がんのいずれかのリスクファクターを有する場合はスクリーニングの≦5年前に、調査監視のための結腸内視鏡検査を完了した(調査監視はスクリーニング中に行われてもよい);(8)スクリーニングから5年以内に、以下の療法のうち少なくとも1つに対する不耐性、難治性疾患、または無応答(以下の定義の通り)を経験したことがある:
以下の基準のいずれかを満たす患者は、研究登録から除外される。胃腸の健康に関連する除外基準としては、次のものが挙げられる:(1)回腸直腸吻合術と共に結腸亜全摘術を受けたか、または結腸全摘除術を受けた;(2)短腸症候群;(3)回腸瘻造設術または人工肛門造設術を受ける;(4)瘻管が生じる疾患、及び/または、腸の十分な内視鏡的評価を妨げる狭窄前拡張を伴う器質的狭窄もしくは小腸狭窄の証拠を有する;(5)UCまたは不確定大腸炎の診断;(6)虚血性大腸炎、放射線大腸炎、または顕微鏡的大腸炎の疑い;(7)腹部膿瘍または肛門周囲膿瘍の証拠;(8)研究中にCD関連合併症を管理するために手術を要すると予想される;(9)過去または現在の腺腫性結腸ポリープ;(10)過去または現在の疾患に関連する結腸粘膜異形成(以前の年齢に関連するポリープは許容可能である)。
研究処置
エトロリズマブは、皮下(SC)投与用の150mg/mLのエトロリズマブを含む単回使用PFSとして供給される。誘導期中の用量の割当に応じて、患者は、治療スケジュールに従い、0.7mLのエトロリズマブ(105mg用量)を含む1mLのPFSか、または1.4mLのエトロリズマブ(210mg用量)を含む2.25mLのPFSかのいずれかで治験薬を受ける。誘導期中の治験薬の割当に対する盲検性を保つため、第0週、第4週、第8週、及び第12週に、全ての患者が2回の注射:1回の0.7mL用量及び第2の1.4mL用量を受け、一方(治験薬アームのうちの1つにおける場合)または両方(プラセボアームにおける場合)がプラセボを含有することになる。第2週目に、全ての患者が1回の1.4mL用量の注射を受け、これは、低用量エトロリズマブ及びプラセボアームにおける患者に対してはプラセボを、そして高用量エトロリズマブアームでは治験薬を含有することになる。維持期において、患者は、治療スケジュールに従ってエトロリズマブまたはプラセボのいずれかを含有する単回の0.7mL用量(105mg用量)を受ける。
各患者について、診断日、疾患の重症度、入院、及びスクリーニング時の腸外兆候を含むCDの詳細な病歴が収集される。疾患の重症度は、上述のCDAI、PRO2、及びSES−CDを使用して評価される。CDAIに関する追加の詳細が以下の表1に提供され、SES−CDに関する追加の詳細が以下の表2に提供される。PRO2に関する追加の詳細は次の通りである。
表1.クローン病活性指数(CDAI)
表2.SES−CDの定義(Daperno et al.,Gastrointest.Endosco.60:505,2004)
この研究は、CDにおける適切な治療上の一次的評価項目に関するEMA及びFDAの別々の推奨に応じて、これらの機関の別々の一次エンドポイントに合わせたデータを生成するように設計されている(GREAT2 Workshop 2013 October 21st−22nd 2013. great2.org。http://www.fda.gov/drugs/newsevents/ucm362766.htmから利用可能)。この手法により、CDの治療における包括的使用のためにエトロリズマブを開発することが可能になる。CDAIスコア≦150と定義される臨床的寛解は、EMA及び世界のその他の地域(米国外)に関する一次エンドポイント分析として使用される。PRO2スコア≦11と定義される徴候及び症状の寛解は、FDA(米国)に関する一次エンドポイントとして使用される。
未制御の中等度から重度の活性CDを有する患者には、炎症の狭窄性または穿通性の合併症、ならびに生活の質を減弱させる症状を発達させるリスクがある。CDの治療目標は、症状改善を誘導及び維持すること、粘膜治癒を誘導すること、及び生活の質を向上させることである。しかしながら、相当な割合の患者にとって、これらの目標は、現在の療法では満たされない(参照セクションエラー!参照元が見つからない。)。したがって、研究対象集団には、従来の療法(IS及び/またはCS)または抗TNF阻害薬で臨床的寛解を達成もしくは維持していない患者が含まれる。潰瘍性大腸炎におけるエトロリズマブの先行研究(Rutgeerts,PJ et al.,Gut 62:1122−1130,2013、Vermeire et al.,Lancet 384:309−18,2014)、ならびにベドリズマブGEMINI 2及び3研究(Sandborn WJ,et al.,Aliment Pharmacol Ther 37:204−13,2013、Sands BE,et al.,Gastroenterology 147:618−27,2014)からのデータは、これらの患者群における抗α4β7作用機構の好ましい有効性を実証している。各サブグループに属する患者は、本明細書に記載される不応性及び不十分な応答の基準に基づいて特定される。
EMA指針と合わせて、誘導期へのランダム化は、CDAIスコア≦330または>330(生物学的療法によるCDAI応答及び寛解率を予測する;Sandborn WJ,et al.,Aliment Pharmacol Ther 37:204−13,2013、Sands BE,et al.,Gastroenterology 147:618−27,2014)、CSの使用、ISの使用、及び以前の抗TNF不全(全て疾患の活性の指標)に基づく、疾患の活性により階級化される。これらの要素は、治療アーム間で疾患重症度が不均衡になるリスクを軽減させるのに十分であると見なされる。
エトロリズマブは、第II相研究において中等度及び重度の活性UCを有する患者で評価されており(Vermeire et al.,Lancet 384:309−18,2014)、この研究では、臨床的に有意義な疾患寛解の誘導が、著しい安全性の懸念を伴わずに、105mg(0.7mLの正規用量の150mg/mLのエトロリズマブ製剤)の4週間毎(Q4W)(第0週目、第4週目、及び第8週目の3用量)の投与と、315mg Q4W+負荷用量(LD[第0週目に420mgのLD、第2週目、第4週目、及び第8週目に315mg])とで達成されたことから、このエトロリズマブの投薬レジメン(105mg SC Q4W)もまた、この研究で試験されるべき用量のうちの1つとして提唱される。加えて、誘導期において、患者は、プラセボ、低用量エトロリズマブ、または高用量エトロリズマブを受けるようにランダム化される。
誘導期でエトロリズマブ治療に応答する(CDAI基線スコアから少なくとも70ポイントの減少、すなわち「CDAI−70応答」を達成する)患者は、維持期中に105mgのエトロリズマブまたはプラセボをQ4Wで受けるように再ランダム化され、誘導期でプラセボに応答する患者は、引き続き維持期でプラセボを受ける。Q4Wで105mg SCの低用量レジメンは、次の検討事項に基づいて、維持期中に規定される:(1)CDにおける第III相研究のために計画された105mgのQ4W SC投薬は、>85%の患者において常に完全なβ7受容体占有率を維持すると(集団モデリングにより)期待される。UC第II相研究で投与される100mgの正規用量(Q4W SC)(105mgの実際用量)は、許容可能な安全性プロファイルを実証した(上記参照);(2)インクラス抗インテグリン薬であるベドリズマブは、最大の受容体占有率を維持するのに十分な平均的定常状態トラフ血清濃度をもたらした8週毎のレジメンで寛解を維持するのに成功した(Rosario M,et al.,(abstract)Crohn’s and Colitis Foundation of America,Advances in Inflammatory Bowel Diseases,Abstract P−140,2013、Sandborn WJ,et al.,Aliment Pharmacol Ther 37:204−13,2013)。
PRO(IBDQ、CD−PRO/SS、EQ−5D、PRO2、ならびにCDAIの緩い排便頻度、腹痛、及び全体的な健康状態の構成要素)は、エトロリズマブの患者報告臨床プロファイルの特性化に役立てるために収集される。これらの計測法は、必要に応じて地域の言語に翻訳される。PROデータは、電子PRO(ePRO)デバイス(すなわち、e−ダイアリー及びタブレット)の使用により電子的に収集される。調査研究スタッフが、e−ダイアリーと、診療所外で完成させる必要のあるPROに関してPRO質問表を電子的に完成させるための指示とを、患者に提供する。患者はまた、スクリーニング中または研究中のいつでも、e−ダイアリーの使用に関する何らかの質問がある場合には、現場に迅速に連絡するよう指示される。PROが診療所で完成すべき場合には、患者はタブレット上でそれらに記入する。以前の治験訪問から患者により捕捉された電子データを、各診療所訪問時に患者と共に確認すること。ePROデータは、訪問時に収集及び評価される。スクリーニング中、患者は、e−ダイアリーを適切に使用し質問を完成させる方法について指示される。CDの徴候及び症状、具体的には、液状便または軟便の数、腹痛、及び全体的な健康状態は、スクリーニング期間を含む研究期間全体を通して毎日記録されなければならない。計測法の妥当性、及びデータ規格が保健機関要件を満たすことを確実にするために、現場で完成されるPRO(IBDQ及びEQ−5D)は、他の非PRO評価の完成前、そして患者がその訪問中に何らかの病態情報または治験薬を受ける前に、調査研究現場で管理されなければならない。
誘導期に関しては、合計およそ1250人の患者が、3つの誘導コホートのうちの1つにランダム化される。各コホートのサンプルサイズは、表3に要約され、以下に記載される。
表3.各コホートの誘導期サンプルサイズ。
表4.中枢的誘導期及び維持期における一次的及び主要な二次的有効性分析の検出力の推定
統計的分析の目的のために、誘導期及び維持期は、独立した研究として扱われる。欠けているデータのために、特定の時点における有効性に関して評価不可能である患者は、分類上のエンドポイント全てに関して非応答者と見なされる。加えて、許可されたレスキュー薬物を必要とする患者、及び/または、CD悪化のための任意のCS増加及び/またはCDのための外科的介入の2週間以内にステロイド漸減レジメンを再開しなかった患者、及び/または、禁止されている薬物(例えば、抗インテグリン薬、T細胞枯渇剤またはB細胞枯渇剤、TNFアンタゴニスト、抗代謝剤、シクロスポリン、タクロリムス、ならびに第14週後のAZA、6−MP、及びMTXなどの免疫抑制剤薬物)を取った患者は、この分析では非応答者と見なされる。一次的有効性エンドポイント及び主要な二次的有効性エンドポイントに関して、次の分析が行われる:(1)規定済みのサブグループ(基線抗TNF状態[ナイーブ対IR]、基線CS状態[CS使用中対CS不使用中]、基線IS状態[IS使用中対IS不使用]、年齢、性別、人種/民族性などを含む)を超えた結果の一貫性を評価するためのサブグループ分析、及び(2)一次分析法(例えば、離脱者の取扱い)に対する結果のロバスト性を評価するための感度分析。
誘導期の有効性分析は、各コホートにつき別々に行われ、これには、ランダム化され、かつ少なくとも研究の1用量を受けた、全患者(修正治療指向意図集団[mITT])が含まれる。患者は、ランダム化時に割り当てられた治療に従ってグループ分けされる。
維持期の有効性分析には、維持期にランダム化され、かつ少なくとも1用量の治験薬を受けた、全てのエトロリズマブ誘導患者(mITT集団)が含まれる。患者は、維持期へのランダム化時に割り当てられた治療に従ってグループ分けされる。
Claims (60)
- クローン病を有する患者における寛解の誘導方法であって、前記患者に治療有効量のインテグリンベータ7アンタゴニストを皮下投与することを含み、前記治療有効量が、第1の用量の投与の14週間後に寛解を誘導する、前記方法。
- 前記インテグリンベータ7アンタゴニストが、モノクローナル抗インテグリンベータ7抗体である、請求項1に記載の方法。
- 前記抗インテグリンベータ7抗体が、キメラ抗体、ヒト抗体、及びヒト化抗体から選択される、請求項2に記載の方法。
- 前記抗インテグリンベータ7抗体が、抗体断片である、請求項3に記載の方法。
- 前記抗ベータ7抗体が、6つの超可変領域(HVR)を含み、
(i)HVR−L1が、アミノ酸配列A1−A11を含み、A1−A11が、RASESVDTYLH(配列番号1)、RASESVDSLLH(配列番号7)、RASESVDTLLH(配列番号8)、もしくはRASESVDDLLH(配列番号9)、または配列番号1、7、8、もしくは9の変異形(配列番号26)であり、アミノ酸A2が、A、G、S、T、及びVから成る群から選択され、及び/または、アミノ酸A3が、S、G、I、K、N、P、Q、R、及びTから成る群から選択され、及び/または、A4が、E、V、Q、A、D、G、H、I、K、L、N、及びRから成る群から選択され、及び/または、アミノ酸A5が、S、Y、A、D、G、H、I、K、N、P、R、T、及びVから成る群から選択され、及び/または、アミノ酸A6が、V、R、I、A、G、K、L、M、及びQから成る群から選択され、及び/または、アミノ酸A7が、D、V、S、A、E、G、H、I、K、L、N、P、S、及びTから成る群から選択され、及び/または、アミノ酸A8が、D、G、N、E、T、P、及びSから成る群から選択され、及び/または、アミノ酸A9が、L、Y、I、及びMから成る群から選択され、及び/または、アミノ酸A10が、L、A、I、M、及びVから成る群から選択され、及び/または、アミノ酸A11が、H、Y、F、及びSから成る群から選択され、
(ii)HVR−L2が、アミノ酸配列B1−B8を含み、B1−B8が、KYASQSIS(配列番号2)、RYASQSIS(配列番号20)、もしくはXaaYASQSIS(配列番号21、Xaaは任意のアミノ酸を表す)、または配列番号2、20、もしくは21の変異形(配列番号27)であり、アミノ酸B1が、K、R、N、V、A、F、Q、H、P、I、L、Y、及びXaa(Xaaは任意のアミノ酸を表す)から成る群から選択され、及び/または、アミノ酸B4が、S及びDから成る群から選択され、及び/または、アミノ酸B5が、Q及びSから成る群から選択され、及び/または、アミノ酸B6が、S、D、L、及びRから成る群から選択され、及び/または、アミノ酸B7が、I、V、E、及びKから成る群から選択され、
(iii)HVR−L3が、アミノ酸配列C1−C9を含み、C1−C9が、QQGNSLPNT(配列番号3)または配列番号3の変異形(配列番号28)であり、アミノ酸C8が、N、V、W、Y、R、S、T、A、F、H、I L、及びMから成る群から選択され、
(iv)HVR−H1は、アミノ酸配列D1−D10を含み、D1−D10は、GFFITNNYWG(配列番号4)であり、
(v)HVR−H2が、アミノ酸配列E1−E17を含み、E1−E17が、GYISYSGSTSYNPSLKS(配列番号5)、または配列番号5の変異形(配列番号29)であり、アミノ酸E2が、Y、F、V、及びDから成る群から選択され、及び/または、アミノ酸E6が、S及びGから成る群から選択され、及び/または、アミノ酸E10が、S及びYから成る群から選択され、及び/または、アミノ酸E12が、N、T、A、及びDから成る群から選択され、及び/または、アミノ酸13が、P、H、D、及びAから成る群から選択され、及び/または、アミノ酸E15が、L及びVから成る群から選択され、及び/または、アミノ酸E17が、S及びGから成る群から選択され、
(vi)HVR−H3が、アミノ酸配列F2−F11を含み、F2−F11が、MTGSSGYFDF(配列番号6)もしくはRTGSSGYFDF(配列番号19)であるか、あるいは、アミノ酸配列F1−F11を含み、F1−F11が、AMTGSSGYFDF(配列番号16)、ARTGSSGYFDF(配列番号17)、もしくはAQTGSSGYFDF(配列番号18)、または配列番号6、16、17、18、もしくは19の変異形(配列番号30)であり、アミノ酸F2が、R、M、A、E、G、Q、Sであり、及び/または、アミノ酸F11が、F及びYから成る群から選択される、請求項3に記載の方法。 - 前記抗インテグリンベータ7抗体が、3つの重鎖超可変領域(HVR−H1−H3)配列、及び3つの軽鎖超可変領域(HVR−L1−L3)配列を含み、
(i)HVR−L1が、配列番号7、配列番号8、または配列番号9を含み、
(ii)HVR−L2が、配列番号2を含み、
(iii)HVR−L3が、配列番号3を含み、
(iv)HVR−H1が、配列番号4を含み、
(v)HVR−H2が、配列番号5を含み、
(vi)HVR−H3が、配列番号6、または配列番号16、または配列番号17、または配列番号19を含む、請求項5に記載の方法。 - 前記抗インテグリンベータ7抗体が、配列番号31のアミノ酸配列を含む可変軽鎖、及び配列番号32のアミノ酸配列を含む可変重鎖を含む、請求項6に記載の方法。
- 前記抗インテグリンベータ7抗体が、エトロリズマブである、請求項7に記載の方法。
- 前記患者が、前記第1の用量の前記インテグリンベータ7アンタゴニストの投与前に、中等度から重度の活性クローン病を有する、請求項1〜8のいずれか1項に記載の方法。
- 前記患者が、前記第1の用量の投与前の7日間中のいずれの時間においても、220以上かつ480以下のクローン病活性指数(CDAI)スコアを有すると判定される、請求項9に記載の方法。
- 前記患者が、前記第1の用量の投与前の7日間中のいずれの時間においても、14以上の患者報告アウトカム2(PRO2)スコアを有すると判定される、請求項9または10に記載の方法。
- 前記患者が、活性炎症を有すると判定され、前記活性炎症が、回腸結腸内視鏡検査(ileocolonoscopy)によって判定された場合に7以上のクローン病簡易内視鏡的指数(Simplified Endoscopic Index for Crohn’s Disease、SES−CD)スコアとして判定される、請求項9〜11のいずれか1項に記載の方法。
- 前記患者が、孤立性回腸炎を有するかまたは回腸切除後であり、前記患者が、活性炎症を有すると判定され、前記活性炎症が、回腸結腸内視鏡検査によって判定された場合に4以上のSES−CDスコアとして判定される、請求項9〜11のいずれか1項に記載の方法。
- 前記患者が、従来の療法に対する不十分な応答、応答の損失、または不耐性を有した、請求項9〜13のいずれか1項に記載の方法。
- 前記従来の療法が、免疫抑制剤療法、コルチコステロイド療法、及び抗TNF療法のうちの1つ以上から選択される、請求項14に記載の方法。
- 前記免疫抑制剤療法が、6−メルカプトプリン、アザチオプリン、及びメトトレキサートから選択される、請求項15に記載の方法。
- 前記コルチコステロイド療法が、プレドニゾン、プレドニゾン等価物、及びブデソニドから選択される、請求項15に記載の方法。
- 前記抗TNF療法が、インフリキシマブ、アダリムマブ、及びセルトリズマブペゴールから選択される、請求項15に記載の方法。
- 前記抗インテグリンベータ7抗体が、4週間毎に105mgの均一用量で、または4週間毎に210mgの均一用量で投与される、請求項1〜18のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗インテグトリン(integtrin)ベータ7抗体が、前記第1の用量において210mg、前記第1の用量の2週間後に210mg、前記第1の用量の4週間後に210mg、前記第1の用量の8週間後に210mg、かつ前記第1の用量の12週間後に210mgの均一用量として投与される、請求項1〜18のいずれか1項に記載の方法。
- 寛解が、クローン病活性指数(CDAI)スコアによって判定され、前記CDAIスコアが、150未満である、請求項1〜20のいずれか1項に記載の方法。
- 前記治療有効量が、前記第1の用量の投与の10週間後に寛解を誘導する、請求項21に記載の方法。
- 寛解が、患者報告アウトカム2(PRO2)スコアによって判定され、前記PRO2スコアが、11以下である、請求項1〜22のいずれか1項に記載の方法。
- 前記治療有効量が、クローン病簡易内視鏡的指数(SES−CD)スコアによって判定される内視鏡的改善を誘導する、請求項1〜23のいずれか1項に記載の方法。
- 前記第1の用量の投与の14週間後に判定される前記SES−CDスコアが、基線で判定される前記SES−CDスコアと比較して50%低減する、請求項24に記載の方法。
- 前記治療有効量が、応答を誘導し、前記応答が、基線で判定されるCDAIスコアと比較して少なくとも70ポイントのCDAIスコアの減少として判定される、請求項1〜25のいずれか1項に記載の方法。
- 前記応答が、基線で判定されるCDAIスコアと比較して少なくとも100ポイントのCDAIスコアの減少として判定される、請求項26に記載の方法。
- クローン病を有する患者における寛解の維持方法であって、前記患者に治療有効量のインテグリンベータ7アンタゴニストを皮下投与することを含み、前記治療有効量が、第1の用量の投与後、少なくとも52週間にわたって、または少なくとも66週間にわたって、または少なくとも70週間にわたって、または少なくとも74週間にわたって寛解を維持する、前記方法。
- 前記治療有効量が、前記第1の用量の投与後、少なくとも74週間にわたって寛解を維持し、前記患者が、前記第1の用量の投与後、14週間にわたってコルチコステロイド療法を受け、前記コルチコステロイド療法が、前記第1の用量の投与の14週間後から開始して中止まで経時的に低減する、請求項28に記載の方法。
- 前記コルチコステロイド療法が、(i)1日当たり20mg以下のプレドニゾンであり、前記コルチコステロイド療法が、中止まで1週当たり2.5mgずつプレドニゾンが低減するか、または(ii)1日当たり20mg以下のプレドニゾン等価物であり、前記コルチコステロイド療法が、中止まで1週当たり2.5mgずつプレドニゾン等価物が低減する、請求項29に記載の方法。
- 前記コルチコステロイド療法が、1日当たり6mg以下の経口ブデソニドであり、前記コルチコステロイド療法が、中止まで2週間毎に3mgずつ経口ブデソニドが低減する、請求項29に記載の方法。
- 前記治療有効量が、持続的寛解を維持し、持続的寛解が、前記第1の用量の投与の24週間後、前記第1の用量の投与の28週間後、前記第1の用量の投与の32週間後、前記第1の用量の投与の44週間後、前記第1の用量の投与の56週間後、前記第1の用量の投与の66週間後、前記第1の用量の投与の70週間後、及び前記第1の用量の投与の74週間後から選択される6つ以上の時点の各々において、150未満のCDAIスコアによって判定される、請求項28〜31のいずれか1項に記載の方法。
- 前記インテグリンベータ7アンタゴニストが、モノクローナル抗インテグリンベータ7抗体である、請求項28〜32のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗インテグリンベータ7抗体が、キメラ抗体、ヒト抗体、及びヒト化抗体から選択される、請求項33に記載の方法。
- 前記抗インテグリンベータ7抗体が、抗体断片である、請求項34に記載の方法。
- 前記抗ベータ7抗体が、6つの超可変領域(HVR)を含み、
(i)HVR−L1が、アミノ酸配列A1−A11を含み、A1−A11が、RASESVDTYLH(配列番号1)、RASESVDSLLH(配列番号7)、RASESVDTLLH(配列番号8)、もしくはRASESVDDLLH(配列番号9)、または配列番号1、7、8、もしくは9の変異形(配列番号26)であり、アミノ酸A2が、A、G、S、T、及びVから成る群から選択され、及び/または、アミノ酸A3が、S、G、I、K、N、P、Q、R、及びTから成る群から選択され、及び/または、A4が、E、V、Q、A、D、G、H、I、K、L、N、及びRから成る群から選択され、及び/または、アミノ酸A5が、S、Y、A、D、G、H、I、K、N、P、R、T、及びVから成る群から選択され、及び/または、アミノ酸A6が、V、R、I、A、G、K、L、M、及びQから成る群から選択され、及び/または、アミノ酸A7が、D、V、S、A、E、G、H、I、K、L、N、P、S、及びTから成る群から選択され、及び/または、アミノ酸A8が、D、G、N、E、T、P、及びSから成る群から選択され、及び/または、アミノ酸A9が、L、Y、I、及びMから成る群から選択され、及び/または、アミノ酸A10が、L、A、I、M、及びVから成る群から選択され、及び/または、アミノ酸A11が、H、Y、F、及びSから成る群から選択され、
(ii)HVR−L2が、アミノ酸配列B1−B8を含み、B1−B8が、KYASQSIS(配列番号2)、RYASQSIS(配列番号20)、もしくはXaaYASQSIS(配列番号21、Xaaは任意のアミノ酸を表す)、または配列番号2、20、もしくは21の変異形(配列番号27)であり、アミノ酸B1が、K、R、N、V、A、F、Q、H、P、I、L、Y、及びXaa(Xaaは任意のアミノ酸を表す)から成る群から選択され、及び/または、アミノ酸B4が、S及びDから成る群から選択され、及び/または、アミノ酸B5が、Q及びSから成る群から選択され、及び/または、アミノ酸B6が、S、D、L、及びRから成る群から選択され、及び/または、アミノ酸B7が、I、V、E、及びKから成る群から選択され、
(iii)HVR−L3が、アミノ酸配列C1−C9を含み、C1−C9が、QQGNSLPNT(配列番号3)または配列番号3の変異形(配列番号28)であり、アミノ酸C8が、N、V、W、Y、R、S、T、A、F、H、I L、及びMから成る群から選択され、
(iv)HVR−H1は、アミノ酸配列D1−D10を含み、D1−D10は、GFFITNNYWG(配列番号4)であり、
(v)HVR−H2が、アミノ酸配列E1−E17を含み、E1−E17が、GYISYSGSTSYNPSLKS(配列番号5)、または配列番号5の変異形(配列番号29)であり、アミノ酸E2が、Y、F、V、及びDから成る群から選択され、及び/または、アミノ酸E6が、S及びGから成る群から選択され、及び/または、アミノ酸E10が、S及びYから成る群から選択され、及び/または、アミノ酸E12が、N、T、A、及びDから成る群から選択され、及び/または、アミノ酸13が、P、H、D、及びAから成る群から選択され、及び/または、アミノ酸E15が、L及びVから成る群から選択され、及び/または、アミノ酸E17が、S及びGから成る群から選択され、
(vi)HVR−H3が、アミノ酸配列F2−F11を含み、F2−F11が、MTGSSGYFDF(配列番号6)もしくはRTGSSGYFDF(配列番号19)であるか、あるいは、アミノ酸配列F1−F11を含み、F1−F11が、AMTGSSGYFDF(配列番号16)、ARTGSSGYFDF(配列番号17)、もしくはAQTGSSGYFDF(配列番号18)、または配列番号6、16、17、18、もしくは19の変異形(配列番号30)であり、アミノ酸F2が、R、M、A、E、G、Q、Sであり、及び/または、アミノ酸F11が、F及びYから成る群から選択される、請求項34に記載の方法。 - 前記抗インテグリンベータ7抗体が、3つの重鎖超可変領域(HVR−H1−H3)配列、及び3つの軽鎖超可変領域(HVR−L1−L3)配列を含み、
(i)HVR−L1が、配列番号7、配列番号8、または配列番号9を含み、
(ii)HVR−L2が、配列番号2を含み、
(iii)HVR−L3が、配列番号3を含み、
(iv)HVR−H1が、配列番号4を含み、
(v)HVR−H2が、配列番号5を含み、
(vi)HVR−H3が、配列番号6、または配列番号16、または配列番号17、または配列番号19を含む、請求項36に記載の方法。 - 前記抗インテグリンベータ7抗体が、配列番号31のアミノ酸配列を含む可変軽鎖、及び配列番号32のアミノ酸配列を含む可変重鎖を含む、請求項37に記載の方法。
- 前記抗インテグリンベータ7抗体が、エトロリズマブである、請求項38に記載の方法。
- 前記患者が、前記第1の用量の前記インテグリンベータ7アンタゴニストの投与前に、中等度から重度の活性クローン病を有する、請求項28〜39のいずれか1項に記載の方法。
- 前記患者が、前記第1の用量の投与前の7日間中のいずれの時間においても、220以上かつ480以下のCDAIスコアを有すると判定される、請求項40に記載の方法。
- 前記患者が、前記第1の用量の投与前の7日間中のいずれの時間においても、14以上のPRO2スコアを有すると判定される、請求項40または41に記載の方法。
- 前記患者が、活性炎症を有すると判定され、前記活性炎症が、回腸結腸内視鏡検査によって判定された場合に7以上のSES−CDスコアとして判定される、請求項40〜42のいずれか1項に記載の方法。
- 前記患者が、孤立性回腸炎を有するかまたは回腸切除後であり、前記患者が、活性炎症を有すると判定され、前記活性炎症が、回腸結腸内視鏡検査によって判定された場合に4以上のSES−CDスコアとして判定される、請求項40〜42のいずれか1項に記載の方法。
- 前記患者が、従来の療法に対する不十分な応答、応答の損失、または不耐性を有した、請求項40〜44のいずれか1項に記載の方法。
- 前記従来の療法が、免疫抑制剤療法、コルチコステロイド療法、及び抗TNF療法のうちの1つ以上から選択される、請求項45に記載の方法。
- 前記免疫抑制剤療法が、6−メルカプトプリン、アザチオプリン、及びメトトレキサートから選択される、請求項46に記載の方法。
- 前記コルチコステロイド療法が、プレドニゾン、プレドニゾン等価物、及びブデソニドから選択される、請求項46に記載の方法。
- 前記抗TNF療法が、インフリキシマブ、アダリムマブ、及びセルトリズマブペゴールから選択される、請求項46に記載の方法。
- 前記抗インテグリンベータ7抗体が、4週間毎に105mgの均一用量で、または4週間毎に210mgの均一用量で投与される、請求項28〜49のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗インテグトリン(integtrin)ベータ7抗体が、前記第1の用量において210mg、前記第1の用量の2週間後に210mg、前記第1の用量の4週間後に210mg、前記第1の用量の8週間後に210mg、前記第1の用量の12週間後に210mgの均一用量として、かつその後4週間毎に105mgで投与される、請求項28〜49のいずれか1項に記載の方法。
- 寛解が、クローン病活性指数(CDAI)スコアによって判定され、前記CDAIスコアが、150未満である、請求項28〜51のいずれか1項に記載の方法。
- 前記患者が、少なくとも52週間にわたってコルチコステロイドフリーである、請求項52に記載の方法。
- 寛解が、患者報告アウトカム2(PRO2)スコアによって判定され、前記PRO2スコアが、11以下である、請求項28〜53のいずれか1項に記載の方法。
- 前記治療有効量が、クローン病簡易内視鏡的指数(SES−CD)スコアによって判定される内視鏡的改善を誘導する、請求項28〜54のいずれか1項に記載の方法。
- 前記第1の用量の投与の66週間後に判定される前記SES−CDスコアが、基線で判定される前記SES−CDスコアと比較して50%低減する、請求項55に記載の方法。
- 前記第1の用量の投与の66週間後の前記内視鏡的改善が、粘膜炎の消散であり、粘膜炎の消散が、ゼロと判定されるSES−CDスコアである、請求項55に記載の方法。
- 前記治療有効量が、前記第1の用量の投与の14週間後に応答を誘導し、前記応答が、基線で判定されるCDAIスコアと比較して少なくとも70ポイントのCDAIスコアの減少として判定される、請求項28〜57のいずれか1項に記載の方法。
- 前記治療有効量が、前記第1の用量の投与の66週間後に応答を誘導し、前記応答が、基線で判定されるCDAIスコアと比較して少なくとも100ポイントのCDAIスコアの減少として判定される、請求項28〜57のいずれか1項に記載の方法。
- 前記インテグリンベータ7アンタゴニストが、プレフィルドシリンジ、またはプレフィルドシリンジと自動注射器との組み合わせを使用して投与される、先行請求項のいずれか1項に記載の方法。
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