JP6248029B2 - ベータ7インテグリンアンタゴニストの投与方法 - Google Patents
ベータ7インテグリンアンタゴニストの投与方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6248029B2 JP6248029B2 JP2014502825A JP2014502825A JP6248029B2 JP 6248029 B2 JP6248029 B2 JP 6248029B2 JP 2014502825 A JP2014502825 A JP 2014502825A JP 2014502825 A JP2014502825 A JP 2014502825A JP 6248029 B2 JP6248029 B2 JP 6248029B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- dose
- antibody
- weeks
- beta7
- medicament according
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2839—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the integrin superfamily
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/54—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/55—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the host/recipient, e.g. newborn with maternal antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Mycology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Infusion, Injection, And Reservoir Apparatuses (AREA)
Description
この出願は、2011年3月31日に出願された米国仮出願第61/470,360号及び2011年10月21日に出願された米国仮出願第61/550,216号の優先権を主張するものであり、その双方は出典明記によってその全体がここに援用される。
本出願は、EFS-WebによりASCIIフォーマットにおいて提出された配列表を含み、出典明記によってその全体がここに援用される。2012年3月15日に作成された前記ASCIIコピーはP4622R1WO_SequenceListing.txtの名称であり、サイズは17,964バイトである。
潰瘍性大腸炎及びクローン病を含む炎症性腸疾患などの胃腸炎症性障害を治療する方法が提供される。また提供されるのは、抗ベータ7抗体などのインテグリンベータ7アンタゴニストを投与する方法である。加えて、皮下投与及び自己注射装置を使用する投与を含んでなる投与レジメンを含む特定の投与レジメンが提供される。
(i)HVR−L1がアミノ酸配列A1−A11を含み、A1−A11がRASESVDTYLH(配列番号:1);RASESVDSLLH(配列番号:7)、RASESVDTLLH(配列番号:8)、又はRASESVDDLLH(配列番号:9)又は配列番号:1、7、8又は9の変異体(配列番号:26)であり、アミノ酸A2がA、G、S、T、及びVから成る群から選択され、及び/又はアミノ酸A3がS、G、I、K、N、P、Q、R、及びTから成る群から選択され、及び/又はA4がE、V、Q、A、D、G、H、I、K、L、N、及びRから成る群から選択され、及び/又はアミノ酸A5がS、Y、A、D、G、H、I、K、N、P、R、T、及びVから成る群から選択され、及び/又はアミノ酸A6がV、R、I、A、G、K、L、M、及びQから成る群から選択され、及び/又はアミノ酸A7がD、V、S、A、E、G、H、I、K、L、N、P、S、及びTから成る群から選択され、及び/又はアミノ酸A8がD、G、N、E、T、P及びSから成る群から選択され、及び/又はアミノ酸A9がL、Y、I及びMから成る群から選択され、及び/又はアミノ酸A10がL、A、I、M、及びVから成る群から選択され、及び/又はアミノ酸A11がH、Y、F、及びSから成る群から選択され;
(ii)HVR−L2がアミノ酸配列B1−B8を含み、B1−B8がKYASQSIS(配列番号:2)、RYASQSIS(配列番号:20)、又はXaaYASQSIS(配列番号:21、Xaaは何れかのアミノ酸を表す)又は配列番号:2、20又は21の変異体(配列番号:27)であり、アミノ酸B1がK、R、N、V、A、F、Q、H、P、I、L、Y及びXaa(Xaaは何れかのアミノ酸を表す)から成る群から選択され、及び/又はアミノ酸B4がS及びDから成る群から選択され、及び/又はアミノ酸B5がQ及びSから成る群から選択され、及び/又はアミノ酸B6がS、D、L、及びRから成る群から選択され、及び/又はアミノ酸B7がI、V、E、及びKから成る群から選択され;
(iii)HVR−L3がアミノ酸配列C1−C9を含み、C1−C9がQQGNSLPNT(配列番号:3)又は配列番号:3の変異体(配列番号:28)であり、アミノ酸C8がN、V、W、Y、R、S、T、A、F、H、I L、及びMから成る群から選択され;
(iv)HVR−H1がアミノ酸配列D1−D10を含み、D1−D10がGFFITNNYWG(配列番号:4)であり;
(v)HVR−H2がアミノ酸配列E1−E17を含み、E1−E17がGYISYSGSTSYNPSLKS(配列番号:5)、又は配列番号:5の変異体(配列番号:29)であり、アミノ酸E2がY、F、V、及びDから成る群から選択され、及び/又はアミノ酸E6がS及びGから成る群から選択され、及び/又はアミノ酸E10がS及びYから成る群から選択され、及び/又はアミノ酸E12がN、T、A、及びDから成る群から選択され、及び/又はアミノ酸13がP、H、D、及びAから成る群から選択され、及び/又はアミノ酸E15がL及びVから成る群から選択され、及び/又はアミノ酸E17S及びGから成る群から選択され;そして
(vi)HVR−H3が、アミノ酸配列F2−F11を含み、F2−F11がMTGSSGYFDF(配列番号:6)又はRTGSSGYFDF(配列番号:19)であるか;又はアミノ酸配列F1−F11を含み、F1−F11がAMTGSSGYFDF(配列番号:16)、ARTGSSGYFDF(配列番号:17)、又はAQTGSSGYFDF(配列番号:18)、又は配列番号:6、16、17、18、又は19の変異体(配列番号:30)であり、アミノ酸F2がR、M、A、E、G、Q、Sであり、及び/又はアミノ酸F11がF及びYから成る群から選択される。あるこのような実施態様では、抗ベータ7抗体は、3つの重鎖超可変領域(HVR−H1−H3)配列及び3つの軽鎖超可変領域(HVR−L1−L3)配列を含み:
(i)HVR−L1が配列番号:7、配列番号:8又は配列番号:9を含み;
(ii)HVR−L2が配列番号:2を含み;
(iii)HVR−L3が配列番号:3を含み;
(iv)HVR−H1が配列番号:4を含み;
(v)HVR−H2が配列番号:5を含み;そして
(vi)HVR−H3が配列番号:6又は配列番号:16又は配列番号:17又は配列番号:19を含む。
別段の定めがある場合を除き、ここで使用される技術的及び科学的用語は、この発明が属する分野の通常の技術者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。Singleton et al., Dictionary of Microbiology and Molecular Biology 2nd ed., J. Wiley & Sons (New York, N.Y. 1994), and March, Advanced Organic Chemistry Reactions, Mechanisms and Structure 4th ed., John Wiley & Sons (New York, N.Y. 1992)は、当業者に本出願において使用されている多くの用語に対する一般的なガイドを提供する。
この明細書を理解するために、以下の定義が適用され得、適切な場合には常に、単数形において使用される用語は複数系も含み得、逆の場合も同じである。下に説明する何れかの定義が出典明記によってここに援用される何れかの文献と矛盾する場合には、下に説明する定義が支配する。
「有効な治療法」は、患者を受ける患者に有利な応答を与える治療法を意味する。
「治療の修正」は、投与量の変化、投与頻度、又は治療の持続、及び/又は第2の医薬を含む治療法の変化を意味する。
「患者応答」は、限定するものではないが以下のものを含む患者に利益を示す任意のエンドポイントを使用して評価できる。(1)緩徐化及び完全な増殖停止を含む、ある程度の腫瘍増殖の阻害、(2)腫瘍細胞数の減少、(3)腫瘍サイズの減少、(4)近接する末梢器官及び/又は組織への腫瘍細胞浸潤の阻害(すなわち減少、緩徐化又は完全な停止)、(5)転移の阻害(すなわち減少、緩徐化又は完全な停止)、(6)必ずではないが腫瘍の退縮又は拒絶が生じ得る抗腫瘍免疫応答の亢進、(7)腫瘍と関連する一又は複数の症状の、ある程度の軽減、(8)治療後の生存期間の増加、及び/又は(9)治療後の特定の時点での死亡率の減少。「応答性」なる用語は完全寛解(CR)及び一部寛解(PR)を含む、測定可能な応答を意味する。
患者のインテグリンベータ7アンタゴニストを用いた治療に対する「有益な応答」及び類似の表現は臨床又は抗ベータ7インテグリン抗体のようなアンタゴニストを用いた治療の結果から又は結果としての胃腸炎に罹患するリスクがあるか又は罹患した患者に与えた治療の利点を意味する。このような利点は細胞又は生物学的応答、完全応答、部分応答、安定疾患(進行又は再発がない)、又はアンタゴニストを用いた治療の結果から又は結果としての患者の後の再発を伴う応答を含む。
「クローン病(CD)」及び「潰瘍性結腸炎(UC)」は病因道の慢性の炎症性の腸の疾患である。クローン病は、潰瘍性結腸炎とは異なり、腸の如何なる部分にも生じ得るものである。最も顕著な特徴としてのクローン病は腸壁の顆粒状の赤紫色の浮腫性の肥厚である。炎症の発生に従い、これらの肉芽腫からその外周境界が消失し、周囲の組織と一体化する場合が多い。下痢及び腸閉塞が主要な臨床特徴である。潰瘍性結腸炎と同様、クローン病の過程は持続性又は回帰性、軽度又は重度となるが、ただし結腸炎とは異なり、クローン病は腸の罹患区分の切除によって治癒されない。クローン病の患者の大部分はある時点において手術を必要とするが、その後の回帰は一般的であり、継続的な医療処置が通常となる。
L1 L24-L34 L24-L34 L26-L32 L30-L36
L2 L50-L56 L50-L56 L50-L52 L46-L55
L3 L89-L97 L89-L97 L91-L96 L89-L96
H1 H31-H35B H26-H35B H26-H32 H30-H35B
(カバット番号付け)
H1 H31-H35 H26-H35 H26-H32 H30-H35
(Chothia番号付け)
H2 H50-H65 H50-H58 H53-H55 H47-H58
H3 H95-H102 H95-H102 H96-H101 H93-H101
A.ベータ7インテグリンアンタゴニスト
ベータ7インテグリンアンタゴニストを投与することによって、被験体、例えばヒトにおける胃腸炎症性障害を治療する方法を提供する。潜在的なアンタゴニストの例には、ベータ7インテグリンに結合する免疫グロブリンの融合体に結合するオリゴヌクレオチド、及び特に、限定されるものではないが、ポリ及びモノクローナル抗体とその抗体断片、単鎖抗体、抗イディオタイプ抗体、及びキメラ又はそのような抗体又は断片のヒト化したもの並びにヒト抗体及び抗体断片を含む抗体が含まれる。その代わりに、潜在的なアンタゴニストは密接に関連するタンパク質、例えば、リガンドを認識するが、影響は与えず、したがってベータ7インテグリンの活動を競合的に阻害するベータ7インテグリンの変異形態であってもよい。
一実施態様では、ベータ7インテグリンアンタゴニストは抗ベータ7抗体である。抗体の例としては、上記の通り、ポリクローナル、モノクローナル、ヒト化、二重特異性及びヘテロコンジュゲート抗体等が含まれる。
ポリクローナル抗体は、関連する抗原とアジュバントを複数回の皮下(sc)又は腹腔内(ip)注射することにより、動物に産生されることができる。それは、免疫化されるべき種において免疫原性であるタンパク質、例えば、キーホールリンペットヘモシアニン、血清アルブミン、ウシサイログロブリン、又は大豆トリプシンインヒビターへ、二重官能性又は誘導体形成剤、例えばマレイミドベンゾイルスルホスクシンイミドエステル(システイン残基を介するコンジュゲーション)、N-ヒドロキシスクシンイミド(リジン残基を介する)、グルタルアルデヒド、及び無水コハク酸、SOCl2、又はR及びR1が異なるアルキル基であるR1N=C=NRへ、関連する抗原をコンジュゲートさせるために有用である。
モノクローナル抗体は、Kohler等, Nature, 256:495 (1975)により最初に記載されたハイブリドーマ法を用いて作製でき、又は組換えDNA法(米国特許第4816567号)によって作製することができる。
抗ベータ7インテグリン抗体は、更にヒト化抗体又はヒト抗体を含みうる。非ヒト(例えばマウス)抗体のヒト化型とは、キメラ免疫グロブリン、免疫グロブリン鎖、又はその断片(例えばFv、Fab、Fab’、F(ab’)2あるいは抗体の他の抗原結合サブ配列)であって、非ヒト免疫グロブリンに由来する最小配列を含むものである。ヒト化抗体はレシピエントのCDR由来の残基が、マウス、ラット又はウサギのような所望の特異性、親和性及び能力を有する非ヒト種(ドナー抗体)のCDR由来の残基によって置換されたヒト免疫グロブリン(レシピエント抗体)を含む。幾つかの例では、ヒト免疫グロブリンのFvフレームワーク残基は、対応する非ヒト残基によって置換されている。また、ヒト化抗体は、レシピエント抗体にも、移入されたCDRもしくはフレームワーク配列にも見出されない残基を含んでいてもよい。一般に、ヒト化抗体は、全てあるいは殆ど全てのCDR領域が非ヒト免疫グロブリンのものに対応し、全てあるいは殆ど全てのFR領域がヒト免疫グロブリンコンセンサス配列のものである少なくとも一つ、典型的には二つの可変ドメインの実質的に全てを含む。好ましくは、ヒト化抗体は、免疫グロブリン定常領域(Fc)、典型的にはヒトの免疫グロブリンの定常領域の少なくとも一部を含んでなる。Jones等, Nature, 321:522-525 (1986);Riechmann等, Nature, 332:323-329 (1988);及びPresta, Curr. Op Struct. Biol., 2:593-596 (1992)。
ヒト化の別法として、ヒト抗体を生成することができる。例えば、現在では、免疫化することで、内因性免疫グロブリンの産生がなく、ヒト抗体の全レパートリーを産生することのできるトランスジェニック動物(例えば、マウス)を作ることが可能である。例えば、キメラ及び生殖細胞系突然変異体マウスにおける抗体重鎖結合領域(JH)遺伝子のホモ接合体欠失によって、結果として内因性抗体産生の完全な阻害が起こることが説明されてきた。ヒト生殖系列免疫グロブリン遺伝子配列の、このような生殖細胞系突然変異体マウスへの転移によって、結果として抗原投与時にヒト抗体の産生が起こる。Jakobovits等, Proc.Natl.Acad.Sci.USA, 90:2551 (1993);Jakobovits等, Nature 362:255-258 (1993);Bruggeman等, Year in Immuno., 7:33 (1993);米国特許第5545806号、同5569825号、同5591669号(全てジェンファーム(GenPharm));同5545807号;及び国際公開第97/17852号を参照。
特定の場合では、全抗体よりも抗体断片の利用に利点がある。より小さいサイズの断片によりクリアランスが速くなり、固形腫瘍へのアクセスが改善されうる。
二重特異性抗体は、少なくとも二つの異なるエピトープに対して結合特異性を有する抗体である。例示的な二重特異性抗体は、ここに記載した通りベータ7インテグリンの2つの異なるエピトープに結合し得る。他のこのような抗体は、TAT結合部位と、他のタンパク質に対する結合部位とを結合することができる。或いは、抗ベータ7インテグリンアームは、細胞防護の機序をTAT発現細胞に集中し局在化させるために、T細胞レセプター分子(例えばCD3)のような白血球上のトリガー分子、又はFcγRI(CD64)、FcγRII(CD32)及びFcγRIII(CD16)のような、IgGのFcレセプター(FcγR)に結合するアームと結合し得る。二重特異性抗体は、TATを発現する細胞に細胞障害性剤を局在化させるために使用することもできる。このような抗体は、TAT結合アームと、細胞障害性剤(例えば、サポリン、抗インターフェロンα、ビンカルカロイド、リシンA鎖、メトトレキサート又は放射性同位元素ハプテン)とに結合するアームとを有している。二重特異性抗体は、完全長抗体又は抗体断片(例えばF(ab’)2二重特異性抗体)として調製することができる。
ヘテロコンジュゲート抗体もまた本発明の範囲に入る。ヘテロコンジュゲート抗体は、2つの共有結合した抗体からなる。このような抗体は、例えば、免疫系細胞を不要な細胞に対してターゲティングさせるため[米国特許第4676980号]及びHIV感染の治療のために[国際公開第91/00360;国際公開第92/200373;欧州特許第03089号]提案されている。この抗体は、架橋剤に関連したものを含む合成タンパク化学における既知の方法を使用して、インビトロで調製することができると考えられる。例えば、ジスルフィド交換反応を使用するか又はチオエーテル結合を形成することによって、免疫毒素を作成することができる。この目的に対して好適な試薬の例には、イミノチオレート及びメチル-4-メルカプトブチルイミダート、及び例えば米国特許第4676980号に開示されたものが含まれる。
多価抗体は、抗体が結合する抗原を発現する細胞により、二価抗体よりも早くインターナリゼーション(及び/又は異化)されうる。本発明の抗体は、3又はそれ以上の結合部位を有する多価抗体(IgMクラス以外のもの)であり得(例えば四価抗体)、抗体のポリペプチド鎖をコードする核酸の組換え発現により容易に生成することができる。多価抗体は二量化ドメインと3又はそれ以上の抗原結合部位を有する。ある実施態様では、二量化ドメインはFc領域又はヒンジ領域を有する(又はそれらからなる)。このシナリオにおいて、抗体はFc領域と、Fc領域のアミノ末端に3又はそれ以上の抗原結合部位を有しているであろう。ここで、ある実施態様では、多価抗体は3ないし8、典型的には4の抗原結合部位を有する(又はそれらからなる)。多価抗体は少なくとも一つのポリペプチド鎖(典型的には2つのポリペプチド鎖)を有し、ポリペプチド鎖(類)は2又はそれ以上の可変ドメインを有する。例えば、ポリペプチド鎖(類)はVD1-(X1)n-VD2-(X2)n-Fcを有し、ここでVD1は第1の可変ドメインであり、VD2は第2の可変ドメインであり、FcはFc領域のポリペプチド鎖の一つであり、X1及びX2はアミノ酸又はポリペプチドを表し、nは0又は1である。例えば、ポリペプチド鎖(類)は:VH-CH1-柔軟なリンカー-VH-CH1-Fc領域鎖;又はVH-CH1-VH-CH1-Fc領域鎖を有し得る。ここで多価抗体は、少なくとも2つ(典型的には4つ)の軽鎖可変ドメインポリペプチドをさらに有しうる。ここで多価抗体は、例えば約2〜約8の軽鎖可変ドメインポリペプチドを有する。ここで考察される軽鎖可変ドメインポリペプチドは軽鎖可変ドメインを有し、場合によってはCLドメインを更に有する。
本発明の抗体をエフェクター機能について改変し、例えば抗体の抗原-依存細胞媒介細胞毒性(ADCC)及び/又は補体依存細胞毒性(CDC)を向上させることは望ましい。これは、抗体のFc領域で一又は複数のアミノ酸置換を誘導することによりなされうる。あるいは又はさらに、システイン残基をFc領域に導入し、それにより、この領域に鎖間ジスルフィド結合を形成するようにしてもよい。そのようにして生成された同種二量体抗体は、向上したインターナリゼーション能力及び/又は増加した補体媒介細胞殺傷及び抗体−依存細胞性細胞毒性(ADCC)を有する可能性がある。Caron等, J. Exp. Med. 176: 1191-1195 (1992)及びShopes, B. J. Immunol. 148: 2918-2922 (1992)参照。また、向上した抗腫瘍活性を持つ同種二量体抗体は、Wolff等, Cancer Research 53: 2560-2565 (1993)に記載されている異種二官能性架橋を用いて調製することができる。あるいは、抗体は、2つのFc領域を有するように加工して、それにより補体溶解及びADCC能力を向上させることもできる。Stevenson等, Anti-Cancer Drug Design 3: 219-230 (1989)参照。抗体の血清半減期を増大させるために、例えば米国特許第5739277号に記載のように、抗体(特に抗体断片)へサルベージレセプター結合エピトープを導入してもよい。ここで使用される場合の「サルベージレセプター結合エピトープ」なる用語は、IgG分子のインビボ血清半減期を増加させる原因であるIgG分子(例えば、IgG1、IgG2、IgG3又はIgG4)のFc領域のエピトープを意味する。
ここの方法で使用されるアンタゴニスト又は抗体は細胞毒性剤、又はサイトカインのような別の医薬とコンジュゲートさせてもよい。一般的に、非ペプチド性剤は、化学的な修飾によって、抗体又はイムノアドヘシンに導入された反応基、糖鎖又はアミノ酸側鎖によって、抗体又はイムノアドヘシンへのコンジュゲートを可能にするリンカーの負荷により修飾される。例えば、薬剤は、リジン残基のε-アミノ基により、遊離したα-アミノ基により、システイン残基に対するジスルフィド交換にり、又は、シッフ塩基結合により様々な求核基を含有する薬剤の付着を可能にする過ヨウ素酸を有する糖鎖の1,2-ジオールの酸化により付着されてもよい。例として米国特許第4256833号を参照。タンパク質修飾剤には、アミン反応性の試薬(例えば、反応性エステル、イソチオシアン酸(isothiocyantate)、アルデヒド及びスルホニルハロゲン化物)、チオール反応性の試薬(例えば、ハロアセチル誘導体及びマレイミド)、及びカルボン酸反応性の試薬及びアルデヒド反応性の試薬が含まれる。CD20アンタゴニスト又は抗体ポリペプチドは、二官能性架橋試薬の使用によってペプチド薬剤に共有結合してもよい。ヘテロ二官能試薬はより共通して用いられており、2つの異なる反応性分子(例えば、アミン反応性とチオール、ヨードアセトアミド又はマレイミド)の使用によって、2つの異なるタンパク質のカップリングの制御が可能となる。このような連結剤の使用は公知技術である。例として米国特許第4671958号を参照。ペプチドリンカーもまた使用されてよい。あるいは、抗体又はイムノアドヘシンは、融合ポリペプチドの調製によってペプチド分子に連結されてもよい。
ここで開示されている抗ベータ7インテグリン抗体は、免疫リポソームとして製剤化することもできる。「リポソーム」は、哺乳動物への薬物輸送に有用な、脂質、リン脂質及び/又は界面活性剤を含む種々のタイプの小胞体である。リポソームの成分は、通常は生物膜の脂質配向に類似した2層構造に配列される。抗体を含有するリポソームは、例えばEpstein等, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 82:3688(1985);Hwang等, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77:4030(1980);及び米国特許第4485045号及び同4544545号;及び1997年10月23日に公開の国際公開97/38731に記載されているように、当該分野において既知の方法により調製される。循環時間が増したリポソームは米国特許第5013556号に開示されている。
抗体産生のための核酸と組換え技術を含む、またここに記載の抗ベータ7抗体又はポリペプチド剤をコードする単離された拡散、ベクター及び宿主細胞をまた提供する。
本発明のポリペプチド、抗体又はアンタゴニストの薬学的製剤は、適当な純度を持つ所望の分子を任意の製薬的に許容可能な担体、賦形剤、又は安定化剤(Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th edition, Osol, A.編, (1980))と、凍結乾燥した製剤又は水溶液の形態で混合することにより調製することができる。許容可能な担体、賦形剤、又は安定化剤は、好ましくは用いられる投与量及び濃度で受容者に非毒性であり、リン酸塩、クエン酸炎、及び他の有機酸などのバッファー;アスコルビン酸及びメチオニンを含む酸化防止剤;防腐剤(オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロライド;ヘキサメトニウムクロライド;ベンザルコニウムクロライド;ベンゼトニウムクロライド;フェノール、ブチル又はベンジルアルコール;メチル又はプロピルパラベン等のアルキルパラベン;カテコール;レゾルシノール;シクロヘキサノール;3-ペンタノール;及びm-クレゾール);低分子量(約10残基未満)ポリペプチド;血清アルブミン、ゼラチン、又は免疫グロブリン等のタンパク質;ポリビニルピロリドン等の親水性ポリマー;グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、又はリシン等のアミノ酸;グルコース、マンノース、又はデキストランを含む単糖類、二糖類、及び他の炭水化物;EDTA等のキレート剤;スクロース、マンニトール、トレハロース又はソルビトール等の糖;ナトリウム等の塩形成対イオン;金属錯体(例えば、Zn-タンパク質錯体);及び/又はTWEENTM、PLURONICSTM又はポリエチレングリコール(PEG)等の非イオン性界面活性剤を含む。
治療を行う医師は、体重ベース投与又はフラット投与について個々の被験体に適切な投与を決定でき、ラベル上の指示に従う。インテグリンベータ7アンタゴニストとの組合せにおいて投与される市販の第二治療薬及び他の化合物の調製及び投与スケジュールは、製造者の指示に従って使用されるか又は技術者によって経験的に決定されうる。
である。
薬剤の開発は複雑で高価な過程である。新薬を上市する費用は8億ドルから10億ドルと推察される。フェーズIの臨床試験の10%未満が承認される。後期の段階で医薬が失敗する2つの鍵である理由は投与−濃度応答と予期しない安全性の問題との関係の理解の不足である。この筋を考慮すると、どのように薬剤がインビボで機能し、臨床治療の候補の成功を支援するのかについての予測を補助することを可能にするツールを持つことは決定的である(Lakshmi Kamath, Drug Discovery and Development; Modeling Success in PK/PD Testing Drug Discovery & Development (2006))。
実施例1
潰瘍性大腸炎を有する患者における単回投与、投与漸増ステージとその後の多回投与、並列-治療ステージにおける静脈内及び皮下rhuMAb Beta7投与の安全性、薬物動態、薬力学、及び免疫原性を評価するためのフェーズI、多施設、ランダム化、プラセボ-対照、二重盲検試験
rhuMAb Beta7 (エトロリズマブ)の説明
このファースト・イン・ヒューマンフェーズI試験はランダム化 (投与コホート内)、二重盲検、プラセボ-対照、単回投与、投与漸増ステージとその後のランダム化(投与コホートにわたって)、二重盲検、プラセボ対照、多回投与、並列治療ステージから成った。試験の単回投与ステージに参加しrhuMAb Beta7を受けた患者は、多回投与ステージへの参加は許可されなかった。しかしながら、試験の単回投与ステージにおいてプラセボを受けた患者は、多回投与ステージへの参加が可能だった。潰瘍性大腸炎を有する48の患者がこの試験に参加した。患者は12週間の潰瘍性大腸炎の診断を有したことが必要とされた。試験は、中等度〜重症の潰瘍性大腸炎の診断を有し、外来患者であり、ベースラインでMayo Clinicスコア(MCS)≧5ポイントを有する18-70歳の患者において実施された。MCSの範囲は0〜12であり、より高いスコアはより重症な疾患活動性を意味する(Schroeder et al., N. Engl. J. Med. 317:1625-1629 (1987);下の表1も参照)。その潰瘍性大腸炎によって全身的に体調が優れず入院又は手術が必要である患者は、試験に含まれなかった。加えて、適格な患者は、彼らが5-ASA、免疫抑制剤(アザチオプリン又は6-メルカプトプリン)、又はステロイドを用いた標準的な治療法に応答しない中等度〜重症な疾患を有した場合、調査員によって候補と考えられた。
DLTは、試験の単回投与ステージ中、試験薬物投与の14日以内に生じる何れかのNCI CTCAEグレード≧3の有害事象として定義され、調査員又はスポンサーによってrhuMAb Beta7に何れかの合理的な関連がありうるとして決定される。このカテゴリー内では、注入中、又は注入完了後24時間以内に生じる毒性(例えば、アレルギー反応/過敏症、熱、疼痛、気管支痙攣、喘鳴、又は低酸素)に関連するグレード3注入がDLTと考えられた。潰瘍性大腸炎の増悪はDLTと考えなかった。
この試験は、短及び中間期間にわたったrhuMAb Beta7の安全性、耐容性、 PKプロファイル、 免疫原性、及び探索PDマーカーを評価した。
単回投与ステージは、急性毒性を評価するために主に設計された。このタイプの潜在毒性の例は、SC投与後の過敏症反応、血清病、及び局部組織過敏を含む。このタイプの毒性は、その投与経路に関わりなくいかなるタンパク質治療でも生じうる。rhuMAb Beta7の標的は、ヒトにおける全リンパ球集団の少ない割合(およそ2%-10%)を占めるリンパ球のβ7high腸-ホーミング亜集団であるが(Rott et al., J Immunol 156:3727-36, 1996)、いかなる注入反応も慎重にモニタされた。
この試験における患者はベースラインでMCS≧5の潰瘍性大腸炎を有することが必要とされ、5−ASA薬物、免疫抑制剤(アザチオプリン又は6メルカプトプリン)、又はステロイドによる標準的治療に不十分な応答を示し、中程度〜重症疾患を有する場合、調査員によって生物学的治療に適格であるとみなされた。臨床的に有意な日和見感染、慢性又は潜伏感染、活動性全身感染、又はWBC数の抑制の歴史を有するいかなる患者も、試験への参加から除外された。この患者母集団は、高用量副腎皮質ステロイド及び免疫抑制剤による併用治療によってもたらされる感染への増加した感受性の潜在的リスクを最小化する一方で、この治療のための最終的な標的母集団に最も近似するとして選択された。
フェーズI投与の選択は、非臨床安全率、予測されるヒト薬物動態、及び探索非臨床PDデータの組合せに基づいた。反復投与の潜在免疫原性を決定し、rhuMAb Beta7の累積暴露の安全性を評価するために、多回投与をこの試験に組み入れた。提唱される投与レベル及び頻度は、潰瘍性大腸炎を有する患者におけるPKプロファイル、探索PDプロファイル、及び生物学的活性のエビデンス間の関係を評価する機会を与えた。これは、フェーズII概念証明試験の適切な投与範囲及び投与頻度の選択を容易にした(下を参照)。
この試験の一次評価項目は次の通りであった:(1)有害事象の発生、性質、及び重症度(NCI CTCAE, Version 3.0に従ってグレード化);及び(2)検査異常の発生及び性質(血液学、臨床化学、及び検尿試験結果に基づく)。
中程度〜重症の潰瘍性大腸炎及びMCS≧5である外来患者を、試験に参加するとして選択した。患者が彼らの疾患の急性治療のために高用量副腎皮質ステロイドを受けている場合、用量は、試験薬物投与の前最低でも2週間、≦20mg/日のプレドニゾン、又はプレドニゾン均等物に低減された。
患者は、試験エントリーに適格であるためには以下の基準を満たさなければならなかった:(1)書面によるインフォームドコンセントの提出の合意;(2)18-70歳;(3)生殖能がある男性及び女性:信頼性の高い避妊方法(例えば、ホルモン避妊薬、パッチ、膣リング、子宮内避妊器具、又は物理的障壁)を試験開始から試験薬物の最終投与後少なくとも4ヶ月(およそ5半減期)使用する意志;(4)スクリーニング時にMCS≧5ポイントの中程度〜重症の潰瘍性大腸炎の診断(上記参照);(5)スクリーニングの前6ヶ月以内の臨床的に有意な異常がない胸部X線;(6)5-ASA薬物、 免疫抑制剤 (アザチオプリン、 6 メルカプトプリン、又はメトトレキサート)、又はステロイドによる標準的治療に不十分な応答を示す中程度〜重症の疾患を有する点において、調査員の意見において生物学的治療を受けるのに適格である。米国では、MDステージに参加する患者は免疫抑制剤及び抗TNF治療双方に不十分な応答、又は不耐性を示していなければならない;(7)スクリーニングの時点の罹患期間が≧12週間(医師による最初の診断後);(8)高用量副腎皮質ステロイドを受けている患者は、1日目の試験薬物の投与の前少なくとも2週間は≦20mg/日に低減されたプレドニゾン、又はプレドニゾン均等物用量でなければならない。外用副腎皮質ステロイド及び外用5ASA調製物は、1日目の試験薬物の投与の前に少なくとも1週間休薬されなければならない;(9)経口5-ASAを受けている患者は、1日目の試験薬物の投与の前に少なくとも4週間安定用量であるか又は中断しなければならない;(10)抗TNF治療を過去に受けた患者は1日目の試験薬物の投与の前に少なくとも12週間、治療を中断しなければならない;(11)単回投与ステージの免疫抑制剤治療:米国:患者は、1日目の試験薬物の投与の時点で免疫抑制剤治療(すなわちアザチオプリン、 6-メルカプトプリン、又はメトトレキサート)を中断しなければならない。米国外:調査員の裁量で、患者は1日目の試験薬物の投与の時点で免疫抑制剤治療(すなわち、アザチオプリン、 6 メルカプトプリン、又はメトトレキサート)を中断してもよく、又は試験の間、安定用量でこれらの治療を継続してもよい;(12)多回投与ステージの免疫抑制剤治療:米国:調査員の裁量で、患者は1日目の試験薬物の第一投与の時点で免疫抑制剤治療(アザチオプリン、 6 メルカプトプリン、又はメトトレキサート)を中断してもよく、又は試験の間、最大で6週間(43日目)まで安定投与でこれらの治療を継続してもよい。しかしながら43日目に、全ての患者は、試験の残りのMDステージのついて彼らの免疫抑制剤治療を中断しなければならない(197日目まで)。加えて、ステロイドを受けている患者については、臨床応答が達成された患者においては57日目に又は臨床反応が達成された時に後の訪問で、漸減が開始されなければならない。臨床応答は調査員によって判断され、43日目の軟性S状結腸鏡検査に考慮されるだろう。米国外:調査員の裁量で、患者は1日目の試験薬物の第一投与の時点で免疫抑制剤治療(アザチオプリン、 6 メルカプトプリン、又はメトトレキサート)を中断してもよく、又は試験の間、安定投与でこれらの治療を継続してもよい。
以下の基準の何れかを満たした患者は、試験エントリーから除外された。UCに関する除外基準は以下を含む:(1)潰瘍性大腸炎の重症度による入院の必要性;(2)中程度〜重症の貧血(ヘモグロビン<10g/dL);(3)試験の経過中、調査員の判断において、>20mg/日のプレドニゾン、又はプレドニゾン均等物による治療が必要と思われる潰瘍性大腸炎の何れかの徴候。
JCV DNA評価
患者はJCV DNA DetectRTM Qualitative Assay (#8145)を使用してベースライン、そして試験中4週間毎に血清中におけるJCV DNAを試験され、陽性試験は80コピー/mL以上として分類された。定量的JCV DNAアッセイ(JCV DNA UltraquantTM Quantitative Assay [#8147])を、試験中にJCV DNA-陽性となった患者に実施した。このアッセイは80コピー/mLの検出下限を有する。
血清サンプルを、rhuMAb Beta7の薬物動態の決定及び特徴付けのため、及びATAの評価のために全患者から得た。臨床サンプルについてrhuMAb Beta7及びATAの血清レベルを、下に記載する検査プログラムの一部として免疫測定法によって検査した。
比色検出システムを伴うサンドイッチELISAを検証し、ヒト血清におけるrhuMAb Beta7 (PRO145223)を定量化した。マイクロタイタープレートを1.0μg/mLの抗rhuMAb Beta7抗体でコートし、rhuMAb Beta7を捕獲した。希釈サンプル、スタンダード、及びコントロールをプレートに加え、インキュベートした。その後、ビオチン化抗rhuMAb Beta7及びストレプトアビジン(西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRP)にコンジュゲート)を検出のために加え、インキュベートした。発色させるためにペルオキシダーゼ基質(テトラメチルベンジジン)を加え、1Mのリン酸を加えることによって反応を止めた。プレートを検出吸光度については450nmで、参照吸光度については620又は630nmで読んだ。このアッセイの最小の定量化濃度は12.5ng/mLだった。
抗体架橋電気化学発光アッセイ(ECLA)を、ヒト血清中におけるPRO145223(rhuMAb Beta7)に対する抗体を検出するために検証した。アッセイは、PRO145223に対する抗体を捕獲するために、ビオチンにコンジュゲートされたPRO145223及びSulfo-TAGにコンジュゲートされたPRO145223を使用した。2μg/mLのビオチン化rhuMAb Beta7コンジュゲート及び2μg/mLのSulfo-TAG rhuMAb Beta7コンジュゲートを、96-ウェルポリプロピレンマイクロプレート(Corning)に加えた。その後、希釈サンプル及びコントロールをマイクロプレートに加え、一晩コンジュゲートで共インキュベートした。ストレプトアビジンコート化Meso Scale Discovery(登録商標)(MSD; Gaithersburg、 MD)プレートをまた、2°C -8°Cで一晩、アッセイ希釈剤でブロックした。次いでポリプロピレンプレートからのサンプルをブロック化MSDプレートに移し、2時間室温でインキュベートした。次いでMSDプレートを洗浄バッファーで3回洗浄した。MSD 2x Read Buffer TをMSDプレートに加え、プレートをMSD Sector Imager 6000 readerにおいて読んだ。抗体力価値を、log力価データ整理プログラムによって決定した。
末梢血サンプルを患者から採り、探索PDマーカーを、標準のフローサイトメトリー方法を使用して末梢血リンパ球サブセットの蛍光標識細胞分取(FACS)によってリアルタイムで測定した。データを、全サンプルが測定された後、各コホートについて分析した。
中程度〜重症の潰瘍性大腸炎を有する患者におけるrhuMAb BETA7の効果及び安全性を評価するためのフェーズIIランダム化二重盲検プラセボ対照試験及び及び非盲検拡張試験
試験デザイン
試験の説明
このフェーズII試験はランダム化、二重盲検、プラセボ-対照多施設治験であり、中程度〜重症のUCを伴う患者において、プラセボと比較して、2つのrhuMAb Beta7用量レベルにわたる効果及び安全性を評価する。この標的患者母集団は、上記のフェーズI試験において試験されたものと同じである。一次有効性エンドポイントは10週目(最終投与の試験薬物が投与された2週間後)に評価され、二次有効性エンドポイントは6週目に評価される。
この試験は、上記のフェーズII試験に登録し、OLE試験におけるエントリーの適格性基準を満たす中程度〜重症UCの患者における、rhuMAb Beta7の安全性及び耐容性を評価するための非盲検拡張(OLE)治験である。この試験はおよそ120の患者を登録する。
■ フェーズII試験において10週目までに臨床反応がない;患者は10週目以降最大で28週目までのいつでも参加してもよい; 臨床反応はフェーズII試験のように定義される:MCSにおけるベースラインからの少なくとも3-ポイントの減少及び30% の低下及び直腸出血サブスコアにおける> 1-ポイントの減少又は0又は1の絶対直腸出血スコア。
■ フェーズII試験において10週目に臨床反応 (上に定義する通り)があったが、10週目及び28週目の間にUCの紅斑がある;UCの紅斑はフェーズII試験のように定義される:軟性S状結腸鏡検査の2の内視鏡検査スコア及び3日間の持続した直腸出血を伴う部分MCSにおける2-ポイントの増加
■ 追跡の28週目までフェーズII試験を完了した。
用量理論的根拠
提唱されるレジメンの理論的根拠を下にまとめる。
フェーズII試験においてSC投与される提唱されるフラット用量−100、300、及び420mg−は、80kgの中央値体重患者ではそれぞれ1.25、3.75、及び5.25mg/kgと等しい。フェーズII試験のために選択された用量は、フェーズIb試験(上記の多回投与ステージ)において先行臨床活性を示した観察された曝露レベルを提供することが予測される。加えて、先行フェーズI、PKデータの使用によるシミュレーションによって予測される血清rhuMAb Beta7-時間プロファイルに示すように(図4)、提唱される100-及び420/300-mg用量アームは、曝露中における個人間変動(IIV)の考慮のもと、およそ4.4倍の投与範囲及び明瞭な曝露分離をもたらす。更に、100mg用量アームは、全患者において1-10mg/mLの定常状態トラフ濃度レベル(受容体占有に必要な最小トラフ濃度)に達することが期待され、420/300mg用量アームは、>90%の患者において、10mg/mLより大の定常状態トラフ濃度レベルを提供することが予測される。この用量アームにおける420mgの第一負荷投与と追加の2週目の300mgの投与は、早期の高い薬物曝露がより早い臨床応答の発生を誘導するかを探索ために、治療経過の早期にrhuMAb Beta7曝露を最大にすることを意図する。フェーズI多回投与4mg/kg IVコホートからの観察されたグループ平均曝露データと比較すると、提唱される高用量アームでの最初の2又は4週(0-14日目又は0-28日目)内の予測される曝露は2.5(Cmaxベース)又は1.3-2.2(AUCベース)の安全域を有する(表6)。
表6.フェーズI多回投与IVコホート 曝露と比較した提唱される高用量アームの安全域。
一次有効性評価項目
一次有効性評価項目は、10週目の臨床的寛解である。臨床的寛解は、1ポイントを超えない個サブスコアを伴わない、MCS≦2によって定義される(表1を参照)。
この試験の二次有効性評価項目は、(1)6週目及び10週目の臨床応答:ここで臨床応答はMCSにおけるベースラインからの少なくとも3-ポイントの低下及び30%の低減及び直腸出血サブスコアにおける≧1-ポイントの低下又は0又は1の絶対直腸出血スコアによって定義される;(2)6週目の臨床的寛解(上に定義);及び(3)6週目及び10週目の0の内視鏡スコア及び直腸出血スコアのインジケーターである。
この試験の探索評価項目は、応答又は寛解を達成した患者におけるUCの紅斑までの時間である。この評価項目では、紅斑は、3日間の連続的直腸出血を伴う部分MCSの2ポイント増加及び軟性S状結腸鏡検査の2の内視鏡検査スコアとして定義される。
rhuMAb Beta7の安全性及び耐容性は、次の項目を使用して評価される:(1)National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) Version 4.0に従ってグレード化される有害事象及び重大な有害事象の発生;(2)バイタルサイン及び安全性実験項目における臨床的に有意な変化;(3)有害事象による中断;(4)注射部位反応及び過敏症の発生及び性質;(5)感染合併症の発生;及び(6)ATAの発生によって測定される免疫原性。
薬物動態評価項目は以下を含む:(1)最初及び最後の投与後のCmax;(2)最初及び最後の投与後の最大濃度(Tmax)までの時間;(3)最後の投与後の投与間隔内の血清濃度-時間曲線下面積(AUC);(4)時間0から最後の検出可能な観察までのAUC(AUClast)又は無限大までのAUC(AUCinf);(5)見かけのクリアランス(CL/F);(6)見かけの分布容積(V/F);及び(7)排出半減期(t1/2)。
患者は、試験エントリーに適格であるためには以下の基準を満たさなければならない:(1)書面によるインフォームド・コンセントを提出する意志;(2)年齢18-75歳;(3)生殖能を有する男性及び女性は、試験開始から試験薬物の最後の投与後少なくとも4ヶ月(およそ5半減期)避妊の極めて効果的な方法(例えば、ホルモン避妊薬[経口又はパッチ]、膣リング、子宮内避妊器具、物理的障害、又は精管切除パートナー)を進んで使用しなければならない;(4)内視鏡検査サブスコア≧2;直腸出血サブスコア≧1(表1を参照)及び肛門縁から最低25cmの疾患活動性を含む、場合によってはMCS≧5、又は場合によってはMCS>6である中程度〜重症UCと診断された外来患者;(5)≧12週のスクリーニング時の罹患期間(すなわち、ACGガイドラインに従った医師による最初の診断後);(6)副腎皮質ステロイドを受けている患者は、1日目の試験薬物の投与の前少なくとも2週間、20mg/日以下のプレドニゾン又はプレドニゾン均等物の安定投与を受けなければならない;(7)外用副腎皮質ステロイド及び外用5ASA調製物は、1日目の試験薬物の投与の前に少なくとも2週間休薬されていなければならない;(8)経口5-ASAを受けている患者は、1日目の試験薬物の投与の前に少なくとも4週間安定投与をうけなければならない;(9)AZA、6-MP、又はメトトレキサートの形態において免疫抑制剤を受けている患者は、1日目の試験薬物の投与の前に4週間、安定投与を受けるべきである。メトトレキサートを服用している患者は、禁忌でなければ1mg/日の葉酸(又は均等物)補給も服用することが推奨されるべきである;(10)プロバイオティクス(例えば、Culturelle, Saccharomyces boulardii)を受けている患者は、1日目の試験薬物の投与の前に2週間、安定投与を受けなければならない;(11)止痢薬(例えば、ロペラミド、ジフェノキシラート(アトロピンと共に))を受けている患者は、1日目の試験薬物の投与の前に2週間、安定投与を受けなければならない;(12)すでに抗TNF治療を受けている患者は、1日目の試験薬物の投与の前に最低8週間、治療を中断しなければならない;(13)シクロスポリン又はタクロリムス(FK506)ですでに治療されている患者は、1日目の試験薬物の開始の前に最低4週間、治療を中断しなければならな;(14)経管栄養法、特定処方食、又は非経口栄養(alimentation/nutrition)ですでに治療されている患者は、1日目の試験薬物の開始の前に3週間、これらを中断しなければならない;(15)中程度〜重症のUCと診断された患者は、免疫抑制剤(例えば、AZA、6-MP、又はメトトレキサート)及び少なくとも一抗TNF剤に非反応性又は不耐性である必要がある。
以下の基準の何れかを満たす患者は、試験エントリーから除外される。UCに関する除外基準は以下を含む:(1)広範囲な結腸切除又は亜全又は全結腸切除術; (2)回腸瘻造設術又は結腸瘻造設術の存在;(3)中程度〜重症な貧血(ヘモグロビン< 9g/dL);(4)結腸粘膜異形成の病歴又はエビデンス。
試験薬及びプラセボ
RhuMAb Beta7製剤及びプラセボはGenentechによって製造される。それらは透明から若干乳白の、無色から若干黄色の水溶液である。双方の溶液はIV及びSC投与を対象とした無菌の保存剤を含まない液体である。
患者は、(1)0週目に100mgのrhuMAb Beta7と、その後の2週目のプラセボ及び4及び8週目の100mgのrhuMAb Beta7;又は(2)0週目の420mgのrhuMAb Beta7と、その後の2、4、及び8週目の300mg;又は(3)0、2、4、及び8週目のプラセボの何れかを受けるようにランダムに割り当てられる(1:1:1)。
抗治療抗体アッセイ
血清サンプルはATAの評価のために全患者から得られる。血清ATAサンプルは、有効な抗体-架橋電気化学発光アッセイを使用して分析される。必要であれば、ATA応答を評価するためにPKサンプルが使用されうる。アッセイは、ATA検査の総合ガイダンスに従う(Mire-Sluis et al. J Immunol Methods 289:1-16 (2004))。アッセイ方法を上に詳細に説明した。
血清サンプルを、rhuMAb Beta7のPKの決定及び特徴付けのために全患者から得る。血清PKサンプルは有効な架橋ELISAを使用して分析され、最小の定量化可能濃度は12.5ng/mLである。アッセイ方法を上に詳細に説明した。
全血及び/又は血清サンプルは、限定するものではないがフローサイトメトリー、qRT PCR、及び/又はELISAを含む探索PDバイオマーカー分析のための適格な方法を使用して分析される。アッセイについての更なる詳細を上に記載する。しかしながら、フェーズII試験では、異なる競合抗ベータ7抗体、FIB504、(rhuMAb Beta7と同じエピトープに結合する)がrhuMabBeta7の代わりに使用されるだろう。
一次有効性エンドポイント
一次エンドポイントは寛解の維持である。寛解の維持は任意の時点、例えば6ヶ月、1年、又は2年での臨床的寛解における患者の割合を指す。各rhuMAb Beta7アーム及びプラセボ間の差異はMantel-Haenszel検定統計量を使用して評価され、副腎皮質ステロイドでの併用療法、免疫抑制剤での併用療法、及び過去の抗TNF曝露で層別化される。加えて、治療グループ間の差異は、一次有効性エンドポイントについて80% 信頼区間を構築することによって評価される。記述統計学サマリーが各治療グループについて提供される。
この試験の二次有効性エンドポイントは次の通りである:(1)6週目及び10週目に臨床応答を有する患者の割合であり、臨床応答はMCSにおけるベースラインからの少なくとも3-ポイントの減少及び30%の低減及び直腸出血サブスコアにおける≧1-ポイントの低下又は0又は1の絶対直腸出血スコアによって定義される;(2)6週目の臨床的寛解 (上に定義)における患者の割合;(3)0の内視鏡スコア及び直腸出血スコアを達成する患者の割合。
安全性は、有害事象の記録、臨床ラボ評価の実施、ATAの測定による免疫原性の評価によって評価される。患者は、受けた実際の治療に従って分析される。
rhuMAb Beta7の血清濃度から得られるPKパラメータは、最初及び最後の投与後のCmax、最初及び最後の投与後のTmax、最後の投与間隔内のAUC(AUC57-85)及び時間0から最後の検出可能な観察の時間までのAUC(AUClast)又は無限までのAUC(AUCinf)、CL/F、V/F、及びt1/2を含め、非コンパートメント又は母集団PK方法の使用によって全患者について推定される。個々及び平均血清rhuMAb Beta7濃度-時間プロファイルのプロットが作成される。血清rhuMAb Beta7濃度及びPKパラメータが、患者及び投与レジメンごとにリストにされ、記述統計学によってまとめられる。
非盲検拡張試験における第一の16 患者は、全員抗TNF剤に応答せず、部分Mayo Clinic Score (pMCS)を使用して評価された。pMCSは完全Mayo Clinic Scoreの3成分を組み入れ、これは:毎日の排出される患者の便の回数、毎日の患者が経験する直腸出血量;及び患者の疾患の医師の包括的評価 (前の2成分に基づくが、患者が受ける何れかの腹痛及びUCに関連して概して患者がどのように感じているかも考慮される)である。16 患者の各々の先行結果を図8に示す。
Claims (52)
- 治療的に有効な量のヒト化モノクローナル抗ベータ7IgG1抗体又はその断片を含んで成る、ヒト患者における胃腸炎症性障害を治療するための、50mg及び450mgの間のフラット用量での皮下投与のための医薬であって、
ヒト化モノクローナル抗ベータ7IgG1抗体又はその断片が、配列番号:24のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン、並びに配列番号:25に記載のアミノ酸配列の残基1〜25位、36〜48位、66〜95位、及び107位〜最終残基を順に、及びHVR−H1、HVR−H2、及びHVR−H3を含む、重鎖可変ドメインを含み、ここで、各HVRが、順に、GFFITNNYWG(配列番号:4)、GYISYSGSTSYNPSLKS(配列番号:5)、及びARTGSSGYFDF(配列番号:17)を含む、医薬。 - フラット用量が50mgである請求項1に記載の医薬。
- フラット用量が約100mgである請求項1に記載の医薬。
- フラット用量が約150mgである請求項1に記載の医薬。
- フラット用量が約200mgである請求項1に記載の医薬。
- フラット用量が約300mgである請求項1に記載の医薬。
- フラット用量が約350mgである請求項1に記載の医薬。
- フラット用量が約400mgである請求項1に記載の医薬。
- フラット用量が約420mgである請求項1に記載の医薬。
- フラット用量が450mgである請求項1に記載の医薬。
- 医薬が1週間毎に一回、又は2週間毎に一回、又は4週間毎に一回、又は6週間毎に一回又は8週間毎に一回投与される請求項1〜10の何れか一項に記載の医薬。
- 医薬が2ヶ月、又は3ヶ月、又は6ヶ月、又は12ヶ月、又は18ヶ月、又は24ヶ月の期間中、又は患者の生存期間中投与される請求項11に記載の医薬。
- 胃腸炎症性障害が炎症性腸疾患である請求項1〜12の何れか一項に記載の医薬。
- 炎症性腸疾患が潰瘍性大腸炎又はクローン病である請求項13に記載の医薬。
- ヒト化モノクローナル抗ベータ7IgG1抗体又はその断片が4週間毎に約100mgのフラット用量で投与され、患者が潰瘍性大腸炎を患っており、そして患者が時間とともに粘膜治癒又は低減された割合の紅斑を経験する請求項1に記載の医薬。
- ヒト化モノクローナル抗ベータ7IgG1抗体又はその断片が4週間毎に約300mgのフラット用量で投与され、患者が潰瘍性大腸炎を患っており、そして患者が時間とともに粘膜治癒又は低減された割合の紅斑を経験する請求項1に記載の医薬。
- 治療的に有効な量のヒト化モノクローナル抗ベータ7IgG1抗体又はその断片を含んでなるヒト患者における胃腸炎症性障害を治療するための医薬であって、
ヒト化モノクローナル抗ベータ7IgG1抗体又はその断片が、配列番号:24のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン、並びに配列番号:25に記載のアミノ酸配列の残基1〜25位、36〜48位、66〜95位、及び107位〜最終残基を順に、及びHVR−H1、HVR−H2、及びHVR−H3を含む、重鎖可変ドメインを含み、ここで、各HVRが、順に、GFFITNNYWG(配列番号:4)、GYISYSGSTSYNPSLKS(配列番号:5)、及びARTGSSGYFDF(配列番号:17)を含み、そして医薬が、負荷投与及びそれに続く少なくとも一つの維持投与の皮下投与のためのものであり、負荷投与が400mg及び450mgの間のフラット用量であり、少なくとも一つの維持投与が50mg及び450mgの間のフラット用量である、医薬。 - 負荷投与が400mg、又は約420mg、又は約430mg、又は450mgである請求項17に記載の医薬。
- 維持投与が50mg、又は約100mg、又は約150mg、又は約200mg、又は約300mg、又は350mgである請求項17に記載の医薬。
- 負荷投与が400mgであり、維持投与が50mg、又は約100mg、又は約150mg、又は約200mg、又は約300mg、又は350mgである請求項17に記載の医薬。
- 負荷投与が約420mgであり、維持投与が50mg、又は約100mg、又は約150mg、又は約200mg、又は約300mg、又は350mgである請求項17に記載の医薬。
- 負荷投与が約430mgであり、維持投与が50mg、又は約100mg、又は約150mg、又は約200mg、又は約300mg、又は350mgである請求項17に記載の医薬。
- 負荷投与が450mgであり、維持投与が50mg、又は約100mg、又は約150mg、又は約200mg、又は約300mg、又は350mgである請求項17に記載の医薬。
- 負荷投与が400mg、又は約420mg、又は約430mg、又は450mgであり、維持投与が50mgである請求項17に記載の医薬。
- 負荷投与が400mg、又は約420mg、又は約430mg、又は450mgであり、維持投与が約100mgである請求項17に記載の医薬。
- 負荷投与が400mg、又は約420mg、又は約430mg、又は450mgであり、維持投与が約150mgである請求項17に記載の医薬。
- 負荷投与が400mg、又は約420mg、又は約430mg、又は450mgであり、維持投与が約200mgである請求項17に記載の医薬。
- 負荷投与が400mg、又は約420mg、又は約430mg、又は450mgであり、維持投与が約300mgである請求項17に記載の医薬。
- 負荷投与が400mg、又は約420mg、又は約430mg、又は450mgであり、維持投与が350mgである請求項17に記載の医薬。
- 負荷投与が約420mgである請求項28に記載の医薬。
- 負荷投与が450mgである請求項28に記載の医薬。
- 第一維持投与が、負荷投与の1日、又は1週間、又は2週間、又は4週間後に投与される請求項17〜31の何れか一項に記載の医薬。
- 第一維持投与が負荷投与と同じ日に投与される請求項17〜31の何れか一項に記載の医薬。
- 第二及び各後続の維持投与が、2週間毎、又は4週間毎、又は8週間毎に投与される請求項32又は33に記載の医薬。
- 第一維持投与が負荷投与の2週間後に投与され、第二維持投与が第一維持投与の2週間後に投与され、そして各後続の維持投与が4週間毎に投与される請求項17〜31の何れか一項に記載の医薬。
- ヒト化モノクローナル抗ベータ7IgG1抗体又はその断片が2ヶ月、又は3ヶ月、又は6ヶ月、又は12ヶ月、又は18ヶ月、又は24ヶ月の期間中、又は患者の生存期間中投与される請求項17〜35の何れか一項に記載の医薬。
- 胃腸炎症性障害が炎症性腸疾患である請求項17〜36の何れか一項に記載の医薬。
- 炎症性腸疾患が潰瘍性大腸炎又はクローン病である請求項37に記載の医薬。
- ヒト化モノクローナル抗ベータ7IgG1抗体又はその断片が、5-アミノサリチル酸(5-ASA)、アザチオプリン(AZA)、6-メルカプトプリン(6-MP)、及びメトトレキサートから選択される少なくとも一つの追加の化合物と共に投与される請求項1〜38の何れか一項に記載の医薬。
- 過去に少なくとも一つの生物学的製剤に失敗している患者のためのものである、請求項1〜39の何れか一項に記載の医薬。
- 生物学的製剤がアダリムマブ、エタネルセプト、インフリキシマブ、ゴリムマブ、セルトリズマブペゴール、ナタリズマブ、及びベドリズマブから選択される請求項40に記載の医薬。
- ヒト化モノクローナル抗ベータ7IgG1抗体又はその断片が自己注射装置で投与される請求項1〜41の何れか一項に記載の医薬。
- 自己注射装置が、プレ充填シリンジ、マイクロニードル装置、自動注入装置及び無針注射装置から選択される請求項42に記載の医薬。
- ヒト化モノクローナル抗ベータ7IgG1抗体がエトロリズマブである、請求項1〜43の何れか一項に記載の医薬。
- 治療的に有効な量のヒト化モノクローナル抗ベータ7IgG1抗体又はその断片を含んでなる、潰瘍性大腸炎を患っているヒト患者において寛解を誘導するための、4週間毎の約100mg又は約300mgのフラット用量での皮下投与用医薬であって、
ヒト化モノクローナル抗ベータ7IgG1抗体又はその断片が、配列番号:24のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン、並びに配列番号:25に記載のアミノ酸配列の残基1〜25位、36〜48位、66〜95位、及び107位〜最終残基を順に、及びHVR−H1、HVR−H2、及びHVR−H3を含む、重鎖可変ドメインを含み、ここで、各HVRが、順に、GFFITNNYWG(配列番号:4)、GYISYSGSTSYNPSLKS(配列番号:5)、及びARTGSSGYFDF(配列番号:17)を含む医薬。 - ヒト化モノクローナル抗ベータ7IgG1抗体がエトロリズマブである、請求項45に記載の医薬。
- 医薬の投与を受けたヒト患者においてMayo Clinic Score及びMayo Clinicサブスコアが決定され、かつ患者が絶対Mayo Clinic Score<2を持ち、個々のサブスコア>1を持たないことが決定される場合に、寛解が誘導されたと決定される請求項45又は46に記載の医薬。
- ヒト化モノクローナル抗ベータ7IgG1抗体又はその断片の第一投与後、少なくとも10週目までに寛解が誘導される請求項47に記載の医薬。
- 治療的に有効な量のヒト化モノクローナル抗ベータ7IgG1抗体又はその断片を含んでなる、潰瘍性大腸炎を患っているヒト患者において持続寛解を誘導するための、4週間毎の約100mg又は約300mgのフラット用量での皮下投与用医薬であって、寛解が、寛解の誘導後に8週間、又は寛解の誘導後に30週間、又は寛解の誘導後に50週間、又は寛解の誘導後に54週間以上保たれる医薬であって、
ヒト化モノクローナル抗ベータ7IgG1抗体又はその断片が、配列番号:24のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン、並びに配列番号:25に記載のアミノ酸配列の残基1〜25位、36〜48位、66〜95位、及び107位〜最終残基を順に、及びHVR−H1、HVR−H2、及びHVR−H3を含む、重鎖可変ドメインを含み、ここで、各HVRが、順に、GFFITNNYWG(配列番号:4)、GYISYSGSTSYNPSLKS(配列番号:5)、及びARTGSSGYFDF(配列番号:17)を含む医薬。 - ヒト化モノクローナル抗ベータ7IgG1抗体がエトロリズマブである、請求項49に記載の医薬。
- 寛解がステロイドフリー寛解である請求項49又は50に記載の医薬。
- ステロイドフリー寛解が、寛解の誘導後に20週間、又は寛解の誘導後に24週間以上である請求項51に記載の医薬。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201161470360P | 2011-03-31 | 2011-03-31 | |
US61/470,360 | 2011-03-31 | ||
US201161550216P | 2011-10-21 | 2011-10-21 | |
US61/550,216 | 2011-10-21 | ||
PCT/US2012/031391 WO2012135589A1 (en) | 2011-03-31 | 2012-03-30 | Methods of administering beta7 integrin antagonists |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016031400A Division JP2016155822A (ja) | 2011-03-31 | 2016-02-22 | ベータ7インテグリンアンタゴニストの投与方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2014515018A JP2014515018A (ja) | 2014-06-26 |
JP6248029B2 true JP6248029B2 (ja) | 2017-12-13 |
Family
ID=46931930
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2014502825A Active JP6248029B2 (ja) | 2011-03-31 | 2012-03-30 | ベータ7インテグリンアンタゴニストの投与方法 |
JP2016031400A Withdrawn JP2016155822A (ja) | 2011-03-31 | 2016-02-22 | ベータ7インテグリンアンタゴニストの投与方法 |
JP2018093510A Pending JP2018154632A (ja) | 2011-03-31 | 2018-05-15 | ベータ7インテグリンアンタゴニストの投与方法 |
Family Applications After (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016031400A Withdrawn JP2016155822A (ja) | 2011-03-31 | 2016-02-22 | ベータ7インテグリンアンタゴニストの投与方法 |
JP2018093510A Pending JP2018154632A (ja) | 2011-03-31 | 2018-05-15 | ベータ7インテグリンアンタゴニストの投与方法 |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20140120084A1 (ja) |
EP (2) | EP3412309A1 (ja) |
JP (3) | JP6248029B2 (ja) |
KR (2) | KR20130137688A (ja) |
CN (3) | CN114642731A (ja) |
AR (1) | AR085826A1 (ja) |
AU (2) | AU2012236304C1 (ja) |
BR (1) | BR112013023787A2 (ja) |
CA (1) | CA2831732C (ja) |
IL (2) | IL228078B (ja) |
MX (1) | MX2013011130A (ja) |
MY (2) | MY175332A (ja) |
RU (2) | RU2016127812A (ja) |
SG (2) | SG193565A1 (ja) |
WO (1) | WO2012135589A1 (ja) |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2012236304C1 (en) * | 2011-03-31 | 2017-01-05 | Genentech, Inc. | Methods of administering beta7 integrin antagonists |
BR112015007528A2 (pt) * | 2012-10-05 | 2018-09-04 | Genentech Inc | método para prever a resposta, para prever a responsividade, para identificar e para tratar um paciente que tem uma disfunção inflamatória gastrointestinal. |
BR112015024856A2 (pt) * | 2013-03-27 | 2018-04-17 | Genentech Inc | métodos de determinação ou de monitoramento |
US10072096B2 (en) * | 2013-10-14 | 2018-09-11 | Synaffix B.V. | Modified glycoprotein, protein-conjugate and process for the preparation thereof |
AR099856A1 (es) | 2014-03-27 | 2016-08-24 | Genentech Inc | Métodos para diagnosticar y tratar la enfermedad de intestino inflamado |
DK3143037T3 (da) | 2014-05-16 | 2021-09-20 | Protagonist Therapeutics Inc | Alpha4beta7-integrin-thioether-peptidantagonister |
JP6904905B2 (ja) * | 2014-12-24 | 2021-07-21 | ミレニアム ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッドMillennium Pharmaceuticals, Inc. | 抗α4β7インテグリン抗体による治療の結果の予測 |
EP3978530A1 (en) * | 2015-02-26 | 2022-04-06 | F. Hoffmann-La Roche AG | Integrin beta7 antagonists and methods of treating crohn's disease |
EP3552632B1 (en) * | 2016-12-07 | 2023-07-12 | Stelic Institute & Co., Inc. | Medicinal composition for treating and preventing inflammatory bowel disease |
CN111212591B (zh) * | 2017-10-17 | 2022-08-02 | 富士胶片株式会社 | 医疗图像处理装置及内窥镜装置 |
TW202003466A (zh) | 2018-04-12 | 2020-01-16 | 美商莫菲克醫療股份有限公司 | 人類整合素α4β7拮抗劑 |
UY38926A (es) | 2019-10-16 | 2021-05-31 | Morphic Therapeutic Inc | INHIBICIÓN DE INTEGRINA alfa4beta7 HUMANA |
BR112022013628A2 (pt) * | 2020-01-10 | 2022-11-22 | Protagonist Therapeutics Inc | Métodos para tratar doenças inflamatórias intestinais com antagonistas de integrina alpha-4 beta-7 |
Family Cites Families (70)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3773919A (en) | 1969-10-23 | 1973-11-20 | Du Pont | Polylactide-drug mixtures |
IL47062A (en) | 1975-04-10 | 1979-07-25 | Yeda Res & Dev | Process for diminishing antigenicity of tissues to be usedas transplants by treatment with glutaraldehyde |
USRE30985E (en) | 1978-01-01 | 1982-06-29 | Serum-free cell culture media | |
FR2413974A1 (fr) | 1978-01-06 | 1979-08-03 | David Bernard | Sechoir pour feuilles imprimees par serigraphie |
US4256833A (en) | 1979-01-08 | 1981-03-17 | Majid Ali | Enzyme immunoassay for allergic disorders |
US4665077A (en) | 1979-03-19 | 1987-05-12 | The Upjohn Company | Method for treating rejection of organ or skin grafts with 6-aryl pyrimidine compounds |
US4485045A (en) | 1981-07-06 | 1984-11-27 | Research Corporation | Synthetic phosphatidyl cholines useful in forming liposomes |
US4671958A (en) | 1982-03-09 | 1987-06-09 | Cytogen Corporation | Antibody conjugates for the delivery of compounds to target sites |
US4560655A (en) | 1982-12-16 | 1985-12-24 | Immunex Corporation | Serum-free cell culture medium and process for making same |
US4657866A (en) | 1982-12-21 | 1987-04-14 | Sudhir Kumar | Serum-free, synthetic, completely chemically defined tissue culture media |
US4816567A (en) | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
DD266710A3 (de) | 1983-06-06 | 1989-04-12 | Ve Forschungszentrum Biotechnologie | Verfahren zur biotechnischen Herstellung van alkalischer Phosphatase |
US4544545A (en) | 1983-06-20 | 1985-10-01 | Trustees University Of Massachusetts | Liposomes containing modified cholesterol for organ targeting |
US4767704A (en) | 1983-10-07 | 1988-08-30 | Columbia University In The City Of New York | Protein-free culture medium |
US4879231A (en) | 1984-10-30 | 1989-11-07 | Phillips Petroleum Company | Transformation of yeasts of the genus pichia |
GB8516415D0 (en) | 1985-06-28 | 1985-07-31 | Celltech Ltd | Culture of animal cells |
US4676980A (en) | 1985-09-23 | 1987-06-30 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Target specific cross-linked heteroantibodies |
US4927762A (en) | 1986-04-01 | 1990-05-22 | Cell Enterprises, Inc. | Cell culture medium with antioxidant |
GB8610600D0 (en) | 1986-04-30 | 1986-06-04 | Novo Industri As | Transformation of trichoderma |
US5567610A (en) | 1986-09-04 | 1996-10-22 | Bioinvent International Ab | Method of producing human monoclonal antibodies and kit therefor |
IL85035A0 (en) | 1987-01-08 | 1988-06-30 | Int Genetic Eng | Polynucleotide molecule,a chimeric antibody with specificity for human b cell surface antigen,a process for the preparation and methods utilizing the same |
US5204244A (en) | 1987-10-27 | 1993-04-20 | Oncogen | Production of chimeric antibodies by homologous recombination |
IL85746A (en) | 1988-03-15 | 1994-05-30 | Yeda Res & Dev | Preparations comprising t-lymphocyte cells treated with 8-methoxypsoralen or cell membranes separated therefrom for preventing or treating autoimmune diseases |
FI891226A (fi) | 1988-04-28 | 1989-10-29 | Univ Leland Stanford Junior | Reseptordeterminanter i anti-t-celler foer behandling av autoimmunsjukdom. |
ATE135397T1 (de) | 1988-09-23 | 1996-03-15 | Cetus Oncology Corp | Zellenzuchtmedium für erhöhtes zellenwachstum, zur erhöhung der langlebigkeit und expression der produkte |
GB8823869D0 (en) | 1988-10-12 | 1988-11-16 | Medical Res Council | Production of antibodies |
US5175384A (en) | 1988-12-05 | 1992-12-29 | Genpharm International | Transgenic mice depleted in mature t-cells and methods for making transgenic mice |
WO1990008187A1 (en) | 1989-01-19 | 1990-07-26 | Dana Farber Cancer Institute | Soluble two domain cd2 protein |
CA2046909A1 (en) | 1989-03-21 | 1990-09-22 | Mark D. Howell | Vaccination and methods against diseases resulting from pathogenic responses by specific t cell populations |
EP0402226A1 (en) | 1989-06-06 | 1990-12-12 | Institut National De La Recherche Agronomique | Transformation vectors for yeast yarrowia |
DE3920358A1 (de) | 1989-06-22 | 1991-01-17 | Behringwerke Ag | Bispezifische und oligospezifische, mono- und oligovalente antikoerperkonstrukte, ihre herstellung und verwendung |
ES2096590T3 (es) | 1989-06-29 | 1997-03-16 | Medarex Inc | Reactivos biespecificos para la terapia del sida. |
AU652540B2 (en) | 1989-07-19 | 1994-09-01 | Xoma Corporation | T cell receptor peptides as therapeutics for autoimmune and malignant disease |
US5013556A (en) | 1989-10-20 | 1991-05-07 | Liposome Technology, Inc. | Liposomes with enhanced circulation time |
US5229275A (en) | 1990-04-26 | 1993-07-20 | Akzo N.V. | In-vitro method for producing antigen-specific human monoclonal antibodies |
US5545806A (en) | 1990-08-29 | 1996-08-13 | Genpharm International, Inc. | Ransgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
EP0546073B1 (en) | 1990-08-29 | 1997-09-10 | GenPharm International, Inc. | production and use of transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
US5122469A (en) | 1990-10-03 | 1992-06-16 | Genentech, Inc. | Method for culturing Chinese hamster ovary cells to improve production of recombinant proteins |
US5571894A (en) | 1991-02-05 | 1996-11-05 | Ciba-Geigy Corporation | Recombinant antibodies specific for a growth factor receptor |
CA2102511A1 (en) | 1991-05-14 | 1992-11-15 | Paul J. Higgins | Heteroconjugate antibodies for treatment of hiv infection |
US6407213B1 (en) | 1991-06-14 | 2002-06-18 | Genentech, Inc. | Method for making humanized antibodies |
US5565332A (en) | 1991-09-23 | 1996-10-15 | Medical Research Council | Production of chimeric antibodies - a combinatorial approach |
US5587458A (en) | 1991-10-07 | 1996-12-24 | Aronex Pharmaceuticals, Inc. | Anti-erbB-2 antibodies, combinations thereof, and therapeutic and diagnostic uses thereof |
WO1993008829A1 (en) | 1991-11-04 | 1993-05-13 | The Regents Of The University Of California | Compositions that mediate killing of hiv-infected cells |
AU3178993A (en) | 1991-11-25 | 1993-06-28 | Enzon, Inc. | Multivalent antigen-binding proteins |
DE69333807T2 (de) | 1992-02-06 | 2006-02-02 | Chiron Corp., Emeryville | Marker für krebs und biosynthetisches bindeprotein dafür |
US5573905A (en) | 1992-03-30 | 1996-11-12 | The Scripps Research Institute | Encoded combinatorial chemical libraries |
CA2140280A1 (en) | 1992-08-17 | 1994-03-03 | Avi J. Ashkenazi | Bispecific immunoadhesins |
US5534615A (en) | 1994-04-25 | 1996-07-09 | Genentech, Inc. | Cardiac hypertrophy factor and uses therefor |
US6214388B1 (en) | 1994-11-09 | 2001-04-10 | The Regents Of The University Of California | Immunoliposomes that optimize internalization into target cells |
US5731168A (en) | 1995-03-01 | 1998-03-24 | Genentech, Inc. | Method for making heteromultimeric polypeptides |
US5641870A (en) | 1995-04-20 | 1997-06-24 | Genentech, Inc. | Low pH hydrophobic interaction chromatography for antibody purification |
US5739277A (en) | 1995-04-14 | 1998-04-14 | Genentech Inc. | Altered polypeptides with increased half-life |
DE19544393A1 (de) | 1995-11-15 | 1997-05-22 | Hoechst Schering Agrevo Gmbh | Synergistische herbizide Mischungen |
AU2582897A (en) | 1996-03-15 | 1997-10-01 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for the diagnosis, prevention, and treatment of neoplastic cell growth and proliferation |
ES2694002T3 (es) | 1999-01-15 | 2018-12-17 | Genentech, Inc. | Polipéptido que comprende una región Fc de IgG1 humana variante |
CN101130078A (zh) | 2000-04-25 | 2008-02-27 | 拜奥根Idec公司 | 瑞图希单抗的鞘内施用,用于中枢神经系统淋巴瘤的治疗 |
PT1485127E (pt) * | 2002-02-25 | 2011-09-07 | Elan Pharm Inc | Administração de agentes para o tratamento de inflamação |
US7361740B2 (en) | 2002-10-15 | 2008-04-22 | Pdl Biopharma, Inc. | Alteration of FcRn binding affinities or serum half-lives of antibodies by mutagenesis |
US20060046961A1 (en) * | 2004-09-02 | 2006-03-02 | Mckay William F | Controlled and directed local delivery of anti-inflammatory compositions |
ES2555355T3 (es) | 2004-09-03 | 2015-12-30 | Genentech, Inc. | Antagonistas anti-beta7 humanizados y utilizaciones para los mismos |
WO2006028393A1 (en) * | 2004-09-09 | 2006-03-16 | Auckland Uniservices Limited | Novel peptides and methods for the treatment of inflammatory disease |
US7767822B2 (en) * | 2005-01-14 | 2010-08-03 | Bayer Healthcare Llc | Water-soluble tetrazolium salts |
CN102580084B (zh) * | 2005-01-21 | 2016-11-23 | 健泰科生物技术公司 | Her抗体的固定剂量给药 |
RU2297835C1 (ru) * | 2005-09-26 | 2007-04-27 | Закрытое акционерное общество "Партнер" | Препарат для лечения неинфекционных воспалительных болезней кишечника |
WO2007110219A1 (en) * | 2006-03-27 | 2007-10-04 | Ablynx N.V. | Medical delivery device for therapeutic proteins based on single domain antibodies |
CN101977935A (zh) * | 2007-04-23 | 2011-02-16 | 惠氏公司 | 用于治疗和监测il-13相关病症的方法和组合物 |
ES2533480T3 (es) | 2008-05-16 | 2015-04-10 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Uso de biomarcadores para evaluar el tratamiento de trastornos inflamatorios gastrointestinales con antagonistas de la integrina beta7 |
TW201016233A (en) * | 2008-07-15 | 2010-05-01 | Genentech Inc | Methods of treating autoimmune diseases using CD4 antibodies |
AU2012236304C1 (en) * | 2011-03-31 | 2017-01-05 | Genentech, Inc. | Methods of administering beta7 integrin antagonists |
-
2012
- 2012-03-30 AU AU2012236304A patent/AU2012236304C1/en active Active
- 2012-03-30 RU RU2016127812A patent/RU2016127812A/ru not_active Application Discontinuation
- 2012-03-30 CN CN202210257075.2A patent/CN114642731A/zh active Pending
- 2012-03-30 CN CN201280026685.6A patent/CN103608038A/zh active Pending
- 2012-03-30 MY MYPI2013003466A patent/MY175332A/en unknown
- 2012-03-30 EP EP17208413.9A patent/EP3412309A1/en not_active Withdrawn
- 2012-03-30 EP EP12765884.7A patent/EP2691113A4/en not_active Withdrawn
- 2012-03-30 MY MYPI2015002660A patent/MY189494A/en unknown
- 2012-03-30 CA CA2831732A patent/CA2831732C/en active Active
- 2012-03-30 AR ARP120101111A patent/AR085826A1/es unknown
- 2012-03-30 WO PCT/US2012/031391 patent/WO2012135589A1/en active Application Filing
- 2012-03-30 MX MX2013011130A patent/MX2013011130A/es unknown
- 2012-03-30 RU RU2013148590/15A patent/RU2595836C2/ru active
- 2012-03-30 CN CN201811532372.3A patent/CN109734807A/zh active Pending
- 2012-03-30 SG SG2013070925A patent/SG193565A1/en unknown
- 2012-03-30 SG SG10201606950RA patent/SG10201606950RA/en unknown
- 2012-03-30 BR BR112013023787A patent/BR112013023787A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2012-03-30 JP JP2014502825A patent/JP6248029B2/ja active Active
- 2012-03-30 KR KR1020137028300A patent/KR20130137688A/ko active Search and Examination
- 2012-03-30 KR KR1020167023401A patent/KR102148063B1/ko active IP Right Grant
-
2013
- 2013-08-22 IL IL228078A patent/IL228078B/en active IP Right Grant
- 2013-09-24 US US14/035,811 patent/US20140120084A1/en not_active Abandoned
-
2016
- 2016-02-22 JP JP2016031400A patent/JP2016155822A/ja not_active Withdrawn
- 2016-06-21 AU AU2016204185A patent/AU2016204185A1/en not_active Abandoned
-
2018
- 2018-05-15 JP JP2018093510A patent/JP2018154632A/ja active Pending
-
2019
- 2019-08-21 IL IL26882219A patent/IL268822A/en unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6248029B2 (ja) | ベータ7インテグリンアンタゴニストの投与方法 | |
US20220403034A1 (en) | Integrin beta7 antagonists and methods of treating crohn's disease | |
JP6219556B2 (ja) | ベータ7インテグリンアンタゴニストを用いた消化管炎症性障害の治療評価のためのバイオマーカーの使用 | |
JP6720130B2 (ja) | 炎症性腸疾患の診断治療方法 | |
US20220403033A1 (en) | Methods of administering beta7 integrin antagonists | |
US20210238288A1 (en) | Methods of administering beta7 integrin antagonists |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20150106 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20150403 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20150612 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20151020 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20160222 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20160302 |
|
A912 | Re-examination (zenchi) completed and case transferred to appeal board |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A912 Effective date: 20160513 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20170428 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20170802 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20171120 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6248029 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |