JP6615745B2 - ベータ7インテグリンアンタゴニストによる胃腸炎症障害の治療を評価するためのバイオマーカーの使用 - Google Patents
ベータ7インテグリンアンタゴニストによる胃腸炎症障害の治療を評価するためのバイオマーカーの使用 Download PDFInfo
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Description
本出願は、2013年12月11日出願の米国仮特許出願第61/914619号及び2013年3月27日出願の米国仮特許出願第61/805860号の優先権の利益を主張し、これら双方の出願の全体が本明細書に出典明示によって援用される。
本出願は、EFS−Webを介して提出された、その全体が本明細書に出典明示によって援用される配列リストを含む。2014年3月17日に作成された前記ASCIIコピーは、P5599R1WO_PCTSequenceListing.txtと名付けられ、20,255バイトのサイズである。
(i)HVR−L1が、アミノ酸配列A1−A11を含み、A1−A11は、RASESVDTYLH(配列番号1)、RASESVDSLLH(配列番号7)、RASESVDTLLH(配列番号8)若しくはRASESVDDLLH(配列番号9)、又は配列番号1、7、8若しくは9の変異体(配列番号26)であり、アミノ酸A2は、A、G、S、T及びVからなる群から選択され、かつ/又はアミノ酸A3は、S、G、I、K、N、P、Q、R及びTからなる群から選択され、かつ/又はA4は、E、V、Q、A、D、G、H、I、K、L、N及びRからなる群から選択され、かつ/又はアミノ酸A5は、S、Y、A、D、G、H、I、K、N、P、R、T及びVからなる群から選択され、かつ/又はアミノ酸A6は、V、R、I、A、G、K、L、M及びQからなる群から選択され、かつ/又はアミノ酸A7は、D、V、S、A、E、G、H、I、K、L、N、P、S及びTからなる群から選択され、かつ/又はアミノ酸A8は、D、G、N、E、T、P及びSからなる群から選択され、かつ/又はアミノ酸A9は、L、Y、I及びMからなる群から選択され、かつ/又はアミノ酸A10は、L、A、I、M及びVからなる群から選択され、かつ/又はアミノ酸A11は、H、Y、F及びSからなる群から選択され;
(ii)HVR−L2が、アミノ酸配列B1−B8を含み、B1−B8は、KYASQSIS(配列番号2)、RYASQSIS(配列番号20)、若しくはXaaYASQSIS(配列番号21、Xaaは、任意のアミノ酸を表す)、又は配列番号2、20若しくは21の変異体(配列番号27)であり、アミノ酸B1は、K、R、N、V、A、F、Q、H、P、I、L、Y及びXaa(Xaaは、任意のアミノ酸を表す)からなる群から選択され、かつ/又はアミノ酸B4は、S及びDからなる群から選択され、かつ/又はアミノ酸B5は、Q及びSからなる群から選択され、かつ/又はアミノ酸B6は、S、D、L及びRからなる群から選択され、かつ/又はアミノ酸B7は、I、V、E及びKからなる群から選択され;
(iii)HVR−L3が、アミノ酸配列C1−C9を含み、C1−C9は、QQGNSLPNT(配列番号3)又は配列番号3の変異体(配列番号28)であり、アミノ酸C8は、N、V、W、Y、R、S、T、A、F、H、IL及びMからなる群から選択され;
(iv)HVR−H1が、アミノ酸配列D1−D10を含み、D1−D10は、GFFITNNYWG(配列番号4)であり;
(v)HVR−H2が、アミノ酸配列E1−E17を含み、E1−E17は、GYISYSGSTSYNPSLKS(配列番号5)又は配列番号5の変異体(配列番号29)であり、アミノ酸E2は、Y、F、V及びDからなる群から選択され、かつ/又はアミノ酸E6は、S及びGからなる群から選択され、かつ/又はアミノ酸E10は、S及びYからなる群から選択され、かつ/又はアミノ酸E12は、N、T、A及びDからなる群から選択され、かつ/又はアミノ酸13は、P、H、D及びAからなる群から選択され、かつ/又はアミノ酸E15は、L及びVからなる群から選択され、かつ/又はアミノ酸E17は、S及びGからなる群から選択され;
(vi)HVR−H3が、アミノ酸配列F2−F11を含み、F2−F11は、MTGSSGYFDF(配列番号6)若しくはRTGSSGYFDF(配列番号19)であり、又はアミノ酸配列F1−F11を含み、F1−F11は、AMTGSSGYFDF(配列番号16)、ARTGSSGYFDF(配列番号17)、若しくはAQTGSSGYFDF(配列番号18)、又は配列番号6、16、17、18若しくは19の変異体(配列番号30)であり、アミノ酸F2は、R、M、A、E、G、Q、Sであり、かつ/又はアミノ酸F11は、F及びYからなる群から選択される。
(i)HVR−L1が、配列番号7、配列番号8又は配列番号9を含み;
(ii)HVR−L2が、配列番号2を含み;
(iii)HVR−L3が、配列番号3を含み;
(iv)HVR−H1が、配列番号4を含み;
(v)HVR−H2が、配列番号5を含み;
(vi)HVR−H3が、配列番号6又は配列番号16又は配列番号17又は配列番号19を含む。ある実施態様において、抗ベータ7抗体は、配列番号31のアミノ酸配列を含む可変軽鎖、及び配列番号32のアミノ酸配列を含む可変重鎖を含む。
本明細書及び添付の特許請求の範囲において用いられる単数形「a」、「an」及び「the」は、別に文脈において明確に述べられる場合を除いて、複数を含む。したがって、例えば、「タンパク質」への言及は、複数のタンパク質を含み、「細胞」への言及は、細胞(一又は複数)の混合物を含み、その他も同様である。
A. ベータ7インテグリンアンタゴニスト
本発明は、ベータ7インテグリンアンタゴニストの治療に対する患者の応答性を予測する方法に関する。潜在的アンタゴニストの例として、ベータ7インテグリンとの免疫グロブリンの融合体に結合するオリゴヌクレオチド、特に限定されないが、ポリ抗体、モノクローナル抗体、抗体断片、単一鎖抗体、抗イディオタイプ抗体、及びそのような抗体若しくは断片のキメラバージョン又はヒト化バージョン、並びにヒト抗体及び抗体断片を含む抗体が挙げられる。代わりに、潜在的アンタゴニストは、密接に関係のあるタンパク質であってよく、例えば、リガンドを認識するが、効果を与えないことによって、ベータ7インテグリンの作用を競争的に妨げるベータ7インテグリンの変異形態である。
一実施態様において、ベータ7インテグリンアンタゴニストは、抗ベータ7抗体である。例示的な抗体として、下記のような、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、二重特異性抗体、及びヘテロコンジュゲート抗体等が挙げられる。
ポリクローナル抗体は、好ましくは、関連する抗原及びアジュバントの複数回の皮下(sc)注射又は腹腔内(ip)注射によって、動物内で生成される。例えば、キーホールリンペットヘモシアニン、血清アルブミン、ウシチログロブリン、又はダイズトリプシン阻害剤といった、免疫化されることとなる種において免疫原性であるタンパク質に、例えば、マレイミドベンゾイルスルホスクシンイミドエステル(システイン残基によるコンジュゲーション)、N−ヒドロキシスクシンイミド(リジン残基による)、グルタルアルデヒド、無水コハク酸、SOCl2、又はR1N=C=NR(R及びR1は異なるアルキル基である)といった二官能性剤又は誘導体化剤を用いて、関連する抗原をコンジュゲートさせることが有用であり得る。
モノクローナル抗体は、Kohlerら、Nature、256:495(1975)によって最初に記載されたハイブリドーマ法を用いて製造されてもよいし、組換えDNA法(米国特許4816567号)によって製造されてもよい。
本発明の抗ベータ7インテグリン抗体はさらに、ヒト化抗体又はヒト抗体を含んでよい。非ヒト(例えば、マウス)抗体のヒト化形態が、非ヒト免疫グロブリンに由来する最小配列を含有するキメラ免疫グロブリン、免疫グロブリン鎖、又はその断片(Fv、Fab、Fab’、F(ab’)2又は抗体の他の抗原結合サブ配列等)である。ヒト化抗体として、レシピエントの相補性決定領域(CDR)の残基が、所望の特異性、親和性及び能力を有するマウス、ラット又はウサギ等の非ヒト種の(ドナー抗体)CDRの残基によって置換されているヒト免疫グロブリン(レシピエント抗体)が挙げられる。場合によっては、ヒト免疫グロブリのFvフレームワーク残基が、対応する非ヒト残基によって置換される。ヒト化抗体はまた、レシピエント抗体においても、インポートされるCDR配列においてもフレームワーク配列においても見られない残基を含んでもよい。一般に、ヒト化抗体は、CDR領域の全て又は実質的に全てが、非ヒト免疫グロブリンのCDR領域に対応し、FR領域の全て又は実質的に全てが、ヒト免疫グロブリンコンセンサス配列のFR領域である少なくとも1つ、典型的には2つの可変ドメインの実質的に全てを含むこととなる。ヒト化抗体はまた、最適には、免疫グロブリンの定常領域(Fc)、典型的にはヒト免疫グロブリンの定常領域の少なくとも一部を含むこととなる(Jonesら、Nature、321:522-525 (1986); Riechmannら、Nature 332:323-329 (1988);及びPresta、Curr. Op. Struct. Biol.、2:593-596 (1992))。
ヒト化に代わるものとして、ヒト抗体を生成することもできる。例えば、今では、免疫化して直ぐに、内因性免疫グロブリン産生のない場合にヒト抗体の完全レパートリーを産生することができるトランスジェニック動物(例えば、マウス)を生産することが可能である。例えば、キメラの生殖細胞系変異マウスにおける抗体重鎖接合領域(JH)遺伝子のホモ接合欠失により、内因性抗体産生の完全な阻害がもたらされることが記載されている。ヒト生殖細胞系免疫グロブリン遺伝子アレイの、そのような生殖細胞系変異マウス中へのトランスファは、抗原チャレンジ直後のヒト抗体の産生をもたらすこととなる。例えば、Jakobovitsら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA、90:2551(1993);Jakobovitsら、Nature、362:255−258(1993);Bruggemannら、Year in Immuno.7:33(1993);米国特許5545806号、米国特許5569825号、米国特許5591669号(全てGenPharm);米国特許5545807号;及び国際公開第97/17852号参照。
ある状況では、全抗体ではなく抗体断片を用いる利点がある。断片のサイズが小さい程、クリアランスが迅速となり得、かつ固形腫瘍へのアクセスが向上し得る。
二重特異性抗体は、少なくとも2つの異なるエピトープに対する結合特異性を有する抗体である。例示的な二重特異性抗体は、本明細書中に記載されるように、ベータ7インテグリンの2つの異なるエピトープに結合し得る。他のそのような抗体は、TAT結合部位を、別のタンパク質のための結合部位と組み合わし得る。代わりに、抗ベータ7インテグリンの腕が、T細胞受容体分子等の白血球上の誘発分子(例えば、CD3)、又はFc.γRI(CD64)、Fc.γRII(CD32)及びFc.γ.RIII(CD16)等のIgG(Fc.γ.R)のFc受容体に結合する腕と組み合わされて、細胞防衛機構をTAT発現細胞に集中かつ局在化させ得る。二重特異性抗体はまた、TATを発現する細胞に細胞傷害剤を局在化させるのに用いられてもよい。これらの抗体は、TAT結合腕、及び細胞傷害剤(例えば、サポリン、抗インターフェロン−α、ビンカアルカロイド、リシンA鎖、メトトレキサート又は放射性同位体ハプテン)に結合する腕を有する。二重特異性抗体は、完全長抗体として調製されてもよいし、抗体断片(例えば、F(ab’)2二重特異性抗体)として調製されてもよい。
ヘテロコンジュゲート抗体もまた、本発明の範囲内である。ヘテロコンジュゲート抗体は、2つの共有結合抗体から構成される。例えば、免疫系細胞の標的を不所望の細胞に絞る抗体(米国特許4676980号)、及びHIV感染症の治療のための抗体(国際公開第91/00360号;国際公開第92/200373号;欧州特許03089号)が提案されている。架橋結合剤が関与するものが挙げられる、合成タンパク質化学において既知の方法を用いて、抗体をインビトロで調製できることが意図される。例えば、ジスルフィド交換反応を用いて、又はチオエーテル結合を形成することによって、免疫毒素を構築することもできる。この目的に適した試薬の例として、イミノチオレート及びメチル−4−メルカプトブチリミデート、並びに例えば米国特許4676980号に開示されるものが挙げられる。
多価抗体は、抗体が結合する抗原を発現する細胞によって、二価抗体よりも速く内在化(かつ/又は異化)され得る。本発明の抗体は、3つ以上の抗原結合部位を有する(IgMクラス以外の)多価抗体(例えば、四価抗体)であってよく、これは、抗体のポリペプチド鎖をコードする核酸の組換え発現によって容易に産生され得る。多価抗体は、二量体化ドメイン及び3つ以上の抗原結合部位を含んでよい。好ましい二量体化ドメインは、Fc領域又はヒンジ領域を含む(又はからなる)。このシナリオでは、抗体は、Fc領域、及びアミノ末端がFc領域に向く3つ以上の抗原結合部位を含むこととなる。本明細書中の好ましい多価抗体は、3から約8、好ましくは4つの抗原結合部位を含む(又はからなる)。多価抗体は、少なくとも1つのポリペプチド鎖(好ましくは2つのポリペプチド鎖)を含み、ポリペプチド鎖は、2つ以上の可変ドメインを含む。例えば、ポリペプチド鎖は、VD1−(X1)n−VD2−(X2)n−Fcを含んでよく、VD1は第1の可変ドメインであり、VD2は第2の可変ドメインであり、FcはFc領域の一ポリペプチド鎖であり、X1及びX2はアミノ酸又はポリペプチドを表し、nは0又は1である。例えば、ポリペプチド鎖は、VH−CH1−フレキシブルリンカー−VH−CH1−Fc領域鎖、又はVH−CH1−VH−CH1−Fc領域鎖を含んでよい。本明細書中の多価抗体は好ましくは、少なくとも2つ(好ましくは4つ)の軽鎖可変ドメインポリペプチドをさらに含む。本明細書中の多価抗体は、例えば、約2つから約8つの軽鎖可変ドメインポリペプチドを含んでよい。本明細書で意図される軽鎖可変ドメインポリペプチドは、軽鎖可変ドメインを含み、かつ任意選択的にCLドメインをさらに含む。
エフェクター機能に関して本発明の抗体を修飾して、例えば、抗体の抗原依存性細胞媒介細胞傷害(ADCC)、及び/又は補体依存性細胞傷害(CDC)を増強することが望ましいと考えられる。これは、抗体のFc領域中に一つ又は複数のアミノ酸置換を導入することによって達成してもよい。その代わりに又はそれに加えて、システイン残基をFc領域中に導入してもよく、これによって、この領域における鎖間ジスルフィド結合形成が可能になる。このように生じたホモダイマー抗体は、内在化能力が向上し得、かつ/又は補体介在性細胞殺害及び抗体依存性細胞傷害(ADCC)が増大し得る。Caronら、J.Exp Med.176:1191−1195(1992)及びShopes,B.J.Immunol.148:2918−2922(1992)参照。抗腫瘍活性が増強されたホモダイマー抗体もまた、Wolffら、Cancer Research 53:2560−2565(1993)に記載されるように、ヘテロ二機能性架橋リンカーを用いて調製することもできる。代わりに、抗体が操作されて、デュアルFc領域を有することによって補体溶解及びADCC能力を増強することもできる。Stevensonら、Anti−Cancer Drug Design 3:219−230(1989)参照。抗体の血清半減期を拡大するために、例えば米国特許5739277号に記載されるように、サルベージ受容体結合エピトープを抗体(特に抗体断片)中に組み込むこともできる。本明細書中で用いられる用語「サルベージ受容体結合エピトープ」は、IgG分子(例えば、IgG1、IgG2、IgG3又はIgG4)のインビボ血清半減期を拡大する原因となる、IgG分子のFc領域のエピトープを指す。
本明細書中の方法において用いられるアンタゴニスト又は抗体は、任意選択的に、細胞傷害剤又はサイトカイン等の別の薬剤にコンジュゲートされる。
本明細書中に開示される抗ベータ7インテグリン抗体はまた、免疫リポソームとして製剤化されてもよい。「リポソーム」は、哺乳類への薬物の送達に有用である種々のタイプの脂質、リン脂質及び/又は界面活性剤から構成される小さなベシクルである。リポソームの成分は、一般的に二分子層構造で配置されており、生体膜の脂質配置と類似している。抗体を含有するリポソームが、Epsteinら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA 82:3688(1985)、Hwangら、Proc.Natl Acad.Sci.USA 77:4030(1980);米国特許4485045号及び米国特許4544545号;並びに1997年10月23日公開の国際公開第97/38731号等に記載される、当該技術分野において既知の方法によって調製される。循環時間が拡大されたリポソームが、米国特許5013556号に開示されている。
本明細書中に記載される抗ベータ7抗体又はポリペプチド剤をコードする単離された核酸、ベクター及び核酸を含む宿主細胞、並びに抗体産生のための組換え技術もまた提供される。
本発明の治療剤、アンタゴニスト又は抗体を含む治療製剤が、所望の純度を有する抗体を、任意選択的な生理的に許容される担体、賦形剤又は安定化剤(Remington's Pharmaceutical Sciences 16 edition、Osol, A. Ed. (1980))と混合することによって、水性溶液、凍結乾燥又は他の乾燥製剤の形態で貯蔵用に調製される。許容される担体、賦形剤又は安定化剤は、用いられる投薬量及び濃度にてレシピエントに対して非毒性であり、これらとして、リン酸、クエン酸、ヒスチジン及び他の有機酸等のバッファー;アスコルビン酸及びメチオニンを含む抗酸化剤;防腐剤(塩化オクタデシルジメチルベンジルアンモニウム;塩化ヘキサメソニウム;塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム;フェノール、ブチル又はベンジルアルコール;メチル又はプロピルパラベン等のアルキルパラベン;カテコール;レゾルシノール;シクロヘキサノール;3−ペンタノール;及びm−クレゾール等);低分子量(約10残基未満)のポリペプチド;血清アルブミン、ゼラチン若しくは免疫グロブリン等のタンパク質;ポリビニルピロリドン等の親水性ポリマー;グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン若しくはリジン等のアミノ酸;グルコース、マンノース若しくはデキストリンが挙げられる単糖類、二糖類及び他の炭水化物;EDTA等のキレート剤;スクロース、マンニトール、トレハロース若しくはソルビトール等の糖類;ナトリウム等の塩形成対イオン;金属複合体(例えば、Zn−タンパク質複合体);並びに/又はTWEEN(商標)、PLURONICS(商標)若しくはポリエチレングリコール(PEG)等の非イオン性界面活性剤が挙げられる。
本発明の抗ベータ7抗体等のインテグリンベータ7アンタゴニスト(及び補助治療剤)は、非経口、皮下、腹腔内、肺内及び鼻腔内、並びに、局所的治療の必要に応じて病変内投与が挙げられる任意の適切な手段によって投与される。非経口注入として、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内又は皮下投与が挙げられる。また、抗体は、パルス注入によって、特に抗体の用量を減少させて、適切に投与される。投与は、投与が短期であるか長期であるかに部分的に応じて、任意の適切な経路によって、例えば、静脈内注射又は皮下注射等の注射によってなされてもよい。
種々のリンパ球集団が、バイオマーカーの組合せの発現量によって同定され、例えば、限定されないが、例えばフローサイトメトリー分析(FACS)等の、当該技術分野において利用可能な技術を用いるCD4、CD45RA及びベータ7がある。これらのマーカーの異なる発現パターンによるリンパ球のサブセット集団は、フローサイトメトリー(FACS)等の当該技術分野において用いられる標準的な技術により同定される。
薬物の開発は、複雑かつ高価なプロセスである。市場に新しい薬物をもたらすためのコストは、10億ドル以上であると推定される。フェーズI臨床治験における薬物の10%未満しか承認フェーズに達しない。薬物が後期ステージで失敗する重要な2つの理由が、用量−濃度応答と予期しない安全性事象との関係についての理解の不足である。このシナリオを考えると、薬物がどのようにインビボで機能して、臨床治療候補の成功を補助することとなるかについて予測するのを助ける効果的なツールがあることが重要である(Lakshmi Kamath、Drug Discovery and Development; Modeling Success in PK/PD Testing Drug Discovery & Development (2006))。
中等度から重度の潰瘍性大腸炎患者におけるrhuMAbベータ7(エトロリズマブ)の有効性及び安全性を評価するための、第II相無作為化二重盲検プラセボ対照試験
臨床試験の説明
rhuMAbベータ7(エトロリズマブ)の説明
RhuMAbベータ7(エトロリズマブ)は、ヒトIgG1サブグループIII VH、κサブグループI VLコンセンサス配列に基づくヒト化モノクローナル抗体であり、特にインテグリンヘテロ二量体のβ7サブユニットに誘導される。図1A及びBを参照。α4β7(約116pMのKd)及びαEβ7(約1800pMのKd)に高親和性で結合することが示された。
試験の説明
本第II相試験は、中等度から重度のUC患者におけるプラセボと比較した2つのrhuMAbベータ7投与レベルの有効性と安全性を評価する無作為化二重盲検プラセボ対照多施設試験であった。主要有効性評価項目を、6週目の副次的有効性評価項目で、10週目(試験薬の最終的な投与が行われた2週後)に評価した。
主要有効性評価基準
主要有効性評価基準は、10週目の臨床寛解であった。臨床寛解は、1ポイントを超える個体のサブスコアがなく、MCS≦2によって定義される(表1を参照)。
本試験のための副次的有効性評価基準は、(1)臨床応答が、MCSでベースラインから少なくとも3ポイント減少及び30%減少、及び直腸出血サブスコアが1ポイント以上減少又は絶対的直腸出血スコアが0又は1、によって定義された6週目及び10週目の臨床応答、(2)6週目の臨床寛解(上記に定めた)、及び(3)6週目及び10週目の内視鏡検査スコア及び直腸出血スコアの表示が0。
本試験の探索的評価基準は、応答又は寛解を達成した患者におけるUCの再発までの時間であった。この評価基準に関して、再燃は、3日間の持続性直腸出血を伴う部分的なMCSで2ポイントの増加、及び軟性S状結腸鏡検査で内視鏡検査スコアが2であると定義される。
rhuMAbベータ7の安全性と忍容性は、次の基準を用いて評価された:(1)国立癌研究所有害事象共通用語規準(NCI CTCAE)第4.0版に従って類別された有害事象及び深刻な有害事象の発生率、(2)バイタルサイン及び安全性実験室基準の臨床的に重要な変化、(3)有害事象に起因する中止、(4)注射部位反応及び過敏症の発生率及び性質、(5)感染性合併症の発生率;及び、(6)ATAの発生率によって測定される免疫原性。
rhuMAbベータ7のPKの決定及び特性評価のために、全患者から血清試料を採取した。血清PK試料を、定量可能な最低濃度が12.5ng/mLの、検証されたブリッジングELISAを用いて分析した。アッセイ方法は、以前に記載された(例えば、国際特許公開番号、国際公開第2012/135589号を参照)。手短に言うと、比色検出系によるサンドイッチELISAは、ヒト血清のrhuMAbベータ7(PRO145223)を定量化するために検証された。rhuMAbベータ7を捕えるために、マイクロタイタープレートを1.0μg/mL抗rhuMAbベータ7抗体で被覆した。希釈した試料、標準物質及びコントロールを、プレートに加え、インキュベートした。その後、ビオチン化された抗rhuMAbベータ7及びホースラディッシュペルオキシダーゼ(HRP)にコンジュゲートするストレプトアビジンを検出のために加え、インキュベートした。ペルオキシダーゼ基質(テトラメチルベンジジン)を発色させるために加え、1Mリン酸を加えることによって反応を停止した。検出吸光度のための450nm、及び参照吸光度のための620又は630nmでプレートを読み取った。
エトロリズマブ薬力学的作用(PD)を評価するために、2つの異なるアッセイを、各々で抗ベータ7抗体を用いて行った。第1のアッセイは、以下「占有アッセイ」と記載され、図2Aに図式的に示されており、rhuMabベータ7の代わりに異なる競合抗ベータ7抗体、FIB504(rhuMAbベータ7と同じエピトープと結合する)が使用された以外は、以前に記載されたように(例えば、国際特許公開番号、国際公開第2012/135589号を参照)本質的に実行された。手短に言うと、各々の患者の末梢血液試料は、試験を通して特定の時点で収集された。試料をナトリウムヘパリンバキュテイナ採血管に集め、評価のために契約したアッセイ施設へ、一晩室温で輸送した。試料を分取し、溶解し、洗浄し、エトロリズマブの存在下ではβ7インテグリンと結合しない、蛍光性標識抗ベータ7抗体、FIB504(BD Biosciences、San Jose、CA)で染色した。CD3、CD4、CD45RA、CD19、CD38及びIgDに対する抗体も、T及びBリンパ球の特異的なサブセットを同定するために加えられた。試料を次いでBD FACS Cantoから入手し、リンパ球のサブセットでゲーティングすることによって分析した。サブセットを、下記の表2に、さらに記載する。
エトロリズマブは、ヘテロダイマーインテグリンα4β7及びαEβ7のβ7サブユニットに結合する。α4β7が血液及び粘膜組織両者の白血球サブセット上で発現される一方で、αEβ7は主に粘膜組織の上皮内リンパ球及び樹状細胞に限定される。したがって、循環だけでなく作用部位でのエトロリズマブの薬理学及び作用機構を評価するために、末梢血の他に結腸組織を評価した。結腸組織生検は、投与前(スクリーニング)及び特定の投与後の時点(43日目及び71日目)に23例の同意を得た、試験登録された患者から標準的外科手技を使って集められた。集められた試料組織を、滅菌HBSSで生検全体を洗浄することによって現場で処理し、HBSS+5mM DTTで還元し、次いで培地中で洗浄し、コラゲナーゼVIII(1.5mg/ml)で消化した。次いで試料を40μMのナイロンフィルターで濾過して組織破片を除去した。フローサイトメトリーによる評価のために、蛍光性標識抗体(後述)で染色する前に、細胞懸濁液を培地で洗浄した。
RNAlater(登録商標)生検を解凍し、均質化し、リボ核酸(RNA)を製造業者の指示書に従ってRNeasy(登録商標)Mini Kit(Qiagen、Hilden、Germany)を用いて単離した。RNAの完全性を、Agilent RNA 6000 Pico Kit (Agilent Technologies,Inc.、Santa Clara、CA、USA)を用いてAgilent 2100 Bioanalyzerで評価した。RNA品質の低い(RNAの完全性番号≦5)試料は、分析から除外された(n=9)。RNAを、High−Capacity cDNA Reverse Transcription Kit(Life Technologies Corporation、Carlsbad、CA、USA)を用いて相補的デオキシリボ核酸に逆転写した。遺伝子発現量を、定量的ポリメラーゼ連鎖反応とも呼ばれる、リアルタイムポリメラーゼ連鎖反応によって評価した。リアルタイムポリメラーゼ連鎖反応は、BioMark(商標) HD System(Fluidigm Corporation、South San Francisco、CA、USA)で、TaqMan PreAmp Master Mix(Life Technologies Corporation、Carlsbad、CA、USA)及び試薬(Fluidigm)と共に、ヒトインテグリンαE(ITGAE)、インテグリンα4(ITGA4)、インテグリンβ1(ITGB1)、β7インテグリン(ITGB7)、インターロイキン(IL)17A、IL23A、インターフェロンγ(IFNG)、IL17F、IL1B、IL12B、IL6、腫瘍壊死因子α(TNFA)、粘膜アドレシン細胞接着分子−1(MADCAM1)、E−カドヘリン(CDH1)、及びグリセルアルデヒド3−リン酸デヒドロゲナーゼ(GAPDH)プライマーセット(すべてLife Technologies Corporation、Carlsbad、CA、USAから)を用いて製造業者の指示書に従って行った。ITGAE、ITGA4、ITGB1、ITGB7、IL17A、IL23A、IFNG、IL17F、IL1B、IL12B、IL6、TNFA、MADCAM1及びCDH1の発現を、ΔCt方法を用いてGAPDH発現で標準化した。
ホルマリン固定組織試料をパラフィンブロックに包埋し、染色のために4μMの切片に切断した。染色は、抗インテグリンαE抗体(EPR4166;Abcam plc、Cambridge、MA、USA)を用いてBenchmark XT(Ventana Medical Systems,Inc.、Tucson、AZ、USA)自動染色システムで行い、3,3’’−ジアミノベンジジンで発色させ、ヘマトキシリンで対比染色した。
PDバイオマーカー評価を実行するために、本発明者らは表2及び上記のどこか他の所に記載したように、リンパ球の集団を細分するために、最初にパラメータを決定した。図3Aは、CD45RA及びβ7の表面での発現に基づく末梢血CD3+CD4+T細胞の表現型細区分を示す。CD3+CD4+T細胞は、CD3+CD4+CD45RA−ベータ7high T細胞(粘膜ホーミング)、CD4+CD45RA−ベータ7low T細胞(末梢性ホーミング)及びCD4+CD45RA+T細胞(腸及び末梢の両方のリンパ節及び組織へうまく通行するナイーブT細胞)のサブセットに、それらのホーミング特性によって表現型的に細分された。類似した表現型細区分は、全CD3+及びCD3+CD4−T細胞(図示せず)でも評価された。これらの表現型細区分は、科学文献で以前に報告されたものと一致している。例えば、Rottら、J.Immunol 156:3727−3736(1996);Rottら、J.Clin Invest 100:1204−1208(1997);Williamsら、J.Immunol.161:4227−4235(1998);Roseら、J.Virol.72:726−730(1998);Williamsら、J.Immunol 159:1746−1752(1997);及びButcherら、Adv.Immunol.72:209−253(1999)を参照。本発明者らも、図3Bに示すようにBリンパ球集団を細分した。ここでは、末梢血CD19+B細胞の表現型細区分は、IgD及びβ7の表面での発現に基づいた。CD19+B細胞は、CD19+IgD−ベータ7high B細胞(粘膜ホーミング)、CD19+IgD−ベータ7low B細胞(末梢性ホーミング)及びCD19+IgD+B細胞(腸及び末梢の両方のリンパ節及び組織へうまく通行するナイーブB細胞)のサブセットに、それらのホーミング特性によって表現型的に細分された。リンパ球集団を細分するためのパラメータを確立した後に、本発明者らは、次いで上述のエトロリズマブ第II相試験患者試料でPDバイオマーカー評価の実施を続けた。
本発明者らは、最初に、結腸生検試料から得られたTリンパ球上でのαEβ7発現を評価するパラメータを確立した。代表的な結果を、図6に示す。図6は、投与前試料で、αE及びβ7の細胞表面発現に基づく結腸組織CD45+CD3+CD4−Tリンパ球の表現型細分化を示す(上右四分の一、プロットの囲み部分)類似した表現型細分化は結腸組織CD45+CD3+、及びCD45+CD3+CD4+Tリンパ球集団上でも行われ、同様な結果が観察されたことは(図示せず)、本発明者らが全リンパ球サブセットでαEβ7発現を観察することができたことを示唆する。
上記のように、エトロリズマブは100mg及び300mgの+LD投与の両者でCD4+β7+Tリンパ球上のβ7受容体を最大限に占有し、末梢血のCD4+b7+Tリンパ球で対応する特異的な増加を伴った。同様な結果が、CD19+β7+Bリンパ球で観察された。結腸粘膜において、β7受容体の最大の占有も、両方の用量で観察された。しかし、プラセボと比較してエトロリズマブ治療患者で観察された、β7を発現しているCD4−T細胞の全体的な相対頻度に差異はなかった。
第II相試験において試験される投与レジメンの理論的根拠は、第I相試験後に確立され、前述のとおり、第I相患者試料のPK分析及び集団PKモデル化に基づいた。例えば、国際特許公開番号、国際公開第2012/135589号を参照。ここでは、特に結腸組織のベータ7占有に関して、本発明者らは、第II相試験において患者から得られたデータに基づいた分析の改良を望んだ。
Claims (33)
- 患者の胃腸炎症障害の治療のためのインテグリンベータ7アンタゴニストの有効性を監視する若しくは有効性を決定するためのデータを取得する、又は有効性を決定若しくは監視することを補助する方法であって、アンタゴニストによる治療の後に、又は治療中に患者から得られた試料中のバイオマーカーの量を、治療前の患者から得られた試料中のバイオマーカーの量と比較することを含み、治療前と比較した、治療後又は治療中のバイオマーカーの量の変化が、患者の胃腸障害の治療のためのアンタゴニストの有効性を示し、又は有効性を有する一つ若しくは複数の別のバイオマーカーと組み合わせた場合の前記変化が、前記有効性を示し、バイオマーカーが、結腸組織から得られたリンパ球上の、アンタゴニストによるインテグリンベータ7サブユニット含有受容体の占有である、方法。
- インテグリンベータ7アンタゴニストによる治療に対する胃腸炎症障害の患者の応答性を監視する若しくは応答性を決定するためのデータを取得する、又は応答性を決定若しくは監視することを補助する方法であって、アンタゴニストによる治療の後に、又は治療中に患者から得られた試料中のバイオマーカーの量を、治療前の患者から得られた試料中のバイオマーカーの量と比較することを含み、治療前と比較した、治療後又は治療中のバイオマーカーの量の変化が、アンタゴニストによる治療に対する患者の応答性を示し、又は応答性を有する一つ若しくは複数の別のバイオマーカーと組み合わせた場合の前記変化が、前記応答性を示し、バイオマーカーが、結腸組織から得られたリンパ球上の、アンタゴニストによるインテグリンベータ7サブユニット含有受容体の占有である、方法。
- プラセボ対照臨床治験中のアンタゴニスト治療患者における胃腸炎症障害の治療のためのインテグリンベータ7アンタゴニストの有効性を決定することを補助する又は有効性を監視する方法であって、アンタゴニストによる治療の後に、又は治療中に患者から得られた試料中のバイオマーカーの量を、プラセボ治療患者から得られた試料中のバイオマーカーの量と比較することを含み、プラセボ治療患者におけるバイオマーカーの量と比較した、治療後又は治療中のアンタゴニスト治療患者におけるバイオマーカーの量の変化が、アンタゴニスト治療患者における胃腸障害の治療のためのアンタゴニストの有効性を示し、バイオマーカーが、結腸組織から得られたリンパ球上の、アンタゴニストによるインテグリンベータ7サブユニット含有受容体の占有である、方法。
- インテグリンベータ7アンタゴニストによる治療に対する胃腸炎症障害の患者の応答性を決定することを補助する又は応答性を監視する方法であって、患者は、プラセボ対照臨床治験中であり、アンタゴニストによる治療の後に、又は治療中に患者から得られた試料中のバイオマーカーの量を、プラセボ治療患者から得られた試料中のバイオマーカーの量と比較することを含み、プラセボ治療患者におけるバイオマーカーの量と比較した、治療後又は治療中のアンタゴニスト治療患者中のバイオマーカーの量の変化が、アンタゴニストによる治療に対する患者の応答性を示し、バイオマーカーが、結腸組織から得られたリンパ球上の、アンタゴニストによるインテグリンベータ7サブユニット含有受容体の占有である、方法。
- 患者における胃腸炎症障害の治療のためのインテグリンベータ7アンタゴニストの投与レジメンの決定を補助する方法であって、アンタゴニストの投与レジメンを、アンタゴニストの投与レジメンによる治療の後に、又は治療中に患者から得られた試料中のバイオマーカーの量の、治療前の患者から得られた試料中のバイオマーカーの量との比較に基づいて調整することを含み、治療前と比較した、治療後の、又は治療中のバイオマーカーの量の変化が、患者における胃腸障害の治療のためのアンタゴニストの用量若しくは投与レジメンの有効性又は用量若しくは投与レジメンに対する応答性を示し、バイオマーカーが、結腸組織から得られたリンパ球上の、アンタゴニストによるインテグリンベータ7サブユニット含有受容体の占有である、方法。
- バイオマーカーが、結腸組織から得られたリンパ球上の、アンタゴニストによるインテグリンベータ7サブユニット含有受容体の占有であり、インテグリンベータ7サブユニット含有受容体がαEβ7受容体である、請求項1から5の何れか一項に記載の方法。
- バイオマーカーが、結腸組織から得られたリンパ球上の、アンタゴニストによるインテグリンベータ7サブユニット含有受容体の占有であり、インテグリンベータ7サブユニット含有受容体がα4β7受容体である、請求項1から5の何れか一項に記載の方法。
- バイオマーカーが、結腸組織から得られたリンパ球上の、アンタゴニストによるインテグリンベータ7サブユニット含有受容体の占有であり、インテグリンベータ7サブユニット含有受容体の占有が、リンパ球を、インテグリンベータ7アンタゴニストと同じエピトープに結合する標識された抗ベータ7抗体と共にインキュベートすること、リンパ球を洗浄すること、及び標識されたリンパ球の百分率をフローサイトメトリーによって決定することを含む方法によって決定される、請求項1から7の何れか一項に記載の方法。
- 標識が、イソチオシアン酸フルオレセイン(FITC)、ローダミン、フィコエリトリン(PE)、アロフィコシアニン(APC)、ペリジニンクロロフィルタンパク質(PerCP)、PE−Cy7、APC−Cy7及びAPC−H7から選択される、請求項8に記載の方法。
- インテグリンベータ7アンタゴニストがエトロリズマブであり、標識された抗ベータ7抗体がエトロリズマブ又はFIB504である、請求項8又は9に記載の方法。
- 占有の変化が、増大又は減少である、請求項1から10の何れか一項に記載の方法。
- バイオマーカーが、初回用量のアンタゴニストを受けた後、100日以内に測定される、請求項1から11の何れか一項に記載の方法。
- バイオマーカーが、(a)43日目及び71日目に、又は(b)6週目及び10週目に測定される、請求項12に記載の方法。
- 胃腸炎症障害が炎症腸疾患である、請求項1から13の何れか一項に記載の方法。
- 炎症腸疾患が、クローン病(CD)又は潰瘍性大腸炎(UC)である、請求項14に記載の方法。
- 患者がヒトである、請求項1から15の何れか一項に記載の方法。
- インテグリンベータ7アンタゴニストが抗ベータ7抗体又はその断片である、請求項1から16の何れか一項に記載の方法。
- 抗体がモノクローナルである、請求項17に記載の方法。
- 抗体が、キメラ抗体、ヒト抗体又はヒト化抗体である、請求項17又は18に記載の方法。
- 抗ベータ7抗体又はその断片が、3つの重鎖超可変領域(HVR−H1−H3)配列及び3つの軽鎖超可変領域(HVR−L1−L3)配列を含み、
(i)HVR−L1が、配列番号7、配列番号8又は配列番号9に記載のアミノ酸配列を含み;
(ii)HVR−L2が、配列番号2に記載のアミノ酸配列を含み;
(iii)HVR−L3が、配列番号3に記載のアミノ酸配列を含み;
(iv)HVR−H1が、配列番号4に記載のアミノ酸配列を含み;
(v)HVR−H2が、配列番号5に記載のアミノ酸配列を含み;
(vi)HVR−H3が、配列番号6又は配列番号16又は配列番号17又は配列番号19に記載のアミノ酸配列を含む、請求項17から19の何れか一項に記載の方法。 - 抗ベータ7抗体又はその断片が、配列番号31に記載のアミノ酸配列を含む可変軽鎖、及び配列番号32に記載のアミノ酸配列を含む可変重鎖を含む、請求項17から20の何れか一項に記載の方法。
- 抗ベータ7抗体がエトロリズマブである、請求項17から21の何れか一項に記載の方法。
- アンタゴニストが抗ベータ7抗体であり、用量若しくは投与レジメンの有効性又は用量若しくは投与レジメンに対する応答性を示すと決定された投与レジメンが、初回の負荷用量の420mgの抗ベータ7抗体の皮下投与と、それに続く2週後の、初回の維持用量の315mgの抗ベータ7抗体の皮下投与と、それに続く1回又は複数回の次の維持用量の315mgの抗ベータ7抗体の皮下投与とを含み、2回目以降の維持用量がそれぞれ、前回の維持用量の4週後に投与される、請求項5に記載の方法。
- アンタゴニストが抗ベータ7抗体であり、用量若しくは投与レジメンの有効性又は用量若しくは投与レジメンに対する応答性を示すと決定された投与レジメンが、105mgの抗ベータ7抗体の4週毎の皮下投与を含む、請求項5に記載の方法。
- アンタゴニストが抗ベータ7抗体であり、用量若しくは投与レジメンの有効性又は用量若しくは投与レジメンに対する応答性を示すと決定された投与レジメンが、50mgの抗ベータ7抗体の2週毎の皮下投与を含む、請求項5に記載の方法。
- 抗ベータ7抗体がエトロリズマブである、請求項23から25の何れか一項に記載の方法。
- 6週目の臨床寛解、10週目の臨床寛解、6週目の臨床応答、10週目の臨床応答、6週目の内視鏡検査及び直腸出血スコア0、10週目の内視鏡検査及び直腸出血スコア0、並びに応答又は寛解を達成した後のUCの再発までの時間から選択される有効性の一つ又は複数の臨床バイオマーカーをさらに含む、請求項1又は3に記載の方法。
- 6週目の臨床寛解、10週目の臨床寛解、6週目の臨床応答、10週目の臨床応答、6週目の内視鏡検査及び直腸出血スコア0、10週目の内視鏡検査及び直腸出血スコア0、並びに応答又は寛解を達成した後のUCの再発までの時間から選択される応答の一つ又は複数の臨床バイオマーカーをさらに含む、請求項2又は4に記載の方法。
- 患者の胃腸炎症障害の治療のためのインテグリンベータ7アンタゴニストの有効性を決定若しくは監視する、又は有効性を決定若しくは監視することを補助するためのキットであって、
アンタゴニストによる治療前の患者から得られた試料中のバイオマーカーの量に対する、治療の後又は治療中の患者から得られた試料中のバイオマーカーの量を決定するための手段を含み、
治療前と比較した、治療後又は治療中のバイオマーカーの量の変化が、患者の胃腸障害の治療のためのアンタゴニストの有効性を示し、又は有効性を有する一つ若しくは複数の別のバイオマーカーと組み合わせた場合の前記変化が、前記有効性を示し、
バイオマーカーが、結腸組織から得られたリンパ球上の、アンタゴニストによるインテグリンベータ7サブユニット含有受容体の占有である、キット。 - インテグリンベータ7アンタゴニストによる治療に対する胃腸炎症障害の患者の応答性を決定若しくは監視する、又は応答性を決定若しくは監視することを補助するためのキットであって、
アンタゴニストによる治療前の患者から得られた試料中のバイオマーカーの量に対する、治療の後又は治療中に患者から得られた試料中のバイオマーカーの量を決定する手段を含み、
治療前と比較した、治療後又は治療中のバイオマーカーの量の変化が、アンタゴニストによる治療に対する患者の応答性を示し、又は応答性を有する一つ若しくは複数の別のバイオマーカーと組み合わせた場合の前記変化が、前記応答性を示し、
バイオマーカーが、結腸組織から得られたリンパ球上の、アンタゴニストによるインテグリンベータ7サブユニット含有受容体の占有である、キット。 - プラセボ対照臨床治験中のアンタゴニスト治療患者における胃腸炎症障害の治療のためのインテグリンベータ7アンタゴニストの有効性を決定又は監視するためのキットであって、
プラセボ治療患者から得られた試料中のバイオマーカーの量に対する、アンタゴニストによる治療の後又は治療中に患者から得られた試料中のバイオマーカーの量を決定する手段を含み、
プラセボ治療患者におけるバイオマーカーの量と比較した、治療後又は治療中のアンタゴニスト治療患者におけるバイオマーカーの量の変化が、アンタゴニスト治療患者における胃腸障害の治療のためのアンタゴニストの有効性を示し、
バイオマーカーが、結腸組織から得られたリンパ球上の、アンタゴニストによるインテグリンベータ7サブユニット含有受容体の占有である、キット。 - インテグリンベータ7アンタゴニストによる治療に対する胃腸炎症障害の患者の応答性を決定又は監視するためのキットであって、
プラセボ治療患者から得られた試料中のバイオマーカーの量に対する、アンタゴニストによる治療の後又は治療中に患者から得られた試料中のバイオマーカーの量を決定する手段を含み、
患者は、プラセボ対照臨床治験中であり、
プラセボ治療患者におけるバイオマーカーの量と比較した、治療後又は治療中のアンタゴニスト治療患者中のバイオマーカーの量の変化が、アンタゴニストによる治療に対する患者の応答性を示し、バイオマーカーが、結腸組織から得られたリンパ球上の、アンタゴニストによるインテグリンベータ7サブユニット含有受容体の占有である、キット。 - 患者における胃腸炎症障害の治療のためのインテグリンベータ7アンタゴニストの投与レジメンを決定するためのキットであって、
バイオマーカーの量を決定するための手段を含み、
アンタゴニストの投与レジメンを、アンタゴニストの投与レジメンによる治療の後又は治療中に患者から得られた試料中のバイオマーカーの量の、治療前の患者から得られた試料中のバイオマーカーの量との比較に基づいて調整することを含み、
治療前と比較した、治療後の、又は治療中のバイオマーカーの量の変化が、患者における胃腸障害の治療のためのアンタゴニストの用量若しくは投与レジメンの有効性又は用量若しくは投与レジメンに対する応答性を示し、
バイオマーカーが、結腸組織から得られたリンパ球上の、アンタゴニストによるインテグリンベータ7サブユニット含有受容体の占有である、キット。
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