JP6548052B2 - 抗体 - Google Patents
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Description
抗体(I)は、以下の(I-1)〜(I-25)に示す抗体を包含する。
抗ヒトインテグリンβ7抗体であって、ヒトインテグリンβ7の20〜109番目のアミノ酸残基からなる領域にエピトープを有する抗体。
(1-1A)
ヒトインテグリンβ7の33〜109番目のアミノ酸残基からなる領域にエピトープを有する、(I-1)に記載の抗体。
(1-1B)
ヒトインテグリンβ7の20〜90番目のアミノ酸残基からなる領域にエピトープを有する、(I-1)に記載の抗体。
(1-1C)
ヒトインテグリンβ7の33〜90番目のアミノ酸残基からなる領域にエピトープを有する、(I-1)に記載の抗体。
(I-2)
ヒトインテグリンβ7の379〜721番目のアミノ酸残基からなる領域の少なくとも一部の存在下で、前記エピトープへの親和性が上昇する、(I-1)に記載の抗体。
(I-3)
ヒトインテグリンβ7の417〜721番目のアミノ酸残基からなる領域の少なくとも一部の存在下で、前記エピトープへの親和性が上昇する、(I-2)に記載の抗体。
(I-4)
ヒトインテグリンβ7の564〜721番目のアミノ酸残基からなる領域の少なくとも一部の存在下で、前記エピトープへの親和性が上昇する、(I-2)に記載の抗体。
(I-5)
ヒトインテグリンβ7の379〜563番目のアミノ酸残基からなる領域の少なくとも一部の存在下で、前記エピトープへの親和性が上昇する、(I-2)に記載の抗体。
(I-6)
ヒトインテグリンβ7の417〜563番目のアミノ酸残基からなる領域の少なくとも一部の存在下で、前記エピトープへの親和性が上昇する、(I-2)に記載の抗体。
(I-7)
ヒトインテグリンβ7の379〜416番目のアミノ酸残基からなる領域の少なくとも一部の存在下で、前記エピトープへの親和性が上昇する、(I-2)に記載の抗体。
(I-8)
ヒトインテグリンβ7を活性化することにより、前記エピトープへの親和性が上昇する、(I-1)〜(I-7)のいずれか1項に記載の抗体。
(I-9)
抗ヒトインテグリンβ7抗体であって、正常細胞上にて発現するヒトインテグリンβ7よりも、骨髄腫細胞上で発現するヒトインテグリンβ7に対して親和性が高い抗体。
(I-10)
MMG49抗体と同一のエピトープを有する、(I-1)〜(I-9)のいずれか1項に記載の抗体。
(I-11)
配列番号1に示すアミノ酸配列を有する重鎖CDR1、
配列番号2に示すアミノ酸配列を有する重鎖CDR2、および/または
配列番号3に示すアミノ酸配列を有する重鎖CDR3
を含む重鎖可変領域、ならびに/あるいは
配列番号6に示すアミノ酸配列を有する軽鎖CDR1、
配列番号7に示すアミノ酸配列を有する軽鎖CDR2、および/または
配列番号8に示すアミノ酸配列を有する軽鎖CDR3
を含む軽鎖可変領域
を含む、(I-1)〜(I-10)のいずれか1項に記載の抗体。
(I-12)
配列番号4に示すアミノ酸配列を有する重鎖可変領域および/または
配列番号9に示すアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域
を含む、(I-1)〜(I-10)のいずれか1項に記載の抗体。
(I-13)
Fv、scFv、ディアボディ(diabody)、トリアボディ(triabody)、テトラボディ(tetrabody)、またはこれらの組み合わせである、(I-1)〜(I-12)のいずれか1項に記載の抗体。
(I-14)
定常領域を含む、(I-1)〜(I-11)のいずれか1項に記載の抗体。
(I-15)
キメラ抗体である、(I-1)〜(I-12)および(I-14)のいずれか1項に記載の抗体。
(I-16)
ヒト化抗体である、(I-1)〜(I-12)および(I-14)のいずれか1項に記載の抗体。
(I-17)
ヒト抗体である、(I-1)〜(I-12)および(I-14)のいずれか1項に記載の抗体。
(I-18)
イムノグロブリン、Fab、F(ab')2、ミニボディ(minibody)、scFv-Fc、またはこれらの組みあわせである、(I-1)〜(I-12)および(I-14)〜(I-17)のいずれか1項に記載の抗体。
(I-19)
IgA、IgD、IgE、IgG、またはIgMである、(I-1)〜(I-12)および(I-14)〜(I-18)のいずれか1項に記載の抗体。
(I-20)
配列番号5に示すアミノ酸配列を有する重鎖および/または配列番号10に示すアミノ酸配列を有する軽鎖を含む、(I-1)〜(I-12)および(I-14)〜(I-19)のいずれか1項に記載の抗体。
(I-21)
細胞障害活性を有する、(I-1)〜(I-20)のいずれか1項に記載の抗体。
(I-22)
細胞障害活性が、ADCC活性および/またはCDC活性である、(I-21)に記載の抗体。
(I-23)
多重特異性抗体である、(I-1)〜(I-22)のいずれか1項に記載の抗体。
(I-24)
サイトトキシンが結合してなる、(I-1)〜(I-23)のいずれか1項に記載の抗体。
(I-25)
モノクローナル抗体である、(I-1)〜(I-24)のいずれか1項に記載の抗体。
ポリヌクレオチド(II)は、以下の(II-1)に示すポリヌクレオチドを包含する。
(II-1)
上記抗体(I)のアミノ酸配列をコードする塩基配列を有するポリヌクレオチド。
宿主細胞(III)は、以下の(III-1)または(III-2)に示す宿主細胞を包含する。
(III-1)
ポリヌクレオチド(II)を保持する宿主細胞。
(III-2)
真核細胞である、(III-1)に記載の宿主細胞。
キメラ抗原受容体(IV)は、以下の(IV-1)〜(IV-5)に示すキメラ抗原受容体を包含する。
(IV-1)
上記抗体(I)と同一のエピトープを有するキメラ抗原受容体。
(IV-2)
上記抗体(I)の抗原認識部位を含む、(IV-1)に記載のキメラ抗原受容体。
(IV-3)
抗原認識部位が、
配列番号1に示すアミノ酸配列を有する重鎖CDR1、
配列番号2に示すアミノ酸配列を有する重鎖CDR2、および/または
配列番号3に示すアミノ酸配列を有する重鎖CDR3
を含む重鎖可変領域、ならびに/あるいは
配列番号6に示すアミノ酸配列を有する軽鎖CDR1、
配列番号7に示すアミノ酸配列を有する軽鎖CDR2、および/または
配列番号8に示すアミノ酸配列を有する軽鎖CDR3
を含む軽鎖可変領域
を含む、(IV-1)または(IV-2)に記載のキメラ抗原受容体。
(IV-4)
抗原認識部位が、
配列番号4に示すアミノ酸配列を有する重鎖可変領域および/または
配列番号9に示すアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域
を含む、(IV-1)〜(IV-3)のいずれかに記載のキメラ抗原受容体。
(IV-5)
配列番号21に示すアミノ酸配列を有する(IV-1)〜(IV-4)のいずれか1項に記載のキメラ抗原受容体。
ポリヌクレオチド(V)は、上記ポリヌクレオチド(II)とは異なり、以下の(V-1)または(V-2)に示すポリヌクレオチドを包含する。
(V-1)
上記キメラ抗原受容体(IV)のアミノ酸配列をコードするポリヌクレオチド。
(V-2)
配列番号22に示す塩基配列を有する、(V-1)に記載のポリヌクレオチド。
細胞(VI)は、上記宿主細胞(III)とは異なり、以下の(VI-1)〜(VI-4)のいずれかに示す細胞を包含する。
(VI-1)
上記ポリヌクレオチド(V)を保持する細胞。
(VI-2)
真核細胞である、(VI-1)に記載の細胞。
(VI-3)
T細胞またはNK細胞である、(VI-1)または(VI-2)に記載の細胞。
(VI-4)
キメラ抗原受容体T細胞またはキメラ抗原受容体NK細胞である、(VI-1)〜(VI-3)のいずれか1項に記載の細胞。
医薬組成物(VII)は、以下の(VII-1)〜(VII-5)に示す医薬組成物を包含する。
(VII-1)
上記抗体(I)または上記細胞(VI)を含む医薬組成物。
(VII-2)
上記細胞がキメラ抗原受容体T細胞(VI-4)である、上記(VII-1)に記載の医薬組成物。
(VII-3)
癌の治療用である、(VII-1)または(VII-2)に記載の医薬組成物。
(VII-4)
癌が血液癌である、(VII-3)に記載の医薬組成物。
(VII-5)
血液癌が、形質細胞の腫瘍性増殖をきたす疾患である、(VII-4)に記載の医薬組成物。
疾患の治療または予防方法(VIII)は、以下の(VIII-1)〜(VIII-6)に示す疾患の治療または予防方法を包含する。
(VIII-1)
上記抗体(I)または上記細胞(VI)の治療有効量を被験体に投与する工程を含む、疾患の治療または予防方法。
(VIII-2)
上記細胞がキメラ抗原受容体T細胞(VI-4)である、上記(VIII-1)に記載の治療または予防方法。
(VIII-3)
疾患が癌であり、かつ被験体が癌に罹患する患者または癌に罹患する可能性のある動物である、(VIII-1)または(VIII-2)に記載の治療または予防方法。
(VIII-4)
癌が血液癌である、(VIII-3)に記載の治療または予防方法。
(VIII-5)
血液癌が、形質細胞の腫瘍性増殖をきたす疾患である、(VIII-4)に記載の治療または予防方法。
(VIII-6)
活性型ヒトインテグリンβ7を標的とした多発性骨髄腫の治療または予防方法。
使用(IX)は、以下の(IX-1)〜(IX-5)に示す使用を包含する。
(IX-1)
医薬組成物を製造するための、上記抗体(I)または上記細胞(VI)の使用。
(IX-2)
上記細胞がキメラ抗原受容体T細胞(VI-4)である、上記(IX-1)に記載の治療または予防方法。
(IX-3)
癌の治療用である、(IX-1)または(IX-2)に記載の使用。
(IX-4)
癌が血液癌である、(IX-3)に記載の使用。
(IX-5)
血液癌が、形質細胞の腫瘍性増殖をきたす疾患である、(IX-4)に記載の使用。
スクリーニング方法(X)は、以下の(X-1)〜(X-5)に示すスクリーニング方法を包含する。
(X-1)
化合物ライブラリーからヒトインテグリンβ7に特異的に結合し、且つ、ヒトインテグリンβ7の20〜109番目のアミノ酸残基からなる領域に結合する候補物質を選別する工程を含む、癌の治療用または予防用の医薬組成物の有効成分のスクリーニング方法。
(X-2)
さらに、細胞障害活性を有する物質を選別する工程を含む、(X-1)に記載のスクリーニング方法。
(X-3)
選別される物質がモノクローナル抗体である、(X-1)または(X-2)に記載のスクリーニング方法。
(X-4)
癌が血液癌である、(X-1)〜(X-3)のいずれか1項に記載のスクリーニング方法。
(X-5)
血液癌が、形質細胞の腫瘍性増殖をきたす疾患である、(X-4)に記載のスクリーニング方法。
診断方法(XI)は、以下の(XI-1)〜(XI-5)に示す診断方法を包含する。
(XI-1)
被験体から採取したサンプルと、上記抗体(I)とを接触させる工程を含む、癌の診断方法。
(XI-2)
被験体から採取したサンプルが、血液または骨髄液である、(XI-1)に記載の診断方法。
(XI-3)
上記抗体(I)と結合する細胞が検出された場合に癌に罹患した、または罹患する可能性があると判断する(XI-1)または(XI-2)に記載の診断方法。
(XI-4)
癌が血液癌である、(XI-3)に記載の診断方法。
(XI-5)
該細胞が形質細胞であり、かつ該癌が形質細胞の腫瘍性増殖をきたす疾患である、(XI-4)に記載の診断方法。
キット(XII)は、以下の(XII-1)〜(XII-3)に示すキットを包含する。
(XII-1)
上記抗体(I)を含む、癌の診断用キット。
(XII-2)
癌が血液癌である、(XII-1)に記載の診断方法。
(XII-3)
癌が、形質細胞の腫瘍性増殖をきたす疾患である、(XII-2)に記載のキット。
抗体(I)とは、好ましくは抗ヒトインテグリンβ7抗体であって、ヒトインテグリンβ7の20〜109番目のアミノ酸残基からなる領域にエピトープを有する抗体である。
配列番号1に示すアミノ酸配列を有する重鎖CDR1、
配列番号2に示すアミノ酸配列を有する重鎖CDR2、
配列番号3に示すアミノ酸配列を有する重鎖CDR3、
配列番号6に示すアミノ酸配列を有する軽鎖CDR1、
配列番号7に示すアミノ酸配列を有する軽鎖CDR2、
配列番号8に示すアミノ酸配列を有する軽鎖CDR3、
などが挙げられる。
細胞傷害活性を有する抗体は、例えば上記方法を用いて細胞傷害活性の有無を評価し、当該活性を有する抗体を選抜することによって得ることが出来る。
(1)ヒトインテグリンβ7の20〜109番目のアミノ酸残基からなる領域をエピトープとする、上記F(ab')2の構造の抗体を作製する:
(2)一方で、他の抗原に特異的に結合するF(ab')2の構造の抗体も同様に作製する:
(3)(1)および(2)で得られたそれぞれのF(ab')2の構造の抗体をDTTなどの還元剤を用いて処理した後に、どちらか片方の処理物にはさらにエルマン試薬で処理する:
(4)(3)で得られたこれらの処理後のF(ab')2構造の抗体を混合して反応させる:
といった(1)〜(4)に示す手順によっても二重特異性抗体を作製することができる。
(B)一方で、他の抗原に特異的に結合する抗体も同様に作製する。
(C)(A)および(B)で得られたそれぞれの可変領域のアミノ酸配列およびこれをコードするポリヌクレオチドの塩基配列を同定する。
(D)(C)にて同定したそれぞれの塩基配列を有するポリヌクレオチドを、要すれば定常部位の塩基配列配列、リンカー配列を有するポリヌクレオチドと共に組みこんだ発現ベクターを作製したのち、これをCHO細胞など抗体産生に適した宿主細胞に導入する。
といった(A)〜(D)に示す手順によっても二重特異性抗体を産生させることができる。
ポリヌクレオチド(II)とは、上記抗体(I)のアミノ酸配列をコードする塩基配列を有するポリヌクレオチドである。用語「ポリヌクレオチド」とは、たとえばリボヌクレオチド、デオキシリボヌクレオチド、またはこれらのいずれかのヌクレオチドなどが適宜公知の方法によって修飾されてなる一本鎖または二本鎖の形態を含む。
宿主細胞(III)とは、上記ポリヌクレオチド(II)を保持する細胞である。用語「保持」とは、細胞内に上記ポリヌクレオチド(II)が存在する状態を維持することをいい、当該細胞が自発的に上記ポリヌクレオチドを積極的かどうかに関わらず細胞外に排出しない状態であることを意味する。
キメラ抗原受容体とは、人工のT細胞受容体(TCR)様のタンパク質であり、T細胞の細胞膜上にて発現する(細胞外ドメインに相当する)抗原認識部位を所望の抗原認識部位に置換し、且つT細胞そのものが有する細胞障害活性などの機能を、より効果的に発揮できるように構築されたタンパク質である。
ポリヌクレオチド(V)とは、上記ポリヌクレオチド(II)とは異なり上記キメラ抗原受容体(IV)のアミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドである。
細胞(VI)とは、上記宿主細胞(III)とは異なり、上記ポリヌクレオチド(V)を保持する細胞である。用語「保持」とは、上記宿主細胞(III)と同様にすることができる。具体的な細胞の種類も、上記宿主細胞(III)と同様にすることができるが、細胞障害活性を有するが好ましい。例えば、T細胞、NK細胞、K細胞などを挙げることができ、なかでもT細胞の一種であるキラーT細胞(細胞障害性T細胞〔CTL〕ともいう)が最も好ましい。
医薬組成物(VII)とは、上記抗体(I)または上記細胞(VI)を含む。上記細胞(VI)として、キメラ抗原受容体T細胞(VI-4)であることが好ましい。
疾患の治療または予防方法(VIII)とは、上記抗体(I)または上記細胞(VI)の治療有効量を被験体に投与する工程を含む、疾患の治療または予防方法である。細胞(VI)として、は好ましくはキメラ抗原受容体T細胞(VI-4)である。
使用(IX)とは、医薬組成物を製造するための、上記抗体(I)または上記細胞(IV)の使用である。
スクリーニング方法(X)とは形質細胞の腫瘍性増殖をきたす疾患の治療用または予防用の医薬組成物の有効成分のスクリーニング方法であって、化合物ライブラリーからヒトインテグリンβ7に特異的に結合し、且つ、ヒトインテグリンβ7の20〜109番目のアミノ酸残基からなる領域に結合する候補物質を選別する工程を含む。
診断方法(XI)とは癌の診断方法であり、被験体から採取したサンプルと、上記抗体(I)とを接触させる工程を含む。
キット(XII)とは、上記抗体(I)を含む、癌の診断用キットである。
以下の実施例において、細胞の選別のために用いたフローサイトメトリー(FACS)は下記の要領で行った。
・APC-conjugated anti-human CD34 antibody(BD Pharmingen社製)
・PE-Cy7-conjugated anti-human CD34 antibody(BD Pharmingen社製)
・APC/Cy7 -conjugated anti-human CD19 antibody(Biolegend社製)
・FITC-conjugated anti-human CD38 antibody(eBioscoience社製)
・APC-conjugated anti-human CD138 antibody(Biolegend社製)
・PE/Cy7-conjugated anti-human CD3 antibody(Biolegend社製)
・FITC-conjugated anti-human CD14 antibody(BD Pharmingen社製)
・PE/Cy7-conjugated anti-human CD45 antibody(Biolegend社製)。
骨髄腫細胞株に結合し健常人末梢血に結合しないモノクローナル抗体ライブラリーの作製 多発性骨髄腫に対する抗体治療においては、骨髄腫細胞には結合するが正常血液細胞には結合しない抗体を用いることが重要である。そこで、このような抗体を以下の方法により同定した。まず、以下の手法を用いて、様々な骨髄腫細胞株に結合するモノクローナル抗体を1万クローン以上作製した。
ヒト多発性骨髄腫患者骨髄において骨髄腫細胞特異的に結合する抗体の同定
上記の実施例1にて得られた約200クローンの候補抗体を用いて、骨髄腫患者由来の骨髄細胞を染色し、FACSを用いて解析した。
MMG49抗体が結合する抗原タンパクの同定
MMG49抗体が結合する抗原タンパクの同定を発現クローニング法によって行った。
ITGB7欠損骨髄腫細胞の作製によるMMG49抗体の結合抗原がITGB7発現タンパク質であることの確認
Crisp-Cas9システムを用いてITGB7欠損U266骨髄腫細胞株を作製した。
健常人末梢血および骨髄腫患者骨髄の各細胞分画におけるMMG49抗体の結合パターンの測定
市販されている抗インテグリンβ7抗体(FIB27抗体;Biolegend社)およびMMG49抗体を用いて、健常人末梢血および骨髄細胞における様々な細胞分画への結合を測定した。
MMG49の各種細胞株への結合の解析
各種細胞株(MM1s細胞、U266細胞、RPMI8226細胞、およびJJN3細胞)におけるMMG49抗体およびFIB27抗体の結合をFACSを用いて解析した。染色の方法は上記実施例5に示す末梢血などの場合と同じである。
インテグリンの活性化とMMG49抗体の結合の関連の解析
上記のMMG49抗体の特異な結合様式から考えて、MMG49抗体は活性化して構造の変化したインテグリンβ7を認識しているのではないかと推測された。
MMG49抗体の認識に必須のエピトープの同定
MMG49抗体が認識しているエピトープを同定するために、オーバーラッピングPCR法を用いて、図11に示すような8種類のヒト/マウスキメラインテグリンβ7タンパク質発現用ベクターを作製した。
MMG49抗体の抗体分子可変部領域の塩基配列の決定
MMG49抗体サブクラスの確認はIsotyping kit(Roche社)を用いて行ったところ、IgG2aサブクラスであることを確認した。さらに、MMG49抗体の可変部領域の塩基配列およびアミノ酸配列を決定した。
MMG49抗体の抗体分子可変部領域を用いたキメラ抗原受容体T細胞の作製
MMG49抗体分子可変部配列を用いたchimeric antigen receptor T cell(以下、MMG49抗体由来キメラ抗原受容体T細胞と呼ぶ。)の作製は、非特許文献2〜4などを参照しながら以下の手順で行った。
Jurkat細胞からTrizol(Invitrogen社)を用いてRNAを採取し、さらにSuperscript III cDNA synthesis kit(Invitrogen社)を用いてcDNAを作製した。そして、それを鋳型としてPCRによりCD28およびCD3zのcDNAを増幅し、それぞれ、TA cloning kit(Invitrogen社)を用いてクローニングし、シークエンシングによりこれらの塩基配列を確認した。
オーバーラッピングPCR法を用いて、MMG49抗体由来のVL領域およびVH領域、ならびに上記クローニングしたCD28およびCD3zの各遺伝子断片を結合し、キメラcDNAを作製した。その手順と用いたプライマーを図15に示す。用いたプライマーの塩基配列を以下の表5に示す。
次いで、(2)で結合されたキメラcDNAをEcoRI/SalIの二つの制限酵素で切り出し、MSCV-ires-GFPベクターに挿入した。
次いで、ヒトT細胞へMMG49抗体由来キメラ抗原受容体のcDNAの導入は以下のように行った。
MMG49抗体由来キメラ抗原受容体T細胞によるITGB7発現腫瘍細胞の認識と細胞傷害活性の解析
上述の方法により作製したMMG49抗体由来キメラ抗原受容体T細胞あるいはGFPだけを導入されたコントロールT細胞とインテグリンβ7を発現していないK562細胞あるいはインテグリンα4β7を強制発現させたK562細胞を共培養し、産生されるサイトカインの量を定量した。具体的にはT細胞およびターゲット細胞のそれぞれ1x105個を96ウェルプレートに加えた。24時間後に上清を回収し、ELISAにてIFN-γの産生量を測定した。測定はQuantikine kit(R&D社)を用いて行った。その結果、インテグリンα4β7を強制発現させたK562細胞とMMG49抗体由来キメラ抗原受容体T細胞との共培養においてのみ、control(GFP発現ベクターを導入した刺激後の末梢血単核球を同様に培養して得られるT細胞)よりも高いIFN-γおよびIL2の産生が見られた(図17)。
次に、MMG49抗体由来キメラ抗原受容体T細胞あるいはGFPだけを導入されたコントロールT細胞とMMG49抗体が結合する骨髄腫細胞株(MM.1s細胞、RPMI8226細胞、およびJJN3細胞)あるいはMMG49抗体が結合しない細胞(KMS12BM, Molt4, およびRaji細胞)とを共培養し、同様に産生されるサイトカインの量を定量した。その結果、MMG49抗体が結合する細胞であるMM.1s、RPMI8226細胞、およびJJN3細胞とMMG49抗体由来キメラ抗原受容体T細胞とを共培養したときにのみ、control(GFP発現ベクターを導入した刺激後の末梢血単核球を同様に培養して得られるT細胞)よりも高いIFN-γおよびIL2の産生が見られた(図18および19)。これらの結果は、MMG49抗体由来キメラ抗原受容体T細胞はMMG49抗体が認識する抗原(これをMMG49抗原と呼ぶことがある。)を認識することにより活性化していることを示している。
A: 実験に用いた細胞からの51Crの放出量
B: 抗体の存在しない状態での自発的な51Crの放出量
C: 1%のTriton X-100の添加による最大51Cr放出量
D: 抗体の存在しない状態での自発的51Crの放出量。
MMG49抗体由来キメラ抗原受容体T細胞によるin vivoにおける骨髄腫瘍細胞排除能の解析 MMG49抗体由来キメラ抗原受容体T細胞を用いて、in vivoでの多発性骨髄腫に対する治療効果を調べた。
MMG49抗体のエピトープについて、実施例8にて検討した結果を更に詳細に検討する実験を行った。図25に示すような3種類のヒト/マウスキメラインテグリンβ7タンパク質発現用ベクターを作製し、それぞれの発現ベクターをリポフェクション法により293T細胞に導入し、48時間後にMMG49抗体の結合の有無をFACSにて解析した。
ヒトインテグリンβ7、マウスインテグリンβ7、およびヒトインテグリンβ7の1あるいは2アミノ酸のみをマウス由来のアミノ酸配列に変異させた各種変異体(R35E/N36D、H38D、M41L/L42Q、およびA48V)を発現するベクターをリポフェクション法により293T細胞に導入し、その後は実施例8と同様に実験を行った。その結果、図26に示すように、A48V変異体のみがMMG49抗体に対する結合力がヒトインテグリンβ7と比べて顕著に減少し、マウマウスインテグリンβ7の数値に近くなることが明らかとなった。この結果より、ヒトインテグリンβ7の48番目のアミノ酸残基が、MMG49抗体のエピトープに強く関連するか、またはMMG49抗体のエピトープに含まれることが明らかとなった。
Claims (12)
- 配列番号1に示すアミノ酸配列を有する重鎖CDR1、
配列番号2に示すアミノ酸配列を有する重鎖CDR2、および
配列番号3に示すアミノ酸配列を有する重鎖CDR3
を含む重鎖可変領域、ならびに
配列番号6に示すアミノ酸配列を有する軽鎖CDR1、
配列番号7に示すアミノ酸配列を有する軽鎖CDR2、および
配列番号8に示すアミノ酸配列を有する軽鎖CDR3
を含む軽鎖可変領域
を含む、抗ヒトインテグリンβ 7 抗体。 - 前記抗体が、配列番号4に示すアミノ酸配列を有する重鎖可変領域および配列番号9に示すアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域
を含む、請求項1に記載の抗体。 - 多重特異性抗体である、請求項1又は2に記載の抗体。
- 請求項1〜3のいずれか1項に記載の抗体の抗原認識部位を含む、キメラ抗原受容体。
- 請求項4に記載のキメラ抗原受容体を発現する細胞。
- 請求項4に記載のキメラ抗原受容体をコードするポリヌクレオチド。
- 請求項6に記載するポリヌクレオチドを含むベクター。
- 請求項6に記載のポリヌクレオチドまたは請求項7の記載のベクターを保持する細胞。
- キメラ抗原受容体T細胞又はNK細胞である、請求項5または8に記載の細胞。
- 請求項1〜3のいずれか1項に記載の抗体を含む、多発性骨髄腫の治療のための医薬組成物。
- 請求項9に記載のキメラ抗原受容体T細胞又はNK細胞を含む、多発性骨髄腫の治療のための医薬組成物。
- 前記キメラ抗原受容体T細胞またはNK細胞を、1日あたり、104細胞/kg〜109細胞/kgで投与されること特徴とする、請求項11に記載の医薬組成物。
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