JP2008512382A - ヒト化抗β7アンタゴニストおよびその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は一般的に分子生物学及び成長因子調節の分野に関する。より詳細には、本発明はベータ7サブユニットを含有するインテグリンの生物学的活性のモジュレーター及び該モジュレーターの使用に関わる。
インテグリンは細胞接着から遺伝子調節まで多くの細胞過程に関与しているα/βヘテロ2量体細胞表面受容体である(非特許文献1及び非特許文献2)。数種のインテグリンは疾患過程に関連付けられており、薬剤発見の潜在的標的として広範に注目されている(非特許文献3)。免疫系においては、インテグリンは炎症過程の間の白血球の移動、接着及び浸潤に関与している(非特許文献4)。インテグリンの示差的発現は細胞の接着特性を調節し、そして異なるインテグリンが異なる炎症応答に関与している。非特許文献5。ベータ7インテグリン(すなわちアルファ4ベータ7(α4β7)及びアルファEベータ7(αEβ7))は主に単球、リンパ球、好酸球、好塩基球及びマクロファージ上で発現されるが、好中球上では発現されない。非特許文献6。α4β7インテグリンの主要リガンドは内皮表面蛋白粘膜アドレシン細胞接着分子(MAdCAM)及び血管細胞接着分子(VCAM−1)である(非特許文献7)。炎症部位における高内皮細静脈(HEV)上に発現されるMAdCAM及び/又はVCAMへのα4β7の結合は内皮への白血球の堅固な接着とそれに続く炎症組織への溢出をもたらす(非特許文献8)。αEβ7インテグリンに対する主要リガンドは上皮内リンパ球(IEL)表面蛋白、Eカドヘレインであり、これはαEβ7担持細胞の上皮リンパ球への接着を促進する。α4β7、MAdCAM又はVCAMに対して指向されたモノクローナル抗体は喘息のような慢性炎症性疾患(非特許文献9)、慢性関節リューマチ(RA;非特許文献10)、結腸炎(非特許文献11)及び炎症性腸疾患(IBD;非特許文献12;非特許文献13)の動物モデルにおける効果的なモジュレーターであることがわかっている。ベータ7サブユニットに指向されたモノクローナル抗体はインテグリンサブユニットに結合することがわかっている(非特許文献14)が、非ヒト又は非ヒト化抗体としては、それらは臨床的有用性を欠いている。
Hynes,R.O.,Cell,1992,69:11−25 Hemler,M.E.,Annu.Rev.Immunol.,1990,8:365−368 Sharar,S.R.ら、Springer Semin.Immunopathol.,1995,16:359−378 Nakajima,H.ら、J.Exp.Med.,1994,179:1145−1154 Butcher,E.C.ら、Science,1996,272:60−66 Elices,M.J.ら、Cell,1990,60:577−584 Makarem,R.ら、J.Biol.Chem.,1994,269:4005−4011 Chuluyan,H.E.ら、Springer Semin.Immunopathol.,1995,16:391−404 Laberge,S.ら、Am.J.Respir.Crit.Care Med.,1995,151:822−829 Barbadillo,C.ら、Springer Semin.Immunopathol.,1995,16:375−379 Vineyら、J.Immunol.,1996,157:2488−2497 Podalski,D.K.,N.Eng.J.Med.,1991,325:928−937 Powrie,F.ら、Ther.Immunol.,1995,2:115−123 Tidswell,M.ら、J.Immunol.(1997)159:1497−1505
本発明は部分的には、重要で好都合な治療標的として存在する一般的には生物学/細胞経路であるベータ7含有インテグリンの関与する生物学的経路の拮抗剤についての種々の発見に基づいている。このような生物学的経路は、例えば、炎症、特に慢性炎症性障害、例えば喘息、アレルギー、IBD、糖尿病、移植及び対宿主性移植片病を包含する。本発明はアルファ4ベータ7インテグリンの細胞外部分へのMAdCAM及びVCAM−1の結合、及び、アルファEベータ7インテグリン相互作用とのE−カドヘリン相互作用に干渉することを包含する、ベータ7インテグリン媒介細胞接着及び/又はリクルートメント(recruitment)に干渉することに基づいた組成物及び方法を提供する。本明細書に記載した本発明の拮抗剤はベータ7インテグリンを介した異常又は望ましくないシグナリングに関連する病理学的状態をターゲティングする場合に使用するための重要な治療薬及び診断剤を提供する。従って、本発明はMAdCAM−アルファ4ベータ7結合及び胃腸上皮への白血球リクルートメント、結合及びアレルギー、喘息、IBD(例えばクローン病及び潰瘍性結腸炎)、糖尿病、移植に関わる炎症、対宿主性移植片病及び/又は同種移植片障害及びベータ7インテグリンにより媒介される他の生物学的/生理学的な活性の調節を包含する、ベータ7インテグリン媒介経路を調節することに関連する方法、組成物、キット及び製造物品を提供する。
(a)下記:
(i)配列A1−A11を含むHVR−L1、ここでA1−A11はRASESVDTYLH(配列番号1)であるもの、
(ii)配列B1−B8を含むHVR−L2、ここでB1−B8はKYASQSIS(配列番号2)であるもの、
(iii)配列C1−C9を含むHVR−L3、ここでC1−C9はQQGNSLPNT(配列番号3)であるもの、
(iv)配列D1−D10を含むHVR−H1、ここでD1−D10はGFFITNNYWG(配列番号4)であるもの、
(v)配列E1−E17を含むHVR−H2、ここでE1−E17はGYISYSGSTSYNPSLKS(配列番号5)であるもの;および、
(vi)配列F2−F11を含むHVR−H3、ここでF2−F11はMTGSSGYFDF(配列番号6)であるもの、
からなる群より選択される少なくとも1、2、3、4又は5又は超可変領域(HVR)配列;
を含む抗ベータ7抗体又はそのベータ7結合フラグメントを含む抗体を指向している。
(i)HVR−L1はアミノ酸配列RASESVDTYLH(配列番号1);RASESVDSLLH(配列番号7)、RASESVDTLLH(配列番号8)、又はRASESVDDLLH(配列番号9)を含み;
(ii)HVR−L2はアミノ酸配列KYASQSIS(配列番号2)、RYASQSIS(配列番号67)又はXYASQSIS(配列番号68、ここでXは何れかのアミノ酸を示す)を含み;
(iii)HVR−L3はアミノ酸配列QQGNSLPNT(配列番号3)を含み;
(iv)HVR−H1はアミノ酸配列GFFITNNYWG(配列番号4)を含み;
(v)HVR−H2はアミノ酸配列GYISYSGSTSYNPSLKS(配列番号5)を含み;そして、
(vi)HVR−H3は相対的な位置F2−F11についてアミノ酸配列MTGSSGYFDF(配列番号6)又はRTGSSGYFDF(配列番号66)を含むか;又はアミノ酸配列F1−F11を含み、ここでF1−F11はAMTGSSGYFDF(配列番号63)、ARTGSSGYFDF(配列番号64)又はAQTGSSGYFDF(配列番号65)である。
(i)HVR−L1はアミノ酸配列A1−A11を含み、ここでA1−A11はRASESVDTYLH(配列番号1);RASESVDSLLH(配列番号7)、RASESVDTLLH(配列番号8)、又はRASESVDDLLH(配列番号9)又は配列番号1、7、8又は9の変異体であり、ここで、アミノ酸A2はA、G、S、T及びVからなる群より選択され、及び/又はアミノ酸A3はS、G、I、K、N、P、Q、R及びTからなる群より選択され、及び/又は、アミノ酸A4はE、V、Q、A、D、G、H、I、K、L、N及びRからなる群より選択され、及び/又は、アミノ酸A5はS、Y、A、D、G、H、I、K、N、P、R、T及びVからなる群より選択され、及び/又はアミノ酸A6はV、R、I、A、G、K、L、M及びQからなる群より選択され、及び/又は、アミノ酸A7はD、V、S、A、E、G、H、L、K、L、N、P、S及びTからなる群より選択され、及び/又はアミノ酸A8はD、G、N、E、T、P及びSからなる群より選択され、及び/又はアミノ酸A9はL、Y、I及びMからなる群より選択され、及び/又はアミノ酸A10はL、A、I、M及びVからなる群より選択され、及び/又はアミノ酸A11はH、Y、F及びSからなる群より選択され;
(ii)HVR−L2はアミノ酸配列B1−B8を含み、ここでB1−B8はKYASQSIS(配列番号2)、RYASQSIS(配列番号67)又はXYASQSIS(配列番号68、ここでXは何れかのアミノ酸を示す)又は配列番号2、67又は68の変異体であり、ここでアミノ酸B1はK、R、N、V、A、F、Q、H、P、I、L、Y及びXからなる群より選択され(ここでXは何れかのアミノ酸を示す)、及び/又はアミノ酸B4はS及びDからなる群より選択され、及び/又はアミノ酸B5はQ及びSからなる群より選択され、及び/又はアミノ酸B6はS、D、L及びRからなる群より選択され、及び/又はアミノ酸B7はI、V、E及びKからなる群より選択され;
(iii)HVR−L3はアミノ酸配列C1−C9を含み、ここでC1−C9はQQGNSLPNT(配列番号3)又は配列番号3の変異体であり、ここでアミノ酸C8はN、V、W、Y、R、S、T、A、F、H、I、L、M及びYからなる群より選択され;
(iv)HVR−H1はアミノ酸配列D1−D10を含み、ここでD1−D10はGFFITNNYWG(配列番号4)であり、
(v)HVR−H2はアミノ酸配列E1−E17を含み、ここでE1−E17はGYISYSGSTSYNPSLKS(配列番号5)又は配列番号5の変異体であり、ここでアミノ酸E2はY、F、V及びDからなる群より選択され、及び/又はアミノ酸E6はS及びGからなる群より選択され、及び/又はアミノ酸E10はS及びYからなる群より選択され、及び/又はアミノ酸E12はN、T、A及びDからなる群より選択され、及び/又はアミノ酸13はP、H、D及びAからなる群より選択され、及び/又はアミノ酸E15はL及びVからなる群より選択され、及び/又はアミノ酸E17はS及びGからなる群より選択され;そして、
(vi)HVR−H3はアミノ酸配列F2−F11を含み、ここでF2−F11はMTGSSGYFDF(配列番号6)又はRTGSSGYFDF(配列番号66)であるか;又はアミノ酸配列F1−F11を含み、ここでF1−F11はAMTGSSGYFDF(配列番号63)、ARTGSSGYFDF(配列番号64)又はAQTGSSGYFDF(配列番号65)又は配列番号6、63、64、65又は66の変異体であり、ここでアミノ酸F2はR、M、A、E、G、Q、Sであり、及び/又は、アミノ酸F11はF及びYからなる群より選択される。
3.請求項1又はその実施形態の1つの抗体、ここで抗体はヒト化されているもの。
4.請求項1又はその実施形態の1つの抗体、ここでフレームワーク配列の少なくとも一部はヒトコンセンサスフレームワーク配列であるもの。
5.請求項1又はその実施形態の1つの抗体、ここで上記修飾が置換、挿入又は欠失であるもの。
6.請求項1又はその実施形態の1つの抗体、ここでHVR−L1変異体が以下の位置:A2(G、S、T又はV);A3(G、I、K、N、P、Q、R又はT);A4(A、D、G、H、I、K、L、N、Q、R又はV);A5(A、D、G、H、I、K、N、P、R、T、V又はY);A6(A、G、I、K、L、M、Q又はR);A7(A、E、G、H、I、K、L、N、P、S、T又はV);A8(S、D、E、G、P又はN);A9(L、I又はM);A10(A、I、M又はV)及びA11(F、S又はY)の何れかの組み合わせにおいて1〜10(1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10)置換を含むもの。
7.請求項1又はその実施形態の1つの抗体、ここでHVR−L2変異体が以下の位置:B1(N)、B5(S)、B6(R又はL)及びB7(T、E、K又はV)のの何れかの組み合わせにおいて1〜4(1、2、3又は4)置換を含むもの。
8.請求項1又はその実施形態の1つの抗体、ここでHVR−L3変異体が位置C8(W、Y、R、S、A、F、H、I、L、M、N、T又はV)において少なくとも1つの置換を含むもの。
9.請求項1又はその実施形態の1つの抗体、ここでHVR−H2変異体が以下の位置:E2(V、D又はF)、E6(G)、E10(Y)、E12(A、D又はT)、E13(D、A又はH)、E15(V)、E17(G)の何れかの組み合わせにおいて1〜7(1、2、3、4、5、6又は7)置換を含むもの。
10.請求項1又はその実施形態の1つの抗体、ここでHVR−H3変異体が以下の位置:F2(A、E、G、Q、R又はS)及びF11(Y)の何れかの組み合わせにおいて1又は2置換を含むもの。
11.請求項1又はその実施形態の1つの抗体であって配列番号7の配列を有するHVR−L1を含むもの。
12.請求項1又はその実施形態の1つの抗体であって配列番号8の配列を有するHVR−L1を含むもの。
13.請求項1又はその実施形態の1つの抗体であって配列番号9の配列を有するHVR−L1を含むもの。
14.請求項11〜13の何れか1項に記載の抗体であって、71、73及び/又は78位に置換を含む重鎖サブグループIII重鎖コンセンサスフレームワーク配列を含むもの。
15.請求項14又はその実施形態の1つの抗体であって、置換がR71A、N73T及び/又はN78Aであるもの。
16.請求項1又はその実施形態の1つの抗体であって、配列番号3の配列を有するHVR−L3を含むもの。
17.請求項1又はその実施形態の1つの抗体であって、変異体HVR−L1のA8がSであるもの。
18.請求項1又はその実施形態の1つの抗体であって、変異体HVR−L1のA8がDであるもの。
19.請求項1又はその実施形態の1つの抗体であって、変異体HVR−L1のA9がLであるもの。
20.請求項1又はその実施形態の1つの抗体であって、配列番号E1−E17とF1−F11の間のフレームワーク配列がHFR3−1−HFR3−31であり、HFR3−6はA又はRであり、HFR3−8はN又はTであり、そしてHFR3−13がL又はA又はFであるもの。
21.ヒト化抗ベータ7抗体であって、ここで抗体のヒトベータ7に対する1価の親和性が図9に示す軽鎖及び重鎖の可変配列を含むラット抗体の1価の親和性と実質的に同じであるもの。
22.ヒト化抗ベータ7抗体であって、ここで抗体のヒトベータ7に対する1価の親和性が図9に示す軽鎖及び重鎖の可変配列を含むラット抗体の1価の親和性の少なくとも3倍高値であるもの。
23.請求項11又は22記載のヒト化抗体であって、ラット抗体がHB−293の標記を有するAmerican Type Culture Collection Acceesion Number ATCC下に寄託されているハイブリドーマにより生産されるもの。
24.請求項11〜23の何れかに記載の抗体であって、結合親和性がKd値で表示されるもの。
25.請求項11〜24の何れかに記載の抗体であって、結合親和性がBiacoreTM又はラジオイムノアッセイで測定されるもの。
26.請求項1記載の抗体であって、ヒトκサブグループ軽鎖コンセンサスフレームワーク配列を含むもの。
27.請求項1記載の抗体であって、ヒトサブグループIII重鎖コンセンサスフレームワーク配列を含むもの。
28.請求項17記載の抗体であって、フレームワーク配列が71、73及び/又は78位に置換を含むもの。
29.請求項18記載の抗体であって、上記置換がR71A、N73T及び/又はN78Aにあるか、71位の置換アミノ酸がR又はAであり、及び/又は78位のアミノ酸置換がN又はTであり、及び/又は78位のアミノ酸置換がL又はA又はFであるもの。
30.請求項18記載の抗体であって、上記置換がL78F又はA78F又はA78L又はL78Aであるもの。
31.ヒトベータ7インテグリンサブユニットの第2のインテグリンサブユニット及び/又はリガンドとの相互作用を阻害する方法であって、請求項1〜30の何れか1項の抗体を第2のインテグリンサブユニット及び/又はリガンドに接触させることによる方法。
32.請求項31記載の方法であって、第2のインテグリンサブユニットがアルファ4インテグリンサブユニットであり、そしてリガンドがMAdCAM、VCAM又はフィブロネクチンであるもの。
33.請求項32記載の方法であって、アルファ4インテグリンサブユニットがヒト型であるもの。
34.請求項33記載の方法であって、リガンドがヒト型であるもの。
35.請求項32記載の方法であって、第2のインテグリンサブユニットがアルファEインテグリンサブユニットであり、そしてリガンドがE−カドヘリンであるもの。
36.請求項35記載の方法であって、アルファEインテグリンサブユニットがヒト型であるもの。
37.請求項36記載の方法であって、リガンドがヒト型であるもの。
38.請求項31記載の方法であって、阻害により、炎症、喘息、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性結腸炎、糖尿病、臓器移植に起因する炎症、対宿主性移植片病、及び、同種移植片障害に関連する炎症からなる群より選択される障害の症状が低減又は緩和されるもの。
本発明はベータ7シグナリング経路の阻害剤を発見及び/又は使用するための方法、組成物、キット及び製造物品を提供する。
本発明の実施は、特段の記載が無い限り、当該分野で知られた分子生物学(例えば組み換え手法)、微生物学、細胞生物学、生化学及び免疫学の従来の手法を使用する。このような手法は文献、例えば、“Molecular Cloning:A Laboratory Manual”,second edition (Sambrookら、1989);“Oligonucleotide Synthesis”(M.J.Gait,ed.,1984);”Animal Cell Culture”(R.I.Freshney, ed.,1987);“Methods in Enzymology”(Academic Press,Inc.);“Current Protocols in Molecular Biology”(F.M.Ausubelら、eds.,1987及び定期改訂版);“PCR:The Polymerase Chain Reaction”,(Mullisら、ed.,1994);“A Practical Guide to Molecular Cloning”(Perbal Bernard V.,1988);“Pharge Display:A Laboratory Manual”(Barbasら、2001)に詳述されている。
「ベータ7サブユニット」又は「β7サブユニット」とはヒトβ7インテグリンサブユニットを意味する(Erleら、(1991)J.Biol.Chem.266:11009−11016)。ベータ7サブユニットはアルファ4インテグリンサブユニット、例えばヒトα4サブユニットと会合する(Kilger and Holzmann(1995)J.Mol.Biol.73:347−354)。アルファ4ベータ7インテグリンは成熟リンパ球の大部分、並びに、一部集団の胸腺細胞、骨髄細胞及び肥満細胞において発現される。(Kilshaw and Murant(1991)Eur.J.Immunol.21:2591−2597;Gurishら、(1992)149:1964−1972;及びShaw,S.K.and Brenner,M.B.(1995)Semin.Immunol.7:335)。ベータ7サブユニットはまたアルファEサブユニット、例えばヒトアルファEインテグリンサブユニットとも会合する(Cepek,K.L.,ら、(1993)J.Immunol.150:3459)。アルファEベータ7インテグリンは腸上皮内リンパ球(iIEL)上に発現される(Cepek,K.L.(1993)上出)。本発明のヒト化抗ベータ7抗体に結合するベータ7サブユニットは天然に存在するものであり、そして可溶性であるか、細胞表面に局在化する。
ここで、Xは配列アライメントプログラムALIGN−2により、AとBのそのプログラムアライメントにおいて、同一マッチと評点されたアミノ酸残基の数であり、そしてYはB中のアミノ酸残基の総数である。アミノ酸配列Aの長さはアミノ酸配列Bの長さと等しくない場合は、Bに対するAの%アミノ酸配列同一性はAに対するBの%アミノ酸配列同一性と等しくならない。
HAMA(ヒト抗マウス(ヒト抗ラット又はヒト抗ヒトにも適用)応答の低減又は消失は適当な治療薬の臨床開発の重要な側面である。例えばKhaxzaeliら、J.Natl.Cancer Inst.(1988),80:937;Jaffersら、Transplantation(1986),41:572;Shawlerら、J.Immunol.(1985),135:1530;Searsら、J.Biol.Response Mod.(1984),3.138;Millerら、Blood(1983),62:988;Hakimiら、J.Immunol.(1991),147:1352;Reichmannら、Nature(1988),332:323;Junghansら、Cancer Res.(1990),50:1495を参照できる。本明細書に記載する通り、本発明はHAMA応答が低減又は消失するようにヒト化された抗体を提供する。これらの抗体の変異体もまた一部は後に詳述する当該分野で知られた日常的方法を用いて得ることができる。
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS(配列番号38)を含むFR1、WVRQAPGKGLEWV(配列番号39)を含むFR2、
RFTISX1DX2SKNTX3YLQMNSLRAEDTAVYYCA(配列番号42)を含むF34、個々でX1はA又はR、X2はT又はN、そしてX3はA、L又はF、
WGQGTLVTVSS(配列番号41)を含むFR4、
のフレームワーク配列の1つ、2つ、3つ又は全てを含んでよい。
VHコンセンサスフレームワークの例は、下記:
ヒトVHサブグループIコンセンサスフレームワークマイナスKabat CDR(配列番号19);
ヒトVHサブグループIコンセンサスフレームワークマイナス伸長超可変領域(配列番号20−22);
ヒトVHサブグループIIコンセンサスフレームワークマイナスKabat CDR(配列番号48);
ヒトVHサブグループIIコンセンサスフレームワークマイナス伸長超可変領域(配列番号49−51);ヒトVHサブグループIIIコンセンサスフレームワークマイナスKabat CDR(配列番号52);
ヒトVHサブグループIIIコンセンサスフレームワークマイナス伸長超可変領域(配列番号53−55);
ヒトVHアクセプターフレームワークマイナスKabat CDR(配列番号56);
ヒトVHアクセプターフレームワークマイナス伸長超可変領域(配列番号57−58);ヒトVHアクセプター2フレームワークマイナスKabat CDR(配列番号59);又は
ヒトVHアクセプター2フレームワークマイナス伸長超可変領域(配列番号60−62)を包含する。
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS(配列番号38)を含むFR1、WVRQAPGKGLEWV(配列番号39)を含むFR2、
RFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCA(配列番号43)、RFTISRDTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCA(配列番号44)を含むFR3、
RFTISRDTSKNTFYLQMNSLRAEDTAVYYCA(配列番号45)、RFTISADTSKNTFYLQMNSLRAEDTAVYYCA(配列番号46)、WGQGTLVTVSS(配列番号41)を含むFR4、
のフレームワーク配列の1つ、2つ、3つ又は全てを含んでよい。
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC(配列番号34)を含むFR1、
WYQQKPGKAPKLLI(配列番号35)を含むFR2、
GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC(配列番号36)を含むFR3、
FGQGTKVEIKR(配列番号37)を含むFR4、
のフレームワーク配列の1つ、2つ、3つ又は全てを含んでよい。
VLコンセンサスフレームワークの例は、下記:
ヒトVLカッパサブグループIコンセンサスフレームワーク(配列番号14);
ヒトVLカッパサブグループIコンセンサスフレームワーク(伸長HVR−L2)(配列番号15);
ヒトVLカッパサブグループIIコンセンサスフレームワーク(配列番号16);
ヒトVLカッパサブグループIIIコンセンサスフレームワーク(配列番号17);又は、
ヒトVLカッパサブグループIVコンセンサスフレームワーク(配列番号18)、
を包含する。
G グアニン
A アデニン
T チミン
C シトシン
R(A又はG)
Y(C又はT)
M(A又はC)
K(G又はT)
S(C又はG)
W(A又はT)
H(A又はC又はT)
B(C又はG又はT)
V(A又はC又はG)
D(A又はG又はT)H
N(A又はC又はG又はT)。
本発明の抗体の組み換え製造のためには、それをコードする核酸を単離し、そして複製可能なベクターに挿入してその後のクローニング(DNAの増幅)に付すか、又は、発現に付す。抗体をコードするDNAは従来の操作法(例えば抗体の重鎖及び軽鎖をコードする遺伝子に特異的に結合することができるオリゴヌクレオチドプローブを使用することによる等)を用いながら容易に単離して配列決定される。多くのベクターが使用可能である。ベクターの選択は部分的には使用する宿主細胞による。一般的に、好ましい宿主細胞は原核生物又は真核生物(一般的に哺乳類)起源の何れかのものである。
(ベクターの構築)
本発明の抗体のポリペプチド成分をコードするポリヌクレオチド配列は標準的な組み換え手法を用いて得ることができる。ハイブリドーマ細胞のような抗体生産細胞から所望のポリヌクレオチド配列を単離して配列決定する。或いは、ポリヌクレオチドはヌクレオチド合成装置又はPCR手法を用いて合成することができる。得られた後、ポリペプチドをコードする配列を原核生物宿主内で複製し、異種ポリヌクレオチドを発現することができる組み換えベクター内に挿入する。当該分野で入手可能であり知られている多くのベクターを本発明の目的のために使用できる。適切なベクターの選択はベクターに挿入すべき核酸の大きさ、及び、ベクターで形質転換すべき特定の宿主細胞により主に決定されることになる。各ベクターは、その機能(異種ポリヌクレオチドの増幅又は発現又は両方)及びそれが入る特定の宿主細胞とのその適合性に応じて、種々の成分を含有する。ベクター成分は一般的に、例えば複製起点、選択マーカー遺伝子、プロモーター、リボソーム結合部位(RBS)、シグナル配列、異種核酸インサート及び転写終止配列を包含する。
宿主細胞は上記した発現ベクターで形質転換し、そしてプロモーターの誘導、形質転換体の選択又は所望の配列をコードする遺伝子の増幅のために適宜調整された従来の栄養培地中で培養する。
Bio Chem 274:19601−19605;Georgiou等の米国特許6,083,715;Georgiou等の米国特許6,027,888;Bothmann and Pluckthun(2000)J.Biol.Chem.275:17100−17105;Ramm and Pluckthun(2000)J.Biol.Chem.275:17106−17113;Arieら、(2001)Mol.Microbiol.39:199−210。
1つの実施形態においては、本発明において製造された抗体蛋白を更に精製してその後の試験及び使用のためにかなり均質とされた調製物を得る。当該分野で知られた標準的な蛋白精製方法を使用することができる。以下の操作法、即ち、免疫アフィニティー又はイオン交換カラム上の分画、エタノール沈降法、逆相HPCL、シリカゲル上又はカチオン交換樹脂、例えばDEAE上のクロマトグラフィー、等電点クロマトグラフィー、SDS−PAGE、硫酸アンモニウム沈降法及び例えばセファデックスG−75を用いたゲル濾過等が精製操作法の例である。
ベクター成分は限定的ではないが一般的にはシグナル配列、複製起点、マーカー遺伝子1つ以上、エンハンサーエレメント、プロモーター及び転写終止配列の1つ以上を含む。
真核細胞宿主細胞において使用するためのベクターもまた目的の成熟蛋白又はポリペプチドのN末端に特異的切断部位を有するシグナル配列又は他のポリペプチドを含有してよい。好ましく選択される異種のシグナル配列は宿主細胞により認識されプロセシングされる(即ちシグナルペプチダーゼにより切断される)ものである。哺乳類細胞発現においては、哺乳類シグナル配列、並びに、ウィルス分泌リーダー、例えば単純疱疹gDシグナルが使用できる。
一般的に複製起点成分は哺乳類発現ベクターには必要ではない。例えばSV40起点は典型的には、それが早期プロモーターを含有しているためにのみ使用してよい。
発現及びクローニングベクターは選択遺伝子、即ち選択可能なマーカーとも称されるものを含有してよい。典型的な選択遺伝子は(a)抗生物質又は他の毒素、例えばアンピシリン、ネオマイシン、メトトレキセート又はテトラサイクリンに対する耐性を付与するか(b)該当する場合は栄養要求性欠損を補充するか、又は(c)複合培地からは得られない重要な栄養を補給する蛋白をコードする。
発現及びクローニングベクターは通常は宿主生物により認識されるプロモーターを含有しそして抗体ポリペプチド核酸に作動可能に連結している。プロモーター配列は真核生物について知られている。実質的に全ての真核生物遺伝子が転写が開始される部位から約25〜30塩基上流に位置するATリッチ領域を有する。多くの遺伝子の転写開始から70〜80塩基上流に存在する別の配列はCNCAAT領域であり、個々でNは何れかのヌクレオチドである。大部分の真核生物遺伝子の3’末端は、コーディング配列の3’末端へのポリAテールの付加のためのシグナルであるAATAAA配列である。これらの配列は全て真核生物の発現ベクターに挿入するのに適する。
高等真核生物による本発明の抗体ポリペプチドをコードするDNAの転写はベクター内にエンハンサー配列を挿入することにより増大する場合が多い。哺乳類遺伝子由来の多くのエンハンサー配列が現在知られている(グロビン、エラスターゼ、アルブミン、α−フェトプロテイン及びインスリン)。しかしながら典型的には真核細胞ウィルス由来のエンハンサーを使用することにある。例示されるものは複製起点の後期側のSV40エンハンサー(bp100〜270)、サイトメガロウィルス早期プロモーターエンハンサー、複製起点の後期側のポリオーマエンハンサー、及び、アデノウィルスエンハンサーを包含する。真核生物プロモーターの活性化のための増強エレメントに関してはYaniv,Nature 297:17−18(1982)も参照できる。エンハンサーは抗体−ポリペプチドをコードする配列に対して5’又は3’側の位置においてベクター内にスプライシングしてよいが、好ましくはプロモーターから5’側の部位に位置する。
真核生物宿主細胞内で使用される発現ベクターは典型的には転写の終止のため、及び、mRNAの安定化のために必要な配列も含有する。このような配列は真核生物又はウィルスのDNA又はcDNAの一般的には5’側、そして場合により3’側の未翻訳領域が得られる。これらの領域は抗体をコードするmRNAの未翻訳部分におけるポリアデニル化フラグメントとして転写されたヌクレオチドセグメントを含有する。1つの有用な転写終止成分はウシ成長ホルモンポリアデニル化領域である。WO94/11026及びそこに開示されている発現ベクターを参照できる。
ベクター内でDNAをクローニング又は発現するための適当な宿主細胞はここでは本明細書に記載した高等真核生物の細胞、例えば脊椎動物の宿主細胞を包含する。培養物(組織培養)中の脊椎動物の細胞の増殖は類型的な操作法になっている。有用な哺乳類宿主細胞株の例はSV40で形質転換されたサル腎臓CV1系統(COS−7、ATCC CRL1651);ヒト胚性腎臓系統(293又は懸濁培養物中での生育のためにサブクローニングされた293細胞、Grahamら、J.Gen Virol.36:59(1977));ベビーハムスター腎臓細胞(BHK、ATCC CCL10);チャイニーズハムスター卵巣細胞/−DHFR(CHO、Urlaubら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA77:4216(1980));マウスセルトーリ細胞(TM4,Mather,Biol.Reprod.23:243−251(1980))、モンキー腎臓細胞(CV1 ATCC CCL 70);アフリカグリーンモンキー腎臓細胞(VERO−76、ATCC CRL−1587);ヒト頸癌細胞(HELA,ATCC CCL2);イヌ科腎臓細胞(MDCK,ATCC CCL34);バッファローラット肝臓細胞(BRL 3A,ATCC CRL 1442)ヒト肺細胞(W138、ATCC CCL75);ヒト肝臓細胞(HepG2、HB8065);マウス乳癌(MMT 060562、ATCC CCL51);TRI細胞(Matherら、Annals NY Acad.Sci.383:44−68(1982));MRC5細胞;FS4細胞;及びヒト肝細胞癌系統(HepG2)である。
本発明の抗体を製造するために使用する宿主細胞は種々の培地中で培養してよい。Ham’sF10(Sigma−Aldrich,St.Louis,MO,USA)、最小必須培地((MEM)、Sigma)、RPMI−1640(Sigma)及びダルベッコ変性イーグル培地((DMEM),Sigma)のような市販の培地が宿主細胞を培養するために適している。更に又Hamら、Meth.Enz.58:44(1979),Barnesら、Anal.Biochem.102:255(1980)、米国特許4,767,704;4,657,866;4,927,762;4,560,655;又は5,122,469;WO90/03430;WO87/00195;又は米国特許Re.30,985に記載の培地の何れも宿主細胞のための培地として使用してよい。これらの培地の何れも必要に応じてホルモン類及び/又は他の成長因子(例えばインスリン、トランスフェリン又は表皮成長因子)、塩類(例えば塩化ナトリウム、カルシウム、マグネシウム及びリン酸塩)、緩衝剤(例えばHEPES)、ヌクレオチド(例えばアデノシン及びチミジン)、抗体(例えばGENTAMYCINTM剤)、微量元素(マイクロモル範囲の終濃度で通常存在する無機の化合物として定義される)及びグルコース又は等価なエネルギー源を補給してよい。何れかの他の必要な補給物もまた当業者の知るとおり適切な濃度で含有させてよい。培養条件、例えば温度、pH等は発現のために選択された宿主細胞とともに以前に使用したものであり、そして当業者には容易に想到されるものである。
組み換え手法を用いる場合、抗体は細胞内に生産させるか、又は、培地に直接分泌させることができる。抗体が細胞内に生産される場合は、第1工程として、宿主細胞又は溶解断片である粒状の破砕物を例えば遠心分離又は限外濾過により除去する。抗体を培地に分泌させる場合は、そのような発現系の上澄みを一般的にはまず市販の蛋白濃縮フィルター、例えばAmicon又はMillipore Pellicon限外濾過ユニットを用いて濃縮する。プロテアーゼ阻害剤、例えばPMSFを上記工程の何れかにおいて使用することにより蛋白分解を阻害してよく、そして、抗生物質を添加して偶発的な夾雑菌の生育を防止してよい。
本発明の抗体は当該分野で知られた種々の試験により、その物理的/化学的特性及び生物学的機能について特性化することができる。
本発明はヒト化抗体を包含する。非ヒト抗体をヒト化するための種々の方法が当該分野で知られている。例えば、ヒト化抗体は非ヒトである原料からそこに導入されたアミノ酸残基1つ以上を有することができる。これらの非ヒトアミノ酸残基は頻繁には「インポート」残基と称され、これは典型的には「インポート」可変ドメインに由来する。ヒト化は本質的にはヒト抗体の相当する配列の超可変領域配列を置換することにより、Winter等の方法に従って実施することができる(Jonesら、(1986)Nature321:522−525;Riechmannら、(1988)Nature 332:323−327;Verhoeyenら、(1988)Science 239:1534−1536)に従って実施することができる。従ってそのような「ヒト化」抗体は、未損傷のヒト可変ドメインより実質的に少ない部分が非ヒト種の相当する配列により置換されているキメラ抗体(米国特許4,816,567)である。実際、ヒト化抗体は典型的には、一部の超可変領域残基及びおそらくは一部のFR残基がげっ歯類抗体における類似の部位に由来する残基により置換されているヒト抗体である。
1つの特徴において、本発明はFc領域を含むFcポリペプチドの界面において修飾を含む抗体フラグメントを提供し、その場合、修飾はヘテロ2量体化を刺激及び/又は促進する。これらの修飾は第1のFcポリペプチドへの隆起部及び第2のFcポリペプチドへの陥没部の導入を含み、ここで隆起部は陥没部に位置付けすることが可能であり、これにより第1及び第2のFcポリペプチドの複合体形成が促進される。これらの修飾を有する抗体の形成方法は当該分野で知られており、例えば米国特許5,731,168に記載されている。
(1)非極性:Ala(A)、Val(V)、Leu(L)、Ile(I)、Pro(P)、Phe(F)、Trp(W)、Met(M)
(2)非荷電極性:Gly(G)、Ser(S)、The(T)、Cys(C)、Tyr(Y)、Asn(N)、Gln(Q)
(3)酸性:Asp(D)、Glu(E)
(4)塩基性:Lys(K)、Arg(R)、His(H)。
(1)疎水性:ノルロイシン、Met、Ala、Val、Leu、Ile;
(2)中性親水性:Cys、Ser、Thr、Asn、Gln;
(3)酸性:Asp、Glu;
(4)塩基性:His、Lys、Arg;
(5)鎖の方向に影響する残基:Gly、Pro;
(6)芳香族:Trp、Tyr、Phe。
本発明はまた細胞毒性剤、例えば化学療法剤、薬剤、成長阻害剤、毒素(例えば細菌、カビ、植物又は動物起源の酵素的に活性な毒素又はそのフラグメント)又は放射性同位体(例えば放射性コンジュゲート)にコンジュゲートした抗体を含む免疫コンジュゲート又は抗体−薬剤コンジュゲート(ADC)に関する。
1つの実施形態において本発明の抗体(完全長又はフラグメント)は1つ以上のマイタンシノイド分子にコンジュゲートする。
その治療指数を向上させる試みにおいて、マイタンシン及びマイタンシノイドは腫瘍細胞抗原に特異的に結合する抗体にコンジュゲートされている。マイタンシノイドを含有する免疫コンジュゲート及びその治療用途は例えば参照により本明細書に組み込まれる米国特許5,208,020、5,416,064及び欧州特許EP0425235B1に開示されている。Liuら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA93:8618−8623(1996)はヒト結腸直腸癌に対して指向されたモノクローナル抗体C242に連結したDM1と指名されたマイタンシノイドを含む免疫コンジュゲートを記載している。コンジュゲートは培養された結腸癌細胞に対しては高度に細胞毒性であることがわかり、そしてインビボの腫瘍生育試験において抗腫瘍活性を示している。Chariら、Cancer Research52:127−131(1992)はヒト結腸癌細胞株上の抗原に結合するマウス抗体A7に、又は、HER−2/neu癌遺伝子に結合する別のマウスモノクローナル抗体にジスルフィドリンカーを介してマイタンシノイドをコンジュゲートしている免疫コンジュゲートを記載している。TA.1−マイタンシノイドコンジュゲートの細胞毒性は細胞当たり3x105HER−2表面抗原を発現するヒト乳癌細胞株SK−BR−3に対してインビトロで試験されている。薬剤コンジュゲートは有利のマイタンシノイド薬剤と同様の細胞毒性の程度を達成しており、これは抗体分子当たりのマイタンシノイド分子の数を増大させることにより増大させることができた。A7−マイタンシノイドコンジュゲートはマウスにおいて低い全身細胞毒性を示した。
抗体マイタンシノイドコンジュゲートは抗体又はマイタンシノイド分子の何れかの生物学的活性を有意に低下させること無くマイタンシノイド分子に抗体を化学的に連結することにより製造する。抗体分子当たり平均3〜4個のマイタンシノイド分子をコンジュゲートすると抗体の機能又は溶解性に悪影響を及ぼすことなく標的細胞の細胞毒性を増強する場合に有効であることがわかっているが、1分子毒素/抗体であっても抗体単独の使用よりも細胞毒性を増強できることが期待される。マイタンシノイドは当該分野でよく知られており、そして知られた手法により合成するか、又は、天然原料から単離することができる。適当なマイタンシノイドは例えば米国特許5,208,020に、そして、上記した他の特許又は非特許の公開物に開示されている。好ましいマイタンシノイドはマイタンシノール及び芳香環において、又は、マイタンシノール分子の他の位置において修飾されているマイタンシノール類縁体、例えば種々のマイタンシノールエステルである。
目的の免疫コンジュゲートの別のものはカリケアマイシン分子1つ以上にコンジュゲートした抗体を含む。抗生物質のカリケアマイシンファミリーはピコモル未満の濃度において2本鎖DNA切断をもたらすことができる。カリケアマイシンファミリーのコンジュゲートの製造に関しては米国特許5,712,374、5,714,586、5,739,116、5,767,285、5,770,701、5,770,710、5,773,001、5,877,296を参照することができる(全てAmerican Cyanamid Company)。使用してよいカリケアマイシンの構造的類縁体は例えばγ1 I、α2 I、α3 I、N−アセチル−γ1 I、PSAG及びθI l(Himmanら、Cancer Research53:3336−3342(1993)、Lodeら、Cancer Research 58:2925−2928(1998)及び上記したAmerican Cyanamidへの米国特許)。抗体をコンジュゲートできる別の抗腫瘍剤は抗葉酸エステルであるQFAである。カリケアマイシン及びQFAは両方とも細胞内作用部位を有し、原形質膜を容易に通過しない。従って、抗体媒介内在を介したこれらの薬剤の細胞内取り込みはその細胞毒性作用を大きく増大させる。
本発明の抗体にコンジュゲートできる他の抗腫瘍剤はBCNU、ストレプトゾシン、ビンクリスチン及び5−フルオロウラシル、米国特許5,053,394、5,770,710に記載の総称LL−E33288複合体として知られる薬剤ファミリー、並びに、エスペラマイシン(米国特許5,877,296)を包含する。
本発明の抗体薬剤コンジュゲート(ADC)においては、抗体(Ab)を1つ以上の薬剤部分(D)、例えば抗体当たり約1〜約20薬剤部分にリンカー(L)を介してコンジュゲートする。式I:
Ab−(L−D)p I
のADCは、数種類の経路により、当業者の知る有機化学の反応、条件及び試薬を用いながら、例えば(1)共有結合を介したAb−Lを形成するための2価リンカー試薬との抗体の親核基の反応、及び、その後の薬剤部分Dとの反応;及び(2)共有結合を介したD−Lを形成するための2価リンカー試薬との薬剤部分の親核基の反応、及び、その後の抗体の親核基との反応、により製造してよい。
本発明の抗体誘導体は、当該分野で知られ容易に入手できる別の非蛋白性部分を含有するように更に修飾することができる。好ましくは、抗体の誘導体化に適する部分は水溶性重合体である。水溶性重合体の非限定的な例は、ポリエチレングリコール(PEG)、エチレングリコール/プロピレングリコールの共重合体、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ−1,3−ジオキソラン、ポリ−1,3,6−トリオキソラン、エチレン/無水マレイン酸共重合体、ポリアミノ酸(単独重合体又はランダム共重合体の何れか)及びデキストラン又はポリ(n−ビニルピロリドン)ポリエチレングリコール、プロピレングリコール単独重合体、プロピレンオキシド/エチレンオキシド共重合体、ポリオキシエチル化ポリオール(例えばグリセロール)、ポリビニルアルコール及びこれらの混合物を包含する。ポリエチレングリコールプロピオンアルデヒドはその水中での安定性のために製造において好都合である。重合体は何れかの分子量のものであってよく、そして分枝鎖又は未分枝鎖であってよい。抗体に結合する重合体の数は変動してよく、そして、1つより多い重合体が結合する場合は、それらは同じか又は異なる分子であることができる。一般的に、誘導体化に使用する重合体の数及び/又は種類は、例えば向上させるべき抗体の特定の特性又は機能、抗体誘導体を特定の条件下の治療に使用するのか等を考慮しながら決定することができる。
本発明の抗体を含む治療用製剤は、水溶液、凍結乾燥又は他の乾燥した製剤の形態において、任意の生理学的に許容される担体、賦形剤又は安定化剤(Remington’s Pharmaceuical Sciences 16th edition,Osol,A.Ed.(1980))に所望の程度の純度を有する抗体を混合することにより保存用に製造される。許容される担体、賦形剤又は安定化剤は使用される用量及び濃度においてレシピエントに非毒性であり、そして、緩衝物質、例えばリン酸塩、酢酸塩、ヒスチジン又は他の有機酸;抗酸化剤、例えばアスコルビン酸及びメチオニン;保存料(例えばオクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド;ヘキサメトニウムクロリド;塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム;フェノール、ブチル又はベンジルアルコール;アルキルパラベン、例えばメチル又はプロピルパラベン;セタノール;レゾルシノール;シクロヘキサノール;3−ペンタノール;及びm−クレゾール);低分子量(約10残基未満)のポリペプチド;蛋白、例えば血清アルブミン、ゼラチン又は免疫グロブリン;親水性重合体、例えばポリビニルピロリドン;アミノ酸、例えばグリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン又はリジン;単糖類、2糖類及び他の炭水化物、例えばグルコース、マンノース又はデキストリン;キレート剤、例えばEDTA;糖類、例えばスクロース、マンニトール、トレハロース又はソルビトール;塩形成対イオン、例えばナトリウム;金属複合体(例えばZn−蛋白複合体);及び/又は非イオン性界面活性剤、例えばTWEENTM、PLURONICSTM又はポリエチレングリコール(PEG)を包含する。
本発明の抗体は例えばインビトロ、エクスビボ及びインビボの治療方法において使用してよい。本発明の抗体はインビトロ、エクスビボ及びインビボで特定の抗原の活性を部分的又は完全にブロックするための拮抗剤として使用できる。更に又、本発明の抗体の少なくとも一部は他の種由来の抗原の活性を中和することができる。従って、本発明の抗体は例えば抗原を含有する細胞培養物において、ヒト被験体において、又は、本発明の抗体が交差反応する抗原を有する他の哺乳類被験体(例えばチンパンジー、ヒヒ、マーモセット、カニクイザル及びアカゲザル、ブタ又はマウス)において、特定の抗原活性を阻害するために使用できる。1つの実施形態において、本発明の抗体は抗原活性が阻害されるように抗原に抗体を接触させることにより抗原活性を阻害すために使用できる。好ましくは、抗原はヒト蛋白分子である。
本発明の別の特徴において、上記した疾患の治療、予防及び/又は診断のために有用な物質を含有する製造物品が提供される。製造物品は容器及び容器上又はそれに伴ったラベル又はパッケージインサートを含む。適当な容器は例えばビン、バイアル、シリンジ等を包含する。容器は種々の材料、例えばガラス又はプラスチックから形成してよい。自身、又は他の組成物と組み合わせた場合に状態の治療、予防及び/又は診断に有効となる組成物を容器が保持しており、そして滅菌された接触口を有してよい(例えば容器は静脈内投与用の溶液バッグ又は皮下注射針により穿刺可能な蓋つきのバイアルであってよい)。組成物中の少なくとも1つの活性剤は本発明の抗体である。ラベル又はパッケージインサートは組成物が例えば癌のような選択された状態の治療のために使用されることを示す。更に又、製造物品は(a)その中に含有される組成物の入った第1の容器、ここで組成物は本発明の抗体を含むもの、及び(b)その中に含有される組成物の入った第2の容器、ここで組成物は別の細胞毒性剤を含むもの、を含んでよい。本発明のこの実施形態における製造物品は更に第1及び第2の抗体組成物を例えば癌のような特定の状態の治療のために使用できることを示すパッケージインサートを含んでよい。或いは、又は追加的に、製造物品は更に製薬上許容しうる緩衝液、例えば注射用殺菌水(BWFI)、リン酸塩緩衝食塩水、リンゲル液及びデキストロース溶液を含む第2(又は第3)の容器を含んでよい。それは更に商業上又は使用者の観点から望ましい他の物質、例えば他の緩衝物質、希釈剤、フィルター、針及びシリンジを含んでよい。
(材料及び方法)
残基の番号はKabatに従う(Kabatら、Sequences of proteins of immunological interest, 5th Ed.Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda,MD.(1991))。1文字アミノ酸略記法を用いる。DAN縮重はIUBコードを用いて表示する(N=A/C/G/T、D=A/G/T、V=A/C/G、B=C/G/T、H=A/C/T、K=G/T、M=A/C、R=A/G、S=G/C、W=A/T、Y=C/T)。
「ソフトランダム化」(米国特許出願60/545,840参照)の工程は抗体の超可変領域のような選択された蛋白配列のバイアスした突然変異誘発のための操作法を指す。方法はマウス、ラット又は他の出発超可変領域配列へのバイアスを維持しつつ、約10〜50パーセントの突然変異を各選択位置において導入する。この手法は使用されるライブラリ配列の容量を増大させ、そして抗体により認識される抗原エピトープの変化を回避する。このソフトランダム化手法によれば、マウス超可変領域配列へのバイアスを維持する方策を用いながら、配列の多様性が各超可変領域に導入される。これはGallopら、J.Med.Chem.37:1233−1251(1994)により最初に報告された位置決めオリゴヌクレオチド合成法を用いて達成された。しかしながら、非ヒト超可変領域残基への変更を維持するための他の方法、例えば誤りがちのPCR、DNAシャフリング等も使用される。
ラットFib504のヒト化−ヒト化のために使用したヒトアクセプターフレームワークはHERCEPTIN(登録商標)のために使用したフレームワークに基づいており、そしてコンセンサスヒトカッパ1(huKI)VLドメイン及びヒトサブグループIII(humIII)コンセンサスVHドメインの変異体よりなるものである。この変異体VHドメインはヒトコンセンサスからの3つの変化、即ちR71A、N73T及びL78Aを有する。ラットFib504のVL及びVHドメインを各々ヒトカッパI及びサブグループIIIドメインとアラインし;各超可変領域(HVR)を発見し、そしてヒトアクセプターフレームワークにグラフトし、ファージ上のFabとして提示され得るHVRグラフト(504グラフト)を形成した(図1A及び1B)。
ヒト化変異体Fib504.32のHVRアミノ酸配列を更に修飾することにより、ベータ7インテグリンサブユニット及び/又はベータ7サブユニットを含有するインテグリンの活性に拮抗する能力を有する別の変異体を形成した。
hu504−32の広範なアミノ酸スキャン−HVR−L1において可能な好ましい配列をより完全に探索するため、及び、504−32の安定性を増大させるために、本発明者らはa)ヒト化の間に変化が観察された領域における504−32のHVR−L1(即ちASESVDDLLH(配列番号47、相対的な位置A2−A11に対する)をソフトランダム化し(図1C)、そして、b)HVR−L3におけるN96及びHVR−H3におけるM94において全ての可能なアミノ酸を与えるファージライブラリを設計した。前記した固定化完全長ヒトインテグリンアルファ4ベータ7に対する選択4回の後、96のランダムクローンを選択して配列分析に付した。広範なアミノ酸スキャンライブラリの各位置においてアミノ酸が検出される頻度は、hu504−32に存在するHVR−L1配列及び重鎖94位のメチオニンが高親和性結合のためには指摘であることを示唆している(図12)。変異体504.32から出発した選択により得られた最も好ましいアミノ酸(図12)を黄色で示す。これとは対照的に、アスパラギンもhu504−32の軽鎖の96位に存在し、広範なアミノ酸スキャンにおけるこの位置において観察されたロイシンの高頻度は突然変異N96Lがアルファ4ベータ7に対するヒト化Fib504変異体の親和性を更に向上させ、そしてこの位置におけるいかなる潜在的な脱アミドの問題も排除することを示唆している。図12の情報は又、置き換えアミノ酸の数が親和性の実質的な損失を伴うことなく殆どの位置で耐容性が示されていることを示唆している。例えば、HVR−H3のM94における酸化を排除するためには、グルタミン又はアルギニンを置換すればよいと考えられる。
細胞表面上に発現されたリガンドに本発明のヒト化Fib504変異体の一部が結合する能力を細胞接着試験により試験した。アルファ4ベータ7及び他のベータ7インテグリン、アルファEベータ7への結合はインテグリンのその天然の受容体への結合を妨害するヒト化変異体の能力により試験した。細胞表面上に発現されたベータ7サブユニット単独へのヒト化Fib504変異体の結合も同様に試験した。操作法及び結果を以下に記載する。
実施例3に示す試験の各々において、細部を以下の操作法に従って標識した。接着試験に使用した全ての細胞は、ベータ7サブユニットでトランスフェクトしたRMPI8866細胞及び38C13細胞(38C13ベータ7細胞)用には10%FBS含有RPMI1640培地中、そして、アルファEベータ7トランスフェクト293細胞(アルファEベータ7293細胞)用には10%FBS含有F−12:DMEM混合物(50:50)中において、10uMの2’,7’−ビス−(2−カルボキシルエチル)−5−(及び−6)−カルボキシフルオレセインのアセトキシメチルエステル(BCECF)により標識した。細胞は30分間標識し、そして、試験培地を用いて2回洗浄した。細胞密度はRPMI8866及び38C13ベータ7細胞についてはml当たり3x106個に調節し、そしてアルファEベータ7293細胞については2.2x106個に調節した。
RPMI8866/MAdCAM−1−Ig細胞接着:RPMI8866細胞はその表面上にアルファ4ベータ7を発現する(Roswell Park Memorial Institute,Buffalo,NY)。ヒト化Fib504変異体(hu504変異体)を固相上にコーティングされたIgGに融合させたRPMI8866とMAdCAMの混合物に接触させた。RPMI8866細胞のMAdCAM−1への結合の50%阻害をもたらすヒト化Fib504変異体濃度(IC50)は、4℃一夜Nunc MaxisorpTM96穴プレートをPBS中2μg/ml、100μl/ウェルのMAdCAM−1−Ig(Genentech,Inc.,ここでIgはFc領域へのMAdCAM−1の融合物を指す)でコーティングすることにより測定した。室温で1時間200ul/ウェルの5mg/mlBSAでプレートをブロッキングした後、試験培地(RPMI1640培地、Hyclone(登録商標)、Logan Utah,USA,5mg/mLBSA添加)中ヒト化Fib504変異体50μlを各ウェルに添加し、そして試験培地50μl中150,000BCECF標識細胞(BCECF、Molecular Probes,Eugene,OR)を各ウェルに添加し、37℃で15分間インキュベートする。ウェルを試験培地150μlで2回洗浄し、未結合の細胞を除去した。結合した細胞は50mM トリス塩酸pH7.5中0.1%SDS100μlで可溶化した。溶解した細胞から放出された蛍光の量は485nm励起530nm発光の波長においてSPECTRAmaxGEMINITM(Molecular Devices,Sunnyvale,CA)により測定した。試験における各ヒト化Fib504変異体のIC50値を得るために、4パラメーターの非線形最小自乗フィットを用いながら各試験において添加したヒト化Fib504変異体の濃度の関数として蛍光値を分析した。IC50及びIC90値は4パラメーターのフィットから推定した。図14は結果の例示的プロットである。被験変異体の各々に関するIC90及びIC50値は表4において以下に示す通りである。
RPMI8866/7dVCAM−1細胞接着:RPMI8866/7dVCAM−1試験はプレートをコーティングするために7dVCAM−1(ADP5、R&D Systems,Minneapolis,MN)を2ug/mlで使用した以外はRPMI8866/MAdCAM−1−Igと同様のフォーマットである。結果はMAdCAM結合実験に関して上記した通り分析した。被験変異体の各々に関するIC90及びIC50値は表5において以下に示す通りである。
アルファEベータ7の293/huE−カドヘリン細胞接着:293細胞(Grahamら、(1977)上出)をアルファE及びベータ7(Genentech,Inc.)でトランスフェクトした。試験フォーマットはプレートをコーティングするためにhuE−カドヘリン(648−EC、R&D Systems,Minneapolis,MN)を2μg/mlで使用した以外はRPMI8866/MAdCAM−1−Igと同様である。次にプレートを5mg/mlBSAで上記した通りブロッキングし、そして、試験培地(F−12:DMEM(50:50)、5mg/mlBSA添加)中FIB504変異体50μlを各ウェルに添加し、そして試験培地50ul中110,000BCECF標識細胞を各ウェルに添加し、37℃で15分間インキュベートした。ウェルを試験培地150μlで2回洗浄し、そして溶解細胞から放出された蛍光の量を上記した通り測定した。3実験から得られた結果を表6に示す。
38C13ベータ7/muMAdCAM−1−Ig細胞接着試験:38C13ベータ7/muMAdCAM−1−Ig試験はプレートをコーティングするためにmuMAdCAM−1−Ig(Genentech,Inc.)を2ug/mlで使用した以外はRPMI8866/MAdCAM−1−Igと同様のフォーマットである。38C13アルファ4+マウスリンパ腫細胞(Crowe,D.T.ら、J.Biol.Chem.269:14411−14418(1994))を、アルファ4ベータ7が細胞表面上に発現されるようにインテグリンベータ7をコードするDNAでトランスフェクトした。アルファ4ベータ7と会合している細胞膜とMAdCAMとの間の相互作用を妨害する抗体変異体の能力を上記の通り調べた。試験結果は表7に示す。(2実験のIC50及びIC90値を示す)。
38C13ベータ7/muVCAM−1−Ig細胞接着試験:38C13ベータ7/muVCAM−1−Ig試験はプレートをコーティングするためにmuVCAM−1−Ig(Genentech,Inc.)を2ug/mlで使用した以外はマウスMAdCAM−1−Ig/RPMI8866に従って実施した。試験結果は表8に示す。(2実験のIC50及びIC90値を示す)。
本明細書に記載した細胞接着試験方法に従って、hu504.32抗体の種々のアミノ酸変異体がベータ7含有受容体のそのリガンドへの結合を阻害する能力について、それらをヒト及びマウスの細胞接着試験において試験した。RPMI8866/MAdCAM−1−Fc試験は上記した通り実施した。アルファEベータ7−293/huE−カドヘリン試験はリガンドとしてのヒトE−カドヘリン−Fcの使用により変更した(ヒトE−カドヘリン−Fc、648−EC、R&D Systems.Minneapolis,MN)。ヒトフィブロネクチン(huFN40)とPRMI8866細胞上のヒトアルファ4ベータ7受容体の相互作用を阻害するhu504.32の相対的能力も調べた。これらの試験のために使用したRPMI8866/huフィブロネクチン(huFN40)試験はプレートをコーティングするためにヒトフィブロネクチンアルファ−キモトリプシン処理フラグメント40kDa(F1903、Chemicon International.Temecula,CA)を2ug/mlで使用した以外は本明細書に開示したRPMI8866/MAdCAM−1−Ig試験と同様のフォーマットとした。
hu504.32抗体変異体がインテグリンベータ7受容体−リガンド相互作用を低減し、そしてインビボのマウス炎症性腸疾患モデルにおける炎症結腸へのリンパ球のリクルートメントを低減する能力をインビボで試験した。BALB/cマウス及びCB17SCIDマウスをCharles River Laboratories International,Inc.(Wilmington,MA,USA)より入手した。CD4+CD45Rb高T細胞再形成SCID結腸炎マウスは、ドナーBALB/cマウスからCD4+CD45Rb高T細胞を単離し、そして、100μlPBS中3x105個を静脈内に移行させることにより作成した。対照SCIDマウスにはCD4+CD45Rb高T細胞を投与しなかった。4週目におけるベースラインからの10%体重減少又はピーク体重から15%という投与群割付基準に合致する再形成CD4+マウスは炎症性腸疾患を誘導したとみなし、投与のために選択した。
Claims (50)
- 抗ベータ7結合ポリペプチド又は抗体であって、該ポリペプチド又は抗体は、
(a)下記:
(i)配列A1−A11を含むHVR−L1、ここでA1−A11はRASESVDTYLH(配列番号1)であるもの、
(ii)配列B1−B8を含むHVR−L2、ここでB1−B8はKYASQSIS(配列番号2)であるもの、
(iii)配列C1−C10を含むHVR−L3、ここでC1−C10はQQGNSLLPNT(配列番号3)であるもの、
(iv)配列D1−D10を含むHVR−H1、ここでD1−D10はGFFITNNYWG(配列番号4)であるもの、
(v)配列E1−E17を含むHVR−H2、ここでE1−E17はGYISYSGSTSYNPSLKS(配列番号5)であるもの;および、
(vi)配列F1−F11を含むHVR−H3、ここでF1−F11はMTGSSGYFDF(配列番号6)であるもの、
からなる群より選択される少なくとも1つのHVR配列;
を含む、抗ベータ7結合ポリペプチド又は抗体。 - 少なくとも1つの変異体HVRを含む請求項1記載のポリペプチド又は抗体であって、該変異体HVRが配列番号1、2、3、4、5又は6に示す何れかの配列において、少なくとも1つの残基の修飾を含む、ポリペプチド又は抗体。
- 変異体HVR−L1内のA8がS、D又はTであり、かつA9がLである請求項2記載のポリペプチド又は抗体。
- HVR−L1が配列番号1又は7又は8又は9を含み、HVR−L2が配列番号2又は67又は68を含み、HVR−L3が配列番号3を含み、HVR−H1が配列番号4を含み、HVR−H2が配列番号5を含み、HVR−H3が相対的な位置F2−F11に対して配列番号6又は66を含むか、相対的な位置F1−F11に対して配列番号63又は64又は65を含む請求項2記載のポリペプチド又は抗体。
- 前記ポリペプチド又は抗体がHVR−L1、HVR−L2、HVR−L3、HVR−H1、HVR−H2及びHVR−H3からなる群より選択される1、2、3、4、5又は6つの超可変領域(HVR)を含み、ここで:
(i)HVR−L1はアミノ酸配列A1−A11を含み、ここでA1−A11はRASESVDTYLH(配列番号1);RASESVDSLLH(配列番号7)、RASESVDTLLH(配列番号8)、又はRASESVDDLLH(配列番号9)又は配列番号1、7、8又は9の変異体であり、ここで、アミノ酸A2はA、G、S、T及びVからなる群より選択され、ならびに/又は、アミノ酸A3はS、G、I、K、N、P、Q、R及びTからなる群より選択され、ならびに/又は、アミノ酸A4はE、V、Q、A、D、G、H、I、K、L、N及びRからなる群より選択され、ならびに/又は、アミノ酸A5はS、Y、A、D、G、H、I、K、N、P、R、T及びVからなる群より選択され、ならびに/又は、アミノ酸A6はV、R、I、A、G、K、L、M及びQからなる群より選択され、ならびに/又は、アミノ酸A7はD、V、S、A、E、G、H、I、K、L、N、P、S及びTからなる群より選択され、ならびに/又は、アミノ酸A8はD、G、N、E、T、P及びSからなる群より選択され、ならびに/又は、アミノ酸A9はL、Y、I及びMからなる群より選択され、ならびに/又は、アミノ酸A10はL、A、I、M及びVからなる群より選択され、ならびに/又は、アミノ酸A11はH、Y、F及びSからなる群より選択され;
(ii)HVR−L2はアミノ酸配列B1−B8を含み、ここでB1−B8はKYASQSIS(配列番号2)、RYASQSIS(配列番号67)又はXYASQSIS(配列番号68、ここでXは何れかのアミノ酸を示す)又は配列番号2、67又は68の変異体であり、ここでアミノ酸B1はK、R、N、V、A、F、Q、H、P、I、L、Y及びXからなる群より選択され(ここでXは何れかのアミノ酸を示す)、ならびに/又は、アミノ酸B4はS及びDからなる群より選択され、ならびに/又は、アミノ酸B5はQ及びSからなる群より選択され、ならびに/又は、アミノ酸B6はS、D、L及びRからなる群より選択され、ならびに/又は、アミノ酸B7はI、V、E及びKからなる群より選択され;
(iii)HVR−L3はアミノ酸配列C1−C9を含み、ここでC1−C9はQQGNSLPNT(配列番号3)又は配列番号3の変異体であり、ここでアミノ酸C8はN、V、W、Y、R、S、T、A、F、H、I、L、M及びYからなる群より選択され;
(iv)HVR−H1はアミノ酸配列D1−D10を含み、ここでD1−D10はGFFITNNYWG(配列番号4)であり、
(v)HVR−H2はアミノ酸配列E1−E17を含み、ここでE1−E17はGYISYSGSTSYNPSLKS(配列番号5)又は配列番号5の変異体であり、ここでアミノ酸E2はY、F、V及びDからなる群より選択され、ならびに/又は、アミノ酸E6はS及びGからなる群より選択され、ならびに/又は、アミノ酸E10はS及びYからなる群より選択され、ならびに/又は、アミノ酸E12はN、T、A及びDからなる群より選択され、ならびに/又は、アミノ酸13はP、H、D及びAからなる群より選択され、ならびに/又は、アミノ酸E15はL及びVからなる群より選択され、ならびに/又は、アミノ酸E17はS及びGからなる群より選択され;そして、
(vi)HVR−H3はアミノ酸配列F2−F11を含み、ここでF2−F11はMTGSSGYFDF(配列番号6)又はRTGSSGYFDF(配列番号66)であるか;又はアミノ酸配列F1−F11を含み、ここでF1−F11はAMTGSSGYFDF(配列番号63)、ARTGSSGYFDF(配列番号64)又はAQTGSSGYFDF(配列番号65)又は配列番号6、63、64、65又は66の変異体であり、ここでアミノ酸F2はR、M、A、E、G、Q、Sであり、ならびに/又は、アミノ酸F11はF及びYからなる群より選択される、
請求項2記載のポリペプチド又は抗体。 - 前記抗体がヒト化されている請求項2記載のポリペプチド又は抗体。
- 前記フレームワーク配列の少なくとも一部がヒトコンセンサスフレームワーク配列である請求項2記載のポリペプチド又は抗体。
- 前記修飾が置換、挿入又は欠失である請求項2記載のポリペプチド又は抗体。
- HVR−L1変異体が以下の位置:A2(A、G、S、T又はV);
A3(S、G、I、K、N、P、Q、R又はT);A4(E、A、D、G、H、I、K、L、N、Q、R又はV);A5(S、A、D、G、H、I、K、N、P、R、T、V又はY);A6(V、A、G、I、K、L、M、Q又はR);A7(D、A、E、G、H、I、K、L、N、P、S、T又はV);A8(S、D、E、G、P、T又はN);A9(L、Y、I又はM);A10(L、A、I、M又はV)及びA11(H、F、S又はY)の何れかの組み合わせにおいて1〜10(1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10)置換を含む請求項2記載のポリペプチド又は抗体。 - HVR−L2変異体が以下の位置:B1(K、R、N、V、A、F、Q、H、P、I、L、Y、T、H、S、E、C、D、G又はM)、B5(Q又はS)、B6(S、R又はL)及びB7(I、T、E、K又はV)の何れかの組み合わせにおいて1〜4(1、2、3又は4)置換を含む請求項2記載のポリペプチド又は抗体。
- HVR−L3変異体が位置C8(W、Y、R、S、A、F、H、I、L、M、N、T又はV)において少なくとも1つの置換を含む請求項2記載のポリペプチド又は抗体。
- HVR−H2変異体が以下の位置:E2(Y、V、D又はF)、E6(S又はG)、E10(S又はY)、E12(N、A、D又はT)、E13(P、D、A又はH)、E15(L又はV)、E17(S又はG)の何れかの組み合わせにおいて1〜7(1、2、3、4、5、6又は7)置換を含む請求項2記載のポリペプチド又は抗体。
- HVR−H3変異体が以下の位置:F2(R、M、A、E、G、Q、R又はS)及びF11(F又はY)の何れかの組み合わせにおいて1又は2置換を含む請求項2記載のポリペプチド又は抗体。
- 配列番号7の配列を有するHVR−L1を含む請求項2記載のポリペプチド又は抗体。
- 配列番号8の配列を有するHVR−L1を含む請求項2記載のポリペプチド又は抗体。
- 配列番号9の配列を有するHVR−L1を含む請求項2記載のポリペプチド又は抗体。
- フレームワーク位置に少なくとも1つの修飾をさらに含み、該少なくとも1つの修飾が重鎖位71又は73又は78にある、請求項2記載のポリペプチド又は抗体。
- 71位のアミノ酸がR又はAであり、そして73位のアミノ酸がN又はTであり、そして78位のアミノ酸がF又はA又はLである請求項17記載のポリペプチド又は抗体。
- 71、73及び/又は78位に置換を含む重鎖ヒトサブグループIII重鎖コンセンサスフレームワーク配列を含む請求項17記載のポリペプチド又は抗体。
- 前記置換がR71A、N73T、L78A又はL78Fである請求項19記載の抗体。
- 配列番号3の配列を有するHVR−L3を含む請求項2記載のポリペプチド又は抗体。
- 変異体HVR−L1におけるA8がSである請求項2記載のポリペプチド又は抗体。
- 変異体HVR−L1におけるA8がDである請求項2記載のポリペプチド又は抗体。
- 変異体HVR−L1におけるA9がLである請求項2記載のポリペプチド又は抗体。
- 配列HVR−H2の位置E1−E1及び配列HVR−H3の位置F1−F11の間のフレームワーク配列がHFR3−1−HFR3−31であり、そしてHFR3−6がA又はRであり、HFR3−8がN又はTであり、そしてHFR3−13がL又はA又はFである、請求項2記載のポリペプチド又は抗体。
- ヒト化抗ベータ7抗体又はそのベータ7結合フラグメントであって、ここで該抗体又は結合フラグメントのヒトベータ7に対する1価の親和性が、図1A(配列番号10)及び/又は図1B(配列番号11)あるいは図9A(配列番号12)及び/又は図9B(配列番号13)に示す軽鎖及び重鎖の可変配列を含む抗体の1価の親和性と実質的に同じか、またはそれより大きい、抗体又はその結合フラグメント。
- 前記親和性が図1A(配列番号10)及び図1B(配列番号11)又は図9A(配列番号12)及び図9B(配列番号13)に示す軽鎖及び重鎖の配列を含む抗体よりも、少なくとも2倍、少なくとも5倍、少なくとも10倍、少なくとも50倍、少なくとも100倍、少なくとも500倍、少なくとも1000倍、少なくとも5000倍、少なくとも10,000倍高い、請求項26記載の抗体又はその結合フラグメント。
- ヒトベータ7に対する前記抗体の1価の親和性が、図1A(配列番号10)及び図1B(配列番号11)又は図9A(配列番号12)及び図9B(配列番号13)に示す軽鎖及び重鎖の配列を含む抗体の1価の親和性より少なくとも3倍高い、請求項27記載の抗体又は結合フラグメント。
- 図1A(配列番号10)及び図1B(配列番号11)又は図9A(配列番号12)及び図9B(配列番号13)に示す軽鎖及び重鎖の配列を含む抗体が、HB−293の標記を有するAmerican Type Culture Collection Acceesion Number ATCC下に寄託されているハイブリドーマ細胞株により生産される請求項26又は27記載の抗体又はそのフラグメント。
- 前記結合親和性がKd値で表示される請求項26記載の抗体又は結合フラグメント。
- 前記結合親和性がBiacoreTM又はラジオイムノアッセイにより測定される請求項26記載の抗体又は結合フラグメント。
- ヒトκサブグループI軽鎖コンセンサスフレームワーク配列を含む請求項1記載のポリペプチド又は抗体。
- 重鎖ヒトサブグループIII重鎖コンセンサスフレームワーク配列を含む請求項1記載のポリペプチド又は抗体。
- 前記ポリペプチド又は抗体がHVR−L1、HVR−L2、HVR−L3、HVR−H1、HVR−H2及びHVR−H3からなる群より選択される1、2、3、4、5又は6つの超可変領域(HVR)を含み、ここで:
(i)HVR−L1はアミノ酸配列A1−A11を含み、ここでA1−A11はRASESVDTYLH(配列番号1);RASESVDSLLH(配列番号7)、RASESVDTLLH(配列番号8)、又はRASESVDDLLH(配列番号9)又は配列番号1、7、8又は9の変異体であり、ここで、アミノ酸A2はA、G、S、T及びVからなる群より選択され、ならびに/又は、アミノ酸A3はS、G、I、K、N、P、Q、R及びTからなる群より選択され、ならびに/又は、アミノ酸A4はE、V、Q、A、D、G、H、I、K、L、N及びRからなる群より選択され、ならびに/又は、アミノ酸A5はS、Y、A、D、G、H、I、K、N、P、R、T及びVからなる群より選択され、ならびに/又は、アミノ酸A6はV、R、I、A、G、K、L、M及びQからなる群より選択され、ならびに/又は、アミノ酸A7はD、V、S、A、E、G、H、I、K、L、N、P、S及びTからなる群より選択され、ならびに/又は、アミノ酸A8はD、G、N、E、T、P及びSからなる群より選択され、ならびに/又は、アミノ酸A9はL、Y、I及びMからなる群より選択され、ならびに/又は、アミノ酸A10はL、A、I、M及びVからなる群より選択され、ならびに/又は、アミノ酸A11はH、Y、F及びSからなる群より選択され;
(ii)HVR−L2はアミノ酸配列B1−B8を含み、ここでB1−B8はKYASQSIS(配列番号2)、RYASQSIS(配列番号67)又はXYASQSIS(配列番号68、ここでXは何れかのアミノ酸を示す)又は配列番号2、67又は68の変異体であり、ここでアミノ酸B1はK、R、N、V、A、F、Q、H、P、I、L、Y及びXからなる群より選択され(ここでXは何れかのアミノ酸を示す)、ならびに/又は、アミノ酸B4はS及びDからなる群より選択され、ならびに/又は、アミノ酸B5はQ及びSからなる群より選択され、ならびに/又は、アミノ酸B6はS、D、L及びRからなる群より選択され、ならびに/又は、アミノ酸B7はI、V、E及びKからなる群より選択され;
(iii)HVR−L3はアミノ酸配列C1−C9を含み、ここでC1−C9はQQGNSLPNT(配列番号3)又は配列番号3の変異体であり、ここでアミノ酸C8はN、V、W、Y、R、S、T、A、F、H、I、L、M及びYからなる群より選択され;
(iv)HVR−H1はアミノ酸配列D1−D10を含み、ここでD1−D10はGFFITNNYWG(配列番号4)であり、
(v)HVR−H2はアミノ酸配列E1−E17を含み、ここでE1−E17はGYISYSGSTSYNPSLKS(配列番号5)又は配列番号5の変異体であり、ここでアミノ酸E2はY、F、V及びDからなる群より選択され、ならびに/又は、アミノ酸E6はS及びGからなる群より選択され、ならびに/又は、アミノ酸E10はS及びYからなる群より選択され、ならびに/又は、アミノ酸E12はN、T、A及びDからなる群より選択され、ならびに/又は、アミノ酸13はP、H、D及びAからなる群より選択され、ならびに/又は、アミノ酸E15はL及びVからなる群より選択され、ならびに/又は、アミノ酸E17はS及びGからなる群より選択され;そして、
(vi)HVR−H3はアミノ酸配列F2−F11を含み、ここでF2−F11はMTGSSGYFDF(配列番号6)又はRTGSSGYFDF(配列番号66)であるか;又はアミノ酸配列F1−F11を含み、ここでF1−F11はAMTGSSGYFDF(配列番号63)、ARTGSSGYFDF(配列番号64)又はAQTGSSGYFDF(配列番号65)又は配列番号6、63、64、65又は66の変異体であり、ここでアミノ酸F2はR、M、A、E、G、Q、Sであり、ならびに/又は、アミノ酸F11はF及びYからなる群より選択される、
請求項26記載の抗体又は結合フラグメント。 - 重鎖フレームワーク71位がアミノ酸R又はAを含み、及び/あるいは重鎖フレームワーク73位がアミノ酸T又はNを含み、及び/あるいは重鎖フレームワーク78位がアミノ酸F又はA又はLを含み、配列が重鎖フレームワーク71位に含む、請求項34記載の抗体又は結合フラグメント。
- ヒトベータ7インテグリンサブユニットと第2のインテグリンサブユニット及び/又はリガンドとの相互作用を、該ベータ7インテグリンに請求項2の抗体を接触させることにより阻害する方法。
- 前記第2のインテグリンサブユニットがアルファ4インテグリンサブユニットであり、かつ前記リガンドがMAdCAM、VCAM又はフィブロネクチンである請求項36記載の方法。
- 前記アルファ4インテグリンサブユニットがヒト由来である請求項37記載の方法。
- 前記リガンドがヒト由来である請求項38記載の方法。
- 前記第2のインテグリンサブユニットがアルファEインテグリンサブユニットであり、かつ前記リガンドがE−カドヘレインである請求項36記載の方法。
- 前記アルファEインテグリンサブユニットがヒト由来である請求項40記載の方法。
- 前記リガンドがヒト由来である請求項41記載の方法。
- 前記阻害により、炎症、喘息、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性結腸炎、糖尿病、臓器移植に起因する炎症、対宿主性移植片病、及び、同種移植片障害に関連する炎症からなる群より選択される障害の症状が低減又は緩和される請求項36記載の方法。
- 請求項2のポリペプチド又は抗体及び製薬用担体を含む組成物の有効量を哺乳類に投与することによって、障害を経験している哺乳類におけるベータ7インテグリン媒介細胞接着及び/又はリクルートメントを調節する方法。
- 前記障害が炎症、喘息、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性結腸炎、糖尿病、臓器移植に起因する炎症、対宿主性移植片病、及び、同種移植片障害に関連する炎症からなる群より選択される請求項44記載の方法。
- 前記哺乳類がヒトである請求項44記載の方法。
- 第2の生物薬剤又は化学療法剤を投与する工程を更に包含する、請求項44記載の方法。
- 前記調節により、アルファ4インテグリン、アルファEインテグリン、MAdCam、VCAM、E−カドヘリン及び/又はフィブロネクチンとのベータ7インテグリンの相互作用が阻害される請求項44記載の方法。
- 請求項1、2、5、26又は34のいずれかに記載の抗ベータ7結合ポリペプチド、抗体又はその結合フラグメント及び製薬用担体を含む組成物。
- 請求項1、2、5、26又は34のいずれかに記載の抗ベータ7結合ポリペプチド、抗体又はその結合フラグメントを含む組成物と、製薬用担体と、該組成物が障害を治療する方法における使用のためのものであることを示すラベルを含む製造物品であって、ここで該障害が炎症、喘息、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性結腸炎、糖尿病、臓器移植に起因する炎症、対宿主性移植片病、及び、同種移植片障害に関連する炎症からなる群より選択される、製造物品。
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