CN110612120A - 使用特异性于α4β7整联蛋白的抗体(维多珠单抗)治疗儿科病症的方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供用于使用维多珠单抗治疗儿科炎症性肠病患者的方法。

Description

使用特异性于α4β7整联蛋白的抗体(维多珠单抗)治疗儿科病 症的方法

相关申请

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序列表

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背景技术

儿科炎症性肠病(IBD)的发生率看起来为递增的。根据美国克罗恩氏病和结肠炎基金会(Crohn's and Colitis Foundation of American)，大约1百万美国人患有溃疡性结肠炎或克罗恩氏病，在这些人中大约100,000个人不到21岁。

例如IBD(诸如溃疡性结肠炎和克罗恩氏病)可为涉及胃肠道炎症的使人衰弱且进行性的疾病。尽管溃疡性结肠炎的症状在儿科和成人群体中是类似的，但是儿科患者通常呈现出更广泛的疾病。对于大约25％的IBD患者来说，在儿童期或青春期期间发生疾病发作。

IBD治疗已包括抗炎药物(诸如，皮质类固醇和柳氮磺胺吡啶)、免疫抑制药物(诸如，6-巯基嘌呤、环孢素和硫唑嘌呤)和外科(诸如，结肠切除术)。Podolsky,NewEngl.J.Med.,325:928-937(1991)和Podolsky,New Engl.J.Med.,325:1008-1016(1991)。随着疾病进展，治疗进展至使患者面临暴露于增加的副作用风险和生活质量下降的方案。

整联蛋白受体对调节淋巴细胞再循环和募集至炎症部位都很重要(Carlos,T.M.和Harlan,J.M.,Blood,84:2068-2101(1994))。人α4β7整联蛋白具有若干配体，其中之一为粘膜血管地址素MAdCAM-1(Berlin,C.等人,Cell 74:185-195(1993)；Erle,D.J.等人,J.Immunol.153:517-528(1994))，其在肠系膜淋巴结和派氏集合淋巴结(Peyer'spatch)中的高内皮小静脉上表达(Streeter,P.R.等人.,Nature331:41-46(1998))。因此，α4β7整联蛋白起到介导至肠粘膜淋巴组织的淋巴细胞迁移的归巢受体的作用(Schweighoffer,T.等人,J.Immunol.151:717-729(1993))。

针对人α4β7整联蛋白的抗体(诸如鼠单克隆抗体Act-1(mAb Act-1))干扰α4β7整联蛋白结合至粘膜淋巴结中高内皮小静脉上存在的粘膜地址素细胞粘附分子-1(MAdCAM-1)。Act-1最初由Lazarovits,A.I.等人,J.Immunol.133:1857-1862(1984)分离自以人破伤风类毒素特异性T淋巴细胞免疫的小鼠且被报道为小鼠IgG1/κ抗体。由Schweighoffer,T.等人,J.Immunol.151:717-729(1993)进行的抗体之后续分析说明其可结合于选择性表达α4β7整联蛋白的人记忆CD4+T淋巴细胞的亚组。Entyvio^TM维多珠单抗(具有衍生自Act-1的结构特征的抗α₄β₇整联蛋白单克隆抗体(mAb))被指示用于治疗溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩氏病(CD)。报道维多珠单抗在治疗这些病症时的活性的研究(Feagen等人.NEJM 369:699-710(2013)和Sandborn等人.NEJM 369:711-721(2013))显示不同水平的成功，其取决于病症和先前疗法的实质。

尽管生长迟缓为儿科群体中溃疡性结肠炎和克罗恩氏病的常见后遗症，但是具有克罗恩氏病的儿科患者处于生长迟缓的风险似乎为具有溃疡性结肠炎者的两倍(Motil等人.,Gastroenterology 105:681-691(1993))。营养疗法和外科已显示促进生长，但是仍有清楚的对于针对儿科患者群体的更有效且较少发病的治疗选项的需要。

发明内容

本发明涉及罹患炎症性肠病(IBD)(例如克罗恩氏病(CD)或溃疡性结肠炎(UC))的儿科患者的治疗和α4β7-整联蛋白拮抗剂对于儿科IBD症状的缓解的用途。在一个方面中，儿科患者患有中度至重度活动性UC或CD。在一个方面中，所述方法包括施用抗整联蛋白抗体，诸如抗α4β7抗体，诸如维多珠单抗。

在一个方面中，患有炎症性肠病的儿科患者对以下剂中的至少一者应答不足、失去对其的应答或对其不耐受：皮质类固醇、免疫调节剂和/或肿瘤坏死因子-α(TNF-α)拮抗剂疗法。

在一个方面中，本发明涉及一种用于治疗儿科患者的炎症性肠病的方法，其包括向患有IBD的儿科患者静脉内施用：100mg对人α4β7整联蛋白具有结合特异性的抗体的第一剂量、所述第一剂量之后两周的100mg所述抗体的第二剂量和所述第一剂量之后六周的100mg所述抗体的第三剂量，其中所述抗体包含SEQ ID NO:1的氨基酸20至140的重链可变区序列和SEQ ID NO:2的氨基酸20至131的轻链可变区序列。所述方法可还包括所述第一剂量之后14周的100mg的第四剂量。所述方法可还包括所述第一剂量之后14周的200mg的第四剂量。所述方法可还包括所述第四剂量之后每八周的100mg的第五和后续剂量。所述方法可还包括所述第四剂量之后每八周的200mg的第五和后续剂量。所述抗体的重链可包含SEQID NO:1的氨基酸20至470，且所述抗体的轻链可包含SEQ ID NO:2的氨基酸20至238。各剂量可在约120分钟内以输注液的形式来静脉内施用。儿科患者可体重小于30kg。炎症性肠病可为中度至重度活动性克罗恩氏病。炎症性肠病可为中度至重度活动性溃疡性结肠炎。儿科患者可在TNFα拮抗剂的情况下缺少足够的应答、失去对所述拮抗剂的应答或对所述拮抗剂不耐受。儿科患者可已经对皮质类固醇应答不足或失去对其的应答。儿科患者可已经对免疫调节剂应答不足或失去对其的应答。临床应答可在第14周实现。儿科患者可实现炎症性肠病的减轻。

在另一方面中，本发明涉及一种用于治疗儿科患者的炎症性肠病的方法，其包括向患有IBD的儿科患者静脉内施用：200mg对人α4β7整联蛋白具有结合特异性的抗体的第一剂量、所述第一剂量之后两周的200mg所述抗体的第二剂量和所述第一剂量之后六周的200mg所述抗体的第三剂量，其中所述抗体包含SEQ ID NO:1的氨基酸20至140的重链可变区序列和SEQ ID NO:2的氨基酸20至131的轻链可变区序列。所述方法可还包括所述第一剂量之后14周的200mg的第四剂量。所述方法可还包括所述第四剂量之后每八周的200mg的第五和后续剂量。所述抗体的重链可包含SEQ ID NO:1的氨基酸20至470，且所述抗体的轻链可包含SEQ ID NO:2的氨基酸20至238。各剂量可在约120分钟内以输注液的形式来静脉内施用。儿科患者可体重小于30kg。炎症性肠病可为中度至重度活动性克罗恩氏病。炎症性肠病可为中度至重度活动性溃疡性结肠炎。儿科患者可在TNFα拮抗剂的情况下缺少足够的应答、失去对所述拮抗剂的应答或对所述拮抗剂不耐受。儿科患者可已经对皮质类固醇应答不足或失去对其的应答。儿科患者可已经对免疫调节剂应答不足或失去对其的应答。临床应答可在第14周实现。儿科患者可实现炎症性肠病的减轻。

在另一方面中，本发明涉及一种用于治疗儿科患者的炎症性肠病的方法，其包括向患有IBD的儿科患者静脉内施用：150mg对人α4β7整联蛋白具有结合特异性的抗体的第一剂量、所述第一剂量之后两周的150mg所述抗体的第二剂量和所述第一剂量之后六周的150mg所述抗体的第三剂量，其中所述抗体包含SEQ ID NO:1的氨基酸20至140的重链可变区序列和SEQ ID NO:2的氨基酸20至131的轻链可变区序列。所述方法可还包括所述第一剂量之后14周的150mg的第四剂量。所述方法可还包括所述第一剂量之后14周的300mg的第四剂量。所述方法可还包括所述第四剂量之后每八周的150mg的第五和后续剂量。所述方法可还包括所述第四剂量之后每八周的300mg的第五和后续剂量。所述抗体的重链可包含SEQID NO:1的氨基酸20至470，且所述抗体的轻链可包含SEQ ID NO:2的氨基酸20至238。各剂量可在约30分钟内以输注液的形式来静脉内施用。儿科患者可体重为30kg或更多。炎症性肠病可为中度至重度活动性克罗恩氏病。炎症性肠病可为中度至重度活动性溃疡性结肠炎。儿科患者可在TNFα拮抗剂的情况下缺少足够的应答、失去对所述拮抗剂的应答或对所述拮抗剂不耐受。儿科患者可已经对皮质类固醇应答不足或失去对其的应答。儿科患者可已经对免疫调节剂应答不足或失去对其的应答。临床应答可在第14周实现。儿科患者可实现炎症性肠病的减轻。

在另一方面中，本发明涉及一种用于治疗儿科患者的炎症性肠病的方法，其包括向患有IBD的儿科患者静脉内施用：300mg对人α4β7整联蛋白具有结合特异性的抗体的第一剂量、所述第一剂量之后两周的300mg所述抗体的第二剂量和所述第一剂量之后六周的300mg所述抗体的第三剂量，其中所述抗体包含SEQ ID NO:1的氨基酸20至140的重链可变区序列和SEQ ID NO:2的氨基酸20至131的轻链可变区序列。所述方法可还包括所述第一剂量之后14周的300mg的第四剂量。所述方法可还包括所述第四剂量之后每八周的300mg的第五和后续剂量。所述抗体的重链可包含SEQ ID NO:1的氨基酸20至470，且所述抗体的轻链可包含SEQ ID NO:2的氨基酸20至238。各剂量可在约30分钟内以输注液的形式来静脉内施用。儿科患者可体重为30kg或更多。炎症性肠病可为中度至重度活动性克罗恩氏病。炎症性肠病可为中度至重度活动性溃疡性结肠炎。儿科患者可在TNFα拮抗剂的情况下缺少足够的应答、失去对所述拮抗剂的应答或对所述拮抗剂不耐受。儿科患者可已经对皮质类固醇应答不足或失去对其的应答。儿科患者可已经对免疫调节剂应答不足或失去对其的应答。临床应答可在第14周实现。儿科患者可实现炎症性肠病的减轻。

在另一方面中，本发明涉及一种用于治疗儿科患者的炎症性肠病的方法，其包括向患有IBD的儿科患者静脉内施用：100mg对人α4β7整联蛋白具有结合特异性的抗体的第一剂量、所述第一剂量之后两周的100mg所述抗体的第二剂量和所述第一剂量之后六周的100mg所述抗体的第三剂量，其中所述抗体包含非人来源的抗原结合区和人来源的抗体的至少一部分，其中所述抗体对所述α4β7复合物具有结合特异性，其中所述抗原结合区包含以下CDR：轻链：CDR1 SEQ ID NO:7、CDR2 SEQ ID NO:8和CDR3 SEQ ID NO:9和；以及重链：CDR1 SEQ ID NO:4、CDR2 SEQ ID NO:5和CDR3 SEQ ID NO:6。

在另一方面中，本发明涉及一种用于治疗儿科患者的炎症性肠病的方法，其包括向患有IBD的儿科患者静脉内施用：200mg对人α4β7整联蛋白具有结合特异性的抗体的第一剂量、所述第一剂量之后两周的200mg所述抗体的第二剂量和所述第一剂量之后六周的200mg所述抗体的第三剂量，其中所述抗体包含非人来源的抗原结合区和人来源的抗体的至少一部分，其中所述抗体对所述α4β7复合物具有结合特异性，其中所述抗原结合区包含以下CDR：轻链：CDR1SEQ ID NO:7、CDR2SEQ ID NO:8和CDR3SEQ ID NO:9和；以及重链：CDR1SEQ ID NO:4、CDR2 SEQ ID NO:5和CDR3 SEQ ID NO:6。

在另一方面中，本发明涉及一种用于治疗儿科患者的炎症性肠病的方法，其包括向患有IBD的儿科患者静脉内施用：150mg对人α4β7整联蛋白具有结合特异性的抗体的第一剂量、所述第一剂量之后两周的150mg所述抗体的第二剂量和所述第一剂量之后六周的150mg所述抗体的第三剂量，其中所述抗体包含非人来源的抗原结合区和人来源的抗体的至少一部分，其中所述抗体对所述α4β7复合物具有结合特异性，其中所述抗原结合区包含以下CDR：轻链：CDR1 SEQ ID NO:7、CDR2 SEQ ID NO:8和CDR3SEQ ID NO:9和；以及重链：CDR1 SEQ ID NO:4、CDR2 SEQ ID NO:5和CDR3 SEQ ID NO:6。

在另一方面中，本发明涉及一种用于治疗儿科患者的炎症性肠病的方法，其包括向患有IBD的儿科患者静脉内施用：300mg对人α4β7整联蛋白具有结合特异性的抗体的第一剂量、所述第一剂量之后两周的300mg所述抗体的第二剂量和所述第一剂量之后六周的300mg所述抗体的第三剂量，其中所述抗体包含非人来源的抗原结合区和人来源的抗体的至少一部分，其中所述抗体对所述α4β7复合物具有结合特异性，其中所述抗原结合区包含以下CDR：轻链：CDR1 SEQ ID NO:7、CDR2 SEQ ID NO:8和CDR3 SEQ ID NO:9和；以及重链：CDR1 SEQ ID NO:4、CDR2 SEQ ID NO:5和CDR3 SEQ ID NO:6。抗体的后续剂量可为皮下施用。各皮下剂量可为108mg抗体。皮下剂量可为每两周或四周向体重为30kg或更多的儿科患者施用。皮下剂量可为每三周、每四周、每五周、每六周、每七周、每八周、每九周或每十周向体重为10kg至30kg的儿科患者施用。

在另一方面中，本发明涉及一种用于治疗儿科患者的炎症性肠病(IBD)的方法，其包括向患有IBD的儿科患者静脉内施用：200mg对人α4β7整联蛋白具有结合特异性的抗体的第一剂量、所述第一剂量之后两周的200mg所述抗体的第二剂量，以及所述第一剂量之后六周皮下施用108mg所述抗体的第三剂量和之后每二、三或四周的108mg所述抗体的后续剂量，其中所述抗体包含非人来源的抗原结合区和人来源的抗体的至少一部分，其中所述抗体对所述α4β7复合物具有结合特异性，其中所述抗原结合区包含以下CDR：轻链：CDR SEQID NO:7、CDR2 SEQ ID NO:8和CDR3 SEQ ID NO:9；以及重链：CDR1 SEQ ID NO:4、CDR2 SEQID NO:5和CDR3 SEQ ID NO:6。

在另一方面中，本发明涉及一种用于治疗经历异体造血干细胞移植(allo-HSCT)的儿科癌症患者的方法，其包含在allo-HSCT前一天向儿科患者静脉内施用200mg对人α4β7整联蛋白具有结合特异性的抗体的第一剂量、所述第一剂量之后两周的200mg所述抗体的第二剂量，以及所述第一剂量之后六周皮下施用108mg所述抗体的第三剂量和之后每二、三或四周的108mg所述抗体的后续剂量，其中所述抗体包含非人来源的抗原结合区和人来源的抗体的至少一部分，其中所述抗体对所述α4β7复合物具有结合特异性，其中所述抗原结合区包含以下CDR：轻链：CDR SEQ ID NO:7、CDR2 SEQ ID NO:8和CDR3 SEQ ID NO:9；以及重链：CDR1 SEQ ID NO:4、CDR2 SEQ ID NO:5和CDR3 SEQ ID NO:6。

在另一方面中，本发明涉及一种用于治疗具有单基因缺陷伴类IBD病理的儿科患者的方法，其包括向所述儿科患者静脉内施用：200mg对人α4β7整联蛋白具有结合特异性的抗体的第一剂量、所述第一剂量之后两周的200mg所述抗体的第二剂量和所述第一剂量之后六周的200mg所述抗体的第三剂量，其中所述抗体包含非人来源的抗原结合区和人来源的抗体的至少一部分，其中所述抗体对所述α4β7复合物具有结合特异性，其中所述抗原结合区包含以下CDR：轻链：CDR SEQ ID NO:7、CDR2 SEQ ID NO:8和CDR3 SEQ ID NO:9；以及重链：CDR1 SEQ ID NO:4、CDR2 SEQ ID NO:5和CDR3 SEQ ID NO:6。单基因缺陷伴类IBD病理可为1b型糖原贮积病、IL10功能损失和IL10或IL10受体中的突变、X连锁淋巴增生综合征2、由转录因子FOXP3中的突变引起的IPEX综合征或慢性肉芽肿病。所述方法可还包括之后每八周的200mg的后续剂量。所述方法可还包括200mg的后续剂量直至儿科患者为30kg或更重。

在另一方面中，本发明涉及一种制造成递送200mg抗a4b7抗体以用于治疗儿科患者的小瓶。

包含100mg、200mg或150mg的剂量的本文所述的方法中的任一者可还包括在儿科患者体重为30kg或更多之后将剂量升高至300mg。

本文所述的方法中所用的抗体可为人源化抗体。人源化抗体可包含SEQ ID NO:1的氨基酸20至140的重链可变区序列和SEQ ID NO:2的氨基酸20至131的轻链可变区序列。

附图说明

图1显示研究设计的示意图。研究包括四周筛选期、22周双盲治疗期(所有受试者的最后一次剂量在第14周)。四周筛选期之后，将体重大于或等于30kg的受试者在第0、2、6和14周静脉内给药300mg或150mg维多珠单抗。将体重小于30kg的受试者在第0、2、6和14周静脉内给药200mg或100mg维多珠单抗。可在第16与42天之间的任何时间安排非给药访视以供药代动力学收集。同意参与开放标签延伸(OLE)研究的受试者可有资格在第22周(第9次访视)完成程序之后进行OLE研究给药。未进入OLE研究或在第22周之前退出的受试者还将完成EP访视(第22周)程序和在其最后一次研究药物剂量之后18周完成最终安全性访视。在第22周之前退出的受试者还将在最后一次研究药物剂量之后六个月通过电话参与长期随访安全性调查。受试者将在完成研究的第14周或之后提供参与OLE研究的知情同意书/儿科同意。未进入OLE研究的受试者将在其最后一次研究药物剂量之后18周完成最终安全性访视，并在最后一次研究药物剂量之后六个月通过电话参加长期随访安全性调查。

图2为第二研究设计的示意图。此研究将在实施例1和图1中存在的研究的第22周之后开始。若接受低剂量(30kg或更多的受试者为150mg；小于30kg的受试者为100mg)维多珠单抗IV的受试者显示两次访视疾病恶化至PUCAI/PCDAI，则可由研究者决定将受试者升高至高剂量(30kg或更多的受试者为300mg；小于30kg的受试者为200mg)。基于无应答而增加剂量的受试者应基于实施例1图1的研究中无应答时的体重来给药。

具体实施方式

本发明涉及用于以α4β7-整联蛋白拮抗剂(诸如抗α4β7抗体，例如维多珠单抗)治疗患有炎症性肠病(IBD)的儿科患者的方法和用于维持儿科患者的IBD的减轻的方法。本发明还涉及用于以α4β7-整联蛋白拮抗剂(诸如抗α4β7抗体，例如维多珠单抗)治疗以下患者的方法：处于移植物抗宿主病(GvHD)的风险或患有所述病的儿科患者；患有单基因缺陷伴类IBD病理的儿科患者；患有1b型糖原贮积病的儿科患者；患有与IL10功能损失和IL10或IL10受体中的突变相关的结肠炎的儿科患者；患有X连锁淋巴增生综合征2(XIAP基因中缺陷)的儿科患者；患有由转录因子FOXP3中的突变引起的IPEX综合征的儿科患者；患有非常早发炎症性肠病(<6岁发作)的儿科患者；患有未定型结肠炎(IBDU)的儿科患者；和患有慢性肉芽肿病相关的结肠炎的儿科患者。

本发明还涉及用于以α4β7-整联蛋白拮抗剂(诸如抗α4β7抗体，例如维多珠单抗)治疗患有单基因缺陷伴类IBD病理的儿科患者的方法。单基因缺陷可为以下中的任一者或组合：上皮屏障和上皮应答缺失(例如，营养不良性水疱性表皮松解、金德勒氏(Kindler)综合征、X连锁外胚层发育不全和免疫缺乏、ADAM-17缺乏、家族性腹泻)；中性粒细胞减少症和吞噬细胞细菌杀伤的缺陷(例如，慢性肉芽肿病、1b型糖原贮积病、先天性中性粒细胞减少症、白血球粘附缺乏1)；过度和自身炎症性病症(例如，甲羟戊酸激酶缺乏、磷脂酶Cγ2缺乏、家族性地中海热、5型家族性吞噬血色素性淋巴组织细胞增生症、X连锁淋巴增生综合征2、X连锁淋巴增生综合征1、哈布二氏(Hermansky-Pudlak)综合征)；免疫缺陷，其包括T细胞和B细胞选择和活化缺陷、B细胞和抗体缺陷(例如，1型普通易变免疫缺乏、8型普通易变免疫缺乏、无γ球蛋白血症(agammaglobulinaemia)、高IgM综合征、伟－尔二氏(Wiskott-Aldrich)综合征、欧门氏(Omenn)综合征、高IgE综合征、发-肝-肠(trichohepatoenteric)综合征；PTEN错构瘤综合征、Hoyeraal Hreidarsson综合征)；调节T细胞和免疫调节(例如，X连锁免疫调节异常、多内分泌病变、肠病变、IL10信号传导缺陷)和肠神经支配中的缺陷(例如，赫普隆氏(Hirschspring's)病)。

维多珠单抗(特异性结合于α₄β₇整联蛋白的人源化单克隆抗体)被指示用于治疗具有中度至重度活动性溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩氏病(CD)的患者。维多珠单抗具有新颖的肠选择性作用机制，其不同于用于治疗炎症性肠病(IBD)的其他当前在售的生物剂，包括那他珠单抗和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)拮抗剂。通过结合于细胞表面表达的α₄β₇整联蛋白，维多珠单抗阻断记忆肠归巢T淋巴细胞的亚组与内皮细胞上表达的粘膜地址素细胞粘附分子-1(MAdCAM-1)的相互作用。因此，这些细胞至炎症性肠组织中的迁移受到抑制。

在GEMINI 1试验(ClinicalTrials.gov编号，NCT00783718)中具有UC的成人患者以及在GEMINI 2(ClinicalTrials.gov编号，NCT00783692)和GEMINI 3(ClinicalTrials.gov编号，NCT01224171)试验中具有CD的患者中均显示维多珠单抗诱导和维持疗法的功效和安全性。

最近，全世界各个机构已使用维多珠单抗治疗儿科患者完成研究。在一个研究中，患者在第0、2和6周然后大约每8周静脉内接受维多珠单抗。75％患者的维多珠单抗的剂量为300mg的固定剂量，但其余较小的患者是按体重给药的。Singh等人,Inflamm.BowelDis.,22(9):2121-2126(2016)。在另一研究中，在包括13岁儿童至21岁的研究中治疗儿科炎症性肠病。仅300mg的成人剂量是在第0、2和6周施用，接着为以8周间隔的维持期。研究排除体重小于40kg的患者。Conrad等人,Inflamm Bowel Dis.,22:2425-2431(2016)。另一研究公开向涉及的81％儿童施用300mg的成人剂量，而其他儿童(重28.5-48kg)施用减少剂量(3.6-10.3mg/kg)。Ledder等人,J.of Crohn’s and Colitis,1230-1237(2017)。因此，显而易知需要将维多珠单抗的使用扩大至治疗儿科患者。然而，存在开发出合适于较小儿科患者的固定剂量的需要。对于小患者尤其是处于已知快速生长的生命阶段的非常年轻的患者而言，许多给药调整为非必要负担且有可能发生错误。较小患者的固定儿科剂量对于简化此患者群体的治疗至关重要且避免基于体重的计算错误的可能。

定义

如本文所用的“儿科患者”是指至多18岁的人患者。

如本文所用，抗体的“谷”血清浓度是指刚好在下一剂量之前的浓度。

如本文关于溃疡性结肠炎受试者所用的“临床减轻”或“减轻”是指完全梅奥评分小于或等于2分且无大于1分的个别子评分。克罗恩氏病“临床减轻”是指克罗恩氏病活动性指数(CDAI)评分为150分或更小或HBI评分为4或更小。CDAI评分衡量以下因素，包括液态或非常软粪便数、腹痛的严重性、整体幸福状况、疾病的肠道外表现(诸如关节炎、虹膜炎、红斑、瘘管或脓肿或发热，不管患者是否服用止泻药)、腹部肿块、血细胞压积和体重。“哈维-布拉德绍指数(Harvey-Bradshaw Index)”(HBI)为出于数据收集目的的CDAI的简单型式。其仅由临床参数组成，包括整体幸福状况、腹痛、每天液态粪便数、腹部肿块、血细胞压积、体重、控制腹泻的药物和并发症的存在，且仅需要一天的有价值的日志条目。磁共振肠道造影(Magnetic resonance enterography,MREn)被评估为测量减轻的方法。

如本文所用的“内视镜减轻”是指低内视镜评分的情况。评定溃疡性结肠炎的内视镜评分的方法的实例为软式乙状直肠镜(flexible sigmoidoscopy)。溃疡性结肠炎的内视镜评分可为梅奥子评分。评定克罗恩氏病的内视镜评分的方法的实例为回肠镜(ileocolonoscopy)。克罗恩氏病的内视镜评分可为克罗恩氏病的简化内视镜评分(SES-CD)。SES-CD可包括以下测量，诸如溃疡大小、溃疡性表面的量、受影响表面的量以及是否有消化管狭窄和消化管狭窄的程度。

如本文关于溃疡性结肠炎受试者所用的“临床应答”是指完全梅奥评分减少3或更多分且与基线相差30％或更大(或部分梅奥评分为2或更多分且与基线相差25％或更大，若在访视时未执行完全梅奥评分)，伴随直肠出血子评分减小1或更多分(≥1)或绝对直肠减小评分为1或少分(≤1)。如本文关于克罗恩氏病受试者所用的“临床应答”是指CDAI评分与基线(第0周)相比减小70分或更大，SES-CD评分与基线相比减小50％或更多，或SES-CD评分为0至2伴随腹痛减小或与基线HBI评分相比减小3分或更大。术语“临床应答”和“应答”例如没有任何形容词在本文可互换使用。

如本文所用的“内视镜应答”是指内视镜评分与基线(例如，在筛选时或刚好在初始剂量之前)相比的减小百分比。在克罗恩氏病中，内视镜应答可通过克罗恩氏病的简化内视镜评分(SES-CD)评定。

如本文所用的“基线”描述在治疗的初始计量之前测量的参数值。其可指代初始治疗当天、前一天、前一周期间(即，第一剂量之前的预期直至第一剂量之后几乎没有变化的时期)获得的样本的测量值，且可将第一剂量之后获得的测量值与此基线值进行比较以表示由剂量引起的变化。

如本文关于溃疡性结肠炎受试者所用的“粘膜治愈”是指梅奥内视镜子评分小于或等于1。关于克罗恩氏病，粘膜治愈是指粘膜(例如消化道)中创伤的量或严重性改良。例如，粘膜治愈可指代消化道中一个或多于一个溃疡的量、大小或严重性减小。在另一实例中，粘膜治愈是指一个或多个选自由以下组成的组的参数减小：壁厚度、增强的肠壁对比、壁性水肿、溃疡形成和肠周爆血管(perienteric vascularity)。此类粘膜治愈可表述为SES-CD评分或磁共振活动性指数(MaRIA)评分。克罗恩氏病的完全粘膜治愈包括不存在溃疡形成。

如本文所用的“PUCAI”或“儿科溃疡性结肠炎活动性指数”是指6个临床项目的集合，包括腹痛、直肠出血、大多数粪便的粪便粘稠度、每24小时的粪便数、夜间排便(任何引起醒来的事件)和活动性水平。PUCAI评分的范围为0至85；评分小于10表示减轻，10至34表示轻度不适，35至64表示中度疾病，且65至85表示严重疾病。临床显著应答定义为PUCAI变化大于或等于20。

如本文所用的“基于PUCAI的临床应答”是指儿科溃疡性结肠炎活动性指数(PUCAI)评分与基线相比减小20分或更大。如本文所用的“基于PUCAI的临床减轻”是指PUCAI评分小于10。

如本文所用的“疾病恶化”是指在两次间隔至少7天的连续访视时PUCAI增加大于20分，或在任何安排或未安排(对于溃疡性结肠炎受试者)访视时PUCAI大于35分；或在两次间隔至少七天的连续访视时PCDAI增加大于15分，或在任何安排或未安排访视时PCDAI大于30分。

如本文所用的“PCDAI”是指特别设计用于儿童的评定。PCDAI包括1个儿童特有项目(高度速度变量(height velocity variable))以及3个实验室参数(血容比(针对年龄和性别进行调整)、ESR和白蛋白水平)。PCDAI评分的范围可为0-100，其中评分越高意味疾病活动性越大。评分小于10符合非活动性疾病，11至30指示轻度疾病，且大于30为中度至重度疾病。减小12.5分作为改良的证据。基于PDCAI的临床减轻为PDCAI评分小于或等于10。

如本文所用的“欧洲生活质量-5维(EQ-5D)视觉模拟量表(VAS)”是指一种问卷，其为用于测量患者的一般健康相关生活质量(HRQOL)的经验证的(ahrq.gov/rice/eq5dproj.htm,“U.S.Valuation of the EuroQol EQ-5D^TM Health States”,2012年8月8日评定,Bastida等人BMC Gastroenterology 10:26-(2010)；Konig等人European Journalof Gastroenterology&Hepatology 14:1205-1215(2002))工具，且包括五个域：迁移率、自我照护、日常生活(usual activity)、疼痛/不适和焦虑/忧郁。患者在各项目上将其目前具有的健康问题的水平选择为“无”、“中度”或“极度”且分别记分为1、2或3。复合EQ-5D评分可自个别评分计算以评定总体HRQOL。EQ-5D视觉模拟量表(VAS)评分为使用20cm视觉、垂直量表对总体健康的自愿评分，评分0为最差且100为最佳可能健康。EQ-5D和EQ-5D VAS在许多研究中显示为用于测量具有GI疾病的HRQOL的有效且可靠的工具。EQ-5D评分减小≥0.3分表示患者的HRQOL的临床上有意义的改良。EQ-5D VAS评分增加大于或等于7分表示患者的HRQOL的临床上有意义的改良。

“炎症性肠病问卷”((IBDQ)问卷)(Irvine Journal of PediatricGastroenterology&Nutrition 28:S23-27(1999))用于评定具有炎症性肠病、溃疡性结肠炎或克罗恩氏病的成人患者的生活质量且包括关于4个HRQOL领域的32个问题：肠系统(10个问题)、情绪功能(12个问题)、社会功能(5个问题)和全身功能(5个问题)。患者被要求回忆最后2周的病状和生活质量且对李克特7点量表(7-point Likert scale)上的各项目评分(越高的评分等同于越高的生活质量)。总IBDQ评分是通过将各域的评分求和来计算的；总IBDQ评分的范围为32至224。IBDQ总分大于170为减轻的患者的健康相关生活质量(HRQoL)的特性。

如本文所用的“诱导疗法”为疗法的初始阶段，其中患者施用治疗剂的相对加强给药方案。治疗剂(例如抗体)以快速提供有效量剂的方式施用，其合适于某些目的，诸如诱导对剂的免疫耐受性或诱导临床应答和改善疾病症状(参见WO 2012/151247和WO 2012/151248，其以引用的方式并入本文)。

如本文所用的“维持疗法”在诱导疗法之后且以利用稳定水平的治疗剂(例如抗体)使通过诱导疗法所实现的应答继续的方式施用。维持方案可预防症状重新出现或疾病(例如IBD)复发(参见WO 2012/151247和WO 2012/151248，其以引用的方式并入本文)。维持方案可为患者提供便利性，例如给药方案简单或治疗的过失不频繁。

细胞表面分子“α4β7整联蛋白”或“α4β7”为α₄链(CD49D，ITGA4)和β₇链(ITGB7)的异二聚体。各链可与替代整联蛋白链形成异二聚体，以形成α₄β₁或α_Eβ₇。人α₄和β₇基因(GenBank(National Center for Biotechnology Information,Bethesda,MD)RefSeq登录号分别为NM_000885和NM_000889)由B淋巴细胞和T淋巴细胞、尤其是记忆CD4+淋巴细胞表达。作为许多整联蛋白的典型，α4β7可以休眠状态或活化状态存在。α4β7的配体包括血管细胞粘附分子(VCAM)、纤连蛋白和粘膜地址素(MAdCAM(例如MAdCAM-1))。α4β7整联蛋白透过与表达于肠系膜淋巴结和GI粘膜的内皮上的粘膜地址素细胞粘附分子-1(MAdCAM-1)的粘附相互作用介导淋巴细胞运输至GI粘膜和肠相关淋巴组织(GALT)。

本文的术语“抗体”以最广泛含义使用且特别涵盖全长单克隆抗体、免疫球蛋白、多克隆抗体、由至少两种全长抗体(例如各自针对不同抗原或表位)形成的多特异性抗体(例如双特异性抗体)和个别抗原结合片段包括dAb、scFv、Fab、F(ab)'₂、Fab'，包括人抗体、人源化抗体和来自非人物种的抗体以及重组抗原结合形式诸如单价抗体和二价抗体。

如本文所用的术语“单克隆抗体”是指自大体上均质的抗体群体获得的抗体，即除可在单克隆抗体生产期间出现的可能的变异体(此类变异体一般以较小量存在)之外，构成所述群体的单独抗体相同和/或结合相同表位。与通常包括针对不同决定子(表位)的不同抗体的多克隆抗体制剂形成对比，各单克隆抗体针对抗原上的单一决定子。修饰语“单克隆”指示抗体的特性为获自大体上均质的抗体群体，且不应理解为需要通过任何具体方法来产生抗体。例如，欲根据本发明使用的单克隆抗体可通过首先由Kohler等人,Nature256:495(1975)所述的杂交瘤方法制成，或可通过重组DNA方法制成(参见例如美国专利号4,816,567)。“单克隆抗体”还可使用例如Clackson等人,Nature 352:624-628(1991)和Marks等人,J.Mol.Biol.222:581-597(1991)中所述的技术自噬菌体抗体文库分离。

抗体的“抗原结合片段”至少包含抗α4β7抗体的重链和/或轻链的可变区。例如，维多珠单抗的抗原结合片段包含人源化轻链序列SEQ ID NO:2的氨基酸残基20-131。此类抗原结合片段的实例包括本领域中已知的人源化抗体的Fab片段、Fab'片段、scFv和F(ab')₂片段。本发明的人源化抗体的抗原结合片段可通过酶裂解或通过重组技术产生。例如，木瓜酶或胃蛋白酶裂解可分别用于产生Fab或F(ab')₂片段。抗体还可使用其中一个或多个终止密码子已引入于天然终止位点上游的抗体以多种截短形式产生。例如，编码F(ab')₂片段的重链的重组构建体可设计成包括编码重链的CH_I结构域和铰链区的DNA序列。在一个方面中，抗原结合片段抑制α4β7整联蛋白结合于一个或多个其配体(例如粘膜地址素MAdCAM(例如MAdCAM-1)、纤连蛋白)。

术语“Fc受体”或“FcR”用于描述结合至抗体的Fc区的受体。在一个方面中，FcR为天然序列人FcR。在另一方面中，FcR为结合IgG抗体(γ受体)且包括FcγRI、FcγRII和FcγRIII亚类的受体(包括此等受体的等位基因变异体和或者剪接形式)的FcR。FcγRII受体包括FcγRIIA(“活化受体”)和FcγRIIB(“抑制受体”)，其具有类似的氨基酸序列，所述氨基酸序列主要在其细胞质域方面不同。活化受体FcγRIIA在其细胞质域中含有基于免疫受体酪氨酸的活化模体(ITAM)。抑制受体FcγRIIB在其细胞质结构域中含有基于免疫受体酪氨酸的抑制基序(ITIM)。(参见M.Daeron,Annu.Rev.Immunol.15:203-234(1997)中的评述)。FcR评述于Ravetch和Kinet,Annu.Rev.Immunol 9:457-92(1991)；Capel等人,Immunomethods,4:25-34(1994)；和de Haas等人,J.Lab.Clin.Med.,126:33-41(1995)中。其他FcR(包括将来欲鉴别的FcR)在本文中通过术语“FcR”来涵盖。所述术语还包括新生儿受体FcRn，其负责母体IgG至胎儿的转移(Guyer等人.,J.Immunol.117:587(1976)和Kim等人,J.Immunol.24:249(1994))且负责调解血清中免疫球蛋白G(IgG)和白蛋白的持续性(评述于Rath等人,J.Clin.Immunol.33增刊1:S9-17(2013))。

术语“超变区”当在本文中使用时是指负责抗原结合且见于各链的“可变结构域”中的抗体的氨基酸残基。超变区通常包含“互补决定区”或“CDR”的氨基酸残基(例如，轻链可变结构域中的残基24-34(L1)、50-56(L2)和89-97(L3)以及重链可变结构域中的残基31-35(H1)、50-65(H2)和95-102(H3)；Kabat等人,Sequences of Proteins of ImmunologicalInterest,第5版Public Health Service,National Institutes of Health,Bethesda,Md.(1991))和/或“超变环”的残基(例如，轻链可变结构域中的残基26-32(L1)、50-52(L2)和91-96(L3)以及重链可变结构域中的残基26-32(H1)、53-55(H2)和96-101(H3)；Chothia和Lesk J.Mol.Biol.196:901-917(1987))。“构架区”或“FR”残基为除本文所定义的超变区残基之外的可变结构域残基。超变区或其CDR可从一个抗体链转移至另一抗体链或至另一蛋白以为所得(复合)抗体或结合蛋白赋予抗原结合特异性。

“分离的”抗体为已鉴别且自其天然环境的组分分离和/或回收的抗体。在某些实施方案中，抗体将被纯化至(1)按重量计大于95％蛋白，如通过洛瑞(Lowry)方法所确定，且或者，多于按重量计99％，(2)通过使用转杯式测序仪足以获得至少15个残基的N端或内部氨基酸序列的程度，或(3)通过SDS-PAGE在还原或非还原条件下使用考马斯蓝或银染色剂测定具均一性。分离的抗体包括原位处于重组细胞内的抗体，因为将不存在抗体的天然环境中的至少一种组分。然而通常，分离的抗体将通过至少一个纯化步骤来制备。

“治疗”是指治疗性治疗和防治性或预防性措施。需要治疗者包括已经具有癌症者以及欲预防疾病或疾病复发者。因此，本文欲治疗的患者可已诊断为患有疾病或可能易感或易患疾病。术语“患者”和“受试者”可在本文互换使用。

术语“约”是指以下值可为范围的中心点，诸如所述范围为所述值的+/-5％。若所述值为以百分比给定的相对值，则术语“约”还指示之后以下值可能不为精确值，而为所述值的+/-5％范围的中心点，从而范围的上线可不超过值100％。

以抗α4β7抗体的儿科炎症性肠病受试者的治疗

在一个方面中，本发明涉及治疗儿科患者的IBD(例如，溃疡性结肠炎(UC)、克罗恩氏病(CD))的方法，其包括以有效治疗例如儿童或青少年的IBD的量向所述儿科患者施用本文所述的抗α4β7抗体。儿科患者或受试者可为青少年或儿童(例如，2至17岁，含端点)。包含抗α4β7抗体的药物组合物可如本文所述用于治疗罹患IBD的儿科患者的IBD。儿科患者可患有中度至重度活动性UC或CD。例如，儿科患者可具有6至12的完全梅奥评分、以及≥4的粪便频率和直肠出血总分、以及≥2的内视镜子评分，或患有中度至重度活动性CD，其定义为克罗恩氏病的简化内视镜评分(SES-CD)≥7，且本文所述的治疗的第一剂量之前七天平均每天腹痛评分的克罗恩氏病活动性指数(CDAI)分量>1，且其之前七天液态/非常软粪便的总数>10。在一些实施方案中，儿科患者罹患的UC靠近直肠，例如，全结肠炎，不限于直肠炎。在一些实施方案中，儿科患者罹患的CD涉及回肠和/或结肠。在一些实施方案中，儿科患者还罹患粘膜的结构化和疾病渗透。罹患UC或CD的儿科患者可具有生长迟缓。

在一些实施方案中，罹患CD的儿科患者在含有核苷酸结合寡聚结构域2(Nucleotide binding Oligomerization Domain containing 2,NOD2/CARD15)基因(NCBIGeneID编号64127，较长同工型的GenBank登录号为NM_022162且较短同工型为NM_01293557)具有突变。在一些实施方案中，罹患CD的儿科患者在循环中具有抗中性粒细胞胞浆抗体或抗酿酒酵母抗体。

在一个方面中，儿科患者为18岁或更年轻。在一些实施方案中，儿科患者为约2至约17岁、约2至约14岁、约2至约10岁、约2至约8岁、约10至约18岁、约8至约14岁、约11至约15岁或约13至约17岁。

用于本文提供的方法或用途的抗α4β7抗体可结合于α4链(例如，人源化MAb 21.6(Bendig等人,美国专利号5,840,299)、β7链(例如，FIB504或人源化衍生物(例如，Fong等人,美国专利号7,528,236))上的表位，或结合于通过α4链与β7链的缔合所形成的组合表位。在一方面中，抗体特异于α4β7整联蛋白复合物，例如，结合α4β7复合物上的组合表位，但不结合α4链或β7链上的表位，除非所述链彼此缔合。α4整联蛋白与β7整联蛋白的缔合可产生组合表位，例如通过使一起包含表位的两个链上存在的残基靠近，或通过使在不存在适当整联蛋白搭配物或不存在整联蛋白活化的情况下不可实现抗体结合的表位结合位点构形上暴露于一个链，例如，α4整联蛋白链或β7整联蛋白链。在另一方面中，抗α4β7抗体结合α4整联蛋白链和β7整联蛋白链，且因此特异于α4β7整联蛋白复合物。例如组合表位抗α4β7抗体可结合α4β7但不结合α4β1和/或不结合α_Eβ7。在另一方面中，抗α4β7抗体结合于与Act-1抗体相同或大体上相同的表位(Lazarovits,A.I.等人,J.Immunol.,133(4):1857-1862(1984)；Schweighoffer等人.,J.Immunol.,151(2):717-729,1993；Bednarczyk等人,J.Biol.Chem.,269(11):8348-8354,1994)。产生鼠Act-1单克隆抗体的鼠ACT-1杂交瘤细胞根据布达佩斯条约的规定于2001年8月22日以Millennium Pharmaceuticals,Inc.(40Landsdowne Street,Cambridge,Mass.02139,U.S.A.)为代表保藏于American TypeCulture Collection(10801University Boulevard,Manassas,Va.20110-2209,U.S.A.)，登录号PTA-3663。在另一方面中，抗α4β7抗体为使用美国专利申请公布号2010/0254975中提供的CDR的人抗体或α4β7结合蛋白。

在一个方面中，抗α4β7抗体抑制α4β7与其一种或多种配体(例如，粘膜地址素，例如，MAdCAM(例如，MAdCAM-1)，纤连蛋白和/或血管地址素(VCAM))的结合。灵长类MAdCAM描述于PCT公布WO 96/24673，其全部教导以引用的方式并入本文。在另一方面中，抗α4β7抗体抑制α4β7与MAdCAM(例如，MAdCAM-1)和/或纤连蛋白的结合，但不抑制VCAM的结合。在一个方面中，抗整联蛋白(例如，抗α4β7抗体)具有结合特异性，例如，包含小鼠Act-1抗体的互补决定区。例如，抗α4β7抗体将包含重链，其含有小鼠Act-1抗体的3个重链互补决定区(CDR，CDR1，SEQ ID NO:4，CDR2，SEQ ID NO:5，和CDR3，SEQ ID NO:6)和合适的人重链框架区；且还包含轻链，其含有小鼠Act-1抗体的3个轻链CDR(CDR1，SEQ ID NO:7，CDR2，SEQ ID NO:8，和CDR3，SEQ ID NO:9)和合适的人轻链框架区。在一些实施方案中，抗α4β7抗体为IgG1同种型。在其他实施方案中，抗α4β7抗体为IgG2、IgG3或IgG4同种型。

在一个方面中，用于治疗的α4β7抗体为小鼠Act-1抗体的人源化型式。用于制备人源化抗体的合适方法为本领域中熟知的。一般而言，人源化抗α4β7抗体将含有重链，其含有小鼠Act-1抗体的3个重链互补决定区(CDR，CDR1，SEQ ID NO:4，CDR2，SEQ ID NO:5，和CDR3，SEQ ID NO:6)和合适的人重链框架区；且还含有轻链，其含有小鼠Act-1抗体的3个轻链CDR(CDR1，SEQ ID NO:7，CDR2，SEQ ID NO:8，和CDR3，SEQ ID NO:9)和合适人轻链框架区。人源化Act-1抗体可含有任何合适的人框架区，包括共有框架区，具有或不具有氨基酸取代。例如，所述框架氨基酸中的一者或多者可用另一氨基酸诸如小鼠Act-1抗体中对应位置的氨基酸置换。人恒定区或其部分(存在时)可衍生自人抗体的κ或λ轻链和/或γ(例如γ1、γ2、γ3、γ4)、μ、α(例如α1、α2)、δ或ε重链，包括等位基因变体。具体恒定区(例如IgG1)、其变体或部分可经选择以便定制效应子功能。例如，可将突变恒定区(变体)并入融合蛋白中以使与Fc受体的结合和/或固定补体的能力最小化(参见例如，Winter等人,GB 2,209,757 B；Morrison等人,WO 89/07142；Morgan等人,WO 94/29351,1994年12月22日)。Act-1抗体的人源化型式描述于PCT公布号WO98/06248和WO07/61679，其各自的全部教导以引用的方式并入本文。

在一个方面中，抗α4β7抗体为维多珠单抗。维多珠单抗(还称为MLN0002、ENTYVIO^TM或KYNTELES^TM)为直接针对人淋巴细胞整联蛋白α4β7的人源化免疫球蛋白(Ig)G1 mAb。维多珠单抗结合α4β7整联蛋白，拮抗其于MAdCAM-1的粘附，且因此影响肠归巢白血球至GI粘膜的迁移。维多珠单抗为指示用于具有中度至重度活动性UC或CD的成人患者的整联蛋白受体拮抗剂，所述成人患者在肿瘤坏死因子(TNF)阻断剂或免疫调节剂的情况下缺少足够的应答、失去对其的应答或对其不耐受，或者在皮质类固醇的情况下缺少足够的应答或对其不耐受或显示对其的依赖性。对于UC，维多珠单抗用于诱导并维持临床应答、诱导并维持临床减轻、改良粘膜的内视镜表像和/或实现无皮质类固醇减轻。对于CD，维多珠单抗用于实现临床应答、实现临床减轻和/或实现无皮质类固醇减轻。在一些实施方案中，无皮质类固醇减轻是透过在以维多珠单抗的连续治疗期间的减量方案来实现的。

在另一方面中，用于治疗的人源化抗α4β7抗体包含：重链可变区，其包含SEQ IDNO:1的氨基酸20至140；和轻链可变区，其包含SEQ ID NO:2的氨基酸20至131或SEQ ID NO:3的氨基酸21至132。需要时，可存在合适的人恒定区。例如，人源化抗α4β7抗体可包含有包含SEQ ID NO:1的氨基酸20至470的重链和包含SEQ ID NO:3的氨基酸21至239的轻链。在另一实例中，人源化抗α4β7抗体可包含有包含SEQ ID NO:1的氨基酸20至470的重链和包含SEQ ID NO:2的氨基酸20至238的轻链。维多珠单抗(例如，Chemical Abstract Service(CAS,American Chemical Society)登记号943609-66-3)的人源化轻链(两个小鼠残基与人残基交换)比LDP-02(另一人源化抗α4β7抗体)的轻链更似人的。此外，LDP-02具有一定程度的疏水性、柔性丙氨酸114和亲水性位点(天冬氨酸115)，其在维多珠单抗中被呈轻微亲水性的含羟基苏氨酸114和疏水性潜在面朝内的缬氨酸115残基置换。

人源化抗α4β7抗体序列的进一步取代可为例如重链和轻链框架区的突变，诸如SEQ ID NO:10的残基2上异亮氨酸至缬氨酸的突变；SEQ ID NO:10的残基4上甲硫氨酸至缬氨酸的突变；SEQ ID NO:11的残基24上丙氨酸至甘氨酸的突变；SEQ ID NO:11的残基38处精氨酸至赖氨酸的突变；SEQ ID NO:11的残基40处丙氨酸至精氨酸的突变；SEQ ID NO:11的残基48处甲硫氨酸至异亮氨酸的突变；SEQ ID NO:11的残基69上异亮氨酸至亮氨酸的突变；SEQ ID NO:11的残基71上精氨酸至缬氨酸的突变；SEQ ID NO:11的残基73上苏氨酸至异亮氨酸的突变；或其任何组合；和重链CDR的以小鼠Act-1抗体的CDR(CDR1 SEQ ID NO:4、CDR2 SEQ ID NO:5和CDR3 SEQ ID NO:6)的置换；和轻链CDR的以小鼠Act-1抗体的轻链CDR(CDR1 SEQ ID NO:7、CDR2 SEQ ID NO:8和CDR3 SEQ ID NO:9)的置换。

在一个方面中，用于治疗儿科人患者的人源化抗α4β7抗体包括于稳定制剂中，所述制剂包含非还原糖、抗α4β7抗体和至少一种游离氨基酸(即，不连接至蛋白)的混合物，且非还原糖与抗α4β7抗体的摩尔比(摩尔:摩尔)大于650:1。制剂可为液体制剂或干式制剂(例如，冻干的)。制剂还可含有缓冲剂。在一些实施方案中，非还原糖为甘露醇、山梨醇、蔗糖、海藻糖或其任何组合。

在一些实施方案中，制剂的游离氨基酸为组氨酸、丙氨酸、精氨酸、甘氨酸、谷氨酸或其任何组合。制剂可包含约50mM至约175mM之间的游离氨基酸。制剂可包含约100mM与约175mM之间的游离氨基酸。游离氨基酸与抗体摩尔比的比率可为至少250:1或200:1至500:1或250:1至400:1。

制剂还可含有表面活性剂。表面活性剂可为聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80、波洛莎姆或其任何组合。表面活性剂的浓度可为约0.2mg/ml至2.5mg/ml、约0.4mg/ml至0.9mg/ml、约0.5mg/ml至0.8mg/ml、约1.8mg/ml至2.2mg/ml。在一些实施方案中，表面活性剂浓度为约0.6mg/ml。在一些实施方案中，表面活性剂浓度为约0.75mg/ml。在一些实施方案中，表面活性剂浓度为约2.0mg/ml。

在一些方面中，制剂可使抗α4β7抗体的免疫原性最小化。

例如在干燥状态下的制剂可在40℃、75％相对湿度(RH)下稳定至少三个月。在干燥状态下，冻干制剂具有约0.5％至10％、约0.8％至7.5％、约1％至5％、≤5％、≤4％、≤3％或≤2.5％水分，例如，如通过卡尔-费雪(Karl Fisher)分析所确定。在复水时，例如在25℃、30℃或2-8℃下储存之后，稳定的冻干制剂包含约0％-10％聚集的抗α4β7抗体(例如，抗体的二聚体、三聚体或多聚体形式和/或抗体降解产物，如通过尺寸排阻色谱法所测量)。在一些实施方案中，抗α4β7抗体的经过储存、复水的冻干制剂包含约0％至5.0％、0％至2％、≤2％、≤1％或≤0.5％聚集体。

在另一方面中，制剂为冻干的且在冻干之前包含至少约5％至约10％w/v抗α4β7抗体。制剂可在冻干之前含有至少约6％w/v抗α4β7抗体。制剂可由冻干制剂复水(例如，被复水以包含稳定液态制剂)。抗α4β7抗体的干燥制剂包含约25％至35重量％或约29％至32重量％抗α4β7抗体。抗α4β7抗体的干燥制剂可还包含约30％至65重量％、约40％至60％、约45％至55％或50％至52重量％抗α4β7非还原糖诸如蔗糖或海藻糖。抗α4β7抗体的干燥制剂可还包含约5重量％至20重量％或约10重量％至15重量％氨基酸盐诸如精氨酸盐酸盐。干燥制剂可还包含约1重量％至10重量％、约2重量％至7重量％或约4重量％至6重量％缓冲液例如组氨酸。在一些实施方案中，干燥制剂包含约30重量％至31重量％抗α4β7抗体例如维多珠单抗、约50重量％至52重量％蔗糖和约12重量％至14重量％精氨酸盐酸盐。以上干燥制剂可还包含约0.25重量％至0.4重量％或约0.9重量％至1.2重量％聚山梨醇酯80。

在另一方面中，本发明涉及以稳定制剂治疗儿科患者，所述稳定制剂包含非还原糖、抗α4β7抗体和至少一种游离氨基酸，且非还原糖与抗α4β7抗体的摩尔比(摩尔:摩尔)大于650:1，且游离氨基酸与抗α4β7抗体的比(摩尔:摩尔)大于250:1。

在另一方面中，本发明涉及以稳定制剂治疗儿科患者，所述稳定制剂包含非还原糖、抗α4β7抗体和至少一种游离氨基酸，且非还原糖与抗α4β7抗体的摩尔比(摩尔:摩尔)大于650:1，且游离氨基酸与抗α4β7抗体的比(摩尔:摩尔)大于250:1。

在另一方面中，本发明涉及以稳定液态制剂(例如在冻干之前或以溶剂复水之后)治疗儿科患者，所述稳定液态制剂以水溶液的形式包含非还原糖、抗α4β7抗体和至少一种游离氨基酸，其中非还原糖与抗α4β7抗体的摩尔比(摩尔:摩尔)大于650:1。在另一进一步方面中，本发明涉及一种液态制剂，其包含至少约40mg/ml至约80mg/ml抗α4β7抗体、至少约50-175mM一种或多种氨基酸和至少约6％至至少约11％(w/v)糖。液态制剂还可含有缓冲剂。缓冲剂可为组氨酸、琥珀酸盐、磷酸盐、甘氨酸或柠檬酸盐。在一些实施方案中，液态制剂还包含金属螯合物。在一些实施方案中，液态制剂还包含抗氧化剂，诸如柠檬酸盐。在一些实施方案中，柠檬酸盐浓度为约5mM至40mM、约7mM至10mM或约20至30mM。在一些实施方案中，柠檬酸盐浓度为约25mM。在一些实施方案中，柠檬酸盐浓度为约9.4mM。

在另一方面中，本发明涉及以液态制剂治疗儿科患者，所述液态制剂包含至少约60mg/ml抗α4β7抗体、至少约10％(w/v)非还原糖和至少约125mM一种或多种游离氨基酸。在一些实施方案中，液态制剂为约60mg/ml抗α4β7抗体。

在另一方面中，本发明涉及以液态制剂治疗儿科患者，所述液态制剂包含至少约60mg/ml抗α4β7抗体、至少约10％(w/v)非还原糖和至少约175mM一种或多种游离氨基酸。

在另一方面中，本发明还涉及以干式例如冻干制剂治疗儿科患者，所述制剂包含非还原糖、抗α4β7抗体、组氨酸、精氨酸和聚山梨醇酯80的混合物，且非还原糖与抗α4β7抗体(摩尔:摩尔)的摩尔比大于650:1。

在另一方面中，本发明涉及以冻干制剂治疗儿科患者，所述冻干制剂包含非还原糖、抗α4β7抗体、组氨酸、精氨酸和聚山梨醇酯80的混合物。在此方面中，非还原糖与抗α4β7抗体的摩尔比(摩尔:摩尔)大于650:1。此外，制剂中精氨酸与抗α4β7抗体的摩尔比(摩尔:摩尔)大于250:1，或者组氨酸和精氨酸与抗体的摩尔比(摩尔:摩尔)为约200:1至约500:1。

在另一方面中，本发明涉及以稳定液态药物制剂治疗儿科患者，所述稳定液态药物制剂包含抗α4β7抗体、柠檬酸盐、组氨酸、精氨酸和聚山梨醇酯80的混合物。制剂可存在于容器中，诸如小瓶、匣、注射器或自动注射器。在一些实施方案中，液态制剂包含至少约120mg/ml抗α4β7抗体、至少约140mg/ml抗α4β7抗体、140mg/ml至250mg/ml抗α4β7抗体、140mg/ml至175mg/ml抗α4β7抗体或150mg/ml至170mg/ml抗α4β7抗体。在其他实施方案中，液态制剂为约160mg/ml抗α4β7抗体。

在一个方面中，用于治疗儿科患者的人源化抗α4β7抗体为冻干的且以于一个容器例如小瓶中的单一剂量的形式被储存。所述容器(例如小瓶)被冷冻储存例如在约2-8℃下，或在室温下，例如，在约20℃至35℃、约25℃或约30℃下储存，直至其向有需要的受试者施用。小瓶可例如为10、20或50cc小瓶(例如对于60mg/ml剂量而言)。容器(例如小瓶)可含有约90至115mg、约95至105mg、至少约100mg、约135至160mg、约145至155mg、至少约150mg、约180至220mg、约190至210mg、约195至205mg、至少约200mg、约280mg至320mg、约290mg至310mg、至少约300mg、约380至420mg、约390至410mg、至少约400mg、约580至620mg、约590至610mg或至少约600mg抗α4β7抗体。在一个方面中，小瓶含有约200mg抗α4β7抗体。小瓶可含有足以允许递送例如被制造成递送约100mg、约150mg、约200mg、约300mg、约400mg或约600mg抗α4β7抗体的抗α4β7抗体，例如，维多珠单抗。例如，小瓶可含有比剂量多约15％、约12％、约10％或约8％的抗α4β7抗体。

在另一方面中，用于治疗儿科患者的抗α4β7抗体例如维多珠单抗于在约2-8℃下储存于容器(例如小瓶、注射器或匣)中的稳定液态药物组合物中，直至其向有需要的受试者施用。注射器或匣可为1mL或2mL容器(例如就160mg/mL剂量而言)或多于2ml(例如就较高剂量(至少320mg或400mg或更高)而言)。注射器或匣可含有至少约20mg、至少约50mg、至少约70mg、至少约80mg、至少约100mg、至少约108mg、至少约120mg、至少约155mg、至少约180mg、至少约200mg、至少约240mg、至少约300mg、至少约360mg、至少约400mg或至少约500mg抗α4β7抗体。在一些实施方案中，容器(例如注射器或匣)可制造成递送约20至120mg、约40mg至70mg、约45至65mg、约50至57mg或约54mg抗α4β7抗体例如维多珠单抗。在其他实施方案中，注射器或匣可制造成递送约90至120mg、约95至115mg、约100至112mg或约108mg抗α4β7抗体例如维多珠单抗。在其他实施方案中，注射器或匣可制造成递送约140至250mg、约150至200mg、约160至170mg、约160至250mg、约175mg至210mg或约160mg、约165mg、约180mg或约200mg抗α4β7抗体例如维多珠单抗。

在第一方面中，本发明提供一种用于以抗α4β7抗体例如维多珠单抗治疗患有炎症性肠病(IBD)的儿科患者的方法。在此方面中，所述方法包括施用静脉内剂量的维多珠单抗。剂量可为100mg、150mg、200mg或300mg抗α4β7抗体。在一些实施方案中，将基于患者的体重选择剂量。在一个方面中，儿科患者体重为30kg或更大。在另一方面中，儿科患者体重小于30kg。在一些实施方案中，体重为30kg或更大的儿科患者体重为约30至35kg、约30至40kg、约35至45kg、约40至45kg、约30至50kg或约40至50kg。在其他实施方案中，体重小于30kg的儿科患者体重为约5kg至30kg、约10kg至15kg、约15kg至20kg、约10kg至20kg、约12kg至22kg、约10至25kg、约15至30kg或约10kg至30kg。

在一些实施方案中，体重小于30kg的儿科患者可施用100mg或200mg抗α4β7抗体的剂量。在一些实施方案中，体重为30kg或更多的儿科患者可施用150mg或300mg抗α4β7抗体的剂量。

抗α4β7抗体以抑制α4β7整联蛋白与其配体的结合的有效量施用。就疗法而言，有效量将足以实现应答或减轻(例如，如本文所定义)的所要效应。α4β7拮抗剂(诸如抗α4β7抗体)可以单位剂量或多剂量施用。施用方式的实例包括：局部途径，诸如经鼻或吸入或经皮施用；经肠途径，诸如透过馈送管或栓剂；和肠胃外途径，诸如静脉内、肌肉内、皮下、动脉间、腹膜内或玻璃体内施用。抗体的合适剂量可为每次治疗约0.1mg/kg体重至约10.0mg/kg体重、约1mg/kg至约60mg/kg体重、约5mg/kg至约30mg/kg体重、约6.5mg/kg至约20mg/kg体重或至少15mg/kg或至少20mg/kg体重。

意外的是，向小的儿科患者(例如，5kg至35kg、10kg至30kg或小于30kg)施用被制造成递送约95至110mg、100mg、108mg、145mg至155mg、150mg、155mg至170mg、190至210mg或200mg抗α4β7抗体(例如维多珠单抗)的固定剂型(例如小瓶)的100mg、150mg或200mg的固定剂量为安全的。在此等实施方案中，最小的患者可施用至少20mg/kg抗α4β7抗体(抗α4β7抗体(例如维多珠单抗)的治疗性使用中未有过的剂量水平)，其中最小的成人施用300mg剂型的约5至7mg/kg抗α4β7抗体。然而，幼年猴子研究显示抗α4β7抗体(例如维多珠单抗)在高达100mg/kg的剂量下的安全性。

在一些实施方案中，抗α4β7抗体(诸如维多珠单抗)是以干式冻干制剂的形式提供的，所述制剂可以液体诸如无菌水复水以供施用。复水制剂的施用可为通过以上所述的途径之一的肠胃外注射。静脉内注射可为输注，诸如通过以无菌等渗盐水、缓冲液例如磷酸盐缓冲盐水或林格氏(乳酸盐或右旋糖)溶液的进一步稀释。在一些实施方案中，抗α4β7抗体是通过皮下注射来施用的，例如，在开始疗法之后或在第三后续剂量之后约每二、三或四周约54mg、108mg或约165mg或约216mg的剂量。

在一些实施方案中，维多珠单抗是通过静脉内注射、皮下注射或输注的一者或多者来施用的。在一些实施方案中，维多珠单抗是以40mg、50mg、60mg、70mg、75mg、80mg、90mg、100mg、120mg、125mg、150mg、200mg、300mg、450mg、600mg、45-125mg、80-120mg、125-250mg或90-210mg的剂量施用的。在一些实施方案中，维多珠单抗是例如以0.5mg/kg、1.0mg/kg、1.5mg/kg、2.0mg/kg、2.5mg/kg、3.0mg/kg、4.0mg/kg或5.0mg/kg的剂量，以54mg、108mg、216mg、160mg、165mg、320mg或480mg的剂量皮下施用的。维多珠单抗可每天、每周、每个月或每年施用一次。维多珠单抗给药方案可具有初始或诱导期和维持期。诱导期可为一个或多于一个(例如，二、三或四个)高量的剂量或各剂量之间无需长时间，诸如仅一周、两周、三周或四周。例如，诱导方案可具有两个剂量，一个在第0天(周)且一个在第2周(第14天)。维持期(例如维持IBD的减轻)可具有较低剂量或与诱导期相比剂量进一步分开。在一些实施方案中，维持给药为每4周、每6周、每8周、每10周或每12周。在一些实施方案中，维多珠单抗是在0周、2两周和6周(诱导)时施用，然后每4周或每8周(维持)施用。具有其他疗法难治的IBD的儿科患者可能在开始维持疗法之前需要较长诱导期，例如，8、10、12或14周。

在一个实施方案中，维多珠单抗是在0、2和6周时静脉内施用，然后在第14周未实现临床应答(基于PUCAI/PCDAI)的受试者将在第14周接受双倍剂量(例如，在第0、2和6周接受100mg剂量的患者，其在第14周未实现临床应答，将在第14周施用200mg剂量；在第0、2和6周接受150mg剂量的患者，其在第14周未实现临床应答，将在第14周施用300mg剂量)。

在一实施方案中，维多珠单抗是在0、2、6周和14周时静脉内施用。在一些实施方案中，维多珠单抗是在0、2、6和14周，然后之后每4或8周静脉内施用。在一些实施方案中，维多珠单抗是在0、2、6、10和14周，然后之后每4或8周静脉内施用。在一些实施方案中，施用维多珠单抗一或多次，然后至少一个月、至少六个月或至少一年后，再施用维多珠单抗一或多次。

在一些实施方案中，可在0、2周、6周、14周时静脉内施用100或150mg维多珠单抗，然后之后以八周间隔静脉内施用分别200或300mg(即，先前剂量的两倍)维多珠单抗。在一些实施方案中，可在0、2周和6周时静脉内施用100或150mg维多珠单抗，然后，之后以四周间隔或八周间隔静脉内施用分别200或300mg(即，先前剂量的两倍)维多珠单抗。在一些实施方案中，可在0和2周时通过静脉内输注来施用100或150mg维多珠单抗，然后在6周时通过静脉内输注来施用分别200或300mg(即，先前剂量的两倍)维多珠单抗，然后之后以四周间隔或八周间隔静脉内施用200或300mg维多珠单抗。在一些实施方案中，若儿科患者在第0、2、6和14周以基于小于30kg的体重的剂量以维多珠单抗治疗，且在治疗期间生长至30kg或更多，则可以基于更高体重的剂量治疗所述儿科患者。

在一些实施方案中，若患者显示疾病恶化，则以相对于抗α4β7抗体的量低的剂量(30kg或更多的受试者为150mg；小于30kg的受试者为100mg)治疗的儿科患者可逐步升高成接受相对于量更高的剂量(30kg或更多的受试者为300mg；小于30kg的受试者为200mg)。

在一些实施方案中，可在0和2周时通过静脉内输注来施用200或300mg维多珠单抗，可在6周时通过静脉内输注来施用200或300mg维多珠单抗，然后之后以2、3或4周间隔例如以54、108、165或216mg的剂量皮下施用维多珠单抗。在一些实施方案中，可在0和2周时通过静脉内输注来施用100或150mg维多珠单抗，可在6周和14周时通过静脉内输注来施用200或300mg维多珠单抗，然后之后以2、3或4周间隔例如以54、108、165或216mg的剂量皮下施用维多珠单抗。在一些实施方案中，可在0和2周时通过静脉内输注来施用100或150mg维多珠单抗，可在6周时通过静脉内输注来施用200或300mg维多珠单抗，然后之后以2、3或4周间隔例如以54、108、165或216mg的剂量皮下施用维多珠单抗。

在一些实施方案中，可在0和2周时通过静脉内输注来向体重小于30kg或10kg至小于30kg的患者施用100或200mg维多珠单抗，可在6周时通过静脉内输注来施用100或200mg维多珠单抗，然后之后以1、2、3、4、5、6、7、8、9或10周间隔例如以54、108、165或216mg的剂量皮下施用维多珠单抗。在一些实施方案中，皮下剂量为54mg。在其他实施方案中，皮下剂量为108mg。

在一些实施方案中，可在0和2周时通过静脉内输注来向体重小于30kg或10kg至小于30kg的患者施用100或200mg维多珠单抗，可在6周时皮下施用54、108、165或216mg维多珠单抗，然后之后以1、2、3、4、5、6、7、8、9或10周间隔例如以54、108、165或216mg的剂量皮下施用维多珠单抗。在一些实施方案中，皮下剂量为54mg。在其他实施方案中，皮下剂量为108mg。

在一些实施方案中，可在0、2和6周时通过静脉内输注来向体重为30kg或更多的儿科患者施用300mg维多珠单抗，然后之后以1、2、3或4周间隔例如以108mg或216mg的剂量皮下施用维多珠单抗。

在一些实施方案中，可在0和2周时通过静脉内输注来向体重为30kg或更多的儿科患者施用300mg维多珠单抗，然后在6周时以及之后以1、2、3或4周间隔例如以108mg或216mg的剂量皮下施用维多珠单抗。

较大的儿科患者(例如体重为30kg或更多)的皮下剂量的间隔可能较短，所以其以1至6周间隔接受皮下剂量，且较小的儿科患者(例如体重小于30kg或10kg至小于30kg)的皮下剂量的间隔可能较长，所以其以3至10周间隔接受皮下剂量。

在一些实施方案中，治疗方法、剂量或给药方案减小患者将发展对抗α4β7抗体的HAHA应答的可能性。HAHA的发展(例如，如通过相对于抗α4β7抗体的抗体所测量)可增加抗α4β7抗体的清除率，例如，减小抗α4β7抗体的血清浓度，例如降低结合于α4β7整联蛋白的抗α4β7抗体数，因此使治疗不那么有效。在一些实施方案中，为了预防HAHA，患者可以诱导方案接着维持方案进行治疗。在一些实施方案中，诱导方案与维持方案之间没有断开。在一些实施方案中，诱导方案包含向患者施用抗α4β7抗体的多个剂量。为了预防HAHA，当开始以抗α4β7抗体的疗法时，患者可以高初始剂量(例如，至少1.5mg/kg、至少2mg/kg、至少2.5mg/kg、至少3mg/kg、至少5mg/kg、至少8mg/kg、至少10mg/kg、约5至25mg/kg、约6至20mg/kg或约2至约6mg/kg)或频繁的初始施用(例如，每周约一次、每两周约一次或每三周约一次)标准剂量进行治疗。在一些实施方案中，治疗方法维持至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少95％患者呈HAHA阴性。在其他实施方案中，治疗方法维持患者呈HAHA阴性达至少6周、至少10周、至少15周、至少6个月、至少1年、至少2年或达治疗持续时间。在一些实施方案中，患者或至少30％、至少40％、至少50％或至少60％发展HAHA的患者维持低效价(例如≤125)抗α4β7抗体。在一实施方案中，开始以抗α4β7抗体的疗法之后，治疗方法维持至少70％患者呈HAHA阴性持续至少12周。

可单独或结合另一剂向个体(例如人)施用抗α4β7抗体的剂量。剂量可在施用另一剂量之前、同时或之后施用。在一个实施方案中，施用多于一种抑制α4β7整联蛋白与其配体结合的制剂。在此一实施方案中，可施用剂，例如单克隆抗体，诸如抗MAdCAM(例如，抗MAdCAM-1)或抗VCAM-1单克隆抗体。在另一实施方案中，另一剂以不同于α4β7路径的路径抑制白血球与内皮配体的结合。此一剂可抑制例如趋化因子(C-C基序)受体9(CCR9)表达淋巴细胞与胸腺表达的趋化因子(TECK或CCL25)或防止LFA-1结合于细胞间粘附分子(ICAM)的剂的结合。例如，除本发明的制剂之外，还施用抗TECK或抗CCR9抗体或小分子CCR9抑制剂(诸如PCT公布WO03/099773或WO04/046092中所公开的抑制剂)或抗ICAM-1抗体或防止ICAM的表达的寡核苷酸。在另一实施方案中，可结合本发明的制剂施用另一活性成分，例如，抗炎症性化合物诸如柳氮磺胺吡啶、硫唑嘌呤、甲胺蝶呤、6-巯基嘌呤、含5-氨基水杨酸的抗炎剂、另一非类固醇抗炎症性化合物、类固醇抗炎症性化合物或通常针对IBD的控制施用的抗生素(例如赛普沙辛、甲硝唑)、益生菌或另一生物剂(例如TNFα拮抗剂)。

在一实施方案中，在以抗α4β7抗体的治疗期间共施用的药物的剂量可随时间而减少。例如，在开始以抗α4β7抗体治疗或在此之前正以类固醇(例如普赖松、普赖苏浓、布地奈德)治疗的患者将经历早至以抗α4β7抗体制剂的治疗的2周或6周开始减少类固醇的剂量的方案。类固醇剂量在以抗α4β7抗体制剂的治疗期间将在起始减量的4-8周内减少约25％、在约8-12周时减少50％，且在减量的约12-16周时减少75％。在一个方面中，在以抗α4β7抗体的治疗的约16-24周时，类固醇剂量可被消除。在另一实例中，在开始以抗α4β7抗体制剂的治疗或之前正以抗炎症性化合物(诸如6-巯基嘌呤)治疗的患者可经历类似于如上文所说明的类固醇的减量方案的减少抗炎症性化合物剂量的方案。在其他实施方案中，对于40kg或更多的儿科患者，>20mg/天的皮质类固醇剂量可减量5mg/周至20mg/天，或对于小于40kg的儿科患者，可至0.5mg/天。在其他实施方案中，对于40kg或更多的儿科患者，<20mg/天的皮质类固醇剂量可减量5mg/周至10mg/天，或对于小于40kg的儿科患者，可至0.25mg/天。在一些实施方案中，在以抗α4β7抗体的治疗的6周与14周之间，皮质类固醇可进一步减量5mg/周至10mg/天，然后2.5mg/周至0皮质类固醇。

可在约20分钟、约25分钟、约30分钟、约35分钟、约40分钟、约60分钟、约90分钟或约120分钟内向儿科患者施用抗α4β7抗体的剂量(例如通过静脉内输注)。在一些实施方案中，对于体重为20kg或更高的儿科患者，输注时间为约30至60分钟。具有低体重(例如，小于20kg)的儿科患者的施用可较慢。在一些实施方案中，对于体重小于20kg的儿科患者，输注时间为约2小时。

给药方案可经过优化以诱导患者的炎症性肠病的临床应答和临床减轻。在一些实施方案中，基于完全梅奥评分，在以抗α4β7抗体的治疗之后第6周、第8周、第10周、第12周、第14周或第22周，罹患UC的儿科患者实现临床应答。在一些实施方案中，基于CDAI评分，在以抗α4β7抗体的治疗之后第6周、第8周、第10周、第12周、第14周或第22周，罹患CD的儿科患者实现临床应答。在一些实施方案中，在以抗α4β7抗体的治疗之后第6周、第8周、第10周、第12周、第14周或第22周，UC儿科患者实现PUCAI评分与基线相比减少20分或更大的临床应答和/或PUCAI评分小于10的临床减轻。在一些实施方案中，在以抗α4β7抗体的治疗之后第6周、第8周、第10周、第12周、第14周或第22周，CD儿科患者实现PCDAI评分与基线相比减少15分或更大的临床应答(其中总PCDAI为30或更小)和/或PCDAI评分为10或更小的临床减轻。在一些实施方案中，CD儿科患者的减轻的测量是基于以下CDAI分量：腹痛，例如，之前7天评分为1或更小；粪便频率，例如，之前7天10次或更少排便；内视镜的SES-CD评分，例如，小于4，与基线相比减少至少2分和任何个别变量中无大于1的子评分。

在一些实施方案中，使用抗α4β7抗体治疗罹患IBD的儿科患者改良患者的生长。例如，患者的身高、体重和/或身体治疗指数与基线相比可为增加的。在另一实例中，如通过谭纳分级系统(Tanner staging system)所确定，儿科患者通过抗α4β7抗体治疗的临床应答的测量可为16岁(女性患者)或17岁(男性患者)的谭纳阶段V(Marshall和Tanner,Arch.Dis.Child.44:291-303(1969)；Marshall和Tanner,Arch.Dis.Child.45:13-23(1970))的成果。在一些实施方案中，使用抗α4β7抗体治疗罹患IBD的儿科患者得到粘膜治愈。在一些实施方案中，使用抗α4β7抗体治疗罹患IBD的儿科患者减少或消除住院和/或受影响的粘膜组织(诸如结肠或直肠)的外科切除的需要。在一些实施方案中，治疗罹患IBD的儿科患者的抗α4β7抗体的皮质类固醇使用减少，直至在本文所述的治疗的第48周时中止。在一些实施方案中，使用抗α4β7抗体治疗罹患CD的儿科患者提供瘘管治愈。在一些实施方案中，给药方案不改变接受治疗的脑脊髓液中CD4与CD8的比。

在一些方面中，以优化给药方案可实现持久的临床减轻，例如，在开始治疗之后六个月或一年时期内，临床减轻持续看护医师的至少2、至少3、至少4次访视。

在一些方面中，以优化给药方案可实现持久的临床应答，例如，在开始治疗之后，临床应答持续至少6个月、至少9个月、至少一年。

所述方法可还包括测量患者体重。体重可在以抗α4β7抗体(例如维多珠单抗)的治疗之前(即基线时)确定，或可在治疗期间其他时间(例如当监测患者应答时)测量。在一个方面中，本发明提供一种用于以较高剂量(例如，150mg、300mg)抗α4β7抗体(例如维多珠单抗)治疗高体重儿科患者的IBD(例如溃疡性结肠炎或克罗恩氏病)的方法。在一个方面中，本发明提供一种用于以较低剂量(例如，100mg、200mg)抗α4β7抗体(例如维多珠单抗)治疗低体重儿科患者的IBD(例如溃疡性结肠炎或克罗恩氏病)的方法。

儿科患者可能在以5-氨基水杨酸或其衍生物、免疫调节剂、TNF-α拮抗剂、皮质类固醇或其组合的治疗的情况下已经缺少足够的应答，失去对其的应答，或对其不耐受。儿科患者可在如本文所述的治疗(例如以抗α4β7抗体)之前尚未接受以TNF-α拮抗剂的治疗。儿科患者可先前已接受以至少一种皮质类固醇(例如普赖松或布地奈德)针对炎症性肠病的治疗且对其应答不足或失去对其的应答。对皮质类固醇的应答不足是指尽管有至少一个包括等效于每天经口普赖松30mg持续2周或静脉内持续1周的剂量的4周诱导方案的历史，但仍有持续活动性疾病的征象和症状。失去对皮质类固醇的应答是指使皮质类固醇减量至低于等效于每天经口普赖松10mg的剂量的两次尝试失败。对皮质类固醇不耐受包括库欣氏(Cushing's)综合征、骨量稀少/骨质疏松、高血糖、失眠和/或感染的病史。

儿科患者可在以免疫调节剂的治疗的情况下缺少足够的应答，失去对其的应答，或对其不耐受。免疫调节剂可为例如经口硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤或甲胺蝶呤。对免疫调节剂的应答不足是指尽管有至少一个8周方案或经口硫唑嘌呤(≥1.5mg/kg)、6-巯基嘌呤(≥0.75mg/kg)或甲胺蝶呤(≥12.5mg/周)的历时，但仍有持续活动性疾病的征象和症状。对免疫调节剂不耐受包括但不限于恶心/呕吐、腹痛胰腺炎、LFT异常、淋巴细胞减少、TPMT基因突变和/或感染。

在一个方面中，受试者可在以TNF-α拮抗剂的治疗的情况下缺少足够的应答，失去对其的应答，或对其不耐受。TNF-α拮抗剂为例如抑制TNF-α的生物活性，且优选结合TNF-α诸如单克隆抗体例如REMICADE(英夫利昔单抗)、HUMIRA(阿达木单抗)、CIMZIA(聚乙二醇化赛妥珠单抗)、SIMPONI(格里木单抗)或循环受体融合蛋白诸如ENBREL(依那西普)。对TNF-α拮抗剂的应答不足是指尽管有至少一个英夫利昔单抗5mg/kg IV(2个剂量相隔至少2周)的4周诱导方案(一个80mg皮下剂量阿达木单抗，接着一个40mg剂量，相隔至少2周；或400mg皮下聚乙二醇化赛妥珠单抗，2个剂量相隔至少2周)的历史，但仍有持续活动性疾病的征象和症状。失去对TNF-α拮抗剂的应答是指在根据先前的临床益处的维持给药期间症状复发。对TNF-α拮抗剂不耐受包括但不限于输注相关反应、脱髓鞘、郁血性心脏衰竭和/或感染。

如本文针对溃疡性结肠炎受试者所用的失去减轻的维持是指梅奥评分增加至少3份且修正巴伦评分(Modified Baron Score)为至少2。

以上关于治疗患有IBD的儿科受试者的方法还适用于用于以α4β7-整联蛋白拮抗剂(诸如抗α4β7抗体，例如维多珠单抗)治疗以下患者的方法：处于GvHD的风险的儿科患者；患有GvHD的儿科患者；具有单基因缺陷伴类IBD病理的儿科患者；具有1b型糖原贮积病的儿科患者；具有与IL10功能损失和IL10或IL10受体中的突变相关的结肠炎的儿科患者；患有X连锁淋巴增生综合征2(XIAP基因中缺陷)的儿科患者；患有由转录因子FOXP3中的突变引起的IPEX综合征的儿科患者；具有非常早发炎症性肠病(<6岁发作)的儿科患者；具有未定型结肠炎(IBDU)的儿科患者；和具有慢性肉芽肿相关的结肠炎的儿科患者。以下详细描述治疗儿科GvHD患者的改变。

使用α4β7抗体治疗儿科受试者的移植物抗宿主病(GvHD)

在一个方面中，本发明涉及一种治疗处于罹患GvHD的儿科患者的方法，其包括以下步骤：a.针对造血干细胞抑制物调节患者的免疫系统；b.施用抗α4β7抗体，例如，具有对人α4β7整联蛋白的结合特异性的人源化抗体，例如，对于小于30kg的儿科患者剂量为100mg或200mg，或对于30kg或更多的儿科患者剂量为150mg或300mg；c.等待至少12小时；d.施用异体造血干细胞；e.等待十三天，然后施用抗α4β7抗体的第二剂量；以及f.等待四周，然后施用抗α4β7抗体的第三剂量。

在另一方面中，本发明涉及一种抑制儿科癌症患者的免疫应答的方法，其中所述方法包括以下步骤：向经历异体造血干细胞移植(allo-HSCT)的人患者施用抗α4β7抗体，例如具有对人α4β7整联蛋白的结合特异性的人源化抗体，其中所述抗体是根据以下给药方案向患者施用的：a.在allo-HSCT前一天静脉内输注初始剂量100或200mg(小于30kg的儿科患者)或剂量150mg或300mg(30kg或更多的儿科患者)抗体；b.接着在初始剂量之后至少约两周静脉内输注第二后续剂量100或200mg(小于30kg的儿科患者)或剂量150mg或300mg(30kg或更多的儿科患者)抗体；c.接着在初始剂量之后约6周静脉内输注第三后续剂量100或200mg(小于30kg的儿科患者)或剂量150mg或300mg(30kg或更多的儿科患者)抗体。在另一方面中，本发明涉及一种使用α4β7-整联蛋白拮抗剂(诸如抗α4β7抗体，例如维多珠单抗)治疗罹患GvHD(例如，在异体造血干细胞移植之后发生的急性GvHD)的儿科患者的方法。在一些实施方案中，向儿科患者施用抗α4β7抗体，例如，具有对人α4β7整联蛋白的结合特异性的人源化抗体，其中所述抗体是根据以下给药方案向患者施用的：a.初始剂量100或200mg(小于30kg的儿科患者)或剂量150mg或300mg(30kg或更多的儿科患者)，接着两周后另一剂量，初始剂量之后六周第三剂量，初始剂量之后十周第四剂量，和初始剂量之后十四周第五剂量。

在一些实施方案中，在以上关于GvHD的剂量之后，以100或200mg(小于30kg的儿科患者)或剂量150mg或300mg(30kg或更多的儿科患者)进一步治疗儿科患者例如持续6个月至1年可维持GvHD抑制。在一些实施方案中，维持GvHD抑制可使用每1至10周以54mg、108mg、160mg、165mg、216mg或250mg抗α4β7抗体向儿科患者皮下给药。

药代动力学和药效学测定

可通过本领域的技术人员已知的任何适当手段测量抗α4β7抗体(例如维多珠单抗)浓度。在一个方面中，通过三明治酶联免疫吸附测定(ELISA)测定测量维多珠单抗浓度。在另一方面中，使用药效学测定，通过血液中的抗α4β7抗体(例如维多珠单抗)MAdCAM-1-Fc与α₄β₇表达外周血细胞的结合的抑制用作通过抗α4β7抗体(例如维多珠单抗)的α₄β₇饱和的程度的量度。

在一实施方案中，可在药代动力学测定中测量例如血清中的抗α4β7抗体量。将固定相(诸如微量滴定盘、容器或珠粒)涂布特异性结合于抗α4β7抗体的试剂。将固定试剂涂布患者样本(例如血清)，其可能或可不包含抗α4β7抗体。在孵育且洗涤之后，将与涂布试剂复合的抗α4β7抗体与结合于捕获抗体且可例如使用标记诸如山葵过氧化酶(HRP)检测的试剂接触。结合试剂可为结合于抗α4β7抗体的Fc部分的抗人抗体，例如多克隆抗体或单克隆抗体。添加HRP底物(诸如3,3',5,5'-四甲基联苯胺(TMB))可实现信号累积，诸如显色，其可例如以分光光度法测量。

在一些实施方案中，涂布试剂为抗独特型抗体，其特异性结合于抗α4β7抗体，例如其可变区或其包含一个或多个CDR的部分，诸如重链CDR3，SEQ ID NO:6。用于鉴定的抗独特型抗α4β7抗体可特异于抗α4β7抗体的α4β7整联蛋白结合部分且因此结合抗α4β7抗体的α4β7整联蛋白结合部分，但不特异于抗α4β7抗体的Fc部分且因此不结合抗α4β7抗体的Fc部分。用于鉴定的抗独特型抗α4β7抗体可特异于抗α4β7抗体的重链和/或轻链的可变区且因此结合抗α4β7抗体的重链和/或轻链的可变区，例如，选自由SEQ ID NO:1的氨基酸20至140、SEQID NO:2的氨基酸20至131和SEQ ID NO:3的氨基酸21至132组成的组。用于测定的抗独特型抗α4β7抗体可特异于抗α4β7抗体的抗原结合片段且因此结合抗α4β7抗体的抗原结合片段。抗独特型抗体可使用抗α4β7抗体或其α4β7整联蛋白结合部分(诸如包含一个或多个CDR的抗体片段)自免疫过程分离且通过重组方法分离或产生。在一些实施方案中，抗独特型抗α4β7抗体是针对包含重链CDR3,SEQ ID NO:6的免疫原而产生的。在其他实施方案中，抗独特型抗α4β7抗体是针对包含抗α4β7抗体的重链和/或轻链的可变区的免疫原而产生的，例如选自由SEQ ID NO:1的氨基酸20至140、SEQ ID NO:2的氨基酸20至131和SEQ ID NO:3的氨基酸21至132组成的组。在一些实施方案中，抗独特型抗体为单克隆抗体。在一些实施方案中，测定中使用抗独特型抗体的scFv片段。在其他实施方案中，测定中使用完整的抗独特型抗体。

抗独特型抗α4β7抗体的产生可以下列一般方法进行。以蛋白(例如抗α4β7抗体或其α4β7整联蛋白结合部分或包含所述部分的融合蛋白)免疫合适动物(例如，小鼠、大鼠、兔子或绵羊)可以诱导应答的方式以制备用于注射的免疫原，例如以佐剂(例如完全弗氏佐剂)执行。其他合适佐剂包括TITERMAX佐剂(CYTRX Corporation,Los Angeles,CA)和明矾。可将小肽免疫原诸如包含CDR(诸如重链的CDR3)的片段连接于较大分子诸如钥孔血蓝蛋白(keyhole limpet hemocyanin)。小鼠可在多个部位例如在腹膜中(i.p.)、尾根或脚垫或者部位的组合(例如i.p.和尾根)以多种方式例如皮下、静脉内或肌肉内注射。加强注射可包括相同或不同免疫原且可另外包括佐剂例如不完全弗氏佐剂。一般而言，当需要单克隆抗体时，通过将永生细胞系(例如，骨髓瘤细胞系诸如SP2/0、P3X63Ag8.653或杂骨髓瘤(heteromyeloma))的合适细胞与抗体产生细胞融合来产生。抗体产生细胞可获自以感兴趣的抗原免疫的动物的外周血或优选脾或淋巴结。产生抗体的细胞可使用合适方法产生，例如人抗体产生细胞和杂骨髓瘤或三源杂交瘤的融合或经由以艾司坦-巴尔病毒(Epstein Barr virus)感染来免疫活化人B细胞。(参见例如美国专利号6,197,582(Trakht)；Niedbala等人,Hybridoma,17:299-304(1998)；Zanella等人,J ImmunolMethods,156:205-215(1992)；Gustafsson等人,Hum Antibodies Hybridomas,2:26-32(1991)。)融合或永生化抗体产生细胞(杂交瘤)可使用选择性培养条件分离且通过有限稀释来克隆。产生具有所需特异性的抗体的细胞可使用合适测定(例如，ELISA(例如，以固定于微量滴定盘孔上的免疫原))来鉴别。

抗α4β7抗体或抗独特型抗α4β7抗体可通过活细胞(例如培养物中的细胞)中编码各链的核酸序列的表达来产生。可利用多种宿主表达载体系统表达本发明的抗体分子。此类宿主表达系统表示感兴趣的编码序列可通过其产生且随后得以纯化的媒介物，而且还表示可在用合适的核苷酸编码序列转化或转染时原位表达抗α4β7抗体。这些包括但不限于微生物，诸如用含有免疫球蛋白编码序列的重组噬菌体DNA、质粒DNA或粘粒DNA表达载体转型的细菌(例如大肠杆菌和枯草芽孢杆菌)；用含有抗体编码序列的重组酵母表达载体转型的酵母(例如酵母菌、毕赤酵母)；用含有抗体编码序列的重组病毒表达载体(例如杆状病毒)感染的昆虫细胞系统；用重组病毒表达载体(例如花椰菜嵌纹病毒(CaMV)、烟草嵌纹病毒(TMV))感染或用含有抗体编码序列的重组质粒表达载体(例如Ti质粒)转型的植物细胞系统；或具有重组表达构建体的哺乳动物细胞系统(例如COS、CHO、BHK、293、3T3、NS0细胞)，所述构建体含有源于哺乳动物细胞的基因组的启动子(例如金属硫蛋白启动子)或源于哺乳动物病毒的启动子(例如腺病毒晚期启动子；牛痘病毒7.5K启动子)。例如，哺乳动物细胞诸如中国仓鼠卵巢(CHO)细胞，连同载体诸如来自人巨细胞病毒的主要中间早期基因启动子元件为抗体的有效表达系统(Foecking等人,Gene 45:101(1986)；Cockett等人,Bio/Technology 8:2(1990))。

在细菌系统中，表达载体的数目可根据所表达抗体分子的预定用途来有利地选择。例如，当要产生大量此类蛋白时，关于抗体分子的药物组合物的产生，可需要指导高水平的容易被纯化的融合蛋白产物的表达的载体。此类载体包括但不限于大肠杆菌表达载体pUR278(Ruther等人,EMBO J.2:1791(1983))，其中抗体编码序列可单独地与lac Z编码区域同框地连接至载体中以使得产生融合蛋白；pIN载体(Inouye和Inouye,Nucleic AcidsRes.13:3101-3109(1985)；Van Heeke和Schuster,J.Biol.Chem.24:5503-5509(1989))；等等。pGEX载体还可用于将外来多肽表达为具有谷胱甘肽S-转移酶(GST)的融合蛋白。一般而言，此类融合蛋白为可溶的并且可通过吸附并结合至基质谷胱甘肽琼脂糖珠粒，随后在游离谷胱甘肽存在下洗脱来由溶解的细胞中容易地纯化。所述pGEX载体被设计成包括凝血酶或因子Xa蛋白酶裂解位点，使得克隆的靶标基因产物可自GST部分释放。在昆虫系统中，苜蓿银纹夜蛾核多角体病毒(AcNPV)用作表达外来基因的载体。所述病毒在草地贪夜蛾细胞中生长。抗体编码序列可个别地克隆入病毒的非必要区域(例如多角体基因)中且置于AcNPV启动子(例如多角体启动子)的控制下。

在其他实施方案中，涂布试剂为抗体的配体诸如MAdCAM或其α4β7整联蛋白结合片段或包含与非MAdCAM蛋白(诸如免疫球蛋白G恒定结构域)融合的MAdCAM的α4β7整联蛋白结合片段的融合蛋白。MAdCAM试剂和融合蛋白的实例描述于PCT公布WO9624673和美国专利号7,803,904，其全部教导以引用的方式并入本文。

HAHA测定

人抗抗α4β7抗体活性(HAHA)可通过检测和/或测量抗药物抗体(ADA)或特异于抗α4β7抗体的抗体(抗维多珠单抗抗体)来确定。有许多选项，例如，使用筛选和滴定测定、确认测定和中和测定。可首先以稀释例如1:5和1:50在筛选样本中测量血清样本。阳性样本可被确认其特异性，滴定，且检查中和抗α4β7抗体的能力例如维多珠单抗活性。

筛选测定可使用桥式ELISA，其中盘涂布有抗α4β7抗体。固定抗α4β7抗体捕获测试样本中的ADA，其由缀合于生物素(其由山葵过氧化酶(HRP)标记的链亲和素加标签)的抗α4β7抗体结合，然后以酶底物诸如TMB检测。阳性显色(例如，如在具有分析软件诸如SOFTMAXPro3.1.2的微盘读取器诸如Spectramax中测量)指示样本中ADA的存在。测定分割点(例如，基于生物素-抗生物素蛋白-HRP的桥式测定)可通过使用正常人血清样本作为阴性对照来确定。10个阴性对照血清的平均吸光度值可加至1.65乘阴性对照的标准偏差以确定分割点。因此，分割点可允许大约5％假阳性率。在1μg/mL维多珠单抗的存在下，低效价应答受干扰，使得其可变得不可检测，但是高水平的免疫原性在大于1μg/mL的维多珠单抗浓度下是可检测的。例如，尽管标准测定灵敏度可为0.44ng/ml，但在0.5μg/ml维多珠单抗的存在下，测定的灵敏度可为180ng/ml。对于这些原因，可在抗α4β7抗体的最终剂量之后多于4周、多于8周、多于12周或多于16周取得血清样本。在先前剂量与取样之间的时期较长的情况下，血清药物水平通常可能低于干扰水平。

另一测定方法使用链亲和素涂布的盘，生物素标记的抗α4β7抗体锚定至链亲和素涂布的容器、珠粒或微量滴定盘用于桥和重金属的固定侧，诸如钌、锇或铼标记的(例如，经由磺基标签)抗α4β7抗体用于桥的另一侧。桥联复合物可通过溶液之间或溶液中的逐滴添加和洗涤(桥的两侧接触稀释的血清样本)，然后转移至盘来建立于盘上。使用此方法的测定的实例的灵敏度为3.90ng/ml抗抗α4β7抗体。通过电致化学发光(ECL)例如在Meso ScaleDiscovery Sector Imager 6000(Rockville,MD)中检测重金属标记的桥复合物(例如钌标记的复合物)可比HRP方法更灵敏和/或对血清中抗α4β7抗体的量具有更高容限。因此在降低血清药物水平之后可不需要等待延迟样本。在一些实施方案中，在与桥联抗α4β7抗体接触之前以酸(例如乙酸或低pH甘氨酸)预处理血清样本以自患者来源的抗抗α4β7抗体释放抗α4β7抗体可减少血清中药物的干扰。例如，尽管标准测定灵敏度可为3.90ng/ml，但在血清中5μg/ml维多珠单抗的存在下，测定的灵敏度可为10ng/ml。

在一实施方案中，检测患者的血清样本中抗维多珠单抗抗体的测定包括通过标准稀释因子诸如1:5、1:25、1:50和/或1:125稀释血清；以乙酸处理；将乙酸处理的稀释样本与测定组合物组合，所述测定组合物包含高pH试剂(诸如高浓度TRIS缓冲液以用于中和酸)、生物素标记的维多珠单抗和钌标记的维多珠单抗，持续足以在两个加标签的维多珠单抗型式之间与血清衍生的抗维多珠单抗抗体形成桥的时间；将复合物转移至链亲和素涂布的盘；洗涤盘，所以仅存在由抗体桥复合的钌。检测结合的钌标记的复合物并且在测量微盘读取器中通过电致化学发光测量样本可通过添加读取溶液诸如三丙胺并施加刺激经由抗体桥与盘复合的钌标记的电压来实现。

在初始筛选测定之后，可在确认测定中进一步测试样本，所述确认测定使用过量未标记的抗α4β7抗体以确定特异性。可进一步评定确认阳性样本的HAHA中和抗α4β7抗体(例如维多珠单抗)与细胞结合的能力。基于竞争性流动式细胞测量术的测定被设计成确定免疫血清抑制标记维多珠单抗与α₄β₇整联蛋白表达细胞系RPMI8866结合的能力且检测是通过流动式细胞测量术进行的。

结果可指示免疫原性状态的类别：阴性：无阳性HAHA样本；阳性：至少1个阳性HAHA样本；短暂阳性：至少1个阳性HAHA样本且无连续阳性HAHA样本；和持续阳性：至少2个或更多个连续阳性HAHA样本。阴性患者可能对抗α4β7抗体有应答且可继续以所述抗体治疗。持续阳性患者可能具有高的抗α4β7抗体清除率且可能对抗α4β7抗体治疗无应答。阳性患者可能具有高的抗α4β7抗体清除率且可能对抗α4β7抗体无应答。若患者为持续阳性或短暂阳性，则可在抗α4β7抗体的另一剂量之后2、3、4、5或6周取得阳性患者的额外血清样本。短暂阳性患者可能对抗α4β7抗体治疗有应答且可继续这些患者的治疗。

还可确定免疫原性水平的效价。效价类别包括≥5(低)、≥50、≥125、≥625和≥3125(高)。阳性样本中效价高的患者可能具有高的抗α4β7抗体清除率且可能对抗α4β7抗体治疗无应答。在阳性样本中效价低的患者可对抗α4β7抗体治疗有应答。

本发明将通过参考以下实施例来更充分理解。然而，它们不应被理解为限制本发明的范畴。所有文献和专利引用均以引用的方式并入本文。

例证

实施例1

涉及具有中度至重度活动性UC或CD的儿科患者(男性和女性，2至17岁，包括端值)的2期随机双盲剂量范围研究将用于评估维多珠单抗IV的PK、功效、免疫原性、安全性和耐受性。儿科患者将显示对以下剂中的至少一者应答不足、失去对其的应答或对其不耐受：皮质类固醇、免疫调节剂和/或TNF-α拮抗剂疗法。将招募大约80名儿科受试者以确保研究中将招募到40名体重大于或等于30kg的受试者和40名体重小于30kg的受试者，以及最少36名具有UC的受试者和最少36名具有CD的受试者。

此研究包括所有受试者的四周筛选期、22周双盲治疗期(最后一次剂量在第14周)。合格的受试者可在第22周离开研究且继续接受开放标签延伸(OLE)研究中的研究药物。未进入OLE研究的受试者将参与从最后一次研究药物剂量开始的18周随访时期，且在其最后一次研究药物剂量之后6个月通过电话完成长期随访安全性调查。研究设计的概要包括于图1中。

实施例2

将进行2b期开放标签长期延伸研究，其招募具有UC或CD的男性和女性儿科受试者，所述受试者起始了实施例1中所述的2期研究中的维多珠单抗IV治疗。所述研究将评估通过IV输注施用的维多珠单抗的长期安全性。所述研究还将评估长期维多珠单抗IV治疗对主要IBD相关事件(住院、外科或规程)的时间的作用、健康相关生活质量测量、生长和发展模式以及探索性功效量度。

受试者将以实施例1中所述的研究中第14周施用的剂量每8周施用维多珠单抗IV一次(即，体重小于30kg的受试者将接受100或200mg；体重为30kg或更多的受试者将接受150或300mg)。经历疾病恶化同时接受低剂量(即，100或150mg)的受试者可根据研究者的考虑升高至高剂量(即，200或300mg)。在完成实施例1中的研究之后，已基于无应答而增加剂量的受试者应基于无应答时的体重进行给药。每8周收集血液样本以评定药代动力学(PK)；每16周评定抗维多珠单抗抗体(AVA)的存在。对于包括中止研究的受试者的所有受试者，研究将包括18周随访期(最终安全性访视)和在受试者的研究药物的最后一次剂量之后6个月通过电话的长期随访安全性调查。

实施例3

进行年轻猴子研究以支持人中的预期安全性。猴子大约与人儿科患者相关(例如，2-4岁猴子与13岁人相关)，且因此自此研究可推断出对<30kg人患者的效应。研究的目标为评估当通过静脉内输注向幼年食蟹猕猴每隔一周施用时维多珠单抗(还称为MLN0002)持续13周的毒性和毒理动力学概况，以及评估12周恢复期之后任何效应的恢复、持续性或进展。

将MLN0002于无菌注射用水中呈0(对照，0.9％生理盐水)、10、30和100mg/kg的溶液通过静脉内输注(大约30分钟)来每隔一周向幼年食蟹猕猴(11至15月龄，且在研究开始时体重在1.2与2.1kg之间)施用13周(4/性别/组)。为了评定任何效应的消退，进行12周恢复期(2/性别/组，0[对照]和仅100mg/kg)。所评估的参数为：存活、临床观测、体重、摄食量、眼科学、心电学、临床病理学参数(血液学、凝血、临床化学和尿分析)、毒理动力学参数、灵长类动物抗人抗体(PAHA)、T细胞依赖性抗体应答(TDAR)、流动式细胞测量术分析(对于外周血、脑脊液、药效学标记物的淋巴细胞亚组)、肉眼尸检发现、器官重量和组织病理学发现。

在第1天和第85天给药之后于MLN0002的血清暴露无一致的性别相关差异。MLN0002在输注结束(EOI)后第一次样本收集时间点时是可定量的，且所有组在第1天和第85天的中值t_max值为开始输注(SOI)后0.583小时，即，EOI后5分钟；然而，4个个体中t_max值为SOI后24.5和168.5小时(EOI后24和168小时)，表明那些个体中可能有血管外给药。

MLN0002剂量从10mg/kg增加至30mg/kg大约导致第1天MLN0002AUC的剂量成比例增加。由于存在抗MLN0002抗体，所以无法确定雄性中以这些剂量在第85天时MLN0002AUC增加的剂量比例性，且雄性中的剂量比例性大于雌性中的剂量比例性(11.1倍，n＝1只雌性)。10mg/kg剂量组(n＝4/性别)中所有动物和30mg/kg剂量组(n＝4/性别)中3只动物在第85天输注结束后(EOI)168小时时对抗MLN0002抗体呈阳性。这些动物中抗体的检测与以10mg/kg剂量的MLN0002暴露中和对抗MLN0002抗体呈阳性的三只30mg/kg动物中两只中的显著减小相关；然而，对抗体呈阳性的第三只30mg/kg动物中的暴露类似于对抗体呈阴性的组中其余动物中的暴露。MLN0002从30mg/kg增加至100mg/kg导致第1天和第85天分别近似(雄性)或大于(雌性)MLN0002AUC的剂量成比例增加。

表1

每隔一周向幼年食蟹猕猴静脉内输注13周之后血清中MLN002的平均毒理动力学参数的概述(不包括暴露受抗MLN0002抗体影响的动物)

N/A＝不适用；<LLOQ＝低于定量极限；AUC_0-168h＝0至168小时的血浆浓度对时间曲线下面积；C_max＝观察到的最大值；ND＝未确定；t_max＝达到C_max的时间。

^a时间相依性参数是使用开始输注(SOI)后的标称时间计算的

^b值不包括呈抗药物抗体阳性的动物。

所有动物在研究结束时均存活。不存在测试物品相关的临床观察或者对以下的效应：体重、摄食量、眼科学、心电学、临床病理学参数(血液学、凝血、临床化学和尿分析)、T细胞依赖性抗体应答(TDAR)、流动式细胞测量术分析(外周血和脑脊液)、宏观和微观发现以及器官重量。

以10、30和100mg/kg，在给药期显示在MLN0002存在下α4β7受体于B淋巴细胞和记忆CD4+T淋巴细胞上的占据，因为标记MLN0002的中值荧光强度值相较于组给药前值和对照组减小。

总之，以10、30和100mg/kg的水平经由静脉内输注每隔一周施用MLN0002在年幼食蟹猕猴中良好耐受。以至多100mg/kg的水平不存在毒性征象。因此，认为100mg/kg为此研究中的未观察到不良效应水平(no-observed-adverse-effect level,NOAEL)。雄性和雌性中与NOAEL相关的血清AUC_0-168h和C_max分别为311,000和362,000h*μg/mL以及3030和3710μg/mL。

序列表

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<110> 千禧制药公司(MILLENIUM PHARMACEUTICALS, INC.)

<120> 使用特异性于α4β7整联蛋白的抗体（维多珠单抗）治疗儿科病症的方法

<130> 079259-0839

<140>

<141>

<150> 62/492,031

<151> 2017-04-28

<160> 11

<170> PatentIn version 3.5

<210> 1

<211> 470

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221> source

<223> /注释=“人工序列的描述：合成多肽”

<400> 1

Met Gly Trp Ser Cys Ile Ile Leu Phe Leu Val Ala Thr Ala Thr Gly

1 5 10 15

Val His Ser Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys

20 25 30

Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Thr Phe

35 40 45

Thr Ser Tyr Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu

50 55 60

Glu Trp Ile Gly Glu Ile Asp Pro Ser Glu Ser Asn Thr Asn Tyr Asn

65 70 75 80

Gln Lys Phe Lys Gly Arg Val Thr Leu Thr Val Asp Ile Ser Ala Ser

85 90 95

Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val

100 105 110

Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Gly Tyr Asp Gly Trp Asp Tyr Ala Ile Asp

115 120 125

Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys

130 135 140

Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly

145 150 155 160

Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro

165 170 175

Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr

180 185 190

Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val

195 200 205

Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn

210 215 220

Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro

225 230 235 240

Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu

245 250 255

Leu Ala Gly Ala Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp

260 265 270

Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp

275 280 285

Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly

290 295 300

Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn

305 310 315 320

Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp

325 330 335

Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro

340 345 350

Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu

355 360 365

Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn

370 375 380

Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile

385 390 395 400

Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr

405 410 415

Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys

420 425 430

Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys

435 440 445

Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu

450 455 460

Ser Leu Ser Pro Gly Lys

465 470

<210> 2

<211> 238

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221> source

<223> /注释=“人工序列的描述：合成多肽”

<400> 2

Met Gly Trp Ser Cys Ile Ile Leu Phe Leu Val Ala Thr Ala Thr Gly

1 5 10 15

Val His Ser Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val

20 25 30

Thr Pro Gly Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu

35 40 45

Ala Lys Ser Tyr Gly Asn Thr Tyr Leu Ser Trp Tyr Leu Gln Lys Pro

50 55 60

Gly Gln Ser Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Gly Ile Ser Asn Arg Phe Ser

65 70 75 80

Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr

85 90 95

Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys

100 105 110

Leu Gln Gly Thr His Gln Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val

115 120 125

Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro

130 135 140

Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu

145 150 155 160

Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn

165 170 175

Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser

180 185 190

Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala

195 200 205

Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly

210 215 220

Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

225 230 235

<210> 3

<211> 219

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221> source

<223> /注释=“人工序列的描述：合成多肽”

<400> 3

Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly

1 5 10 15

Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Ala Lys Ser

20 25 30

Tyr Gly Asn Thr Tyr Leu Ser Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser

35 40 45

Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Gly Ile Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro

50 55 60

Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile

65 70 75 80

Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Leu Gln Gly

85 90 95

Thr His Gln Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105 110

Arg Ala Asp Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu

115 120 125

Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe

130 135 140

Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln

145 150 155 160

Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser

165 170 175

Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu

180 185 190

Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser

195 200 205

Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210 215

<210> 4

<211> 5

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

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<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”

<400> 4

Ser Tyr Trp Met His

1 5

<210> 5

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

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<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”

<400> 5

Glu Ile Asp Pro Ser Glu Ser Asn Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe Lys

1 5 10 15

Gly

<210> 6

<211> 12

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

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<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”

<400> 6

Gly Gly Tyr Asp Gly Trp Asp Tyr Ala Ile Asp Tyr

1 5 10

<210> 7

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

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<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”

<400> 7

Arg Ser Ser Gln Ser Leu Ala Lys Ser Tyr Gly Asn Thr Tyr Leu Ser

1 5 10 15

<210> 8

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

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<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”

<400> 8

Gly Ile Ser Asn Arg Phe Ser

1 5

<210> 9

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

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<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”

<400> 9

Leu Gln Gly Thr His Gln Pro Tyr Thr

1 5

<210> 10

<211> 111

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221> source

<223> /注释=“人工序列的描述：合成多肽”

<400> 10

Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly

1 5 10 15

Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser

20 25 30

Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser

35 40 45

Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro

50 55 60

Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile

65 70 75 80

Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ala

85 90 95

Leu Gln Thr Pro Gln Thr Phe Gly Gln Gly Lys Val Glu Ile Lys

100 105 110

<210> 11

<211> 119

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

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<223> /注释=“人工序列的描述：合成多肽”

<400> 11

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr

20 25 30

Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Trp Ile Asn Ala Gly Asn Gly Asn Thr Lys Tyr Ser Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Gly Gly Tyr Tyr Gly Ser Gly Ser Asn Tyr Trp Gly Gln Gly

100 105 110

Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115

Claims (78)

1.一种用于治疗儿科患者的炎症性肠病的方法，其包括向患有炎症性肠病(IBD)的儿科患者静脉内施用：200mg对人α4β7整联蛋白具有结合特异性的抗体的第一剂量、所述第一剂量之后两周的200mg所述抗体的第二剂量和所述第一剂量之后六周的200mg所述抗体的第三剂量，其中所述抗体包含SEQ ID NO:1的氨基酸20至140的重链可变区序列和SEQ IDNO:2的氨基酸20至131的轻链可变区序列。

2.如权利要求1所述的方法，其还包括所述第一剂量之后14周的200mg的第四剂量。

3.如权利要求1或2所述的方法，其还包括之后每八周的200mg的后续剂量。

4.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述抗体的所述重链包含SEQ ID NO:1的氨基酸20至470，且所述抗体的所述轻链包含SEQ ID NO:2的氨基酸20至238。

5.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中各剂量是在约120分钟内以输注液的形式来静脉内施用的。

6.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述儿科患者体重小于30kg。

7.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其中所述儿科患者体重为10kg至30kg。

8.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述炎症性肠病为中度至重度活动性克罗恩氏病。

9.如权利要求1-7中任一项所述的方法，其中所述炎症性肠病为中度至重度活动性溃疡性结肠炎。

10.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述儿科患者在TNFα拮抗剂的情况下缺少足够的应答、失去对所述拮抗剂的应答或对所述拮抗剂不耐受。

11.如权利要求1-9中任一项所述的方法，其中所述儿科患者对皮质类固醇的应答不足或失去对其的应答。

12.如权利要求1-9中任一项所述的方法，其中所述儿科患者对免疫调节剂的应答不足或失去对其的应答。

13.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中临床应答是如在第14周所测量来实现的。

14.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述儿科患者实现所述炎症性肠病的减轻。

15.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述剂量获自被制造成递送200mg所述抗体的容器。

16.一种用于治疗儿科患者的炎症性肠病的方法，其包括向患有IBD的儿科患者静脉内施用：100mg对人α4β7整联蛋白具有结合特异性的抗体的第一剂量、所述第一剂量之后两周的100mg所述抗体的第二剂量和所述第一剂量之后六周的100mg所述抗体的第三剂量，其中所述抗体包含SEQ ID NO:1的氨基酸20至140的重链可变区序列和SEQ ID NO:2的氨基酸20至131的轻链可变区序列。

17.如权利要求16所述的方法，其还包括所述第一剂量之后14周的200mg的第四剂量。

18.如权利要求17所述的方法，其还包括所述第四剂量之后每八周的200mg的第五和后续剂量。

19.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述抗体的所述重链包含SEQ ID NO:1的氨基酸20至470，且所述抗体的所述轻链包含SEQ ID NO:2的氨基酸20至238。

20.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中各剂量是在约120分钟内以输注液的形式来静脉内施用的。

21.如权利要求16-20中任一项所述的方法，其中所述儿科患者体重小于30kg。

22.如权利要求16-20中任一项所述的方法，其中所述儿科患者体重为10kg至30kg。

23.如权利要求16-22中任一项所述的方法，其中所述炎症性肠病为中度至重度活动性克罗恩氏病。

24.如权利要求16-22中任一项所述的方法，其中所述炎症性肠病为中度至重度活动性溃疡性结肠炎。

25.如权利要求16-24中任一项所述的方法，其中所述儿科患者在TNFα拮抗剂的情况下缺少足够的应答、失去对所述拮抗剂的应答或对所述拮抗剂不耐受。

26.如权利要求16-24中任一项所述的方法，其中所述儿科患者对皮质类固醇的应答不足或失去对其的应答。

27.如权利要求16-24中任一项所述的方法，其中所述儿科患者对免疫调节剂的应答不足或失去对其的应答。

28.如权利要求16-27中任一项所述的方法，其中临床应答是如在第14周所测量来实现的。

29.如权利要求16-27中任一项所述的方法，其中所述儿科患者实现所述炎症性肠病的减轻。

30.如权利要求16-29中任一项所述的方法，其中所述剂量获自被制造成递送100mg所述抗体的容器。

31.一种用于治疗儿科患者的炎症性肠病的方法，其包括向患有IBD的儿科患者静脉内施用：150mg对人α4β7整联蛋白具有结合特异性的抗体的第一剂量、所述第一剂量之后两周的150mg所述抗体的第二剂量和所述第一剂量之后六周的150mg所述抗体的第三剂量，其中所述抗体包含SEQ ID NO:1的氨基酸20至140的重链可变区序列和SEQ ID NO:2的氨基酸20至131的轻链可变区序列。

32.如权利要求31所述的方法，其还包括所述第一剂量之后14周的150mg的第四剂量。

33.如权利要求31所述的方法，其还包括所述第一剂量之后14周的300mg的第四剂量。

34.如权利要求32所述的方法，其还包括所述第四剂量之后每八周的150mg的第五和后续剂量。

35.如权利要求33所述的方法，其还包括所述第四剂量之后每八周的300mg的第五和后续剂量。

36.如权利要求31-35中任一项所述的方法，其中所述抗体的所述重链包含SEQ ID NO:1的氨基酸20至470，且所述抗体的所述轻链包含SEQ ID NO:2的氨基酸20至238。

37.如权利要求31-36中任一项所述的方法，其中各剂量是在约30分钟内以输注液的形式来静脉内施用的。

38.如权利要求31-37中任一项所述的方法，其中所述儿科患者体重为30kg或更多。

39.如权利要求31-37中任一项所述的方法，其中所述儿科患者体重为10kg至30kg。

40.如权利要求31-39中任一项所述的方法，其中所述炎症性肠病为中度至重度活动性克罗恩氏病。

41.如权利要求31-39中任一项所述的方法，其中所述炎症性肠病为中度至重度活动性溃疡性结肠炎。

42.如权利要求31-41中任一项所述的方法，其中所述儿科患者在TNFα拮抗剂的情况下缺少足够的应答、失去对所述拮抗剂的应答或对所述拮抗剂不耐受。

43.如权利要求31-41中任一项所述的方法，其中所述儿科患者对皮质类固醇的应答不足或失去对其的应答。

44.如权利要求31-42任一项所述的方法，其中所述儿科患者对免疫调节剂的应答不足或失去对其的应答。

45.如权利要求31-44中任一项所述的方法，其中临床应答是如在第14周所测量来实现的。

46.如权利要求31-45中任一项所述的方法，其中所述儿科患者实现所述炎症性肠病的减轻。

47.如权利要求31-46中任一项所述的方法，其中所述剂量获自被制造成递送150mg所述抗体的容器。

48.一种用于治疗儿科患者的炎症性肠病的方法，其包括向患有IBD的儿科患者静脉内施用：300mg对人α4β7整联蛋白具有结合特异性的抗体的第一剂量、所述第一剂量之后两周的300mg所述抗体的第二剂量和所述第一剂量之后六周的300mg所述抗体的第三剂量，其中所述抗体包含SEQ ID NO:1的氨基酸20至140的重链可变区序列和SEQ ID NO:2的氨基酸20至131的轻链可变区序列。

49.如权利要求48所述的方法，其还包括所述第一剂量之后14周的300mg的第四剂量。

50.如权利要求49所述的方法，其还包括所述第四剂量之后每八周的300mg的第五和后续剂量。

51.如权利要求48-50中任一项所述的方法，其中所述抗体的所述重链包含SEQ ID NO:1的氨基酸20至470，且所述抗体的所述轻链包含SEQ ID NO:2的氨基酸20至238。

52.如权利要求48-51中任一项所述的方法，其中各剂量是在约30分钟内以输注液的形式来静脉内施用的。

53.如权利要求48-52中任一项所述的方法，其中所述儿科患者体重为30kg或更多。

54.如权利要求48-53中任一项所述的方法，其中所述炎症性肠病为中度至重度活动性克罗恩氏病。

55.如权利要求48-53中任一项所述的方法，其中所述炎症性肠病为中度至重度活动性溃疡性结肠炎。

56.如权利要求48-55中任一项所述的方法，其中所述儿科患者在TNFα拮抗剂的情况下缺少足够的应答、失去对所述拮抗剂的应答或对所述拮抗剂不耐受。

57.如权利要求48-55中任一项所述的方法，其中所述儿科患者对皮质类固醇的应答不足或失去对其的应答。

58.如权利要求48-55中任一项所述的方法，其中所述儿科患者对免疫调节剂的应答不足或失去对其的应答。

59.如权利要求48-58中任一项所述的方法，其中临床应答是如在第14周所测量来实现的。

60.如权利要求48-59中任一项所述的方法，其中所述儿科患者实现所述炎症性肠病的减轻。

61.一种用于治疗儿科患者的炎症性肠病的方法，其包括向患有IBD的儿科患者静脉内施用：100mg对人α4β7整联蛋白具有结合特异性的抗体的第一剂量、所述第一剂量之后两周的100mg所述抗体的第二剂量和所述第一剂量之后六周的100mg所述抗体的第三剂量，其中所述抗体包含非人来源的抗原结合区和人来源的抗体的至少一部分，其中所述抗体对所述α4β7复合物具有结合特异性，其中所述抗原结合区包含以下CDR：

轻链：CDR1SEQ ID NO:7

CDR2SEQ ID NO:8和

CDR3SEQ ID NO:9；和

重链：CDR1SEQ ID NO:4

CDR2SEQ ID NO:5和

CDR3SEQ ID NO:6。

62.一种用于治疗儿科患者的炎症性肠病的方法，其包括向患有IBD的儿科患者静脉内施用：200mg对人α4β7整联蛋白具有结合特异性的抗体的第一剂量、所述第一剂量之后两周的200mg所述抗体的第二剂量和所述第一剂量之后六周的200mg所述抗体的第三剂量，其中所述抗体包含非人来源的抗原结合区和人来源的抗体的至少一部分，其中所述抗体对所述α4β7复合物具有结合特异性，其中所述抗原结合区包含以下CDR：

轻链：CDR1SEQ ID NO:7

CDR2SEQ ID NO:8和

CDR3SEQ ID NO:9；和

重链：CDR1SEQ ID NO:4

CDR2SEQ ID NO:5和

CDR3SEQ ID NO:6。

63.一种用于治疗儿科患者的炎症性肠病的方法，其包括向患有IBD的儿科患者静脉内施用：150mg对人α4β7整联蛋白具有结合特异性的抗体的第一剂量、所述第一剂量之后两周的150mg所述抗体的第二剂量和所述第一剂量之后六周的150mg所述抗体的第三剂量，其中所述抗体包含非人来源的抗原结合区和人来源的抗体的至少一部分，其中所述抗体对所述α4β7复合物具有结合特异性，其中所述抗原结合区包含以下CDR：

轻链：CDR1SEQ ID NO:7

CDR2SEQ ID NO:8和

CDR3SEQ ID NO:9；和

重链：CDR1SEQ ID NO:4

CDR2SEQ ID NO:5和

CDR3SEQ ID NO:6。

64.一种用于治疗儿科患者的炎症性肠病的方法，其包括向患有IBD的儿科患者静脉内施用：300mg对人α4β7整联蛋白具有结合特异性的抗体的第一剂量、所述第一剂量之后两周的300mg所述抗体的第二剂量和所述第一剂量之后六周的300mg所述抗体的第三剂量，其中所述抗体包含非人来源的抗原结合区和人来源的抗体的至少一部分，其中所述抗体对所述α4β7复合物具有结合特异性，其中所述抗原结合区包含以下CDR：

轻链：CDR1SEQ ID NO:7

CDR2SEQ ID NO:8和

CDR3SEQ ID NO:9；和

重链：CDR1SEQ ID NO:4

CDR2SEQ ID NO:5和

CDR3SEQ ID NO:6。

65.如权利要求61至64中任一项所述的方法，其中所述抗体的所述后续剂量为皮下施用的。

66.如权利要求65所述的方法，其中各皮下剂量为108mg抗体。

67.如权利要求65或66所述的方法，其中所述皮下剂量为每两周或四周向体重为30kg或更多的儿科患者施用。

68.如权利要求65或66所述的方法，其中所述皮下剂量为每三周、每四周、每五周、每六周、每七周、每八周、每九周或每十周向体重为10kg至30kg的儿科患者施用。

69.一种用于治疗儿科患者的炎症性肠病(IBD)的方法，其包括向患有IBD的儿科患者静脉内施用：200mg对人α4β7整联蛋白具有结合特异性的抗体的第一剂量、所述第一剂量之后两周的200mg所述抗体的第二剂量，以及所述第一剂量之后六周皮下施用108mg所述抗体的第三剂量和之后每二、三或四周的108mg所述抗体的后续剂量，其中所述抗体包含非人来源的抗原结合区和人来源的抗体的至少一部分，其中所述抗体对所述α4β7复合物具有结合特异性，其中所述抗原结合区包含以下CDR：

轻链：CDR1SEQ ID NO:7

CDR2SEQ ID NO:8和

CDR3SEQ ID NO:9；和

重链：CDR1SEQ ID NO:4

CDR2SEQ ID NO:5和

CDR3SEQ ID NO:6。

70.一种用于治疗经历异体造血干细胞移植(allo-HSCT)的儿科癌症患者的方法，其包括在allo-HSCT前一天向儿科患者静脉内施用200mg对人α4β7整联蛋白具有结合特异性的抗体的第一剂量、所述第一剂量之后两周的200mg所述抗体的第二剂量，以及所述第一剂量之后六周皮下施用108mg所述抗体的第三剂量和之后每二、三或四周的108mg所述抗体的后续剂量，其中所述抗体包含非人来源的抗原结合区和人来源的抗体的至少一部分，其中所述抗体对所述α4β7复合物具有结合特异性，其中所述抗原结合区包含以下CDR：

轻链：CDR1SEQ ID NO:7

CDR2SEQ ID NO:8和

CDR3SEQ ID NO:9；和

重链：CDR1SEQ ID NO:4

CDR2SEQ ID NO:5和

CDR3SEQ ID NO:6。

71.一种用于治疗具有单基因缺陷伴类IBD病理的儿科患者的方法，其包括向所述儿科患者静脉内施用：200mg对人α4β7整联蛋白具有结合特异性的抗体的第一剂量、所述第一剂量之后两周的200mg所述抗体的第二剂量和所述第一剂量之后六周的200mg所述抗体的第三剂量，其中所述抗体包含非人来源的抗原结合区和人来源的抗体的至少一部分，其中所述抗体对所述α4β7复合物具有结合特异性，其中所述抗原结合区包含以下CDR：

轻链：CDR1SEQ ID NO:7

CDR2SEQ ID NO:8和

CDR3SEQ ID NO:9；和

重链：CDR1SEQ ID NO:4

CDR2SEQ ID NO:5和

CDR3SEQ ID NO:6。

72.一种被制造成递送200mg抗α4β7抗体以用于治疗儿科患者的小瓶。

73.如权利要求71所述的方法，其中所述单基因缺陷伴类IBD病理选自由以下组成的组：1b型糖原贮积病、IL10功能损失和IL10或IL10受体中的突变、X连锁淋巴增生综合征2、由转录因子FOXP3中的突变引起的IPEX综合征和慢性肉芽肿病。

74.如权利要求71或73所述的方法，其还包括之后每八周的200mg的后续剂量。

75.如权利要求71或73所述的方法，其还包括200mg的后续剂量直至儿科患者为30kg或更重。

76.如权利要求1-4、16-19、61-63、71、73和74中任一项所述的方法，其还包括在所述儿科患者体重为30kg或更多之后将所述剂量升高至300mg。

77.如权利要求61-64、69和71中任一项所述的方法，其中所述抗体为人源化抗体。

78.如权利要求77所述的方法，其中所述人源化抗体包含SEQ ID NO:1的氨基酸20至140的重链可变区序列和SEQ ID NO:2的氨基酸20至131的轻链可变区序列。