TW202342102A - 治療兒科病症之方法 - Google Patents

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Abstract

本發明提供用於使用維多珠單抗治療兒科炎性腸病患者之方法。

Description

治療兒科病症之方法
本發明係關於使用維多珠單抗治療兒科炎性腸病患者之方法。
兒科炎性腸病(IBD)之發生率看起來為遞增的。根據美國克羅恩氏病及結腸炎基金會(Crohn's and Colitis Foundation of American)，大約1百萬美國人患有潰瘍性結腸炎或克羅恩氏病，在這些人中大約100,000個人不到21歲。
例如IBD (諸如潰瘍性結腸炎及克羅恩氏病)可為涉及胃腸道炎症之使人衰弱且進行性的疾病。儘管潰瘍性結腸炎之症狀在兒科及成人群體中是類似的，但是兒科患者通常呈現出更廣泛的疾病。對於大約25%的IBD患者來說，在兒童期或青春期期間發生疾病發作。
IBD治療已包括消炎藥物(諸如，皮質類固醇及柳氮磺胺吡啶)、免疫抑制藥物(諸如，6-巰基嘌呤、環孢素、及硫唑嘌呤(硫唑嘌呤))、及外科(諸如，結腸切除術)。Podolsky, New Engl. J. Med., 325:928-937 (1991)及Podolsky, New Engl. J. Med., 325:1008-1016 (1991)。隨著疾病進展，治療進展至使患者面臨暴露於增加的副作用風險及生活品質下降的方案。
整聯蛋白受體對調節淋巴球再循環及募集只炎症部位都很重要(Carlos, T.M.及Harlan, J.M., Blood, 84:2068-2101 (1994))。人類α4β7整聯蛋白具有若干配體，其中之一為黏膜血管地址素MAdCAM-1 (Berlin, C. 等人, Cell74: 185-195 (1993)；Erle, D.J. 等人, J. Immunol. 153:517-528 (1994))，其在腸系淋巴結及派氏集合淋巴結(Peyer's patch)中之高內皮小靜脈上表現(Streeter, P.R. 等人., Nature331:41-46 (1998))。因此，α4β7整聯蛋白起到介導至腸黏膜淋巴組織之淋巴球遷移的歸巢受體的作用(Schweighoffer, T. 等人, J. Immunol. 151: 717-729 (1993))。
針對人類α4β7整聯蛋白之抗體(諸如鼠類單株抗體Act-1 (mAb Act-1))干擾α4β7整聯蛋白結合至黏膜淋巴結中高內皮小靜脈上存在之黏膜地址素細胞黏附分子-1 (MAdCAM-1)。Act-1最初由Lazarovits, A.I. 等人, J. Immunol.  133:1857-1862 (1984)單離自以人類破傷風類毒素特異性T淋巴球免疫之小鼠且經報導為小鼠IgG1/κ抗體。由Schweighoffer, T. 等人, J. Immunol. 151:717-729 (1993)進行之抗體之後續分析說明其可結合於選擇性表現α4β7整聯蛋白之人類記憶CD4+ T淋巴球之亞組。Entyvio™維多珠單抗(具有衍生自Act-1之結構特徵之抗α 4β 7整聯蛋白單株抗體(mAb))經指示用於治療潰瘍性結腸炎(UC)及克羅恩氏病(CD)。報導維多珠單抗在治療此等病症時之活性之研究(Feagen 等人 . NEJM369:699-710 (2013)及Sandborn 等人 . NEJM369:711-721 (2013))顯示不同水準的成功，其取決於病症及先前療法之實質。
儘管生長遲緩為兒科群體中潰瘍性結腸炎及克羅恩氏病之常見後遺症，但是具有克羅恩氏病之兒科患者處於生長遲緩之風險為具有潰瘍性結腸炎者之兩倍(Motil 等人 ., Gastroenterology105:681-691 (1993))。營養療法及外科已顯示促進生長，但是仍有清楚的對於針對兒科患者群體之更有效且較少發病的治療選項的需要。
本發明係關於罹患炎性腸病(IBD) (例如克羅恩氏病(CD)或潰瘍性結腸炎(UC))之兒科患者之治療及α4β7-整聯蛋白拮抗劑對於兒科IBD症狀之緩解之用途。在一個態樣中，兒科患者患有中度至重度活動性UC或CD。在一個態樣中，該等方法包含投與抗整聯蛋白抗體，諸如抗α4β7抗體，諸如維多珠單抗。
在一個態樣中，患有炎性腸病之兒科患者對以下藥劑中之至少一者反應不足、失去對其之反應、或對其不耐受：皮質類固醇、免疫調節劑、及/或腫瘤壞死因子-α (TNF-α)拮抗劑療法。
在一個態樣中，本發明係關於一種用於治療兒科患者之炎性腸病之方法，其包含向患有IBD之兒科患者靜脈內投與：100 mg對人類α4β7整聯蛋白具有結合特異性之抗體之第一劑量、該第一劑量之後兩週之100 mg該抗體之第二劑量、及該第一劑量之後六週之100 mg該抗體之第三劑量，其中該抗體包含SEQ ID NO:1之胺基酸20至140之重鏈可變區序列及SEQ ID NO:2之胺基酸20至131之輕鏈可變區序列。該方法可進一步包含該第一劑量之後14週之100 mg之第四劑量。該方法可進一步包含該第一劑量之後14週之200 mg之第四劑量。該方法可進一步包含該第四劑量之後每八週之100 mg之第五及後續劑量。該方法可進一步包含該第四劑量之後每八週之200 mg之第五及後續劑量。該抗體之重鏈可包含SEQ ID NO:1之胺基酸20至470，且該抗體之輕鏈可包含SEQ ID NO:2之胺基酸20至238。各劑量可在約120分鐘內呈輸注液來靜脈內投與。兒科患者可體重小於30 kg。炎性腸病可為中度至重度活動性克羅恩氏病。炎性腸病可為中度至重度活動性潰瘍性結腸炎。兒科患者可在TNFα拮抗劑之情況下缺少足夠的反應、失去對該拮抗劑之反應、或對該拮抗劑不耐受。兒科患者可已經對皮質類固醇反應不足或失去對其之反應。兒科患者可已經對免疫調節劑反應不足或失去對其之反應。臨床反應可在第14週達成。兒科患者可達成炎性腸病之減輕。
在另一態樣中，本發明係關於一種用於治療兒科患者之炎性腸病之方法，其包含向患有IBD之兒科患者靜脈內投與：200 mg對人類α4β7整聯蛋白具有結合特異性之抗體之第一劑量、該第一劑量之後兩週之200 mg該抗體之第二劑量、及該第一劑量之後六週之200 mg該抗體之第三劑量，其中該抗體包含SEQ ID NO:1之胺基酸20至140之重鏈可變區序列及SEQ ID NO:2之胺基酸20至131之輕鏈可變區序列。該方法可進一步包含該第一劑量之後14週之200 mg之第四劑量。該方法可進一步包含該第四劑量之後每八週之200 mg之第五及後續劑量。該抗體之重鏈可包含SEQ ID NO:1之胺基酸20至470，且該抗體之輕鏈可包含SEQ ID NO:2之胺基酸20至238。各劑量可在約120分鐘內呈輸注液來靜脈內投與。兒科患者可體重小於30 kg。炎性腸病可為中度至重度活動性克羅恩氏病。炎性腸病可為中度至重度活動性潰瘍性結腸炎。兒科患者可在TNFα拮抗劑之情況下缺少足夠的反應、失去對該拮抗劑之反應、或對該拮抗劑不耐受。兒科患者可已經對皮質類固醇反應不足或失去對其之反應。兒科患者可已經對免疫調節劑反應不足或失去對其之反應。臨床反應可在第14週達成。兒科患者可達成炎性腸病之減輕。
在另一態樣中，本發明係關於一種用於治療兒科患者之炎性腸病之方法，其包含向患有IBD之兒科患者靜脈內投與：150 mg對人類α4β7整聯蛋白具有結合特異性之抗體之第一劑量、該第一劑量之後兩週之150 mg該抗體之第二劑量、及該第一劑量之後六週之150 mg該抗體之第三劑量，其中該抗體包含SEQ ID NO:1之胺基酸20至140之重鏈可變區序列及SEQ ID NO:2之胺基酸20至131之輕鏈可變區序列。該方法可進一步包含該第一劑量之後14週之150 mg之第四劑量。該方法可進一步包含該第一劑量之後14週之300 mg之第四劑量。該方法可進一步包含該第四劑量之後每八週之150 mg之第五及後續劑量。該方法可進一步包含該第四劑量之後每八週之300 mg之第五及後續劑量。該抗體之重鏈可包含SEQ ID NO:1之胺基酸20至470，且該抗體之輕鏈可包含SEQ ID NO:2之胺基酸20至238。各劑量可在約30分鐘內呈輸注液來靜脈內投與。兒科患者可體重為30 kg或更多。炎性腸病可為中度至重度活動性克羅恩氏病。炎性腸病可為中度至重度活動性潰瘍性結腸炎。兒科患者可在TNFα拮抗劑之情況下缺少足夠的反應、失去對該拮抗劑之反應、或對該拮抗劑不耐受。兒科患者可已經對皮質類固醇反應不足或失去對其之反應。兒科患者可已經對免疫調節劑反應不足或失去對其之反應。臨床反應可在第14週達成。兒科患者可達成炎性腸病之減輕。
在另一態樣中，本發明係關於一種用於治療兒科患者之炎性腸病之方法，其包含向患有IBD之兒科患者靜脈內投與：300 mg對人類α4β7整聯蛋白具有結合特異性之抗體之第一劑量、該第一劑量之後兩週之300 mg該抗體之第二劑量、及該第一劑量之後六週之300 mg該抗體之第三劑量，其中該抗體包含SEQ ID NO:1之胺基酸20至140之重鏈可變區序列及SEQ ID NO:2之胺基酸20至131之輕鏈可變區序列。該方法可進一步包含該第一劑量之後14週之300 mg之第四劑量。該方法可進一步包含該第四劑量之後每八週之300 mg之第五及後續劑量。該抗體之重鏈可包含SEQ ID NO:1之胺基酸20至470，且該抗體之輕鏈可包含SEQ ID NO:2之胺基酸20至238。各劑量可在約30分鐘內呈輸注液來靜脈內投與。兒科患者可體重為30 kg或更多。炎性腸病可為中度至重度活動性克羅恩氏病。炎性腸病可為中度至重度活動性潰瘍性結腸炎。兒科患者可在TNFα拮抗劑之情況下缺少足夠的反應、失去對該拮抗劑之反應、或對該拮抗劑不耐受。兒科患者可已經對皮質類固醇反應不足或失去對其之反應。兒科患者可已經對免疫調節劑反應不足或失去對其之反應。臨床反應可在第14週達成。兒科患者可達成炎性腸病之減輕。
在另一態樣中，本發明係關於一種用於治療兒科患者之炎性腸病之方法，其包含向患有IBD之兒科患者靜脈內投與：100 mg對人類α4β7整聯蛋白具有結合特異性之抗體之第一劑量、該第一劑量之後兩週之100 mg該抗體之第二劑量、及該第一劑量之後六週之100 mg該抗體之第三劑量，其中該抗體包含非人類來源之抗原結合區及人類來源之抗體之至少一部分，其中該抗體對該α4β7複合物具有結合特異性，其中該抗原結合區包含以下CDR：輕鏈：CDR1 SEQ ID NO:7、CDR2 SEQ ID NO:8、及CDR3 SEQ ID NO:9、及重鏈：CDR1 SEQ ID NO:4、CDR2 SEQ ID NO:5、及CDR3 SEQ ID NO:6。
在另一態樣中，本發明係關於一種用於治療兒科患者之炎性腸病之方法，其包含向患有IBD之兒科患者靜脈內投與：200 mg對人類α4β7整聯蛋白具有結合特異性之抗體之第一劑量、該第一劑量之後兩週之200 mg該抗體之第二劑量、及該第一劑量之後六週之200 mg該抗體之第三劑量，其中該抗體包含非人類來源之抗原結合區及人類來源之抗體之至少一部分，其中該抗體對該α4β7複合物具有結合特異性，其中該抗原結合區包含以下CDR：輕鏈：CDR1 SEQ ID NO:7、CDR2 SEQ ID NO:8、及CDR3 SEQ ID NO:9、及重鏈：CDR1 SEQ ID NO:4、CDR2 SEQ ID NO:5、及CDR3 SEQ ID NO:6。
在另一態樣中，本發明係關於一種用於治療兒科患者之炎性腸病之方法，其包含向患有IBD之兒科患者靜脈內投與：150 mg對人類α4β7整聯蛋白具有結合特異性之抗體之第一劑量、該第一劑量之後兩週之150 mg該抗體之第二劑量、及該第一劑量之後六週之150 mg該抗體之第三劑量，其中該抗體包含非人類來源之抗原結合區及人類來源之抗體之至少一部分，其中該抗體對該α4β7複合物具有結合特異性，其中該抗原結合區包含以下CDR：輕鏈：CDR1 SEQ ID NO:7、CDR2 SEQ ID NO:8、及CDR3 SEQ ID NO:9、及重鏈：CDR1 SEQ ID NO:4、CDR2 SEQ ID NO:5、及CDR3 SEQ ID NO:6。
在另一態樣中，本發明係關於一種用於治療兒科患者之炎性腸病之方法，其包含向患有IBD之兒科患者靜脈內投與：300 mg對人類α4β7整聯蛋白具有結合特異性之抗體之第一劑量、該第一劑量之後兩週之300 mg該抗體之第二劑量、及該第一劑量之後六週之300 mg該抗體之第三劑量，其中該抗體包含非人類來源之抗原結合區及人類來源之抗體之至少一部分，其中該抗體對該α4β7複合物具有結合特異性，其中該抗原結合區包含以下CDR：輕鏈：CDR1 SEQ ID NO:7、CDR2 SEQ ID NO:8、及CDR3 SEQ ID NO:9、及重鏈：CDR1 SEQ ID NO:4、CDR2 SEQ ID NO:5、及CDR3 SEQ ID NO:6。抗體之後續劑量可為皮下投與。各皮下劑量可為108 mg抗體。皮下劑量可為每二或四週向體重為30 kg或更多的兒科患者投與。皮下劑量可為每三週、每四週、每五週、每六週、每七週、每八週、每九週、或每十週向體重為10 kg至30 kg的兒科患者投與。
在另一態樣中，本發明係關於一種用於治療兒科患者之炎性腸病(IBD)之方法，其包含向患有IBD之兒科患者靜脈內投與：200 mg對人類α4β7整聯蛋白具有結合特異性之抗體之第一劑量、該第一劑量之後兩週之200 mg該抗體之第二劑量，以及該第一劑量之後六週皮下投與108 mg該抗體之第三劑量及之後每二、三、或四週之108 mg該抗體之後續劑量，其中該抗體包含非人類來源之抗原結合區及人類來源之抗體之至少一部分，其中該抗體對該α4β7複合物具有結合特異性，其中該抗原結合區包含以下CDR：輕鏈：CDR SEQ ID NO:7、CDR2 SEQ ID NO:8、及CDR3 SEQ ID NO:9；及重鏈：CDR1 SEQ ID NO:4、CDR2 SEQ ID NO:5、及CDR3 SEQ ID NO:6。
在另一態樣中，本發明係關於一種用於治療經歷異體造血幹細胞移植(allo-HSCT)之兒科癌症患者之方法，其包含在allo-HSCT前一天向兒科患者靜脈內投與200 mg對人類α4β7整聯蛋白具有結合特異性之抗體之第一劑量、該第一劑量之後兩週之200 mg該抗體之第二劑量，以及該第一劑量之後六週皮下投與108 mg該抗體之第三劑量及之後每二、三、或四週之108 mg該抗體之後續劑量，其中該抗體包含非人類來源之抗原結合區及人類來源之抗體之至少一部分，其中該抗體對該α4β7複合物具有結合特異性，其中該抗原結合區包含以下CDR：輕鏈：CDR SEQ ID NO:7、CDR2 SEQ ID NO:8、及CDR3 SEQ ID NO:9；及重鏈：CDR1 SEQ ID NO:4、CDR2 SEQ ID NO:5、及CDR3 SEQ ID NO:6。
在另一態樣中，本發明係關於一種用於治療具有單基因缺陷伴類IBD病理學之兒科患者之方法，其包含向該兒科患者靜脈內投與：200 mg對人類α4β7整聯蛋白具有結合特異性之抗體之第一劑量、該第一劑量之後兩週之200 mg該抗體之第二劑量、及該第一劑量之後六週之200 mg該抗體之第三劑量，其中該抗體包含非人類來源之抗原結合區及人類來源之抗體之至少一部分，其中該抗體對該α4β7複合物具有結合特異性，其中該抗原結合區包含以下CDR：輕鏈：CDR SEQ ID NO:7、CDR2 SEQ ID NO:8、及CDR3 SEQ ID NO:9；及重鏈：CDR1 SEQ ID NO:4、CDR2 SEQ ID NO:5、及CDR3 SEQ ID NO:6。單基因缺陷伴類IBD病理學可為1b型肝醣儲積病、IL10功能損失及IL10或IL10受體中之突變、X性聯淋巴增生症候群2、由轉錄因子FOXP3中之突變引起之IPEX症候群、或慢性肉芽腫病。該方法可進一步包含之後每八週之200 mg之後續劑量。該方法可進一步包含200 mg之後續劑量直至兒科患者為30 kg或更重。
在另一態樣中，本發明係關於一種製造成遞送200 mg抗a4b7抗體以用於治療兒科患者之小瓶。
包含100 mg、200 mg、或150 mg之劑量之本文所述之方法中之任一者可進一步包含在兒科患者體重為30 kg或更多之後將劑量升高至300 mg。
本文所述之方法中所用之抗體可為人源化抗體。人源化抗體可包含SEQ ID NO:1之胺基酸20至140之重鏈可變區序列及SEQ ID NO:2之胺基酸20至131之輕鏈可變區序列。
相關申請案
本申請案主張2017年4月28日申請之美國臨時申請案第62/492,031號之優先權。前述申請案之全部內容以引用之方式併入本文。 序列表
本申請案含有已以ASCII格式電子提交且據此以全文引用的方式併入之序列表。2018年4月25日創建之該ASCII複本名為079259-0839_SL.txt且大小為12,557位元組。
本發明係關於用於以α4β7-整聯蛋白拮抗劑(諸如抗α4β7抗體，例如維多珠單抗)治療患有炎性腸病(IBD)之兒科患者之方法及用於維持兒科患者之IBD之減輕之方法。本發明亦關於用於以α4β7-整聯蛋白拮抗劑(諸如抗α4β7抗體，例如維多珠單抗)治療以下患者之方法：處於移植物抗宿主疾病(GvHD)之風險或患有該病之兒科患者；患有單基因缺陷伴類IBD病理學之兒科患者；患有1b型肝醣儲積病之兒科患者；患有與IL10功能損失及IL10或IL10受體中之突變相關之結腸炎之兒科患者；患有X性聯淋巴增生症候群2 (XIAP基因中缺陷)之兒科患者；患有由轉錄因子FOXP3中之突變引起之IPEX症候群之兒科患者；患有非常早發炎性腸病(＜6歲發作)之兒科患者；患有未定型結腸炎(IBDU)之兒科患者；及患有慢性肉芽腫病相關之結腸炎之兒科患者。
本發明亦關於用於以α4β7-整聯蛋白拮抗劑(諸如抗α4β7抗體，例如維多珠單抗)治療患有單基因缺陷伴類IBD病理學之兒科患者之方法。單基因缺陷可為以下中之任一者或組合：上皮屏障及上皮反應缺失(例如，營養不良性水皰性表皮松解、金德勒氏(Kindler)症候群、X性聯外胚層發育不全及免疫缺乏、ADAM-17缺乏、家族性腹瀉)；嗜中性白血球減少症及吞噬細胞細菌殺傷之缺陷(例如，慢性肉芽腫病、1b型肝醣儲積病、先天性嗜中性白血球減少症、白血球黏附缺乏1)；過度及自身炎性病症(例如，甲羥戊酸激酶缺乏、磷脂酶Cγ2缺乏、家族性地中海熱、5型家族性吞噬血色素性淋巴組織細胞增生症、X性聯淋巴增生症候群2、X性聯淋巴增生症候群1、哈布二氏(Hermansky-Pudlak)症候群)；免疫缺陷，其包括T細胞及B細胞選擇及活化缺陷、B細胞及抗體缺陷(例如，1型普通易變免疫缺乏、8型普通易變免疫缺乏、無γ球蛋白血症(agammaglobulinaemia)、高IgM症候群、偉－爾二氏(Wiskott-Aldrich)症候群、歐門氏(Omenn)症候群、高IgE症候群、髮-肝-腸(trichohepatoenteric)症候群；PTEN錯構瘤症候群、Hoyeraal Hreidarsson症候群)；調節T細胞及免疫調節(例如，X性聯免疫調節異常、多內分泌病變、腸病變、IL10傳訊缺陷)、及腸神經支配中之缺陷(例如，赫普隆氏(Hirschspring's)病)。
維多珠單抗(特異性結合於α 4β 7整聯蛋白之人源化單株抗體)經指示用於治療具有中度至重度活動性潰瘍性結腸炎(UC)及克羅恩氏病(CD)之患者。維多珠單抗具有新穎的腸選擇性作用機制，其不同於用於治療炎性腸病(IBD)之其他當前在售之生物藥劑，包括那他珠單抗及腫瘤壞死因子-α (TNF-α)拮抗劑。藉由結合於細胞表面表現之α 4β 7整聯蛋白，維多珠單抗阻斷記憶腸歸巢T淋巴球之亞組與內皮細胞上表現之黏膜地址素細胞黏附分子-1 (MAdCAM-1)之相互作用。因此，此等細胞至炎性腸組織中之遷移受到抑制。
在GEMINI 1試驗(ClinicalTrials.gov編號，NCT00783718)中具有UC之成人患者以及在GEMINI 2 (ClinicalTrials.gov編號，NCT00783692)及GEMINI 3 (ClinicalTrials.gov編號，NCT01224171)試驗中具有CD之患者中均顯示維多珠單抗誘導及維持療法之功效及安全性。
最近，全世界各個機構已使用維多珠單抗治療兒科患者完成研究。在一個研究中，患者在第0、2、及6週然後大約每8週靜脈內接受維多珠單抗。75%患者之維多珠單抗之劑量為300 mg之固定劑量，但其餘較小的患者係按體重給藥。Singh等人, Inflamm. Bowel Dis., 22(9):2121-2126 (2016)。在另一研究中，在包括13歲兒童至21歲之研究中治療兒科炎性腸病。僅300 mg之成人劑量係在第0、2、及6週投與，接著為以8週間隔之維持期。研究排除體重小於40 kg之患者。Conrad等人, Inflamm Bowel Dis.,22:2425-2431 (2016)。另一研究揭示向涉及之81%兒童投與300 mg之成人劑量，而其他兒童(重28.5-48 kg)投與減少劑量(3.6-10.3 mg/kg)。Ledder等人, J. of Crohn’s and Colitis, 1230-1237 (2017)。因此，顯而易知需要將維多珠單抗之使用擴大至治療兒科患者。然而，存在開發出合適於較小兒科患者之固定劑量的需要。對於小患者尤其是處於已知快速生長的生命階段的非常年輕的患者而言，許多給藥調整為非必要負擔且有可能發生錯誤。較小患者之固定兒科劑量對於簡化此患者群體之治療至關重要且避免基於體重之計算錯誤的可能。 定義
如本文所用之「兒科患者」係指至多18歲的人類患者。
如本文所用，抗體之「谷」血清濃度係指剛好在下一劑量之前的濃度。
如本文關於潰瘍性結腸炎受試者所用之「臨床減輕」或「減輕」係指完全梅奧分數小於或等於2分且無大於1分的個別子分數。克羅恩氏病「臨床減輕」係指克羅恩氏病活動性指數(CDAI)分數為150分或更小或HBI分數為4或更小。CDAI分數衡量以下因素，包括液態或非常軟糞便數、腹痛之嚴重性、整體幸福狀況、疾病之腸道外表現(諸如關節炎、虹膜炎、紅斑、瘻管或膿腫、或發熱，不管患者是否服用止瀉藥)、腹部腫塊、血細胞壓積、及體重。「哈威-布拉德紹指數(Harvey-Bradshaw Index)」(HBI)為出於數據收集目的之CDAI之簡單型式。其僅由臨床參數組成，包括整體幸福狀況、腹痛、每天液態糞便數、腹部腫塊、血細胞壓積、體重、控制腹瀉之藥物、及併發症之存在，且僅需要一天的有價值的日誌條目。磁共振腸道造影(Magnetic resonance enterography, MREn)經評估為測量減輕之方法。
如本文所用之「內視鏡減輕」係指低內視鏡分數之情況。評定潰瘍性結腸炎之內視鏡分數之方法之實例為軟式乙狀直腸鏡(flexible sigmoidoscopy)。潰瘍性結腸炎之內視鏡分數可為梅奧子分數。評定克羅恩氏病之內視鏡分數之方法之實例為回腸鏡(ileocolonoscopy)。克羅恩氏病之內視鏡分數可為克羅恩氏病之簡化內視鏡分數(SES-CD)。SES-CD可包括以下測量，諸如潰瘍大小、潰瘍性表面之量、受影響表面之量、以及是否有消化管狹窄及消化管狹窄之程度。
如本文關於潰瘍性結腸炎受試者所用之「臨床反應」係指完全梅奧分數減少3或更多分且與基線相差30%或更大(或部分梅奧分數為2或更多分且與基線相差25%或更大，若在訪視時未執行完全梅奧分數)，伴隨直腸出血子分數減小1或更多分(≥1)或絕對直腸減小分數為1或少分(≤1)。如本文關於克羅恩氏病受試者所用之「臨床反應」係指CDAI分數與基線(第0週)相比減小70分或更大，SES-CD分數與基線相比減小50%或更多，或SES-CD分數為0至2伴隨腹痛減小或與基線HBI分數相比減小3分或更大。術語「臨床反應」及「反應」例如沒有任何形容詞在本文可互換使用。
如本文所用之「內視鏡反應」係指內視鏡分數與基線(例如，在篩選時或剛好在初始劑量之前)相比之減小百分比。在克羅恩氏病中，內視鏡反應可藉由克羅恩氏病之簡化內視鏡分數(SES-CD)評定。
如本文所用之「基線」描述在治療之初始計量之前測量之參數值。其可指代初始治療當天、前一天、前一週期間(亦即，第一劑量之前之預期直至第一劑量之後幾乎沒有變化的時期)獲得之樣本之測量值，且可將第一劑量之後獲得之測量值與此基線值進行比較以表示由劑量引起之變化。
如本文關於潰瘍性結腸炎受試者所用之「黏膜治癒」係指梅奧內視鏡子分數小於或等於1。關於克羅恩氏病，黏膜治癒係指黏膜(例如消化道)中創傷之量或嚴重性改良。例如，黏膜治癒可指代消化道中一個或多於一個潰瘍之量、大小、或嚴重性減小。在另一實例中，黏膜治癒係指一或多個選自由以下組成之群之參數減小：壁厚度、增強之腸壁對比、壁性水腫、潰瘍形成、及腸周爆血管(perienteric vascularity)。此類黏膜治癒可表現為SES-CD分數或磁共振活動性指數(MaRIA)分數。克羅恩氏病之完全黏膜治癒包括不存在潰瘍形成。
如本文所用之「PUCAI」或「兒科潰瘍性結腸炎活動性指數」係指6個臨床項目之集合，包括腹痛、直腸出血、大多數糞便之糞便黏稠度、每24小時之糞便數、夜間排便(任何引起醒來之事件)、及活動性水準。PUCAI分數之範圍為0至85；分數小於10表示減輕，10至34表示輕度不適，35至64表示中度疾病，且65至85表示嚴重疾病。臨床顯著反應定義為PUCAI變化大於或等於20。
如本文所用之「基於PUCAI之臨床反應」係指兒科潰瘍性結腸炎活動性指數(PUCAI)分數與基線相比減小20分或更大。如本文所用之「基於PUCAI之臨床減輕」係指PUCAI分數小於10。
如本文所用之「疾病惡化」係指在兩次間隔至少7天之連續訪視時PUCAI增加大於20分，或在任何安排或未安排(對於潰瘍性結腸炎受試者)訪視時PUCAI大於35分；或在兩次間隔至少七天之連續訪視時PCDAI增加大於15分，或在任何安排或未安排訪視時PCDAI大於30分。
如本文所用之「PCDAI」係指特別設計用於兒童的評定。PCDAI包括1個兒童特有項目(高度速度變數(height velocity variable))以及3個實驗室參數(血容比(針對年齡及性別經調整)、ESR、及白蛋白水準)。PCDAI分數之範圍可為0-100，其中分數越高意味疾病活動性越大。分數小於10符合非活動性疾病，11至30指示輕度疾病，且大於30為中度至重度疾病。減小12.5分作為改良之證據。基於PDCAI之臨床減輕為PDCAI分數小於或等於10。
如本文所用之「歐洲生活品質-5維(EQ-5D)視覺類比量表(VAS)」係指一種問卷，其為用於測量患者之一般健康相關生活品質(HRQOL)之經驗證的(ahrq.gov/rice/eq5dproj.htm, 「U.S. Valuation of the EuroQol EQ-5D™ Health States」, 2012年8月8日評定, Bastida等人 BMC Gastroenterology 10:26- (2010)；Konig等人 European Journal of Gastroenterology & Hepatology 14:1205-1215 (2002))工具，且包括五個域：遷移率、自我照護、日常生活(usual activity)、疼痛/不適、及焦慮/憂鬱。患者在各項目上將其目前具有的健康問題之水準選擇為「無」、「中度」、或「極度」且分別記分為1、2、或3。複合EQ-5D分數可自個別分數計算以評定總體HRQOL。EQ-5D視覺類比量表(VAS)分數為使用20 cm視覺、垂直量表對總體健康之自願評分，分數0為最差且100為最佳可能健康。EQ-5D及EQ-5D VAS在許多研究中顯示為用於測量具有GI疾病之HRQOL之有效且可靠的工具。EQ-5D分數減小≥ 0.3分表示患者之HRQOL之臨床上有意義的改良。EQ-5D VAS分數增加大於或等於7分表示患者之HRQOL之臨床上有意義的改良。
「炎性腸病問卷」((IBDQ)問卷) (Irvine Journal of Pediatric Gastroenterology & Nutrition 28:S23-27 (1999))用於評定具有炎性腸病、潰瘍性結腸炎、或克羅恩氏病之成人患者之生活品質且包括關於4個HRQOL領域之32個問題：腸系統(10個問題)、情緒功能(12個問題)、社會功能(5個問題)、及全身功能(5個問題)。患者被要求回憶最後2週之病狀及生活品質且對李克特7點量表(7-point Likert scale)上之各項目評分(越高的分數等同於越高的生活品質)。總IBDQ分數係藉由將各域之分數求和來計算；總IBDQ分數之範圍為32至224。IBDQ總分大於170為減輕之患者之健康相關生活品質(HRQoL)之特性。
如本文所用之「誘導療法」為療法之初始階段，其中患者投與治療劑之相對加強給藥方案。治療劑(例如抗體)係以快速提供有效量藥劑之方式投與，其合適於某些目的，諸如誘導對藥劑之免疫耐受性或誘導臨床反應及改善疾病症狀(參見WO 2012/151247及WO 2012/151248，其以引用之方式併入本文)。
如本文所用之「維持療法」在誘導療法之後且以利用穩定水準的治療劑(例如抗體)使藉由誘導療法所達成之反應繼續的方式投與。維持方案可預防症狀重新出現或疾病(例如IBD)復發(參見WO 2012/151247及WO 2012/151248，其以引用之方式併入本文)。維持方案可為患者提供便利性，例如給藥方案簡單或治療之過失不頻繁。
細胞表面分子「α4β7整聯蛋白」或「α4β7」為α 4鏈(CD49D，ITGA4)及β 7鏈(ITGB7)之異二聚體。各鏈可與替代整聯蛋白鏈形成異二聚體，以形成α 4β 1或α Eβ 7。人類α 4及β 7基因(GenBank (National Center for Biotechnology Information, Bethesda, MD) RefSeq登錄號分別為NM_000885及NM_000889)由B淋巴球及T淋巴球、尤其是記憶CD4+淋巴球表現。作為許多整聯蛋白之典型，α4β7可以休眠狀態或活化狀態存在。α4β7之配體包括血管細胞黏附分子(VCAM)、纖連蛋白、及黏膜地址素(MAdCAM (例如MAdCAM-1))。α4β7整聯蛋白透過與表現於腸系膜淋巴結及GI黏膜之內皮上的黏膜地址素細胞黏附分子-1(MAdCAM-1)之黏附相互作用介導淋巴球運輸至GI黏膜及腸相關淋巴組織(GALT)。
本文之術語「抗體」係以最廣泛含義使用且特別涵蓋全長單株抗體、免疫球蛋白、多株抗體、由至少兩種全長抗體(例如各自針對不同抗原或抗原決定區)形成之多特異性抗體(例如雙特異性抗體)、及個別抗原結合片段包括dAb、scFv、Fab、F(ab)' 2、Fab'，包括人類抗體、人源化抗體、及來自非人類物種之抗體、以及重組抗原結合形式諸如單價抗體及二價抗體。
如本文所用之術語「單株抗體」係指自實質上均質之抗體群體獲得之抗體，亦即除可在單株抗體生產期間出現之可能的變異體(此類變異體一般以較小量存在)之外，構成該群體之單獨抗體相同及/或結合相同表位。與通常包括針對不同決定子(表位)之不同抗體的多株抗體製劑形成對比，各單株抗體針對抗原上之單一決定子。修飾語「單株」指示抗體之特性為獲自實質上均質的抗體群體，且不應理解為需要藉由任何具體方法來產生抗體。例如，欲根據本發明使用之單株抗體可藉由首先由Kohler 等人 , Nature 256: 495 (1975)所述之融合瘤方法製成，或可藉由重組DNA方法製成(參見例如美國專利第4,816,567號)。「單株抗體」亦可使用例如Clackson 等人, Nature 352:624-628 (1991)及Marks 等人, J. Mol. Biol. 222:581-597 (1991)中所述之技術自噬菌體抗體文庫單離。
抗體之「抗原結合片段」至少包含抗α4β7抗體之重鏈及/或輕鏈之可變區。例如，維多珠單抗之抗原結合片段包含SEQ ID NO:2之人源化輕鏈序列之胺基酸殘基20-131。此類抗原結合片段之實例包括此項技術中已知之人源化抗體之Fab片段、Fab'片段、scFv、及F(ab') 2片段。本發明之人源化抗體之抗原結合片段可藉由酶裂解或藉由重組技術產生。例如，木瓜酶或胃蛋白酶裂解可分別用於產生Fab或F(ab') 2片段。抗體亦可使用其中一或多個終止密碼子已引入於天然終止位點上游的抗體以多種截短形式產生。例如，編碼F(ab') 2片段之重鏈之重組構築體可設計成包括編碼重鏈之CH I結構域及鉸鏈區之DNA序列。在一個態樣中，抗原結合片段抑制α4β7整聯蛋白結合於一或多個其配體(例如黏膜地址素MAdCAM (例如MAdCAM-1)、纖連蛋白)。
術語「Fc受體」或「FcR」用於描述結合至抗體之Fc區之受體。在一個態樣中，FcR為天然序列人類FcR。在另一態樣中，FcR為結合IgG抗體(γ受體)且包括FcγRI、FcγRII、及FcγRIII亞類之受體(包括此等受體之對偶基因變異體及或者剪接形式)之FcR。FcγRII受體包括FcγRIIA (「活化受體」)及FcγRIIB (「抑制受體」)，其具有類似的胺基酸序列，該等胺基酸序列主要在其細胞質域方面不同。活化受體FcγRIIA在其細胞質域中含有基於免疫受體酪胺酸之活化模體(ITAM)。抑制受體FcγRIIB在其細胞質結構域中含有基於免疫受體酪胺酸之抑制基序(ITIM)。(參見M. Daeron, Annu. Rev. Immunol. 15:203-234 (1997)中之評述)。FcR評述於Ravetch及Kinet, Annu. Rev. Immunol9:457-92 (1991)；Capel 等人, Immunomethods, 4:25-34 (1994)；及de Haas 等人, J. Lab. Clin. Med., 126:33-41 (1995)中。其他FcR (包括將來欲鑒別之FcR)在本文中藉由術語「FcR」來涵蓋。該術語亦包括新生兒受體FcRn，其負責母體IgG至胎兒之轉移(Guyer 等人., J. Immunol. 117:587 (1976)及Kim 等人 , J. Immunol.24:249 (1994))且負責調解血清中免疫球蛋白G (IgG)及白蛋白之持續性(評述於Rath 等人 , J. Clin. Immunol. 33 增刊1:S9-17 (2013))。
術語「超變區」當在本文中使用時係指負責抗原結合且見於各鏈之「可變結構域」中的抗體之胺基酸殘基。超變區通常包含「互補決定區」或「CDR」之胺基酸殘基(例如，輕鏈可變結構域中之殘基24-34 (L1)、50-56 (L2)、及89-97 (L3)以及重鏈可變結構域中之殘基31-35 (H1)、50-65 (H2)、及95-102 (H3)；Kabat 等人, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 第5版 Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1991))及/或「超變環」之殘基(例如，輕鏈可變域中之殘基26-32 (L1)、50-52 (L2)、及91-96 (L3)以及重鏈可變域中之殘基26-32 (H1)、53-55 (H2)、及96-101 (H3)；Chothia及Lesk J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987))。「構架區」或「FR」殘基係除本文所定義之超變區殘基之外的可變結構域殘基。超變區或其CDR可從一個抗體鏈轉移至另一抗體鏈或至另一蛋白以為所得(複合)抗體或結合蛋白賦予抗原結合特異性。
「經單離之」抗體為已鑒別且自其天然環境之組分分離及/或回收的抗體。在某些實施例中，抗體將經純化至(1)按重量計大於95%蛋白，如藉由洛瑞(Lowry)方法所確定，且或者，多於按重量計99%，(2)藉由使用轉杯式測序儀足以獲得至少15個殘基的N端或內部胺基酸序列之程度，或(3)藉由SDS-PAGE在還原或非還原條件下使用考馬斯藍或銀染色劑測定具均一性。經單離之抗體包括 原位處於重組細胞內之抗體，因為將不存在抗體之天然環境中之至少一種組分。然而通常，經單離之抗體將藉由至少一個純化步驟來製備。
「治療」係指治療性治療及防治性或預防性措施。需要治療者包括已經具有癌症者以及欲預防疾病或疾病復發者。因此，本文欲治療之患者可已診斷為患有疾病或可能易感或易患疾病。術語「患者」及「受試者」可在本文互換使用。
術語「約」係指以下值可為範圍之中心點，諸如該範圍為該值之+/-5%。若該值為以百分比給定之相對值，則術語「約」亦指示之後以下值可能非為精確值，而為該值之+/-5%範圍之中心點，從而範圍之上線可不超過值100%。 以抗 α4β7 抗體之兒科炎性腸病受試者之治療
在一個態樣中，本發明係關於治療兒科患者之IBD (例如，潰瘍性結腸炎(UC)、克羅恩氏病(CD))之方法，其包含以有效治療例如兒童或青少年之IBD之量向該兒科患者投與本文所述之抗α4β7抗體。兒科患者或受試者可為青少年或兒童(例如，2至17歲，含端點)。包含抗α4β7抗體之醫藥組成物可如本文所述用於治療罹患IBD之兒科患者之IBD。兒科患者可患有中度至重度活動性UC或CD。例如，兒科患者可具有6至12之完全梅奧分數、以及≥4之糞便頻率及直腸出血總分、及≥2之內視鏡子分數，或患有中度至重度活動性CD，其定義為克羅恩氏病之簡化內視鏡分數(SES-CD) ≥7，且本文所述之治療之第一劑量之前七天平均每天腹痛分數之克羅恩氏病活動性指數(CDAI)分量 ＞1，且其之前七天液態/非常軟糞便之總數＞10。在一些實施例中，兒科患者罹患之UC靠近直腸，例如，全結腸炎，不限於直腸炎。在一些實施例中，兒科患者罹患之CD涉及回腸及/或結腸。在一些實施例中，兒科患者亦罹患黏膜之結構化及疾病滲透。罹患UC或CD之兒科患者可具有生長遲緩。
在一些實施例中，罹患CD之兒科患者在含有核苷酸結合寡聚結構域2 (Nucleotide binding Oligomerization Domain containing 2, NOD2/CARD15)基因(NCBI GeneID編號64127，較長同功型之GenBank登錄號為NM_022162且較短同功型為NM_01293557)具有突變。在一些實施例中，罹患CD之兒科患者在循環中具有抗嗜中性球細胞質抗體或抗釀酒酵母抗體。
在一個態樣中，兒科患者為18歲或更年輕。在一些實施例中，兒科患者為約2至約17歲、約2至約14歲、約2至約10歲、約2至約8歲、約10至約18歲、約8至約14歲、約11至約15歲、或約13至約17歲。
用於本文提供之方法或用途之抗α4β7抗體可結合於α4鏈(例如，人源化MAb 21.6 (Bendig 等人, 美國專利第5,840,299號)、β7鏈(例如，FIB504或人源化衍生物(例如，Fong 等人, 美國專利第7,528,236號))上之抗原決定區，或結合於藉由α4鏈與β7鏈之締合所形成之組合抗原決定區。在一態樣中，抗體特異於α4β7整聯蛋白複合物， 例如，結合α4β7複合物上之組合抗原決定區，但不結合α4鏈或β7鏈上之抗原決定區，除非該等鏈係彼此締合。α4整聯蛋白與β7整聯蛋白之締合可產生組合抗原決定區，例如藉由使一起包含抗原決定區之兩個鏈上存在的殘基靠近，或藉由使在不存在適當整聯蛋白搭配物或不存在整聯蛋白活化之情況下不可實現抗體結合的抗原決定區結合位點構形上暴露於一個鏈，例如，α4整聯蛋白鏈或β7整聯蛋白鏈。在另一態樣中，抗α4β7抗體結合α4整聯蛋白鏈及β7整聯蛋白鏈，且因此特異於α4β7整聯蛋白複合物。例如組合抗原決定區抗α4β7抗體可結合α4β7但不結合α4β1，及/或不結合α Eβ7。在另一態樣中，抗α4β7抗體結合於與Act-1抗體相同或實質上相同的抗原決定區(Lazarovits, A. I. 等人 , J. Immunol., 133(4): 1857-1862 (1984)；Schweighoffer 等人 ., J. Immunol., 151(2): 717-729, 1993；Bednarczyk 等人 , J. Biol. Chem., 269(11): 8348-8354, 1994)。產生鼠類Act-1單株抗體之鼠類ACT-1融合瘤細胞根據布達佩斯條約之規定於2001年8月22日以Millennium Pharmaceuticals, Inc. (40 Landsdowne Street, Cambridge, Mass. 02139, U.S.A.)為代表寄存於American Type Culture Collection(10801 University Boulevard, Manassas, Va. 20110-2209, U.S.A.)，登錄號PTA-3663。在另一態樣中，抗α4β7抗體為使用美國專利申請公開案第2010/0254975中提供之CDR之人類抗體或α4β7結合蛋白。
在一個態樣中，抗α4β7抗體抑制α4β7與其一或多種配體(例如，黏膜地址素，例如，MAdCAM (例如，MAdCAM-1)，纖連蛋白，及/或血管地址素(VCAM))之結合。靈長類MAdCAM係描述於PCT公開案WO 96/24673，其全部教示係以引用之方式併入本文。在另一態樣中，抗α4β7抗體抑制α4β7與MAdCAM (例如，MAdCAM-1)及/或纖連蛋白之結合，但不抑制VCAM之結合。在一個態樣中，抗整聯蛋白(例如，抗α4β7抗體)具有結合特異性，例如，包含小鼠Act-1抗體之互補決定區。例如，抗α4β7抗體將包含；重鏈，其含有小鼠Act-1抗體之3個重鏈互補決定區(CDR，CDR1，SEQ ID NO:4，CDR2，SEQ ID NO:5，及CDR3，SEQ ID NO:6)及合適之人類重鏈架構區；且亦包含輕鏈，其含有小鼠Act-1抗體之3個輕鏈CDR(CDR1，SEQ ID NO:7，CDR2，SEQ ID NO:8，及CDR3，SEQ ID NO:9)及合適之人類輕鏈架構區。在一些實施例中，抗α4β7抗體為IgG1同型。在其他實施例中，抗α4β7抗體為IgG2、IgG3、或IgG4同型。
在一個態樣中，用於治療之α4β7抗體為小鼠Act-1抗體之人源化型式。用於製備人源化抗體之合適方法為此項技術中熟知的。一般而言，人源化抗α4β7抗體將含有重鏈，其含有小鼠Act-1抗體之3個重鏈互補決定區(CDR，CDR1，SEQ ID NO:4，CDR2，SEQ ID NO:5，及CDR3，SEQ ID NO:6)及合適之人類重鏈架構區；且亦含有輕鏈，其含有小鼠Act-1抗體之3個輕鏈CDR (CDR1，SEQ ID NO:7，CDR2，SEQ ID NO:8，及CDR3，SEQ ID NO:9)及合適人類輕鏈架構區。人源化Act-1抗體可含有任何合適之人類結構區，包括共同架構區，具有或不具有胺基酸取代。舉例而言，該等架構胺基酸中之一或多者可用另一胺基酸諸如小鼠Act-1抗體中對應位置之胺基酸置換。人類恆定區或其部分(存在時)可衍生自人類抗體之κ或λ輕鏈及/或γ (例如γ1、γ2、γ3、γ4)、µ、α (例如α1、α2)、δ、或ε重鏈，包括等位基因變體。具體恆定區(例如IgG1)、其變體、或部分可經選擇以便定製效應子功能。例如，可將突變恆定區(變體)併入融合蛋白中以使與Fc受體之結合及/或固定補體之能力最小化(參見例如，Winter 等人, GB 2,209,757 B；Morrison 等人, WO 89/07142；Morgan 等人, WO 94/29351, 1994年12月22日)。Act-1抗體之人源化型式描述於PCT公開案第WO98/06248號及及WO07/61679號，其各自之全部教示以引用之方式併入本文。
在一個態樣中，抗α4β7抗體為維多珠單抗。維多珠單抗(亦稱為MLN0002、ENTYVIO™、或KYNTELES™)為直接針對人類淋巴球整聯蛋白α4β7之人源化免疫球蛋白(Ig) G1 mAb。維多珠單抗結合α4β7整聯蛋白，拮抗其於MAdCAM-1之黏附，且因此影響腸歸巢白血球至GI黏膜之遷移。維多珠單抗為指示用於具有中度至重度活動性UC或CD之成人患者之整聯蛋白受體拮抗劑，該等成人患者在腫瘤壞死因子(TNF)阻斷劑或免疫調節劑之情況下缺少足夠的反應、失去對其之反應、或對其不耐受，或者在皮質類固醇之情況下缺少足夠的反應、或對其不耐受、或顯示對其之依賴性。對於UC，維多珠單抗用於誘導並維持臨床反應、誘導並維持臨床減輕、改良黏膜之內視鏡表像、及/或達成無皮質類固醇減輕。對於CD，維多珠單抗用於達成臨床反應、達成臨床減輕、及/或達成無皮質類固醇減輕。在一些實施例中，無皮質類固醇減輕係透過在以維多珠單抗之連續治療期間之減量方案來達成。
在另一態樣中，用於治療之人源化抗α4β7抗體包含：重鏈可變區，其包含SEQ ID NO:1之胺基酸20至140；及輕鏈可變區，其包含SEQ ID NO:2之胺基酸20至131或SEQ ID NO:3之胺基酸21至132。需要時，可存在合適之人類恆定區。例如，人源化抗α4β7抗體可包含有包含SEQ ID NO:1之胺基酸20至470之重鏈及包含SEQ ID NO:3之胺基酸21至239之輕鏈。在另一實例中，人源化抗α4β7抗體可包含有包含SEQ ID NO:1之胺基酸20至470之重鏈及包含SEQ ID NO:2之胺基酸20至238之輕鏈。維多珠單抗(例如，Chemical Abstract Service (CAS, American Chemical Society)登記號943609-66-3)之人源化輕鏈(兩個小鼠殘基與人類殘基交換)比LDP-02 (另一人源化抗α4β7抗體)之輕鏈更似人類的。此外，LDP-02具有一定程度的疏水性、撓性丙胺酸114、及親水性位點(天冬胺酸115)，其在維多珠單抗中被呈輕微親水性之含羥基蘇胺酸114及疏水性潛在面朝內之纈胺酸115殘基置換。
人源化抗α4β7抗體序列之進一步取代可為例如重鏈及輕鏈架構區之突變，諸如SEQ ID NO:10之殘基2上異白胺酸至纈胺酸之突變；SEQ ID NO:10之殘基4上甲硫胺酸至纈胺酸之突變；SEQ ID NO:11之殘基24上丙胺酸至甘胺酸之突變；SEQ ID NO:11之殘基38處精胺酸至離胺酸之突變；SEQ ID NO:11之殘基40處丙胺酸至精胺酸之突變；SEQ ID NO:11之殘基48處甲硫胺酸至異白胺酸之突變；SEQ ID NO:11之殘基69上異白胺酸至白胺酸之突變；SEQ ID NO:11之殘基71上精胺酸至纈胺酸之突變；SEQ ID NO:11之殘基73上蘇胺酸至異白胺酸之突變；或其任何組合；及重鏈CDR之以小鼠Act-1抗體之CDR (CDR1 SEQ ID NO:4、CDR2 SEQ ID NO:5、及CDR3 SEQ ID NO:6)之置換；及輕鏈CDR之以小鼠Act-1抗體之輕鏈CDR (CDR1 SEQ ID NO:7、CDR2 SEQ ID NO:8、及CDR3 SEQ ID NO:9)之置換。
在一個態樣中，用於治療兒科人類患者之人源化抗α4β7抗體包括於穩定調配物中，該調配物包含非還原糖、抗α4β7抗體、及至少一種自由胺基酸(亦即，不連接至蛋白)之混合物，且非還原糖與抗α4β7抗體之莫耳比(莫耳:莫耳)大於650:1。調配物可為液體調配物或乾式調配物(例如，凍乾的)。調配物亦可含有緩衝劑。在一些實施例中，非還原糖為甘露醇、山梨醇、蔗糖、海藻糖、或其任何組合。
在一些實施例中，調配物之自由胺基酸為組胺酸、丙胺酸、精胺酸、甘胺酸、麩胺酸、或其任何組合。調配物可包含約50 mM至約175 mM之間的自由胺基酸。調配物可包含約100 mM與約175 mM之間的自由胺基酸。自由胺基酸與抗體莫耳比之比率可為至少250:1、或200:1至500:1、或250:1至400:1。
調配物亦可含有界面活性劑。界面活性劑可為聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80、波洛莎姆、或其任何組合。界面活性劑之濃度可為約0.2 mg/ml至2.5 mg/ml、約0.4 mg/ml至0.9 mg/ml、約0.5 mg/ml至0.8 mg/ml、約1.8 mg/ml至2.2 mg/ml。在一些實施例中，界面活性劑濃度為約0.6 mg/ml。在一些實施例中，界面活性劑濃度為約0.75 mg/ml。在一些實施例中，界面活性劑濃度為約2.0 mg/ml。
在一些態樣中，調配物可使抗α4β7抗體之免疫原性最小化。
例如在乾燥狀態下的調配物可在40℃、75%相對濕度(RH)下穩定至少三個月。在乾燥狀態下，凍乾調配物具有約0.5%至10%、約0.8%至7.5%、約1%至5%、≤ 5%、≤4%、≤3%、或≤2.5%水分，例如，如藉由卡爾-費雪(Karl Fisher)分析所確定。在復水時，例如在25℃、30℃、或2-8℃下儲存之後，穩定的凍乾調配物包含約0%-10%聚集的抗α4β7抗體(例如，抗體之二聚體、三聚體、或多聚體形式、及/或抗體降解產物，如藉由粒徑排阻層析法所測量)。在一些實施例中，抗α4β7抗體之經儲存、經復水之凍乾調配物包含約0%至5.0%、0%至2%、≤2%、≤1%、或≤0.5%聚集體。
在另一態樣中，調配物為凍乾的且在凍乾之前包含至少約5%至約10% w/v抗α4β7抗體。調配物可在凍乾之前含有至少約6% w/v抗α4β7抗體。調配物可由凍乾調配物復水(例如，經復水以包含穩定液態調配)。抗α4β7抗體之乾燥調配物包含約25%至35% w/w、或約29%至32% w/w抗α4β7抗體。抗α4β7抗體之乾燥調配物可進一步包含約30%至65% w/w、約40%至60%、約45%至55%、或50%至52% w/w抗α4β7非還原糖諸如蔗糖或海藻糖。抗α4β7抗體之乾燥調配物可進一步包含約5%至20% w/w、或約10%至15% w/w胺基酸鹽諸如精胺酸鹽酸鹽。乾燥調配物可進一步包含約1%至10% w/w、約2%至7% w/w、或約4%至6% w/w緩衝液例如組胺酸。在一些實施例中，乾燥調配物包含約30%至31% w/w抗α4β7抗體例如維多珠單抗、約50%至52% w/w蔗糖、及約12%至14% w/w精胺酸鹽酸鹽。以上乾燥調配物可進一步包含約0.25%至0.4% w/w或約0.9%至1.2% w/w聚山梨醇酯80。
在另一態樣中，本發明係關於以穩定調配物治療兒科患者，該穩定調配物包含非還原糖、抗α4β7抗體、及至少一種自由胺基酸，且非還原糖與抗α4β7抗體之莫耳比(莫耳:莫耳)大於650:1，且自由胺基酸與抗α4β7抗體之比(莫耳:莫耳)大於250:1。
在另一態樣中，本發明係關於以穩定調配物治療兒科患者，該穩定調配物包含非還原糖、抗α4β7抗體、及至少一種自由胺基酸，且非還原糖與抗α4β7抗體之莫耳比(莫耳:莫耳)大於650:1，且自由胺基酸與抗α4β7抗體之比(莫耳:莫耳)大於250:1。
在另一態樣中，本發明係關於以穩定液態調配物(例如在凍乾之前或以溶劑復水之後)治療兒科患者，該穩定液態調配物以水溶液之形式包含非還原糖、抗α4β7抗體、及至少一種自由胺基酸，其中非還原糖與抗α4β7抗體之莫耳比(莫耳:莫耳)大於650:1。在另一進一步態樣中，本發明係關於一種液態調配物，其包含至少約40 mg/ml至約80 mg/ml抗α4β7抗體、至少約50-175 mM一或多種胺基酸、及至少約6%至至少約11% (w/v)糖。液態調配物亦可含有緩衝劑。緩衝劑可為組胺酸、琥珀酸鹽、磷酸鹽、甘胺酸、或檸檬酸鹽。在一些實施例中，液態調配物亦包含金屬螯合物。在一些實施例中，液態調配物亦包含抗氧化劑，諸如檸檬酸鹽。在一些實施例中，檸檬酸鹽濃度為約5 mM至40 mM、約7 mM至10 mM、或約20至30 mM。在一些實施例中，檸檬酸鹽濃度為約25 mM。在一些實施例中，檸檬酸鹽濃度為約9.4 mM。
在另一態樣中，本發明係關於以液態調配物治療兒科患者，該液態調配物包含至少約60 mg/ml抗α4β7抗體、至少約10% (w/v)非還原糖、及至少約125 mM一或多種自由胺基酸。在一些實施例中，液態調配物為約60 mg/ml抗α4β7抗體。
在另一態樣中，本發明係關於以液態調配物治療兒科患者，該液態調配物包含至少約60 mg/ml抗α4β7抗體、至少約10% (w/v)非還原糖、及至少約175 mM一或多種自由胺基酸。
在一進一步態樣中，本發明亦關於以乾式例如凍乾調配物治療兒科患者，該調配物包含非還原糖、抗α4β7抗體、組胺酸、精胺酸、及聚山梨醇酯80之混合物，且非還原糖與抗α4β7抗體(莫耳:莫耳)之莫耳比大於650:1。
在一進一步態樣中，本發明係關於以凍乾調配物治療兒科患者，該凍乾調配物包含非還原糖、抗α4β7抗體、組胺酸、精胺酸、及聚山梨醇酯80之混合物。在此態樣中，非還原糖與抗α4β7抗體之莫耳比(莫耳:莫耳)大於650:1。此外，調配物中精胺酸與抗α4β7抗體之莫耳比(莫耳:莫耳)大於250:1，或者組胺酸及精胺酸與抗體之莫耳比(莫耳:莫耳)為約200:1至約500:1。
在另一態樣中，本發明係關於以穩定液態醫藥調配物治療兒科患者，該穩定液態醫藥調配物包含抗α4β7抗體、檸檬酸鹽、組胺酸、精胺酸、及聚山梨醇酯80之混合物。調配物可存在於容器中，諸如小瓶、匣、注射器、或自動注射器。在一些實施例中，液態調配物包含至少約120 mg/ml抗α4β7抗體、至少約140 mg/ml抗α4β7抗體、140 mg/ml至250 mg/ml抗α4β7抗體、140 mg/ml至175 mg/ml抗α4β7抗體、或150 mg/ml至170 mg/ml抗α4β7抗體。在其他實施例中，液態調配物為約160 mg/ml抗α4β7抗體。
在一個態樣中，用於治療兒科患者之人源化抗α4β7抗體為凍乾的且呈於一個容器例如小瓶中之單一劑量經儲存。該容器(例如小瓶)係冷凍儲存例如在約2-8℃下，或在室溫下，例如，在約20℃至35℃、約25℃或約30℃下儲存，直至其向有需要之受試者投與。小瓶可例如為10、20、或50 cc小瓶(例如對於60 mg/ml劑量而言)。容器(例如小瓶)可含有約90至115 mg、約95至105 mg、至少約100 mg、約135至160 mg、約145至155 mg、至少約150 mg、約180至220 mg、約190至210 mg、約195至205 mg、至少約 200 mg、約280 mg至320 mg、約290 mg至310 mg、至少約300 mg、約380至420 mg、約390至410 mg、至少約400 mg、約580至620 mg、約590至610 mg、或至少約600 mg抗α4β7抗體。在一個態樣中，小瓶含有約200 mg抗α4β7抗體。小瓶可含有足以允許遞送例如經製造成遞送約100 mg、約150 mg、約200 mg、約300 mg、約400 mg、或約600 mg抗α4β7抗體之抗α4β7抗體，例如，維多珠單抗。例如，小瓶可含有比劑量多約15%、約12%、約10%、或約8%之抗α4β7抗體。
在另一態樣中，用於治療兒科患者之抗α4β7抗體例如維多珠單抗係於在約2-8℃下儲存於容器(例如小瓶、注射器、或匣)中之穩定液態醫藥組成物中，直至其向有需要之受試者投與。注射器或匣可為1 mL或2 mL容器(例如就160 mg/mL劑量而言)或多於2 ml(例如就較高劑量(至少320 mg或400 mg或更高)而言)。注射器或匣可含有至少約20 mg、至少約50 mg、至少約70 mg、至少約80 mg、至少約100 mg、至少約108 mg、至少約120 mg、至少約155 mg、至少約180 mg、至少約200 mg、至少約240 mg、至少約300 mg、至少約360 mg、至少約400 mg、或至少約500 mg抗α4β7抗體。在一些實施例中，容器(例如注射器或匣)可製造成遞送約20至120 mg、約40 mg至70 mg、約45至65 mg、約50至57 mg、或約54 mg抗α4β7抗體例如維多珠單抗。在其他實施例中，注射器或匣可製造成遞送約90至120 mg、約95至115 mg、約100至112 mg、或約108 mg抗α4β7抗體例如維多珠單抗。在其他實施例中，注射器或匣可製造成遞送約140至250 mg、約150至200 mg、約160至170 mg、約160至250 mg、約175 mg至210 mg、或約160 mg、約165 mg、約180 mg、或約200 mg抗α4β7抗體例如維多珠單抗。
在第一態樣中，本發明提供一種用於以抗α4β7抗體例如維多珠單抗治療患有炎性腸病(IBD)之兒科患者之方法。在此態樣中，該方法包含投與靜脈內劑量之維多珠單抗。劑量可為100 mg、150 mg、200 mg、或300 mg抗α4β7抗體。在一些實施例中，將基於患者之體重選擇劑量。在一個態樣中，兒科患者體重為30 kg或更大。在另一態樣中，兒科患者體重小於30 kg。在一些實施例中，體重為30 kg或更大的兒科患者體重為約30至35 kg、約30至40 kg、約35至45 kg、約40至45 kg、約30至50 kg、或約40至50 kg。在其他實施例中，體重小於30 kg的兒科患者體重為約5 kg至30 kg、約10 kg至15 kg、約15 kg至20 kg、約10 kg至20 kg、約12 kg至22 kg、約10至25 kg、約15至30 kg、或約10 kg至30 kg。
在一些實施例中，體重小於30 kg的兒科患者可投與100 mg或200 mg抗α4β7抗體之劑量。在一些實施例中，體重為30 kg或更多的兒科患者可投與150 mg或300 mg抗α4β7抗體之劑量。
抗α4β7抗體係以抑制α4β7整聯蛋白與其配體之結合的有效量投與。就療法而言，有效量將足以達成反應或減輕(例如，如本文所定義)之所要效應。α4β7拮抗劑(諸如抗α4β7抗體)可以單位劑量或多劑量投與。投與方式之實例包括：局部途徑，諸如經鼻或吸入或經皮投與；經腸途徑，諸如透過饋送管或栓劑；及腸胃外途徑，諸如靜脈內、肌肉內、皮下、動脈間、腹膜內、或玻璃體內投與。抗體之合適劑量可為每次治療約0.1 mg/kg體重至約10.0 mg/kg體重、約1 mg/kg至約60 mg/kg體重、約5 mg/kg至約30 mg/kg體重、約6.5 mg/kg至約20 mg/kg體重、或至少15 mg/kg、或至少20 mg/kg體重。
意外的是，向小的兒科患者(例如，5 kg至35 kg、10 kg至30 kg、或小於30 kg)投與製造成遞送約95至110 mg、100 mg、108 mg、145 mg至155 mg、150 mg、155 mg至170 mg、190至210 mg、或200 mg抗α4β7抗體(例如維多珠單抗)之固定劑型(例如小瓶)之100 mg、150 mg、或200 mg之固定劑量為安全的。在此等實施例中，最小的患者可投與至少20 mg/kg抗α4β7抗體(抗α4β7抗體(例如維多珠單抗)之治療性使用中未有過的劑量水準)，其中最小的成人投與300 mg劑型之約5至7 mg/kg抗α4β7抗體。然而，幼年猴子研究顯示抗α4β7抗體(例如維多珠單抗)在高達100 mg/kg之劑量下的安全性。
在一些實施例中，抗α4β7抗體(諸如維多珠單抗)係呈乾式凍乾調配物提供，該調配物可以液體諸如無菌水復水以供投與。復水調配物之投與可為藉由以上所述之途徑之一之腸胃外注射。靜脈內注射可為輸注，諸如藉由以無菌等滲鹽水、緩衝液例如磷酸鹽緩衝鹽水或林格氏(乳酸鹽或右旋糖)溶液之進一步稀釋。在一些實施例中，抗α4β7抗體係藉由皮下注射來投與，例如，在開始療法之後或在第三後續劑量之後約每二、三、或四週約54 mg、108 mg、或約165 mg、或約216 mg之劑量。
在一些實施例中，維多珠單抗係藉由靜脈內注射、皮下注射、或輸注之一或多者來投與。在一些實施例中，維多珠單抗係以40 mg、50 mg、60 mg、70 mg、75 mg、80 mg、90 mg、100 mg、120 mg、125 mg、150 mg、200 mg、300 mg、450 mg、600 mg、45-125 mg、80-120 mg、125-250 mg、或90-210 mg之劑量投與。在一些實施例中，維多珠單抗係例如以0.5 mg/kg、1.0 mg/kg、1.5 mg/kg、2.0 mg/kg、2.5 mg/kg、3.0 mg/kg、4.0 mg/kg、或5.0 mg/kg之劑量，以54 mg、108 mg、216 mg、160 mg、165 mg、320 mg、或480 mg之劑量皮下投與。維多珠單抗可每天、每週、每個月、或每年投與一次。維多珠單抗給藥方案可具有初始或誘導期及維持期。誘導期可為一個或多於一個(例如，二、三、或四個)高量的劑量或各劑量之間無需長時間，諸如僅一週、兩週、三週、或四週。例如，誘導方案可具有兩個劑量，一個在第0天(週)且一個在第2週(第14天)。維持期(例如維持IBD之減輕)可具有較低劑量或與誘導期相比劑量進一步分開。在一些實施例中，維持給藥為每4週、每6週、每8週、每10週、或每12週。在一些實施例中，維多珠單抗係在0週、2兩週及6週(誘導)時投與，然後每4週或每8週(維持)投與。具有其他療法難治之IBD之兒科患者可能在開始維持療法之前需要較長誘導期，例如，8、10、12、或14週。
在一個實施例中，維多珠單抗係在0、2、及6週時靜脈內投與，然後在第14週未達成臨床反應(基於PUCAI/PCDAI)之受試者將在第14週接受雙倍劑量(例如，在第0、2、及6週接受100 mg劑量之患者，其在第14週未達成臨床反應，將在第14週投與200 mg劑量；在第0、2、及6週接受150 mg劑量的患者，其在第14週未達成臨床反應，將在第14週投與300 mg劑量)。
在一實施例中，維多珠單抗係在0、2、6週、及14週時靜脈內投與。在一些實施例中，維多珠單抗係在0、2、6、及14週，然後之後每4或8週靜脈內投與。在一些實施例中，維多珠單抗係在0、2、6、10、及14週，然後之後每4或8週靜脈內投與。在一些實施例中，投與維多珠單抗一或多次，然後至少一個月、至少六個月、或至少一年後，再投與維多珠單抗一或多次。
在一些實施例中，可在0、2週、6週、14週時靜脈內投與100或150 mg維多珠單抗，然後之後以八週間隔靜脈內投與分別200或300 mg(亦即，先前劑量的兩倍)維多珠單抗。在一些實施例中，可在0、2週、及6週時靜脈內投與100或150 mg維多珠單抗，然後，之後以四週間隔或八週間隔靜脈內投與分別200或300 mg(亦即，先前劑量的兩倍)維多珠單抗。在一些實施例中，可在0及2週時藉由靜脈內輸注來投與100或150 mg維多珠單抗，然後在6週時藉由靜脈內輸注來投與分別200或300 mg (亦即，先前劑量的兩倍)維多珠單抗，然後之後以四週間隔或八週間隔靜脈內投與200或300 mg維多珠單抗。在一些實施例中，若兒科患者在第0、2、6、及14週係以基於小於30 kg之體重之劑量以維多珠單抗治療，且在治療期間生長至30 kg或更多，則可以基於更高體重之劑量治療該兒科患者。
在一些實施例中，若患者顯示疾病惡化，則以相對於抗α4β7抗體之量低的劑量(30 kg或更多的受試者為150 mg；小於30 kg的受試者為100 mg)治療之兒科患者可逐步升高成接受相對於量更高的劑量(30 kg或更多的受試者為300 mg；小於30 kg的受試者為200 mg)。
在一些實施例中，可在0及2週時藉由靜脈內輸注來投與200或300 mg維多珠單抗，可在6週時藉由靜脈內輸注來投與200或300 mg維多珠單抗，然後之後以2、3、或4週間隔例如以54、108、165、或216 mg之劑量皮下投與維多珠單抗。在一些實施例中，可在0及2週時藉由靜脈內輸注來投與100或150 mg維多珠單抗，可在6週及14週時藉由靜脈內輸注來投與200或300 mg維多珠單抗，然後之後以2、3、或4週間隔例如以54、108、165、或216 mg之劑量皮下投與維多珠單抗。在一些實施例中，可在0及2週時藉由靜脈內輸注來投與100或150 mg維多珠單抗，可在6週時藉由靜脈內輸注來投與200或300 mg維多珠單抗，然後之後以2、3、或4週間隔例如以54、108、165、或216 mg之劑量皮下投與維多珠單抗。
在一些實施例中，可在0及2週時藉由靜脈內輸注來向體重小於30 kg、或10 kg至小於30 kg之患者投與100或200 mg維多珠單抗，可在6週時藉由靜脈內輸注來投與100或200 mg維多珠單抗，然後之後以1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10週間隔例如以54、108、165、或216 mg之劑量皮下投與維多珠單抗。在一些實施例中，皮下劑量為54 mg。在其他實施例中，皮下劑量為108 mg。
在一些實施例中，可在0及2週時藉由靜脈內輸注來向體重小於30 kg、或10 kg至小於30 kg之患者投與100或200 mg維多珠單抗，可在6週時皮下投與54、108、165、或216 mg維多珠單抗，然後之後以1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10週間隔例如以54、108、165、或216 mg之劑量皮下投與維多珠單抗。在一些實施例中，皮下劑量為54 mg。在其他實施例中，皮下劑量為108 mg。
在一些實施例中，可在0、2、及6週時藉由靜脈內輸注來向體重為30 kg或更多之兒科患者投與300 mg維多珠單抗，然後之後以1、2、3、或4週間隔例如以108 mg或216 mg之劑量皮下投與維多珠單抗。
在一些實施例中，可在0及2週時藉由靜脈內輸注來向體重為30 kg或更多之兒科患者投與300 mg維多珠單抗，然後在6週時以及之後以1、2、3、或4週間隔例如以108 mg或216 mg之劑量皮下投與維多珠單抗。
較大的兒科患者(例如體重為30 kg或更多)之皮下劑量之間隔可能較短，所以其以1至6週間隔接受皮下劑量，且較小的兒科患者(例如體重小於30 kg、或10 kg至小於30 kg)之皮下劑量之間隔可能較長，所以其以3至10週間隔接受皮下劑量。
在一些實施例中，治療方法、劑量、或給藥方案減小患者將發展對抗α4β7抗體之HAHA反應的可能性。HAHA之發展(例如，如藉由相對於抗α4β7抗體之抗體所測量)可增加抗α4β7抗體之清除率，例如，減小抗α4β7抗體之血清濃度，例如降低結合於α4β7整聯蛋白之抗α4β7抗體數，因此使治療不那麼有效。在一些實施例中，為了預防HAHA，患者可以誘導方案接著維持方案進行治療。在一些實施例中，誘導方案與維持方案之間沒有斷開。在一些實施例中，誘導方案包含向患者投與抗α4β7抗體之複數個劑量。為了預防HAHA，當開始以抗α4β7抗體之療法時，患者可以高初始劑量(例如，至少1.5 mg/kg、至少2 mg/kg、至少2.5 mg/kg、至少3 mg/kg、至少5 mg/kg、至少8 mg/kg、至少10 mg/kg、約5至25 mg/kg、約6至20 mg/kg、或約2至約6 mg/kg)或頻繁的初始投與(例如，每週約一次、每兩週約一次、或每三週約一次)標準計量進行治療。在一些實施例中，治療方法維持至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90% or 至少95%患者呈HAHA陰性。在其他實施例中，治療方法維持患者呈HAHA陰性達至少6週、至少10週、至少15週、至少6個月、至少1年、至少2年、或達治療持續時間。在一些實施例中，患者或至少30%、至少40%、至少50%、或至少60%發展HAHA之患者維持低效價(例如≤125)抗α4β7抗體。在一實施例中，開始以抗α4β7抗體之療法之後，治療方法維持至少70%患者呈HAHA陰性達至少12週。
可單獨或結合另一藥劑向個體(例如人類)投與抗α4β7抗體之劑量。劑量可在投與另一劑量之前、同時、或之後投與。在一個實施例中，投與多於一種抑制α4β7整聯蛋白與其配體結合的調配物。在此一實施例中，可投與藥劑，例如單株抗體，諸如抗MAdCAM (例如，抗MAdCAM-1)或抗VCAM-1單株抗體。在另一實施例中，另一藥劑以不同於α4β7路徑之路徑抑制白血球與內皮配體之結合。此一藥劑可抑制例如趨化介素(C-C基序)受體9 (CCR9)表現淋巴球與胸腺表現之趨化介素(TECK或CCL25)或防止LFA-1結合於細胞間黏附分子(ICAM)之藥劑之結合。例如，除本發明之調配物之外，還投與抗TECK或抗CCR9抗體或小分子CCR9抑制劑(諸如PCT公開案WO03/099773或WO04/046092中所揭示之抑制劑)、或抗ICAM-1抗體或防止ICAM之表現之寡核苷酸。在另一實施例中，可結合本發明之調配物投與另一活性成分，例如，抗炎性化合物諸如柳氮磺胺吡啶、硫唑嘌呤、甲胺蝶呤、6-巰基嘌呤、含5-胺基水楊酸之抗炎劑、另一非類固醇抗炎性化合物、類固醇抗炎性化合物、或通常針對IBD之控制投與之抗生素(例如賽普沙辛、甲硝唑)、益生菌、或另一生物藥劑(例如TNF α拮抗劑)。
在一實施例中，在以抗α4β7抗體之治療期間共投與之藥物之劑量可隨時間而減少。例如，在開始以抗α4β7抗體治療或在此之前正以類固醇(例如普賴松、普賴蘇濃、布地奈德)治療之患者將經歷早至以抗α4β7抗體調配物之治療之2週或6週開始減少類固醇之劑量的方案。類固醇劑量在以抗α4β7抗體調配物之治療期間將在起始減量之4-8週內減少約25%、在約8-12週時減少50%，且在減量之約12-16週時減少75%。在一個態樣中，在以抗α4β7抗體之治療之約16-24週時，類固醇劑量可經消除。在另一實例中，在開始以抗α4β7抗體調配物之治療或之前正以抗炎性化合物(諸如6-巰基嘌呤)治療之患者可經歷類似於如上文所說明之類固醇之減量方案的減少抗炎性化合物劑量的方案。在其他實施例中，對於40 kg或更多的兒科患者，＞20 mg/天之皮質類固醇劑量可減量5 mg/週至20 mg/天，或對於小於40 kg的兒科患者，可至0.5 mg/天。在其他實施例中，對於40 kg或更多的兒科患者，＜20 mg/天之皮質類固醇劑量可減量5 mg/週至10 mg/天，或對於小於40 kg的兒科患者，可至0.25 mg/天。在一些實施例中，在以抗α4β7抗體之治療之6週與14週之間，皮質類固醇可進一步減量5 mg/週至10 mg/天，然後2.5 mg/週至0皮質類固醇。
可在約20分鐘、約25分鐘、約30分鐘、約35分鐘、約40分鐘、約60分鐘、約90分鐘、或約120分鐘內向兒科患者投與抗α4β7抗體之劑量(例如藉由靜脈內輸注)。在一些實施例中，對於體重為20 kg或更高的兒科患者，輸注時間為約30至60分鐘。具有低體重(例如，小於20 kg)的兒科患者之投與可較慢。在一些實施例中，對於體重小於20 kg的兒科患者，輸注時間為約2小時。
給藥方案可經最佳化以誘導患者之炎性腸病之臨床反應及臨床減輕。在一些實施例中，基於完全梅奧分數，在以抗α4β7抗體之治療之後第6週、第8週、第10週、第12週、第14週、或第22週，罹患UC之兒科患者達成臨床反應。在一些實施例中，基於CDAI分數，在以抗α4β7抗體之治療之後第6週、第8週、第10週、第12週、第14週、或第22週，罹患CD之兒科患者達成臨床反應。在一些實施例中，在以抗α4β7抗體之治療之後第6週、第8週、第10週、第12週、第14週、或第22週，UC兒科患者達成PUCAI分數與基線相比減少20分或更大的臨床反應及/或PUCAI分數小於10之臨床減輕。在一些實施例中，在以抗α4β7抗體之治療之後第6週、第8週、第10週、第12週、第14週、或第22週，CD兒科患者達成PCDAI分數與基線相比減少15分或更大的臨床反應(其中總PCDAI為30或更小)及/或PCDAI分數為10或更小之臨床減輕。在一些實施例中，CD兒科患者之減輕之測量係基於以下CDAI分量：腹痛，例如，之前7天分數為1或更小；糞便頻率，例如，之前7天10次或更少排便；內視鏡之SES-CD分數，例如，小於4，與基線相比減少至少2分，及任何個別變數中無大於1的子分數。
在一些實施例中，使用抗α4β7抗體治療罹患IBD之兒科患者改良患者之生長。例如，患者之身高、體重、及/或身體治療指數與基線相比可為增加的。在另一是中，如藉由譚納分級系統(Tanner staging system)所確定，兒科患者藉由抗α4β7抗體治療之臨床反應之測量可為16歲(女性患者)或17歲(男性患者)之譚納階段V (Marshall及Tanner, Arch. Dis. Child.44:291-303 (1969)；Marshall及Tanner, Arch. Dis. Child.45:13-23 (1970))之成果。在一些實施例中，使用抗α4β7抗體治療罹患IBD之兒科患者得到黏膜治癒。在一些實施例中，使用抗α4β7抗體治療罹患IBD之兒科患者減少或消除住院及/或受影響之黏膜組織(諸如結腸或直腸)之外科切除的需要。在一些實施例中，治療罹患IBD之兒科患者之抗α4β7抗體之皮質類固醇使用減少，直至在本文所述之治療之第48週時中止。在一些實施例中，使用抗α4β7抗體治療罹患CD之兒科患者提供瘺管治癒。在一些實施例中，給藥方案不改變接受治療之腦脊髓液中CD4與CD8之比。
在一些態樣中，以最佳化給藥方案可達成持久的臨床減輕，例如，在開始治療之後六個月或一年時期內，臨床減輕持續看護醫師之至少2、至少3、至少4次訪視。
在一些態樣中，以最佳化給藥方案可達成持久的臨床反應，例如，在開始治療之後，臨床反應持續至少6個月、至少9個月、至少一年。
該方法可進一步包含測量患者體重。體重可在以抗α4β7抗體(例如維多珠單抗)之治療之前(亦即基線時)確定，或可在治療期間其他時間(例如當監測患者反應時)測量。在一個態樣中，本發明提供一種用於以較高劑量(例如，150 mg、300 mg)抗α4β7抗體(例如維多珠單抗)治療高體重兒科患者之IBD (例如潰瘍性結腸炎或克羅恩氏病)之方法。在一個態樣中，本發明提供一種用於以較低劑量(例如，100 mg、200 mg)抗α4β7抗體(例如維多珠單抗)治療低體重兒科患者之IBD (例如潰瘍性結腸炎或克羅恩氏病)之方法。
兒科患者可能在以5-胺基水楊酸或其衍生物、免疫調節劑、TNF-α拮抗劑、皮質類固醇、或其組合之治療之情況下已經缺少足夠的反應，失去對其的反應，或對其不耐受。兒科患者可在如本文所述之治療(例如以抗α4β7抗體)之前尚未接受以TNF-α拮抗劑之治療。兒科患者可先前已接受以至少一種皮質類固醇(例如普賴松或布地奈德)針對炎性腸病之治療且對其反應不足或失去對其之反應。對皮質類固醇之反應不足係指儘管有至少一個包括等效於每天經口普賴松30 mg達2週或靜脈內達1週之劑量的4週誘導方案之歷史，但仍有持續活動性疾病之徵象及症狀。失去對皮質類固醇之反應係指使皮質類固醇減量至低於等效於每天經口普賴松10 mg之劑量的兩次嘗試失敗。對皮質類固醇不耐受包括庫欣氏(Cushing's)症候群、骨量稀少/骨質疏鬆、高血糖、失眠、及/或感染之病史。
兒科患者可在以免疫調節劑之治療之情況下缺少足夠的反應，失去對其之反應，或對其不耐受。免疫調節劑可為例如經口硫唑嘌呤、6-巰基嘌呤、或甲胺蝶呤。對免疫調節劑之反應不足係指儘管有至少一個8週方案或經口硫唑嘌呤(≥1.5 mg/kg)、6-巰基嘌呤(≥0.75 mg/kg)、或甲胺蝶呤(≥12.5 mg/週)之歷時，但仍有持續活動性疾病之徵象及症狀。對免疫調節劑不耐受包括但不限於噁心/嘔吐、腹痛胰腺炎、LFT異常、淋巴球減少、TPMT基因突變、及/或感染。
在一個態樣中，受試者可在以TNF-α拮抗劑之治療之情況下缺少足夠的反應，失去對其的反應，或對其不耐受。TNF-α拮抗劑為例如抑制TNF-α之生物活性，且較佳結合TNF-α諸如單株抗體例如REMICADE (英夫利昔單抗)、HUMIRA (阿達木單抗)、CIMZIA (聚乙二醇化賽妥珠單抗)、SIMPONI (格里木單抗)、或循環受體融合蛋白諸如ENBREL (依那西普)。對TNF-α拮抗劑之反應不足係指儘管有至少一個英夫利昔單抗5 mg/kg IV (2個劑量相隔至少2週)之4週誘導方案(一個80 mg皮下劑量阿達木單抗，接著一個40 mg劑量，相隔至少2週；或400 mg皮下聚乙二醇化賽妥珠單抗，2個劑量相隔至少2週)之歷史，但仍有持續活動性疾病之徵象及症狀。失去對TNF-α拮抗劑之反應係指在根據先前的臨床益處之維持給藥期間症狀復發。對TNF-α拮抗劑不耐受包括但不限於輸注相關反應、脫髓鞘、鬱血性心臟衰竭、及/或感染。
如本文針對潰瘍性結腸炎受試者所用之失去減輕之維持係指梅奧分數增加至少3份且修正巴倫分數(Modified Baron Score)為至少2。
以上關於治療患有IBD之兒科受試者之方法亦適用於用於以α4β7-整聯蛋白拮抗劑(諸如抗α4β7抗體，例如維多珠單抗)治療以下患者之方法：處於GvHD之風險之兒科患者；患有GvHD之兒科患者；具有單基因缺陷伴類IBD病理學之兒科患者；具有1b型肝醣儲積病之兒科患者；具有與IL10功能損失及IL10或IL10受體中之突變相關之結腸炎之兒科患者；患有X性聯淋巴增生症候群2 (XIAP基因中缺陷)之兒科患者；患有由轉錄因子FOXP3中之突變引起之IPEX症候群之兒科患者；具有非常早發炎性腸病(＜6歲發作)之兒科患者；具有未定型結腸炎(IBDU)之兒科患者；及具有慢性肉芽腫相關之結腸炎之兒科患者。以下詳細描述治療兒科GvHD患者之改變。 使用 α4β7 抗體治療兒科受試者之移植物抗宿主疾病 (GvHD)
在一個態樣中，本發明係關於一種治療處於罹患GvHD之兒科患者之方法，其包含以下步驟：a. 針對造血幹細胞抑制物調節患者之免疫系統；b. 投與抗α4β7抗體，例如，具有對人類α4β7整聯蛋白之結合特異性之人源化抗體，例如，對於小於30 kg的兒科患者劑量為100 mg或200 mg，或對於30 kg或更多的兒科患者劑量為150 mg或300 mg；c. 等待至少12小時；d. 投與異體造血幹細胞；e. 等待十三天，然後投與抗α4β7抗體之第二劑量；及f. 等待四週，然後投與抗α4β7抗體之第三劑量。
在另一態樣中，本發明係關於一種抑制兒科癌症患者之免疫反應之方法，其中該方法包含以下步驟：向經歷異體造血幹細胞移植(allo-HSCT)之人類患者投與抗α4β7抗體，例如具有對人類α4β7整聯蛋白之結合特異性之人源化抗體，其中該抗體係根據以下給藥方案向患者投與：a. 在allo-HSCT前一天靜脈內輸注初始劑量100或200 mg (小於30 kg之兒科患者)或劑量150 mg或300 mg (30 kg或更多之兒科患者)抗體；b. 接著在初始劑量之後至少約兩週靜脈內輸注第二後續劑量100或200 mg (小於30 kg之兒科患者)或劑量150 mg或300 mg (30 kg或更多之兒科患者)抗體；c. 接著在初始劑量之後約6週靜脈內輸注第三後續劑量100或200 mg (小於30 kg之兒科患者)或劑量150 mg或300 mg (30 kg或更多之兒科患者)抗體。在另一態樣中，本發明係關於一種使用α4β7-整聯蛋白拮抗劑(諸如抗α4β7抗體，例如維多珠單抗)治療罹患GvHD (例如，在異體造血幹細胞移植之後發生之急性GvHD)之兒科患者之方法。在一些實施例中，向兒科患者投與抗α4β7抗體，例如，具有對人類α4β7整聯蛋白之結合特異性之人源化抗體，其中該抗體係根據以下給藥方案向患者投與：a. 初始劑量100或200 mg (小於30 kg之兒科患者)或劑量150 mg或300 mg (30 kg或更多之兒科患者)，接著兩週後另一劑量，初始劑量之後六週第三劑量，初始劑量之後十週第四劑量，及初始劑量之後十四週第五劑量。
在一些實施例中，在以上關於GvHD之劑量之後，以100或200 mg (小於30 kg之兒科患者)或劑量150 mg或300 mg (30 kg或更多之兒科患者)進一步治療兒科患者例如達6個月至1年可維持GvHD抑制。在一些實施例中，維持GvHD抑制可使用每1至10週以54 mg、108 mg、160 mg、165 mg、216 mg、或250 mg抗α4β7抗體向兒科患者皮下給藥。 藥物動力學及藥效學檢定
可藉由熟習此項技術者已知之任何適當手段測量抗α4β7抗體(例如維多珠單抗)濃度。在一個態樣中，藉由三明治酶聯免疫吸附檢定(ELISA)檢定測量維多珠單抗濃度。在另一態樣中，使用藥效學檢定，藉由血液中之抗α4β7抗體(例如維多珠單抗) MAdCAM-1-Fc與α 4β 7表現週圍血細胞之結合之抑制用作藉由抗α4β7抗體(例如維多珠單抗)之α 4β 7飽和之程度之量度。
在一實施例中，可在藥物動力學檢定中測量例如血清中之抗α4β7抗體量。將固定相(諸如微量滴定盤、容器、或珠粒)塗佈特異性結合於抗α4β7抗體之試劑。將固定試劑塗佈患者樣本(例如血清)，其可能或可不包含抗α4β7抗體。在孵育且洗滌之後，將與塗佈藥劑複合之抗α4β7抗體與結合於捕獲抗體且可例如使用標記諸如山葵過氧化酶(HRP)偵測的試劑接觸。結合試劑可為結合於抗α4β7抗體之Fc部分的抗人類抗體，例如多株抗體或單株抗體。添加HRP受質(諸如3,3',5,5'-四甲基聯苯胺(TMB))可實現信號累積，諸如顯色，其可例如以分光光度法測量。
在一些實施例中，塗佈試劑為抗特應抗體，其特異性結合於抗α4β7抗體，例如其可變區或其包含一或多個CDR之部分，諸如重鏈CDR3，SEQ ID NO:6。用於鑒定之抗特應抗α4β7抗體可特異於抗α4β7抗體之α4β7整聯蛋白結合部分且因此結合抗α4β7抗體之α4β7整聯蛋白結合部分，但不特異於抗α4β7抗體之Fc部分且因此不結合抗α4β7抗體之Fc部分。用於鑒定之抗特應抗α4β7抗體可特異於抗α4β7抗體之重鏈及/或輕鏈之可變區且因此結合抗α4β7抗體之重鏈及/或輕鏈之可變區，例如，選自由SEQ ID NO:1之胺基酸20至140、SEQ ID NO:2之胺基酸20至131、及SEQ ID NO:3之胺基酸21至132組成之群。用於檢定之抗特應抗α4β7抗體可特異於抗α4β7抗體之抗原結合片段且因此結合抗α4β7抗體之抗原結合片段。抗特應抗體可使用抗α4β7抗體或其α4β7整聯蛋白結合部分(諸如包含一或多個CDR之抗體片段)自免疫過程單離且藉由重組方法單離或產生。在一些實施例中，抗特應抗α4β7抗體係針對包含重鏈CDR3, SEQ ID NO:6之免疫原而產生。在其他實施例中，抗特應抗α4β7抗體係針對包含抗α4β7抗體之重鏈及/或輕鏈之可變區之免疫原而殘生，例如選自由SEQ ID NO:1之胺基酸20至140、SEQ ID NO:2之胺基酸20至131、及SEQ ID NO:3之胺基酸21至132組成之群。在一些實施例中，抗特應抗體為單株抗體。在一些實施例中，檢定中使用抗特應抗體之scFv片段。在其他實施例中，檢定中使用完整的抗特應抗體。
抗特應抗α4β7抗體之產生可以下列一般方法進行。以蛋白(例如抗α4β7抗體或其α4β7整聯蛋白結合部分、或包含該部分之融合蛋白)免疫合適動物(例如，小鼠、大鼠、兔子、或綿羊)可以誘導反應之方式以製備用於注射之免疫原，例如以佐劑(例如完全弗氏佐劑)執行。其他合適佐劑包括TITERMAX GOLD®佐劑(CYTRX Corporation, Los Angeles, CA)及明礬。可將小肽免疫原諸如包含CDR (諸如重鏈之CDR3)之片段連接於較大分子諸如鑰孔血藍蛋白(keyhole limpet hemocyanin)。小鼠可在多個部位例如在腹膜中(i.p.)、尾根、或腳墊、或部位之組合(例如i.p.及尾根)以多種方式例如皮下、靜脈內、或肌肉內注射。補強注射可包括相同或不同免疫原且可另外包括佐劑例如不完全弗氏佐劑。一般而言，當需要單株抗體時，藉由將不朽細胞株( 例如，骨髓瘤細胞株諸如SP2/0、P3X63Ag8.653、或雜骨髓瘤)之合適細胞與抗體產生細胞融合來產生。抗體產生細胞可獲自以目標抗原免疫之動物之周圍血或較佳脾或淋巴結。產生抗體之細胞可使用合適方法產生，例如人類抗體產生細胞及雜骨髓瘤或三源融合瘤之融合、或經由以艾司坦-巴爾病毒(Epstein Barr virus)感染來免疫活化人類B細胞。(參見 例如美國專利第6,197,582號(Trakht)；Niedbala 等人, Hybridoma,17:299-304 (1998)；Zanella 等人, J Immunol Methods, 156:205-215 (1992)；Gustafsson 等人, Hum Antibodies Hybridomas, 2:26-32 (1991)。)融合或永生化抗體產生細胞(融合瘤)可使用選擇性培養條件單離且藉由有限稀釋來選殖。產生具有所需特異性之抗體之細胞可使用合適檢定( 例如，ELISA (例如，以固定於微量滴定盤孔上之免疫原))來鑒別。
抗α4β7抗體或抗特應抗α4β7抗體可藉由活細胞(例如培養物中之細胞)中編碼各鏈之核酸序列之表現來產生。可利用多種宿主表現載體系統表現本發明之抗體分子。此類宿主表現系統表示所目標編碼序列可藉以產生且隨後得以純化之媒劑，而且亦表示可在用合適的核苷酸編碼序列轉化或轉染時原位表現抗α4β7抗體。這些包括但不限於微生物，諸如經含有免疫球蛋白編碼序列之重組噬菌體DNA、質體DNA或黏接質體DNA表現載體轉型的細菌(例如大腸桿菌及枯草芽孢桿菌)；經含有抗體編碼序列之重組酵母表現載體轉型的酵母(例如酵母菌、畢赤酵母)；經含有抗體編碼序列之重組病毒表現載體(例如桿狀病毒)感染的昆蟲細胞系統；經重組病毒表現載體(例如花椰菜嵌紋病毒(CaMV)及菸草嵌紋病毒(TMV))感染或經含有免疫球蛋白編碼序列之重組質體表現載體(例如Ti質體)轉型的植物細胞系統；或具有重組表現構築體之哺乳動物細胞系統(例如COS、CHO、BHK、293、3T3、NS0細胞)，該等構築體含有源於哺乳動物細胞的基因組之啟動子(例如金屬硫蛋白啟動子)或源於哺乳動物病毒之啟動子(例如腺病毒晚期啟動子；牛痘病毒7.5K啟動子)。例如，哺乳動物細胞諸如中國倉鼠卵巢(CHO)細胞，連同載體諸如來自人類巨細胞病毒之主要中間早期基因啟動子元件為抗體之有效表現系統(Foecking 等人, Gene45:101 (1986)；Cockett 等人, Bio/Technology8:2 (1990))。
在細菌系統中，表現載體之數目可取決於所表現抗體分子之預定用途來有利地選擇。例如，當欲產生大量該蛋白時，關於抗體分子之醫藥組成物的產生，可需要指導高水準的容易經純化之融合蛋白產物之表現的載體。此等載體包括但不限於大腸桿菌表現載體pUR278 (Ruther 等人, EMBO J. 2:1791 (1983))，其中抗體編碼序列可單獨地與lac Z編碼區域同框地連接至載體中以使得產生融合蛋白；pIN載體(Inouye及Inouye, Nucleic Acids Res. 13:3101-3109 (1985)；Van Heeke及Schuster, J. Biol. Chem.24:5503-5509 (1989))；及其類似載體。pGEX載體亦可用於將外來多肽表現為具有麩胱甘肽S-轉移酶(GST)之融合蛋白。通常，此等融合蛋白為可溶的並且可藉由吸附並結合至基質麩胱甘肽瓊脂糖珠粒，隨後在自由麩胱甘肽存在下溶離來由裂解細胞中容易地純化。該等pGEX載體經設計以包括凝血酶或因子Xa蛋白酶裂解位點，使得經選殖之靶標基因產物可自GST部分釋放。在昆蟲系統中，苜蓿銀紋夜蛾核多角體病毒(AcNPV)用作載體以表現外來基因。該病毒在草地貪夜蛾細胞中生長。抗體編碼序列可個別地選殖入病毒之非必要區域(例如多角體基因)中且置於AcNPV啟動子(例如多角體啟動子)之控制下。
在其他實施例中，塗佈試劑為抗體之配體諸如MAdCAM或其α4β7整聯蛋白結合片段、或包含與非MAdCAM蛋白(諸如免疫球蛋白G恆定結構域)融合之MAdCAM之α4β7整聯蛋白結合片段之融合蛋白。MAdCAM試劑及融合蛋白之實例描述於PCT公開案WO9624673及美國專利第7,803,904號，其全部教導以引用之方式併入本文。 HAHA 檢定
人類抗抗α4β7抗體活性(HAHA)可藉由偵測及/或測量抗藥物抗體(ADA)或特異於抗α4β7抗體之抗體(抗抗維多珠單抗抗體)來確定。有許多選項，例如，使用篩選及滴定檢定、確認檢定、及中和檢定。可首先以稀釋例如1:5及1:50在篩選樣本中測量血清樣本。陽性樣本可經確認特異性，滴定，且檢查中和抗α4β7抗體之能力例如維多珠單抗活性。
篩選檢定可使用橋聯ELISA，其中盤塗佈有抗α4β7抗體。固定抗α4β7抗體捕獲測試樣本中之ADA，其由綴合於生物素(其由山葵過氧化酶(HRP)標記之鏈親和素加標籤)之抗α4β7抗體結合，然後以酶受質諸如TMB偵測。陽性顯色(例如，如在具有分析軟體諸如SOFTMAX Pro3.1.2之微盤讀取器諸如Spectramax中測量)指示樣本中ADA之存在。檢定分割點(例如，基於生物素-抗生物素蛋白-HRP之橋聯檢定)可藉由使用正常人類血清樣本作為陰性對照來確定。10個陰性對照血清之平均吸光度值可加至1.65乘陰性對照之標準偏差以確定分割點。因此，分割點可允許大約5%假陽性率。在1 μg/mL維多珠單抗之存在下，第效價反應受干擾，使得其可變得不可偵測，但是高水準的免疫原性在大於1 μg/mL之維多珠單抗濃度下是可偵測的。例如，儘管在0.5μg/ml維多珠單抗之存在下標準檢定靈敏度可為0.44 ng/ml，但檢定之靈敏度可為180 ng/ml。對於這些原因，可在抗α4β7抗體之最終劑量之後多於4週、多於8週、多於12週、或多於16週取得血清樣本。在先前劑量與取樣之間的時期較長之情況下，血清藥物水準通常低於干擾水準。
另一檢定方法使用塗佈之盤，生物素標記之抗α4β7抗體錨定至鏈親和素塗佈之容器、珠粒或微量滴定盤用於橋及重金屬之固定側，諸如釕、鋨、或錸標記之(例如，經由磺基標籤)抗α4β7抗體用於橋之另一側。橋聯複合物可藉由溶液之間或溶液中之逐滴添加及洗滌(橋之量測接觸稀釋之血清樣本)，然後轉移至盤來建立於盤上。使用此方法之檢定之實例具有3.90 ng/ml抗抗α4β7抗體之靈敏度。藉由電致化學發光(ECL)例如在Meso Scale Discovery Sector Imager 6000 (Rockville, MD)中偵測重金屬標記之橋複合物(例如釕標記之複合物)可比HRP方法更靈敏及/或對血清中抗α4β7抗體之量具有更高容限。因此在降低血清藥物水準之後可不需要等待延遲樣本。在一些實施例中，在與橋聯抗α4β7抗體接觸之前以酸(例如乙酸或低pH甘胺酸)預處理血清樣本以自患者衍生之抗抗α4β7抗體釋放抗α4β7抗體可減少血清中藥物之干擾。例如，儘管在血清中5μg/ml維多珠單抗之存在下標準檢定靈敏度可為3.90 ng/ml，但檢定之靈敏度可為10 ng/ml。
在一實施例中，偵測患者之血清樣本中抗維多珠單抗抗體之檢定包含藉由標準稀釋因數諸如1:5、1:25、1:50、及/或1:125稀釋血清；以乙酸處理；將乙酸處理之稀釋樣本與檢定組成物組合，該鑒定組成物包含高pH試劑(諸如高濃度TRIS緩衝液以用於中和酸)、生物素標記之維多珠單抗、及釕標記之維多珠單抗，達足以在兩個加標籤之維多珠單抗型式之間與血清衍生之抗維多珠單抗抗體形成橋的時間；將複合物轉移至塗佈鏈親和素之盤；洗滌盤，所以僅存在由抗體橋複合之釕。偵測結合之釕標記之複合物及在測量微盤讀取器中藉由電致化學發光測量樣本可藉由添加讀取溶液諸如三丙胺並施加刺激經由抗體橋與盤複合之釕標記之電壓來達成。
在初始篩選檢定之後，可在確認檢定中進一步測試樣本，該確認檢定使用過量未標記之抗α4β7抗體以確定特異性。可進一步評定確認陽性樣本之HAHA中和抗α4β7抗體(例如維多珠單抗)與細胞結合之能力。基於競爭性流動式細胞測量術之檢定經設計以確定免疫血清抑制標記維多珠單抗與α 4β 7整聯蛋白表現細胞株RPMI8866結合之能力且偵測係藉由流動式細胞測量術。
結果可指示免疫原性狀態之類別：陰性：無陽性HAHA樣本；陽性：至少1個HAHA樣本；短暫陽性：至少1個HAHA樣本且無連續陽性HAHA樣本；及持續陽性：至少2或更多個連續陽性HAHA樣本。陰性患者可能對抗α4β7抗體有反應且可繼續以該抗體治療。持續陽性患者可能具有高的抗α4β7抗體清除率且可能對抗α4β7抗體治療無反應。陽性患者可能具有高的抗α4β7抗體清除率且可能對抗α4β7抗體無反應。若患者為持續陽性或短暫陽性，可在抗α4β7抗體之另一劑量之後2、3、4、5、或6週取得陽性患者之額外血清樣本。短暫陽性患者可能對抗α4β7抗體治療有反應且可繼續這些患者之治療。
亦可確定免疫原性水準之效價。效價類別包括 ≥ 5 (低)、≥50、≥ 125、≥ 625、及≥ 3125 (高)。陽性樣本中效價高的患者可能具有高的抗α4β7抗體清除率且可能對抗α4β7抗體治療無反應。在陽性樣本中效價低的患者可對抗α4β7抗體治療有反應。
本發明將藉由參考以下實例來更充分理解。然而，其不應被理解為限制本發明之範疇。所有文獻及專利引用均以引用之方式併入本文。 例證 實例1
涉及具有中度至重度活動性UC或CD之兒科患者(男性及女性，2至17歲，包括端值)之2期隨機雙盲劑量範圍研究將用於評估維多珠單抗IV之PK、功效、免疫原性、安全性、及耐受性。兒科患者將顯示對以下藥劑中之至少一者反應不足、失去對其之反應、或對其不耐受：皮質類固醇、免疫調節劑、及/或TNF-α拮抗劑療法。將招募大約80名兒科受試者以確保研究中將招募到40名體重大於或等於30 kg之受試者及40名體重小於30 kg之受試者，以及最少36名具有UC之受試者及最少36名具有CD之受試者。
此研究包括所有受試者之四週篩選期、22週雙盲治療期(最後一次劑量在第14週)。合格的受試者可在第22週離開研究且繼續接受開放標籤延伸(OLE)研究中之研究藥物。未進入OLE研究之受試者將參與自其最後一次研究藥物劑量開始之18週追蹤時期，且在其最後一次研究藥物劑量之後6個月介於電話完成長期追蹤安全性調查。研究設計之綱要包括於圖1中。 實例2
將進行2b期開放標籤長期延伸研究，其招募具有UC或CD之男性及女性兒科受試者，該等受試者起始了實例1中所述之2期研究中之維多珠單抗IV治療。該研究將評估藉由IV輸注投與之維多珠單抗之長期安全性。該研究亦將評估長期維多珠單抗IV治療對主要IBD相關事件(住院、外科、或程序)之時間的作用、健康相關生活品質測量、生長及發展模式、及探索性功效量度。
受試者將以實例1中所述之研究中第14週投與之劑量每8週投與維多珠單抗IV一次(亦即，體重小於30 kg之受試者將接受100或200 mg；體重為30 kg或更多之受試者將接受150或300 mg)。經歷疾病惡化同時接受低劑量(亦即，100或150 mg)之受試者可根據研究者之考量升高至高劑量(亦即，200或300 mg)。在完成實例1中之研究之後，已基於無反應而增加劑量的受試者應基於無反應時之體重進行給藥。每8週收集血液樣本以評定藥物動力學(PK)；每16週評定抗維多珠單抗抗體(AVA)之存在。對於包括中止研究之受試者的所有受試者，研究將包括18週追蹤期(最終安全性訪視)及在受試者之研究藥物之最後一次劑量之後6個月藉由電話之長期追蹤安全性調查。 實例3
進行年輕猴子研究以支持人類中之預期安全性。猴子大約與人類兒科患者相關(例如，2-4歲猴子與13歲人類相關)，且因此自此研究可推斷出對＜30 kg人類患者之效應。研究之目標為評估當藉由靜脈內輸注向幼年食蟹獼猴每隔一週投與時維多珠單抗(亦稱為MLN0002)达13週之毒性及毒物動力學輪廓，以及評估12週恢復期之後任何效應之恢復、持續性、或進展。
將MLN0002於無菌注射用水中呈0 (對照，0.9%生理鹽水)、10、30、及100 mg/kg之溶液藉由靜脈內輸注(大約30分鐘)來每隔一週向幼年食蟹獼猴(11至15月齡，且在研究開始時體重在1.2與2.1 kg之間)投與13週(4/性別/組)。為了評定任何效應之消退，進行12週恢復期(2/性別/組，0[對照]及僅100 mg/kg)。所評估之參數為：存活、臨床觀測、體重、攝食量、眼科學、心電學、臨床病理學參數(血液學、凝血、臨床化學、及尿分析)、毒物動力學參數、靈長類動物抗人類抗體(PAHA)、T細胞依賴性抗體反應(TDAR)、流動式細胞測量術分析(對於週圍學、腦脊液、藥效學標記物之淋巴球亞組)、大體屍體剖檢發現、器官重量、及組織病理學發現。
在第1天及第85天給藥之後於MLN0002之血清暴露無一致的性別相關差異。MLN0002在輸注結束(EOI)後第一次樣本收集時間點時是可定量的，且中位數t max值為開始輸注(SOI)後0.583小時，亦即，對於所有組在第1天及第85天之EOI後5分鐘；然而，4個個體中t max值為SOI後24.5及168.5小時(EOI後24及168小時)，表明那些個體中可能有血管外給藥。
MLN0002從10 mg/kg增加至30 mg/kg大約導致第1天MLN0002 AUC之劑量成比例增加。由於存在抗MLN0002抗體，所以無法確定雄性中以這些劑量在第85天時MLN0002 AUC增加之劑量比例性，且大於雌性中之劑量比例性(11.1倍，n=1只雌性)。10 mg/kg劑量組中所有動物(n=4/性別)及30 mg/kg劑量組中3只動物(n=4/性別)在第85天輸注後(EOI)168小時時對抗MLN0002抗體呈陽性。這些動物中抗體之偵測與以10 mg/kg劑量之MLN0002暴露中及對抗MLN0002抗體呈陽性之三隻30 mg/kg動物中兩隻中的顯著減小相關；然而，對抗體呈陽性之第三只30 mg/kg動物中之暴露類似於對抗體呈陰性的組中其餘動物中之暴露。MLN0002從30 mg/kg增加至100 mg/kg導致第1天及第85天分別大約為(雄性)或大於(雌性) MLN0002 AUC之劑量成比例增加。 表1 每隔一週向幼年食蟹獼猴靜脈內輸注13週之後血清中MLN002之平均毒物動力學參數之概述(不包括暴露受抗MLN0002抗體影響的動物)
劑量 T max a C max AUC 0-168 h
(mg/kg)    (h) (μg/mL) (h*μg/mL)
第 1 天：    男性 女性 男性 女性 男性 女性
   0 N/A N/A ＜LLOQ ＜LLOQ ＜LLOQ ＜LLOQ
   10 0.583 0.583 253 286 22,270 22,300
   30 0.583 0.583 712 675 66,100 56,600
   100 0.583 0.583 2460 3370 209000 259,000
第 85 天 b ：    男性 女性 男性 女性 男性 女性
   0 N/A N/A ＜LLOQ ＜LLOQ ＜LLOQ ＜LLOQ
   10 0.583 0.583 7.87 41.3 ND ND
   30 0.583 0.583 1090 754 114,000 51,700
   100 0.583 0.583 3,030 3,710 311,000 362,000
N/A = 不適用；＜LLOQ = 低於定量極限；AUC 0-168 h= 0至168小時之血漿濃度對時間曲線下面積；C max= 觀察到之最大值；ND = 未確定；t max= 達到C max之時間。 a使用開始注射(SOI)後之標稱時間計算時間相依性參數 b值不包括呈抗藥物抗體陽性的動物。
所有動物在研究結束時均存活。不存在測試物品相關之臨床觀察、或者對以下之效應：體重、攝食量、眼科學、心電學、臨床病理學參數(血液學、凝血、臨床化學、及尿分析)、T細胞依賴性抗體反應(TDAR)、流動式細胞測量術分析(週圍血及腦脊液)、宏觀及微觀發現、及器官重量。
以10、30、及100 mg/kg，在給藥期顯示在MLN0002存在下α4β7受體於B淋巴球及記憶CD4+ T淋巴球上之佔據，因為標記MLN0002之中位數螢光強度值相較於群組劑量前值及對照組減小。
總之，以10、30、及100 mg/kg之水準經由靜脈內輸注每隔一週投與MLN0002在年幼食蟹獼猴中良好耐受。以至多100 mg/kg之水準不存在毒性徵象。因此，認為100 mg/kg為此研究中之未觀察到不良效應之劑量(no-observed-adverse-effect level, NOAEL)。雄性及雌性中與NOAEL相關之血清AUC 0-168 h及C max分別為311,000及362,000 h*μg/mL以及3030及3710 μg/mL。 序列表
圖1顯示研究設計之示意圖。研究包括四週篩選期、22週雙盲治療期(所有受試者之最後一次劑量在第14週)。四週篩選期之後，將體重大於或等於30 kg之受試者在第0、2、6、及14週靜脈內給藥300 mg或150 mg維多珠單抗。將體重小於30 kg之受試者在第0、2、6、及14週靜脈內給藥200 mg或100 mg維多珠單抗。可在第16與42天之間的任何時間安排非給藥訪視以供藥物動力學收集。同意參與開放標籤延伸(OLE)研究之受試者可有資格在第22週(第9次訪視)完成程序之後進行OLE研究給藥。未進入OLE研究或在第22週之前退出之受試者亦將完成EP訪視(第22週)程序及在其最後一次研究藥物劑量之後18週完成最終安全性訪視。在第22週之前退出之受試者亦將在最後一次研究藥物劑量之後六個月藉由電話參與長期追蹤安全性調查。受試者將在完成研究之第14週或之後提供參與OLE研究之知情同意書/兒科同意。未進入OLE研究之受試者將在其最後一次研究藥物劑量之後18週完成最終安全性訪視，並在最後一次研究藥物劑量之後六個月藉由電話參加長期追蹤安全性調查。
圖2為第二研究設計之示意圖。此研究將在實例1及圖1中存在之研究之第22週之後開始。若接受低劑量(30 kg或更多之受試者為150 mg；小於30 kg之受試者為100 mg)維多珠單抗IV之受試者顯示兩次訪視疾病惡化至 PUCAI/PCDAI，則可由研究者決定將受試者升高至高劑量(30 kg或更多之受試者為300 mg；小於30 kg之受試者為200 mg)。基於無反應而增加劑量的受試者應基於實例1圖1之研究中無反應時之體重來給藥。
 
<![CDATA[<110> 美商千禧製藥公司 (MILLENIUM PHARMACEUTICALS, INC.)]]>
          <![CDATA[<120> 治療兒科病症之方法]]>
          <![CDATA[<130> 079259-0839]]>
          <![CDATA[<140> ]]>
          <![CDATA[<141> 2018-04-27]]>
          <![CDATA[<150> US 62/492,031]]>
          <![CDATA[<151> 2017-04-28]]>
          <![CDATA[<160> 11    ]]>
          <![CDATA[<170> PatentIn version 3.5]]>
          <![CDATA[<210> 1]]>
          <![CDATA[<211> 470]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註釋="人工序列的描述：合成]]>
                多肽"
          <![CDATA[<400> 1]]>
          Met Gly Trp Ser Cys Ile Ile Leu Phe Leu Val Ala Thr Ala Thr Gly 
          1               5                   10                  15      
          Val His Ser Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys 
                      20                  25                  30          
          Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Thr Phe 
                  35                  40                  45              
          Thr Ser Tyr Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu 
              50                  55                  60                  
          Glu Trp Ile Gly Glu Ile Asp Pro Ser Glu Ser Asn Thr Asn Tyr Asn 
          65                  70                  75                  80  
          Gln Lys Phe Lys Gly Arg Val Thr Leu Thr Val Asp Ile Ser Ala Ser 
                          85                  90                  95      
          Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val 
                      100                 105                 110         
          Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Gly Tyr Asp Gly Trp Asp Tyr Ala Ile Asp 
                  115                 120                 125             
          Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys 
              130                 135                 140                 
          Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly 
          145                 150                 155                 160 
          Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro 
                          165                 170                 175     
          Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr 
                      180                 185                 190         
          Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val 
                  195                 200                 205             
          Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn 
              210                 215                 220                 
          Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro 
          225                 230                 235                 240 
          Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu 
                          245                 250                 255     
          Leu Ala Gly Ala Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp 
                      260                 265                 270         
          Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp 
                  275                 280                 285             
          Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly 
              290                 295                 300                 
          Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn 
          305                 310                 315                 320 
          Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp 
                          325                 330                 335     
          Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro 
                      340                 345                 350         
          Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu 
                  355                 360                 365             
          Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn 
              370                 375                 380                 
          Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile 
          385                 390                 395                 400 
          Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr 
                          405                 410                 415     
          Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys 
                      420                 425                 430         
          Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys 
                  435                 440                 445             
          Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu 
              450                 455                 460                 
          Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
          465                 470 
          <![CDATA[<210> 2]]>
          <![CDATA[<211> 238]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註釋="人工序列的描述：合成]]>
                多肽"
          <![CDATA[<400> 2]]>
          Met Gly Trp Ser Cys Ile Ile Leu Phe Leu Val Ala Thr Ala Thr Gly 
          1               5                   10                  15      
          Val His Ser Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val 
                      20                  25                  30          
          Thr Pro Gly Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu 
                  35                  40                  45              
          Ala Lys Ser Tyr Gly Asn Thr Tyr Leu Ser Trp Tyr Leu Gln Lys Pro 
              50                  55                  60                  
          Gly Gln Ser Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Gly Ile Ser Asn Arg Phe Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 
                          85                  90                  95      
          Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys 
                      100                 105                 110         
          Leu Gln Gly Thr His Gln Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val 
                  115                 120                 125             
          Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro 
              130                 135                 140                 
          Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu 
          145                 150                 155                 160 
          Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn 
                          165                 170                 175     
          Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser 
                      180                 185                 190         
          Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala 
                  195                 200                 205             
          Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly 
              210                 215                 220                 
          Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
          225                 230                 235             
          <![CDATA[<210> 3]]>
          <![CDATA[<211> 219]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註釋="人工序列的描述：合成]]>
                多肽"
          <![CDATA[<400> 3]]>
          Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Ala Lys Ser 
                      20                  25                  30          
          Tyr Gly Asn Thr Tyr Leu Ser Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 
                  35                  40                  45              
          Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Gly Ile Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Leu Gln Gly 
                          85                  90                  95      
          Thr His Gln Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110         
          Arg Ala Asp Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu 
                  115                 120                 125             
          Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe 
              130                 135                 140                 
          Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser 
                          165                 170                 175     
          Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu 
                      180                 185                 190         
          Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser 
                  195                 200                 205             
          Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
              210                 215                 
          <![CDATA[<210> 4]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註釋="人工序列的描述：合成]]>
                肽"
          <![CDATA[<400> ]]>4
          Ser Tyr Trp Met His 
          1               5   
          <![CDATA[<210> 5]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註釋="人工序列的描述：合成]]>
                肽"
          <![CDATA[<400> 5]]>
          Glu Ile Asp Pro Ser Glu Ser Asn Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe Lys 
          1               5                   10                  15      
          Gly 
          <![CDATA[<210> 6]]>
          <![CDATA[<211> 12]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註釋="人工序列的描述：合成]]>
                肽"
          <![CDATA[<400> 6]]>
          Gly Gly Tyr Asp Gly Trp Asp Tyr Ala Ile Asp Tyr 
          1               5                   10          
          <![CDATA[<210> 7]]>
          <![CDATA[<211> 16]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註釋="人工序列的描述：合成]]>
                肽"
          <![CDATA[<400> 7]]>
          Arg Ser Ser Gln Ser Leu Ala Lys Ser Tyr Gly Asn Thr Tyr Leu Ser 
          1               5                   10                  15      
          <![CDATA[<210> 8]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註釋="人工序列的描述：合成]]>
                肽"
          <![CDATA[<400> 8]]>
          Gly Ile Ser Asn Arg Phe Ser 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 9]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註釋="人工序列的描述：合成]]>
                肽"
          <![CDATA[<400> 9]]>
          Leu Gln Gly Thr His Gln Pro Tyr Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210> 10]]>
          <![CDATA[<211> 111]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註釋="人工序列的描述：合成]]>
                多肽"
          <![CDATA[<400> 10]]>
          Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser 
                      20                  25                  30          
          Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 
                  35                  40                  45              
          Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro 
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ala 
                          85                  90                  95      
          Leu Gln Thr Pro Gln Thr Phe Gly Gln Gly Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110     
          <![CDATA[<210> 11]]>
          <![CDATA[<211> 119]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /註釋="人工序列的描述：合成]]>
                多肽"
          <![CDATA[<400> 11]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Trp Ile Asn Ala Gly Asn Gly Asn Thr Lys Tyr Ser Gln Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Gly Gly Tyr Tyr Gly Ser Gly Ser Asn Tyr Trp Gly Gln Gly 
                      100                 105                 110         
          Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115
Figure 12_A0101_SEQ_0001
Figure 12_A0101_SEQ_0002
Figure 12_A0101_SEQ_0003
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Claims (46)

  1. 一種對人類α4β7整聯蛋白(integrin)具有結合特異性之抗體之用途，其係用於製備用於治療兒科患者之炎性腸病(IBD)之藥劑，其中該治療包含向患有IBD之兒科患者靜脈內投與：第一劑量100 mg之該抗體、該第一劑量之後兩週之100 mg該抗體之第二劑量、及該第一劑量之後六週之100 mg該抗體之第三劑量，其中該抗體包含SEQ ID NO:1之胺基酸20至140之重鏈可變區序列及SEQ ID NO:2之胺基酸20至131之輕鏈可變區序列。
  2. 如請求項1之用途，其進一步包含該第一劑量之後14週之200 mg或100 mg之第四劑量，及進一步包含在該第四劑量之後每八週之200 mg或100 mg之後續劑量。
  3. 如請求項1或2之用途，其中該抗體之該重鏈包含SEQ ID NO:1之胺基酸20至470，且該抗體之該輕鏈包含SEQ ID NO:2之胺基酸20至238。
  4. 如請求項1或2之用途，其中該抗體為維多珠單抗(vedolizumab)。
  5. 如請求項1或2之用途，其中各劑量係在約120分鐘內呈輸注液來靜脈內投與。
  6. 如請求項1或2之用途，其中該兒科患者體重小於30 kg。
  7. 如請求項1或2之用途，其中該兒科患者體重為10 kg至30 kg。
  8. 如請求項1或2之用途，其中該炎性腸病為中度至重度活動性克羅恩氏病，或其中該炎性腸病為中度至重度活動性潰瘍性結腸炎。
  9. 如請求項1或2之用途，其中該兒科患者在TNFα拮抗劑之情況下缺少足夠的反應、失去對該拮抗劑之反應或對該拮抗劑不耐受；對皮質類固醇之反應不足或失去對其之反應；或對免疫調節劑之反應不足或失去對其之反應。
  10. 如請求項1或2之用途，其中該兒科患者達成如在第14週所測量之臨床反應，及/或其中該兒科患者係如在第14週所測量達成該炎性腸病之減輕。
  11. 如請求項1或2之用途，其中該劑量獲自製造成遞送100 mg該抗體之容器。
  12. 如請求項2之用途，其中向每八週接受100 mg但經歷疾病惡化之兒科患者，每八週投與200 mg之劑量。
  13. 一種對人類α4β7整聯蛋白具有結合特異性之抗體之用途，其係用於製備用於治療兒科患者之炎性腸病(IBD)之藥劑，其中該治療包含向患有IBD之兒科患者靜脈內投與：第一劑量100 mg之該抗體、該第一劑量之後兩週之100 mg該抗體之第二劑量、及該第一劑量之後六週之100 mg該抗體之第三劑量，其中該抗體為人源化抗體，其中該抗體對該α4β7複合物具有結合特異性，且其中該抗原結合區包含以下CDR： 輕鏈：    CDR1  SEQ ID NO:7 CDR2  SEQ ID NO:8及 CDR3  SEQ ID NO:9；及 重鏈：    CDR1  SEQ ID NO:4 CDR2  SEQ ID NO:5及 CDR3  SEQ ID NO:6； 其中該兒科患者體重小於30 kg。
  14. 如請求項13之用途，其進一步包含該第一劑量之後，14週之200 mg或100 mg之第四劑量，及進一步包含在該第四劑量之後，每八週之200 mg或100 mg之後續劑量。
  15. 如請求項1、2、13及14中任一項之用途，其進一步包含在該兒科患者體重為30 kg或多於30 kg之後將該劑量升高至300 mg。
  16. 如請求項8之用途，其中該抗體為維多珠單抗(vedolizumab)。
  17. 一種對人類α4β7整聯蛋白(integrin)具有結合特異性之抗體之用途，其係用於製備用於治療兒科患者之炎性腸病(IBD)之藥劑，其中該治療包含向患有IBD之兒科患者靜脈內投與：第一劑量150 mg之該抗體、該第一劑量之後兩週之150 mg該抗體之第二劑量、及該第一劑量之後六週之150 mg該抗體之第三劑量，其中該抗體包含SEQ ID NO:1之胺基酸20至140之重鏈可變區序列及SEQ ID NO:2之胺基酸20至131之輕鏈可變區序列。
  18. 如請求項17之用途，其進一步包含該第一劑量之後14週之150 mg或300 mg之第四劑量，及進一步包含在該第四劑量之後每八週之150 mg或300 mg之後續劑量。
  19. 如請求項17或18之用途，其中該抗體之該重鏈包含SEQ ID NO:1之胺基酸20至470，且該抗體之該輕鏈包含SEQ ID NO:2之胺基酸20至238。
  20. 如請求項17或18之用途，其中該抗體為維多珠單抗(vedolizumab)。
  21. 如請求項17或18之用途，其中各劑量係在約30分鐘內呈輸注液來靜脈內投與。
  22. 如請求項17或18之用途，其中該兒科患者體重為30 kg或多於30 kg。
  23. 如請求項17或18之用途，其中該兒科患者體重為10 kg至30 kg。
  24. 如請求項17或18之用途，其中該炎性腸病為中度至重度活動性克羅恩氏病，或其中該炎性腸病為中度至重度活動性潰瘍性結腸炎。
  25. 如請求項17或18之用途，其中該兒科患者在TNFα拮抗劑之情況下缺少足夠的反應、失去對該拮抗劑之反應或對該拮抗劑不耐受；對皮質類固醇之反應不足或失去對其之反應；或對免疫調節劑之反應不足或失去對其之反應。
  26. 如請求項17或18之用途，其中該兒科患者達成如在第14週所測量之臨床反應，及/或其中該兒科患者係如在第14週所測量達成該炎性腸病之減輕。
  27. 如請求項17或18之用途，其中該劑量獲自製造成遞送150 mg該抗體之容器。
  28. 如請求項18之用途，其中向每八週接受150 mg但經歷疾病惡化之兒科患者，每八週投與300 mg之劑量。
  29. 一種對人類α4β7整聯蛋白具有結合特異性之抗體之用途，其係用於製備用於治療兒科患者之炎性腸病(IBD)之藥劑，其中該治療包含向患有IBD之兒科患者靜脈內投與：第一劑量150 mg之該抗體、該第一劑量之後兩週之150 mg該抗體之第二劑量、及該第一劑量之後六週之150 mg該抗體之第三劑量，其中該抗體為人源化抗體，其中該抗體對該α4β7複合物具有結合特異性，且其中該抗原結合區包含以下CDR： 輕鏈：    CDR1  SEQ ID NO:7 CDR2  SEQ ID NO:8及 CDR3  SEQ ID NO:9；及 重鏈：    CDR1  SEQ ID NO:4 CDR2  SEQ ID NO:5及 CDR3  SEQ ID NO:6。
  30. 如請求項29之用途，其進一步包含該第一劑量之後，14週之150 mg或300 mg之第四劑量，及進一步包含在該第四劑量之後，每八週之150 mg或300 mg之後續劑量。
  31. 如請求項17、18、29及30中任一項之用途，其進一步包含在該兒科患者體重為30 kg或多於30 kg之後將該劑量升高至300 mg。
  32. 如請求項24之用途，其中該抗體為維多珠單抗(vedolizumab)。
  33. 一種對人類α4β7整聯蛋白(integrin)具有結合特異性之抗體之用途，其係用於製備用於治療兒科患者之炎性腸病(IBD)之藥劑，其中該治療包含向患有炎性腸病之兒科患者靜脈內投與：第一劑量300 mg之該抗體、該第一劑量之後兩週之300 mg該抗體之第二劑量、及該第一劑量之後六週之300 mg該抗體之第三劑量，其中該抗體包含SEQ ID NO:1之胺基酸20至140之重鏈可變區序列及SEQ ID NO:2之胺基酸20至131之輕鏈可變區序列。
  34. 如請求項33之用途，其進一步包含該第一劑量之後14週之300 mg之第四劑量，及進一步包含在該第四劑量之後每八週之300 mg之後續劑量。
  35. 如請求項33或34之用途，其中該抗體之該重鏈包含SEQ ID NO:1之胺基酸20至470，且該抗體之該輕鏈包含SEQ ID NO:2之胺基酸20至238。
  36. 如請求項33或34之用途，其中該抗體為維多珠單抗(vedolizumab)。
  37. 如請求項33或34之用途，其中各劑量係在約30分鐘內呈輸注液來靜脈內投與。
  38. 如請求項33或34之用途，其中該兒科患者體重為30 kg或多於30 kg。
  39. 如請求項33或34之用途，其中該炎性腸病為中度至重度活動性克羅恩氏病，或其中該炎性腸病為中度至重度活動性潰瘍性結腸炎。
  40. 如請求項33或34之用途，其中該兒科患者在TNFα拮抗劑之情況下缺少足夠的反應、失去對該拮抗劑之反應或對該拮抗劑不耐受；對皮質類固醇之反應不足或失去對其之反應；或對免疫調節劑之反應不足或失去對其之反應。
  41. 如請求項33或34之用途，其中該兒科患者達成如在第14週所測量之臨床反應，及/或其中該兒科患者係如在第14週所測量達成該炎性腸病之減輕。
  42. 如請求項33或34之用途，其中該劑量獲自製造成遞送300 mg該抗體之容器。
  43. 一種對人類α4β7整聯蛋白具有結合特異性之抗體之用途，其係用於製備用於治療兒科患者之炎性腸病(IBD)之藥劑，其中該治療包含向患有IBD之兒科患者靜脈內投與：第一劑量300 mg之該抗體、該第一劑量之後兩週之300 mg該抗體之第二劑量、及該第一劑量之後六週之300 mg該抗體之第三劑量，其中該抗體為人源化抗體，其中該抗體對該α4β7複合物具有結合特異性，且其中該抗原結合區包含以下CDR： 輕鏈：    CDR1  SEQ ID NO:7 CDR2  SEQ ID NO:8及 CDR3  SEQ ID NO:9；及 重鏈：    CDR1  SEQ ID NO:4 CDR2  SEQ ID NO:5及 CDR3  SEQ ID NO:6。
  44. 如請求項43之用途，其進一步包含該第一劑量之後，14週之300 mg之第四劑量，及進一步包含在該第四劑量之後，每八週之300 mg之後續劑量。
  45. 如請求項39之用途，其中該抗體為維多珠單抗(vedolizumab)。
  46. 如請求項38或43之用途，其中該兒科患者體重為30 kg至50 kg。
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