KR20190141148A - 소아 장애를 치료하는 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 베돌리주맙을 사용하여 소아 염증성 장 질환을 치료하기 위한 방법을 제공한다.
Description
관련 출원
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소아 염증 장 질환 (IBD)의 발병률은 증가하는 것으로 나타난다. 미국의 크론 및 결장염 재단에 따르면, 약 1 백만명의 미국인은 궤양성 결장염이나 크론 질환을 갖고 있으며, 그 중 약 100,000명이 21세 미만이다.
궤양성 결장염 및 크론 질환과 같은 IBD는 위장관의 염증을 포함하는 쇠약하며진행성인 질환일 수 있다. 궤양성 결장염의 증상은 소아 및 성인 집단에서 유사하지만 소아 환자는 일반적으로 더 광범위한 질환을 앓고 있다. IBD 환자의 대략 25 %는 소아기 또는 청소년기에 질병이 발병된다.
IBD 치료는 항-염증성 약물(예를 들어, 코르티코스테로이드 및 설파살라진), 면역억제성 약물(예를 들어, 6-머캅토퓨린, 사이클로스포린 및 아자티오프린) 및 수술 (예를 들어, 결장절제술)을 포함한다. Podolsky, New Engl . J. Med ., 325:928-937 (1991) 및 Podolsky, New Engl . J. Med ., 325:1008-1016 (1991). 하기와 같이 질환이 진행됨에 따라, 치료는 환자를 부작용의 진행성 위험 및 삶의 질의 상실에 노출시키는 용법으로 진행하게 된다.
인테그린 수용체는 염증 부위로의 림프구 재순환 및 동원 둘 다를 조절하기 위해 중요하다(문헌참조: Carlos, T.M. and Harlan, J. M., Blood, 84:2068- 2101 (1994)). 인간 α4β7 인테그린은 여러 리간드를 갖고, 이중 하나는 점막 혈관 어드레신 MAdCAM-1이고(문헌참조: Berlin, C., 및, Cell 74:185-195 (1993); Erle, D.J., 및, J. Immunol. 153:517-528 (1994)), 이는 장간막 림프절 및 페이에르 판 내 높은 내피 세정맥 상에 발현된다(문헌참조: Streeter, P.R., 및, Nature 331:41-46 (1998)). 이와 같이, α4β7 인테그린은 장 점막 림프양 조직으로의 림프구 이동을 매개하는 귀소 수용체로서 작용한다(문헌참조: Schweighoffer, T., 및, J. Immunol. 151:717-729 (1993)).
인간 α4β7 인테그린에 대한 항체, 예를 들어, 뮤린 단클론성 항체 Act-1 (mAb Act-1)은 점막 림프절 내 높은 내피 세정맥 상에 존재하는 점막 어드레신 세포 접착 분자-1 (MAdCAM-1)로의 α4β7 인테그린 결합을 방해한다. Act-1은 본래에 하기 문헌에 의해 단리되었고(문헌참조: Lazarovits, A.I., 및, J. Immunol. 133:1857-1862 (1984), 인간 테타누스 변독소-특이적 T 림프구로 면역화된 마우스로부터 단리되었고 마우스 IgG1/K 항체인 것으로 보고되었다. 문헌(참조: Schweighoffer, T., 및, J. Immunol. 151:717-729 (1993)에 의한 항체의 후속적 분석은 이것이 α4β7 인테그린을 선택적으로 발현하는 인간 기억 CD4+ T 림프구의 서브세트에 결합할 수 있음을 입증하였다. Act-1로부터 유래된 구조적 특징을 갖는 Entyvio™ 베돌리주맙, 항-α4β7 인테그린 단클론성 항체(mAb)는 궤양성 결장염(UC) 및 크론 질환 (CD)을 치료하기 위해 지정된다. 이들 장애를 치료하는데 있어서 베돌리주맙의 활성을 보고하는 연구(문헌참조: Feagen 및 NEJM 369:699-710 (2013) 및 Sandborn 및 NEJM 369:711-721 (2013))는 장애 및 이전 치료요법의 성질에 의존하여 다양한 수준의 성공을 보여주었다.
성장 부전은 소아 집단에서 궤양성 결장염 및 크론 질환의 통상적인 후유증이지만, 크론 질환을 갖는 소아 환자는 궤양성 결장염을 갖는 환자와 비교하여 성장 부전 위험이 2배인 것으로 나타난다(문헌참조: Motil 및, Gastroenterology 105:681-691 (1993)). 영양 치료요법 및 외과적 절제는 성장을 개선시키는 것으로 나타났지만, 소아 환자 집단에 대해 보다 효과적이고 보다 적은 이환의 치료 선택이 여전히 명백히 필요하다.
본 발명은 염증성 장 질환 (IBD), 예를 들어, 크론 질환(CD) 또는 궤양성 결장염 (UC)을 앓는 소아 환자의 치료 및 소아 IBD 증상의 경감을 위한 α4β7-인테그린 길항제의 용도에 관한 것이다. 하나의 양상에서, 소아 환자는 중간 정도 내지 중증 활성의 UC 또는 CD를 갖는다. 하나의 양상에서, 상기 방법은 항-인테그린 항체, 예를 들어, 항-α4β7 항체, 예를 들어, 베돌리주맙을 투여함을 포함한다.
하나의 양상에서, 염증성 장 질환을 갖는 소아 환자는 하기의 제제 중 적어도 하나에 대한 부적절한 반응, 이에 대한 반응 상실 또는 이의 불내성을 갖는다: 코르티코스테로이드, 면역조절제, 및/또는 종양 괴사 인자-알파 (TNF-a) 길항제 치료요법.
하나의 양상에서, 본 발명은 소아 환자에서 염증성 장 질환을 치료하기 위한 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 인간 α4β7 인테그린에 대해 결합 특이성을 갖는 항체 100 mg의 제1 용량, 제1 용량 투여 2주 후 항체 100 mg의 제2 용량, 및 제1 용량 투여 6주 후 항체 100 mg의 제3 용량을, IBD를 갖는 소아 환자에게 정맥내로 투여함을 포함하고, 상기 항체는 서열번호 1의 아미노산 20 내지 140의 중쇄 가변 영역 서열, 및 서열번호 2의 아미노산 20 내지 131의 경쇄 가변 영역 서열을 포함한다. 상기 방법은 제1 용량 투여 14주 후에 100 mg의 제4 용량을 추가로 포함할 수 있다. 상기 방법은 제1 용량 투여 14주 후에 200 mg의 제4 용량을 추가로 포함할 수 있다. 상기 방법은 제4 용량 투여 후 투여 8주 마다 100 mg의 제5 용량 및 후속 용량을 추가로 포함할 수 있다. 상기 방법은 제4 용량 투여 후 8주 마다 200 mg의 제5 용량 및 후속 용량을 추가로 포함할 수 있다. 항체의 중쇄는 서열번호 1의 아미노산 20 내지 470을 포함할 수 있고, 상기 항체의 경쇄는 다음을 포함할 수 있다: 서열번호 2의 아미노산 20 내지 238.각각의 용량은 약 120분 동안 주입으로서 정맥내 투여될 수 있다. 소아 환자는 30 kg 미만의 체중일 수 있다. 염증성 장 질환은 중간 정도 내지 중증의 활성 크론 질환일 수 있다. 상기 염증성 장 질환은 중간 정도 내지 중증의 활성 궤양성 결장염일 수 있다. 소아 환자는 TNFα 길항제와 적당한 반응 부재, 이에 대한 상실된 반응을 가질 수 있거나 이에 불내성이다. 소아 환자는 코르티코스테로이드에 대해 부적당한 반응 또는 반응 상실을 가질 수 있다. 소아 환자는 면역조절제에 대해 부적당한 반응 또는 반응 상실을 가질 수 있다. 임상 반응은 14주에 성취될 수 있다. 소아 환자는 염증성 장 질환의 차도를 성취할 수 있다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 소아 환자에서 염증성 장 질환을 치료하기 위한 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 인간 α4β7 인테그린에 대해 결합 특이성을 갖는 항체 200 mg의 제1 용량, 제1 용량 투여 2주 후 항체 200 mg의 제2 용량, 및 제1 용량 투여 6주 후 항체 200 mg의 제3 용량을, IBD를 갖는 소아 환자에게 정맥내로 투여함을 포함하고, 상기 항체는 서열번호 1의 아미노산 20 내지 140의 중쇄 가변 영역 서열, 및 서열번호 2의 아미노산 20 내지 131의 경쇄 가변 영역 서열을 포함한다. 상기 방법은 제1 용량 투여 14주 후에 200 mg의 제4 용량을 추가로 포함할 수 있다. 상기 방법은 제4 용량 투여 후 8주 마다 200 mg의 제5 용량 및 후속 용량을 추가로 포함할 수 있다. 항체의 중쇄는 서열번호 1의 아미노산 20 내지 470을 포함할 수 있고, 상기 항체의 경쇄는 서열번호 2의 아미노산 20 내지 238을 포함할 수 있다. 각각의 용량은 약 120분 동안 주입으로서 정맥내 투여될 수 있다. 소아 환자는 30 kg 미만의 체중일 수 있다. 염증성 장 질환은 중간 정도 내지 중증의 활성 크론 질환일 수 있다. 상기 염증성 장 질환은 중간 정도 내지 중증의 활성 궤양성 결장염일 수 있다. 소아 환자는 TNFα 길항제와 적당한 반응 부재, 이에 대한 상실된 반응을 가질 수 있거나 이에 불내성이다. 소아 환자는 코르티코스테로이드에 대해 부적당한 반응 또는 반응 상실을 가질 수 있다. 소아 환자는 면역조절제에 대해 부적당한 반응 또는 반응 상실을 가질 수 있다. 임상 반응은 14주에 성취될 수 있다. 소아 환자는 염증성 장 질환의 차도를 성취할 수 있다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 소아 환자에서 염증성 장 질환을 치료하기 위한 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 인간 α4β7 인테그린에 대해 결합 특이성을 갖는 항체 150 mg의 제1 용량, 제1 용량 투여 2주 후 항체 150 mg의 제2 용량, 및 제1 용량 투여 6주 후 항체 150 mg의 제3 용량을, IBD를 갖는 소아 환자에게 정맥내로 투여함을 포함하고, 상기 항체는 서열번호 1의 아미노산 20 내지 140의 중쇄 가변 영역 서열, 및 서열번호 2의 아미노산 20 내지 131의 경쇄 가변 영역 서열을 포함한다. 상기 방법은 제1 용량 투여 14주 후에 150 mg의 제4 용량을 추가로 포함할 수 있다. 상기 방법은 제1 용량 투여 14주 후에 300 mg의 제4 용량을 추가로 포함할 수 있다. 상기 방법은 제4 용량 투여 후 8주 마다 150 mg의 제5 용량 및 후속 용량을 추가로 포함할 수 있다. 상기 방법은 제4 용량 투여 후 8주 마다 300 mg의 제5 용량 및 후속 용량을 추가로 포함할 수 있다. 항체의 중쇄는 서열번호 1의 아미노산 20 내지 470을 포함할 수 있고, 상기 항체의 경쇄는 서열번호 2의 아미노산 20 내지 238을 포함할 수 있다. 각각의 용량은 약 30분 동안 주입으로서 정맥내 투여될 수 있다. 소아 환자는 30 kg 이상의 체중일 수 있다. 염증성 장 질환은 중간 정도 내지 중증의 활성 크론 질환일 수 있다. 상기 염증성 장 질환은 중간 정도 내지 중증의 활성 궤양성 결장염일 수 있다. 소아 환자는 TNFα 길항제와 적당한 반응 부재, 이에 대한 상실된 반응을 가질 수 있거나 이에 불내성이다. 소아 환자는 코르티코스테로이드에 대해 부적당한 반응 또는 반응 상실을 가질 수 있다. 소아 환자는 면역조절제에 대해 부적당한 반응 또는 반응 상실을 가질 수 있다. 임상 반응은 14주에 성취될 수 있다.
소아 환자는 염증성 장 질환의 차도를 성취할 수 있다.
또 다른 양상에서, 소아 환자에서 염증성 장 질환을 치료하기 위한 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 하기를 IBD가 있는 소아 환자에게 정맥내 투여함을 포함한다: 인간 α4β7 인테그린에 대해 결합 특이성을 갖는 항체 300 mg의 제1 용량, 하기 용량 투여 2주 후 항체 300 mg의 제2 용량, 제1 용량, 및 제1 용량 투여 6주 후에 항체의 300 mg의 제3 용량, 상기 항체는 서열번호 1의 아미노산 20 내지 140의 중쇄 가변 영역 서열 및 서열번호 2의 아미노산 20 내지 131의 경쇄 가변 영역 서열을 포함한다. 상기 방법은 제1 용량 투여 14주 후에 300 mg의 제4 용량을 추가로 포함할 수 있다. 상기 방법은 제4 용량 투여 후 8주 마다 300 mg의 제5 용량 및 후속 용량을 추가로 포함할 수 있다. 항체의 중쇄는 서열번호 1의 아미노산 20 내지 470을 포함할 수 있고, 상기 항체의 경쇄는 서열번호 2의 아미노산 20 내지 238을 포함할 수 있다. 각각의 용량은 약 30분 동안 주입으로서 정맥내 투여될 수 있다. 소아 환자는 30 kg 이상의 체중일 수 있다. 염증성 장 질환은 중간 정도 내지 중증의 활성 크론 질환일 수 있다. 상기 염증성 장 질환은 중간 정도 내지 중증의 활성 궤양성 결장염일 수 있다. 소아 환자는 TNFα 길항제와 적당한 반응 부재, 이에 대한 상실된 반응을 가질 수 있거나 이에 불내성이다. 소아 환자는 코르티코스테로이드에 대해 부적당한 반응 또는 반응 상실을 가질 수 있다. 소아 환자는 면역조절제에 대해 부적당한 반응 또는 반응 상실을 가질 수 있다. 임상 반응은 14주에 성취될 수 있다. 소아 환자는 염증성 장 질환의 차도를 성취할 수 있다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 소아 환자에서 염증성 장 질환을 치료하기 위한 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 인간 α4β7 인테그린에 대해 결합 특이성을 갖는 항체 100 mg의 제1 용량, 제1 용량 투여 2주 후 항체 100 mg의 제2 용량, 및 제1 용량 투여 6주 후 항체 100 mg의 제3 용량을, IBD를 갖는 소아 환자에게 정맥내로 투여함을 포함하고, 상기 항체는 비인간 기원의 항원 결합 영역 및 인간 기원의 항체의 적어도 일부를 포함하고, 상기 항체는 α4β7 복합체에 대해 결합 특이성을 갖고, 상기 항원-결합 영역은 하기 CDR을 포함한다: 경쇄: CDR1 서열번호 7, CDR2 서열번호 8 및 CDR3 서열번호 9; 및 중쇄: CDR1 서열번호 4, CDR2 서열번호 5 및 CDR3 서열번호 6.
또 다른 양상에서, 본 발명은 소아 환자에서 염증성 장 질환을 치료하기 위한 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 인간 α4β7 인테그린에 대해 결합 특이성을 갖는 항체 200 mg의 제1 용량, 제1 용량 투여 2주 후 항체 200 mg의 제2 용량, 및 제1 용량 투여 6주 후 항체 200 mg의 제3 용량을, IBD를 갖는 소아 환자에게 정맥내로 투여함을 포함하고, 상기 항체는 비인간 기원의 항원 결합 영역 및 인간 기원의 항체의 적어도 일부를 포함하고, 상기 항체는 α4β7 복합체에 대해 결합 특이성을 갖고, 상기 항원-결합 영역은 하기 CDR을 포함한다: 경쇄: CDR1 서열번호 7, CDR2 서열번호 8 및 CDR3 서열번호 9; 및 중쇄: CDR1 서열번호 4, CDR2 서열번호 5 및 CDR3 서열번호 6.
또 다른 양상에서, 본 발명은 소아 환자에서 염증성 장 질환을 치료하기 위한 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 인간 α4β7 인테그린에 대해 결합 특이성을 갖는 항체 150 mg의 제1 용량, 제1 용량 투여 2주 후 항체 150 mg의 제2 용량, 및 제1 용량 투여 6주 후 항체 150 mg의 제3 용량을, IBD를 갖는 소아 환자에게 정맥내로 투여함을 포함하고, 상기 항체는 비인간 기원의 항원 결합 영역 및 인간 기원의 항체의 적어도 일부를 포함하고, 상기 항체는 α4β7 복합체에 대해 결합 특이성을 갖고, 상기 항원-결합 영역은 하기 CDR을 포함한다: 경쇄: CDR1 서열번호 7, CDR2 서열번호 8 및 CDR3 서열번호 9; 및 중쇄: CDR1 서열번호 4, CDR2 서열번호 5 및 CDR3 서열번호 6.
또 다른 양상에서, 본 발명은 소아 환자에서 염증성 장 질환을 치료하기 위한 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 인간 α4β7 인테그린에 대해 결합 특이성을 갖는 항체 300 mg의 제1 용량, 제1 용량 투여 2주 후 항체 300 mg의 제2 용량, 및 제1 용량 투여 6주 후 항체 300 mg의 제3 용량을, IBD를 갖는 소아 환자에게 정맥내로 투여함을 포함하고, 상기 항체는 비인간 기원의 항원 결합 영역 및 인간 기원의 항체의 적어도 일부를 포함하고, 상기 항체는 α4β7 복합체에 대해 결합 특이성을 갖고, 상기 항원-결합 영역은 하기를 포함한다: CDR: 경쇄: CDR1 서열번호 7, CDR2 서열번호 8 및 CDR3 서열번호 9; 및 중쇄: CDR1 서열번호 4, CDR2 서열번호 5 및 CDR3 서열 번호 6. 상기 항체의 후속적 용량은 피하로 투여될 수 있다. 각각의 피하 용량은 항체 108 mg일 수 있다. 피하 용량은 30 kg 이상의 체중을 갖는 소아 환자에게 2주 또는 4주마다 투여될 수 있다. 피하 용량은 3주 마다, 4주 마다, 5주 마다, 6주 마다, 7주 마다, 8주 마다, 9주 마다 또는 10주 마다 10 kg 내지 30 kg의 체중을 갖는 소아 환자에게 투여될 수 있다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 소아 환자에서 염증성 장 질환 (IBD)을 치료하기 위한 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 인간 α4β7 인테그린에 대해 결합 특이성을 갖는 항체 200 mg의 제1 용량, 제1 용량 투여 2주 후 항체 200 mg의 제2 용량을 IBD를 갖는 소아 환자에게 정맥내 투여하고, 제1 용량 투여 후 6주에 항체 108 mg의 제3 용량 및 2주, 3주 또는 4주 마다 항체 108 mg의 후속 용량을 피하로 투여함을 포함하고, 상기 항체는 비인간 기원의 항원 결합 영역 및 인간 기원의 항체의 적어도 일부를 포함하고, 상기 항체는 α4β7 복합체에 대해 결합 특이성을 갖고, 상기 항원-결합 영역은 하기 CDR을 포함한다: 경쇄: CDR 서열번호 7, CDR2 서열번호 8 및 CDR3 서열번호 9; 및 중쇄: CDR1 서열번호 4, CDR2 서열번호 5 및 CDR3 서열번호 6.
또 다른 양상에서, 본 발명은 동종이계 조혈 줄기 세포 이식(allo-HSCT)을 진행하는 소아 암 환자를 치료하기 위한 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 하기 인간에 대해 결합 특이성을 갖는 항체 200 mg 제1 용량을 allo-HSCT 하루 전에 소아 환자에게 정맥내 투여함을 포함하고,
α4β7 인테그린, 제1 용량 투여 2주 후 항체 200 mg의 제2 용량, 및 제1 용량 투여 후 6주에 항체 108 mg의 제3 용량 및 2주, 3주 또는 4주 마다 항체 108 mg의 후속 용량을 피하로 투여함을 포함하고, 상기 항체는 비인간 기원의 항원 결합 영역 및 인간 기원의 항체의 적어도 일부를 포함하고, 상기 항체는 α4β7 복합체에 대해 결합 특이성을 갖고, 상기 항원-결합 영역은 CDR을 포함한다: 경쇄: CDR 서열번호 7, CDR2 서열번호 8 및 CDR3 서열번호 9; 및 중쇄: CDR1 서열번호 4, CDR2 서열번호 5 및 CDR3 서열번호 6.
IBD형 병리학을 갖는 일유전자성 결함을 갖는 소아 환자를 치료하기 위한 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 인간 α4β7 인테그린에 대해 결합 특이성을 갖는 항체 200 mg의 제1 용량, 제1 용량 투여 2주 후 항체 200 mg의 제2 용량, 및 제1 용량 투여 6주 후 항체 200 mg의 제3 용량을, 상기 소아 환자에게 정맥내로 투여함을 포함하고, 상기 항체는 비인간 기원의 항원 결합 영역 및 인간 기원의 항체의 적어도 일부를 포함하고, 상기 항체는 α4β7 복합체에 대해 결합 특이성을 갖고, 상기 항원-결합 영역은 하기 CDR을 포함한다: 경쇄: CDR 서열번호 7, CDR2 서열번호 8 및 CDR3 서열번호 9; 및 중쇄: CDR1 서열번호 4, CDR2 서열번호 5 및 CDR3 서열번호 6. IBD형 병리학을 갖는 일유전자성 결함은 글리코켄 저장 질환 1b, IL10의 기능 상실 및 IL10 또는 IL10 수용체 내 돌연변이, X-연계 림프구증식성 증후군 2, 전사 인자 FOXP3에서 돌연변이에 의해 유발되는 IPEX 증후군, 또는 만성 육아종 질환일 수 있다. 상기 방법은 이후 8주마다 200 mg의 후속 용량을 추가로 포함할 수 있다. 상기 방법은 소아 환자가 30 kg 이상일 때까지 200 mg의 후속 용량을 추가로 포함할 수 있다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 소아 환자를 치료하기 위해 항-a4b7 항체 200 mg을 전달하도록 제조된 바이엘에 관한 것이다.
100 mg, 200 mg 또는 150 mg의 투여를 포함하는 본원에 기재된 방법 중 임의의 하나는 소아 환자가 30 kg 이상의 체중인 소아 환자 후 상기 용량을 300 mg으로 상승시킴을 추가로 포함할 수 있다.
본원에 기재된 방법에 사용되는 항체는 인간화된 항체일 수 있다. 인간화된 항체는 서열번호 1의 아미노산 20 내지 140의 중쇄 가변 영역 서열 및 서열번호 2의 아미노산 20 내지 131의 경쇄 가변 영역 서열을 포함한다.
도 1은 연구 디자인 계획을 보여준다. 상기 연구는 4주 스크리닝 기간, 22주 이중-맹검 치료 기간 (모든 대상체에 대해 14주째에 마지막 용량)을 포함한다. 4주 스크리닝 기간 후, 30 kg 이상의 체중을 갖는 대상체는 0, 2, 6, 및 14주에 300 mg 또는 150 mg의 베돌리주맙을 정맥내로 투여받는다. 30 kg 미만의 체중을 갖는 대상체는 0, 2, 6, 및 14주에 200 mg 또는 100 mg의 베돌리주맙을 정맥내로 투여받는다. 비투여 방문은 약동학적 수집을 위해 16일과 42일 사이의 임의의 시점에 스케줄될 수 있다. 개방-표지 연장 (OLE) 연구에 참여하기로 동의한 대상체는 과정이 22주에 완료한 후 (방문 9) OLE 연구 투여 용량을 위해 적격일 수 있다. OLE 연구에 진입하지 못하거나 22주 전 철회한 대상체는 또한 연구 약물의 이들의 마지막 투여 후 18주에 EP 방문 (22주) 과정 및 최종 안전성 방문을 완료한다. 22주 전에 철회한 대상체는 또한 연구 약물의 마지막 투여 6개월 후 전화기로 장기 후속 안전성 조사에 참여한다. 대상체는 OLE 연구에 참여하기 위해서 또는 연구 14주를 완료한 후 서면 동의서/소아 승인을 제공한다. OLE 연구에 진입하지 못한 대상체는 이들의 연구 약물의 마지막 투여 18주 후에 최종 안전성 방문을 완료하고 연구 약물의 마지막 투여 6개월 후에 전화기로 장기 후속 안전성 조사에 참여한다.
도 2는 제2 연구 디자인 계획이다. 상기 연구는 실시예 1 및 도 1에 존재하는 연구에 대한 22주 방문 후 개시한다. 저용량 (30 kg 이상의 대상체에 대해 150 mg; 30 kg 미만의 대상체에 대해 100 mg)의 베돌리주맙 IV을 투여받은 대상체는 상기 대상체가 2회 연속 방문에서 PUCAI/PCDAI에 의해 악화된 질환을 입증하는 경우 연구자의 판단하에 고용량 (30 kg 이상의 대상체에 대해 300 mg; 30 kg 미만의 대상체에 대해 200 mg)으로 상승된 것을 투여받을 수 있다. 비반응을 기준으로 증가된 이들의 용량을 갖는 대상체는 실시예 1, 도 1의 연구에서 비반응의 시점에 체중을 기준으로 투여받아야 한다.
도 2는 제2 연구 디자인 계획이다. 상기 연구는 실시예 1 및 도 1에 존재하는 연구에 대한 22주 방문 후 개시한다. 저용량 (30 kg 이상의 대상체에 대해 150 mg; 30 kg 미만의 대상체에 대해 100 mg)의 베돌리주맙 IV을 투여받은 대상체는 상기 대상체가 2회 연속 방문에서 PUCAI/PCDAI에 의해 악화된 질환을 입증하는 경우 연구자의 판단하에 고용량 (30 kg 이상의 대상체에 대해 300 mg; 30 kg 미만의 대상체에 대해 200 mg)으로 상승된 것을 투여받을 수 있다. 비반응을 기준으로 증가된 이들의 용량을 갖는 대상체는 실시예 1, 도 1의 연구에서 비반응의 시점에 체중을 기준으로 투여받아야 한다.
본 발명은 α4β7-인테그린 길항제, 예를 들어, 항-α4β7 항체, 예를 들어, 베돌리주맙을 사용하여 염증성 장 질환 (IBD)을 갖는 소아 환자를 치료하기 위한 방법, 및 소아 환자에서 IBD의 차도를 유지시키기 위한 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 α4β7-인테그린 길항제, 예를 들어, 항-α4β7 항체, 예를 들어, 베돌리주맙을 사용하여, 이식편 대 숙주 질환 (GvHD)의 위험에 처하거나 이를 갖는 소아 환자, IBD형 병리학을 갖는 일유전자성 결함을 갖는 소아 환자, 글리코겐 축적 질환 1b형을 갖는 소아 환자, IL10의 기능 상실 및 IL10 또는 IL10 수용체 내 돌연변이와 관련된 결장염을 갖는 소아 환자, X-연계된 림프구증식성 증후군 2 (XIAP 유전자 내 결함)를 갖는 소아 환자, 전사 인자 FOXP3에서 돌연변이에 의해 유발된 IPEX 증후군을 갖는 소아 환자, 매우 조기의 개시 염증성 장 질환 (6세 연령 미만의 개시)을 갖는 소아 환자, 불확정 결장염 (IBDU)을 갖는 소아 환자 및 만성 육아종 질환-관련 결장염을 갖는 소아 환자를 치료하기 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 α4β7-인테그린 길항제, 예를 들어, 항-α4β7 항체, 예를 들어, 베돌리주맙을 사용하여, IBD형 병리학을 갖는 일유전자성 결함을 갖는 소아 환자를 치료하기 위한 방법에 관한 것이다. 일유전자성 결함은 상피 장벽 및 상피 반응 결함 중 어느 하나 또는 조합 (예를 들어, 퇴행성 수포성 표피박리증, 킨들러 (Kindler) 증후군, X 연계된 외배엽 이형성증 및 면역결핍, ADAM-17 결핍, 가족성 설사); 호중구감소증 및 식균세포 박테리아 사멸에서의 결함 (예를 들어, 만성 육아종 질환, 글리코겐 축적 질환 1b형, 선천성 호중구감소증, 백혈구 접착 결핍 1); 초- 및 자가염증 장애 (예를 들어, 메발로네이트 키나제 결핍, 포스포리파제 Cγ2 결함, 가족성 지중해 열병, 가족성 혈구식세포 림프조직구증 5형, X 연계된 림프증식성 증후군 2, X 연계된 림프구증식성 증후군 1, 헤르만스키-푸들라크 증후군); T 및 B 세포 선택 및 활성화 결함을 포함하는 면역 결함, B 세포 및 항체 결함 (예를 들어, 통상의 가변성 면역결핍 1형, 통상의 가변성 면역결핍 8형, 무감마글로불린혈증, 초-IgM 증후군, 비스코트-알드리치 (Aldrich) 증후군, 오멘 (Omenn) 증후군, 하이퍼(Hyper) IgE 증후군, 트리코간장 (trichohepatoenteric) 증후군; PTEN 하마로마 (hamaroma) 종양 증후군, 호에랄 흐레이다손 (Hoyeraal Hreidarsson) 증후군); 조절 T 세포 및 면역 조절 (예를 들어, X 연계된 면역 조절장애, 다발성내분비병증, 장 병증, IL10 신호전달 결함); 및 장 신경분포에서의 결함 (예를 들어, 히르슈스프링 질환)일 수 있다.
a 4 B 7 인테그린에 특이적으로 결합하는 인간화된 단클론성 항체인 베돌리주맙은 중간 정도 내지 중증 활성 궤양성 결장염 (UC) 및 크론 질환 (CD)을 갖는 환자의 치료를 위해 지정된다. 베돌리주맙은 나탈리주맙 및 종양 괴사 인자-a (TNF-a) 길항제를 포함하는, 염증성 장 질환 (IBD)의 치료를 위한 현재 시판되는 제제의 것과 상이한 작용 신규한 소화관 선택적 작용 기전을 갖는다. 세포 표면-발현된 α4β7 인테그린에 결합함에 의해, 베돌리주맙은 내피 세포 상에서 발현되는 점막 어드레신 세포 접착 분자-1 (MAdCAM-1)과 기억 소호관-귀소 T 림프구의 서브셋의 상호작용을 차단한다. 결과적으로, 이들 세포의 염증된 장 조직으로의 이동은 억제된다.
베돌리주맙 유도 및 유지 치료요법의 효능 및 안전성은 GEMINI 1 시험 (ClinicalTrials.gov number, NCT00783718)에서 UC를 갖는 성인 환자에서 및 GEMINI 2 (ClinicalTrials.gov number, NCT00783692) 및 GEMINI 3 (ClinicalTrials.gov number, NCT01224171) 시험에서 CD를 갖는 환자에서 입증되었다.
보다 최근에, 연구는 소아 환자를 치료하기 위해 전세계의 다양한 기관에 의해서 그리고 베돌리주맙을 사용하여 완료되었다. 하나의 연구에서, 상기 환자는 0, 2 및 6주째 및 이어서 대략적으로 8주 마다 베돌리주맙을 정맥내 투여받았다. 베돌리주맙의 용량은 환자의 75%를 위해 300 mg의 고정된 용량이지만 나머지 보다 작은 환자에 대해서는 체중별로 투여하였다. Singh, 및, Inflamm .Bowel Dis ., 22(9):2121-2126 (2016). 또 다른 연구에서, 소아 염증성 장 질환은 13세 내지 21세 소아를 포함하는 연구에서 치료하였다. 300 mg의 성인 용량만이 0, 2 및 6주째에 투여함에 이어서 8주 간격으로 유지 단계를 수행하였다. 40 kg 미만의 체중을 갖는 환자들은 상기 연구로부터 배제하였다. Conrad, 및, Inflamm Bowel Dis ., 22:2425-2431 (2016). 또 다른 연구는 300 mg의 성인 용량을 관여된 소아의 81%에 투여함을 기재하였고, 다른 소아 (28.5-48 kg의 체중)에 감소된 용량 (3.6-10.3 mg/kg)을 투여하였다. Ledder 및, J. of Crohn ’s and Colitis, 1230-1237 (2017). 따라서, 베돌리주맙의 용도를, 소아 환자를 치료하는 것으로 확장시키는 것이 요구되는 것이 자명하다. 그러나, 보다 작은 소아 환자를 위해 적합한 고정된 용량을 개발할 필요가 있다. 작은 환자, 특히 빠른 성장을 위해 공지된 삶의 단계에서 매우 젊은 환자에 대한 수많은 투여 조정은 불필요한 부담 및 실수가 일어날 기회이다. 보다 작은 환자에 대한 고정된 소아 용량은 상기 환자 집단의 치료를 단순화시키고 체중을 기준으로 잘못된 계산에 대한 잠재력을 회피하기 위해 중요하다.
정의
본원에 사용된 바와 같은 “소아 환자”는 18세 연령까지의 인간 환자를 언급한다.
본원에 사용된 바와 같은, 항체의 “트로프” 혈청 농도는 다음 투여 직전의 농도를 언급한다.
궤양성 결장염 대상체와 관련하여 본원에 사용된 바와 같은 “임상적 차도” 또는 “차도”는 2포인트 이하의 마요 (Mayo) 스코어를 완료하고 1포인트 초과의 개별 서브스코어 부재를 완료함을 언급한다. 크론 질환 “임상적 차도”는 150 포인트 이하의 크론 질환 활성 지수 (CDAI) 스코어 또는 4 이하의 HBI 스코어를 언급한다. CDAI 스코어는 다수의 액체 또는 매우 무른 변, 복통의 중증도, 일반 웰빙, 질환의 추가의 장내 징후, 예를 들어, 관절염, 홍채염, 적혈구 혈증, 누공 또는 농양 또는 열병, 환자가 지사제 의학 처치를 받았는지의 여부, 복부 질량, 적혈구용적률 및 체중을 포함하는 인자를 가늠한다. “하베이-브래드쇼 지수 (Harvey-Bradshaw Index)” (HBI)는 데이터 수집 목적을 위한 보다 단순한 버젼의 CDAI이다. 이것은 단지 일반 웰빙, 복통, 하루 당 액체 변 횟수, 복부 질량, 적혈구용적률, 체중, 설사를 제어하기 위한 의학 처리 및 합병증의 존재를 포함하는 임상적 파라미터로 이루어지고 단일 하루 가치의 일상 엔트리를 요구한다. 자기 공명 장운동기록법 (MREn)은 차도를 측정하기 위한 방법으로서 평가된다.
본원에 사용된 바와 같은 “내시경 차도”는 낮은 내시경 스코어를 갖는 병태를 언급한다. 궤양성 결장염에서 내시경 스코어를 평가하기 위한 방법의 예는 S자 내시경 검사이다. 궤양성 결장염에서 내시경 검사는 마요 서브스코어일 수 있다. 크론 질환에서 내시경 스코어를 평가하기 위한 방법의 예는 회장내시경 검사이다. 크론 질환에서 내시경 검사 스코어는 크론 질환에 대해 단순한 내시경 스코어 (SES-CD)일 수 있다. SES-CD는 궤양의 크기, 비처리된 표면의 양, 환부 표면의 양 및 영양공급관이 어느 정도로 협소해지는 지의 여부와 같은 척도를 포함할 수 있다.
궤양성 결장염 대상체와 관련하여 본원에 사용된 바와 같은 "임상 반응"은 1 이상 포인트의 직장 출혈 서브스코어(2'1) 또는 1 이하의 포인트의 절대 직장 출혈 스코어(:S1)에서의 동반된 감소와 함께 3 이상 및 기준선으로부터 30% 이상의 완전한 마요 스코어 (또는 완전한 마요 스코어가 방문시에 수행되지 않는 경우 2 이상의 포인트 및 기저선으로부터 25% 이상의 부분 마요 스코어)에서의 감소를 언급한다. 크론 질환 대상체와 관련하여 본원에 사용된 바와 같은 “임상적 반응”은 기준선 (0주)으로부터 CDAI 스코어에서 70포인트 이상의 감소, 기준선으로부터 SES-CD 스코어에서 50% 이상의 감소를 언급하거나 복통에서의 감소를 수반하는 0 내지 2의 SES-CD 스코어 또는 기준선 HBI 스코어로부터 3 포인트 이상 감소이다. 예를 들어, 용어 “임상적 반응” 및 임의의 형용사 없이 “반응”은 본원에서 상호교환적으로 사용된다.
본원에 사용된 바와 같은 “내시경 반응”은 기준선으로부터 (예를 들어, 스크리닝 또는 처음 투여 직전에서) 내시경 스코어에서의 퍼센트 감소를 언급한다. 크론 질환에서, 내시경 반응은 크론 질환 (SES-CD)에 대한 단순한 내시경 스코어에 의해 평가될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 “기준선”은 치료의 초기 용량 전 측정된 파라미터의 값을 기재한다. 처음 치료와 동일한 날, 처음 치료 전 날, 처음 치료 전 주 동안에, 즉, 하기 시기에 수득된 샘플의 측정을 언급할 수 있다: 처음 투여 후 때까지 거의 변화가 예상되지 않는 경우 처음 투여 전 시기에, 및 처음 투여 후 수득된 측정 값은 상기 투여에 의해 유발되는 변화를 나타내는 상기 기준선 값과 비교할 수 있다.
궤양성 결장염 대상체와 관련하여 본원에 사용된 바와 같은 “점막 치유”는 1 이하의 마요 내시경 서브스코어를 언급한다. 크론 질환과 관련하여, 점막 치유는 점막, 예를 들어, 소화관에서 상처의 양 또는 중증도에서의 개선을 언급한다. 예를 들어, 점막 치유는 소화관에서 1개 또는 1개 초과의 궤양의 양, 크기 또는 증중도에서의 감소를 언급할 수 있다. 또 다른 실시예에서, 점막 치유는 벽 두께, 증진된 장 벽 대조, 벽 부종, 궤양화 및 치주 질환으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 파라미터에서의 감소를 언급한다.
상기 점막 치유는 SES-CD 스코어, 또는 활성 (MaRIA) 스코어의 자기 공명 지수로서 표현될 수 있다. 크론 질환에서 완전한 점막 치유는 궤양화의 부재를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 “PUCAI” 또는 “소아 궤양성 결장염 활성 지수”는 복통, 직장 출혈, 대부분 변 중 변 일관성, 24시간 마다 변 횟수, 야행성 변(약화를 유발하는 임의의 에피소드), 및 활성 수준을 포함하는, 6개 임상 항목 총체를 언급한다. PUCAI 스코어는 0 내지 85의 범위이고; 10 미만의 스코어는 차도를 지칭하고, 10 내지 34는 약간의 병, 35 내지 64는 중간 정도의 질환, 및 65 내지 85는 중증 질환을 지칭한다. 임상적으로 유의적인 반응은 20 이상의 PUCAI 변화로서 정의된다.
본원에 사용된 바와 같은 “PUCAI를 기준으로 하는 임상 반응”은 소아 궤양성 결장염 활성 지수 (PUCAI) 스코어에서 기준선으로부터의 20 포인트 이상의 감소를 언급한다. 본원에 사용된 바와 같은 “PUCAI를 기준으로 하는 임상적 차도”는 10 미만의 PUCAI 스코어를 언급한다.
본원에 사용된 바와 같은 “질환 악화”는 적어도 7일 간격으로 2일 연속 방문에서 20 포인트 초과의 PUCAI에서의 증가를 언급하거나, PUCAI는 임의의 스케줄되거나 비스케줄된 방문 (궤양성 결장염 대상체에 대해)에서 35 포인트 초과이거나; 하기의 2개의 연속 방문에서 15 포인트 초과의 PCDAI에서의 증가를 언급한다: 적어도 7일 간격으로 방문, 또는 PCDAI는 임의의 스케줄되거나 비스케줄된 방문에서 30포인트 초과이다.
본원에 사용된 바와 같은 “PCDAI”는 소아에 사용하기 위해 특이적으로 디자인된 평가를 언급한다. PCDAI는 소아-특이적 항목을 포함한다: 성장 속도 변수, 및 3개의 연구 파라미터: 적혈구용적률 (연령 및 성별에 대해 조정됨), ESR, 및 알부민 수준. PCDAI 스코어는 0 내지 100의 범위일 수 있고, 보다 높은 스코어는 보다 높은 활성 질환을 의미한다. 10 미만의 스코어는 불활성 질환과 일치하고, 11 내지 30은 중간 정도의 질환을 지적하고 30 초과는 중간 정도 내지 중증 질환이다. 12.5 포인트의 감소는 개선의 증거로서 취한다. PDCAI를 기준으로 하는 임상적 차도는 10 이하의 PDCAI 스코어이다.
본원에 사용된 바와 같은 “유럽 삶의 질-5 차원(EQ-5D) 가시적 유사체 스케일 (VAS)”은 하기 적합한 기구인 설문지를 언급하고: (ahrq.gov/rice/eq5dproj.htm, “U.S.Valuation of the EuroQol EQ-5D™ Health States”, accessed 08 August 2012, Bastida 및 BMC Gastroenterology 10:26- (2010), Konig 및 European Journal of Gastroenterology & Hepatology 14:1205- 1215 (2002)) 상기 기구는 환자에서 일반 건강-관련 삶의 질 (HRQOL)을 측정하기 위해 사용되고 5개 도메인 - 이동성, 자기-보호, 통상의 활성, 통증/불편, 및 불안/우울증을 포함한다. 환자는 이들이 현재 각각의 항목 상에서 “부재”, “중간 정도”, 또는 “극한 정도”로서 갖고 각각 1, 2 또는 3으로 스코어링되는 건강 문제 수준을 선택한다. 복합 EQ-5D 스코어는 개별 스코어로부터 전체 HRQOL을 평가하기 위해 계산될 수 있다. EQ-5D 가시적 유사체 스케일 (VAS) 스코어는 20 cm 가시적 수직 스케일을 사용한 전체 건강의 자가 할당된 등급이고 0의 스코어는 최악의 가능한 건강이고 100은 최상의 가능한 건강이다. EQ-5D 및 EQ-5D VAS는 많은 연구에서 GI 질환을 갖는 환자에서 HRQOL을 측정하기 위해 유효하고 신뢰할 수 있는 기구인 것으로 나타났다. 하기에서 2' 0.3 포인트의 감소, 즉
EQ-5D 스코어에서 상기 감소는 환자에 대한 HRQOL에서 임상적으로 중요한 개선을 나타낸다. EQ-5D VAS 스코어에서 7 포인트 이상의 증가는 환자에 대해 HRQOL에서 임상적으로 유의한 개선을 나타낸다.
“염증성 장 질환 설문지” ((IBDQ) 설문지” (Irvine Journal of Pediatric Gastroenterology & Nutrition 28:S23-27 (1999))는 염증성 장 질환, 궤양성 결장염, 또는 크론 질환을 갖는 성인 환자에서 삶의 질을 평가하기 위해 사용되고 HRQOL에 대해 4개 영역에 대한 32개 질문을 포함한다: 장 시스템(10개의 질문), 감정적 기능(12개 질문), 사회적 기능(5개 질문), 및 시스템 기능(5개 질문). 환자들은 지난 2주로부터 증상 및 삶의 질을 회상하고 7-포인트 리케르트 (Likert) 스케일 상에서 각각의 항목을 등급화하도록 요구받는다 (보다 높은 스코어는 보다 높은 삶의 질에 해당한다). 총 IBDQ 스코어는 각각의 도메인으로부터 스코어를 합산함에 의해 계산되고; 총 IBDQ 스코어는 32 내지 224의 범위이다. 170 초과의 IBDQ 총 스코어는 차도 중에 있는 환자의 건강 관련 삶의 질 (HRQoL)을 특징으로 한다.
본원에 사용된 바와 같은 “유도 치료요법”은 치료요법의 초기 단계이고, 여기서, 환자는 치료학적 제제의 상대적으로 강력한 투여 용법을 투여받는다. 상기 치료학적 제제, 예를 들어, 항체는 제제에 대한 면역 내성을 유도하거나 임상적 반응을 유도하고 질환 증상을 개선하기 위해 적합한 유효량의 제제를 신속히 제공하는 방식으로 투여된다(문헌참조: WO 2012/151247 및 WO 2012/151248, 본원에 참조로 인용됨).
본원에 사용된 바와 같은 “유지 치료요법”은 유도 치료요법 후이고 치료학적 제제, 예를 들어, 항체의 안정한 수준과 함께 유도 치료요법에 의해 성취되는 반응을 계속하는 방식으로 투여된다. 유지 용법은 질환, 예를 들어, IBD의 증상의 복귀 또는 재발을 예방할 수 있다(문헌참조: WO 2012/151247 및 WO 2012/151248, 본원에 참조로 인용됨). 유지 용법은 환자에게 편의를 제공할 수 있고, 예를 들어, 단순한 투여 용법이거나 치료를 위해 드문 여행을 필요로 한다.
세포 표면 분자, “α4β7 인테그린,” 또는 “α4β7”은 α4 쇄(CD49D, ITGA4) 및 β7 쇄(ITGB7)의 이종이량체이다. 각각의 쇄는 또 다른 인테그린 쇄와 이종이량체를 형성하여 α4β1 또는 αEβ7를 형성할 수 있다. 인간 α4 및 β7 유전자(GenBank (National Center for Biotechnology Information, Bethesda, MD) RefSeq 각각 승인 번호 NM_000885 및 NM_000889)는 B 및 T 림프구, 특히 기억 CD4+ 림프구에 의해 발현된다. 전형적인 많은 인테그린, α4β7은 휴지 상태 또는 활성화된 상태로 존재할 수 있다. α4β7에 대한 리간드는 혈관 세포 접착 분자 (VCAM), 피브로넥틴 및 점막 어드레신 (MAdCAM (예를 들어, MAdCAM-1))을 포함한다. α4β7 인테그린은 장간막 림프절 및 GI 점막의 내피 상에서 발현되는, 점막 어드레신 세포 접착 분자-1 (MAdCAM-1)과의 접착 상호작용을 통한 GI 점막 및 소화관-연합된 림프모양 조직 (GALT)으로의 림프구 트래픽킹을 매개한다.
본원에서의 용어 “항체”는 가장 광범위한 의미로 사용되고 구체적으로 전장의 단클론성 항체, 면역글로불린, 다클론성 항체, 적어도 2개의 전장 항체로부터 형성되는 다중특이적 항체 (예를 들어, 이특이적 항체)를 포괄하고, 예를 들어, 각각의 항체는 상이한 항원 또는 에피토프에 대한 것이고 개별 항원 결합 단편은 dAb, scFv, Fab, F(ab)'2, Fab'를 포함하고, 비-인간 종 및 재조합 항원 결합 형태로부터의 인간, 인간화되고, 비-인간 종으로부터의 항체 및 모노바디 및 디아바디와 같은 재조합 항원 결합 형태를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 “단클론성 항체”는 실질적으로 균일한 항체의 집단으로부터 수득된 항체를 언급하고, 즉, 상기 집단에 포함되는 개별 항체는 동일하고/하거나 동일한 에피토프에 결합하고 단클론성 항체의 생성 동안에 일어날 수 있는 가능한 변이체는 제외되고, 상기 변이체는 일반적으로 소량으로 존재한다. 전형적으로 상이한 결정인자 (에피토프)에 대하여 지시된 상이한 항체를 포함하는 다클론성 항체 제제와는 대조적으로, 각각의 단클론성 항체는 항원 상의 단일 결정인자에 대해 지시된다. 변형어구 “단클론성”은 실질적으로 균일한 항체 집단으로부터 수득된 것으로서 항체의 특징을 지적하고, 임의의 특정 방법에 의해 항체의 생성을 요구하는 것으로서 해석되지 말아야 한다. 예를 들어, 본 발명에 따라 사용될 단클론성 항체는 처음 하기 문헌에 의해 기재된 하이브리도마 방법에 의해 제조될 수 있다: Kohler 및, Nature, 256:495 (1975), or may be made by recombinant DNA methods (문헌참조: 예를 들어, 미국특허 제4,816,567호). “단클론성 항체”는 또한 하기 문헌에 기재된 기술을 사용하여 파아지 항체 라이브러리로부터 단리될 수 있다: 예를 들어, Clackson 및, Nature, 352:624-628 (1991) 및 Marks 및, J. Mol. Biol., 222:581-597 (1991), 예를 들어
항체의 “항원 결합 단편”은 적어도 항-α4β7 항체의 중쇄 및/또는 경쇄의 가변 영역을 포함한다. 예를 들어, 베돌리주맙의 항원 결합 단편은 서열번호 2의 인간화된 경쇄 서열의 아미노산 잔기 20-131을 포함한다. 상기 항원 결합 단편의 예는 당업계에 공지된 인간화된 항체의 Fab 단편, Fab' 단편, scFv 및 F(ab')2 단편을 포함한다. 본 발명의 인간화된 항체의 항원 결합 단편은 효소적 절단에 의해 또는 재조합 기술에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 파파인 또는 펩신 절단을 사용하여 각각 Fab 또는 F(ab')2 단편을 생성할 수 있다. 항체는 또한 하나 이상의 정지 코돈이 천연 정지 부위의 업스트림에 도입된 항체 유전자를 사용하여 다양한 절단 형태로 제조될 수 있다. 예를 들어, F(ab')2 단편의 중쇄를 암호화하는 재조합 작제물은 중쇄의 CHI 도메인 및 힌지 영역을 암호화하는 DNA 서열을 포함하도록 디자인될 수 있다. 하나의 양상에서, 항원 결합 단편은 α4β7 인테그린의 하나 이상의 이의 리간드(예를 들어, 점막 어드레신 MAdCAM (예를 들어, MAdCAM-1), 피브로넥틴)로의 결합을 억제한다.
용어 “Fc 수용체” 또는 “FcR”은 항체의 Fc 영역에 결합하는 수용체를 기재하기 위해 사용된다. 하나의 양상에서, FcR은 본래의 서열 인간 FcR이다. 또 다른 양상에서, FcR은 IgG 항체에 결합하는 수용체 (감마 수용체)이고 FcyRI, FcyRII, 및 FcyRIII 서브클래스의 수용체를 포함하고, 이는 대립유전자 변이체 및 이들 수용체의 대안적으로 스플라이싱된 형태를 포함한다. FcyRII 수용체는 FcyRIIA (“활성화 수용체”) 및 FcyRIIB (“억제하는 수용체”)를 포함하고, 이들은 주로 이의 세포질 도메인에서 상이한 유사한 아미노산 서열을 갖는다. 활성화 수용체 FcyRIIA는 이의 세포질 도메인에 면역수용체 티로신-기반 활성화 모티프 (ITAM)를 함유한다. 억제하는 수용체 FcyRIIB는 이의 세포질 도메인에 면역수용체 티로신-기반 활성화 모티프 (ITAM)를 함유한다. (문헌참조: See review in M.Daeron, Annu . Rev. Immunol. 15:203-234 (1997)). FcR은 하기 문헌에서 검토된다(문헌참조: Ravetch and Kinet, Annu . Rev. Immunol 9:457-92 (1991); Capel 및, Immunomethods 4:25-34 (1994); and de Haas 및, J. Lab. Clin . Med . 126:33-41 (1995). 향후에 동정될 것들을 포함하는 다른 FcR은 본원의 “FcR”에 의해 포괄된다. 상기 용어는 또한 모계 IgG의 태아로의 전달에 관여하고 (문헌참조: Guyer 및, J. Immunol . 117:587 (1976) 및 Kim 및, J. Immunol . 24:249 (1994)) 혈청 내 면역글로불린 G (IgG) 및 알부민의 존재를 조절하는 신행아 수용체 FcRn을 포함한다(하기문헌에 의해 검토됨: Rath 및, J. Clin.Immunol. 33 Suppl 1:S9-17 (2013)).
본원에 사용되는 경우 용어 “초가변 영역”은 항원 결합에 관여하고 각각의 쇄의 “가변 도메인”에서 발견되는 항체의 아미노산 잔기들을 언급한다. 초가변 영역은 일반적으로 “상보성 결정 영역” 또는 “CDR”으로부터의 아미노산 잔기를 포함하고 (예를 들어, 경쇄 가변 도메인에서 잔기 24-34 (L1), 50-56 (L2) 및 89-97 (L3) 및 중쇄 가변 도메인에서 31-35 (H1), 50-65 (H2) 및 95-102 (H3); Kabat 및, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md.(1991))/하거나 “초가변 루프”로부터의 잔기들을 포함한다(예를 들어, 경쇄 가변 도메인에서 잔기 26-32 (L1), 50-52 (L2) 및 91-96 (L3) 및 중쇄 가변 도메인에서 26-32 (H1), 53-55 (H2) 및 96-101 (H3); Chothia and Lesk J. Mol . Biol. 196:901-917 (1987)). “프레임워크 영역” 또는 “FR” 잔기는 본원에 정의된 바와 같은 초가변 영역 잔기 이외의 상기 가변 도메인 잔기들이다. 초가변 영역 또는 이의 CDR은 하나의 항체 쇄로부터 또 다른 쇄로 또는 또 다른 단백질로 전달되어 수득한 (복합) 항체 또는 결합 단백질에 항원 결합 특이성을 부여할 수 있다.
"단리된" 폴리펩타이드는 이의 천연 환경의 성분으로부터 동정되고 분리되고/되거나 회수된 것이다. 특정 구현예에서, 항체는 (1) 로우리(Lowry) 법에 의해 결정된 바와 같이 95중량% 초과, 대안적으로 99중량% 초과, (2) 회전 컵 서열결정 장치(spinning cup sequenator)를 사용하여 N-말단 또는 내부 아미노산 서열의 적어도 15개 잔기를 수득하기에 충분한 정도로, 또는 (3) 환원 또는 비환원 조건하에서 쿠마시 블루 또는 실버 염색을 사용한 SDS-PAGE에 의한 균질성으로 정제된다. 단리된 항체는 재조합 세포 내 동일계 항체를 포함하는데 그 이유는 항체의 천연 환경의 적어도 하나의 성분이 존재하지 않기 때문이다. 통상적으로 그러나 단리된 항체는 적어도 하나의 정제 단계에 의해 제조된다.
“치료”는 치료학적 치료 및 예후적 또는 예방적 대책 둘 다를 언급한다. 치료를 필요로 하는 자들은 질환 또는 이의 재발이 예방되어야 하는 자들뿐만 아니라 이미 질환을 앓는 자들을 포함한다. 따라서, 본원에서 치료될 환자는 질환을 갖는 것으로서 진단될 수 있거나 상기 질환에 대한 성향을 갖거나 민감성일 수 있다. 용어 “환자” 및 “대상체”는 본원에서 상호교환적으로 사용된다.
용어 “약”은 범위의 중앙 포인트일 수 있고, 예를 들어 상기 값의 +/-5%인 값을 언급한다. 상기 값이 퍼센트로 주어진 상대적 값인 경우, 용어 “약”은 또한 이후 하기의 값이 정확한 값일 수 없지만 값의 +/-5%인 범위의 중앙 포인트이고, 상기 범위의 상한치는 100%의 값을 초과할 수 없다.
항-
α4β7
항체를 사용한 소아 염증성 장 질환
대상체의
치료
하나의 양상에서, 본 발명은 소아 대상체에서 IBD (예를 들어, 궤양성 결장염 (UC), 크론 질환(CD))를 치료하는 방법에 관한 것이고 상기 방법은 소아 대상체에게 IBD, 예를 들어, 소아 또는 청소년기에서 IBD를 치료하기 하기 위한 유효량으로 본원에 기재된 항-α4β7 항체를 투여함을 포함한다. 소아 환자 또는 대상체는 청소년 또는 소아 (예를 들어, 2세 내지 17세 포괄)일 수 있다. 항-α4β7 항체를 포함하는 약제학적 조성물은 IBD를 앓는 소아 환자에서 IBD를 치료하기 위해 본원에 기재된 바와 같이 사용될 수 있다. 소아 환자는 중간 정도 내지 중증의 활성 UC 또는 CD를 가질 수 있다. 예를 들어, 소아 환자는 완전한 마요 스코어 6 내지 12 및 변 횟수 및 직장 출혈의 총 마요 서브스코어 2'4 및 내시경 서브스코어 2'2를 가질 수 있거나, 크론 질환에 대한 단순 내시경 스코어 (SES-CD) 2'7, 사전 7일 동안 평균 일상 복통 스코어의 크론 질환 활성 지수 (CDAI) 요소 >1 , 및 본원에 기재된 치료 제1 투여 전 7일 동안 액체/매우 연질의 변의 총 수 >10으로서 정의되는 중간 정도 내지 중증 활성 CD를 갖는다. 일부 구현예에서 소아 환자가 앓고 있는 UC는 직장 근위, 예를 들어, 대장염에 근접하지만, 직장염에 제한되지는 않는다. 일부 구현예에서, 소아 환자가 앓고 있는 CD 회장 및/또는 결장을 포함한다. 일부 구현예에서, 소아 환자는 또한 점막의 구조화 및 질환 침투를 앓고 있다. UC 또는 CD를 앓고 있는 소아 환자는 성장 부전을 가질 수 있다.
일부 구현예에서, CD를 앓고 있는 소아 환자는 뉴클레오타이드 결합 올리고머화 도메인 함유 2 (NOD2/CARD15) 유전자(NCBI GeneID no. 64127, GenBank 승인 번호. 보다 긴 이소형은 NM_022162이고 보다 짧은 이소형은 NM_01293557이다) 내 돌연변이를 갖는다. 일부 구현예에서, CD를 앓는 소아 환자는 순환계 내 항호중구 세포질 항체 또는 항-사카로마이세스 세레비지애 항체를 갖는다.
하나의 양상에서, 소아 환자는 18세 이하이다. 일부 구현예에서, 소아 환자는 약 2 내지 약 17세, 약 2 내지 약 14세, 약 2 내지 약 10세, 약 2 내지 약 8세, 약 10 내지 약 18세, 약 8 내지 약 14세, 약 11 내지 약 15세 또는 약 13 내지 약 17세 연령이다.
본원에 제공된 방법 또는 용도에 사용하기 위한 항-α4β7 항체는 a4 쇄 상의 에피토프에 결합할 수 있고(예를 들어, 인간화된 MAb 21.6 (Bendig 및, 미국특허 번호. 제5,840,299호)), B7 쇄상의 에피토프에 결합할 수 있고(예를 들어, FIB504 또는 인간화된 유도체 (예를 들어, Fong 및, 미국특허 번호 제7,528,236호)), 또는 a4 쇄와 B7 쇄의 연합에 의해 형성된 조합 에피토프에 결합할 수 있다. 하나의 양상에서, 항체는 α4β7 인테그린 복합체에 특이적이고, 예를 들어, α4β7 복합체 상의 조합 에피토프에 결합하지만, 쇄들이 서로 연합되어 있지 않는 경우 a4 쇄 또는 B7 쇄 상의 에피토프에 결합하지 않는다. α4 인테그린과 β7 인테그린의 연합은 예를 들어, 에피토프를 함께 포함하는 쇄 둘 다 상에 존재하는 잔기들을 근접시키거나 하나의 쇄, 예를 들어, α4 인테그린 쇄 또는 β7 인테그린 쇄 상에 적당한 인테그린 파트너의 부재하에 항체 결합에 근접 가능하지 않은 에피토프 결합 부위를 형태적으로 노출시킴에 의해 조합 에피토프를 생성할 수 있거나 인테그린 활성화의 부재하에서.또 다른 양상에서, 항-α4β7 항체는 α4 인테그린 쇄 및 β7 인테그린 쇄 둘 다에 결합하고 따라서, α4β7 인테그린 복합체에 특이적이다. 조합 에피토프 항-α4β7 항체는 예를 들어 α4β7에 결합할 수 있지만 a4B1에 결합하지 않고/않거나 αEβ7에 결합하지 않는다. 또 다른 양상에서, 항-α4β7 항체는 Act-1 항체와 동일거나 실질적으로 동일한 에피토프에 결합한다(문헌참조: Lazarovits, A.I. 및, J. Immunol., 133(4):1857-1862 (1984), Schweighoffer 및, J. Immunol ., 151(2):717-729, 1993; Bednarczyk 및, J. Biol . Chem ., 269(11):8348- 8354, 1994). 뮤린 Act-1 모노클로날 항체를 생성하는, 뮤린 ACT-1 하이브리도마 세포주는 밀레니엄 파마슈티칼 인코포레이티드(Millennium Pharmaceuticals, Inc.)를 대표하여 2001년 8월 22일자로 부다페스트 조약 하에 하기 기탁기관에 기탁하였다: 40 Landsdowne Street, Cambridge, Mass. 02139, U.S.A., 아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션(American Type Culture Collection), 10801 University Boulevard, Manassas, Va. 20110-2209, U.S.A., 승인 번호 PTA- 3663.또 다른 양상에서, 항-α4β7 항체는 하기 미국 특허 출원에 제공된 CDR을 사용하는 인간 항체 또는 α4β7 결합 단백질이다. 특허 출원 공개 번호 제2010/0254975호.
하나의 양상에서, 항-α4β7 항체는 α4β7의 이의 하나 이상의 리간드(예를 들어, 점막 어드레신, 예를 들어, MAdCAM (예를 들어, MAdCAM-1), 피브로넥틴, 및/또는 혈관 어드레신 (VCAM))의 결합을 억제한다. 영장류 MAdCAM는 PCT 공개공보 WO 96/24673에 기재되어 있고, 이의 전문 교시 내용은 본원에 참조로 인용된다. 또 다른 양상에서, 항-α4β7 항체는 VCAM의 결합을 억제하는 것 없이 α4β7의 MAdCAM (예를 들어, MAdCAM-1) 및/또는 피브로넥틴으로의 결합을 억제한다. 하나의 양상에서, 항-인테그린, 예를 들어, 항-α4β7 항체는 결합 특이성을 갖고, 예를 들어, 마우스 Act-1 항체의 상보성 결정 영역을 포함한다. 예를 들어, 항-α4β7 항체는 마우스 Act-1 항체의 3개 중쇄 상보성 결정 영역(CDR, CDR1, 서열번호 4, CDR2, 서열번호 5 및 CDR3, 서열번호 6)을 함유하는 중쇄 및
적합한 인간 중쇄 프레임워크 영역을 포함하고; 또한 마우스 Act-1 항체의 3개 경쇄 CDR (CDR1, 서열번호 7, CDR2, 서열번호 8 및 CDR3, 서열번호 9) 및 적합한 인간 경쇄 프레임워크 영역을 함유하는 경쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 항-α4β7 항체는 IgG1 이소형이다. 다른 구현예에서, 항-α4β7 항체는 IgG2, IgG3, 또는 IgG4 이소형이다.
하나의 양상에서, 치료에 사용하기 위한 항-α4β7 항체는 마우스 Act-1 항체의 인간화된 버젼이다. 인간화된 항체를 제조하기 위해 적합한 방법은 당업계에 공지되어 있다. 일반적으로, 인간화된 항-α4β7 항체는 마우스 Act-1 항체의 3개의 중쇄 상보성 결정 영역(CDR, CDR1, 서열번호 4, CDR2, 서열번호 5 및 CDR3, 서열번호 6) 및 적합한 인간 중쇄 프레임워크 영역을 함유하는 중쇄를 함유하고 또한 하기 항체 및 영역의 3개의 경쇄 CDR (CDR1, 서열번호 7, CDR2, 서열번호 8 및 CDR3, 서열번호 9)를 함유한다:
마우스 Act-1 항체 및 적합한 인간 경쇄 프레임워크 영역. 인간화된 Act-1 항체는 아미노산 치환의 존재 또는 부재하에 컨센서스 프레임워크 영역을 포함하는 임의의 적합한 인간 프레임워크 영역을 함유할 수 있다. 예를 들어, 하나 이상의 프레임워크 아미노산은 마우스 Act-1 항체의 상응하는 위치에서 아미노산과 같은 또 다른 아미노산으로 대체될 수 있다. 인간 불변 영역 또는 이의 일부는 존재하는 경우 하기로부터 유래할 수 있다:
대립유전자 변이체를 포함하는, 인간 항체의 K 또는 A 경쇄, 및/또는 y (예를 들어, y1, y2, y3, y4), μ, a (예를 들어, a1, a2), o 또는 s 중쇄.특정 불변 영역(예를 들어, IgG1), 변이체 또는 이의 일부는 이펩터 기능을 조정하기 위해 선택될 수 있다. 예를 들어, 돌연변이된 불변 영역(변이체)은 융합 단백질에 도입되어 Fc 수용체로의 결합 및/또는 보체를 고정하는 능력을 최소화할 수 있다(문헌참조: 예를 들어, Winter 및, GB 2,209,757 B; Morrison 및, WO 89/07142; Morgan 및, WO 94/29351, Dec. 22, 1994). Act-1 항체의 인간화된 버젼은 PCT 공개 공보 WO98/06248 및 WO07/61679에 기재되었고, 이의 각각의 전체 내용은 본원에 참조로 인용된다.
하나의 양상에서, 항-α4β7 항체는 베돌리주맙이다. 베돌리주맙 (또한 MLN0002, ENTYVIO™ 또는 KYNTELES™로 호칭됨)은 인간 림프구 인테그린 α4β7에 대해 지시된 인간화된 면역글로불린 (Ig) G1 mAb이다. 베돌리주맙은 α4β7 인테그린에 결합하고, MAdCAM-1로의 이의 접착을 길항시키고 이와 같이, 소화관 귀소 백혈구의 GI 점막으로의 이동을 손상시킨다. 베돌리주맙은 하기 인테그린 길항제이고, 인테그린 수용체 길항제는 종양 괴사 인자 (TNF) 차단제 또는 면역조절제에 대해 상실된 반응과 함께 부적당한 반응을 갖거나 이에 대해 불내성이거나 코르티코스테로이드와의 부적당한 반응을 갖거나, 불내성이거나 이에 의존성이 입증된 중간 정도 내지 중증 활성 UC 또는 CD를 갖는 성인 환자에 대해 지적된다. UC에 대해, 베돌리주맙은 임상적 반응을 유도하고 유지하고, 임상적 차도를 유도하고 유지하고, 점막의 내시경 외형을 개선시키고/시키거나 코르티코스테로이드 부재 차도를 성취하기 위한 것이다. CD에 대해, 베돌리주맙은 임상적 반응을 성취하고, 임상적 차도를 성취하고/하거나 코르티코스테로이드 부재 차도를 성취하기 위한 것이다. 일부 구현예에서, 코르티코스테로이드 부재 차도는 베돌리주맙을 사용하여 계속되는 치료 동안에 테이퍼링 용법을 통해 성취된다.
또 다른 양상에서, 상기 치료에 사용하기 위한 인간화된 항-α4β7 항체는 서열번호 1의 아미노산 20 내지 140을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 2의 아미노산 20 내지 131 또는 서열번호 3의 아미노산 21 내지 132를 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 경우에 따라, 적합한 인간 불변 영역(들)이 존재할 수 있다. 예를 들어, 인간화된 항-α4β7 항체는 서열번호 1의 아미노산 20 내지 470을 포함하는 중쇄 및 서열번호 3의 아미노산 21 내지 239를 포함하는 경쇄를 포함할 수 있다. 또 다른 예에서, 인간화된 항-α4β7 항체는 서열번호 1의 아미노산 20 내지 470을 포함하는 중쇄 및 서열번호 2의 아미노산 20 내지 238을 포함하는 경쇄를 포함할 수 있다. 2개의 마우스 잔기들이 인간 잔기들로 대체된 베돌리주맙의 인간화된 경쇄 (예를 들어, Chemical Abstract Service (CAS, American Chemical Society) 등록 번호 943609-66-3)는 또 다른 인간화된 항-α4β7 항체인 LDP-02의 경쇄 보다 더 인간 성향이다. 또한, LDP-02는 어느정도 소수성의 가요성 알라닌 114, 및 베돌리주맙에서 하기된 것으로 대체된 친수성 부위 (아스파르테이트 115)를 갖는다: 하이드록실-함유 트레오닌 114, 및 소수성의 잠재적으로 내향되는 발린 115 잔기.
인간화된 항-α4β7 항체 서열로의 추가의 치환은 예를 들어 서열번호 10의 잔기 2 상에서 이소류신의 발린으로의 돌연변이와 같은 중쇄 및 경쇄 프레임워크 영역에 대한 돌연변이일 수 있고; 하기의 돌연변이일 수 있다: 서열번호 10의 잔기 4상에서 메티오닌의 발린으로의 돌연변이; 서열번호 11의 잔기 24상에서 알라닌의 글라이신으로의 돌연변이; 서열번호 11의 잔기 38에서 아르기닌의 라이신으로의 돌연변이; 서열번호 11의 잔기 40에서 알라닌의 아르기닌으로의 돌연변이; 서열번호 11의 잔기 48 상에서 메티오닌의 이소류신으로의 돌연변이; 서열번호 11의 잔기 69 상에서 이소류신의 류신으로의 돌연변이; 서열번호 11의 잔기 71 상에서 아르기닌의 발린으로의 돌연변이; 서열번호 11의 잔기 73상에서 트레오닌의 이소류신으로의 돌연변이; 또는 이의 임의의 조합; 및 중쇄 CDR의 하기 마우스 Act-1 항체의 CDR(CDR1, 서열번호 4, CDR2, 서열번호 5 및 CDR3, 서열 번호 6)로의 대체; 및 경쇄 CDR의 마우스 Act-1 항체의 경쇄 CDR (CDR1, 서열번호 7, CDR2, 서열번호 8 및 CDR3, 서열 번호 9)로의 대체.
하나의 양상에서, 소아 인간 환자의 치료에 사용하기 위한 인간화된 항-α4β7 항체는 비-환원 당, 항-α4β7 항체 및 적어도 하나의 유리된 아미노산(즉, 단백질에 부착되지 않은)의 혼합물을 포함하는 안정한 제형 중에 포함되고, 항-α4β7 항체에 대한 비-환원 당의 몰비 (몰:몰)는 650:1 초과이다. 상기 제형은 액체 제형 또는 건조 제형 (예를 들어, 동결건조된)일 수 있다. 상기 제형은 또한 완충제를 함유할 수 있다. 일부 구현예에서, 비-환원 당는 만니톨, 소르비톨, 슈크로스, 트레할로스, 또는 이의 임의의 조합이다.
일부 구현예에서, 제형의 유리된 아미노산은 히스티딘, 알라닌, 아르기닌, 글라이신, 글루탐산, 또는 이의 임의의 조합이다. 상기 제형은 약 50 mM 내지 약 175 mM의 유리된 아미노산을 포함할 수 있다. 상기 제형은 약 100 mM 내지 약 175 mM의 유리된 아미노산을 포함할 수 있다. 항체 몰비에 대한 유리된 아미노산의 비율은 적어도 250:1, 또는 200:1 내지 500:1, 또는 250:1 내지 400:1일 수 있다.
상기 제형은 또한 계면활성제를 함유할 수 있다. 상기 계면활성제는 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80, 폴록사머 또는 이의 임의의 조합일 수 있다. 계면활성제는 약 0.2 mg/ml 내지 2.5 mg/ml, 약 0.4 mg/ml 내지 0.9 mg/ml의 농도를 가질 수 있고, 약 0.5 mg/ml 내지 0.8 mg/ml, 약 1.8 mg/ml 내지 2.2 mg/ml의 농도를 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 계면활성제 농도는 약 0.6mg/ml이다. 일부 구현예에서, 계면활성제 농도는 약 0.75 mg/ml이다. 일부 구현예에서, 계면활성제 농도는 약 2.0 mg/ml이다.
일부 양상에서, 상기 제형은 항-α4β7 항체의 면역원성을 최소화할 수 있다.
상기 제형, 예를 들어, 건조된 상태의 제형은 40 ℃, 75% 상대 습도 (RH)에서 적어도 3개월 동안 안정할 수 있다. 건조된 상태에서, 동결건조된 제형은 칼 피셔 (Karl Fisher) 분석에 의해 결정된 바와 같이 약 0.5% 내지 10%, 약 0.8% 내지 7.5%, 약 1% 내지 5%, :S 5%, : S4%, : S3% 또는 :S2.5% 수분을 갖는다. 재구성 시, 예를 들어, 25ºC, 30 ℃ 또는 2-8ºC의 저장 후, 안정한 동결건조된 제형은 약 0%- 10% 응집된 항-α4β7 항체 (예를 들어, (크기 배척 크로마토그래피에 의해 측정된 바와 같이, 이량체, 삼량체 또는 다량체 형태의 항체 및/또는 항체 분해 생성물)를 포함한다. 일부 구현예에서, 항-α4β7 항체의 저장된 재구성된 동결건조된 제형은 약 0% 내지 5.0%, 0% 내지 2%, : S2%, : S1% 또는 :S0.5% 응집체를 포함한다.
또 다른 양상에서, 상기 제형은 동결건조되고 동결건조 전에 적어도 약 5% 내지 약 10% w/v 항-α4β7 항체를 포함한다. 상기 제형은 동결 건조 전에 적어도 약 6% w/v 항-α4β7 항체를 함유할 수 있다. 상기 제형은 동결건조된 제형으로부터 재구성될 수 있다(예를 들어, 안정한 액체 제형을 포함하도록 재구성될 수 있다). 항-α4β7 항체의 건조된 제형은 약 25% 내지 35% w/w 또는 약 29% 내지 32% w/w 항-α4β7 항체를 포함한다. 항-α4β7 항체의 건조된 제형은 약 30% 내지 65% w/w, 약 40% 내지 60%, 약 45% 내지 55%, 또는 50% 내지 52% w/w 항-α4β7 비-환원 당, 예를 들어, 슈크로스 또는 트레할로스를 추가로 포함할 수 있다. 항-α4β7 항체의 건조된 제형은 약 5% 내지 20% w/w 또는 약 10% 내지 15% w/w 아미노산 염, 예를 들어, 아르기닌 하이드로클로라이드를 추가로 포함할 수 있다. 건조된 제형은 약 1% 내지 10% w/w, 약 2% 내지 7% w/w, 또는 약 4% 내지 6% w/w 완충제, 예를 들어, 히스티딘을 추가로 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 건조된 제형은 약 30% 내지 31% w/w 항-α4β7 항체, 예를 들어, 베돌리주맙, 약 50% 내지 52% w/w 슈크로스를 포함하고, 약 12% 내지 14% w/w의 아르기닌 하이드로클로라이드를 포함한다. 상기 건조된 제형은 약 0.25% 내지 0.4% w/w, 또는 약 0.9% 내지 1.2% w/w의 폴리소르베이트 80을 추가로 포함할 수 있다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 비-환원 당, 항-α4β7 항체 및 적어도 하나의 유리된 아미노산의 혼합물을 포함하는 안정한 제형을 사용하여 소아 환자를 치료하는 것에 관한 것이고, 항-α4β7 항체에 대한 비-환원 당의 몰비 (몰:몰)는 650:1 초과이고 항-α4β7 항체에 대한 유리된 아미노산의 비율 (몰:몰)은 250:1 초과이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 비-환원 당, 항-α4β7 항체 및 적어도 하나의 유리된 아미노산의 혼합물을 포함하는 안정한 제형을 사용하여 소아 환자를 치료하는 것에 관한 것이고, 항-α4β7 항체에 대한 비-환원 당의 몰비 (몰:몰)는 650:1 초과이고 항-α4β7 항체에 대한 유리된 아미노산의 비율 (몰:몰)은 250:1 초과이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 예를 들어, 동결 건조 전, 또는 수성 용액 중에서 비-환원 당, 항-α4β7 항체 및 적어도 하나의 유리된 아미노산을 사용한 것을 포함하는 용매를 사용한 재구성 후 안정한 액체 제형을 사용하여 소아 환자를 치료하는 것에 관한 것이고, 여기서, 항-α4β7 항체에 대한 비-환원 당의 몰비 (몰:몰)는 650:1 초과이다. 추가의 양상에서, 본 발명은 적어도 약 40 mg/ml 내지 약 80 mg/ml의 항-α4β7 항체, 적어도 약 50-175 mM의 하나 이상의 아미노산, 및 적어도 약 6% 내지 적어도 약 11% (w/v) 당를 포함하는 액체 제형에 관한 것이다. 액체 제형은 또한 완충제를 함유할 수 있다. 완충제는 히스티딘, 숙시네이트, 포스페이트, 글라이신 또는 시트레이트일 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 액체 제형은 또한 금속 킬레이트를 포함한다. 일부 구현예에서, 액제 제형은 또한 항-산화제, 예를 들어, 시트레이트를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 시트레이트 농도는 약 5 mM 내지 40 mM, 약 7 mM 내지 10 mM, 또는 약 20 내지 30 mM이다. 일부 구현예에서, 시트레이트 농도는 약 25 mM이다. 일부 구현예에서, 시트레이트 농도는 약 9.4 mM이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 적어도 약 60 mg/ml의 항-α4β7 항체, 적어도 약 10% (w/v)의 비-환원 당 및 적어도 약 125 mM의 하나 이상의 유리된 아미노산을 포함하는 액체 제형을 사용하여 소아 환자를 치료하는 것에 관한 것이다. 일부 양상에서, 상기 액체 제형은 60 mg/ml의 항-α4β7 항체이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 적어도 약 60 mg/ml의 항-α4β7 항체, 적어도 약 10% (w/v)의 비-환원 당 및 적어도 약 175 mM의 하나 이상의 유리된 아미노산을 포함하는 액체 제형을 사용하여 소아 환자를 치료하는 것에 관한 것이다.
또 다른 추가의 양상에서, 본 발명은 또한 비-환원 당, 항-α4β7 항체, 히스티딘, 아르기닌 및 폴리소르베이트 80의 혼합물을 포함하는 건조된, 예를 들어, 동결건조된 제형을 사용한 소아 환자를 치료하는 것에 관한 것이고 항-α4β7 항체에 대한 비-환원 당의 몰비 (몰:몰)는 650:1 초과이다.
또 다른 추가의 양상에서, 본 발명은 비-환원 당, 항-α4β7 항체, 히스티딘, 아르기닌 및 폴리소르베이트 80의 혼합물을 포함하는 동결건조된 제형을 사용한 소아 환자를 치료하는 것에 관한 것이다. 상기 양상에서, 항-α4β7 항체에 대한 비-환원 당의 몰비 (몰:몰)는 650:1 초과이다.
추가로, 제형 중에 항-α4β7 항체에 대한 아르기닌의 몰비 (몰:몰)는 250:1 초과이거나 항체에 대한 히스티딘의 몰비 (몰:몰)는 약 200:1 내지 약 500:1이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 항-α4β7 항체, 시트레이트, 히스티딘, 아르기닌 및 폴리소르베이트 80의 혼합물을 포함하는 안정한 액체 약제학적 제형을 사용하여 소아 환자를 치료하는 것에 관한 것이다. 상기 제형은 바이알, 카트릿지, 시린지 또는 자동주사기와 같은 컨테이너에 존재할 수 있다. 일부 구현예에서, 액체 제형은 적어도 약 120 mg/ml의 항-α4β7 항체, 적어도 약 140 mg/ml의 항-α4β7 항체, 140 mg/ml 내지 250 mg/ml의 항-α4β7 항체, 140 mg/ml 내지 175 mg/ml의 항-α4β7 항체 또는 150 mg/ml 내지 170 mg/ml의 항-α4β7 항체를 포함한다. 다른 구현예에서, 상기 액체 제형은 약 160 mg/ml의 항-α4β7 항체이다.
하나의 양상에서, 소아 환자의 치료에 사용하기 위한 인간화된 항-α4β7 항체는 동결건조되고 하나의 컨테이너, 예를 들어, 바이알에서 단일 용량으로서 저장된다. 컨테이너, 예를 들어, 바이알은 이것이 이를 필요로 하는 대상체에 투여될 때까지, 냉장 온도, 예를 들어, 약 2-8 ° C, 또는 실온, 예를 들어, 약 20 ° C 내지 35 ° C, 약 25 ° C 또는 약 30 ° C에서 저장한다. 바이알은 예를 들어, 10, 20 또는 50 cc 바이알 (예를 들어, 60 mg/ml 용량에 대해)일 수 있다. 컨테이너, 예를 들어, 바이알은 약 90 내지 115 mg, 약 95 내지 105 mg, 적어도 약 100 mg, 약 135 내지 160 mg, 약 145 내지 155 mg을 함유할 수 있고
적어도 약 150 mg, 약 180 내지 220 mg, 약 190 내지 210 mg, 약 195 내지 205 mg, 적어도 약 200 mg, 약 280 mg 내지 320 mg, 약 290 mg 내지 310 mg, 적어도 약 300 mg, 약 380 내지 420 mg, 약 390 내지 410 mg, 적어도 약 400 mg, 약 580 내지 620 mg, 약 590 내지 610 mg, 또는 적어도 약 600 mg의 항-α4β7 항체를 함유할 수 있다. 하나의 양상에서, 상기 바이알은 약 200 mg의 항-α4β7 항체를 함유한다. 바이알은 약 100 mg, 약 150 mg, 약 200 mg, 약 300 mg, 약 400 mg, 또는 약 600 mg의 항-α4β7 항체의 전달을 가능하게 하기 위해 충분한, 예를 들어, 이를 전달하도록 제조하기 위해 충분한 항-α4β7 항체, 예를 들어, 베돌리주맙을 함유할 수 있다. 예를 들어, 바이알은 투여량 보다 약 15%, 약 12%, 약 10% 또는 약 8% 보다 많은 항i-a4B7 항체를 함유할 수 있다.
또 다른 양상에서, 소아 환자의 치료에 사용하기 위한 항-α4β7 항체, 예를 들어, 베돌리주맙은 이것이 이를 필요로 하는 대상체에 투여될 때까지 약 2-8 ° C에서 컨테이너, 예를 들어, 바이알, 시린지 또는 카트릿지에 저장된 안정한 액체 약제학적 조성물 중에 있다. 상기 시린지 또는 카트릿지는 1 mL 또는 2 mL의 컨테이너 (예를 들어, 160 mg/mL 용량에 대해) 또는 예를 들어, 보다 높은 용량 (적어도 320 mg 또는 400 mg 이상)을 위해 2 ml 초과일 수 있다. 시린지 또는 카트릿지는 적어도 약 20 mg, 적어도 약 50 mg, 적어도 약 70 mg, 적어도 약 80 mg, 적어도 약 100 mg, 적어도 약 108 mg, 적어도 약 120 mg, 적어도 약 155 mg, 적어도 약 180 mg, 적어도 약 200 mg, 적어도 약 240 mg, 적어도 약 300 mg, 적어도 약 360 mg, 적어도 약 400 mg, 또는 적어도 약 500 mg의 항-α4β7 항체를 함유할 수 있다. 일부 구현예에서, 컨테이너, 예를 들어, 시린지 또는 카트릿지는 약 20 내지 120 mg, 약 40 mg 내지 70 mg, 약 45 내지 65 mg, 약 50 내지 57 mg 또는 약 54 mg의 항-α4β7 항체, 예를 들어, 베돌리주맙을 전달하도록 제조될 수 있다. 다른 구현예에서, 시린지 또는 카트릿지는 약 90 내지 120 mg, 약 95 내지 115 mg, 약 100 내지 112 mg 또는 약 108 mg의 항-α4β7 항체, 예를 들어, 베돌리주맙을 전달하도록 제조될 수 있다. 다른 구현예에서, 시린지 또는 카트릿지는 약 140 내지 250 mg, 약 150 내지 200 mg, 약 160 내지 170 mg을 전달하도록 제조될 수 있고, 약 160 내지 250 mg, 약 175 mg 내지 210 mg 또는 약 160 mg, 약 165 mg, 약 180 mg 또는 약 200 mg의 항-α4β7 항체, 예를 들어, 베돌리주맙을 전달하도록 제조될 수 있다.
본 발명은 제1 양상에서 항-α4β7 항체, 예를 들어, 베돌리주맙을 사용하여 염증성 장 질환 (IBD)을 갖는 소아 환자를 치료하기 위한 방법을 제공한다. 상기 양상에서, 상기 방법은 베돌리주맙의 정맥내 용량을 투여함을 포함한다. 상기 용량은 100 mg, 150 mg, 200 mg, 또는 300 mg의 항-α4β7 항체일 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 용량은 환자의 체중을 기준으로 선택된다. 하나의 양상에서, 소아 환자는 30 kg 이상의 체중이다. 또 다른 양상에서, 소아 환자는 30 kg 미만의 체중이다. 일부 구현예에서, 30 kg 이상의 체중을 갖는 소아 환자는 30 내지 35 kg, 약 30 내지 40 kg, 약 35 내지 45 kg, 약 40 내지 45 kg, 약 30 내지 50 kg, 또는 약 40 내지 50 kg의 체중을 갖는다. 다른 구현예에서, 30 kg 미만의 체중을 갖는 소아 환자는 약 5 kg 내지 30 kg, 약 10 내지 15 kg, 약 15 내지 20 kg, 약 10 kg 내지 20 kg의 체중을 갖고, 약 12 kg 내지 22 kg, 약 10 내지 25 kg, 약 15 내지 30 kg 또는 약 10 kg 내지 30 kg의 체중을 갖는다.
일부 구현예에서, 30 kg 미만의 체중을 갖는 소아 환자는 100 mg 또는 200 mg 용량의 항-α4β7 항체를 투여받을 수 있다. 일부 구현예에서, 30 kg 이상의 체중을 갖는 소아 환자는 150 mg 또는 300 mg 용량의 항-α4β7 항체를 투여받을 수 있다.
항-α4β7 항체는 α4β7 인테그린의 이의 리간드로의 결합을 억제하는 유효량으로 투여된다. 치료요법에 대해, 유효량은 반응 또는 차도의 목적하는 효과 (예를 들어, 본원에 정의된 바와 같이)를 성취하기 위해 충분하다. α4β7 길항제, 예를 들어, 항-α4β7 항체는 유닛 용량 또는 다중 용량으로 투여될 수 있다. 투여 방식의 예는 비강 또는 흡입 또는 경피 투여와 같은 국소 경로, 영양 공급 튜브 또는 좌제를 통한 것과 같이 장 경로, 및 비경구 경로, 예를 들어, 정맥내 투여를 포함하고, 근육내, 피하, 동맥내, 복막내, 또는 유리체내 투여를 포함한다. 항체에 대해 적합한 용량은 치료 당 약 0.1 mg/kg 체중 내지 약 10.0 mg/kg 체중, 약 1 mg/kg 내지 약 60 mg/kg 체중, 약 5 mg/kg 내지 약 30 mg/kg 체중, 약 6.5 mg/kg 내지 약 20 mg/kg 체중, 또는 적어도 15 mg/kg 또는 적어도 20 mg/kg 체중일 수 있다.
100 mg, 150 mg, 또는 200 mg의 고정된 용량, 예를 들어, 약 95 내지 110 mg, 100 mg, 108 mg, 145 mg 내지 155 mg, 150 mg, 155 mg 내지 170 mg, 190 내지 210 mg 또는 200 mg의 항-α4β7 항체, 예를 들어, 베돌리주맙을 작은 소아 환자에게 전달하도록 제조된, 투여 형태, 예를 들어, 바이알로부터의 투여, 예를 들어, 5 kg 내지 35 kg, 10 kg 내지 30 kg, 또는 30 kg 미만의 투여가 안전하다는 것은 놀랍다. 이들 구현예에서, 가장 작은 환자들은 항-α4β7 항체, 예를 들어, 베돌리주맙의 치료학적 용도에서 전례없는 용량 수준인, 적어도 20 mg/kg 항-α4β7 항체를 투여받을 수 있고, 가장 작은 성인은 300 mg 투여 형태로부터 약 5 내지 7 mg/kg의 항-α4β7 항체를 투여받는다. 그러나, 유아 원숭이 연구는 최대 100 mg/kg의 용량에서 항-α4β7 항체, 예를 들어, 베돌리주맙의 안전성을 보여주었다.
일부 구현예에서, 항-α4β7 항체, 예를 들어, 베돌리주맙은 투여를 위해 멸균수와 같은 액체로 재구성될 수 있는 건조된, 동결건조된 제형으로서 제공된다. 재구성된 제형의 투여는 상기된 경로 중 하나에 의한 비경구 주사에 의한 것일 수 있다. 정맥내 주사는 주입에 의한 것, 예를 들어, 멸균 등장성 식염수, 완충액, 예를 들어, 포스페이트-완충된 식염수 또는 링거 (락테이트화된 또는 덱스트로스) 용액을 사용한 추가의 희석에 의한 것일 수 있다. 일부 구현예에서, 항-α4β7 항체는 피하 주사, 예를 들어, 약 54 mg, 108 mg 또는 약 165 mg 또는 약 216 mg의 용량으로, 치료요법 개시 후 또는 제3 후속 투여 후 약 2주, 3주 또는 4주 마다 투여된다.
일부 구현예에서, 베돌리주맙은 하나 이상의 정맥내 주사, 피하 주사 또는 주입에 의해 투여된다. 일부 구현예에서, 베돌리주맙은 40 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg으로 투여되고, 120 mg, 125 mg, 150 mg, 200 mg, 300 mg, 450 mg, 600 mg, 45-125 mg, 80-120mg으로 투여되고, 125-250 mg, 또는 90-210 mg으로 투여된다. 일부 구현예에서, 베돌리주맙은 예를 들어, 0.5 mg/kg, 1.0 mg/kg, 1.5 mg/kg, 2.0 mg/kg, 2.5 mg/kg, 3.0 mg/kg, 4.0 mg/kg, 또는 5.0 mg/kg의 용량, 54 mg, 108 mg, 216 mg, 160 mg, 165 mg, 320 mg, 또는 480 mg의 용량으로 투여된다. 베돌리주맙은 하루 당, 주 당, 개월 당 또는 연 1회 투여될 수 있다. 베돌리주맙 투여 용법은 초기 또는 유도 단계 및 유지 단계를 가질 수 있다. 유도 단계는 1회 또는 1회 초과, 예를 들어, 2회, 3회 또는 4회 용량의 높은 양 또는 긴 시간 없이, 각 용량 투여 사이에 단지 1주, 2주, 3주 또는 4주일 수 있다. 예를 들어, 유도 용법은 2회 투여, 제로 (주) 일에 1회 및 2주 (14일)에 1회를 가질 수 있다. 예를 들어, IBD의 차도를 유지하기 위한 유지 단계는 유도 단계에서 보다 낮은 용량 또는 추가의 별도의 용량을 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 유지 용량 투여는 4주 마다, 6주 마다, 8주 마다, 10주 마다 또는 12주 마다이다. 일부 구현예에서, 베돌리주맙은 제로, 2주 및 6주 (유도)에 이어서 이후 4주 마다 또는 8주 마다 (유지) 투여된다. 다른 치료요법에 난치성인 소아 환자는 유지 치료요법 개시 전, 보다 긴 유도 시기, 예를 들어, 8, 10, 12 또는 14 주를 필요로 할 수 있다.
하나의 구현예에서, 베돌리주맙은 제로, 2 및 6주에 정맥내로 투여되고, 이어서 14주에 임상적 반응을 성취하지 않는 (PUCAI/PCDAI를 기준으로) 대상체는 14주에 2회 용량을 투여받는다 (예를 들어, 환자는 14주에 임상적 반응을 성취하지 않는 0, 2 및 6주에 100 mg의 용량을 투여받은 환자는 14주에 200 mg의 용량을 투여 받고; 14주에 임상적 반응을 성취하지 못하는 0, 2 및 6주에 150 mg의 용량을 투여받은 환자는 14주에 300 mg의 용량을 투여받는다).
하나의 구현예에서, 베돌리주맙은 제로, 2주, 6주, 및 14주에 정맥내 투여된다. 일부 구현예에서, 베돌리주맙은 제로, 2주, 6주, 및 14주에 이어서 이후 4주 마다 또는 8주 마다 정맥내 투여된다. 일부 구현예에서, 베돌리주맙은 제로, 2주, 6주, 10주, 및 14주에 이어서 이후 4주 마다 또는 8주 마다 정맥내 투여된다. 일부 구현예에서, 베돌리주맙은 1회 이상, 및 이어서 적어도 1개월, 적어도 6개월, 또는 적어도 1년 후에 투여되고, 베돌리주맙은 다시 1회 이상 투여된다.
일부 구현예에서, 100 또는 150 mg의 베돌리주맙은 제로, 2주, 6주, 14주에 및 이어서 이후 8주 간격으로 정맥내 주입에 의해 투여될 수 있고 각각 200 또는 300 mg (즉, 사전 용량 2배)의 베돌리주맙은 정맥내로 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 100 또는 150 mg의 베돌리주맙은 제로, 2주, 및 적어도 6주에 이어서 이후 4주 간격 또는 8주 간격으로 정맥내 주입에 의해 투여될 수 있고 각각 200 또는 300 mg (즉, 사전 용량 2배)의 베돌리주맙은 정맥내로 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 100 또는 150 mg의 베돌리주맙은 제로 및 2주에 정맥내 주입에 이어서 6주에 투여될 수 있고, 각각 200 또는 300 mg (즉, 사전 용량 2배)의 베돌리주맙은 정맥내 주입, 및 이어서 이후 4주 간격 또는 8주 간격으로 투여될 수 있고, 200 또는 300 mg의 베돌리주맙은 정맥내로 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 소아 환자가 제로, 2, 6 및 14주에 30 kg 미만의 체중을 기준으로 하는 용량으로 베돌리주맙을 사용하여 치료되고 치료 동안에 30 kg 이상의 체중으로 성장하는 경우, 소아 환자는 보다 높은 체중을 기준으로 하는 용량으로 치료받을 수 있다.
일부 구현예에서, 크기에 상대적으로 저용량 (30 kg 이상 체중의 대상에 대해 150 mg; 30 kg 미만 체중의 대상체에 대해 100 mg)의 항-α4β7 항체로 치료받은 소아 환자는 환자가 질환 악화를 보여주는 경우 크기에 상대적으로 보다 높은 상승된 용량 (30 kg 이상 체중의 대상체에 대해 300 mg; 30 kg 미만의 대상체에 대해 200 mg)을 투여받을 수 있다.
일부 구현예에서, 200 또는 300 mg의 베돌리주맙은 제로 및 2주에 정맥내 주입에 의해 투여될 수 있고, 200 또는 300 mg의 베돌리주맙은 6주에 이어서 이후 2주, 3주 또는 4주 간격으로 정맥내 주입에 의해 투여될 수 있고, 베돌리주맙은 예를 들어, 54, 108, 165 또는 216 mg의 용량으로 피하 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 100 또는 150 mg의 베돌리주맙은 제로 및 2주에 정맥내 주입에 의해 투여될 수 있고, 200 또는 300 mg의 베돌리주맙은 6주 및 14주에 이어서 이후 2주, 3주 또는 4주 간격으로 정맥내 주입에 의해 투여될 수 있고, 베돌리주맙은 예를 들어, 54, 108, 165 또는 216 mg의 용량으로 피하 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 100 또는 150 mg의 베돌리주맙은 제로 및 2주에 정맥내 주입에 의해 투여될 수 있고, 200 또는 300 mg의 베돌리주맙은 6주에 이어서 이후 2주, 3주 또는 4주 간격으로 정맥내 주입에 의해 투여될 수 있고, 베돌리주맙은 예를 들어, 54, 108, 165 또는 216 mg의 용량으로 피하 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 100 또는 200 mg의 베돌리주맙은 제로 및 2주에 정맥내 주입에 의해 30 kg 미만, 또는 10 kg 내지 30 kg 미만의 체중을 갖는 환자에게 투여될 수 있고, 100 또는 200 mg의 베돌리주맙은 6주에 이어서 이후 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주 또는 10주 간격으로 정맥내 주입에 의해 투여될 수 있고, 베돌리주맙은 예를 들어, 54, 108, 165 또는 216 mg의 용량으로 피하 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 피하 용량은 54 mg이다. 다른 구현예에서, 피하 용량은 108 mg이다.
일부 구현예에서, 100 또는 200 mg의 베돌리주맙은 제로 및 2주에 정맥내 주입에 의해 30 kg 미만, 또는 10 kg 내지 30 kg 미만의 체중을 갖는 환자에게 투여될 수 있고, 54, 108, 165 또는 216 mg의 베돌리주맙은 6주에 이어서 이후 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주 또는 10주 간격으로 피하에 의해 투여될 수 있고, 베돌리주맙은 예를 들어, 54, 108, 165 또는 216 mg의 용량으로 피하 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 피하 용량은 54 mg이다. 다른 구현예에서, 피하 용량은 108 mg이다.
일부 구현예에서, 300 mg의 베돌리주맙은 제로, 2주 및 6주 및 이어서 이후 1주, 2주, 3주 또는 4주 간격으로 정맥내 주입에 의해 30 kg 이상의 체중을 갖는 소아 환자에게 투여될 수 있고, 베돌리주맙은 예를 들어, 108 mg 또는 216 mg의 용량으로 피하 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 300 mg의 베돌리주맙은 제로 및 2주 및 이어서 6주, 및 이후 1주, 2주, 3주 또는 4주 간격으로 정맥내 주입에 의해 30 kg 이상의 체중을 갖는 소아 환자에게 투여될 수 있고, 베돌리주맙은 예를 들어, 108 또는 216 mg의 용량으로 피하 투여될 수 있다.
피하 투여 사이의 간격은 예를 들어 30 kg 이상의 체중을 갖는 보다 큰 소아 환자에 대해 보다 짧아서 이들은 1 내지 6주 간격으로 피하 투여를 받을 수 있고 예를 들어, 30 kg 미만 또는 10 kg 내지 30 kg 미만의 체중을 갖는 보다 작은 소아 환자에 대해 보다 길어서 이들은 3 내지 10주 간격으로 피하 용량을 투여받을 수 있다.
일부 구현예에서, 치료, 용량 또는 투여 용법의 방법은 환자가 항-α4β7 항체에 대한 HAHA 반응을 나타낼 가능성을 감소시킨다. 예를 들어, 항-α4β7 항체에 반응성인 항체에 의해 측정된 바와 같은 HAHA의 발생은 항-α4β7 항체의 소거율을 증가시킬 수 있고, 예를 들어, 항-α4β7 항체의 혈청 농도를 감소시켜, 예를 들어, α4β7 인테그린에 결합된 항-α4β7 항체의 수를 저하시킴에 따라서 치료가 덜 효과적이게 한다. 일부 구현예에서, HAHA를 예방하기 위해, 소아 환자는 유도 용법에 이어서 유지 용법을 사용하여 치료될 수 있다. 일부 구현예에서, 유도 용법과 유지 용법 간에는 끊김이 없다. 일부 구현예에서, 유도 용법은 다수 용량의 항-α4β7 항체를 환자에게 투여함을 포함한다. HAHA를 예방하기 위해, 환자는 항-α4β7 항체를 사용한 치료요법을 개시하는 경우, 표준 용량의, 높은 초기 용량, 예를 들어, 적어도 1.5 mg/kg, 적어도 2 mg/kg, 적어도 2.5 mg/kg, 적어도 3 mg/kg, 적어도 5 mg/kg, 적어도 8 mg/kg, 적어도 10 mg/kg, 약 5 내지 25 mg/kg, 약 6 내지 20 mg/kg, 또는 약 2 내지 약 6 mg/kg, 또는 보다 빈번한 초기 투여, 예를 들어, 약 주마다 1회, 2주 마다 약 1회 또는 3주 마다 약 1회로 투여받을 수 있다. 일부 구현예에서, 치료 방법은 환자의 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90% 또는 적어도 95%를 HAHA-음성으로서 유지한다. 다른 구현예에서, 치료 방법은 환자를 적어도 6주, 적어도 10주, 적어도 15주, 적어도 6주, 적어도 1년, 적어도 2년 또는 이의 지속 기간 동안 HAHA-음성으로서 유지한다. 일부 구현예에서, 환자, 또는 HAHA를 나타낸 환자의 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50% 또는 적어도 60%는 항-α4β7 항체의 저 역가, 예를 들어, :S125를 유지한다. 하나의 구현예에서, 상기 치료 방법은 항-α4β7 항체를 사용한 치료요법을 개시한 후 적어도 12주 동안 환자의 적어도 70%를 HAHA-음성으로서 유지한다.
항-α4β7 항체의 용량은 단독으로 또는 또 다른 제제와 연계하여 개체 (예를 들어, 인간)에게 투여될 수 있다. 용량은 추가의 제제의 투여 전, 투여와 함께 이에 후속적으로 투여될 수 있다. 하나의 구현예에서, α4β7 인테그린의 이의 리간드로의 결합을 억제하는 1개 초과의 제형이 투여된다. 상기 구현예에서, 제제, 예를 들어, 단클론성 항체, 예를 들어, 항-MAdCAM (예를 들어, 항-MAdCAM-1) 또는 항-VCAM-1 단클론성 항체가 투여될 수 있다. 또 다른 구현예에서, 추가의 제제는 α4β7 경로와는 상이한 경로로 백혈구의 내피 리간드로의 결합을 억제한다. 상기 제제는 예를 들어, 케모킨 (C-C 모티프) 수용체 9 (CCR9)-발현 림프구의 흉선 발현된 케모킨 (TECK 또는 CCL25)으로의 결합 또는 LFA-1의 세포간 접착 분자 (ICAM)로의 결합을 차단하는 제제의 결합을 억제할 수 있다. 예를 들어, 항-TECK 또는 항-CCR9 항체 또는 소분자 CCR9 억제제, 예를 들어, PCT 공개 공보 WO03/099773 또는 WO04/046092에 기재된 억제제, 또는 ICAM의 발현을 방지하는 항-ICAM-1 항체 또는 올리고뉴클레오타이드는 본 발명의 제형에 추가로 투여된다. 여전히 또 다른 구현예에서, 추가의 활성 성분 (예를 들어, 항-염증성 화합물, 예를 들어, 설파살라진, 아자티오프린, 메토트렉세이트, 6-머캅토퓨린, 5-아미노살리실산 함유 항-염증성, 또 다른 비-스테로이드 항-염증성 화합물, 스테로이드성 항-염증성 화합물, 또는 IBD의 제어를 위해 통상적으로 투여되는 항생제 (예를 들어, 시프로플록사신, 메트로니다졸), 프로바이오틱, 또는 또 다른 생물학적 제제 (예를 들어, TNF 알파 길항제)는 본 발명의 제형과 연계하여 투여될 수 있다.
하나의 구현예에서, 동시-투여된 의약의 용량은 항-α4β7 항체를 사용한 치료 기간 동안에 시간 경과에 따라 감소될 수 있다. 예를 들어, 하기에서 스테로이드 (예를 들어, 프레드니손, 프레드니솔론, 부데소니드)로 치료받은 환자는 항-α4β7 항체를 사용한 치료의 개시 또는 치료 전에 항-α4β7 항체 제형을 사용한 치료의 2주 또는 6주 정도의 조기에 스테로이드 개시의 감소하는 용량의 용법을 진행한다. 스테로이드 용량은 항-α4β7 항체 제형을 사용한 치료 동안에 테이퍼링 개시의 4 내지 8주 이내에 약 25%까지, 테이퍼링의 약 8 내지 12주에 50%까지 및 테이퍼링의 약 12 내지 16주에 75%까지 감소된다. 하나의 양상에서, 항-α4β7 항체를 사용한 치료의 약 16 내지 24주까지, 스테로이드 투여는 제거될 수 있다. 또 다른 예에서, 항-α4β7 항체 제형을 사용한 치료 개시 또는 치료 전에 예를 들어, 6-머캅토퓨린인 항-염증성 화합물을 사용하여 치료받은 환자는 상기된 바와 같이 스테로이드 투여를 위한 테이퍼링 용법과 유사하게 항-염증성 화합물의 용량을 감소시키는 용법을 진행한다. 다른 구현예에서, >20 mg/일의 코르티코스테로이드 용량은 40 kg 이상의 체중을 갖는 소아 환자에 대해 20 mg/일 아래로 또는 40 kg 미만의 체중을 갖는 소아 환자에 대해 0.5 mg/일 아래로 5 mg/주까지 테이퍼링될 수 있다. 다른 구현예에서, <20mg/일의 코르티코스테로이드 용량은 40kg 이상의 체중을 갖는 소아 환자에 대해 10 mg/일 아래로 5 mg/주까지 테이퍼링될 수 있고, 또는 40kg 미만 체중의 소아 환자에 대해서는 0.25 mg/일 아래이다. 일부 구현예에서, 항-α4β7 항체를 사용한 치료의 6주와 14주 사이에서, 상기 코르티코스테로이드는 추가로 10 mg/일 아래로 5 mg/일까지 이어서 제로 코르티코스테로이드 아래로 2.5 mg/주까지 테이퍼링될 수 있다.
예를 들어, 정맥내 주입에 의한 항-α4β7 항체의 용량은 약 20분, 약 25분, 약 30분, 약 35분, 약 40분, 약 60분, 약 90분, 또는 약120분 후 소아 환자에 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 20 kg 이상의 체중을 갖는 소아 환자에 대해, 주입 시간은 약 30 내지 60분이다. 투여는 저분자량 (예를 들어, 20 kg 미만)을 갖는 소아 환자에 대해 보다 느리게 할 수 있다. 일부 구현예에서, 20 kg 미만의 체중을 갖는 소아 환자에 대해, 주입 시간은 약 2시간이다.
투여 용법은 환자의 염증성 장 질환에서 임상적 반응 및 임상적 차도를 유도하기 위해 최적화될 수 있다. 일부 구현예에서, UC를 앓는 소아 환자는 하기를 기준으로 임상적 반응을 성취한다: 항-α4β7 항체를 사용한 치료 개시 후 6주, 8주, 10주, 12주, 14주 또는 22주까지 완전한 마요 스코어. 일부 구현예에서, CD를 앓는 소아 환자는 항-α4β7 항체를 사용한 치료 개시 후 6주, 8주, 10주, 12주, 14주 또는 22주까지 CDAI 스코어를 기준으로 하는 임상적 반응을 성취한다. 일부 구현예에서, UC 소아 환자는 항-α4β7 항체를 사용한 치료 개시 후 6주, 8주, 10주, 12주, 14주 또는 22주까지 PUCAI 스코어에서 기준선으로부터 20포인트 이상의 감소의 임상적 반응 및/또는 10 미만의 PUCAI 스코어의 임상적 차도를 성취한다. 일부 구현예에서, CD 소아 환자는 항-α4β7 항체를 사용한 치료 개시 후 6주, 8주, 10주, 12주, 14주 또는 22주까지 30 이하의 총 PCDAI를 갖는 PCDAI 스코어에서 기준선으로부터 15포인트 이상의 감소의 임상적 반응 및/또는 10 미만의 PUCAI 스코어의 임상적 차도를 성취한다. 일부 구현예에서, CD 소아 환자에 대한 차도의 척도는 복통의 CDAI 요소, 예를 들어, 사전 7일 동안 1 이하의 스코어, 변 횟수, 예를 들어, 사전 7일 동안 10회 이하의 변, 및 내시경에 대해 SES-CD 스코어, 예를 들어, 기준선으로부터 4 미만, 적어도 2-포인트 감소 및 임의의 개체 변수에서 1 초과의 서브스코어 부재를 기준으로 한다.
일부 구현예에서, IBD를 앓는 소아 환자의 치료를 위한 항-α4β7 항체의 사용은 환자의 성장을 개선시킨다. 예를 들어, 환자는 키, 체중 및 체질량 지수에서 기준선으로부터의 증가를 가질 수 있다. 또 다른 예에서, 태너 스테이징 시스템(Tanner staging system)에 의해 결정된 바와 같이, 항-α4β7 항체에 의한 치료에 대한 소아 환자에 의한 임상적 반응의 척도는 태너 스테이지 V의 성취일 수 있고(문헌참조: Marshall and Tanner, Arch. Dis . Child. 44: 291-303 (1969) Marshall and Tanner, Arch. Dis . Child. 45:13-23 (1970)) 16세 (여성 환자) 또는 17세 (남성 환자)까지. 일부 구현예에서, IBD를 앓는 소아 환자의 치료를 위한 항-α4β7 항체의 사용은 점막 치유를 유도한다. 일부 구현예에서, IBD를 앓는 소아 환자의 치료를 위한 항-α4β7 항체의 사용은 병원 입원 및/또는 결장 또는 직장과 같은 환부 점막 조직의 수술적 절제를 위한 필요성을 감소시키거나 제거한다. 일부 구현예에서, 항-α4β7 항체의 코르티코스테로이드 사용은 IBD를 앓는 소아 환자의 치료를 위한 것이고 이는 본원에 기재된 치료 48주까지 중단될 때까지 감소한다. 일부 구현예에서, CD를 앓는 소아 환자의 치료를 위한 항-α4β7 항체의 사용은 누공 치유를 제공한다. 일부 구현예에서, 투여 용법은 치료를 받은 환자의 뇌척수액에서 CD8에 대한 CD4의 비율을 변화시키지 않는다.
일부 양상에서, 치료를 개시한 후 6 개월 또는 1 년 내에 주치의와 적어도 2 회, 3 회, 4 회의 방문을 통해 지속되는 임상적 차도, 예를 들어 임상적 차도는 최적화된 투여 용법으로 성취될 수 있다.
일부 양상에서, 치료 개시 후 적어도 6 개월, 적어도 9 개월, 적어도 1 년 지속되는 지속되는 임상적 반응, 예를 들어 지속적 임상적 반응은 최적화된 투여 용법으로 성취될 수 있다.
방법은 추가로 환자 체중의 측정을 포함할 수 있다. 체중은 항-α4β7 항체, 예를 들어, 베돌리주맙을 사용한 치료 전, 즉, 기저선에서 결정될 수 있거나 예를 들어, 환자 반응을 모니터링하는 경우 치료 동안에 다른 시점에서 측정될 수 있다. 하나의 양상에서, 본 발명은 고체중의 소아 환자에서 IBD, 예를 들어, 궤양성 결장염 또는 크론 질환을 보다 높은 용량 (예를 들어, 150 mg, 300 mg)의 항-α4β7 항체, 예를 들어, 베돌리주맙을 사용하여 치료하는 방법을 제공한다. 하나의 양상에서, 본 발명은 저체중의 소아 환자에서 IBD, 예를 들어, 궤양성 결장염 또는 크론 질환을 보다 낮은 용량 (예를 들어, 100 mg, 200 mg)의 항-α4β7 항체, 예를 들어, 베돌리주맙을 사용하여 치료하는 방법을 제공한다.
소아 환자는 5-아미노살리실산, 또는 이의 유도체, 면역조절제, a TNF-a 길항제, 코르티코스테로이드 또는 이의 조합물을 사용한 치료에 대한 적당한 반응의 부재, 이에 대한 반응의 상실을 가질 수 있거나 불내성이다. 소아 환자는 본원에 기재된 바와 같은 치료, 예를 들어, 항-α4β7 항체를 사용한 치료 전 TNF-a 길항제를 사용한 치료를 받지 않을 수 있다.
소아 환자는 이전에 치료를 받았을 수 있고 염증성 장 질환에 대해 적어도 하나의 코르티코스테로이드 (예를 들어, 프레드니손 또는 부데소니드)에 대해 부적당한 반응 또는 반응 상실을 가질 수 있다. 코르티코스테로이드에 대한 부적당한 반응은 2주 동안 경구로 또는 1주 동안 정맥내로 하루 프레드니손 30 mg에 동등한 용량을 함유하는 적어도 하나의 4-주 유도 용법의 이력에도 불구하고 지속적 활성 질환의 징후 및 증상을 언급한다. 코르티코스테로이드에 대한 반응 상실은 코르티코스테로이드를, 경구로 하루 프레드니손 10 mg에 동등한 용량 미만으로 테이퍼링하기 위한 2회의 실패된 시도를 언급한다. 코르티코스테로이드의 불내성은 쿠싱 증후군, 골감소증/골다공증, 고혈당, 불면증 및/또는 감염의 병력을 포함한다.
소아 환자는 면역조절제를 사용한 치료에 대해 적당한 반응 부재, 이에 대한 상실된 반응을 가질 수 있거나 이에 불내성이다. 면역조절제는 예를 들어, 경구 아자티오프린, 6-머캅토퓨린, 또는 메토트렉세이트일 수 있다. 면역조절제에 대한 부적당한 반응은 적어도 하나의 8주 용법 또는 경구 아자티오프린 (2'1.5 mg/kg), 6-머캅토퓨린 (2'0.75 mg/kg), 또는 메토트렉세이트 (2'12.5 mg/주)의 이력에도 불구하고 지속적 활성 질환의 징후 및 질환을 언급한다. 면역조절제의 불내성은 구역질/구토, 복통, 췌장염, LFT 기형, 림프구감소증, TPMT 유전학적 돌연변이 및/또는 감염을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
하나의 양상에서, 대상체는 TNF-a 길항제의 치료에 대해 적당한 반응 부재, 이에 대한 반응 상실을 가질 수 있거나 불내성이다. TNF-a 길항제는 예를 들어, TNF-a의 생물학적 활성을 억제하고 바람직하게 TNF-a에 결합하는 제제, 예를 들어, 단클론성 항체, 예를 들어, REMICADE (인플릭시맙), HUMIRA (아달리무맙), CIMZIA (세르톨리주맙 페골), SIMPONI (골리무맙) 또는 순환 수용체 융합 단백질, 예를 들어, ENBREL (에타너셉트)이다. TNF-a 길항제에 대한 부적당한 반응은 인플릭시맙 5 mg/kg IV의 적어도 하나의 4주 유도 용법, 적어도 2주 간격의 2용량; 아달리무맙의 하나의 80 mg 피하 용량, 이어서 적어도 2주 간격의 하나의 40 mg 용량; 또는 세르톨리주맙 페골 400 mg 피하, 적어도 2주 간격의 2 용량의 이력에도 불구하고 지속적 활성 질환의 징후 및 증상을 언급한다. TNF-a 길항제에 대한 반응 상실은 사전 임상 이득 후 유지 용량 투여 동안에 증상의 재발을 언급한다. TNF-a 길항제의 불내성은 주입 관련된 반응, 탈수초, 울혈성 심부전 및/또는 감염을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
궤양성 결장염 대상체에 대해 본원에 기재된 바와 같은 차도 유지의 상실은 적어도 3 포인트의 마요 스코어 및 적어도 2의 변형된 바론 (Baron) 스코어에서의 증가를 언급한다.
IBD를 갖는 소아 대상체를 치료하는 것과 관련된 상기된 방법은 α4β7-인테그린 길항제, 예를 들어, 항-α4β7 항체, 예를 들어, 베돌리주맙을 사용하여, GvHD의 위험에 처하거나 이를 갖는 소아 환자, GvHD를 갖는 소아 환자, IBD형 병리학을 갖는 일유전자성 결함을 갖는 소아 환자, 글리코겐 축적 질환 1b형을 갖는 소아 환자, IL10의 기능 상실 및 IL10 또는 IL10 수용체 내 돌연변이와 관련된 결장염을 갖는 소아 환자, X-연계된 림프구증식성 증후군 2 (XIAP 유전자 내 결함)를 갖는 소아 환자, 전사 인자 FOXP3에서 돌연변이에 의해 유발된 IPEX 증후군을 갖는 소아 환자, 매우 조기의 개시 염증성 장 질환 (6세 연령 미만의 개시)을 갖는 소아 환자, 불확정 결장염 (IBDU)을 갖는 소아 환자 및 만성 육아종 질환-관련 결장염을 갖는 소아 환자를 치료하기 위한 방법에 적용한다.
소아 GvHD 환자에 대한 치료 방법으로의 적용은 하기에 상세히 기재되어 있다.
a
4
p
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항체를 사용하는
이식편
대 숙주 질환 (
GvHD
)에 대한 소아
대상체의
치료
하나의 양상에서, 본 발명은 GvHD를 앓을 위험에 처한 소아 환자를 치료하는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 a. 조혈 줄기 세포 이식체에 대해 환자의 면역계를 컨디셔닝하는 단계, b. 예를 들어, 30 kg 미만의 체중을 갖는 소아 환자에 대해 100 mg 또는 200 mg의 용량 또는 30 kg 이상의 소아 환자에 대해 150 mg 또는 300 mg의 용량에서 항-α4β7 항체, 예를 들어, 인간a4B7 인테그린에 대해 결합 특이성을 갖는 인간화된 항체를 투여하는 단계를 포함하고, c. 적어도 12시간을 대기하는 단계, d. 동종이계 조혈 줄기 세포를 투여하는 단계, e. 13일을 대기하고 이어서 항-α4β7 항체의 제2 용량을 투여하는 단계, 및 f. 4주를 대기하고 이어서 항-α4β7 항체의 제3 용량을 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 소아 암 환자에서 면역 반응을 억제하는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 동종이계 조혈 줄기 세포 이식 (alllo-HSCT)을 진행한 인간 환자에게, 항-α4β7 항체, 예를 들어, 인산 α4β7 인테그린에 대해 결합 특이성을 갖는 인간화된 항체를 투여하는 단계를 포함하고, 상기 항체는 하기의 투여 용법에 따라 환자에게 투여된다: a. allo-HSCT 전 날 정맥내 주입으로서 항체의 30 kg 미만의 체중을 갖는 소아 환자에 대해 100 또는 200 mg 또는 30 kg 이상의 체중을 갖는 소아 환자에 대해 150 mg 또는 300 mg의 초기 용량; b. 이어서 초기 용량 투여 후 약 2주에서 정맥내 주입으로서 항체의 30 kg 미만의 체중을 갖는 소아 환자에 대해 100 또는 200 mg 또는 30 kg 이상의 체중을 갖는 소아 환자에 대해 150 mg 또는 300 mg의 제2 후속적 용량; c. 이어서 초기 용량 투여 후 약 6주에서 정맥내 주입으로서 항체의 30 kg 미만의 체중을 갖는 소아 환자에 대해 100 또는 200 mg 또는 30 kg 이상의 체중을 갖는 소아 환자에 대해 150 mg 또는 300 mg의 제3 후속적 용량.또 다른 양상에서, 본 발명은 GvHD, 예를 들어, 동종이계 조혈 줄기 세포 이식 후 일어나는 급성 GvHD를 앓는 소아 환자를 α4β7-인테그린 길항제, 예를 들어, 항-α4β7 항체, 예를 들어, 베돌리주맙을 사용하여 치료하는 방법에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 소아 환자에는 항-α4β7 항체, 예를 들어, 인간 α4β7 인테그린에 대해 결합 특이성을 갖는 인간화된 항체를 투여하고, 상기 항체는 하기의 투여 용법에 따라 환자에게 투여한다: a. 30 kg 미만의 체중을 갖는 소아 환자에 대해 100 또는 200 mg 또는 30 kg 이상의 체중을 갖는 소아 환자에 대해 150 mg 또는 300 mg의 초기 용량, 이어서 이후 2주에 또 다른 용량, 초기 용량 투여 6주 후 제3 용량, 초기 용량 투여 10주 후 제4 용량, 및 초기 용량 투여 후 14주에 제5 용량.
일부 구현예에서, 상기 GvHD와 관련된 용량 투여 후, 예를 들어, 6개월 내지 1년 동안 하기를 사용한 소아 환자의 추가의 치료: 30 kg 미만의 체중을 갖는 소아 환자에 대해 100 또는 200 mg, 또는 30 kg 이상의 소아 환자에 대해 150 mg 또는 300 mg의 용량은 GvHD 억제를 유지할 수 있다. 일부 구현예에서, GvHD 억제의 유지는 항-α4β7 항체의 54 mg, 108 mg, 160 mg, 165 mg, 216 mg 또는 250 mg에서 1 내지 10주 마다 소아 환자의 피하 투여를 사용할 수 있다.
약동학적 및 약력학적 검정
항-α4β7 항체, 예를 들어, 베돌리주맙, 농도는 당업자에 의해 공지된 임의의 적당한 수단에 의해 측정될 수 있다. 하나의 양상에서, 베돌리주맙 농도는 샌드위치 효소-연결된 면역흡수 검정 (ELISA) 검정에 의해 측정된다. 또 다른 양상에서, 혈중에서 약력학적 검정의 사용, 항-α4β7 항체, 예를 들어, 베돌리주맙에 의해 α4β7-발현 말초 혈액 세포로의 MAdCAM-1-Fc 결합의 억제는 항-α4β7 항체, 예를 들어, 베돌리주맙에 의한 α4β7 포화 정도의 척도로서 사용된다.
하나의 구현예에서, 혈청 중 항-α4β7 항체 양은 약동학적 검정에 측정될 수 있다. 고정화 상, 예를 들어, 미세역가 플레이트, 용기 또는 비드는 항-α4β7 항체에 특이적으로 결합하는 시약으로 코팅한다. 고정화 시약은 환자 샘플, 예를 들어, 항-α4β7 항체를 포함하거나 포함하지 않을 수 있는 혈청과 접촉시킨다. 항온처리 및 세척 후, 코팅 시약과 복합체화된 항-α4β7 항체는 포획된 항체에 결합하고 예를 들어, 서양고추냉이 퍼옥시다제 (HRP)와 같은 표지를 사용하여 검출될 수 있는 시약과 접촉시킨다. 결합 시약은 예를 들어, 항-α4β7 항체의 Fc 부분에 결합하는 다클론성 또는 단클론성의 항-인간 항체일 수 있다. 3,3’,5,5’-테트라메틸벤지딘 (TMB)과 같은 HRP 기질의 첨가는 예를 들어, 분광학적으로 측정될 수 있는 발색과 같은 신호 축적을 가능하게 할 수 있다.
일부 구현예에서, 코팅 시약은 항-α4β7 항체, 예를 들어, 이의 가변 영역 또는 부분에 특이적으로 결합하는 항-이디오타입 항체이고 이는 서열번호 6의 중쇄 CDR3과 같은 하나 이상의 CDR을 포함한다. 검정에 사용하기 위한 항-이디오타입 항-α4β7 항체는 항-α4β7 항체의 α4β7 인테그린-결합 부분에 특이적임에 따라서 결합할 수 있지만 항-α4β7 항체의 Fc 부분에 특이적이지 않고 따라서 항-α4β7 항체의 Fc 부분에 결합하지 않는다. 상기 검정에 사용하기 위한 항-이디오타입 항-α4β7 항체는 예를 들어, 서열번호 1의 아미노산 20 내지 140, 서열번호 2의 아미노산 20 내지 131 및 서열번호 3의 아미노산 21 내지 132로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 항-α4β7 항체의 중쇄 및/또는 경쇄의 가변 영역에 특이적임에 따라 결합할 수 있다. 상기 검정에 사용하기 위한 항-이디오타입 항-α4β7 항체는 항-α4β7 항체의 항원-결합 단편에 특이적임에 따라 결합할 수 있다.
항-이디오타입 항체는 항-α4β7 항체 또는 이의 α4β7 인테그린-결합 부분, 예를 들어, 하나 이상의 CDR을 포함하는 항체 단편을 사용한 면역화로부터 단리될 수 있고 재조합 방법에 의해 단리되거나 생성된 바와 같이 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-이디오타입 항-α4β7 항체는 서열번호 6의 중쇄 CDR 3을 포함하는 면역원에 대해 생성된다. 다른 구현예에서, 항-이디오타입 항-α4β7 항체는 예를 들어, 서열번호 1의 아미노산 20 내지 140, 서열번호 2의 아미노산 20 내지 131 및 서열번호 3의 아미노산 21 내지 132로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 항-α4β7 항체의 중쇄 및/또는 경쇄의 가변 영역을 포함하는 면역원에 대해 생성된다. 일부 구현예에서, 항-이디오타입 항체는 단클론성 항체이다. 일부 구현예에서, 항-이디오타입 항체의 scFv 단편은 상기 검정에 사용된다. 다른 구현예에서, 온전한 항-이디오타입 항체는 상기 검정에 사용된다.
항-이디오타입 항-α4β7 항체의 생성은 하기의 일반 방법으로 진행할 수 있다. 적합한 동물(예를 들어, 마우스, 래트, 토끼 또는 양)의 단백질, 예를 들어, 항-α4β7 항체 또는 이의 α4β7 인테그린 결합 부분, 또는 상기 부분을 포함하는 융합 단백질로의 면역화는 반응을 유도하는 방식으로 주사용으로 제조된 면역원으로, 예를 들어, 보조제, 예를 들어, 완전 프룬트 보조제를 사용하여 수행할 수 있다. 다른 적합한 보조제는 TITERMAX GOLD® 보조제 (CYTRX Corporation, Los Angeles, CA) 및 알룸 (alum)을 포함한다. 소형 펩타이드 면역원, 예를 들어, 하기 중쇄의 CDR3과 같은 CDR을 포함하는 단편은 키홀 림펫 헤모시아닌과 같은 보다 큰 분자에 결합될 수 있다. 마우스에는 다수의 방식, 예를 들어, 다수의 부위에서, 예를 들어, 꼬리 또는 풋 패드의 복막 (i.p.) 기저부에서 또는 조합된 부위에서, 예를 들어, 꼬리의 i.p. 및 기저부에서 피하, 정맥내 또는 근육내로 주사될 수 있다. 부스터 조사는 동일하거나 상이한 면역원을 포함할 수 있고 추가로 보조제, 예를 들어, 불완전 프룬트 보조제를 포함할 수 있다. 일반적으로, 단클론성 항체가 요구되는 경우, 하이브리도마는 불멸의 세포주 (예를 들어, 골수종 세포주, 예를 들어, SP2/0, P3X63Ag8.653 또는 이종골수종)로부터 적합한 세포를 항체-생성 세포와 융합시킴에 의해 생성된다. 항체-생성 세포는 관심 대상의 항원으로 면역화된 동물의 말초 혈액, 또는 바람직하게 비장 또는 림프절로부터 수득 될 수 있다. 항체를 생성하는 세포는 적합한 방법, 예를 들어, 인간 항체-생성 세포 및 이종골수종 또는 트리오마 (trioma)의 융합 또는 엡슈타인 바르 바이러스를 사용한 감염을 통한 활성화된 인간 B 세포의 불멸화를 사용하여 생성될 수 있다. (문헌참조: e.g., 미국특허 번호 제6,197,582호 (Trakht); Niedbala 및, Hybridoma , 17:299-304 (1998); Zanella 및, J Immunol Methods, 156:205-215 (1992); Gustafsson 및, Hum Antibodies Hybridomas, 2:26-32 (1991). )융합되거나 불멸화된 항체-생성 세포 (하이브리도마)는 선택적 배양 조건을 사용하여 단리될 수 있고 제한 희석에 의해 클로닝될 수 있다. 목적하는 특이성을 갖는 항체를 생성하는 세포는 적합한 검정(예를 들어, ELISA (예를 들어, 미세역가 웰 상에서 고정화된 면역원을 사용하여)를 사용하여 동정될 수 있다.
항-α4β7 항체 또는 항-이디오타입 항-α4β7 항체는 생존 세포, 예를 들어, 배양 중 세포에서 각각의 쇄를 암호화하는 핵산 서열의 발현에 의해 생성될 수 있다. 다양한 숙주-발현 벡터 시스템은 본 발명의 항체 분자를 발현하기 위해 사용될 수 있다. 상기 숙주-발현 시스템은 관심 대상의 암호화 서열이 이에 의해 생성되고 후속적으로 정제될 수 있는 비히클을 나타내고, 또한 적당한 뉴클레오타이드 암호화 서열로 형질전환되거나 형질감염되는 경우 항-α4β7 항체를 동일계에서 발현할 수 있는 세포를 나타낸다.
이들은 하기 미생물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다: 예를 들어, 항체 암호화 서열을 함유하는, 재조합 박테리오파아지 DNA, 플라스미드 DNA 또는 코스미드 DNA 발현 벡터로 형질전환된 박테리아 (예를 들어, 이. 콜리 (E. coli ), 비. 서브틸리스 (B. subtili )s); 효모 (예를 들어, 항체 암호화 서열을 함유하는 재조합 효모 발현 벡터로 형질전환된 사카로마이세스 피키아 ( Saccharomyces , Pichia)); 항체 암호화 서열을 함유하는 재조합 바이러스 발현 벡터 (예를 들어, 바쿨로바이러스)로 감염된 곤충 세포 시스템; 재조합 바이러스 발현 벡터 (예를 들어, 콜리플라워 모자이크 바이러스, CaMV; 토바코 모자이크 바이러스, TMV)로 감염되거나 항체 암호화 서열을 함유하는 재조합 플라스미드 발현 벡터 (예를 들어, Ti 플라스미드로 형질감염된 식물 세포 시스템; 또는 포유동물 세포의 게놈으로부터 유래된 프로모터(예를 들어, 메탈로티오네인 프로모터) 또는 포유동물 바이러스로부터 유래된 프로모터(예를 들어, 아데노바이러스 레이트 프로모터; 백시니아 바이러스 7.5K 프로모터)를 함유하는 재조합 발현 작제물을 함유하는 포유동물 세포 시스템 (예를 들어, COS, CHO, BHK, 293, 3T3, NS0 세포). 예를 들어, 포유동물 세포, 예를 들어, 인간 사이토메갈로바이러스로부터의 주요 인터메디에이트 어얼리 유전자 프로모터 요소와 같은 벡터와 연계된 차이니즈 햄스터 난소 세포(CHO)는 항체에 대해 효과적인 발현 시스템이다(문헌참조: Foecking 및, Gene 45:101 (1986); Cockett 및, Bio/Technology 8:2 (1990)).
박테리아 시스템에서, 다수의 발현 벡터는 발현되는 항체 분자에 대해 의도된 용도에 의존하여 유리하게 선택될 수 있다. 예를 들어, 대량의 상기 단백질이 항체 분자의 약제학적 조성물의 생성을 위해 생성되어야만 하는 경우, 용이하게 정제되는 고수준의 융합 단백질 생성물의 발현을 지시하는 벡터가 바람직할 수 있다. 상기 벡터는 하기의 벡터를 포함하지만 이에 제한되지 않는다: 이. 콜리 발현 벡터 pUR278(Ruther 및, EMBO J. 2:1791 (1983)) (상기 항체 암호화 서열은 개별적으로 lac Z 암호화 영역과 프레임된 벡터에 연결되어 융합 단백질이 생성될 수 있다); pIN 벡터 (Inouye & Inouye, Nucleic Acids Res.13:3101-3109 (1985); Van Heeke & Schuster, J. Biol . Chem .24:5503- 5509 (1989)); 등. pGEX 벡터는 또한 글루타티온 S-트랜스퍼라제 (GST)과의 융합 단백질로서 외래 폴리펩타이드를 발현하기 위해 사용될 수 있다. 일반적으로, 상기 융합 단백질은 가용성이고 매트릭스 글루타티온-아가로스 비드로의 흡착 및 결합에 이어서 유리된 글루타티온의 존재하에 용출에 의해 용해된 세포로부터 용이하게 정제될 수 있다. pGEX 벡터는 트롬빈 또는 인자 Xa 프로테아제 절단 부위를 포함하도록 디자인하여 상기 클로닝된 표적 유전자 생성물은 하기로부터 방출될 수 있다: GST 모이어티곤충 시스템에서, 오토그라파 캘리포니카 ( Autographa californica ) 핵 폴리헤드로시스 바이러스 (AcNPV)는 외래 유전자를 발현하기 위해 벡터로서 사용된다. 상기 바이러스는 스포도프테라 프루기페르다 (Spodoptera frugiperda) 세포에서 성장시킨다. 상기 항체 암호화 서열은 개별적으로 바이러스의 비-필수 영역 (예를 들어, 폴리헤드린 유전자)에 클로닝될 수 있고 AcNPV 프로모터 (예를 들어, 폴리헤드린 프로모터)의 제어하게 위치시킬 수 있다.
다른 구현예에서, 코팅 시약은 항체의 리간드, 예를 들어, MAdCAM 또는 이의 α4β7 인테그린-결합 단편 또는 비-MAdCAM 단백질과 융합된 MAdCAM의 α4β7-인테그린 결합 단편, 예를 들어, 면역글로불린 G 불변 도메인을 포함하는 융합 단백질이다. MAdCAM 시약 및 융합 단백질의 예는 PCT 공개 공보 WO9624673 및 하기 미국 특허에 기재되어 있다: 제7,803,904호, 이의 전체 내용은 본원에 참조로 인용된다.
HAHA 검정
인간 항-α4β7 항체 활성(HAHA)은 항-약물 항체(ADA) 또는 항-α4β7 항체 (항-베돌리주맙 항체)에 특이적인 항체를 검출하고/하거나 측정함에 의해 결정될 수 있다. 예를 들어, 스크리닝 및 적정 검정, 확인 검정 및 중화 검정을 사용한 다수의 선택 사항이 있다. 혈청 샘플은 먼저 예를 들어, 1:5 및 1:50 희석의 스크리닝 샘플에서 측정될 수 있다. 양성 샘플은 특이성에 대해 확인될 수 있고, 항-α4β7 항체를 중화시키는 능력, 예를 들어, 베돌리주맙 활성에 대해 적정되고 조사될 수 있다.
스크리닝 검정은 브릿징 ELISA를 사용할 수 있고, 상기 플레이트는 항-α4β7 항체로 코팅시킨다. 고정화된 항-α4β7 항체는 서양고추냉이 퍼옥시다제 (HRP)-표지된 스트렙타비딘에 의해 태그됨에 이어서 효소적 기질, 예를 들어, TMB로 검출되는 비오틴에 접합된 항-α4β7 항체에 의해 결합되는 시험 샘플에서 ADA를 포획한다. 예를 들어, SOFTMAX Pro3.1.2와 같은 분석적 소프트웨어를 갖는 스펙트라맥스와 같은 미세플레이트 판독기에서 측정된 바와 같은 양성 발색은 샘플 중 ADA의 존재를 지적한다. 예를 들어, 비오틴-아비딘-HRP 기반 결합 검정에서 검정 컷 포인트는 음성 대조군으로서 정상 인간 혈청 샘플을 사용함에 의해 결정될 수 있다. 10 음성 대조군 혈청의 평균 흡광도 값은 하기의 음성 대조군의 표준 편차의 1.65배로 첨가될 수 있고 컷 포인트를 결정한다. 따라서, 상기 컷 포인트는 대략 5% 가양성 비율을 가능하게 할 수 있다. 1 μg/mL의 베돌리주맙의 존재하에, 저 역가 반응은 이들이 검출 가능하지 않게 될 수 있을 정도로 방해되지만, 고수준의 면역원성은 1 μg/mL 초과의 베돌리주맙 농도로 검출될 수 있다. 예를 들어, 표준 검정 민감성은 0.5 g/ml의 베돌리주맙의 존재하에 0.44 ng/ml일 수 있지만, 검정의 민감성은 180 ng/ml일 수 있다. 이들 이유 때문에, 혈청 샘플은 항-α4β7 항체의 최종 용량 투여 4주 초과, 8주 초과, 12주 초과 또는 16주 초과 후 취할 수 있다. 사전 투여 용량과 샘플링 사이의 보다 긴 시간을 사용하여, 혈청 약물 수준은 전형적으로 참조 수준 미만일 수 있다.
또 다른 검정 방법은 스트렙타비딘 코팅된 플레이트, 스트렙타비딘 코팅된 용기, 비드 또는 브릿지의 고정화된 측면 및 중금속에 대해 스트렙타비딘 코팅된 용기, 비드 또는 미세역가 플레이트에 부착된 비오틴-표지된 항-α4β7 항체, 예를 들어, 상기 브릿지의 다른 측면에 대한 루테늄, 오스뮴 또는 레늄-표지된 (예를 들어, 설포 태그를 통해) 항-α4β7 항체를 사용한다. 브릿지된 복합체는 희석된 혈청 샘플을 접촉시키는 브릿지의 측면 둘 다와 함께 이들 사이에서 또는 이들 용액 중에서 단계적 첨가 및 세척에 의해 플레이트 상에 구성됨에 이어서 플레이트에 전달될 수 있다. 상기 방법을 사용한 검정의 예는 3.90 ng/ml의 항-α4β7 항체의 민감성을 갖는다. 예를 들어, 메소 스케일 발견 섹터 이미지화기 6000 (Rockville, MD)에서 전기화학발광 (ECL)에 의한 중금속 표지된 브릿지 복합체, 예를 들어, 루테늄-표지된 복합체의 검출은 혈청 중 HRP 방법 보다 더 민감성일 수 있고/있거나 항-α4β7 항체의 양에 대해 보다 높은 내성을 가질 수 있다. 따라서, 혈청 약물 수준이 저하된 후 지연된 샘플을 대기할 필요가 없다. 일부 구현예에서, 브릿징 항-α4β7 항체와의 접촉 전 환자-유래된 항-α4β7 항체로부터 항-α4β7 항체를 방출시키기 위한 아세트산과 같은 산 또는 낮은 pH 글라이신을 사용한 혈청 샘플의 전처리는 혈청 중 약물로부터의 간섭을 감소시킬 수 있다. 예를 들어, 표준 검정 민감성은 혈청 중 5 g/ml의 베돌리주맙의 존재하에 3.90 ng/ml일 수 있지만, 검정의 민감성은 10 ng/ml일 수 있다.
하나의 구현예에서, 환자 기원의 샘플 중 항-베돌리주맙 항체를 검출하기 위한 검정은 1:5, 1:25, 1:50, 및/또는 1:125와 같은 표준 희석 인자로 혈청을 희석시키고; 아세트산으로 처리하고; 산 처리된 희석된 샘플을, 2개의 태그된 버젼의 베돌리주맙 사이에 혈청-유래된 항-베돌리주맙 항체로 브릿지를 형성하기에 충분한 일정 시간 동안 산, 비오틴-표지된 베돌리주맙 및 루테늄-표지된 베돌리주맙을 중화시키기 위한 고농도의 TRIS 완충액과 같은 높은 pH 시약을 포함하는 검정 조성물과 조합하고; 상기 복합체를 스트렙타비딘-코티된 플레이트에 전달하고; 항체 브릿지에 의해 복합체화된 루테늄 만이 존재하도록 세척함을 포함한다. 결합된 루테늄-표지된 복합체의 검출 및 미세플레이트 판독기에서 전기화학발광에 의한 샘플의 측정은 트리프로필아민과 같은 판독 용액을 첨가하고 항체 브릿지를 통해 플레이트에 복합체화된 루테늄 표지를 자극하기 위해 전압을 적용함에 의해 성취될 수 있다.
초기 스크리닝 검정 후, 샘플은 특이성을 입증하기 위해 과량의 비표지된 항-α4β7 항체를 사용하는 확인 검정에서 추가로 시험될 수 있다. 확인된 양성 샘플은 추가로 세포에 대해 항-α4β7 항체, 예를 들어, 베돌리주맙의 결합을 중화시키는 HAHA의 능력에 대해 평가될 수 있다. 경쟁 유동 세포측정 기반 검정은 표지된 베돌리주맙의 α4β7 인테그린-발현 세포주, RPMI8866로의 결합, 및 유동 세포측정에 의한 검출을 억제하는 면역 혈청의 능력을 결정하기 위해 디자인하였다.
상기 결과는 면역원성 상태의 카테코리를 지적할 수 있다: 음성: 무양성 HAHA 샘플; 양성: 적어도 1 양성 HAHA 샘플; 일시적 양성: 적어도 1 양성 HAHA 샘플 및 무연속 양성 HAHA 샘플; 및 지속적 양성: 적어도 2 이상의 연속 양성 HAHA 샘플.
음성 환자는 항-α4β7 항체에 반응할 가능성이 있고 항체를 사용한 치료를 계속할 수 있다. 지속적 양성 환자들은 항-α4β7 항체의 높은 소거율을 가질 가능성이 있고 항-α4β7 항체 치료에 응답할 수 없다. 양성 환자들은 항-α4β7 항체의 높은 소거율을 가질 수 있고 항-α4β7 항체에 응답할 수 없다. 양성 환자들은 항-α4β7 항체의 또 다른 용량 투여 2, 3, 4, 5 또는 6주 후 추가의 혈청 샘플을 가질 수 있어 이들이 지속적 양성 또는 일시적 양성인지를 결정한다. 일시적 양성 환자들은 항-α4β7 항체 치료에 응답할 가능성이 있고 이들 환자의 치료는 계속할 수 있다.
면역원성 수준의 역가가 또한 결정될 수 있다. 역가 카테고리는 2' 5 (낮은), 2'50, 2' 125, 2' 625 및 2' 3125 (높은)을 포함한다. 양성 샘플 중에서 고역가를 갖는 환자는 항-α4β7 항체의 높은 소거율을 가질 수 있고 항-α4β7 항체 치료에 응답할 수 없다. 양성 샘플 중에서 낮은 역가를 갖는 환자는 항-α4β7 항체 치료에 응답할 수 있다.
본 발명은 하기의 실시예를 참조로 보다 완전하게 이해된다. 이들은 그러나 본 발명의 범위를 제한하는 것으로서 해석되지 말아야 한다. 모든 문헌 및 특허 인용은 본원에 참조로 인용된다.
실시예 1
단계 2, 중간 정도 내지 중증의 활성 UC 또는 CD를 갖는 소아 환자 (남성 및 여성, 2 내지 17세 포괄)를 포함하는 무작위화된, 이중-맹검, 용량-범위 연구는 베돌리주맙 IV의 PK, 효능, 면역원성, 안전성 및 내성을 평가하기 위해 사용된다. 소아 환자는 하기의 제제 중 적어도 하나에 대한 부적절한 반응, 이에 대한 반응 상실 또는 이의 불내성을 갖는다: 코르티코스테로이드, 면역조절제, 및/또는 TNF-a 길항제 치료요법.
대략적으로 80명의 소아 대상체들은 30 kg 이상의 체중을 갖는 40명 대상체, 30 kg 미만의 체중을 갖는 40명의 대상체, 및 UC를 갖는 최소 36명의 대상체 및 CD를 갖는 최소 36명 대상체를 상기 연구에 입회시킨다.
상기 연구는 모든 대상체에 대해 4주 스크리닝 기간, 22주 이중-맹검 치료 기간 (14주째에 마지막 용량)을 포함한다. 적격의 대상체들은 22주에서 연구를 이탈할 수 있고 개방 표지 연장 (OLE) 연구에서 연구 약물을 계속 수용할 수 있다. OLE 연구에 진입하지 못한 대상체들은 연구 약물의 마지막 투여로부터 개시하는 18주 후속 기간에 참여하고 장기 조사를 완료한다: 연구 약물의 이들의 마지막 용량 투여 6개월 후 전화로 후속 안전성 조사연구 디자인의 도식은 도 1에 포함된다.
실시예 2:
단계 2b, 실시예 1에 기재된 단계 2 연구에서 베돌리주맙 IV 치료를 개시한 UC 또는 CD를 갖는 남성 및 여성 소아 대상체가 입회한 개방-표지, 장기 연장 연구를 수행한다. 상기 연구는 IV 주입에 의해 투여되는 장기 안전성 베돌리주맙을 평가한다. 상기 연구는 또한 주요 IBD-관련 반응 (병원 입원, 수술 또는 과정들), 건강-관련 삶의 질 측정, 성장 및 발육 패턴 및 탐구 효능 척도에 대한 시간 강의 장기 베돌리주맙 IV 치료의 효과를 평가한다.
대상체에게는 실시예 1에 기재된 연구에서 14주에 투여된 용량에서 8주 마다 1회 베돌리주맙 IV을 투여한다 (즉, 30 kg 미만의 체중을 갖는 대상체는 100 또는 200 mg을 투여받고; 30 kg 이상의 체중을 갖는 대상체는 150 또는 300 mg을 투여받는다). 저용량 (즉, 100 또는 150 mg)을 수용하면서 악화된 질환을 경험한 대상체는 조사자의 판단하에 고용량 (즉, 200 또는 300 mg)으로 상승된 것을 투여 받을 수 있다. 실시예 1에서 연구의 완료 후, 비반응을 기준으로 증가된 이들의 용량을 갖는 대상체는 비반응시에 체중을 기준으로 투여되어야만 한다. 혈액 샘플은 8주마다 수거하여 약동학 (PK)을 평가하고; 항베돌리주맙 항체 (AVA)의 존재는 16주 마다 평가된다. 상기 연구는 상기 연구를 중단한 대상체들을 포함하는 모든 대상체들에 대해, 연구 약물의 대상체 마지막 용량 투여 6개월 후, 18-주 후속 기간 (최종 안전성 방문) 및 장기 후속 안전성 조사를 전화로 함을 포함한다.
실시예 3:
어린 몽키 연구는 인간에서 예상된 안전성을 지지하기 위해 수행하였다. 몽키는 대략적으로 인간 소아 환자 (예를 들어, 2 내지 4세 내지 13세 연령의 인간)와 상호 관련시키고 따라서 <30 kg 인간 환자에 대한 효과는 연구로부터 추론될 수 있다: 상기 연구의 목적은 유아기 시노몰구스 몽키에 정맥내 주입에 의해 격주 마다 13주 동안 투여되는 경우 베돌리주맙 (또한 MLN0002로서 공지된)의 독성 및 독성동력학적 프로파일을 평가하는 것뿐만 아니라 12주 회복 기간 후 임의의 효과의 회복, 지속성 또는 진행을 평가하기 위한 것이다.
MLN0002는 0 (대조군, 0.9% 생리학적 식염수), 10, 30, 및 100 mg/kg (4/성별/그룹)에서 용액으로서 주사하기 위한 멸균수 중에서 13주 동안 유아기 시노몰구스 몽키 (11 내지 15개월령 및 연구 개시에 1.2 내지 2.1 kg의 체중)에게 정맥내 주입 (대략 30분)에 의해 격주 마다 1회 투여하였다. 임의의 효과의 해결을 평가하기 위해, 12주 회복 기간 (0 [대조군] 및 단지 100 mg/kg에 대해 2/성별/그룹)을 수행하였다. 평가된 파라미터는 다음과 같다: 생존, 임상적 관찰, 체중, 음식 소비, 안과학, 심전도, 임상적 병리 파라미터 (혈액학, 응고, 임상적 화학 및 뇨분석), 독성동력학적 파라미터, 영장류 항-인간 항체 (PAHA), T-세포 의존성 항체 반응 (TDAR), 유동 세포측정 분석 (말초 혈액, 뇌척수액, 약력학적 마커 중에 림프구 서브세트에 대해), 총체적 부검 결과, 기관 중량, 및 조직병리학적 결과.
1일차 및 85일차에 투여 후 MLN0002로의 혈청 노출에서 일관된 성별-관련 차이가 없었다. MLN0002는 최종 주입 (EOI) 후 제1 샘플 수거 시간, 및 주입 개시 (SOI) 후 0.583의 메디안 t최대 값, 즉, 1일차 및 85일차에에 모든 그룹에 대해 EOI 후 5분에 정량할 수 있고; 그러나, 4개의 개체에서 t최대 값은 SOI 후 24.5 및 168.5시간 (EOI 후 24 및 168시간)이었고, 이는 상기 개체에서 가능한 혈관외 투여를 시사한다.
10으로부터 30mg/kg으로의 MLN0002 용량에서의 증가는 1일차에 MLN0002 AUC에서 대략 용량 비례적 증가를 유도하였다. 이들 용량에서 85일차에 MLN0002 AUC 증가의 용량 비례는 항-MLN0002 항체의 존재로 인해 수컷에서 결정될 수 없고 하기에서의 용량 보다 컸다:
암컷에서 비례(11.1-배, n=1 여성). 10 mg/kg 용량 그룹에서 모든 동물 (n=4/성별), 및 30 mg/kg 용량 그룹 (n=4/성별)에서 3마리의 동물은 85일차에 최종 주입 (EOI) 후 168시간에 항-MLN0002 항체에 대해 양성이었다.
이들 동물에서 항체의 검출은 10 mg/kg 용량에서 및 항-MLN0002 항체에 대해 양성인 3마리의 30 mg/kg 동물 중 2마리에서 MLN0002 노출의 현저한 감소와 연관되고; 그러나, 항체에 대해 양성인 제3의 30 mg/kg 동물에서의 노출은 항체에 대해 음성인 그룹에서 나머지 동물에의 노출과 유사하였다. 30mg/kg에서 100 mg/kg으로의 MLN0002에서의 증가는 각각 1일차 및 85일차에 MLN0002 AUC에서의 용량 비례 증가와 대략 유사하거나 (수컷) 보다 높았다(암컷).
표 1
13주 동안 유아기 시노몰구스 몽키로의 격주 마다 정맥내 주입 후 혈청 중 MLN002의 평균 독성동력학적 파라미터의 요약 (항-MLN0002 항체에 의해 영향을 받은 노출을 갖는 동물을 제외함)
N/A = 적용될 수 없음; <LLOQ = 정량 한계치 미만; AUC0 - 168hr = 시간 0에서 168시간으로의 혈장 농도-시간 곡선 이하 면적; Cmax= 관찰된 최대값; ND = 결정되지 않음; tmax = Cmax에 도달하는 시간.
a 시간-의존성 파라미터는 주입 개시 (SOI) 후 정규 시간을 사용하여 계산하였고
b 값은 항-약물 항체 양성인 동물을 배제한다.
모든 동물은 연구 말기까지 생존하였다. 체중, 음식 소비, 안과학, 심전도, 임상적 병리학 파라미터 (혈액학, 응고, 임상적 화학, 및 뇨 분석), T-세포 의존성 항체 반응 (TDAR), 유동 세포측정 분석(말초 혈액 및 뇌척수액), 거시적 및 미시적 결과 및 기관 중량에 대해 어떠한 시험 제품 관련 임상적 관찰 또는 효과가 없었다.
10, 30, 및 100 mg/kg에서, MLN0002의 존재하에 B 림프구 및 기억 CD4+ T-림프구에 대한 α4β7 수용체의 점령은 그룹 예비용량 값 및 대조군 그룹과 비교하여 표지된 MLN0002의 메디안 형광성 강도 값이 감소하기 때문에 투여 단계 동안에 입증되었다.
결론적으로, 정맥내 주입을 통한 격주 마다 1회 MLN0002의 투여는 10, 30, 및 100 mg/kg의 수준에서 유아기 시노몰구스 몽키에서 매우 내성이었다. 최대 100 mg/kg의 수준에서 독성에 대한 징후가 없다. 따라서, 100 mg/kg은 상기 연구에서 어떠한 관찰된 역효과 수준 (NOAEL)이 없는 것으로 고려되었다. NOAEL과 연관된 혈청AUC0 -168hr 및 C최대는 각각 수컷 및 암컷에서 311,000 및 362,000 hr*μg/mL 3030 및 3710 μg/mL이었다.
서열 목록
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서열번호 10
서열번호 11
SEQUENCE LISTING
<110> MILLENIUM PHARMACEUTICALS, INC.
<120> METHOD OF TREATING PEDIATRIC DISORDERS
<130> 079259-0839
<140>
<141>
<150> 62/492,031
<151> 2017-04-28
<160> 11
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 470
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 1
Met Gly Trp Ser Cys Ile Ile Leu Phe Leu Val Ala Thr Ala Thr Gly
1 5 10 15
Val His Ser Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys
20 25 30
Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Thr Phe
35 40 45
Thr Ser Tyr Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu
50 55 60
Glu Trp Ile Gly Glu Ile Asp Pro Ser Glu Ser Asn Thr Asn Tyr Asn
65 70 75 80
Gln Lys Phe Lys Gly Arg Val Thr Leu Thr Val Asp Ile Ser Ala Ser
85 90 95
Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val
100 105 110
Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Gly Tyr Asp Gly Trp Asp Tyr Ala Ile Asp
115 120 125
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys
130 135 140
Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly
145 150 155 160
Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro
165 170 175
Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr
180 185 190
Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val
195 200 205
Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn
210 215 220
Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro
225 230 235 240
Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu
245 250 255
Leu Ala Gly Ala Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp
260 265 270
Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp
275 280 285
Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly
290 295 300
Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn
305 310 315 320
Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp
325 330 335
Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro
340 345 350
Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu
355 360 365
Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn
370 375 380
Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile
385 390 395 400
Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr
405 410 415
Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys
420 425 430
Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys
435 440 445
Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu
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Val His Ser Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val
20 25 30
Thr Pro Gly Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu
35 40 45
Ala Lys Ser Tyr Gly Asn Thr Tyr Leu Ser Trp Tyr Leu Gln Lys Pro
50 55 60
Gly Gln Ser Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Gly Ile Ser Asn Arg Phe Ser
65 70 75 80
Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr
85 90 95
Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys
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Leu Gln Gly Thr His Gln Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val
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Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu
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20 25 30
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Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
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Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
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Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
Claims (78)
- 소아 환자에서 염증성 장 질환을 치료하기 위한 방법으로서, 상기 방법이 인간 α4β7 인테그린에 대해 결합 특이성을 갖는 항체 200 mg의 제1 용량, 상기 제1 용량 투여 2주 후 항체 200 mg의 제2 용량, 및 상기 제1 용량 투여 6주 후 항체 200 mg의 제3 용량을, 염증성 장 질환 (IBD)을 갖는 소아 환자에게 정맥내로 투여함을 포함하고, 상기 항체가 서열번호 1의 아미노산 20 내지 140의 중쇄 가변 영역 서열, 및 서열번호 2의 아미노산 20 내지 131의 경쇄 가변 영역 서열을 포함하는, 방법.
- 청구항 1에 있어서, 상기 제1 용량 투여 14주 후에 200 mg의 제4 용량을 추가로 포함하는, 방법.
- 청구항 1 또는 2에 있어서, 이후 8주마다 200 mg의 후속 용량을 추가로 포함하는, 방법.
- 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체의 중쇄가 서열번호 1의 아미노산 20 내지 470을 포함하고, 상기 항체의 경쇄가 서열번호 2의 아미노산 20 내지 238을 포함하는, 방법.
- 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 용량이 약 120분 동안 주입으로서 정맥내 투여되는, 방법.
- 청구항 1 내지 5 중 어느 한 항에 있어서, 상기 소아 환자 체중이 30 kg 미만인, 방법.
- 청구항 1 내지 5 중 어느 한 항에 있어서, 상기 소아 환자 체중이 10 kg 내지 30 kg인, 방법.
- 청구항 1 내지 7 중 어느 한 항에 있어서, 상기 염증성 장 질환이 중간 정도 내지 중증의 활성 크론 질환인, 방법.
- 청구항 1 내지 7 중 어느 한 항에 있어서, 상기 염증성 장 질환이 중간 정도 내지 중증의 활성 궤양성 결장염인, 방법.
- 청구항 1 내지 9 중 어느 한 항에 있어서, 상기 소아 환자가 TNFα 길항제와 적당한 반응 부재, 이에 대한 상실된 반응을 가질 수 있거나 이에 대해 불내성인, 방법.
- 청구항 1 내지 9 중 어느 한 항에 있어서, 상기 소아 환자가 코르티코스테로이드에 대해 부적당한 반응 또는 상실된 반응을 갖는, 방법.
- 청구항 1 내지 9 중 어느 한 항에 있어서, 상기 소아 환자가 면역조절제에 대해 부적당한 반응 또는 상실된 반응을 갖는, 방법.
- 청구항 1 내지 12 중 어느 한 항에 있어서, 임상적 반응이 14주에 측정된 바와 같이 성취되는, 방법.
- 청구항 1 내지 13 중 어느 한 항에 있어서, 상기 소아 환자가 상기 염증 장 질환의 차도를 성취하는, 방법.
- 청구항 1 내지 14 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용량이 항체 200 mg을 전달하기 위해 제조된 컨테이너로부터 수득되는, 방법.
- 소아 환자에서 염증성 장 질환을 치료하기 위한 방법으로서, 상기 방법이 인간 α4β7 인테그린에 대해 결합 특이성을 갖는 항체 100 mg의 제1 용량, 상기 제1 용량 투여 2주 후 항체 100 mg의 제2 용량, 및 상기 제1 용량 투여 6주 후 항체 100 mg의 제3 용량을, IBD를 갖는 소아 환자에게 정맥내로 투여함을 포함하고, 상기 항체는 서열번호 1의 아미노산 20 내지 140의 중쇄 가변 영역 서열, 및 서열번호 2의 아미노산 20 내지 131의 경쇄 가변 영역 서열을 포함하는, 방법.
- 청구항 16에 있어서, 제1 용량 투여 14주 후에 200 mg의 제4 용량을 추가로 포함하는, 방법.
- 청구항 17에 있어서, 제4 용량 투여 후 8주 마다 200 mg의 제5 용량 및 후속 용량을 추가로 포함하는, 방법.
- 청구항 1 내지 18 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체의 중쇄가 서열번호 1의 아미노산 20 내지 470을 포함하고, 상기 항체의 경쇄가 서열번호 2의 아미노산 20 내지 238을 포함하는, 방법.
- 청구항 1 내지 19 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 용량이 약 120분 동안 주입으로서 정맥내 투여되는, 방법.
- 청구항 16 내지 20 중 어느 한 항에 있어서, 상기 소아 환자 체중이 30 kg 미만인, 방법.
- 청구항 16 내지 20 중 어느 한 항에 있어서, 상기 소아 환자 체중이 10 kg 내지 30 kg인, 방법.
- 청구항 16 내지 22 중 어느 한 항에 있어서, 상기 염증성 장 질환이 중간 정도 내지 중증의 활성 크론 질환인, 방법.
- 청구항 16 내지 22 중 어느 한 항에 있어서, 상기 염증성 장 질환이 중간 정도 내지 중증의 활성 궤양성 결장염인, 방법.
- 청구항 16 내지 24 중 어느 한 항에 있어서, 상기 소아 환자가 TNFα 길항제와 적당한 반응 부재, 이에 대한 상실된 반응을 갖거나 이에 대해 불내성인, 방법.
- 청구항 16 내지 24 중 어느 한 항에 있어서, 상기 소아 환자가 코르티코스테로이드에 대해 부적당한 반응 또는 상실된 반응을 갖는, 방법.
- 청구항 16 내지 24 중 어느 한 항에 있어서, 상기 소아 환자가 면역조절제에 대해 부적당한 반응 또는 상실된 반응을 갖는, 방법.
- 청구항 16 내지 27 중 어느 한 항에 있어서, 임상적 반응이 14주에 측정된 바와 같이 성취되는, 방법.
- 청구항 16 내지 27 중 어느 한 항에 있어서, 상기 소아 환자가 상기 염증 장 질환의 차도를 성취하는, 방법.
- 청구항 16 내지 29 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용량이 항체 100 mg을 전달하기 위해 제조된 컨테이너로부터 수득되는, 방법.
- 소아 환자에서 염증성 장 질환을 치료하기 위한 방법으로서, 상기 방법이 인간 α4β7 인테그린에 대해 결합 특이성을 갖는 항체 150 mg의 제1 용량, 상기 제1 용량 투여 2주 후 항체 150 mg의 제2 용량, 및 상기 제1 용량 투여 6주 후 항체 150 mg의 제3 용량을, IBD를 갖는 소아 환자에게 정맥내로 투여함을 포함하고, 상기 항체가 서열번호 1의 아미노산 20 내지 140의 중쇄 가변 영역 서열, 및 서열번호 2의 아미노산 20 내지 131의 경쇄 가변 영역 서열을 포함하는, 방법.
- 청구항 31에 있어서, 상기 제1 용량 투여 14주 후에 150 mg의 제4 용량을 추가로 포함하는, 방법.
- 청구항 31에 있어서, 상기 제1 용량 투여 14주 후에 300 mg의 제4 용량을 추가로 포함하는, 방법.
- 청구항 32에 있어서, 상기 제4 용량 투여 후 8주 마다 150 mg의 제5 용량 및 후속 용량을 추가로 포함하는, 방법.
- 청구항 33에 있어서, 상기 제4 용량 투여 후 8주 마다 300 mg의 제5 용량 및 후속 용량을 추가로 포함하는, 방법.
- 청구항 31 내지 35 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체의 중쇄가 서열번호 1의 아미노산 20 내지 470을 포함하고, 상기 항체의 경쇄가 서열번호 2의 아미노산 20 내지 238을 포함하는, 방법.
- 청구항 31 내지 36 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 용량이 약 30분 동안 주입으로서 정맥내 투여되는, 방법.
- 청구항 31 내지 37 중 어느 한 항에 있어서, 상기 소아 환자 체중이 30 kg 이상인, 방법.
- 청구항 31 내지 37 중 어느 한 항에 있어서, 상기 소아 환자 체중이 10 kg 내지 30 kg인, 방법.
- 청구항 31 내지 39 중 어느 한 항에 있어서, 상기 염증성 장 질환이 중간 정도 내지 중증의 활성 크론 질환인, 방법.
- 청구항 31 내지 39 중 어느 한 항에 있어서, 상기 염증성 장 질환이 중간 정도 내지 중증의 활성 궤양성 결장염인, 방법.
- 청구항 31 내지 41 중 어느 한 항에 있어서, 상기 소아 환자가 TNFα 길항제와 적당한 반응 부재, 이에 대한 상실된 반응을 가질 수 있거나 불내성인, 방법.
- 청구항 31 내지 41 중 어느 한 항에 있어서, 상기 소아 환자가 코르티코스테로이드에 대해 부적당한 반응 또는 상실된 반응을 갖는, 방법.
- 청구항 31 내지 42 중 어느 한 항에 있어서, 상기 소아 환자가 면역조절제에 대해 부적당한 반응 또는 상실된 반응을 갖는, 방법.
- 청구항 31 내지 44 중 어느 한 항에 있어서, 임상적 반응이 14주에 측정된 바와 같이 성취되는, 방법.
- 청구항 31 내지 45 중 어느 한 항에 있어서, 상기 소아 환자가 상기 염증 장 질환의 차도를 성취하는, 방법.
- 청구항 31 내지 46 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용량이 항체 150 mg을 전달하기 위해 제조된 컨테이너로부터 수득되는, 방법.
- 소아 환자에서 염증성 장 질환을 치료하기 위한 방법으로서, 상기 방법이 인간 α4β7 인테그린에 대해 결합 특이성을 갖는 항체 300 mg의 제1 용량, 상기 제1 용량 투여 2주 후 항체 300 mg의 제2 용량 및 하기 제3 용량을 IBD를 갖는 소아 환자에게 정맥내 투여함을 포함하고, 상기 제1 용량 투여 6주 후에 항체 300 mg, 상기 항체는 서열번호 1의 아미노산 20 내지 140의 중쇄 가변 영역 서열 및 서열번호 2의 아미노산 20 내지 131의 경쇄 가변 영역 서열을 포함하는, 방법.
- 청구항 48에 있어서, 상기 제1 용량 투여 14주 후에 300 mg의 제4 용량을 추가로 포함하는, 방법.
- 청구항 49에 있어서, 상기 제4 용량 투여 후 8주 마다 300 mg의 제5 용량 및 후속 용량을 추가로 포함하는 방법.
- 청구항 48 내지 50 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체의 중쇄가 서열번호 1의 아미노산 20 내지 470을 포함하고, 상기 항체의 경쇄가 서열번호 2의 아미노산 20 내지 238을 포함하는, 방법.
- 청구항 48 내지 51 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 용량이 약 30분 동안 주입으로서 정맥내 투여되는, 방법.
- 청구항 48 내지 52 중 어느 한 항에 있어서, 상기 소아 환자 체중이 30 kg 이상인, 방법.
- 청구항 48 내지 53 중 어느 한 항에 있어서, 상기 염증성 장 질환이 중간 정도 내지 중증의 활성 크론 질환인, 방법.
- 청구항 48 내지 53 중 어느 한 항에 있어서, 상기 염증성 장 질환이 중간 정도 내지 중증의 활성 궤양성 결장염인, 방법.
- 청구항 48 내지 55 중 어느 한 항에 있어서, 상기 소아 환자가 TNFα 길항제와 적당한 반응 부재, 이에 대한 상실된 반응을 갖거나 이에 대해 불내성인, 방법.
- 청구항 48 내지 55 중 어느 한 항에 있어서, 상기 소아 환자가 코르티코스테로이드에 대해 부적당한 반응 또는 상실된 반응을 갖는, 방법.
- 청구항 48 내지 55 중 어느 한 항에 있어서, 상기 소아 환자가 면역조절제에 대해 부적당한 반응 또는 상실된 반응을 갖는, 방법.
- 청구항 48 내지 58 중 어느 한 항에 있어서, 임상적 반응이 14주에 측정된 바와 같이 성취되는, 방법.
- 청구항 48 내지 59 중 어느 한 항에 있어서, 상기 소아 환자가 상기 염증성 장 질환의 차도를 성취하는, 방법.
- 소아 환자에서 염증성 장 질환을 치료하기 위한 방법으로서, 상기 방법이 인간 α4β7 인테그린에 대해 결합 특이성을 갖는 항체 100 mg의 제1 용량, 상기 제1 용량 투여 2주 후 항체 100 mg의 제2 용량, 및 상기 제1 용량 투여 6주 후 항체 100 mg의 제3 용량을, IBD를 갖는 소아 환자에게 정맥내로 투여함을 포함하고, 상기 항체가 비인간 기원의 항원 결합 영역 및 인간 기원의 항체의 적어도 일부를 포함하고, 상기 항체가 α4β7 복합체에 대해 결합 특이성을 갖고, 상기 항원-결합 영역이 하기 CDR을 포함하는 방법:
경쇄: CDR1 서열번호 7
CDR2 서열번호 8 및
CDR3 서열번호 9; 및
중쇄: CDR1 서열번호 4
CDR2 서열번호 5 및
CDR3 서열번호 6. - 소아 환자에서 염증성 장 질환을 치료하기 위한 방법으로서, 상기 방법이 인간 α4β7 인테그린에 대해 결합 특이성을 갖는 항체 200 mg의 제1 용량, 제1 용량 투여 2주 후 항체 200 mg의 제2 용량, 및 제1 용량 투여 6주 후 항체 200 mg의 제3 용량을, IBD를 갖는 소아 환자에게 정맥내로 투여함을 포함하고, 상기 항체가 비인간 기원의 항원 결합 영역 및 인간 기원의 항체의 적어도 일부를 포함하고, 상기 항체가 α4β7 복합체에 대해 결합 특이성을 갖고, 상기 항원-결합 영역이 하기의 CDR을 포함하는 방법:
경쇄: CDR1 서열번호 7
CDR2 서열번호 8 및
CDR3 서열번호 9; 및
중쇄: CDR1 서열번호 4
CDR2 서열번호 5 및
CDR3 서열번호 6. - 소아 환자에서 염증성 장 질환을 치료하기 위한 방법으로서, 상기 방법이 인간 α4β7 인테그린에 대해 결합 특이성을 갖는 항체 150 mg의 제1 용량, 상기 제1 용량 투여 2주 후 항체 150 mg의 제2 용량, 및 상기 제1 용량 투여 6주 후 항체 150 mg의 제3 용량을, IBD를 갖는 소아 환자에게 정맥내로 투여함을 포함하고, 상기 항체가 비인간 기원의 항원 결합 영역 및 인간 기원의 항체의 적어도 일부를 포함하고, 상기 항체가 α4β7 복합체에 대해 결합 특이성을 갖고, 상기 항원-결합 영역이 하기 CDR을 포함하는 방법:
경쇄: CDR1 서열번호 7
CDR2 서열번호 8 및
CDR3 서열번호 9; 및
중쇄: CDR1 서열번호 4
CDR2 서열번호 5 및
CDR3 서열번호 6. - 소아 환자에서 염증성 장 질환을 치료하기 위한 방법으로서, 상기 방법이 인간 α4β7 인테그린에 대해 결합 특이성을 갖는 항체 300 mg의 제1 용량, 상기 제1 용량 투여 2주 후 항체 300 mg의 제2 용량, 및 상기 제1 용량 투여 6주 후 항체 300 mg의 제3 용량을, IBD를 갖는 소아 환자에게 정맥내로 투여함을 포함하고, 상기 항체가 비인간 기원의 항원 결합 영역 및 인간 기원의 항체의 적어도 일부를 포함하고, 상기 항체가 α4β7 복합체에 대해 결합 특이성을 갖고, 상기 항원-결합 영역이 하기의 CDR을 포함하는 방법:
경쇄: CDR1 서열번호 7
CDR2 서열번호 8 및
CDR3 서열번호 9; 및
중쇄: CDR1 서열번호 4
CDR2 서열번호 5 및
CDR3 서열번호 6. - 청구항 61 내지 64 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체의 후속 용량이 피하로 투여되는, 방법.
- 청구항 65에 있어서, 각각의 피하 용량이 항체 108 mg인, 방법.
- 청구항 65 또는 66에 있어서, 상기 피하 용량이 30 kg 이상의 체중을 갖는 소아 환자에게 2주 또는 4주마다 투여되는, 방법.
- 청구항 65 또는 66에 있어서, 상기 피하 용량이 3주 마다, 4주 마다, 5주 마다, 6주 마다, 7주 마다, 8주 마다, 9주 마다 또는 10주 마다 10 kg 내지 30 kg의 체중을 갖는 소아 환자에게 투여되는, 방법.
- 소아 환자에서 염증성 장 질환 (IBD)을 치료하기 위한 방법으로서, 상기 방법이 인간 α4β7 인테그린에 대해 결합 특이성을 갖는 항체 200 mg의 제1 용량, 상기 제1 용량 투여 2주 후 항체 200 mg의 제2 용량을 IBD를 갖는 소아 환자에게 정맥내 투여하고, 상기 제1 용량 투여 후 6주에 항체 108 mg의 제3 용량 및 2주, 3주 또는 4주 마다 항체 108 mg의 후속 용량을 피하로 투여함을 포함하고, 상기 항체가 비인간 기원의 항원 결합 영역 및 인간 기원의 항체의 적어도 일부를 포함하고, 상기 항체가 α4β7 복합체에 대해 결합 특이성을 갖고, 상기 항원-결합 영역이 하기 CDR을 포함하는 방법:
경쇄: CDR1 서열번호 7
CDR2 서열번호 8 및
CDR3 서열번호 9; 및
중쇄: CDR1 서열번호 4
CDR2 서열번호 5 및
CDR3 서열번호 6. - 동종이형 조혈 줄기 세포 이식(allo-HSCT)을 받는 소아 암 환자를 치료하기 위한 방법으로서, 상기 방법은 인간 α4β7 인테그린에 대해 결합 특이성을 갖는 항체 200 mg의 제1 용량, 상기 제1 용량 투여 2주 후 항체 200 mg의 제2 용량을 allo-HSCT 전날에 소아 환자에게 정맥내 투여하고, 상기 제1 용량 투여 후 6주에 항체 108 mg의 제3 용량 및 2주, 3주 또는 4주 마다 항체 108 mg의 후속 용량을 피하로 투여함을 포함하고, 상기 항체가 비인간 기원의 항원 결합 영역 및 인간 기원의 항체의 적어도 일부를 포함하고, 상기 항체가 α4β7 복합체에 대해 결합 특이성을 갖고, 상기 항원-결합 영역이 하기 CDR을 포함하는 방법:
경쇄: CDR1 서열번호 7
CDR2 서열번호 8 및
CDR3 서열번호 9; 및
중쇄: CDR1 서열번호 4
CDR2 서열번호 5 및
CDR3 서열번호 6. - IBD형 병리학을 갖는 일유전자성 결함을 갖는 소아 환자를 치료하기 위한 방법으로서, 상기 방법이 인간 α4β7 인테그린에 대해 결합 특이성을 갖는 항체 200 mg의 제1 용량, 상기 제1 용량 투여 2주 후 항체 200 mg의 제2 용량, 및 상기 제1 용량 투여 6주 후 항체 200 mg의 제3 용량을, 상기 소아 환자에게 정맥내로 투여함을 포함하고, 상기 항체가 비인간 기원의 항원 결합 영역 및 이의 적어도 일부를 포함하고, 인간 기원의 항체, 상기 항체가 α4β7 복합체에 대해 결합 특이성을 갖고, 상기 항원-결합 영역이 하기의 CDR을 포함하는 방법:
경쇄: CDR1 서열번호 7
CDR2 서열번호 8 및
CDR3 서열번호 9; 및
중쇄: CDR1 서열번호 4
CDR2 서열번호 5 및
CDR3 서열번호 6. - 소아 환자를 치료하기 위해 200 mg의 항-α4β7 항체를 전달하기 위해 제조된 바이알.
- 청구항 71에 있어서, IBD형 병리학을 갖는 상기 일유전자성 결함이 글리코켄 저장 질환 1b형, IL10의 기능 상실 및 IL10 또는 IL10 수용체 내 돌연변이, X-연계 림프구증식성 증후군 2, 전사 인자 FOXP3에서 돌연변이에 의해 유발되는 IPEX 증후군, 및 만성 육아종 질환으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
- 청구항 71 또는 73에 있어서, 이후 8주마다 200 mg의 후속 용량을 추가로 포함하는, 방법.
- 청구항 71 또는 73에 있어서, 상기 소아 환자가 30 kg 이상일 때까지 200 mg의 후속 용량을 추가로 포함하는, 방법.
- 청구항 1 내지 4, 16 내지 19, 61 내지 63, 71, 73 및 74 중 어느 한 항에 있어서, 상기 소아 환자가 30 kg 이상의 체중을 가진 후 상기 용량을 300 mg으로 상승시킴을 추가로 포함하는, 방법.
- 청구항 61 내지 64, 69, 및 71 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체가 인간화된 항체인, 방법.
- 청구항 77에 있어서, 상기 인간화된 항체가 서열번호 1의 아미노산 20 내지 140의 중쇄 가변 영역 서열 및 서열번호 2의 아미노산 20 내지 131의 경쇄 가변 영역 서열을 포함하는, 방법.
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