JP2023012516A - 抗il23抗体を使用してクローン病を治療するための方法 - Google Patents
抗il23抗体を使用してクローン病を治療するための方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2023012516A JP2023012516A JP2022176007A JP2022176007A JP2023012516A JP 2023012516 A JP2023012516 A JP 2023012516A JP 2022176007 A JP2022176007 A JP 2022176007A JP 2022176007 A JP2022176007 A JP 2022176007A JP 2023012516 A JP2023012516 A JP 2023012516A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- antibody
- disease
- amg139
- months
- antibodies
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 title claims abstract description 50
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 48
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims description 29
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 25
- 108010065637 Interleukin-23 Proteins 0.000 description 63
- 102000013264 Interleukin-23 Human genes 0.000 description 63
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 40
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 description 40
- 229940117681 interleukin-12 Drugs 0.000 description 39
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 34
- 102000025171 antigen binding proteins Human genes 0.000 description 32
- 108091000831 antigen binding proteins Proteins 0.000 description 32
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 29
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 27
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 23
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 18
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 18
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 17
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 17
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 16
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 16
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 15
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 15
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 15
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 13
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 13
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 12
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 12
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 11
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 11
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 11
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 11
- 230000009266 disease activity Effects 0.000 description 11
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 11
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 10
- 241000894007 species Species 0.000 description 10
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 9
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 9
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 9
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 9
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 9
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 8
- KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N mesalamine Chemical compound NC1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- -1 or e.g. Chemical compound 0.000 description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 7
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 6
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 6
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 6
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 6
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 6
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 6
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 6
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 6
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 6
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 6
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 5
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 5
- 102100036672 Interleukin-23 receptor Human genes 0.000 description 5
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 5
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 5
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 5
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 5
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 5
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 5
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 4
- 102000014154 Interleukin-12 Subunit p35 Human genes 0.000 description 4
- 108010011301 Interleukin-12 Subunit p35 Proteins 0.000 description 4
- 108010076561 Interleukin-23 Subunit p19 Proteins 0.000 description 4
- 102100036705 Interleukin-23 subunit alpha Human genes 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 4
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 4
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 4
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 4
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 108040001844 interleukin-23 receptor activity proteins Proteins 0.000 description 4
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 4
- 210000004896 polypeptide structure Anatomy 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 4
- 238000009120 supportive therapy Methods 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- MJZJYWCQPMNPRM-UHFFFAOYSA-N 6,6-dimethyl-1-[3-(2,4,5-trichlorophenoxy)propoxy]-1,6-dihydro-1,3,5-triazine-2,4-diamine Chemical compound CC1(C)N=C(N)N=C(N)N1OCCCOC1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl MJZJYWCQPMNPRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010074051 C-Reactive Protein Proteins 0.000 description 3
- 102100032752 C-reactive protein Human genes 0.000 description 3
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 3
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 229940125714 antidiarrheal agent Drugs 0.000 description 3
- 239000003793 antidiarrheal agent Substances 0.000 description 3
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002874 briakinumab Drugs 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 3
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 238000013461 design Methods 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 230000037451 immune surveillance Effects 0.000 description 3
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004963 mesalazine Drugs 0.000 description 3
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 3
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 3
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 3
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 3
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 3
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 3
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 3
- 229960003824 ustekinumab Drugs 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 2
- 208000015943 Coeliac disease Diseases 0.000 description 2
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 102100020790 Interleukin-12 receptor subunit beta-1 Human genes 0.000 description 2
- 101710103841 Interleukin-12 receptor subunit beta-1 Proteins 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 2
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 2
- 241001354013 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Enteritidis Species 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 2
- 210000000662 T-lymphocyte subset Anatomy 0.000 description 2
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 2
- 210000000447 Th1 cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000001142 anti-diarrhea Effects 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 229940065524 anticholinergics inhalants for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 2
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 2
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 2
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 2
- 230000000112 colonic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 2
- 229940095399 enema Drugs 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 239000000833 heterodimer Substances 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000005694 interleukin-22 production Effects 0.000 description 2
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 2
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 238000007423 screening assay Methods 0.000 description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000012384 transportation and delivery Methods 0.000 description 2
- 230000005740 tumor formation Effects 0.000 description 2
- 230000005760 tumorsuppression Effects 0.000 description 2
- NBGAYCYFNGPNPV-UHFFFAOYSA-N 2-aminooxybenzoic acid Chemical class NOC1=CC=CC=C1C(O)=O NBGAYCYFNGPNPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000077 Abdominal mass Diseases 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 241001106067 Atropa Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 1
- 101150013553 CD40 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 1
- 241000282832 Camelidae Species 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229920001268 Cholestyramine Polymers 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000002881 Colic Diseases 0.000 description 1
- 206010056979 Colitis microscopic Diseases 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 230000008265 DNA repair mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016717 Fistula Diseases 0.000 description 1
- 206010017943 Gastrointestinal conditions Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 1
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102000004560 Interleukin-12 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010017515 Interleukin-12 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000013691 Interleukin-17 Human genes 0.000 description 1
- 108050003558 Interleukin-17 Proteins 0.000 description 1
- 102100030703 Interleukin-22 Human genes 0.000 description 1
- 101710195550 Interleukin-23 receptor Proteins 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 1
- UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N Jacareubin Natural products CC1(C)OC2=CC3Oc4c(O)c(O)ccc4C(=O)C3C(=C2C=C1)O UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 206010064912 Malignant transformation Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 241001467552 Mycobacterium bovis BCG Species 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010029098 Neoplasm skin Diseases 0.000 description 1
- CKMOQBVBEGCJGW-LLIZZRELSA-L OC1=CC=C(C=C1C(=O)O[Na])\N=N\C1=CC=C(C=C1)C(=O)NCCC(=O)O[Na] Chemical compound OC1=CC=C(C=C1C(=O)O[Na])\N=N\C1=CC=C(C=C1)C(=O)NCCC(=O)O[Na] CKMOQBVBEGCJGW-LLIZZRELSA-L 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 208000002389 Pouchitis Diseases 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010038063 Rectal haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 241000219061 Rheum Species 0.000 description 1
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- 206010062164 Seronegative arthritis Diseases 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000034464 Susceptibility to viral and mycobacterial infections due to STAT1 deficiency Diseases 0.000 description 1
- 210000000068 Th17 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 102100040245 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Human genes 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- ZJEFYLVGGFISGT-VRZXRVJBSA-L [Na+].[Na+].Oc1ccc(cc1C([O-])=O)\N=N\c1ccc(O)c(c1)C([O-])=O Chemical compound [Na+].[Na+].Oc1ccc(cc1C([O-])=O)\N=N\c1ccc(O)c(c1)C([O-])=O ZJEFYLVGGFISGT-VRZXRVJBSA-L 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000033289 adaptive immune response Effects 0.000 description 1
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 1
- 230000002730 additional effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 230000003872 anastomosis Effects 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000006023 anti-tumor response Effects 0.000 description 1
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 229940072224 asacol Drugs 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 229940022777 azasan Drugs 0.000 description 1
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 1
- 229960000190 bacillus calmette–guérin vaccine Drugs 0.000 description 1
- NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N beclomethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 229940092705 beclomethasone Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 1
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 description 1
- 239000012867 bioactive agent Substances 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000011712 cell development Effects 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229940112822 chewing gum Drugs 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- GKEGFOKQMZHVOW-KUTGSRRKSA-M clidinium bromide Chemical compound [Br-].C1([C@H]2CC[N@+](CC2)(C1)C)OC(=O)C(O)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 GKEGFOKQMZHVOW-KUTGSRRKSA-M 0.000 description 1
- 229960005098 clidinium bromide Drugs 0.000 description 1
- AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M cobalt(2+);[(2r,3s,4r,5s)-5-(5,6-dimethylbenzimidazol-1-yl)-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] [(2r)-1-[3-[(1r,2r,3r,4z,7s,9z,12s,13s,14z,17s,18s,19r)-2,13,18-tris(2-amino-2-oxoethyl)-7,12,17-tris(3-amino-3-oxopropyl)-3,5,8,8,13,15,18,19-octamethyl-2 Chemical compound [Co+2].N#[C-].[N-]([C@@H]1[C@H](CC(N)=O)[C@@]2(C)CCC(=O)NC[C@@H](C)OP(O)(=O)O[C@H]3[C@H]([C@H](O[C@@H]3CO)N3C4=CC(C)=C(C)C=C4N=C3)O)\C2=C(C)/C([C@H](C\2(C)C)CCC(N)=O)=N/C/2=C\C([C@H]([C@@]/2(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C(C)/C2=N[C@]1(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@@H]2CCC(N)=O AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M 0.000 description 1
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 208000008609 collagenous colitis Diseases 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 238000002052 colonoscopy Methods 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000010219 correlation analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- GUBNMFJOJGDCEL-UHFFFAOYSA-N dicyclomine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1CCCCC1C1(C(=O)OCC[NH+](CC)CC)CCCCC1 GUBNMFJOJGDCEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940110321 dicyclomine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 229940104799 dipentum Drugs 0.000 description 1
- 229960004192 diphenoxylate Drugs 0.000 description 1
- HYPPXZBJBPSRLK-UHFFFAOYSA-N diphenoxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)(C=2C=CC=CC=2)CCN1CCC(C#N)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 HYPPXZBJBPSRLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 208000037902 enteropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 201000001564 eosinophilic gastroenteritis Diseases 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 238000009093 first-line therapy Methods 0.000 description 1
- 230000003890 fistula Effects 0.000 description 1
- 229960000289 fluticasone propionate Drugs 0.000 description 1
- WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N fluticasone propionate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(OC(=O)CC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229940062737 gengraf Drugs 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 210000004754 hybrid cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 1
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 229940127121 immunoconjugate Drugs 0.000 description 1
- 208000015094 immunodeficiency 31B Diseases 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 229940073062 imuran Drugs 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 108010074109 interleukin-22 Proteins 0.000 description 1
- 229940124829 interleukin-23 Drugs 0.000 description 1
- 210000005027 intestinal barrier Anatomy 0.000 description 1
- 230000007358 intestinal barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003284 iron Drugs 0.000 description 1
- 229940013926 lialda Drugs 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229960001571 loperamide Drugs 0.000 description 1
- RDOIQAHITMMDAJ-UHFFFAOYSA-N loperamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C(=O)N(C)C)CCN(CC1)CCC1(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RDOIQAHITMMDAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 1
- 208000004341 lymphocytic colitis Diseases 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 238000009115 maintenance therapy Methods 0.000 description 1
- 230000036212 malign transformation Effects 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 210000003071 memory t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 229960000282 metronidazole Drugs 0.000 description 1
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 229940063121 neoral Drugs 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 208000003154 papilloma Diseases 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 229940072223 pentasa Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 230000006461 physiological response Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- WVKSUFYQOHQCMM-YGZHYJPASA-N prednisolone sulfobenzoate Chemical compound O=C([C@@]1(O)CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)[C@@H](O)C[C@@]21C)COC(=O)C1=CC=CC(S(O)(=O)=O)=C1 WVKSUFYQOHQCMM-YGZHYJPASA-N 0.000 description 1
- 229950004954 prednisolone sulfobenzoate Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 239000006041 probiotic Substances 0.000 description 1
- 230000000529 probiotic effect Effects 0.000 description 1
- 235000018291 probiotics Nutrition 0.000 description 1
- 238000010880 proctocolectomy Methods 0.000 description 1
- 229940072288 prograf Drugs 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 229940117820 purinethol Drugs 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229940061969 rheumatrex Drugs 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 229940063148 rowasa Drugs 0.000 description 1
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940063122 sandimmune Drugs 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000012421 spiking Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 229940071598 stelara Drugs 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N sulfasalazine Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(\N=N\C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N 0.000 description 1
- 229960001940 sulfasalazine Drugs 0.000 description 1
- NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N sulfasalazine Natural products C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(N=NC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003319 supportive effect Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 1
- 229940098465 tincture Drugs 0.000 description 1
- 239000003970 toll like receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 229940111528 trexall Drugs 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 238000009281 ultraviolet germicidal irradiation Methods 0.000 description 1
- 239000011715 vitamin B12 Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/24—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against cytokines, lymphokines or interferons
- C07K16/244—Interleukins [IL]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/54—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/94—Stability, e.g. half-life, pH, temperature or enzyme-resistance
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
Abstract
【課題】クローン病を治療するための方法を提供する。【解決手段】a.0.5~1.5ヶ月毎に15~54mg、b.1.5~4.5ヶ月毎に55~149mg、c.4~8ヶ月毎に150~299mg、またはd.4~12ヶ月毎に300~1100mgの量及び間隔で、対象に抗IL-23抗体を投与することを含む、クローン病の治療を必要とする前記対象におけるクローン病の治療方法である。前記抗IL-23抗体が、AMG139であることが好ましい。【選択図】なし
Description
本発明は、クローン病を治療するための生成物及び方法に関する。本生成物は、IL-12を残しながら、天然ヒトIL-23を阻害する抗体に関する。
クローン病(CD)は、最も一般的には回腸末端部及び結腸に影響を与える非特異的な慢性経壁炎症性疾患であり、胃腸管のあらゆる部分で発生し得る。クローン病はあらゆる年齢の人が発症し得るものの、最も一般的には15~35歳の年齢で発生する。クローン病を有する患者は、腸管粘膜に直接的または付帯的な損傷を引き起こす、制御されない炎症を有する。この炎症は、欠陥的な腸バリア機能障害による炎症性刺激の持続から、または調節不全の炎症性反応からのいずれかに起因し得る(Sandborn,et al.Gastroenterology,2008;135:1130-1141、Rutgeerts,P.Scand J Gastroenterol Suppl.2003(237):30-33、Rutgeerts et al.,Aliment Pharmacol Ther.2003;17(12):1435-1450)。
IL-23はヘテロ二量体サイトカインであり、かつ炎症促進性サイトカインの強力な誘発因子である。IL-23は、それらの両方が共通のp40サブユニットを共有する、ヘテロ二量体サイトカインインターロイキン12(IL-12)と関係している。IL-23において、固有のp19サブユニットはp40サブユニットに共有的に結合する。IL-12において、固有のサブユニットはp35である(Oppmann et al.,Immunity,2000,13:713-715)。IL-23は、CD40連結、Toll様受容体作動薬、及び病原体などの活性化刺激に応答して、抗原提示細胞(樹状細胞及びマクロファージなど)によって発現される。IL-23は、IL-12Rβ1サブユニット(IL-12受容体と共有される)及び固有の受容体サブユニットであるIL-23Rを含む、ヘテロ二量体受容体に結合する。
クローン病及び潰瘍性大腸炎を有する患者における研究は、IL-23が患部組織において上方制御される一方で、IL-12は上方制御されないことを実証している(Schmidt et al.Inflamm Bowel Dis.2005;11(1):16-23)。クローン病及び乾癬患者におけるゲノム規模での関連研究は、固有のIL-23受容体成分であるIL-23Rと、疾患との間に有意な関連性を示した(Cargill et al.Am J of Human Gen.2007;80(2):273-290、Duerr et al.Science.2006;314(5804):1461-1463)。更に、IL-23Rの対立遺伝子変異体は、潰瘍性大腸炎(Cargill et al.Am J of Human Gen.2007;80(2):273-290)、リウマチ性関節炎(Farago et al.Ann of
the Rheum Dis.2008;67(2):248-250)、強直性脊椎炎(Burton et al.Nature Gen.2007;39(11):1329-1337)、及び多発性硬化症(Illes et al.,Neuro Letters.2008;431(1):36-38)の頻度との有意な相関性を示している。
the Rheum Dis.2008;67(2):248-250)、強直性脊椎炎(Burton et al.Nature Gen.2007;39(11):1329-1337)、及び多発性硬化症(Illes et al.,Neuro Letters.2008;431(1):36-38)の頻度との有意な相関性を示している。
IL-23は、活性化T細胞及び記憶T細胞上に作用し、T細胞サブセットであるTh17の生存及び増殖を促進する。Th17細胞は、IL-6、IL-17、TNFα、IL-22、及びGM-CSFを含む炎症促進性サイトカインを生成する。IL-23はまた、ナチュラルキラー細胞、樹状細胞、及びマクロファージ上に作用して、炎症促進性サ
イトカイン発現を誘発する。IL-23とは異なり、IL-12は、無感作CD4+T細胞の成熟Th1IFNγ生成効果器細胞への分化を誘発し、IFNγ生成を刺激することによってNK及び細胞毒性T細胞機能を誘発する。IL-12によって駆動されるTh1細胞は、以前、多くの自己免疫疾患における病原性T細胞サブセットであると考えられていたが、IL-12対IL-23の個別の寄与が評価された、炎症性腸疾患、乾癬、炎症性関節炎、及び多発性硬化症のモデルにおけるより最近の動物研究は、IL-12ではなくIL-23が、自己免疫/炎症性疾患における重要な駆動体であることを確固として確立した(Ahern et al.,Immun.Rev.2008 226:147-159、Cua et al.,Nature 2003 421:744-748、Yago et al.,Arthritis Res and Ther.2007 9(5):R96)。IL-12が、多くの細胞内病原体及びウイルスに対する保護的内生及び適応免疫反応の発達において、ならびに腫瘍免疫監視において重要な役割を果たすと考えられる。Kastelein,et al.,Annual Review of Immunology,2007,25:221-42、Liu,et al.,Rheumatology,2007,46(8):1266-73、Bowman et al.,Current Opinion in Infectious Diseases,2006 19:245-52、Fieschi and Casanova,Eur.J.Immunol.2003 33:1461-4、Meeran et al.,Mol.Cancer Ther.2006 5:825-32、Langowski
et al.,Nature 2006 442:461-5を参照されたい。それ自体として、IL-23特異的阻害(IL-12または共有p40サブユニットを残す)は、IL-12及びIL-23の二重阻害と比較して、可能性のある優れた安全性プロファイルを有することが期待される。
イトカイン発現を誘発する。IL-23とは異なり、IL-12は、無感作CD4+T細胞の成熟Th1IFNγ生成効果器細胞への分化を誘発し、IFNγ生成を刺激することによってNK及び細胞毒性T細胞機能を誘発する。IL-12によって駆動されるTh1細胞は、以前、多くの自己免疫疾患における病原性T細胞サブセットであると考えられていたが、IL-12対IL-23の個別の寄与が評価された、炎症性腸疾患、乾癬、炎症性関節炎、及び多発性硬化症のモデルにおけるより最近の動物研究は、IL-12ではなくIL-23が、自己免疫/炎症性疾患における重要な駆動体であることを確固として確立した(Ahern et al.,Immun.Rev.2008 226:147-159、Cua et al.,Nature 2003 421:744-748、Yago et al.,Arthritis Res and Ther.2007 9(5):R96)。IL-12が、多くの細胞内病原体及びウイルスに対する保護的内生及び適応免疫反応の発達において、ならびに腫瘍免疫監視において重要な役割を果たすと考えられる。Kastelein,et al.,Annual Review of Immunology,2007,25:221-42、Liu,et al.,Rheumatology,2007,46(8):1266-73、Bowman et al.,Current Opinion in Infectious Diseases,2006 19:245-52、Fieschi and Casanova,Eur.J.Immunol.2003 33:1461-4、Meeran et al.,Mol.Cancer Ther.2006 5:825-32、Langowski
et al.,Nature 2006 442:461-5を参照されたい。それ自体として、IL-23特異的阻害(IL-12または共有p40サブユニットを残す)は、IL-12及びIL-23の二重阻害と比較して、可能性のある優れた安全性プロファイルを有することが期待される。
炎症性腸疾患(Ahern et al.,Immun Rev.2008;226:147-159)、炎症性関節炎(Yago et al.Arthritis Res
and Ther.2007;9(5):R96)、及び多発性硬化症(MS)(Cua et al.Nature.2003;421(6924):744-748)の前臨床モデルにおいて、抗IL-12/23p40抗体の有益な効果が、IL-12を残しながらのIL-23の遮断を通して再現されている。診療所において、抗IL-12/23p40抗体(例えば、ウステキヌマブ及びブリアキヌマブ)は、CDにおいて臨床的反応を誘発することが示されている(第2相研究、Mannon et al.N Eng
J of Med.2004;351(20):2069-2079)。ヒト発現及び遺伝子的データと併せたこれらの臨床的データ、及びマウス疾患モデルにおけるデータは、IL-12/23p40抗体の治療的効果が、IL-12ではなく、IL-23の拮抗作用に起因するものであり得ることを示す。
and Ther.2007;9(5):R96)、及び多発性硬化症(MS)(Cua et al.Nature.2003;421(6924):744-748)の前臨床モデルにおいて、抗IL-12/23p40抗体の有益な効果が、IL-12を残しながらのIL-23の遮断を通して再現されている。診療所において、抗IL-12/23p40抗体(例えば、ウステキヌマブ及びブリアキヌマブ)は、CDにおいて臨床的反応を誘発することが示されている(第2相研究、Mannon et al.N Eng
J of Med.2004;351(20):2069-2079)。ヒト発現及び遺伝子的データと併せたこれらの臨床的データ、及びマウス疾患モデルにおけるデータは、IL-12/23p40抗体の治療的効果が、IL-12ではなく、IL-23の拮抗作用に起因するものであり得ることを示す。
インターロイキン-12は、主要なTh1誘発サイトカインであり、IL-12/23p40及びIL-12p35欠損マウスを使用する研究は、細胞内病原体に対する宿主防御における、及び腫瘍免疫監視における、IL-12の優位な役割を示す(Bowman
et al.,Curr Op in Infect Dis.2006;19(3):245-252、Langowski et al.Nature.2006;442(7101):461-465、Meeran et al.,Mol Cancer Ther.2006;5(4):825-832、Fieschi and Casanova,Eur J of Immun.2003;33(6):1461-1464)。
et al.,Curr Op in Infect Dis.2006;19(3):245-252、Langowski et al.Nature.2006;442(7101):461-465、Meeran et al.,Mol Cancer Ther.2006;5(4):825-832、Fieschi and Casanova,Eur J of Immun.2003;33(6):1461-1464)。
IL-12/23p40またはIL-12Rβ1のいずれかの常染色体劣性欠乏を有するヒトは、IL-12またはIL-23を生成することも、それらに反応することもできず、微弱毒性マイコバクテリア(すなわち、カルメット-ゲラン桿菌亜系及び環境種)及
び非チフス性サルモネラ種によって引き起こされる臨床的疾患を有し、重度の形態の結核を有する(Fieschi and Casanova,Eur J of Immun.2003;33(6):1461-1464)。IFNγ信号伝達を欠乏する(IFNGγR1、IFNγR2、またはSTAT1欠損)患者は、これらの病原体に対して重複する感受性を有し、これは、IL-12/IFNγ軸が感染免疫にとって重要であることを示す(Fieschi and Casanova,Eur J of Immun.2003;33(6):1461-1464)。IL-23p19のみを欠くマウスは、野生型マウスの抵抗性と比較可能な、マイコバクテリア結核及びサルモネラ・エンテリティディス感染症に対する抵抗性を有する(Bowman et al.,Curr Op
in Infect Dis.2006;19(3):245-252、Schulz
et al.J Immunol.2008;181(11):7891-7901)。対照的に、IL-12/23p40欠損マウス及びIL-12p35欠損マウスは、マイコバクテリア結核及びサルモネラ・エンテリティディス感染症に対してより一層感受性である(Bowman et al.,Curr Op in Infect Dis.2006;19(3):245-252)。IL-12またはIL-23のいずれかを標的化することが、特定の病原体に対する免疫を危険にさらす可能性がある。しかしながら、これらの病原体に対する免疫を媒介することにおけるIL-12/IFNγ軸の優位に基づいて、IL-12信号伝達を無傷で保持しながらIL-23を中和することが、感染症の危険性を最小化する可能性がある。
び非チフス性サルモネラ種によって引き起こされる臨床的疾患を有し、重度の形態の結核を有する(Fieschi and Casanova,Eur J of Immun.2003;33(6):1461-1464)。IFNγ信号伝達を欠乏する(IFNGγR1、IFNγR2、またはSTAT1欠損)患者は、これらの病原体に対して重複する感受性を有し、これは、IL-12/IFNγ軸が感染免疫にとって重要であることを示す(Fieschi and Casanova,Eur J of Immun.2003;33(6):1461-1464)。IL-23p19のみを欠くマウスは、野生型マウスの抵抗性と比較可能な、マイコバクテリア結核及びサルモネラ・エンテリティディス感染症に対する抵抗性を有する(Bowman et al.,Curr Op
in Infect Dis.2006;19(3):245-252、Schulz
et al.J Immunol.2008;181(11):7891-7901)。対照的に、IL-12/23p40欠損マウス及びIL-12p35欠損マウスは、マイコバクテリア結核及びサルモネラ・エンテリティディス感染症に対してより一層感受性である(Bowman et al.,Curr Op in Infect Dis.2006;19(3):245-252)。IL-12またはIL-23のいずれかを標的化することが、特定の病原体に対する免疫を危険にさらす可能性がある。しかしながら、これらの病原体に対する免疫を媒介することにおけるIL-12/IFNγ軸の優位に基づいて、IL-12信号伝達を無傷で保持しながらIL-23を中和することが、感染症の危険性を最小化する可能性がある。
IFNγのIL-12誘発生成が主に腫瘍抑制に関することを示す、増大する証拠がある。インターロイキン-12は、Th1細胞の発達、ならびにCD8+T細胞及びNK細胞の増殖及び細胞毒性活性を誘発することによって、腫瘍免疫監視及び抗腫瘍反応を促進する。更に、IL-12は、紫外線照射誘発皮膚腫瘍におけるDNA修復機序、及び乳頭腫の癌腫への悪性形質転換を調節する(Meeran et al.,Mol Cancer Ther.2006;5(4):825-832)。IL-12p35欠乏マウス、IL-12/23p40欠乏マウス、及びIL-23p19欠乏マウスを比較する腫瘍モデルにおいて、IL-23p19欠損マウスは腫瘍形成に対する抵抗性がある一方で、IL-12p35欠損マウス及び/またはIL-12/23p40欠損マウスは野生型対照マウスと比較して増加した腫瘍形成を有することが示された(Langowski et al.Nature.2006;442(7101):461-465)。抗IL-23特異的中和抗体での治療は、腫瘍形成の減少した危険性、及び注入された腫瘍細胞のより早い除去につながった。対照的に、抗IL-12/23p40抗体で処理した動物は、有意に増加した腫瘍発生率及び負荷を有した(Langowski et al.I Nature.2006;442(7101):461-465)。まとめると、IL-23は、CD8+T細胞活性の減少、ならびに腫瘍微小環境における炎症性浸潤及び血管新生の増加を通して、腫瘍形成における役割を果たすようである一方で、IL-12は腫瘍抑制にとって重要であるようである。
クローン病を標的化することは、堅固な遺伝子的及び非臨床的データによって、及びクローン病における抗IL-12/23p40抗体(ウステキヌマブ及びブリアキヌマブ)の実証された臨床的有効性によって支持される(Sandborn,et al.Gastroenterology,2008;135:1130-1141、Mannon et al.N Eng J of Med.2004;351(20):2069-2079)。IL-23p19合成を欠乏するマウスは実験的な大腸炎に対して保護される一方で、IL-12p35を欠乏するマウスは保護されない(Hue S,et al.J Exp Med.2006;203(11);2473-2483、Yen D,et al.J Clin Invest.2006;116(5):1310-1316)。炎症性腸疾患のいくつかの異なる動物モデルにおける前臨床研究は、IL-23特異的拮抗作用による強い有効性を実証している(Kullberg et al.Lang
owski et al.Nature.2006;442(7101):461-465、Uhlig et al.,Immunity 2006;25(2):309-318)。ゲノム規模での関連研究は、IL-23Rをコードする遺伝子における一塩基多型(SNP)が、クローン病に関連することを明らかにした(Duerr et al.Science.2006;314(5804):1461-1463)。インターロイキン-23はクローン病損傷性組織において高まる一方で、IL-12は高まらない(Schmidt et al.Inflamm Bowel Dis.2005;11(1):16-23)。
owski et al.Nature.2006;442(7101):461-465、Uhlig et al.,Immunity 2006;25(2):309-318)。ゲノム規模での関連研究は、IL-23Rをコードする遺伝子における一塩基多型(SNP)が、クローン病に関連することを明らかにした(Duerr et al.Science.2006;314(5804):1461-1463)。インターロイキン-23はクローン病損傷性組織において高まる一方で、IL-12は高まらない(Schmidt et al.Inflamm Bowel Dis.2005;11(1):16-23)。
本明細書において、IL-12の阻害に関連する危険性の可能性なく、IL-23を特異的に標的化する、クローン病の治療のための新しい様相の必要性があることが企図される。IL-12を残しながら、天然ヒトIL-23を阻害することができるヒトモノクローナル抗体を使用する、クローン病の治療のための方法が本明細書に提供される。
0.5~1.5ヶ月毎に15~54mg、1.5~4.5ヶ月毎に55~149mg、4~8ヶ月毎に150~299mg、または4~12ヶ月毎に300~1100mgの量及び間隔で、抗IL-23抗体を対象に投与することを含む、クローン病の治療を必要とする対象におけるクローン病を治療する方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態において、量及び間隔は、0.5~1.0ヶ月毎に15~21mg、1.5~3.0ヶ月毎に55~70mg、4~6ヶ月毎に150~260mg、または4~8ヶ月毎に300~700mgである。いくつかの実施形態において、量及び間隔は、1ヶ月毎に21mg、3ヶ月毎に70mg、6ヶ月毎に210mg、または6ヶ月毎に700mgである。いくつかの実施形態において、量及び間隔は、3ヶ月毎に210mgまたは3ヶ月毎に700mgである。いくつかの実施形態において、量及び間隔は、1ヶ月毎に210mgまたは1ヶ月毎に700mgである。本方法のいくつかの実施形態において、抗IL23抗体は、静脈内に投与される。本方法のいくつかの実施形態において、抗IL23抗体は、皮下に投与される。本方法のいくつかの実施形態において、抗IL-23抗体は、AMG139である。
12.5ng/ml~1000ng/mlの血清の体積当たりの抗IL-23抗体の量を達成及び/または維持するために十分な量及び間隔で、前記対象に抗IL-23抗体の量を投与することを含む、クローン病の治療を必要とする対象におけるクローン病を治療する方法もまた、本明細書に提供される。いくつかの実施形態において、血清の体積当たりの抗IL-23抗体の量は、少なくとも10ng/mlである。いくつかの実施形態において、血清の体積当たりの抗IL-23抗体の量は、少なくとも25ng/ml、少なくとも50ng/ml、少なくとも60ng/ml、少なくとも70ng/ml、少なくとも75ng/ml、及び少なくとも80ng/mlからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、血清の体積当たりの抗IL-23抗体の量は、85ng/ml~100ng/mlの間である。いくつかの実施形態において、血清の体積当たりの抗IL-23抗体の量は、70ng/ml~150ng/mlの間である。いくつかの実施形態において、血清の体積当たりの抗IL-23抗体の量は、50ng/ml~250ng/mlの間である。いくつかの実施形態において、血清の体積当たりの抗IL-23抗体の量は、40ng/ml~500ng/mlの間である。いくつかの実施形態において、血清の体積当たりの抗IL-23抗体の量は、25ng/ml~750ng/mlの間である。いくつかの実施形態において、血清の体積当たりの抗IL-23抗体の量は、10ng/ml~1,000ng/mlの間である。本方法のいくつかの実施形態において、抗IL23抗体は、静脈内に投与される。本方法のいくつかの実施形態において、抗IL23抗体は、皮下に投与される。本方法のいくつかの実施形態において、抗IL-23抗体は、AMG139である。
IL-23に特異的に結合するヒトモノクローナル抗体の量を対象に投与することを含む、クローン病の治療を必要とする対象におけるクローン病を治療する方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態において、抗IL-23抗体はIL-23に特異的に結合するが、IL-12を残す。
「治療する」及び「治療」という用語及び同様物は、本明細書において、一般的に所望の薬理学的、生理的、または治療的効果を取得することを意味するために使用される。その効果は、その疾患、症状、または状態を予防する、または部分的に予防するという観点において予防的であり得、及び/または疾患に起因する疾患、状態、症状、または副作用の部分的または完全な治癒という観点において治療的であり得る。「治療」という用語は、本明細書において使用される場合、哺乳動物、特にヒトにおける疾患のあらゆる治療を網羅し、(a)その疾患にかかりやすいが、まだそれを有すると診断されていない対象における発病を予防すること、(b)その疾患を阻害すること、すなわち、その発達を阻止すること、または(c)その疾患を軽減すること、すなわち、その疾患、及び/またはそ
の症状または状態の退行を引き起こすことを含む。本発明は、病理学的炎症に関する疾患に罹患する患者を治療することに向けられる。本発明は、長期間にわたる病理学的炎症に起因する、及び/または長期間にわたって生物システム内に存在する不適切な炎症に対する生理的反応によってそのように引き起こされる、副作用を予防すること、阻害すること、または軽減することに関する。
の症状または状態の退行を引き起こすことを含む。本発明は、病理学的炎症に関する疾患に罹患する患者を治療することに向けられる。本発明は、長期間にわたる病理学的炎症に起因する、及び/または長期間にわたって生物システム内に存在する不適切な炎症に対する生理的反応によってそのように引き起こされる、副作用を予防すること、阻害すること、または軽減することに関する。
一態様において、本発明は、対象を治療する方法を提供する。本方法は、例えば、一般的に対象に対して健康的な効果を有し得、例えば、それは、対象の期待寿命を増加させ得る。あるいは、本方法は、例えば、疾患、障害、状態、または疾病(「状態」)を治療、予防、治癒、軽減、または緩和(「治療」)し得る。一実施形態において、本発明は、特異的抗体を含む薬学的組成物を対象に投与することを含む、対象における状態を治療する方法を提供し、該状態は、対象におけるIL-23の活性を(部分的にまたは完全に)低減させることによって治療可能である。治療は、治療的投与(すなわち、疾患または状態の徴候及び症状が明らかである場合の投与)または維持療法(すなわち、疾患または状態が静止状態である場合の投与)、ならびに寛解を誘発する、及び/または寛解を維持するための治療の両方を網羅する。したがって、疾患または状態の重症度は(部分的に、有意に、または完全に)低減され得るか、あるいは徴候及び症状は予防または遅延(遅延した発症、延長した寛解、または静止状態)され得る。
本発明に従って治療される状態の中には、IL-23が、基底にある疾患または障害に寄与することにおいて関連する、または役割を果たす、あるいは他の方法で陰性症状に寄与する、状態がある。そのような状態は、炎症性腸疾患(IBD)、潰瘍性大腸炎(UC)、クローン病(CD)、セリアック病(非熱帯性スプルー)、血清反応陰性関節炎に関連する腸症、顕微鏡的またはコラーゲン性大腸炎、リンパ球性大腸炎、好酸球性胃腸炎、または直腸結腸切除術及び回腸肛門吻合術後に生じる回腸嚢炎を含むが、これに限定されない、胃腸系の状態、またはそれに関連する状態を含む。
クローン病における疾患活性は、クローン病活性指数(CDAI)を使用して推定される。CDAIは、クローン病における疾患活性を測定するために開発された、いくつかの複数項目手段の中で最も古く、最も広く使用されている(Sands and Ooi.Inflamm Bowel Dis.2005;11:133-138)。CDAIは、8つの項目(排便頻度、腹痛の重症度、全体的な健康の程度、腸管外徴候または瘻孔の存在または不在、止痢剤の使用または不使用、腹部腫瘤の存在または不在、血球容量、及び体重)の重み付き複合指数であり、約0~600の範囲の点数を有し、より高い点数がより重度の疾患活性を示す。典型的に、150点未満の点数を有する患者は、寛解にあると考えられる。さもなければ、疾患は、151~219、220~449、及び450点以上の点数によって、それぞれ軽度、中等度、または重度に類別される。軽度から中等度のクローン病を有する患者のための誘発療法は、典型的に5-アミノサリチル酸またはスルファサラジン、あるいは抗菌剤を使用する。潰瘍性大腸炎における疾患活性は、各項目が0~3の点数に半定量的に類別され、12の合計点数となる4つの項目の複合指数(排便頻度、直腸出血、内視鏡検査による所見、及び医師の全体的な評価)である、メイヨー点数(Schroeder et al.,N Eng J Med.317:1625;1987により最初に記載)などの点数を使用して推定される。潰瘍性大腸炎における療法の目標は、クローン病のために引用される目標と同一であり、すなわち寛解の誘発及び維持である。利用可能な治療法は、クローン病の治療法と類似する。
抗IL23抗体は、対象の状態の改善を達成するために投与され得る。改善は、臨床的症状の緩和による、または疾患活性の任意の他の処置による、CDAIまたはメイヨー点数などの疾患活性の指数の減少によって示され得る。一実施形態において、対象が2~4週間以上離れた少なくとも2回の機会に改善を呈する場合に、改善が持続していると考え
られる。別の実施形態において、対象が2~4ヶ月以上離れた少なくとも2回の機会に改善を呈する場合に、改善が持続していると考えられ、更なる実施形態において、対象が6~12ヶ月以上離れた少なくとも2回の機会に改善を呈する場合に、改善が持続していると考えられる。改善の程度は、一般的に医師によって決定され、医師は、徴候、症状、組織診、または他の試験結果に基づいてこの決定をし得、また所与の疾患のために開発された生活の質の質問表などの、対象に与えられる質問表を用い得る。
られる。別の実施形態において、対象が2~4ヶ月以上離れた少なくとも2回の機会に改善を呈する場合に、改善が持続していると考えられ、更なる実施形態において、対象が6~12ヶ月以上離れた少なくとも2回の機会に改善を呈する場合に、改善が持続していると考えられる。改善の程度は、一般的に医師によって決定され、医師は、徴候、症状、組織診、または他の試験結果に基づいてこの決定をし得、また所与の疾患のために開発された生活の質の質問表などの、対象に与えられる質問表を用い得る。
「有効性」という用語は、本明細書において投薬レジメンの文脈で使用される場合、特定の治療レジメンの有効性を指す。有効性は、本発明の薬剤に反応する疾患の経過の変化に基づいて測定され得る。一実施形態において、治療的タンパク質(例えば、抗IL23抗体)は、治療される障害の重症度を反映する少なくとも1つの指標における改善、好適には持続した改善を誘発するのに十分な量及び時間で、対象に投与される。対象の疾病、疾患、または状態の程度を反映する様々な指標は、治療の量及び時間か十分であるどうかを決定するために評価され得る。そのような指標は、例えば、問題の障害の疾患重症度、症状、または徴候の、臨床的に認識された指標を含み得る。
IL-23特異的抗体による対象の治療は、例えば、本明細書に記載されるアッセイを使用して、血清の体積当たりの特定の量のIL-23特異的抗体を達成及び/または維持するための量で、及び/またはそのために十分な間隔で与えられ得る。例えば、抗IL23抗体は、少なくとも25ng/ml、50ng/ml、60ng/ml、70ng/ml、75ng/ml、80ng/ml、85ng/ml、90ng/ml、95ng/ml、100ng/ml、150ng/ml、200ng/ml、500ng/ml、または990ng/mlを達成するために与えられる。更なる実施形態において、抗IL23抗体は、12.5ng/ml~1000ng/mlを達成するために与えられる。当業者は、ここに与えられる量は、全長抗体または免疫グロブリン分子に適用されることを理解するであろう。その抗原結合断片が使用される場合、絶対量は、その断片の分子量に基づいて計算され得る様式で与えられる絶対量とは異なる。
IL-23特異的抗体による対象の治療は、0.5~1.5ヶ月毎に15~54mg、1.5~4.5ヶ月毎に55~149mg、4~8ヶ月毎に150~299mg、及び4~12ヶ月毎に300~1100mgの量及び間隔で与えられ得る。一実施形態において、0.5~1.0ヶ月毎に15~21mg、1.5~3.0ヶ月毎に55~70mg、4~6ヶ月毎に150~260mg、及び4~8ヶ月毎に300~700mgである。別の実施形態において、1.0ヶ月毎に21mg、3.0ヶ月毎に70mg、6ヶ月毎に260mg、及び6ヶ月毎に700mgである。一実施形態において、3ヶ月毎に260mg、及び3ヶ月毎に700mgである。一実施形態において、1ヶ月毎に260mg、及び1ヶ月毎に700mgである。xxx
抗IL23抗体の皮下または静脈内投与は、CDAI点数システムによって測定されるクローン病の症状を有意に低減させ得る。いくつかの実施形態において、上述する投薬量及び投与スケジュールでの抗IL23抗体の投与は、クローン病を有する患者におけるCDAI点数を、少なくとも10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、または100%低減させるために使用され得る。
抗IL23抗体の皮下または静脈内投与は、CDAI点数システムによって測定されるクローン病の症状を有意に低減させ得る。いくつかの実施形態において、上述する投薬量及び投与スケジュールでの抗IL23抗体の投与は、クローン病を有する患者におけるCDAI点数を、少なくとも10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、または100%低減させるために使用され得る。
抗IL23抗体の皮下または静脈内投与は、メイヨー点数システムによって測定される潰瘍性大腸炎の症状を有意に低減させ得る。いくつかの実施形態において、上述する投薬量及び投与スケジュールでの抗IL23抗体の投与は、潰瘍性大腸炎を有する患者におけるメイヨー点数を、少なくとも10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、または100%低減させる
ために使用され得る。
ために使用され得る。
本明細書に記載される疾患を治療する方法は、効果的な量の抗IL23抗体を投与することが理解される。治療される徴候に応じて、治療的に効果的な量は、標的化された病理学的状態の少なくとも1つの症状における低減を、未処理の対象と比較して少なくとも約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、またはそれ以上引き起こすために十分である。
抗IL-23抗体の投与及び投薬レジメンは、最適な治療的反応のための効果的な量を提供するために調節され得る。例えば、単回ボーラスが投与され得、いくつかの分割用量が経時的に投与され得、またはその用量は、治療状況の緊急の要件によって示されるように比例的に低減されるか、もしくは増加され得る。抗IL23抗体は、非経口的に、局所的に、または吸入を含むが、これに限定されない、任意の適した技術によって投与され得る。注入されると、薬学的組成物は、ボーラス注入または持続注入によって、例えば、関節内、静脈内、筋肉内、病巣内、腹腔内、または皮膚経路(皮内、経皮、または真皮下、及び皮下を含む)を介して投与され得る。いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、静脈内経路によって投与される。いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、皮下経路によって投与される。更なる実施形態において、組成物は、経口、頬側、直腸、気管内、胃、または頭蓋内経路によって投与される。例えば、疾患または傷害の部位での局在化投与、例えば、胃腸管に関する状態のために浣腸または坐薬によるものが企図される。経皮送達及び移植片からの持続した放出もまた企図される。吸入による送達は、例えば、経鼻または経口吸入、噴霧器の使用、エアロゾル形態の拮抗薬の吸入、及び同様物を含む。他の代替手段は、点眼薬;丸薬、シロップ、ロゼンジ、またはチューインガムを含む経口調製物;及びローション、ゲル、噴霧剤、軟膏剤、前充填シリンジ、及び自動注入装置などの局所的調製物を含む。
有利なことに、抗IL-23抗体は、生理的に許容可能な担体、賦形剤、または希釈剤などの1つ以上の追加成分を含む組成物の形態で投与される。任意で、組成物は、併用療法のための1つ以上の生理活性薬剤を追加的に含む。薬学的組成物は、緩衝剤、アスコルビン酸などの抗酸化剤、低分子量ポリペプチド(10個より少ないアミノ酸を有するものなど)、タンパク質、アミノ酸、グルコース、ショ糖、またはデキストリンなどの炭水化物、EDTA、グルタチオンなどのキレート剤、安定化剤、ならびに賦形剤からなる群から選択される1つ以上の物質と共に、抗IL23抗体を含み得る。中性緩衝生理食塩水または同種血清アルブミンとの混合生理食塩水は、適切な希釈剤の例である。適切な工業標準に従って、ベンジルアルコールなどの保存剤もまた添加され得る。組成物は、適切な賦形剤溶液(例えば、ショ糖)を希釈剤として使用して、凍結乾燥物として処方され得る。IL-23抗体は、50~200mg/mlの濃度で提供され得る。本発明にとって有用な例示的な処方は、4.5~5.2の適切なpHのグルタミン酸、クエン酸、または酢酸緩衝剤、1~20%(単位体積当たり重量)などの適切な濃度のショ糖、グリシン、プロリン、グリセロール、及び/またはソルビトールなどの賦形剤、ならびに0.001%~0.1%(単位体積当たり重量)の適切な濃度のポリソルベート(ポリソルベート20または80)またはポロクサマー(ポロクサマー1888)のような非イオン性界面活性剤などの界面活性剤を含む処方である。そのような処方は、米国特許第6171586号、ならびに世界知的所有権機関出願公開WO20100027766及びWO2011088120に開示される。いくつかの実施形態において、処方は、酢酸ナトリウム、ショ糖、及びポリソルベート20を含む。いくつかの実施形態において、処方は、70mg/mlのAMG139、10mMの酢酸ナトリウム、9%(単位体積当たり重量)のショ糖、及び0.004%(単位体積当たり重量)のポリソルベート20をpH5.2で含む。適した成分は、用いられる投薬量及び濃度で、レシピエントに対して非毒性である。製薬処
方において用いられ得る成分の更なる例は、Remington’s Pharmaceutical Sciences including the 21stEd.(2005),Mack Publishing Company,Easton,PAに提示される。
方において用いられ得る成分の更なる例は、Remington’s Pharmaceutical Sciences including the 21stEd.(2005),Mack Publishing Company,Easton,PAに提示される。
医療施術者による使用のためのキットは、抗IL-23抗体、及び本明細書で論じたあらゆる状態の治療における使用のための標識または他の説明書を含む。一実施形態において、キットは、上記に開示した組成物の形態であり得、1つ以上のバイアル内にあり得る、1つ以上のIL-23結合抗原結合タンパク質の無菌調製物を含む。
本発明の方法の特定の実施形態は、米国特許US7,491,391;US7,807,414;US7,872,102;US7,807,160;US8362212;US7,935,344;US7,790,862;US2012282269;米国特許出願公開US2009-0123479;US20120128689;及びUS2012264917、ならびに世界知的所有権機関出願公開WO1999/05280、WO2007/0244846、WO2007/027714、WO2007/076524、WO2007/147019、WO2008/103473、WO2008/103432、WO2009/043933、WO2009/082624、WO12/009760に記載されるような、抗IL23抗体及び1つ以上の追加的なIL-23拮抗薬の使用を含む。ウステキヌマブ(Stelara(登録商標))、及びブリアキヌマブなどのp40抗体もまた含まれる。
組み合わせの追加の型が、本明細書に記載されるIL-23拮抗薬と共に用いられ得る。例は、抗IL23抗体と、抗炎症性特性を有する1つ以上の他の治療的部分(例えば、非ステロイド性抗炎症性薬剤、ステロイド、及び/または免疫調節剤)との組み合わせ、あるいは抗IL23抗体と、1つ以上の他の治療(例えば、手術、超音波、または炎症を低減させるために効果的な治療)との組み合わせを使用することを含む。抗IL23抗体と組み合わせられ得る有用な薬剤は、例えば、クローン病または潰瘍性大腸炎を治療するために使用される、アミノサリチル酸(例えば、メサラミン、または、例えば、Asacol(登録商標)、Salofalk、Pentasa(登録商標)、Dipentum(登録商標)、Colazide、Lialda(登録商標)、及びRowasa(登録商標)を含むメサラミンに代謝される物質)、コルチコステロイド/グルココルチコイド(プレドニゾロンメタスルホベンゾエート、チキソコルトールピバレート、プロピオン酸フルチカゾン、プロピオン酸ベクロメタゾン、及びブデソニドを含む)、メトロニダゾールまたはシプロフロキサシンなどの抗生物質(または、例えば、瘻孔に罹患する患者を治療するために有用な他の抗生物質)、ならびにアザチオプリン(例えば、Imuran(登録商標)及びAzasan(登録商標))、6-メルカプトプリン(例えば、Purinethol(登録商標))、メトトレキサート(例えば、Trexall(登録商標)、Rheumatrex(登録商標))、タクロリムス(例えば、Prograf(登録商標))、及びシクロスポリン(例えば、Gengraf(登録商標)、Neoral(登録商標)、及びSandimmune(登録商標))などの免疫抑制剤などの薬剤を含む。そのような薬剤(複数可)は、当該技術分野において既知であり、かつ処方情報に記載される投薬量及び間隔で、経口的に、または他の経路によって、例えば、坐薬または浣腸を介して投与され得る。
更に、IL-23抗体または抗体誘導体、あるいは前述の組み合わせは、1つ以上の分子または他の治療と併用して使用され得、該分子(複数可)及び/または治療(複数可)は、IL-23に直接結合したり、それに影響を与えたりしないが、その組み合わせは、治療される状態の治療または予防に効果的である。例えば、抗IL23抗体は、腸管内菌叢移植を含む、正常な腸管内菌叢を回復または維持するために使用される、生菌療法また
は他の療法との組み合わせで使用され得る。一実施形態において、分子(複数可)及び/または治療(複数可)のうちの1つ以上は、療法の経過において、他の分子(複数可)または治療(複数可)のうちの1つ以上によって引き起こされる、例えば、悪心、疲労、脱毛症、悪液質、不眠などの状態を治療または予防する。そのような薬剤(複数可)または療法は、当該技術分野において既知であり、かつ処方情報に記載される経路、ならびに投薬量及び間隔で投与され得る。
は他の療法との組み合わせで使用され得る。一実施形態において、分子(複数可)及び/または治療(複数可)のうちの1つ以上は、療法の経過において、他の分子(複数可)または治療(複数可)のうちの1つ以上によって引き起こされる、例えば、悪心、疲労、脱毛症、悪液質、不眠などの状態を治療または予防する。そのような薬剤(複数可)または療法は、当該技術分野において既知であり、かつ処方情報に記載される経路、ならびに投薬量及び間隔で投与され得る。
追加の支持的療法は、可能性のある、IL-23抗体との併用治療、すなわち、鎮痛剤、ならびに抗コリン薬及び止痢剤などの支持的療法(限定なし)に含まれる。そのような支持的療法を組み合わせることは、治療レジメンの開始時に、患者の症状を低減させ、彼らの生活の質を改善することにおいて有用であり得る。支持的療法は、経口で鉄、葉酸、及びビタミンB12を投与することを含む。止痢剤は、便通の頻度を低減させ、直腸切迫を緩和するために、軽度の疾患を有する患者に投与され得る、ジフェノキシラート、コデイン、ロペラミド、及び抗コリン薬(またはこれらの薬理学的等価物)を含むが、これに限定されない。コレスチラミンは、既に限られた回結腸切除を受けている患者において、胆汁酸塩誘発性結腸分泌を予防するために、患者において使用され得る。抗コリン剤は、臭化クリジニウム、塩酸ジサイクロミン、ベラドンナのチンキ、及び同様物を含むが、これに限定されず、腹部疝痛、疼痛、及び直腸切迫を低減させるのに有用である。支持的または療法は、当該技術分野において既知であり、かつ処方情報に記載される経路、ならびに投薬量及び間隔で投与される。
分子及び/または他の治療の組み合わせが使用されるいずれの場合も、個別の分子(複数可)及び/または治療(複数可)は、任意の順序で、効果的な任意の期間、例えば、同時に、継続的に、または交互に投与され得る。一実施形態において、治療の方法は、治療の第2の経過を開始する前に、1つの分子または他の治療によって、治療の第1の経過を完了することを含む。治療の第1の経過と治療の第2の経過との間の期間は、両方の全経過を効果的にする任意の期間、例えば、数秒、数分、数時間、数日、数週間、数ヶ月、または数年ですらあり得る。
「ポリペプチド」または「タンパク質」という用語は、天然タンパク質、すなわち、自然発生かつ非組み換え型の細胞によって生成されるタンパク質のアミノ酸配列を有する高分子を意味する。あるいは、それは、遺伝子組み換えの、または組み換え型の細胞によって生成され、天然タンパク質のアミノ酸配列を有する分子、または天然配列のアミノ酸残基からの1つ以上の欠失、それへの挿入、及び/またはその置換を有する分子を含む。その用語はまた、1つ以上のアミノ酸が、対応する自然発生アミノ酸及びポリマーの化学的類似体である、アミノ酸ポリマーを含む。「ポリペプチド」及び「タンパク質」という用語は、抗原結合タンパク質配列のアミノ酸残基からの1つ以上の欠失、それへの添加、及び/またはその置換を有するIL-23抗体及び配列を網羅する。「ポリペプチド断片」という用語は、全長の天然タンパク質と比較して、アミノ末端欠失、カルボキシル末端欠失、及び/または内部欠失を有するポリペプチドを指す。そのような断片はまた、天然タンパク質と比較して、修飾アミノ酸を含有する。特定の実施形態において、断片は、約5~500のアミノ酸長である。例えば、断片は、少なくとも5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、50、70、100、110、150、200、250、300、350、400、または450アミノ酸長であり得る。有用なポリペプチド断片は、結合ドメインを含む、抗体の免疫学的な機能的断片を含む。抗IL23抗体の場合、有用な断片は、1つ以上のCDR領域、重鎖または軽鎖の可変ドメイン、抗体鎖の部分、3つ未満のCDRを含む可変領域の部分、及び同様物を含むが、これに限定されない。
「単離タンパク質」は、抗原結合タンパク質(その例に抗体があり得る)などの、その
治療的、診断的、予防的、研究的、または他の使用と干渉するタンパク質またはポリペプチド、あるいは他の混入物から精製されるタンパク質を指す。本明細書において使用される場合、「実質的に純粋」は、記載される分子の種が、存在する優性の種であること、つまり、モル基準で、それが同一の混合物中のいかなる他の個別の種より豊富であることを意味する。特定の実施形態において、実質的に純粋な分子は、目的種が、存在する全ての高分子種の(モル基準で)少なくとも50%を含む組成物である。他の実施形態において、実質的に純粋な組成物は、組成物中に存在する全ての高分子種の少なくとも80%、85%、90%、95%、または99%を含むであろう。特定の実施形態において、本質的に均質な物質は、従来の検出方法によって、組成物中に混入種が検出され得ず、したがって組成物が単一の検出可能な高分子種からなる程度に精製されている。
治療的、診断的、予防的、研究的、または他の使用と干渉するタンパク質またはポリペプチド、あるいは他の混入物から精製されるタンパク質を指す。本明細書において使用される場合、「実質的に純粋」は、記載される分子の種が、存在する優性の種であること、つまり、モル基準で、それが同一の混合物中のいかなる他の個別の種より豊富であることを意味する。特定の実施形態において、実質的に純粋な分子は、目的種が、存在する全ての高分子種の(モル基準で)少なくとも50%を含む組成物である。他の実施形態において、実質的に純粋な組成物は、組成物中に存在する全ての高分子種の少なくとも80%、85%、90%、95%、または99%を含むであろう。特定の実施形態において、本質的に均質な物質は、従来の検出方法によって、組成物中に混入種が検出され得ず、したがって組成物が単一の検出可能な高分子種からなる程度に精製されている。
ポリペプチドの「変異体」(例えば、抗体などの抗原結合タンパク質)は、アミノ酸配列を含み、1つ以上のアミノ酸残基は、別のポリペプチド配列に関するアミノ酸配列に挿入される、それから欠失される、及び/またはそれに置換される。変異体は、融合タンパク質を含む。ポリペプチドの「誘導体」は、挿入、欠失、または置換変異体とは異なるいくらかの様式で、例えば、別の化学的部分への共役を介して化学修飾されたポリペプチドである。
「自然発生(する)」または「天然」という用語は、本明細書を通して、ポリペプチド、核酸、宿主細胞、及び同様物などの生物材料との関連で使用される場合、天然ヒトIL-23などの、天然に見られる材料を指す。特定の態様において、天然IL-23に結合する組み換え型の抗原結合タンパク質が提供される。この文脈において、「組み換え型のタンパク質」は、組み換え技術を使用して、すなわち、本明細書に記載される組み換え型の核酸の発現を通して作製されたタンパク質である。組み換え型のタンパク質の生成の方法及び技術は、当該技術分野において周知である。
「抗体」という用語は、任意のアイソタイプの無傷免疫グロブリン、または標的抗原への特異的結合について、無傷抗体と競合し得るその断片を指し、例えば、キメラ、ヒト化、完全ヒト、及び二重特異的抗体を含む。そのような抗体は、抗原結合タンパク質の種である。別段示さない限り、「抗体」という用語は、2つの全長重鎖及び2つの全長軽鎖を含む抗体に加えて、その誘導体、変異体、断片、及び突然変異タンパク質を含み、その例は、以下に記載される。無傷抗体は、一般的に、少なくとも2つの全長重鎖及び2つの全長軽鎖を含むが、いくつかの例においては、重鎖のみを含み得るラクダ科内で自然発生する抗体などのように、より少ない鎖を含み得る。抗体は、専ら単一の供給源から誘導され得るか、または「キメラ」であり得る、すなわち、抗体の異なる部分は、以下に詳細に記載するように2つの異なる抗体から誘導され得る。抗原結合タンパク質、抗体、または結合断片は、雑種細胞内で、組み換えDNA技術によって、あるいは無傷抗体の酵素的または化学的開裂によって生成され得る。
抗体または免疫グロブリン鎖(重鎖または軽鎖)の「機能的断片」(または単に「断片」)という用語は、本明細書において使用される場合、全長鎖中に存在するアミノ酸のうちの少なくともいくつかを欠くが、抗原に特異的に結合することができる抗体の部分(その部分がどのように取得または合成されるかどうかに関わらず)を含む抗原結合タンパク質である。そのような断片は、それらが標的抗原に特異的に結合し、所与のエピトープへの特異的結合について、無傷抗体を含む他の抗原結合タンパク質と競合し得るという意味において、生物的に活性である。一態様において、そのような断片は、全長軽鎖または重鎖中に存在する少なくとも1つのCDRを保持し、いくつかの実施形態において、単一重鎖及び/または軽鎖、あるいはその部分を含むであろう。これらの生物活性断片は、組み換えDNA技術によって生成され得るか、または無傷抗体を含む、抗原結合タンパク質の酵素的または化学的開裂によって生成され得る。断片は、Fab、Fab′、F(ab′
)2、Fv、ドメイン抗体、及び単鎖抗体などの免疫学的な機能的断片を含むが、これに限定されず、ヒト、マウス、ラット、ラクダ科、またはウサギを含むが、これに限定されない、哺乳動物の供給源から誘導され得る。本明細書に開示される抗原結合タンパク質の機能的部分、例えば、1つ以上のCDRが、第2のタンパク質または小分子に共有的に結合して、体内の特定の標的に向けられた二機能性治療的特性を有する、または延長した血清半減期を有する治療的薬剤を創出し得ることが更に企図される。
)2、Fv、ドメイン抗体、及び単鎖抗体などの免疫学的な機能的断片を含むが、これに限定されず、ヒト、マウス、ラット、ラクダ科、またはウサギを含むが、これに限定されない、哺乳動物の供給源から誘導され得る。本明細書に開示される抗原結合タンパク質の機能的部分、例えば、1つ以上のCDRが、第2のタンパク質または小分子に共有的に結合して、体内の特定の標的に向けられた二機能性治療的特性を有する、または延長した血清半減期を有する治療的薬剤を創出し得ることが更に企図される。
「抗原結合タンパク質」は、本明細書において使用される場合、特定化された標的抗原に特異的に結合するタンパク質を意味する。抗原は、本明細書において提供される場合、IL-23、特に天然ヒトIL-23を含むヒトIL-23である。本明細書に提供される抗原結合タンパク質は、IL-23に検出可能に結合して、IL-23の固有のp19サブユニットの少なくとも一部分と相互作用するが、IL-12(例えば、IL-12のp40及び/またはp35サブユニット)と有意に結合せず、したがって「IL-12を残す」。結果として、本明細書に提供される抗原結合タンパク質は、IL-12または共有p40サブユニットの阻害がもたらし得る可能性のある危険性なく、IL-23活性に影響を与えることができる。抗原結合タンパク質は、例えば、受容体への結合に影響を与えることによって、例えば、受容体会合を干渉することによって、IL-23がその受容体と相互作用する能力に影響を与え得る。特に、そのような抗原結合タンパク質は、IL-23の1つ以上の生物活性を完全にまたは部分的に低減、阻害、干渉、または調節する。そのような阻害または中和は、抗原結合タンパク質の不在下での反応と比較して、抗原結合タンパク質の存在下での生物反応を撹乱し、当該技術分野において既知であり、本明細書に記載されるアッセイを使用して決定され得る。本明細書に提供される抗原結合タンパク質は、IL-23誘発炎症促進性サイトカイン生成、例えば、全血細胞内のIL-23誘発IL-22生成、ならびにNK及び全血細胞内のIL-23誘発IFNγ発現を阻害する。生物活性の低減は、約20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%,95%、96%、97%、98%、99%、またはそれ以上であり得る。
本明細書に記載される特定の抗原結合タンパク質は、抗体であるか、または抗体から誘導される。そのような抗原結合タンパク質は、モノクローナル抗体、二重特異的抗体、ミニボディ、ドメイン抗体、合成抗体、抗体模倣物、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、抗体融合体、抗体共役体、単鎖抗体、及びこれらそれぞれの断片を含むが、これに限定されない。いくつかの例において、抗原結合タンパク質は、抗体の免疫学的断片(例えば、Fab、Fab′、F(ab′)2、またはscFv)である。提供される特定の抗原結合タンパク質は、本明細書に記載される1つ以上のCDR(例えば、1、2、3、4、5、6、またはそれ以上のCDR)を含み得る。いくつかの例において、抗原結合タンパク質は、(a)ポリペプチド構造、及び(b)そのポリペプチド構造に挿入される、及び/または接合される1つ以上のCDRを含む。ポリペプチド構造は、様々な異なる形態を取り得る。例えば、それは、自然発生抗体の骨格、あるいはその断片または変異体であり得る、またはそれを含み得るか、あるいは性質において完全に合成である。様々なポリペプチド構造の例は、以下に詳細に記載される。
本発明の抗原結合タンパク質は、平衡解離定数(KD)が10-8M以下である際、その標的抗原に「特異的に結合する」と言われる。抗原結合タンパク質は、KDが5×10-9M以下である際に「高い親和性」を有する抗原に、及びKDが5×10-10M以下である際に「非常に高い親和性」を有する抗原に特異的に結合する。一実施形態において、抗原結合タンパク質は、5×10-12M以下のKDを有するヒトIL-23に結合し、及び更に別の実施形態において、それは、5×10-13M以下のKDを有するヒトIL-23に結合する。本発明の別の実施形態において、抗原結合タンパク質は、5×10-12M以下のKD、及び約5×10-61/秒以下のKoffを有する。別の実施形態
において、Koffは5×10-71/秒以下である。
において、Koffは5×10-71/秒以下である。
抗原結合タンパク質が治療的用途に使用される実施形態において、抗原結合タンパク質は、IL-23の1つ以上の生物活性を低減、阻害、干渉、または調節し得、それは、炎症促進性サイトカインの生成を誘発する。IL-23は、異なる細胞型において、多くの異なるアッセイにおいて測定され得る多くの異なる生物効果を有する。そのようなアッセイの例は、及び既知、例えば、その開示が参照によって本明細書に組み込まれる、米国特許出願番号US2013-0004501を参照されたい。例示的なIL-23抗体は、米国特許出願番号US2013-0004501に開示される。
本明細書において使用される場合、「AMG139」は、別段指定されない限り、特異的結合について無傷抗体と競合する、無傷AMG139免疫グロブリンまたはその抗原結合部分を指す。AMG139はまた、特に可変領域内のアミノ酸配列中、またはそのCDR中のAMG139と同一である、あるいはそれに類似する抗体(またはその断片)を含む(が、定常領域内の変動もまた企図される)。例えば、有用なAMG139ポリペプチドは、本明細書に開示されるAMG139ポリペプチドのアミノ酸配列と85%、90%、92%、95%、98%、99%、または100%同一のアミノ酸配列を有する。別の実施形態において、有用なポリペプチドは、AMG139と80%~100%同一である。
AMG139は、天然ヒトIL-23ヘテロ二量体を特異的に認識するが、ヒトIL-12ヘテロ二量体と有意には結合しない、ヒト抗体である。AMG139は、IL-23誘発炎症促進性サイトカイン生成、例えば、全血細胞内のIL-23誘発IL-22生成、ならびにNK及び全血細胞内のIL-23誘発IFNγ発現を阻害する。いくつかの実施形態において、AMG139は、配列番号1からのCDR1、CDR2、及びCDR3を、ならびに配列番号2からのCDR1、CDR2、及びCDR3を含む重鎖可変領域を有する、単離されたIL-23特異的抗原結合タンパク質である。いくつかの実施形態において、AMG139は、単離されたIL-23特異的抗原結合タンパク質であり、重鎖可変領域は、配列番号1と少なくとも90%同一であり、軽鎖可変領域は、配列番号2からのCDR1、CDR2、及びCDR3と少なくとも90%同一である。2011年5月11日に公開されたWO2011/056600を参照されたい。
値の範囲が提供される場合、(文脈が別段明確に指示しない限り、下限値の単位の10分の1までの)その範囲の上限値と下限値との間の各介在値、ならびにその表示範囲の任意の他の表示値または介在値またはより小さい範囲が、本発明に包含されることが理解される。より小さい範囲の上限値及び下限値は、表示範囲内の任意の具体的に除外された値に従って、より小さい範囲内に独立して含まれ得る。表示範囲がそれらの上限値及び下限値のうちの1つまたは両方を含む場合、それらの包含される上限値及び下限値のいずれかまたは両方を除外する範囲も本発明に包まれる。
本明細書において別段定義されない限り、本発明との関連で使用される科学用語及び技術用語は、当業者によって一般的に理解される意味を有するものとする。更に、文脈によって別段要求されない限り、単数形の用語は、複数形の用語を含むものとし、複数形の用語は単数形の用語を含むものとする。一般的に、本明細書に記載される細胞及び組織培養、分子生物学、免疫学、微生物学、遺伝学、タンパク質及び核酸化学、ならびに雑種形成との関連で使用される命名法、及びその技術は、既知であり、当該技術分野において一般的に使用されるものである。本発明の方法及び技術は、別段示されない限り、一般的に、当該技術分野において既知である従来の方法に従って、本明細書を通して引用され、論じられる、様々な一般的及びより具体的な参考文献に記載されるように実行される。例えば、Sambrook et al.,Molecular Cloning:A Lab
oratory Manual,3rd ed.,Cold Spring Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,N.Y.(2001)、及びAusubel et al.,Current Protocols in Molecular Biology,Greene Publishing Associates(1992)、及びHarlow and Lane Antibodies:A Laboratory Manual Cold Spring
Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,N.Y.(1990)を参照されたい。酵素反応及び精製技術は、当該技術分野において一般的に達成されるように、または本明細書に記載されるように、製造者の仕様書に従って実行される。本明細書に記載される分析化学、合成有機化学、ならびに医薬品化学及び製薬化学との関連で使用される専門用語、ならびにその研究室手順及び技術は既知であり、当該技術分野において一般的に使用されるものである。化学的合成、化学的分析、製薬調製物、処方、及び送達、及び患者の治療に対して、標準技術が使用され得る。
oratory Manual,3rd ed.,Cold Spring Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,N.Y.(2001)、及びAusubel et al.,Current Protocols in Molecular Biology,Greene Publishing Associates(1992)、及びHarlow and Lane Antibodies:A Laboratory Manual Cold Spring
Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,N.Y.(1990)を参照されたい。酵素反応及び精製技術は、当該技術分野において一般的に達成されるように、または本明細書に記載されるように、製造者の仕様書に従って実行される。本明細書に記載される分析化学、合成有機化学、ならびに医薬品化学及び製薬化学との関連で使用される専門用語、ならびにその研究室手順及び技術は既知であり、当該技術分野において一般的に使用されるものである。化学的合成、化学的分析、製薬調製物、処方、及び送達、及び患者の治療に対して、標準技術が使用され得る。
全ての特許及び他の認定された出版物は、例えば、本明細書に記載される情報との関連で使用され得る、かかる出版物において記載される方法論を記載及び開示する目的でその全体を参照することにより、明示的に本明細書に組み込まれる。
実際的及び予言的の両方である以下の実施例は、本発明の具体的な実施形態または特徴を例示する目的で提供され、その範囲を限定しない。
実施例1
この例は、健康な対象(HS)及び軽度から重度のクローン病を有する対象における抗IL-23抗体(AMG139)の安全性、耐容性、薬物動態(PK)、及び薬力学(PD)を評価するための、第1相、無作為、二重盲検、プラセボ対照、漸増複数回投与の研究を記載する(Clinicaltrials.gov Identifer NCT01258205)。
A部
A部(健康な対象)は、5つの用量コホート、すなわち、4つの静脈内(IV)(1時間注入)コホート、1つの皮下(SC)コホートからなった。A部に、無作為、複数回投与(1、29、及び57日目に、3回の静脈内または皮下投与)、二重盲検、プラセボ対照、連続的用量増大の研究設計を続けた。各コホート内で、8名の対象を登録し、6名の対象がAMG139を受け、2体がプラセボを受けるように、3対1の無作為割当量で調査の生成物(AMG139またはプラセボ)に割り当てた。各用量コホートの用量レベルについては、表1を参照されたい。
実施例1
この例は、健康な対象(HS)及び軽度から重度のクローン病を有する対象における抗IL-23抗体(AMG139)の安全性、耐容性、薬物動態(PK)、及び薬力学(PD)を評価するための、第1相、無作為、二重盲検、プラセボ対照、漸増複数回投与の研究を記載する(Clinicaltrials.gov Identifer NCT01258205)。
A部
A部(健康な対象)は、5つの用量コホート、すなわち、4つの静脈内(IV)(1時間注入)コホート、1つの皮下(SC)コホートからなった。A部に、無作為、複数回投与(1、29、及び57日目に、3回の静脈内または皮下投与)、二重盲検、プラセボ対照、連続的用量増大の研究設計を続けた。各コホート内で、8名の対象を登録し、6名の対象がAMG139を受け、2体がプラセボを受けるように、3対1の無作為割当量で調査の生成物(AMG139またはプラセボ)に割り当てた。各用量コホートの用量レベルについては、表1を参照されたい。
薬物動態的分析のための血清濃度
AMG139血清濃度の決定のための血液試料を、以下の時点で取得した。
A部:1日目[投与前、及び投与の0.5(静脈内コホートのみ)、1、及び4時間後]、4日目、8日目、15日目、29日目(投与前)、57日目[投与前、及び投与の0.5(静脈内コホートのみ)、1、及び4時間後]、60日目、64日目、71日目、85日目、113日目、141日目、169日目、197日目、225日目、及び253日目の研究の終了時(EOS)。
AMG139血清濃度の決定のための血液試料を、以下の時点で取得した。
A部:1日目[投与前、及び投与の0.5(静脈内コホートのみ)、1、及び4時間後]、4日目、8日目、15日目、29日目(投与前)、57日目[投与前、及び投与の0.5(静脈内コホートのみ)、1、及び4時間後]、60日目、64日目、71日目、85日目、113日目、141日目、169日目、197日目、225日目、及び253日目の研究の終了時(EOS)。
静脈内投与コホート(A1~A3及びA5)について、注入に使用したものと反対の腕から30分間PK血液試料を採血し、静脈内注入、及び5%のブドウ糖での静脈内洗浄の完了時に1時間PK血液試料を回収した。
対象からの血清中のAMG139の量を測定するために、捕捉抗体(マウス抗AMG139 1F2mAb)をMulti-Array(登録商標)96ウェルの高結合マイクロプレートウェル(Meso Scale Discovery)に受動的に吸収させた。過剰な捕捉抗体を除去した後、マイクロプレートウェルを、Blocker(商標)BLOTTO緩衝剤で遮断した。既知の量のAMG139を100%の正常ヒト血清プール内に添加することによって調製した標準及び品質対照試料を、Blocker(商標)BLOTTO緩衝剤内、100の希釈係数で前処理した後に、マイクロプレートウェル内に充填し、試験される試料及びマトリックスブランクも同様にした。試料中のあらゆるAMG139を、不動化捕捉抗体によって捕捉した。マイクロプレートウェルを洗浄することによって、未結合材料を除去した。洗浄に続いて、SULFO-TAGTM共役検出抗体(抗AMG139 1A4.1mAb)をマイクロプレートウェルに添加し、捕捉AMG139を結合させた。マイクロプレートウェルを洗浄することによって、未結合SULFO-TAGTM共役捕捉抗体を除去した。
この洗浄に続いて、結合したSULFO-TAGTM共役検出抗体の検出を補助するために、Read Buffer T(Meso Scale Discovery)を追加した。マイクロプレートを電気的に刺激する際、SULFO-TAGTM標識は、読み取りバッファ内、共反応体トリプロピルアミン(TPA)の存在下で、620nmの光を発する。発せられる光の量は、最初のステップにおいて捕捉抗体によって結合するAMG139の量に比例する。適切なプレート読み取り器、例えば、Discovery Workbenchソフトウェアを装備するSector Imager 6000を使用して、発光を検出した。1/Y2の重み係数を有する、5PL(自動推定)(5パラメータロジスティック)回帰モデルを使用するWatson Laboratory Information Management Systemデータ低減パッケージを使用して、データを低減させた。標準及び品質対照試料によって形成された標準曲線との比較によって所与の血清試料中のAMG139の量を決定した。
抗AMG139抗体分析のための血液回収
以下の時点で、治験責任医師または指定者が、抗体決定のための血液試料を取得した。A部:1日目(投与前)、29日目(投与前)、57日目(投与前)、85日目、113日目、141日目、197日目、及び253日目(EOS)。
抗AMG139抗体分析のための血液回収
以下の時点で、治験責任医師または指定者が、抗体決定のための血液試料を取得した。A部:1日目(投与前)、29日目(投与前)、57日目(投与前)、85日目、113日目、141日目、197日目、及び253日目(EOS)。
経過観察試料の回収を、全ての対照から、(陽性結果の日付から)約3ヶ月毎に行い、基線結果に関わらず、研究の終了時(EOS)に陽性である中和抗体を試験する。1)試料の試験結果が陰性になる、2)対象が研究から同意を撤回する、3)対象が調査の生成物を受けなかったことが確立された場合、または4)陽性結果が取得されてから最大1年(+/-28日ウィンドウ)後のどれかが最初に発生するまで、対象に試験を続ける。結合を発達させるが、中和抗体は発達させない対象について、経過観察試料は命じられない。
TBNK細胞計数のための全血回収
全ての対象について、以下の時点で、治験責任医師または指定者が、全血からのT細胞、B細胞、及びナチュラルキラー細胞の列挙のための5mLの血液を取得した。
A部:基線(1日目または投与前1日目)、及び8日目、15日目、29日目(投与前)、43日目、57日目(投与前)、71日目、113日目、141日目、169日目、197日目、225日目、及び253日目(EOS)。
TBNK細胞計数のための全血回収
全ての対象について、以下の時点で、治験責任医師または指定者が、全血からのT細胞、B細胞、及びナチュラルキラー細胞の列挙のための5mLの血液を取得した。
A部:基線(1日目または投与前1日目)、及び8日目、15日目、29日目(投与前)、43日目、57日目(投与前)、71日目、113日目、141日目、169日目、197日目、225日目、及び253日目(EOS)。
抗体結合の多価特性に基づく、電気化学ルミネセンス(ECL)MSD(Meso Scale Discovery)技術プラットフォームを利用するアッセイによって、AMG139への結合抗体を検出した。試験計画は、スクリーニングアッセイ及び特異性アッセイを含む、層状の2つのアッセイのアプローチを含んだ。スクリーニングアッセイにおけるアッセイ切点より大きい信号雑音比(S/N)を有する試料を、試験前に試料を過剰AMG139と共にインキュベートすることによって、特異性アッセイにおいて更に試験した。
抗体複合体の解離を可能にするために、分析前に試料の酸処理を実行した。酸処理した血清試料及び対照を、1Mのトリス中、pH9.5の、等分のビオチン化AMG139(B-AMG139)及びルテニル化AMG139(Ru-AMG139)からなる溶液に添加し、周囲温度でインキュベートして、抗AMG139抗体を、B-AMG139分子及びRu-AMG139分子の両方と結合させ、これにより複合体を形成した。
インキュベーションに続いて、全ての試料及び対照を、ウシ血清アルブミンを有する、洗浄したストレプトアビジン被覆標準結合MSDプレートに移動し、周囲温度でインキュベートして、B-AMG139を捕捉させ、ストレプトアビジン表面上に複合体を形成する。プレートウェルを洗浄し、トリプロピルアミンを含有するMSD読み取りバッファの溶液を添加する。MSD Sector Imager6000プレート読み取り器上でプレートを読み取る。この装置内で、ルテニウムは、電圧が適用される際に引き起こされる電気化学ルミネセンス反応に関与する。プレートのウェル上に捕捉される、Ru-AMG139を含有する複合体は、試料中の抗AMG139抗体の濃度に比例するECL信号につながる。
B部
軽度から重度のクローン病を有する対象は、2つの静脈内コホートからなる。B部に、無作為、複数回投与(1、29、及び57日目に、3回の静脈内投与)、二重盲検、プラセボ対照の研究設計を続ける。各コホート内で、2つのクローン病コホート(B1及びB2)、4名の対象を登録し、3名の対象がAMG139の静脈内注入を受け、1体がAMG139のプラセボの静脈内注入を受けるように、3対1の無作為比率で調査の生成物(AMG139またはプラセボ)に割り当てる。
B部
軽度から重度のクローン病を有する対象は、2つの静脈内コホートからなる。B部に、無作為、複数回投与(1、29、及び57日目に、3回の静脈内投与)、二重盲検、プラセボ対照の研究設計を続ける。各コホート内で、2つのクローン病コホート(B1及びB2)、4名の対象を登録し、3名の対象がAMG139の静脈内注入を受け、1体がAMG139のプラセボの静脈内注入を受けるように、3対1の無作為比率で調査の生成物(AMG139またはプラセボ)に割り当てる。
薬物動態的分析のための血清濃度
AMG139血清濃度の決定のための血液試料を、以下の時点で取得するものとする。B部:1日目[投与前、ならびに投与後0.5(静脈内コホートのみ)、1、及び4時間
]、4日目、8日目、15日目、29日目(投与前)、57日目[投与前、ならびに投与後0.5(静脈内コホートのみ)、1、及び4時間]、60日目、64日目、71日目、85日目、113日目、141日目、169日目、197日目、225日目、及び253日目の研究(EOS)。
AMG139血清濃度の決定のための血液試料を、以下の時点で取得するものとする。B部:1日目[投与前、ならびに投与後0.5(静脈内コホートのみ)、1、及び4時間
]、4日目、8日目、15日目、29日目(投与前)、57日目[投与前、ならびに投与後0.5(静脈内コホートのみ)、1、及び4時間]、60日目、64日目、71日目、85日目、113日目、141日目、169日目、197日目、225日目、及び253日目の研究(EOS)。
静脈内投与コホート(B1及びB2)について、注入に使用したものと反対の腕から30分間PK血液試料を採血し、静脈内注入、及び5%のブドウ糖での静脈内洗浄の完了時に1時間PK血液試料を回収する。
抗AMG139抗体分析のための血液回収
以下の時点で、治験責任医師または指定者が、抗体決定のための血液試料を取得する。B部:1日目(投与前)、29日目(投与前)、57日目(投与前)、85日目、113日目、141日目、197日目、及び253日目(EOS)。
抗AMG139抗体分析のための血液回収
以下の時点で、治験責任医師または指定者が、抗体決定のための血液試料を取得する。B部:1日目(投与前)、29日目(投与前)、57日目(投与前)、85日目、113日目、141日目、197日目、及び253日目(EOS)。
経過観察試料を、全ての対象から、(陽性結果の日付から)約3ヶ月毎に回収し、基線結果に関わらず、研究の終了時(EOS)に陽性である中和抗体を試験する。1)試料の試験結果が陰性になる、2)対象が研究から同意を撤回する、3)対象が調査の生成物を受けなかったことが確立された場合、または4)陽性結果が取得されてから最大1年(+/-28日ウィンドウ)後のどれかが最初に発生するまで、対象に試験を続ける。結合を発達させるが、中和抗体は発達させない対象について、経過観察試料は命じられない。
TBNK細胞計数のための全血回収
全ての対象について、以下の時点で、治験責任医師または指定者が、全血からのT細胞、B細胞、及びナチュラルキラー細胞の列挙のための5mLの血液を取得する。
B部:スクリーニング、基線(-3日目から-1日目を通して、または投与前1日目)、及び8日目、15日目、29日目(投与前)、43日目、57日目(投与前)、71日目、113日目、141日目、169日目、197日目、225日目、及び253日目(EOS)。
C-反応性タンパク質(CRP)のための血液回収
以下の時点で、治験責任医師または指定者が、クローン病対象におけるCRPレベルを決定するための血液を取得する。スクリーニング、基線(-3日目から-1日目を通して)、及び29日目(投与前)、43日目、57日目(投与前)、85日目、113日目、141日目、169日目、197日目、225日目、及び253日目(EOS)。
クローン病活性指数(CDAI)
以下の時点で、胃腸科医によって訓練された医療提供者が、患者の日記、医療履歴、及び血液学研究室における記載事項からCDAIを計算する。
スクリーニング、基線(-3日目から-1日目)、及び、15日目、29日目(投与前)、43日目、57日目(投与前)、85日目、113日目、141日目、169日目、197日目、225日目、及び253日目(EOS)。
TBNK細胞計数のための全血回収
全ての対象について、以下の時点で、治験責任医師または指定者が、全血からのT細胞、B細胞、及びナチュラルキラー細胞の列挙のための5mLの血液を取得する。
B部:スクリーニング、基線(-3日目から-1日目を通して、または投与前1日目)、及び8日目、15日目、29日目(投与前)、43日目、57日目(投与前)、71日目、113日目、141日目、169日目、197日目、225日目、及び253日目(EOS)。
C-反応性タンパク質(CRP)のための血液回収
以下の時点で、治験責任医師または指定者が、クローン病対象におけるCRPレベルを決定するための血液を取得する。スクリーニング、基線(-3日目から-1日目を通して)、及び29日目(投与前)、43日目、57日目(投与前)、85日目、113日目、141日目、169日目、197日目、225日目、及び253日目(EOS)。
クローン病活性指数(CDAI)
以下の時点で、胃腸科医によって訓練された医療提供者が、患者の日記、医療履歴、及び血液学研究室における記載事項からCDAIを計算する。
スクリーニング、基線(-3日目から-1日目)、及び、15日目、29日目(投与前)、43日目、57日目(投与前)、85日目、113日目、141日目、169日目、197日目、225日目、及び253日目(EOS)。
CDAI点数は0~600の範囲であり、より高い点数はより大きい疾患活性を示す。150未満、150~219、220~450の点数を有する患者は、寛解、軽度の疾患、中等度から重度の疾患と考えられる一方で、450を超える点数を有する患者は、非常に重度の疾患であると考えられ(Buxtonet al.Value Health.2007;10:214-220)。CDAIのための、主観的及び客観的項目の値を収集する。
内視鏡点数
クローン病における内視鏡的な疾患活性の測定として、Simple Endoscopic Score for Crohn’s Disease(SES-CD)を使用する。以下の時点で、胃腸科医が、SES-CDを実行する。スクリーニング(-28日目から-8日目)及び85日目。
粘膜組織診
結腸内視鏡検査を通して、結腸粘膜組織診を完了する。以下の時点で、粘膜組織診を実行する。スクリーニング(-28日目から-8日目)及び85日目。
内視鏡点数
クローン病における内視鏡的な疾患活性の測定として、Simple Endoscopic Score for Crohn’s Disease(SES-CD)を使用する。以下の時点で、胃腸科医が、SES-CDを実行する。スクリーニング(-28日目から-8日目)及び85日目。
粘膜組織診
結腸内視鏡検査を通して、結腸粘膜組織診を完了する。以下の時点で、粘膜組織診を実行する。スクリーニング(-28日目から-8日目)及び85日目。
病理組織学、免疫組織化学、及びmRNA転写プロファイリングのために、粘膜組織診を評価する。
結果
データ締め切り日時点で、40名の対象を無作為抽出し、A部において、プロトコルに従って少なくとも1つの用量の調査の生成物(AMG139またはプラセボ)を受けさせ、A部における登録を完了した。40名の対象のうちの20体は研究完了し、18体は継続中であり、2体は、完全な経過観察の喪失及び同意の撤回の理由から、研究を早期中止した。
結果
データ締め切り日時点で、40名の対象を無作為抽出し、A部において、プロトコルに従って少なくとも1つの用量の調査の生成物(AMG139またはプラセボ)を受けさせ、A部における登録を完了した。40名の対象のうちの20体は研究完了し、18体は継続中であり、2体は、完全な経過観察の喪失及び同意の撤回の理由から、研究を早期中止した。
データ締め切り日時点で、2名の対象を追加的に無作為抽出し、B部のコホートB1において、調査の生成物(AMG139またはプラセボ)を受けさせた。これらの2名の対象のうちの1体は研究完了し、治療下で発現した有害事象(TESAE)または死亡は報告されておらず、TEAEのために研究を中止した対象はいなかった。
A部において、健康な対象は、AMG139を静脈内に70mgの用量で(コホートA1)、静脈内に210mgの用量で(コホートA2)、静脈内に420mgの用量で(コホートA3)、皮下に210mgの用量で(コホートA4)、及び静脈内に700mgの用量で(コホートA5)、3ヶ月間毎月受けた。健康な対象(n=24)におけるAMG139濃度対時間プロファイルは、用量1及び用量3の両方の後で、試験された全ての静脈内投与にわたっておおよそ用量比例的に増加(表2)した血清AMG139暴露(C最大及びAUCτ)によって示される、線状PK(図1)を呈した。皮下に210mgでのT最大中間値は、AMG139投与の7~14日後の範囲であった(表2)。皮下に210mgでの1回または3回の用量の後の相対生物学的利用度を、それぞれ64.3%及び86.4%であると推定した。全ての用量レベルにわたる、皮下または静脈内投与後の末端半減期の集団平均推定は、漸増、単一用量研究20080767に観察される末端半減期に類似する、28.6~36.7日の範囲であった。AMG139は、健康な対象において、静脈内に70~700mg、及び皮下に210mgの試験される用量レベルの下、3回の用量の後、1.51~2.15倍蓄積すると推定された。結合を維持するために、PKデータは、データ締め切り日時点で、CDを有する対象(B部)から提示され得る。
データ締め切り日時点の回収された全ての試料上に、抗薬物抗体試験を実行し、抗薬物抗体を発達した対象はいなかった。したがって、AMG139処分に対する免疫原性の可能性のある効果は、評価され得なかった。
CD活性指数(CDAI)点数を使用して、B部の2名のCD対象、コホートB1において有効性を評価した。盲検データは、210mgのAMG139のプラセボまたは静脈内投与を受ける、2名の利用可能なCD対象の間で、CDAI点数における時間に依存した差の可能性を示す(図2)。
実施例2
AMG139の有効性の模擬実験をするために、AMG139の定量的集団薬物動態(
集団PK)モデルを確立して、将来の投与レジメンのPK、及び定量的PK/薬力学モデルとの組み込みの模擬実験をした。集団PKモデルは、第1a相ファーストインヒューマンからの健康な対象及び乾癬患者データに基づいた(Clinicaltrials.gov Identifer NCT01094093)。
実施例2
AMG139の有効性の模擬実験をするために、AMG139の定量的集団薬物動態(
集団PK)モデルを確立して、将来の投与レジメンのPK、及び定量的PK/薬力学モデルとの組み込みの模擬実験をした。集団PKモデルは、第1a相ファーストインヒューマンからの健康な対象及び乾癬患者データに基づいた(Clinicaltrials.gov Identifer NCT01094093)。
皮下(SC;7、21、70、または210mg)あるいは静脈内(IV;210、420、または700mg)投与の集団PKモデリングをNONMEM v7.2で実行した。データ分析は、中央コンパートメントからの一次除去、及びデポーコンパートメントからの一次吸収を有する構造的2コンパートメントモデルに同時に当てはめた個別のPKデータを使用した(図3)。最低目的関数を取得するために、対象間の変数パラメータ及び残差誤差モデルを変動させた。可能性のあるPK共変数として、体重及び疾患を探究した。
最終AMG139集団PKモデルは、ゆうに90%の信頼区間内にそのデータを当てはめる平均濃縮時間プロファイル(図4)を予測し、視覚予測診断的プロットは、観察値と予測値との間の強い相関性を示す(図4及び5)。推定されるAMG139吸収速度定数、全身クリアランス(CL)、及び分布の中央容積(Vc)は、それぞれ0.242時間-1、0.171L/日、及び3.58Lであり、個別間の変数は、それぞれ66%、24%、及び20%であった(表3)。共変数としての体重は、CL及びVcについて、それぞれ1.04及び1.11の出力係数値を有し、CL及びVcとの正の相関性を示した(図6)。体重に対して調節した後、CL[1.13倍の増加(0.93~1.3,95%CI)]上への疾患状態共変数の追加の影響は、この第1相研究データセットにおけるモデル上で統計的に有意な改善を示さなかった。
AMG139集団PKモデルは、将来の炎症性疾患集団(例えば、乾癬及びクローン病)におけるAMG139PKの模擬実験のための有用性、ならびにPK/薬力学モデルの確立のための継続中の有効性研究との組み込みを確立した。
これらの結果は、IL-23経路に関連する炎症性腸疾患状態に罹患する個人にAMG139を投与するための、可能性のあるいくつかの投与レジメンを支持する。適切な投与レジメンは、以下の表4に示す投与レジメンから選択され得る。
Claims (17)
- a.0.5~1.5ヶ月毎に15~54mg、
b.1.5~4.5ヶ月毎に55~149mg、
c.4~8ヶ月毎に150~299mg、または
d.4~12ヶ月毎に300~1100mgの量及び間隔で、対象に抗IL-23抗体を投与することを含む、クローン病の治療を必要とする前記対象におけるクローン病の治療方法。 - 前記量及び間隔が、
a.0.5~1.0ヶ月毎に15~21mg、
b.1.5~3.0ヶ月毎に55~70mg、
c.4~6ヶ月毎に150~260mg、または
d.4~8ヶ月毎に300~700mgである、請求項1に記載の前記方法。 - 前記量及び間隔が、
a.1ヶ月毎に21mg、
b.3ヶ月毎に70mg、
c.6ヶ月毎に210mg、または
d.6ヶ月毎に700mgである、請求項1に記載の前記方法。 - 前記量及び間隔が、
a.3ヶ月毎に210mgまたは
b.3ヶ月毎に700mgである、請求項1に記載の前記方法。 - 前記量及び間隔が、
a.1ヶ月毎に210mgまたは
b.1ヶ月毎に700mgである、請求項1に記載の前記方法。 - 12.5ng/ml~1000ng/mlの血清の体積当たりの抗IL-23抗体の量を達成及び/または維持するために十分な量及び間隔で、対象に抗IL-23抗体の量を投与することを含む、クローン病の治療を必要とする前記対象におけるクローン病の治療方法。
- 血清の体積当たりの抗IL-23抗体の前記量が、少なくとも10ng/mlである、請求項6に記載の前記方法。
- 血清の体積当たりの抗IL-23抗体の前記量が、少なくとも25ng/ml、少なくとも50ng/ml、少なくとも60ng/ml、少なくとも70ng/ml、少なくとも75ng/ml、及び少なくとも80ng/mlからなる群から選択される、請求項6に記載の前記方法。
- 血清の体積当たりの抗IL-23抗体の前記量が、85ng/ml~100ng/mlの間である、請求項6に記載の前記方法。
- 血清の体積当たりの抗IL-23抗体の前記量が、70ng/ml~150ng/mlの間である、請求項6に記載の前記方法。
- 血清の体積当たりの抗IL-23抗体の前記量が、50ng/ml~250ng/mlである、請求項6に記載の前記方法。
- 血清の体積当たりの抗IL-23抗体の前記量が、40ng/ml~500ng/mlである、請求項6に記載の前記方法。
- 血清の体積当たりの抗IL-23抗体の前記量が、25ng/ml~750ng/mlの間である、請求項6に記載の前記方法。
- 血清の体積当たりの抗IL-23抗体の前記量が、10ng/ml~1,000ng/mlの間である、請求項6に記載の前記方法。
- 前記抗IL23抗体が、静脈内に投与される、請求項1~請求項14のいずれか一項に記載の前記方法。
- 前記抗IL23抗体が、皮下に投与される、請求項1~請求項15のいずれか一項に記載の前記方法。
- 前記抗IL-23抗体が、AMG139である、請求項1~請求項16のいずれか一項に記載の前記方法。
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201361789976P | 2013-03-15 | 2013-03-15 | |
US61/789,976 | 2013-03-15 | ||
JP2019175616A JP2020073470A (ja) | 2013-03-15 | 2019-09-26 | 抗il23抗体を使用してクローン病を治療するための方法 |
JP2021054636A JP2021107397A (ja) | 2013-03-15 | 2021-03-29 | 抗il23抗体を使用してクローン病を治療するための方法 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2021054636A Division JP2021107397A (ja) | 2013-03-15 | 2021-03-29 | 抗il23抗体を使用してクローン病を治療するための方法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2023012516A true JP2023012516A (ja) | 2023-01-25 |
Family
ID=50236361
Family Applications (4)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016500386A Pending JP2016516686A (ja) | 2013-03-15 | 2014-02-25 | 抗il23抗体を使用してクローン病を治療するための方法 |
JP2019175616A Pending JP2020073470A (ja) | 2013-03-15 | 2019-09-26 | 抗il23抗体を使用してクローン病を治療するための方法 |
JP2021054636A Pending JP2021107397A (ja) | 2013-03-15 | 2021-03-29 | 抗il23抗体を使用してクローン病を治療するための方法 |
JP2022176007A Withdrawn JP2023012516A (ja) | 2013-03-15 | 2022-11-02 | 抗il23抗体を使用してクローン病を治療するための方法 |
Family Applications Before (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016500386A Pending JP2016516686A (ja) | 2013-03-15 | 2014-02-25 | 抗il23抗体を使用してクローン病を治療するための方法 |
JP2019175616A Pending JP2020073470A (ja) | 2013-03-15 | 2019-09-26 | 抗il23抗体を使用してクローン病を治療するための方法 |
JP2021054636A Pending JP2021107397A (ja) | 2013-03-15 | 2021-03-29 | 抗il23抗体を使用してクローン病を治療するための方法 |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US20160031983A1 (ja) |
EP (2) | EP2968486A1 (ja) |
JP (4) | JP2016516686A (ja) |
KR (1) | KR20150128859A (ja) |
CN (1) | CN105307675A (ja) |
AP (1) | AP2015008801A0 (ja) |
AU (1) | AU2014228553B2 (ja) |
CA (1) | CA2906384A1 (ja) |
CL (1) | CL2015002724A1 (ja) |
EA (1) | EA201591579A1 (ja) |
HK (1) | HK1220605A1 (ja) |
IL (2) | IL241343A0 (ja) |
NZ (1) | NZ712294A (ja) |
PH (1) | PH12015502133A1 (ja) |
SG (2) | SG11201507483PA (ja) |
TN (1) | TN2015000402A1 (ja) |
WO (1) | WO2014143540A1 (ja) |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA3017116A1 (en) | 2010-11-04 | 2012-05-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Anti-il-23 antibodies |
ES2908474T3 (es) | 2012-05-03 | 2022-04-29 | Boehringer Ingelheim Int | Anticuerpos anti-IL-23p19 |
EP3708679A1 (en) | 2014-07-24 | 2020-09-16 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Biomarkers useful in the treatment of il-23a related diseases |
TWI711629B (zh) | 2014-09-03 | 2020-12-01 | 德商包林格因蓋爾漢國際股份有限公司 | 靶向IL-23A與TNF-α之化合物及其用途 |
AR102417A1 (es) | 2014-11-05 | 2017-03-01 | Lilly Co Eli | Anticuerpos biespecíficos anti-tnf- / anti-il-23 |
AR103782A1 (es) * | 2015-02-26 | 2017-05-31 | Genentech Inc | ANTAGONISTAS DE INTEGRINA b7 Y MÉTODOS DE TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD DE CROHN |
TWI811716B (zh) * | 2015-09-18 | 2023-08-11 | 德商百靈佳殷格翰國際股份有限公司 | 治療發炎性疾病之方法 |
EP3436477A2 (en) * | 2016-03-29 | 2019-02-06 | Janssen Biotech, Inc. | Method of treating psoriasis with increased interval dosing of anti-il12 and/or -23 antibody |
EP3848390A1 (en) * | 2016-10-14 | 2021-07-14 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Methods of treating diseases |
KR20210032441A (ko) * | 2018-07-13 | 2021-03-24 | 아스트라제네카 콜라보레이션 벤처스, 엘엘씨 | 브라지쿠맙을 이용한 궤양성 대장염의 치료 |
TW202103734A (zh) | 2019-04-22 | 2021-02-01 | 美商美國禮來大藥廠 | 治療克隆氏症(crohn's disease)的方法 |
CN114641493A (zh) * | 2019-08-21 | 2022-06-17 | 阿斯特捷利康合作创业有限责任公司 | 使用布雷库单抗治疗克罗恩病 |
CN111956606B (zh) * | 2020-08-31 | 2021-05-14 | 江苏荃信生物医药有限公司 | 包含高浓度抗人白介素23单克隆抗体的低粘度液体制剂 |
Family Cites Families (24)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6171586B1 (en) | 1997-06-13 | 2001-01-09 | Genentech, Inc. | Antibody formulation |
PE20000183A1 (es) | 1997-07-25 | 2000-03-11 | Schering Corp | Citoquinas de mamiferos y reactivos relacionados |
TR201902033T4 (tr) | 2005-06-30 | 2019-03-21 | Janssen Biotech Inc | Anti-IL-23 antikorları, bileşimleri, yöntemleri ve kullanımları. |
EA013506B1 (ru) | 2005-08-25 | 2010-06-30 | Эли Лилли Энд Компани | Антитело к il-23 и его применение |
US20070050011A1 (en) | 2005-08-26 | 2007-03-01 | Medlogics Device Corporation | Lumen-supporting stents and methods for creating lumen-supporting stents with various open/closed designs |
US7807160B2 (en) | 2005-08-31 | 2010-10-05 | Schering Corporation | Engineered anti-IL-23 antibodies |
US7686047B2 (en) * | 2005-11-04 | 2010-03-30 | Roger Cleveland Golf Co., Inc. | Golf club cover |
MX2008008621A (es) | 2005-12-29 | 2008-11-27 | Centocor Inc | Anticuerpos anti-il-23 humanos, composiciones, metodos y usos. |
US7790862B2 (en) | 2006-06-13 | 2010-09-07 | Zymogenetics, Inc. | IL-17 and IL-23 antagonists and methods of using the same |
EP2064242A1 (en) * | 2007-02-23 | 2009-06-03 | Schering Corporation | Engineered anti-il-23p19 antibodies |
HUE042172T2 (hu) | 2007-02-23 | 2019-06-28 | Merck Sharp & Dohme | Genetikailag elõállított anti-il-23P19 antitestek |
AR068723A1 (es) | 2007-10-05 | 2009-12-02 | Glaxo Group Ltd | Proteina que se une a antigenos que se une a il-23 humana y sus usos |
US20090117289A1 (en) * | 2007-10-09 | 2009-05-07 | Enerize Corporation | Method and apparatus for deposition of thin film materials for energy storage devices |
WO2009082624A2 (en) | 2007-12-10 | 2009-07-02 | Zymogenetics, Inc. | Antagonists of il-17a, il-17f, and il-23 and methods of using the same |
RU2497545C2 (ru) * | 2008-03-18 | 2013-11-10 | Эбботт Лэборетриз | Способ лечения псориаза (варианты) |
WO2010027766A1 (en) | 2008-08-27 | 2010-03-11 | Schering Corporation | Lyophilized formulatons of engineered anti-il-23p19 antibodies |
JP2012522749A (ja) | 2009-04-01 | 2012-09-27 | グラクソ グループ リミテッド | 抗il−23免疫グロブリン |
EP2435480A1 (en) * | 2009-05-27 | 2012-04-04 | Ablynx N.V. | Biparatopic protein constructs directed against il-23 |
JO3244B1 (ar) * | 2009-10-26 | 2018-03-08 | Amgen Inc | بروتينات ربط مستضادات il – 23 البشرية |
MY182680A (en) | 2010-01-15 | 2021-01-29 | Amgen K A Inc | Antibody formulation and therapeutic regimens |
MX341309B (es) | 2010-07-20 | 2016-08-12 | Cephalon Australia Pty Ltd | Anticuerpos especificos del heterodimero de anti-il-23. |
EP4137514A1 (en) * | 2010-10-08 | 2023-02-22 | Novartis AG | Methods of treating psoriasis using il-17 antagonists |
CA3017116A1 (en) | 2010-11-04 | 2012-05-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Anti-il-23 antibodies |
CN103596978A (zh) * | 2011-01-07 | 2014-02-19 | 阿布维公司 | 抗il-12/il-23抗体及其用途 |
-
2014
- 2014-02-25 EA EA201591579A patent/EA201591579A1/ru unknown
- 2014-02-25 SG SG11201507483PA patent/SG11201507483PA/en unknown
- 2014-02-25 CN CN201480015713.3A patent/CN105307675A/zh active Pending
- 2014-02-25 KR KR1020157027835A patent/KR20150128859A/ko not_active Application Discontinuation
- 2014-02-25 WO PCT/US2014/018308 patent/WO2014143540A1/en active Application Filing
- 2014-02-25 US US14/776,281 patent/US20160031983A1/en not_active Abandoned
- 2014-02-25 CA CA2906384A patent/CA2906384A1/en not_active Abandoned
- 2014-02-25 AP AP2015008801A patent/AP2015008801A0/xx unknown
- 2014-02-25 EP EP14708465.1A patent/EP2968486A1/en not_active Withdrawn
- 2014-02-25 EP EP19206465.7A patent/EP3693007A1/en active Pending
- 2014-02-25 NZ NZ712294A patent/NZ712294A/en not_active IP Right Cessation
- 2014-02-25 AU AU2014228553A patent/AU2014228553B2/en active Active
- 2014-02-25 SG SG10201805015TA patent/SG10201805015TA/en unknown
- 2014-02-25 JP JP2016500386A patent/JP2016516686A/ja active Pending
-
2015
- 2015-09-09 IL IL241343A patent/IL241343A0/en unknown
- 2015-09-09 TN TN2015000402A patent/TN2015000402A1/fr unknown
- 2015-09-15 PH PH12015502133A patent/PH12015502133A1/en unknown
- 2015-09-15 CL CL2015002724A patent/CL2015002724A1/es unknown
-
2016
- 2016-07-20 HK HK16108609.8A patent/HK1220605A1/zh unknown
-
2017
- 2017-04-14 US US15/487,693 patent/US20170218062A1/en not_active Abandoned
- 2017-11-21 US US15/819,159 patent/US20180327490A1/en not_active Abandoned
-
2019
- 2019-09-19 US US16/576,323 patent/US20200017581A1/en not_active Abandoned
- 2019-09-26 JP JP2019175616A patent/JP2020073470A/ja active Pending
-
2020
- 2020-05-08 US US16/870,038 patent/US20200283517A1/en not_active Abandoned
- 2020-06-03 IL IL275092A patent/IL275092A/en unknown
-
2021
- 2021-03-29 JP JP2021054636A patent/JP2021107397A/ja active Pending
-
2022
- 2022-11-02 JP JP2022176007A patent/JP2023012516A/ja not_active Withdrawn
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2016516686A (ja) | 2016-06-09 |
AU2014228553B2 (en) | 2019-01-24 |
SG11201507483PA (en) | 2015-10-29 |
EP2968486A1 (en) | 2016-01-20 |
AU2014228553A1 (en) | 2015-10-08 |
US20160031983A1 (en) | 2016-02-04 |
CN105307675A (zh) | 2016-02-03 |
SG10201805015TA (en) | 2018-07-30 |
EA201591579A1 (ru) | 2016-01-29 |
CL2015002724A1 (es) | 2016-03-28 |
CA2906384A1 (en) | 2014-09-18 |
EP3693007A1 (en) | 2020-08-12 |
PH12015502133A1 (en) | 2016-01-25 |
US20200017581A1 (en) | 2020-01-16 |
US20170218062A1 (en) | 2017-08-03 |
US20180327490A1 (en) | 2018-11-15 |
JP2021107397A (ja) | 2021-07-29 |
US20200283517A1 (en) | 2020-09-10 |
TN2015000402A1 (fr) | 2017-01-03 |
HK1220605A1 (zh) | 2017-05-12 |
JP2020073470A (ja) | 2020-05-14 |
AP2015008801A0 (en) | 2015-10-31 |
KR20150128859A (ko) | 2015-11-18 |
IL275092A (en) | 2020-07-30 |
IL241343A0 (en) | 2015-11-30 |
NZ712294A (en) | 2020-04-24 |
WO2014143540A1 (en) | 2014-09-18 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2023012516A (ja) | 抗il23抗体を使用してクローン病を治療するための方法 | |
TWI564022B (zh) | 利用il-17拮抗劑治療牛皮癬的方法 | |
US20220135668A1 (en) | Methods for Treating Psoriasis Using an Anti-IL-23 Antibody | |
TW202332696A (zh) | 治療發炎症狀的方法 | |
CA3116725A1 (en) | Secukinumab for use in the treatment of psoriatic arthritis | |
JP2021193121A (ja) | Il−17アンタゴニストを使用して汎発性膿疱性乾癬(gpp)を処置する方法 | |
US20150291689A1 (en) | Compositions and Methods for Treating Rheumatoid Arthritis | |
JP2016540761A (ja) | 変形性関節症を治療するための組成物及び方法 | |
JP2022544992A (ja) | クローン病を治療するためのブラジクマブの使用 | |
US20220267432A1 (en) | Method for treating autoimmune disease by il-17 antagonist | |
KR20210032441A (ko) | 브라지쿠맙을 이용한 궤양성 대장염의 치료 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20221202 |
|
A761 | Written withdrawal of application |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A761 Effective date: 20231228 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20231228 |