JP2022544992A - クローン病を治療するためのブラジクマブの使用 - Google Patents

Abstract

本開示は、クローン病を治療するための生成物および方法に関する。これらの生成物は、天然ヒトＩＬ－２３を阻害するが、ＩＬ－１２は阻害しない抗体に関連している。本開示はまた、クローン病を治療するためのＩＬ－２３阻害療法に適応する対象を選択する方法、ならびにそのような治療に適応する患者亜集団を特定する方法に関する。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、３５∪．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）に基づいて、２０１９年８月２１日に出願された米国仮特許出願第６２／８９０，０１７号の優先権の利益を主張し、この出願は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

電子的に提出された資料の参照による組み込み
本出願は、本開示の別個の部分として、その全体が参照により本明細書に組み込まれるコンピュータ可読形式の配列表（ファイル名：５４５５４Ａ＿Ｓｅｑｌｉｓｔｉｎｇ．ｔｘｔ、サイズ：４，８３８バイト、２０２０年８月１８日作成）を含む。

本開示は、クローン病を治療するための生成物および方法に関する。これらの生成物は、天然ヒトＩＬ－２３を阻害するが、ＩＬ－１２は阻害しない抗体に関連している。

サイトカインのＩＬ－１２ファミリーのメンバーであるＩＬ－２３は、炎症性サイトカインを強力に誘導するヘテロ二量体サイトカインである。ＩＬ－２３は、共通のｐ４０サブユニットを共有するヘテロ二量体サイトカインであるインターロイキン１２（ＩＬ－１２）に関連している。ＩＬ－２３では、固有のｐ１９サブユニットがｐ４０サブユニットに共有結合している。ＩＬ－１２では、固有のサブユニットはｐ３５である（Ｏｐｐｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，２０００，１３：７１３－７１５）。ＩＬ－２３は、ＣＤ４０ライゲーション、Ｔｏｌｌ様受容体作動薬、および病原体などの活性化刺激に応答して、抗原提示細胞（樹状細胞およびマクロファージなど）によって発現される。ＩＬ－２３は、ＩＬ－１２Ｒβ１サブユニット（ＩＬ－１２受容体と共有）および固有の受容体サブユニットであるＩＬ－２３Ｒを含むヘテロ二量体受容体に結合する。

ＩＬ－２３は、活性化されたメモリーＴ細胞に作用し、Ｔ細胞サブセットであるＴｈ１７の生存および増殖を促進する。Ｔｈ１７細胞は、ＩＬ－６、ＩＬ－１７、ＴＮＦα、ＩＬ－２２、およびＧＭ－ＣＳＦなどの炎症性サイトカインを産生する。ＩＬ－２３は、ナチュラルキラー細胞、樹状細胞、およびマクロファージにも作用して、炎症性サイトカインの発現を誘導する。ＩＬ－２３とは異なり、ＩＬ－１２は天然ＣＤ４＋Ｔ細胞の成熟Ｔｈ１ ＩＦＮγ産生エフェクター細胞への分化を誘導し、ＩＦＮγ産生を刺激することによって、ＮＫおよび細胞傷害性Ｔ細胞の機能を誘導する。

によって駆動されるＴｈ１細胞は、以前は多くの自己免疫疾患の病原性Ｔ細胞サブセットであると考えられていた。しかしながら、ＩＬ－１２およびＩＬ－２３の個々の寄与が評価された、炎症性腸疾患、乾癬、炎症性関節炎、および多発性硬化症のモデルにおけるより最近の動物試験により、ＩＬ－１２ではなくＩＬ－２３が、自己免疫／炎症性疾患の主要な駆動力であるということが、確証された（Ａｈｅｒｎ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎ．Ｒｅｖ．２００８ ２２６：１４７－１５９、Ｃｕａ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ２００３ ４２１：７４４－７４８、Ｙａｇｏ ｅｔ ａｌ．，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｅｓ ａｎｄ Ｔｈｅｒ．２００７ ９（５）：Ｒ９６）。ＩＬ－１２は、多くの細胞内病原体およびウイルスに対する自然免疫および適応免疫の応答の発達、および腫瘍免疫監視において、重要な役割を果たしていると考えられている。Ｋａｓｔｅｌｅｉｎ，ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２００７，２５：２２１－４２、Ｌｉｕ，ｅｔ ａｌ．，Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ，２００７，４６（８）：１２６６－７３、Ｂｏｗｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅｓ，２００６ １９：２４５－５２、Ｆｉｅｓｃｈｉ ａｎｄ Ｃａｓａｎｏｖａ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００３ ３３：１４６１－４、Ｍｅｅｒａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．２００６ ５：８２５－３２、Ｌａｎｇｏｗｓｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ２００６ ４４２：４６１－５を参照されたい。そのため、ＩＬ－２３特異的阻害（ＩＬ－１２または共有ｐ４０サブユニットを温存する）は、ＩＬ－１２およびＩＬ－２３の二重阻害と比較して、優れた安全性プロファイルを有することが期待される。

ＣＤは、特発性の慢性経壁炎症性疾患であり、最も一般的に回腸遠位部および結腸に影響を及ぼすが、消化管のどの部分でも発生する可能性がある（Ｃｒｏｈｎ’ｓ ａｎｄ Ｃｏｌｉｔｉｓ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ ２０１２，Ｂｕｒｇｅｒ ａｎｄ Ｔｒａｖｉｓ ２０１１，Ｒｕｔｇｅｅｒｔｓ ２００３）。ＣＤは、消化管のどの部分でも発生する可能性があり、全身性および腸管外合併症への可能性を有する。ＣＤの患者は、腸粘膜に直接的な損傷を引き起こす制御できない炎症を有する。この炎症は、腸のバリア機能の障害による炎症性刺激の残存、または調節不全の炎症反応のいずれかから生じると考えられている。ＣＤは、１５～３０歳および６０～８０歳の間に最も一般的に発生するが、どの年齢の人も影響を受ける可能性がある。中等度から重度の活動性ＣＤを有する患者に対する現在の治療選択肢は、通常、疾患の重症度、部位、ならびに腸管外症状および吸収不良などの追加の臨床的合併症の存在によって導かれる。現在利用可能な治療選択肢は、抗生物質、コルチコステロイド（ＣＳ）、免疫調節剤（アザチオプリン、６－メルカプトプリン、メトトレキサート）、ならびにＴＮＦα拮抗薬、インテグリン拮抗薬、およびインターロイキン拮抗薬などの生物学的治療を含む「従来の治療」である。一般的に使用される医薬療法には、アミノサリチル酸塩（スルファサラジンおよびメサラミンを含む）、全身性ＣＳ、免疫抑制剤（例えば、アザチオプリン、メトトレキサート）、抗菌剤、および生物学的薬剤（例えば、アダリムマブまたはＨｕｍｉｒａ（登録商標）、Ａｂｂｖｉｅ，Ｉｎｃ，Ｎｏｒｔｈ Ｃｈｉｃａｇｏ，ＩＬ）、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標），Ｊａｎｓｓｅｎ Ｂｉｏｔｅｃｈ，Ｉｎｃ，ＵＳＡ）、セルトリズマブ（Ｃｉｍｚｉａ（登録商標）、ＵＣＢ，Ｉｎｃ，Ｓｍｙｒｎａ，ＧＡ）、ベドリズマブ（Ｅｎｔｙｖｉｏ（登録商標）、Ｔａｋｅｄａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ａｍｅｒｉｃａ Ｉｎｃ，Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ，ＩＬ）、およびナタリズマブ（Ｔｙｓａｂｒｉ（登録商標），Ｂｉｏｇｅｎ Ｉｄｅｃ Ｉｎｃ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ）が含まれる。これらの薬剤による治療にもかかわらず、ＣＤの残存罹患率および合併症（例えば、腸閉塞および／または穿孔、瘻孔形成、栄養失調）は、新しい療法の根拠となる十分な疾患負荷に相当する。

サイトカインのＩＬ－１２ファミリーのメンバーであるＩＬ－２３は、ｐ４０およびｐ１９の２つのサブユニットからなるヘテロ二量体サイトカインである。ｐ４０サブユニットは、共通のサブユニットとしてＩＬ－１２およびＩＬ－２３によって共有され、ＩＬ－１２／２３の阻害剤（例えば、ウステキヌマブおよびブリアキヌマブ）の標的となる。ＩＬ－２３の主な既知の効果は、Ｔヘルパー１７細胞、ならびにマクロファージ、ナチュラルキラー細胞、樹状細胞、および自然リンパ球細胞の分化を駆動し、ＩＬ－１７、ＩＬ－２２、ＴＮＦα、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、およびＩＦＮγの上方制御、ならびにＩＬ－１０の下方制御を引き起こすことである（Ｂｅｔｔｅｌｌｉ ２００７）。

ブラジクマブは、ヒトＩＬ－２３に高い親和性で選択的に結合し、ＩＬ－２３がＩＬ－２３受容体と相互作用するのを防ぐヒト免疫グロブリンである。ＩＬ－２３の役割は、ＩＢＤ（ＣＤおよび潰瘍性大腸炎）に関与する様々な炎症細胞の動員および活性化にとって重要であると考えられている。患者における前臨床モデルおよび試験では、抗ＩＬ－１２／２３抗体（例えば、ウステキヌマブおよびブリアキヌマブ）が様々な炎症性疾患において臨床反応を誘発することが示されている。ＣＤの参加者の第２相データは、ＩＬ－１２／２３を標的とする抗体の臨床効果に匹敵するブラジクマブの臨床効果を示しており、ＩＬ－２３活性が、試験における炎症状態において支配的ではないにしても重要な役割を果たし得ることを示唆している。したがって、ＩＬ－２３遮断は、ＣＤに関連する炎症および臨床症状を阻害するための新規の機序に相当し、ブラジクマブによってＩＬ－２３を特異的に標的とすることにより、ＩＬ－１２／２３抗体と比較してより良い利益－リスクプロファイルを提供し得る。

ブラジクマブによるＣＤの標的化は、強力な遺伝的および非臨床的データと、ＣＤにおける抗ＩＬ－１２／２３ｐ４０抗体（ウステキヌマブおよびブリアキヌマブ）ならびに抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体の実証された臨床効果によって裏付けされている（Ｍａｎｎｏｎ ２００４，Ｓａｎｄｂｏｒｎ ２０１２，Ｆｅａｇａｎ ２０１６．Ｆｅａｇａｎ ２０１７）。ＩＬ－２３ｐ１９を欠損したマウスは実験的大腸炎から保護されるが、ＩＬ－１２ｐ３５を欠損したマウスは保護されない（Ｈｕｅ ２００６，Ｙｅｎ ２００６）。ＩＢＤのいくつかの異なる動物モデルにおける前臨床試験は、ＩＬ－２３特異的拮抗作用による強力な有効性を示した（Ｋｕｌｌｂｅｒｇ ２００６，Ｕｈｌｉｇ ２００６，Ａｈｅｒｎ ２００８，ＩＢ Ｓｅｃｔｉｏｎ ４．１）。
前述の観察を考慮すると、ＩＬ－１２の阻害に関連する潜在的なリスクなしにＩＬ－２３を特異的に標的とするクローン病の治療のための新しいモダリティが必要であることは明らかである。さらに、ＩＬ－２３阻害によるクローン病の治療に適応する対象を選択する方法、およびＩＬ－２３阻害によるクローン病の治療に適応する患者亜集団を特定する方法の必要性が引き続き存在する。

Ａｈｅｒｎ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎ．Ｒｅｖ．２００８ ２２６：１４７－１５９ Ｃｕａ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ２００３ ４２１：７４４－７４８ Ｙａｇｏ ｅｔ ａｌ．，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｅｓ ａｎｄ Ｔｈｅｒ．２００７ ９（５）：Ｒ９６ Ｋａｓｔｅｌｅｉｎ，ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２００７，２５：２２１－４２ Ｌｉｕ，ｅｔ ａｌ．，Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ，２００７，４６（８）：１２６６－７３ Ｂｏｗｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅｓ，２００６ １９：２４５－５２ Ｆｉｅｓｃｈｉ ａｎｄ Ｃａｓａｎｏｖａ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００３ ３３：１４６１－４ Ｍｅｅｒａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．２００６ ５：８２５－３２ Ｌａｎｇｏｗｓｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ２００６ ４４２：４６１－５

炎症を阻害し、クローン病（ＣＤ）に関連する臨床症状を低減する機序を提供するＩＬ－２３遮断を本明細書に開示する。ＩＬ－２３遮断は、ＩＬ－２３を特異的に阻害し、ＩＬ－１２を阻害しない、すなわち、ブラジクマブの投与後、最小（１％未満のＩＬ－１２阻害）またはＩＬ－１２活性の阻害をもたらさない。いくつかの実施形態において、ＩＬ－２３遮断は、ＩＬ－２３を特異的に阻害し、ＩＬ－１２の阻害はない。ブラジクマブでＩＬ－２３を特異的に標的とすることは、ＩＬ－１２／２３抗体と比較してより良いベネフィット：リスクプロファイルを提供することが期待される。

中等度から重度の活動性ＣＤを有する患者の現在の治療選択肢は、通常、疾患の重症度、部位、および追加の付随する状態の存在、ならびに腸外症状および吸収不良などの臨床的合併症によって導かれる。現在利用可能な治療選択肢には、抗生物質、ＣＳ、免疫調節剤（アザチオプリン、６－メルカプトプリン、およびメトトレキサート）、ならびにＴＮＦα拮抗薬、インテグリン拮抗薬、ＩＬ－１２およびＩＬ－２３拮抗薬などの生物学的治療を含む「従来の治療」が含まれる。

一態様では、本開示は、クローン病の治療を必要とする対象においてクローン病を治療する方法であって、対象への抗ＩＬ－２３抗体の静脈内投与と、それに続く対象への抗ＩＬ－２３抗体の皮下投与と、を含む、方法を提供する。いくつかの実施形態において、対象の生物学的サンプルは、少なくとも９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、もしくは５０ｐｇ／ｍｌのＩＬ－２２レベルを有し、例えば、ＩＬ－２２レベルは、少なくとも９ｐｇ／ｍｌであるか、またはＩＬ－２２レベルは、少なくとも５０ｐｇ／ｍｌである。いくつかの実施形態において、対象は、抗ＩＬ－２３抗体の静脈内投与を複数回、抗ＩＬ－２３抗体の皮下投与を複数回、またはそれらの双方を受ける。いくつかの実施形態において、静脈内投与は、治療を開始してから４週間以内に送達される。いくつかの実施形態において、静脈内投与は、治療の１、２９および５７日目に送達される。いくつかの実施形態において、皮下投与は、治療を開始してから少なくとも１２週間後に送達される。いくつかの実施形態において、皮下投与は、約８５日目およびその後約４週間ごとに送達される。いくつかの実施形態において、皮下投与は、８５日目およびその後約４週間ごとに送達され、例えば、皮下投与は、８５日目およびその後４週間ごとに送達される。

本開示のこの態様はまた、抗ＩＬ－２３抗体が、（ａ）１日目、２９日目、および５７日目またはそれらの前後に静脈内送達される７２０～１４４０ｍｇ、続いて（ｂ）８５日目またはその前後に、およびその後約４週間ごとに少なくとも４８週目まで皮下送達される約２４０ｍｇ、の量および間隔で投与されるいくつかの実施形態を提供する。いくつかの実施形態において、抗ＩＬ－２３抗体は、（ａ）以下のアミノ酸配列（ｉ）ＣＤＲ１：ＳＹＧＭＨ（配列番号３）、（ｉｉ）ＣＤＲ２：ＶＩＷＹＤＧＳＮＥＹＹＡＤＳＶＫＧＲ（配列番号４）、および（ｉｉｉ）ＣＤＲ３：ＤＲＧＹＴＳＳＷＹＰＤＡＦＤＩ（配列番号５）を有する相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む重鎖可変領域と、（ｂ）以下のアミノ酸配列（ｉ）ＣＤＲ１：ＴＧＳＳＳＮＴＧＡＧＹＤＶＨ（配列番号６）、（ｉｉ）ＣＤＲ２：ＧＳＧＮＲＰＳ（配列番号７）、および（ｉｉｉ）ＣＤＲ３：ＱＳＹＤＳＳＬＳＧＷＶ（配列番号８）を有するＣＤＲを含む軽鎖可変領域と、を有する。ブラジクマブの重鎖および軽鎖の可変領域アミノ酸配列を図２に示す。いくつかの実施形態において、抗ＩＬ－２３抗体は、ブラジクマブである。いくつかの実施形態において、７２０～１４４０ｍｇのブラジクマブは、１、２９、および５７日目に投与される。いくつかの実施形態において、ブラジクマブは、１、２９、および５７日目に静脈内投与される。いくつかの実施形態において、１４４０ｍｇのブラジクマブは、１、２９および５７日目に静脈内投与される。いくつかの実施形態において、７２０ｍｇのブラジクマブは、１、２９および５７日目に静脈内投与される。いくつかの実施形態において、２４０ｍｇのブラジクマブは、８５日目またはその前後に、およびその後約４週間ごとに少なくとも４８週目まで皮下投与され、例えば、２４０ｍｇのブラジクマブは、８５日目およびその後約４週間ごとに少なくとも４８週目まで、例えば、２４０ｍｇのブラジクマブを８５日目およびその後４週間ごとに少なくとも４８週目まで皮下投与することによって、皮下投与される。いくつかの実施形態において、２４０ｍｇのブラジクマブは、８５日目、およびその後４週間ごとに４８～５２週目まで皮下投与される。いくつかの実施形態において、２４０ｍｇのブラジクマブは、８５日目、およびその後４週間ごとに４８週目まで皮下投与される。

本開示の別の態様は、（ａ）生物学的サンプルを対象から取得することと、（ｂ）サンプル中のＩＬ－２２のレベルを測定することと、（ｃ）サンプル中のＩＬ－２２のレベルを対照中のＩＬ－２２のレベルと比較することと、（ｄ）ＩＬ－２２のレベルが対照中よりもサンプル中の方で高い場合、クローン病の治療に適応するとして対象を選択することと、を含むクローン病の治療に適応する対象を選択する方法に向けられている。いくつかの実施形態において、ＩＬ－２２レベルは、少なくとも約９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、もしくは５０ｐｇ／ｍｌであり、例えば、ＩＬ－２２レベルは、少なくとも約９ｐｇ／ｍｌであるか、またはＩＬ－２２レベルは、少なくとも約５０ｐｇ／ｍｌであるか、またはＩＬ－２２レベルは、少なくとも９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、もしくは５０ｐｇ／ｍｌであるか、またはＩＬ－２２レベルは、少なくとも９ｐｇ／ｍｌであるか、またはＩＬ－２２レベルは、少なくとも５０ｐｇ／ｍｌである。いくつかの実施形態において、対照は、健康な対象からの生物学的サンプルである。上記のように、いくつかの実施形態は、参照により本明細書に組み込まれる、Ｕ．Ｓ．Ｓ．Ｎ．１５／７５９，３３０に開示されるように、クローン病を有する対象に関連するＩＬ－２２の閾値レベルを有する対照を提供する。１つの例示的な実施形態において、ＩＬ－２２の閾値レベルは、約１５．６ピコグラム／ｍｌである。いくつかの実施形態において、クローン病（ＣＤ）は、回腸ＣＤおよび／または結腸ＣＤである。いくつかの実施形態において、この方法は、クローン病の治療に対する適応性（ａｍｅｎａｂｉｌｉｔｙ）の第２の尺度、例えば、貧血もしくは感染症の血液検査、感染症の便検査、水素の呼気検査、バリウム注腸、上部内視鏡検査、上部消化管撮影、結腸内視鏡検査、Ｓ状結腸鏡検査、ＣＴスキャンまたはＭＲＩをさらに含む。いくつかの実施形態において、この方法は、抗ＩＬ－２３抗体、例えば、ブラジクマブを、（ａ）約１日目、２９日目、および５７日目に静脈内送達される７２０～１４４０ｍｇ、続いて（ｂ）８５日目またはその前後に、およびその後約４週間ごとに少なくとも４８週目まで皮下送達される約２４０ｍｇ、の量および間隔で対象に投与することをさらに含む。

本開示の別の態様は、クローン病の治療に適応する患者亜集団のメンバーとして対象を特定する方法であって、（ａ）対象から生物学的サンプルを取得することと、（ｂ）サンプル中のＩＬ－２２のレベルを測定することと、（ｃ）サンプル中のＩＬ－２２のレベルを対照中のＩＬ－２２のレベルと比較することと、（ｄ）対象のサンプル中のＩＬ－２２のレベルが対照中よりも高い場合、対象をクローン病の治療に適応する患者亜集団のメンバーとして特定することと、を含む。いくつかの実施形態において、ＩＬ－２２レベルは、少なくとも約９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、もしくは５０ｐｇ／ｍｌであり、例えば、ＩＬ－２２レベルは、少なくとも約９ｐｇ／ｍｌであるか、またはＩＬ－２２レベルは、少なくとも約５０ｐｇ／ｍｌであるか、またはＩＬ－２２レベルは、少なくとも９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、もしくは５０ｐｇ／ｍｌであるか、またはＩＬ－２２レベルは、少なくとも９ｐｇ／ｍｌであるか、またはＩＬ－２２レベルは、少なくとも５０ｐｇ／ｍｌである。いくつかの実施形態において、対照は、健康な対象からの生物学的サンプルである。いくつかの実施形態において、対照は、クローン病を有する対象に関連するＩＬ－２２の閾値レベルである。いくつかの実施形態において、クローン病（ＣＤ）は、回腸ＣＤおよび／または結腸ＣＤである。いくつかの実施形態において、この方法は、クローン病の治療に対する適応性の第２の尺度、例えば、貧血もしくは感染症の血液検査、感染症の便検査、水素の呼気検査、バリウム注腸、上部内視鏡検査、上部消化管撮影、結腸内視鏡検査、Ｓ状結腸鏡検査、ＣＴスキャンまたはＭＲＩをさらに含む。いくつかの実施形態において、この方法は、抗ＩＬ－２３抗体、例えば、ブラジクマブを、（ａ）約１日目、２９日目、および５７日目に静脈内送達される７２０～１４４０ｍｇ、続いて（ｂ）約８５日目に、およびその後約４週間ごとに少なくとも４８週目まで皮下送達される約２４０ｍｇ、の量および間隔で、対象に投与することをさらに含む。

本開示のさらに別の態様は、クローン病の治療を必要とする対象におけるクローン病の治療に使用するための抗ＩＬ－２３抗体であり、抗ＩＬ－２３抗体は、（ａ）約１日目、２９日目、および５７日目またはそれらの前後に静脈内送達される７２０～１４４０ｍｇ、続いて（ｂ）８５日目またはその前後に、およびその後約４週間ごとに少なくとも４８週目まで皮下送達される約２４０ｍｇ、の量および間隔で投与される。いくつかの実施形態において、抗ＩＬ－２３抗体は、（ａ）以下のアミノ酸配列：（ｉ）ＣＤＲ１：ＳＹＧＭＨ（配列番号３）、（ｉｉ）ＣＤＲ２：ＶＩＷＹＤＧＳＮＥＹＹＡＤＳＶＫＧＲ（配列番号４）、および（ｉｉｉ）ＣＤＲ３：ＤＲＧＹＴＳＳＷＹＰＤＡＦＤＩ（配列番号５）、を有する相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む重鎖可変領域と、（ｂ）以下のアミノ酸配列：（ｉ）ＣＤＲ１：ＴＧＳＳＳＮＴＧＡＧＹＤＶＨ（配列番号６）、（ｉｉ）ＣＤＲ２：ＧＳＧＮＲＰＳ（配列番号７）、および（ｉｉｉ）ＣＤＲ３：ＱＳＹＤＳＳＬＳＧＷＶ（配列番号８）を有するＣＤＲを含む軽鎖可変領域と、を有する。いくつかの実施形態において、抗ＩＬ－２３抗体は、ブラジクマブである。いくつかの実施形態において、７２０～１４４０ｍｇのブラジクマブは、１、２９、および５７日目に投与される。いくつかの実施形態において、ブラジクマブは、１日目、２９日目、および５７日目に静脈内投与される。いくつかの実施形態において、１４４０ｍｇのブラジクマブは、１日目、２９日目、および５７日目に静脈内投与される。いくつかの実施形態において、７２０ｍｇのブラジクマブは、１、２９および５７日目に静脈内投与される。いくつかの実施形態において、２４０ｍｇのブラジクマブは、８５日目またはその前後に、およびその後約４週間ごとに少なくとも４８週目まで皮下投与される。いくつかの実施形態において、２４０ｍｇのブラジクマブは、８５日目、およびその後約４週間ごとに少なくとも４８週目まで皮下投与される。いくつかの実施形態において、２４０ｍｇのブラジクマブは、８５日目、およびその後４週間ごとに少なくとも４８週目まで皮下投与される。いくつかの実施形態において、２４０ｍｇのブラジクマブは、８５日目、およびその後４週間ごとに４８～５２週目まで皮下投与される。いくつかの実施形態において、２４０ｍｇのブラジクマブは、８５日目、およびその後４週間ごとに４８週目まで皮下投与される。

複数の静脈内注入が投与される方法の実施形態も企図される。いくつかの実施形態において、複数の静脈内注入は、それぞれ、同量の抗ＩＬ－２３抗体を含む。抗ＩＬ－２３抗体が皮下投与される本開示の実施形態も存在する。これらの実施形態のいくつかにおいて、抗ＩＬ－２３抗体は、複数の用量で投与される。

本開示の他の特徴および利点は、以下の詳細な説明から明らかになるであろう。しかしながら、詳細な説明および特定の例は、本開示の好ましい実施形態を示すが、本開示の趣旨および範囲内である様々な変更および修正はこの詳細な説明から当業者には明らかになるため、単に例示としてのみ与えられることを理解されたい。

クローン病の対象を治療するために使用されるプロトコールの概略図を提供する。 クローン病の対象を治療するために使用されるプロトコールの概略図を提供する。 ブラジクマブの重鎖および軽鎖可変領域のアミノ酸配列を示す。これらは、それぞれ配列番号１および２として示されている。下線を引いたアミノ酸配列は、６つの相補性決定領域、すなわち、ＣＤＲＨ１（配列番号３）、ＣＤＲＨ２（配列番号４）、ＣＤＲＨ３（配列番号５）、ＣＤＲＬ１（配列番号６）、ＣＤＲＬ２（配列番号７）、およびＣＤＲＬ３（配列番号８）を特定する。

本開示は、ＩＬ－１２の活性を阻害することなくＩＬ－２３の活性を阻害する有効量の抗ＩＬ－２３抗体を投与することにより、クローン病（ＣＤ）の症状を改善することを含む治療方法を提供する。さらに、本開示は、ＣＤに罹患している患者または患者集団を特定または選択する方法を提供する。本開示の抗ＩＬ－２３抗体は、それらの抗体形態がＩＬ－１２の活性に影響を与えることなくＩＬ－２３に特異的に結合および阻害するという条件で、すべての既知の形態の抗体を含む。本開示の方法は、典型的には、結腸内視鏡検査の結果を解釈する熟練した臨床医によって判断されるように、中等度から重度の活動性クローン病の患者の治療によく適していることが企図される。開示された方法は、クローン病に苦しむ人々に有益な救済をもたらすための費用効果の高いアプローチを提供する。

「治療する」および「治療」などの用語は、一般に、所望の薬理学的、生理学的または治療的効果を得ることを意味するために本明細書で使用される。効果は、疾患、その症状もしくは状態を予防もしくは部分的に予防するという観点から予防的であり得、かつ／または疾患、状態、症状もしくは疾患に起因する副作用の部分的もしくは完全な治癒の観点から治療的であり得る。本明細書で使用される「治療」という用語は、哺乳類、特にヒトにおける疾患の任意の治療を包含し、（ａ）疾患の素因があり得るが、まだそれを有するとは診断されていない対象において、疾患が生じることを予防すること、（ｂ）疾患を阻害すること、すなわち、その発症を阻止すること、または（ｃ）疾患を軽減すること、すなわち、疾患および／またはその症状もしくは状態の退行を引き起こすことを含む。本開示は、病的炎症に関連する疾患に苦しむ患者の治療に向けられている。本開示は、長期間にわたる病的炎症に起因する、および／または長期間にわたり生体系に存在する不適切な炎症に対する生理学的反答によって引き起こされるような副作用を予防、阻害、または軽減するための物質および方法を提供する。

本明細書で使用される場合、ＩＬ－１２を阻害しない抗ＩＬ－２３抗体は、ＩＬ－１２活性の阻害を最小限にするか、または全くもたらさない抗ＩＬ－２３抗体を意味する。ＩＬ－１２活性の最小阻害の上限は、ブラジクマブの投与後のＩＬ－１２活性の１％未満の阻害である。

一態様では、本開示は、対象を治療する方法を提供する。方法は、例えば、対象に一般的に有益な効果をもたらすことができ、例えば、対象の予想される寿命を延ばすことができる。あるいは、これらの方法は、例えば、疾患、障害、状態、または病気（「状態」）を治療、予防、治癒、軽減、または改善（「治療」）することができる。一実施形態において、本開示は、ＩＬ－２３特異的抗体を含む医薬組成物を対象に投与することを含む、対象の状態を治療する方法を提供し、状態は、対象におけるＩＬ－２３の活性を（部分的または完全に）低減させることによって治療可能である。治療は、治療的投与（すなわち、疾患または状態の徴候および症状が明らかである場合の投与）、さらに予防的もしくは維持療法（すなわち、疾患または状態が静止状態である場合の投与）、ならびに寛解を誘導するかつ／または寛解を維持するための治療の双方を包含する。したがって、疾患または状態の重症度を（部分的に、顕著にまたは完全に）低減することができるか、または徴候および症状を予防または遅延させることができる（発症の遅延、寛解の延長、または静止状態）。

本開示に従って治療される状態の中には、ＩＬ－２３が基礎疾患または障害に関連するか、またはそれに寄与する役割を果たすか、さもなければ陰性症状に寄与する状態がある。そのような状態には、クローン病を特徴付けるような腸の炎症が含まれる。

投与レジメンの文脈で、本明細書で使用される「有効性」という用語は、特定の治療レジメンの有効性を指す。有効性は、本開示の薬剤に反応した疾患の経過の変化に基づいて測定することができる。一実施形態において、抗原結合タンパク質（例えば、抗ＩＬ－２３抗体）は、治療されている障害の重症度を反映する少なくとも１つの指標において、改善、好ましくは持続的な改善を誘発するのに十分な量および時間で対象に投与される。対象の病気、疾患または状態の程度を反映する様々な指標は、治療の量および時間が十分であるかどうかを決定するために、評価され得る。そのような指標には、例えば、疾患の重症度、症状、または問題の障害の症状の臨床的に認識された指標が含まれる。

本開示によるいくつかの実施形態において、対象が２～４週間間隔で少なくとも２回の改善を示す場合、改善は持続するとみなされる。別の実施形態において、対象が２～４か月の間隔で少なくとも２回の改善を示す場合、改善は持続するとみなされる。さらなる実施形態において、対象が６～１２か月の間隔で少なくとも２回の改善を示す場合、改善は持続するとみなされる。改善の程度は、一般に、徴候、症状、結腸内視鏡検査、生検、または他の検査結果に基づいてこの決定を下すことができ、かつ、クローン病などの所与の疾患のために開発された生活の質についての質問票など、対象に配布される質問票を使用することができる医師によって決定される。

ＩＬ－２３特異的抗体は、対象の状態の改善を達成するために投与され得る。改善は、疾患活動性の指数の減少、臨床症状の改善、内視鏡的改善、または任意の他の疾患活動性の尺度によって示され得る。例示的な実施形態において、対象の状態の改善は、生検サンプルの検査から決定される組織学的改善である。組織学的改善は、赤外線、電子、および光（例えば、共焦点）顕微鏡を含むがこれらに限定されない任意の既知の形態の顕微鏡分析を使用して検出される、生物学的物質（例えば、細胞）における少なくとも１つの構造的改善である。さらに、対象の状態の改善は、クローン病などの炎症性腸疾患を含む消化管障害を評価するために画像検査が使用される磁気共鳴エンテログラフィー（ＭＲＥ）を含むがこれらに限定されない、当技術分野で知られている他の技法を使用して検出可能であることが期待される。

ＩＬ－２３特異的抗体による対象の治療は、例えば、本明細書に記載のアッセイを使用して、血清の体積当たり一定量のＩＬ－２３特異的抗体を達成および／または維持するように量および／または十分な間隔で投与され得る。例えば、ヘテロ二量体特異的抗体は、１２．５ｎｇ／ｍｌ～１０００ｎｇ／ｍｌの血清濃度を達成するように投与される。一実施形態において、ヘテロ二量体特異的抗体は、少なくとも１２．５ｎｇ／ｍｌ、２５ｎｇ／ｍｌ、５０ｎｇ／ｍｌ、６０ｎｇ／ｍｌ、７０ｎｇ／ｍｌ、７５ｎｇ／ｍｌ、８０ｎｇ／ｍｌ、８５ｎｇ／ｍｌ、９０ｎｇ／ｍｌ、９５ｎｇ／ｍｌ、１００ｎｇ／ｍｌ、１５０ｎｇ／ｍｌ、２００ｎｇ／ｍｌ、５００ｎｇ／ｍｌ、または９９０ｎｇ／ｍｌの血清濃度を達成するように投与される。当業者は、本明細書に記載の量が、全長の抗体または免疫グロブリン分子に適用されること、その抗原結合断片が使用される場合、同じモル血清濃度が達成され得るが、単位体積当たりの重量は、断片および全長免疫グロブリンの分子量に基づいて算出できる方法で与えられるものとは異なる場合があることを理解されよう。

本明細書に記載の疾患を治療する方法は、有効量の抗ＩＬ－２３抗体を投与するであろうことが理解される。治療される適応症に応じて、治療上有効な量は、標的となる病的状態の少なくとも１つの症状を、未治療の対象と比較して、少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれ以上低減させるのに十分である。

抗ＩＬ－２３抗体の投与および投与レジメンは、最適な治療反応のための有効量を提供するように調整することができる。例えば、単一のボーラスを投与することができ、いくつかの分割された用量を経時的に投与することができ、または治療状況の緊急性によって示されるように、用量を比例して低減または増加させることができる。抗ＩＬ－２３抗体は、非経口的、局所的、または吸入を含むがこれらに限定されない、任意の適切な技法によって投与され得る。注射される場合、医薬組成物は、例えば、関節内、静脈内、筋肉内、病巣内、腹腔内または皮膚経路（皮内、経皮、および皮下）を介して、ボーラス注射、または連続注入によって投与することができる。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、静脈内経路によって投与される。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、皮下経路によって投与される。さらなる実施形態において、組成物は、経口、頬側、直腸、気管内、胃、または頭蓋内経路によって投与される。例えば、疾患または損傷の部位での局所投与は、例えば、消化管が関与する状態のための注腸または坐剤によって企図される。経皮送達およびインプラントからの徐放も企図されている。吸入による送達には、例えば、経鼻または経口吸入、ネブライザーの使用、エアロゾル形態の拮抗薬の吸入などが含まれる。他の選択肢には、点眼剤；丸剤、シロップ剤、トローチ剤またはチューインガムを含む経口調製物；ならびにローション剤、ゲル剤、噴霧薬、および軟膏などの局所用調製物が含まれる。

有利には、ＩＬ－２３抗体は、生理学的に許容される担体、賦形剤または希釈剤などの１つ以上の追加の成分を含む組成物の形態で投与される。場合により、組成物は、併用療法のための１つ以上の生理学的に活性な薬剤をさらに含む。医薬組成物は、緩衝液、アスコルビン酸などの抗酸化剤、低分子量ポリペプチド（例えば、１０アミノ酸未満のもの）、タンパク質、アミノ酸、グルコース、スクロースまたはデキストリンなどの炭水化物、ＥＤＴＡなどのキレート剤、グルタチオン、安定剤、および賦形剤からなる群から選択される１つ以上の物質とともに抗ＩＬ－２３抗体を含み得る。適切な業界標準に従って、ベンジルアルコールなどの防腐剤を添加することもできる。組成物は、希釈剤として適切な賦形剤溶液（例えば、スクロース）を使用して凍結乾燥物として製剤化することができる。抗ＩＬ－２３抗体は、５０～２００ｍｇ／ｍｌの濃度で提供することができる。本開示に有用な例示的な製剤は、４．５～５．２の適切なｐＨのグルタミン酸、クエン酸もしくは酢酸緩衝液、１～２０％（ｗ／ｖ）などの適切な濃度のスクロース、グリシン、プロリン、グリセロール、および／またはソルビトールなどの賦形剤、ならびに０．００１％～０．１％（ｗ／ｖ）の適切な濃度のポリソルベート（ポリソルベート２０または８０）またはポロキサマー（ポロキサマー１８８８）などの非イオン性界面活性剤などの界面活性剤を含むものである。このような製剤は、米国特許第６１７１５８６号およびＷＩＰＯ公開出願第２０１０／００２７７６６号および第２０１１／０８８１２０号に開示されている。いくつかの実施形態において、製剤は、酢酸ナトリウム、スクロース、およびポリソルベート２０を含む。いくつかの実施形態において、製剤は、７０ｍｇ／ｍＬのブラジクマブ、１０ｍＭの酢酸ナトリウム、９％（ｗ／ｖ）のスクロースおよび０．００４％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０をｐＨ５．２で含む。適切な成分は、使用される投薬量および濃度でレシピエントに対して無毒である。医薬製剤に使用することができる成分のさらなる例は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡの２１^ｓｔ Ｅｄ．（２００５）を含むいずれの版に示されている。

医師が使用するためのキットには、本明細書で検討される状態のいずれかを治療する際に使用するための抗ＩＬ－２３抗体およびラベルまたは他の説明書が含まれる。一実施形態において、キットは、１つ以上のＩＬ－２３結合抗原結合タンパク質の無菌調製物を含み、これは、上記に開示される組成物の形態であってもよく、１つ以上のバイアルに入っていてもよい。

本開示の方法の特定の実施形態は、米国特許第７，４９１，３９１号、第７，８０７，４１４号、第７，８７２，１０２号、第７，８０７，１６０号、第８３６２２１２号、第７，９３５，３４４号、第７，７９０，８６２号、米国公開特許出願第２０１２／２８２２６９号、第２００９／０１２３４７９号、第２０１２／０１２８６８９号、および第２０１２／２６４９１７号、ならびにＷＩＰＯ刊行物ＷＯ１９９９／０５２８０、ＷＯ２００７／０２４４８４６、ＷＯ２００７／０２７７１４、ＷＯ２００７／０７６５２４、ＷＯ２００７／１４７０１９、ＷＯ２００８／１０３４７３、ＷＯ２００８／１０３４３２、ＷＯ２００９／０４３９３３、ＷＯ２００９／０８２６２４およびＷＯ１２／００９７６０に記載されているように、抗ＩＬ－２３抗体および１つ以上の追加のＩＬ－２３拮抗薬の使用を含む。

単独で、またはクローン病の治療に有用な他の薬剤と組み合わせて投与されるＩＬ－２３抗体も提供される。局所薬（例えば、ステロイド、コールタール、アントラリン、死海の塩、様々な天然油、ビタミンＤ３およびその類似体、日光、局所レチノイド）、光線療法（例えば、紫外線、光化学療法（ＰＵＶＡ））、および内服薬（例えば、メトトレキサート、全身性ステロイド剤）。複数の治療薬が同時投与される場合、関連分野で認識または知られているように、投薬量を適宜調整してよい。

分子および／または他の治療の組み合わせが使用されるすべての場合において、個々の分子および／または治療は、有効な任意の順序で、任意の期間にわたって、例えば同時に、連続して、もしくは交互に投与することができる。一実施形態において、治療方法は、第２の治療コースを開始する前に、１つの分子による第１の治療コースまたは他の治療を完了することを含む。第１の治療コースの終了と第２の治療コースの開始との間の時間の長さは、療法の全コースを有効にし得る任意の時間、例えば、数秒、数分、数時間、数日、数週間、数か月、あるいは数年であり得る。

「ポリペプチド」または「タンパク質」という用語は、天然タンパク質、すなわち、天然に存在し、かつ非組換え細胞によって産生されるタンパク質のアミノ酸配列、あるいは遺伝子操作された細胞もしくは組換え細胞によって産生され、かつ天然タンパク質のアミノ酸配列を有する分子、または天然配列のアミノ酸残基からの１つ以上の欠失、それらへの挿入、および／またはそれらの置換を有する分子を含むアミノ酸配列を有する高分子を意味する。この用語はまた、１つ以上のアミノ酸が対応する天然に存在するアミノ酸およびポリマーの化学的類似体であるアミノ酸ポリマーを含む。「ポリペプチド」および「タンパク質」という用語は、ＩＬ－２３抗体、および抗原結合タンパク質配列のアミノ酸残基からの１つ以上の欠失、それらへの付加、および／またはそれらの置換を有する配列を包含する。「ポリペプチド断片」という用語は、全長の天然タンパク質と比較して、アミノ末端欠失、カルボキシル末端欠失、および／または内部欠失を有するポリペプチドを指す。そのような断片はまた、天然タンパク質と比較して、修飾されたアミノ酸を含み得る。特定の実施形態において、断片は、約５～５００アミノ酸の長さである。例えば、断片は、少なくとも５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、５０、７０、１００、１１０、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、または４５０アミノ酸の長さであり得る。有用なポリペプチド断片には、結合ドメインを含む抗体の免疫学的に機能的な断片が含まれる。抗ＩＬ－２３抗体の場合、有用な断片には、１つ以上のＣＤＲ領域、重鎖もしくは軽鎖の可変ドメイン、抗体鎖の一部、３つ未満のＣＤＲを含む可変領域の一部、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２などが含まれるが、これらに限定されない。

「単離されたタンパク質」という用語は、その治療的、診断的、予防的、研究または他の使用の妨げとなり得るタンパク質もしくはポリペプチドまたは他の混入物から精製されたタンパク質、例えば、抗原結合タンパク質（その一例は、抗体であり得る）を指す。本明細書で使用される場合、「実質的に純粋」とは、記載された分子種が主要な種として存在していること、すなわち、モルベースで、同じ混合物中のいずれか他の個々の種よりも豊富であることを意味する。特定の実施形態において、実質的に純粋な分子は、対象種が、存在するすべての高分子種の少なくとも５０％（モルベースで）を含む組成物である。他の実施形態において、実質的に純粋な組成物は、組成物中に存在するすべての高分子種の少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、または９９％を含むだろう。特定の実施形態において、本質的に均質な物質は、汚染種が従来の検出方法によって組成物中で検出できない程度に精製されており、したがって、組成物は単一の検出可能な高分子種からなる。

ポリペプチドの「変異体」（例えば、抗体などの抗原結合タンパク質）は、別のポリペプチド配列と比較して、１つ以上のアミノ酸残基が、アミノ酸配列に挿入、それらから欠失、および／またはそれらを置換するアミノ酸配列を含む。変異体は、融合タンパク質またはキメラを含む。ポリペプチドの「誘導体」は、例えば、別の化学部分へのコンジュゲーションを介して、挿入、欠失、または置換変異体とは異なるいくつかの方法で化学的に修飾されたポリペプチドである。例示的なタンパク質誘導体は、グリコシル化、ミリストイル化、ペグ化などが実施されタンパク質の形態である。

ポリペプチド、核酸、宿主細胞などの生物学的物質に関連して本明細書全体で使用される「天然に存在する」または「天然」という用語は、天然ヒトＩＬ－２３などの天然に見出される物質を指す。特定の態様では、天然ＩＬ－２３に結合する組換え抗原結合タンパク質が提供される。この文脈において、「組換えタンパク質」とは、組換え技法を使用して、すなわち、本明細書に記載の組換え核酸の発現を介して作製されたタンパク質である。組換えタンパク質を産生するための方法および技法は、当技術分野でよく知られている。

「抗体」という用語は、標的抗原への特異的結合についてインタクトな抗体と競合することができる任意のアイソタイプ、および任意のサブアイソタイプのインタクトな免疫グロブリン、またはその断片を指し、例えば、キメラ、ヒト化、完全ヒト、および二重特異性抗体を含む。抗体それ自体は、抗原結合タンパク質の一種である。特に明記しない限り、「抗体」という用語は、２つの全長重鎖および２つの全長軽鎖を含む抗体に加えて、それらの誘導体、変異体、断片、およびムテインを含み、それらの例は以下に記載される。インタクトな抗体は、一般に、少なくとも２つの全長重鎖および２つの全長軽鎖を含むが、場合によっては、ラクダ類に天然に存在する、重鎖のみを含み得る抗体など、より少ない鎖を含み得る。抗体は、単一の供給源のみに由来し得るか、または「キメラ」であり得る。すなわち、抗体の異なる部分は、以下にさらに記載する、２つの異なる抗体に由来し得る。抗原結合タンパク質、抗体、または結合断片は、ハイブリドーマにおいて、組換えＤＮＡ技法によって、またはインタクトな抗体の酵素的もしくは化学的切断によって産生され得る。

本明細書で使用される抗体または免疫グロブリン鎖（重鎖または軽鎖）の「機能的断片」（または単に「断片」）という用語は、（その部分がどのように取得されるかまたは合成されるかに関係なく）全長鎖に存在するアミノ酸の少なくとも一部を欠いているが、抗原に特異的に結合することができる抗体の一部を含む抗原結合タンパク質である。そのような断片は、標的抗原に特異的に結合し、所与のエピトープへの特異的結合について、インタクトな抗体を含む他の抗原結合タンパク質と競合できるという点で、生物学的に活性である。一態様では、そのような断片は、全長軽鎖または重鎖に存在する少なくとも１つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を保持し、いくつかの実施形態において、単一の重鎖および／または軽鎖もしくはその一部を含む。これらの生物学的に活性な断片は、組換えＤＮＡ技法によって産生され得るか、またはインタクトな抗体を含む抗原結合タンパク質の酵素的もしくは化学的切断によって産生され得る。断片には、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、ドメイン抗体、および単鎖抗体などの免疫学的に機能的な断片が含まれるが、これらに限定されず、ヒト、マウス、ラット、ヒツジ、ウマ、ウシ、ラクダまたはウサギを含むがこれらに限定されない任意の哺乳類供給源に由来してもよい。本明細書に開示される抗原結合タンパク質の機能的部分、例えば、１つ以上のＣＤＲは、第２のタンパク質または小分子に共有結合して、体内の特定の標的に向けられた、二機能性の治療特性を有するか、または血清半減期が延長されている治療薬を作製し得ることがさらに企図される。

本明細書で使用される「抗原結合タンパク質」とは、特定の標的抗原に特異的に結合するタンパク質を意味し、本明細書で提供される抗原は、ＩＬ－２３、特に天然ヒトＩＬ－２３を含むヒトＩＬ－２３である。本明細書で提供される抗原結合タンパク質は、ＩＬ－２３の固有のｐ１９サブユニットの少なくとも一部と相互作用して、ＩＬ－２３と検出可能に結合するが、しかし、ＩＬ－１２（例えば、ＩＬ－１２のｐ４０および／またはｐ３５サブユニット）とは何ら顕著に結合しない。結果として、本明細書で提供される抗原結合タンパク質は、ＩＬ－１２または共有ｐ４０サブユニットの阻害が起こるような潜在的リスクなしに、ＩＬ－２３活性に影響を及ぼすことができる。抗原結合タンパク質は、例えば、受容体結合を妨害することによってなど、受容体との結合に影響を及ぼすことによって、ＩＬ－２３がその受容体と相互作用する能力に影響を及ぼし得る。特に、そのような抗原結合タンパク質は、ＩＬ－２３の１つ以上の生物活性を完全にもしくは部分的に低減、阻害、妨害、または調節する。そのような阻害または中和は、抗原結合タンパク質の非存在下での反応と比較して、抗原結合タンパク質の存在下での生物学的反応を破壊し、当技術分野で知られ、本明細書に記載のアッセイを使用して決定することができる。本明細書で提供される抗原結合タンパク質は、ＩＬ－２３誘導性炎症性サイトカイン産生、例えば、全血細胞におけるＩＬ－２３誘導性ＩＬ－２２産生、ならびにＮＫおよび全血細胞におけるＩＬ－２３誘導性ＩＦＮγ発現を阻害する。生物学的活性の低減は、約２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％，９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、またはそれ以上であり得る。

本明細書に記載の特定の抗原結合タンパク質は、抗体であるか、または抗体に由来する。そのような抗原結合タンパク質には、モノクローナル抗体、二重特異性抗体、ミニボディ、ドメイン抗体、合成抗体、抗体ミメティック、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、抗体融合物、抗体コンジュゲート、一本鎖抗体、およびそれらの断片をそれぞれ含むが、これらに限定されない。場合によっては、抗原結合タンパク質は、抗体の免疫学的断片（例えば、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、またはｓｃＦｖ）である。

提供される特定の抗原結合タンパク質は、本明細書に記載される１つ以上のＣＤＲ（例えば、１、２、３、４、５、６以上のＣＤＲ）を含み得る。場合によっては、抗原結合タンパク質は、（ａ）ポリペプチド構造、および（ｂ）ポリペプチド構造に挿入および／または連結された１つ以上のＣＤＲを含む。ポリペプチド構造は、様々な異なる形態をとることができる。例えば、それは、天然に存在する抗体、またはその断片もしくは変異体のフレームワークであり得るか、またはそれらを含み得るか、あるいは本質的に完全に合成的であり得る。様々なポリペプチド構造の例を以下にさらに説明する。

本開示の抗原結合タンパク質は、解離平衡定数（Ｋ_Ｄ）が≦１０^－８Ｍであるとき、その標的抗原に「特異的に結合する」と言う。抗原結合タンパク質は、Ｋ_Ｄが≦５×１０^－９Ｍであるとき、「高い親和性」で、およびＫ_Ｄが≦５×１０^－１０Ｍであるとき、「非常に高い親和性」で抗原に特異的に結合する。一実施形態において、抗原結合タンパク質は、≦５×１０^－１２ＭのＫ_ＤでヒトＩＬ－２３に結合し、さらに別の実施形態において、それは、Ｋ_Ｄ≦５×１０^－１３Ｍで結合する。本発明の別の実施形態において、抗原結合タンパク質は、≦５×１０^－１２ＭのＫ_Ｄ、および約５×１０^－６１／秒のＫｏｆｆを有する。別の実施形態において、Ｋｏｆｆは、≦５×１０^－７１／秒である。

抗原結合タンパク質が治療用途に使用される実施形態において、抗原結合タンパク質は、炎症性サイトカインの産生を誘導するなどにより、ＩＬ－２３の１つ以上の生物学的活性を低減、阻害、妨害、または調節することができる。ＩＬ－２３には多くの異なる生物学的作用があり、異なる細胞型での多くの異なるアッセイで測定することができ、そのようなアッセイの例は既知であり、例えば、米国特許出願公開第２０１３－０００４５０１号（その開示は参照により本明細書に組み込まれる）を参照されたい。例示的なＩＬ－２３抗体は、米国特許出願公開第２０１３－０００４５０１号に開示されている。

本明細書で使用される場合、「ブラジクマブ」（ＡＭＧ１３９としても知られる）は、特に明記しない限り、インタクトのブラジクマブ免疫グロブリンまたはインタクトの抗体と特異的結合について競合するその抗原結合部分を指す。ブラジクマブはまた、アミノ酸配列、特に可変領域またはそのＣＤＲにおいてブラジクマブと同一または類似である抗体（またはその断片）を含む（しかしながら、定常領域における変動もまた企図される）。例えば、有用なブラジクマブポリペプチドは、本明細書に開示されるブラジクマブポリペプチドのアミノ酸配列と８５％、９０％、９２％、９５％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を有する。別の実施形態において、有用なポリペプチドは、ブラジクマブと８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９８％、９９％または１００％同一である。

ブラジクマブは、天然のヒトＩＬ－２３ヘテロ二量体を特異的に認識するヒト抗体であるが、ヒトＩＬ－１２ヘテロ二量体には何ら顕著に結合しない。ブラジクマブは、ＩＬ－２３が誘導する炎症性サイトカインの産生を阻害する。例えば、全血細胞におけるＩＬ－２３誘導性ＩＬ－２２産生、ならびにＮＫおよび全血細胞におけるＩＬ－２３誘導性ＩＦＮγ発現を阻害する。いくつかの実施形態において、ブラジクマブは、配列番号１からのＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２およびＣＤＲＨ３を含む重鎖可変領域と、配列番号２からのＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２およびＣＤＲＬ３を含む軽鎖可変領域と、を有する単離されたＩＬ－２３特異的抗原結合タンパク質である。いくつかの実施形態において、ブラジクマブは、単離されたＩＬ－２３特異的抗原結合タンパク質であり、重鎖可変領域は、配列番号１と少なくとも９０％同一であり、軽鎖可変領域は、配列番号２からのＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２およびＣＤＲＬ３と少なくとも９０％同一である。２０１１年５月１１日に公開されたＷＯ２０１１／０５６６００を参照されたい。

値の範囲が提供されている場合、その範囲の上限と下限との間の（文脈上明確に他の指示がない限り、下限の単位の１０分の１までの）各介在する値、およびその記述された範囲内の任意の他の記述された値、もしくは介在する値、またはより小さい範囲が、本開示内に包含されることを理解されたい。より小さい範囲の上限および下限は独立して、記述された範囲内の任意の具体的に除外される限界値に従って、より小さい範囲に含まれ得る。記述された範囲がこれらの限界値のうちの１つまたは双方を含む場合、これらの含まれる限界値のいずれかまたは双方を除く範囲も、本開示に含まれる。

本明細書で別段の定義がない限り、本開示に関連して使用される科学的および技術的用語は、当業者によって一般的に理解される意味を有するものとする。さらに、文脈上別段の必要がない限り、単数形には複数形が含まれ、複数形には単数形が含まれるものとする。一般に、本明細書に記載の細胞および組織培養、分子生物学、免疫学、微生物学、遺伝学、ならびにタンパク質および核酸の化学、およびハイブリダイゼーションに関連して使用される命名法およびそれらの技法は、当技術分野で周知であり、一般的に使用されるものである。本発明の方法および技法は、特に明記しない限り、一般に、当技術分野で周知の従来の方法に従って、本明細書全体で引用および検討されている様々な一般的かつより具体的な参考文献に記載されるように実施される。例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ，Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，３ｒｄ ｅｄ．，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．（２００１）、Ａｕｓｕｂｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｇｒｅｅｎｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ（１９９２）、およびＨａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｌａｎｅ，Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．（１９９０）を参照されたい。酵素反応および精製技法は、当技術分野で一般的に達成されるように、または本明細書に記載されるように、製造業者の仕様に従って実施される。本明細書に記載の分析化学、合成有機化学、ならびに医学的および薬学的化学に関連して使用される用語、ならびにそれらの実験手順および技法は、当技術分野で周知であり、一般的に使用されているものである。標準的な技法は、化学合成、化学分析、医薬品調製、製剤化、送達、および患者の治療に使用可能である。

患者における前臨床モデルおよび試験では、抗ＩＬ－１２／２３ｐ４０抗体（例えば、クローン病および乾癬の治療に承認されているウステキヌマブ、およびブリアキヌマブ）および抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体がクローン病において臨床反応を誘発することが示されている。以前はＭＥＤＩ２０７０およびＡＭＧ１３９として知られていたブラジクマブは、ヒトインターロイキン－２３（ＩＬ－２３）に高い親和性で選択的に結合し、ＩＬ－２３がＩＬ－２３受容体と相互作用するのを防ぐヒト免疫グロブリンである。ＩＬ－２３の役割は、炎症に関与する様々な炎症細胞の動員および活性化に重要であると考えられている。ブラジクマブは、ヒトチャイニーズハムスター卵巣細胞由来の免疫グロブリンＧ２（ＩｇＧ２）モノクローナル抗体（ｍＡｂ）であり、ジスルフィド結合を介して共有結合されているＩｇＧ２サブクラスの２本の重鎖およびラムダサブクラスの２本の軽鎖からなっている。

ブラジクマブの非臨床的安全性は、薬理学的に関連する種としてカニクイザルを用いたいくつかの試験で評価された。安全性薬理試験では、３００ｍｇ／ｋｇの単回静脈内（ＩＶ）投与後、評価された心血管、呼吸、または神経行動パラメータにブラジクマブ関連の影響は認められなかった。カニクイザルにおける２週間、３か月、および６か月の期間の試験では、ブラジクマブは、静脈内または皮下（ＳＣ）投与した場合、概ね良好な忍容性を示した。３００ｍｇ／ｋｇまでの用量でのブラジクマブの投与は、生存中観察、末梢血免疫表現型解析、または臨床的および解剖学的病理に影響を与えず、曝露における性関連の違いもなかった。６か月の毒物学試験では、２６週間にわたる週１回の３０、１００、または３００ｍｇ／ｋｇのＳＣ注射によるカニクイザルへのブラジクマブの投与は、試験パラメータに対して毒物学的に顕著な影響を与えなかった。ブラジクマブ治療動物の約１４％（２８匹のうち４匹）が投与期間中に抗薬物抗体（ＡＤＡ）の結合を引き起こし、３００ｍｇ／ｋｇでの動物の２５％（４匹のうち１匹）が回復期間中にＡＤＡの結合を引き起こした。ＡＤＡの結合が陽性であると検査された動物では中和抗体は検出されず、ＡＤＡの結合はブラジクマブ曝露を減少させなかった。ブラジクマブの２６回の毎週のＳＣ投与後に観察された有害作用のないレベルは、３００ｍｇ／ｋｇ、すなわち、検査した最大用量であり、５９００μｇ／ｍＬの最大血清薬物濃度（Ｃ_ｍａｘ）および試験１７６日目での３２，１００μｇ日／ｍＬの血清濃度対時間曲線下の面積（ＡＵＣ）に相当する。

ＩＢＤ、特にＣＤの患者は、結腸組織においてヒトＩＬ－２２発現を増加させ（Ａｎｄｏｈ ２００５、Ｂｒａｎｄ ２００６）、ＣＤ患者の血清ＩＬ－２２濃度は、疾患活動性と強く相関することがわかっている。抗ＴＮＦα剤による治療に失敗した中等度から重度の活動性ＣＤの参加者におけるブラジクマブの有効性および安全性を評価する第２ａ相試験では、事後分析により、８週目の臨床反応の分析に使用されたロジスティック回帰モデルにおける血清ＩＬ－２２濃度相互作用（ｐ＝０．０４）についてのベースラインによる統計的に有意な治療が明らかになり、８週目の治療効果がベースライン血清ＩＬ－２２濃度によって異なることを示唆した（Ｓａｎｄｓ ２０１７）。さらに、プラセボを投与された対象の群で観察されたわずかな増加（６％増加）（ファイル上のデータ）とは対照的に、ブラジクマブを投与された対象の群では、血清ＩＬ－２２濃度が大幅に低減した（ベースラインと比較して８週目で８１％の低減）ことが観察された。

血清ＩＬ－２２濃度は、ＣＤ患者において安全かつ効果的に使用するための潜在的な予測ＢＭとして臨床的関連性があると予想される。ＢＭは、ブラジクマブ治療で良好な臨床試験成績を経験する可能性が最も高い患者の標的亜集団の特定を可能にし、最適な利益をもたらさない亜群への不必要な曝露を低減する可能性がある。本明細書に開示されるように、ＩＬ－２２は、治療に適したクローン病の対象を特定するのに役立つ少なくとも約９～５０ｐｇ／ｍｌのＩＬ－２２の閾値レベル（例えば、少なくとも約９または少なくとも約５０ｐｇ／ｍｌのＩＬ－２２）を有するクローン病に適したＢＭである。

ブラジクマブの非臨床的安全性は、薬理学的に関連する種としてカニクイザルを用いたいくつかの試験で評価された。安全性薬理試験では、３００ｍｇ／ｋｇの単回静脈内投与後、評価された心血管、呼吸、または神経行動のパラメータにブラジクマブ関連の影響は認められなかった。カニクイザルを対象とした２週間、３か月、および６か月の期間の試験では、ブラジクマブは、ＩＶまたはＳＣを投与した場合に一般的に忍容性が良好であった。３００ｍｇ／ｋｇまでの用量でのブラジクマブの投与は、生活における観察、末梢血の免疫表現型検査、または臨床的および解剖学的病理に影響を与えず、曝露における性関連の違いもありなかった。６か月の毒性試験では、カニクイザルに３０、１００、または３００ｍｇ／ｋｇを週１回２６週間皮下注射してブラジクマブを投与しても、試験パラメータに毒性学的に有意な影響はありなかった。ブラジクマブ投与動物の約１４％（２８匹中４匹）が投与期間中に結合ＡＤＡを発症し、３００ｍｇ／ｋｇの動物の２５％（４匹中１匹）が回復期間中に結合ＡＤＡを発症した。ＡＤＡの結合が陽性であると検査された動物では中和抗体は検出されず、ＡＤＡの結合はブラジクマブ曝露を減少させなかった。ブラジクマブの２６週間のＳＣ投与後に観察された有害作用のないレベルは３００ｍｇ／ｋｇであり、検査された最大投与量は、試験１７６日目のＣｍａｘ５９００μｇ／ｍＬおよびＡＵＣ３２，１００μｇ日／ｍＬに対応する。

以下でさらに詳細に説明するように、追加の試験は、中等度から重度の活動性ＣＤを有する参加者におけるブラジクマブの有効性および安全性を示し、ブラジクマブによる治療の利益を受ける可能性が最も高い参加者を前向きに特定するための予測ＢＭとしての血清ＩＬ－２２濃度の臨床的有用性を実証することが期待される。

Ｈｕｍｉｒａ（登録商標）（アダリムマブ）は、アッセイ感度の内部エビデンスを提供するためのステージ１の実薬対照として、およびこの試験のステージ２の実薬対照として使用してもよい。Ｈｕｍｉｒａ（登録商標）（アダリムマブ）は、ＣＤ患者の治療に広く使用されており、従来の非生物学的治療￥［抗生物質、ＣＳ、免疫調節剤（アザチオプリン、６－メルカプトプリン、およびメトトレキサート）を含む］に失敗した患者の許容可能な標準治療とみなされているため、このプロトコールの適切な実薬対照として選択できる。Ｈｕｍｉｒａ（登録商標）は、インフリキシマブに対する反応を示さなかった、または反応を失った患者に受け入れられる代替療法である。さらに、長期ＳＣ投与および二重盲検戦略の実施に必要な複雑さの軽減など、コンパレータとしてＨｕｍｉｒａ（登録商標）を選択する際には、参加者に対する実際的な考慮事項が考慮された。ブラジクマブ（３回の静脈内注入後）およびＨｕｍｉｒａ（登録商標）は双方とも、試験期間中、ＳＣで投与される。Ｈｕｍｉｒａ（登録商標）の詳細な説明は、製造業者の処方情報または地域の添付文書（Ｈｕｍｉｒａ（登録商標）添付文書）に記載されている。

ブラジクマブは、第２ｂ／３相デザイン（下記参照）のステージ１で決定された、事前に確立されたカットオフ（すなわち、ＢＭ＋）以上の血清ＩＬ－２２濃度を有する参加者の腸の炎症を低減し、徴候および症状を改善するＣＤの治療薬として開発されている。この運用上シームレスな第２ｂ／３相試験デザインは、単一プロトコール内で、従来は別々の試験で対処されてきた目的を組み合わせており、別々に実施された場合に試験間で発生する時間を大幅に短縮することを目的としている。運用上シームレスなデザインにより、第２ｂ相試験後に検証試験を進めることができるが、２つの試験からのデータは区別される。この試験のステージ１は、第２ｂ相試験に相当し、ステージ２は、第３相の検証、販売登録試験である。ステージ１は、潜在的に予測可能なインビトロコンパニオン診断デバイスとして血清ＩＬ－２２濃度の臨床カットオフを評価および確立し、血清ＩＬ－２２濃度の臨床カットオフを使用して、ステージ２への登録のために参加者を層別化する。試験依頼者は、すべての参加者がステージ１にランダム化され、１２週間の導入治療を完了した後、およびステージ１の中間分析からのデータの評価後に、ステージ２を開始する。

実施例１
この試験の主な目的は、ブラジクマブ対プラセボ（ステージ１）および対Ｈｕｍｉｒａ（登録商標）（ステージ２）の有効性および安全性を評価して、従来の療法（ＣＳまたは免疫調節剤；６－メルカプトプリン、アザチオプリン、メトトレキサート）に対する反応が不十分であるか、もしくは不耐性である、生物学的治療未経験であるか、もしくは以前の生物学的治療に対して良好な反応を示している、または生物学的治療に失敗したか、もしくは不耐性であった、中等症から重症の活動性ＣＤを有する参加者において内視鏡的反応および臨床的寛解を達成することである。しかしながら、失敗した（治療に対する主要または副次無反応の基準を満たした）か、またはＨｕｍｉｒａ（登録商標）による治療に不耐性であった参加者は参加から除外される。

この試験では、連続した独立した臨床試験の従来の医薬品開発プログラムの代替として、運用上シームレスな第２ｂ／３相臨床試験デザインを利用する。医薬品開発の第２ｂ相およびフ第３相のステージを効率的に組み合わせるために、検証的な、運用上シームレスな第２ｂ／３相臨床試験が開発された（Ｍａｃａ ２００６）。さらに、この運用上シームレスな第２ｂ／３相試験デザインは、単一プロトコール内で、従来は別々の試験で対処されてきた目的を組み合わせており、別々に実施された場合に試験間で発生する時間を大幅に短縮することを目的としている。このデザインにより、検証試験（ステージ２）をステージ１の後に進めることができるが、２つの試験のデータは区別されている。試験依頼者は、すべての参加者がステージ１にランダム化され、１２週目の治療期間が完了し、ステージ１の中間分析からのデータが完全に評価された後、ステージ２を開始する。

この試験は、グローバルな多施設（約４００施設）、ランダム化、二重盲検、ダブルダミー、実薬およびプラセボ対照、並行群間、運用上シームレス、第２ｂ／３相、５２週間の試験として計画されている。実施されるプロトコールは、２つの異なる試験期間で構成される。ステージ１は、継続的な開発のためにＩＶブラジクマブ導入用量を選択するための用量反応関係を評価し、ステージ２への登録のために参加者を層別化するように血清ＩＬ－２２濃度臨床カットオフを確立するための第２相試験である。ステージ１の参加者は、生物学的使用の前病歴および現在のコルチコステロイド（ＣＳ）の使用によって層別化される。１２週目の中間分析は、（ａ）血清ＩＬ－２２濃度のバイオマーカー（ＢＭ）カットオフ値を決定するため、（ｂ）ステージ２のブラジクマブ治療群の数を確認するため、（ｃ）（１２週目に内視鏡反応および臨床的寛解を達成するために）、ステージ２のサンプルサイズを確認するため、および（ｄ）ステージ２の患者報告アウトカム（ＰＲＯ）の選択を確認するために、行われる。１２週目以降、ステージ１の参加者は、割り付けられた試験群の治療を５２週目まで継続する。ステージ１の参加者は、ステージ２の登録の資格がない。ステージ１の中間分析は、ランダム化されたすべての参加者が１２週目を完了した後に実施され、データは試験依頼者によって評価される。ステージ２（下記参照）への登録は、すべての合否判定基準が評価され、満足のいく血清ＩＬ－２２濃度の臨床的カットオフが確立された後にのみ、臨床試験依頼者の指示で開始される。さらに、ステージ１の５２週目の分析を使用して、ステージ２のサンプルサイズを調整する必要があるかどうかを決定する。最後に、ステージ１の最終分析に基づいて、ブラジクマブＩＶ治療群をステージ２から中止し得る。

ステージ２では、ＢＭ＋（事前に確立されたカットオフ以上の血清ＩＬ－２２濃度）である参加者におけるＨｕｍｉｒａ（登録商標）と比較してブラジクマブの安全性および有効性を評価するため、ならびにＣＤの参加者のサブセットにおけるブラジクマブの有効性の効果予測バイオマーカー（ＢＭ）としての血清ＩＬ－２２濃度の臨床的有用性を確認するために、第３相試験が実施される。ステージ２のスクリーニングは、ステージ１、１２週目の中間分析の完了時に開始される。ステージ１で事前に指定された血清ＩＬ－２２濃度カットオフの識別は、ステージ２の登録の開始に使用される。指定された血清ＩＬ－２２濃度の臨床的カットオフは、試験依頼者がＢＭ＋またはＢＭ－（事前に確立されたカットオフを下回る血清ＩＬ－２２濃度）として定義された参加者を確実に特定して試験のステージ２にランダム化できるポイントを表すことを目的としている。ブラジクマブ治療は、ＢＭ－集団と比較してＢＭ＋集団においてより効果的であることが予想される。ブラジクマブの使用をＢＭ＋集団に制限することの適切性を確認するために、主要目的および分析は、ＢＭ＋である参加者に基づいて行われる。ＢＭ－である参加者からのデータは、ブラジクマブの有効性の効果予測ＢＭとしてのＢＭ＋参加者の血清ＩＬ－２２濃度の臨床的有用性を比較するための参照として役立つ。ＢＭ－参加者において、Ｈｕｍｉｒａ（登録商標）と比較したブラジクマブの治療効果は、あるとしてもはるかに小さいことが予想される。しかしながら、ＢＭ参加者を含めると、その集団における効果の推定値が提供される可能性があり、一般集団全体に対するブラジクマブの全体的なリスク－利益評価も提供される可能性がある。ＢＭ＋またはＢＭ－参加者のランダム化層別化比は、すべての治療群で２：１になるように計画されており、この比率は、ステージ１の中間分析のレビュー時に確定される。臨床試験責任医師、参加者、および試験依頼者は、試験期間中、ＢＭ＋／ＢＭ－状態について盲検化を維持する。参加者はまた、生物学的使用の前病歴および現在のＣＳ使用に従って層別化されることになる。試験の概要を図１に示し、ステージ１の目的および評価項目を表１に定義する。

ステージ２の目的および評価項目を表２に定義する。

介入群および試験期間：
ステージ１
対象は以下の治療群に分けられる。（１）ブラジクマブ高用量：１、２９、および５７日目に静脈内（ＩＶ）ブラジクマブ１４４０ｍｇ、続いて８５日目ならびに４週間ごとに４８週目まで皮下（ＳＣ）ブラジクマブ２４０ｍｇ、（２）ブラジクマブ低用量：１、２９、および５７日目にＩＶブラジクマブ７２０ｍｇ、続いて８５日目ならびに４週間ごとに４８週目までＳＣブラジクマブ２４０ｍｇ、（３）Ｈｕｍｉｒａ（登録商標）：ＳＣ Ｈｕｍｉｒａ（登録商標）１日目１６０ｍｇ、１５日目８０ｍｇ、２９日目および２週間ごとに５０週目まで４０ｍｇ、（４）プラセボ：１、２９、および５７日目にＩＶプラセボ、続いて８５日目ならびに２週間ごとに５０週目までＳＣプラセボ。試験期間は、最大６６週間で、４週間のスクリーニング期間、５２週間の治療期間、および最後のブラジクマブ／ブラジクマブプラセボ投与後１８週間の安全性経過観察期間からなる。

ステージ２
ステージ２のスクリーニングは、ステージ１、１２週目の分析結果が完了すると開始される。対象は以下の治療群に分けられる：（１）ブラジクマブ高用量：１、２９、および５７日目にＩＶブラジクマブ１４４０ｍｇ、続いて８５日目ならびに４週間ごとに４８週目までＳＣブラジクマブ２４０ｍｇ、（２）ブラジクマブ低用量：１、２９、および５７日目にＩＶブラジクマブ７２０ｍｇ、続いて８５日目ならびに４週間ごとに４８週目までＳＣブラジクマブ２４０ｍｇ、（３）Ｈｕｍｉｒａ（登録商標）：ＳＣ Ｈｕｍｉｒａ（登録商標）１日目１６０ｍｇ、１５日目８０ｍｇ、２９日目および２週間ごとに５０週目まで４０ｍｇ。試験期間は、最大６６週間で、４週間のスクリーニング期間、５２週間の治療期間、および最後のブラジクマブ／ブラジクマブプラセボ投与後１８週間の安全性経過観察期間からなる。

ステージ１において約４５０人の参加者が４つの治療群のうちの１つにランダム化され、ステージ２において、ＢＭ＋／ＢＭ－状態により２：１に層別化される約６９０人の参加者が３つの治療群のうちの１つにランダム化されるように、約２０００人の参加者がスクリーニングされる。

ＢＭ＋参加者におけるブラジクマブの投与により、中等度から重度の活動性ＣＤを有する参加者におけるプラセボ（ステージ１）およびＨｕｍｉｒａ（登録商標）（ステージ２）と比較して、腸の炎症が低減される、これは、内視鏡反応および臨床的寛解率（ＬＳＦならびにＡＰのＳＥＳ－ＣＤおよびＣＤＡＩサブスコアにより測定される）の改善と解釈される。

現在の試験は、「治療－ストレートスルー」アプローチで、初期治療（導入）段階および維持段階の双方を単一試験に組み合わせるようにデザインされている。このデザインを使用して、参加者はランダム化されて、試験介入または実薬対照（またはステージ１のみのプラセボ）による導入療法を受け、その後、試験の残りの間、１２週目で内視鏡反応および臨床的寛解の評価と、１２週目および５２週目の双方で反応および／または寛解中の参加者における持続的な内視鏡反応および臨床的寛解の評価との双方を含む、ストレートスルー治療を受ける。この自然主義的なデザインの主な利点は、単一試験で導入治療および維持治療の双方を評価できることと、従来の再ランダム化維持デザインに伴う前述した複雑さの一部を回避することである。また、初期治療の利益の統合により、特に、初期治療に反応したが、１２週目の内視鏡反応または臨床的寛解基準を満たしていなく、しかし継続治療により反応患者／寛解患者に変わり得る参加者の場合、継続治療で評価され得る。この自然主義的なデザインはまた、患者が連続した流れに沿って継続して治療を受け、人為的に選択された時点で参加者の治療を打ち切られないことから、臨床診療を模倣する。さらに、治療に対する初期のランダム化割付けを維持することで、長期維持治療が、導入期間中に寛解を達成した参加者に偏らなかったことを確実にし得る。治療で寛解を達成した参加者は、治療の中止または中断の影響をなんら受けることなく、維持段階でも同じ治療をさらに受けることになるからである。さらに、導入段階にプラセボ（ステージ１のみ）に反応した参加者は、プラセボの中断による影響をなんら受けることなく、維持段階でもさらにプラセボを継続することになる。

ブラジクマブの有害作用のないレベル３００ｍｇ／ｋｇは、カニクイザルで、ブラジクマブを最大１４週間毎週ＩＶ投与し、最大６か月間毎週ＳＣ投与した３例の試験で確立された。この用量では、毒物学的に顕著な影響は観察されなかった。

表３は、この試験で提案された用量について算出した曝露マージンを示している。

Ｈｕｍｉｒａ（登録商標）は、アッセイ感度の内部エビデンスを提供するためのステージ１の実薬対照として、およびステージ２の実薬対照として使用される。プラセボおよび実薬対照群の参加者は、ブラジクマブ治療を受けた参加者と同じ試験評価を受ける。

試験集団
選択基準および除外基準は、ステージ１およびステージ２の双方で同じであるが、しかしながら、ステージ１に登録されている参加者は、ステージ２に登録することはできない。

Ａ．選択基準
参加者は、以下のすべての基準が適用する場合にのみ、試験に参加する資格がある。（１）スクリーニング時に、１６歳～８０歳まで、または地域の規制に従って成人の同意の最低年齢を含む。１８歳未満の参加者の場合、参加者はスクリーニング時に少なくとも４０ｋｇの体重が必要である。（２）病歴、感染の原因を含む他の病因の除外、ならびに特徴的な内視鏡的および／または組織学的所見に基づいて臨床試験責任医師によって決定されるように、スクリーニング前最低３か月間、症状の発症により回腸、回腸結腸、または結腸ＣＤの診断。（３）以下で定義される中程度から重度の活動性ＣＤ（３ａおよび３ｂを満たす必要がある）：（ａ）ＣＤＡＩ ＬＳＦおよびＡＰスコアは、ｅ－日誌でのスクリーニング中に取得される。適格性のＬＳＦおよびＡＰの算出は、スクリーニング中に毎日収集される参加者の夜の日誌データに基づいている。デバイスに慣れる（２日間）ため、腸管前処置、および内視鏡検査手順のための日からの日誌データは、適格性の算出には使用されない。適格性の算出は、腸管前処置および内視鏡検査を含まない７日間の連続した期間に基づいている。７日間の連続した期間内に、参加者は少なくとも４日間の夜の日誌の情報入力が必要である。次の基準も満たす必要がある。（ｉ）１日平均ＣＤＡＩ ＬＳＦスコア≧５または、（ｉｉ）１日平均ＣＤＡＩ ＡＰスコア≧２、（ｉｉｉ）１日目の前３５日以内に実施された回腸結腸鏡検査のビデオ録画に示され、以下の所見に同意する盲検中央読影者によってスコア付けされる、活発な腸粘膜炎症のエビデンス：（１）少なくとも６のＳＥＳ－ＣＤスコア。排出できない狭窄は、除外となる。ＳＥＳ－ＣＤスコアは、内視鏡医が評価できるセグメントに基づいて算出されるか、または（ｉｖ）孤立性回腸疾患の場合、ＳＥＳ－ＣＤスコアは少なくとも４である。中央読影者による内視鏡サブスコアの評価を可能にするために、ＩＷＲＳランダム化の３営業日前までに回腸結腸鏡検査を完了するようにあらゆる努力が払われている。

（４）参加者は、経口アミノサリチル酸、経口コルチコステロイド（ＣＳ）、アザチオプリン、メトトレキサート、または６－メルカプトプリンの介入に対して不十分な反応もしくは不耐性を示したか、またはＣＤの治療に対するＣＳ依存性を示した。この基準を満たすために、参加者は以下の少なくとも１つを満たさなければならない：（ａ）これらの薬剤の１つに対して不十分な反応を示した、すなわち、地域のラベルに従って使用され、ＣＤの治療において安全かつ効果的であると一般に考えられている薬剤による治療にもかかわらず、臨床的改善の欠如または以前に達成された臨床的改善を維持できないことを考慮して、参加者の病歴についての臨床試験責任医師の全体的な臨床評価によって判断された活動性ＣＤの持続的な徴候および／または症状として定義される。（ｂ）治療用量に関係なく、副作用のために治療を継続できないこととして定義される、これらの薬剤の１つに不耐性であった。（ｃ）ＣＤの徴候／症状を管理するためのＣＳの毎日または定期的な使用、およびＣＤの徴候／症状が迅速に回復することなくＣＳの使用を中止できないこととして定義される、ＣＳ依存性があった。

（５）該当する場合、以下の薬剤のいずれかを服用している参加者は、定義された安定した用量でなければならない：（ａ）５－アミノサリチル酸塩は、ベースライン（来院２）の前に２週間安定した用量でなければならない。（ｂ）最大２５ｍｇ／日または同等の用量の経口プレドニゾン（または同等の）は、適格な結腸内視鏡検査前２週間の安定した用量であり、１２週目（来院９）の評価まで安定して維持される必要がある。（ｃ）最大９ｍｇ／日のブデソニドは、結腸内視鏡検査のスクリーニング前２週間の安定した用量であり、１２週目（来院９）の評価まで安定して維持される必要がある。（ｄ）免疫調節剤（具体的にはアザチオプリン、６－メルカプトプリン、およびメトトレキサート）：参加者は最低８週間治療を受けていなければならず、ベースライン（来院２）前２週間、安定した用量で維持されなければならない（用量が低下する可能性がある毒性の場合を除く）。（ｅ）ＣＤの治療のための経口抗生物質は、ベースライン（来院２）で安定した用量でなければならない。この基準は、活動性感染症の治療に使用される抗生物質には適用されない。（ｆ）プロバイオティクス（例、Ｃｕｌｔｕｒｅｌｌｅ（登録商標）およびＳａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｂｏｕｌａｒｄｉｉ）は、ベースライン（来院２）で安定した用量でなければならない。

（６）以下のＴＢ基準を満たし、ＴＢワークシートが完成している：（ａ）参加者は、活動性ＴＢの既知の病歴がない。（ｂ）参加者は、適切な介入コースを完了することなく潜在性ＴＢの既知の病歴がないか、または現在適切な継続的な予防的介入を受けている。（ｃ）以下の許容可能なＴＢ検査結果の１つを満たしている：（ｉ）ランダム化前４週間以内に中央検査室から取得された陰性ＱＦＴ－ＴＢ、または（ｉｉ）スクリーニング中に中央検査室から取得された陽性ＱＦＴ－ＴＢの場合、活動性ＴＢは除外する必要がある。新たに陽性のＱＦＴ－ＴＢの結果については、潜在性ＴＢの治療は、試験介入の最初の投与の前に開始されなければならず、参加者は予防の全期間を完了することに同意する。新たに陽性でない場合は、潜在性ＴＢの予防の全コースが完了したか、または開始されて完了する予定であると記録される。スクリーニング前またはスクリーニング中８週間以内に胸部Ｘ線で活動性ＴＢのエビデンスがない。多剤耐性ＴＢの負荷が高い国において、スクリーニング中に潜在性ＴＢと新たに診断された参加者は除外されるか、または（ｉｉｉ）スクリーニング期間中に進行中のＱＦＴ－ＴＢ検査により中央検査室から取得された未決定ＱＦＴ－ＴＢ検査（スクリーニング中に再検査の未決定として確認される）。ＱＦＴ－ＴＢ検査により未決定の参加者は、以下のすべてが満たされる場合、スクリーニングを続行できる。（１）試験依頼者から提供されたＴＢワークシートごとに症状がない。（２）活動性ＴＢの症例への知られている最近の曝露がない。（３）スクリーニング前またはスクリーニング中８週間以内に胸部Ｘ線で活動性ＴＢのエビデンスがない。または（ｉｖ）ＱＦＴ－ＴＢ検査がその国において承認／登録されていない場合は、ツベルクリン皮膚検査が陰性である必要がある。ＱＦＴ－ＴＢ検査も実施する必要があり、上記のｉ、ｉｉ、またはｉｉｉを満たす必要がある。（ｄ）スクリーニング前６か月以内に抗ＴＮＦα剤を中止した１年以上の治療コースで抗ＴＮＦα剤を使用した履歴のある参加者は、胸部Ｘ線写真を撮って、スクリーニング前またはスクリーニング中の８週間以内に活動性ＴＢのエビデンスがないことを示さなければならない。

（７）避妊手術を受けていない男性のパートナーと性的に活発な出産の可能性のある女性は、２つの許容可能な避妊方法を使用する必要があり、そのうちの１つは非常に効果的な方法である必要があり、臨床試験薬の最後の投与後１８週間そのような予防措置を使用し続けることに同意する必要がある。この時点以降の避妊の中止は、担当医と検討する必要がある。定期的な禁欲、リズム法、および膣外射精法は、避妊の許容可能な方法ではない。出産の可能性のあるすべての女性参加者は、ランダム化の前に中央検査室による血清β－ヒト絨毛性ゴナドトロピンレベルが陰性でなければならない。（ａ）出産の可能性のある女性は、外科的に不妊（すなわち、両側卵管切除術、両側卵巣摘出術、または子宮全摘出術）ではない女性、または他の医学的要因のない１２か月の無月経と定義される閉経後ではない女性として定義される。（ｂ）参加者は、試験介入の最後の投与後、スクリーニングから１８週間まで受精目的で卵細胞を提供または保存してはならない。

（８）閉経後で出産の可能性がない女性参加者は、スクリーニング中に中央検査室による閉経後の女性についての範囲以上にＦＳＨが上昇している必要がある。閉経後の状態は、最後の月経の時から少なくとも１年間月経がないこととして定義される。

（９）出産の可能性のある女性のパートナーと性的に活発な避妊手術を受けていない男性は、本明細書に記載の避妊方法を順守する必要があり、臨床試験薬の最後の投与後１８週間は、同期間に受精目的で精子を提供または保存してはならない。

（１０）あらゆる試験手順の前に書面によるインフォームドコンセントを提供する能力（別添１０．１）。

（１１）すべての試験来院に参加し、試験手順を順守し、質問票に記入するために読み書きし、試験期間を完了することができる意欲および能力。

Ｂ．選択基準
以下の基準のいずれかが当てはまる場合、参加者は試験から除外される：（１）参加者は以前にＨｕｍｉｒａ（登録商標）を投与され、治療に不耐性であったか、治療に対する主要または副次無反応の基準を満たしていた：（ａ）主要無反応：少なくとも２週間間隔で少なくとも２回の投与からなる地域のラベルごとにＨｕｍｉｒａ（登録商標）の少なくとも１回の導入レジメンの病歴があるにもかかわらず、持続性の活動性疾患の徴候および症状。（ｂ）副次無反応：以前の臨床的利益に続く地域のラベルごとにＨｕｍｉｒａ（登録商標）の予定された維持投与間の持続的活動性疾患の症状の再発；（ｃ）不耐性：過敏症、注入関連反応、感染症、またはうっ血性心不全を含むがこれらに限定されない、Ｈｕｍｉｒａ（登録商標）療法の中断に関連するＡＥ。（２）参加者は、試験中に内視鏡検査を実施することができないか、または実施することを望まない。（３）潰瘍性大腸炎、不確定大腸炎、顕微鏡的大腸炎、虚血性大腸炎、結腸粘膜異形成、原発性硬化性胆管炎、または未治療の胆汁酸吸収不良の病歴または現在の診断。（４）ベースライン（来院２）前３か月以内の中毒性巨大結腸症の病歴。（５）スクリーニング前３か月以内の腹腔内手術、腸切除、腸路変更、オストミーまたはストーマの配置。排出ストーマを有する参加者は、除外される。（６）参加者は、腸管皮膚瘻または腸小胞瘻を有する。活動性瘻孔を有する参加者は、試験メディカルモニターとのさらなる検討後に手術への期待がなく、活動性感染症（例えば、膿瘍）のエビデンスがない場合に考慮される可能性がある。（７）スクリーニング前６か月以内の腸穿孔、またはスクリーニングから３か月以内の閉塞のエビデンス。（８）短腸症候群、閉塞もしくは狭窄前拡張を伴う狭窄（ｓｔｒｉｃｔｕｒｅ）／狭窄（ｓｔｅｎｏｓｉｓ）、もしくは６か月以内に手術が予想される状態、または試験の有効性評価を混乱させ得るその他の状態を含むＣＤの合併症。（９）参加者は、適格な回腸結腸鏡検査中に特定された排出不可能な結腸狭窄／狭窄を有する（内視鏡を回腸に入れることができないが、盲腸への内視鏡の通過が成功することは、この除外基準の対象外であり、除外を必要としない）。（１０）スクリーニングでの完全非経口栄養または成分栄養剤に対する継続的な栄養依存。（１１）参加者は、感染症に関連する次のいずれかを有する：（ａ）入院患者の入院および／または抗真菌治療を必要とする最近の（ベースライン￥［来院２］６か月以内）全身性真菌感染症のエビデンス。限局性真菌感染症（例えば、口腔、膣、または皮膚カンジダ症、爪真菌症）の治療を受けた参加者は除外されない。（ｂ）スクリーニングから４週間以内に入院またはＩＶ抗感染薬による治療（抗ウイルス治療を含む）を必要とする感染症。（ｃ）スクリーニング前８週間以内に完全に回復しなかったサイトメガロウイルスまたはＥｐｓｔｅｉｎ－Ｂａｒｒウイルス感染症。（ｄ）スクリーニングから８週間以内に回復しなかった臨床的に重大な慢性感染症（例えば、骨髄炎）。（ｅ）ランダム化前２週間以内に経口抗感染症薬を必要とする非重篤な感染症は、試験メディカルモニターとのさらなる検討を必要とする。活動性病変がない単純ヘルペスウイルスまたは合併症のない尿路感染症の慢性抑制性抗ウイルス治療は、除外とみなされない。（ｆ）参加者は、スクリーニング中に膿瘍の臨床的エビデンスを有するか、膿瘍を有する疑いがある。皮膚および肛門周囲／直腸周囲膿瘍は、スクリーニングの少なくとも３週間前に排膿され、適切に治療された場合、除外とはならない。（ｇ）スクリーニング前８週間以内に腹膜炎の診断または腹膜炎の治療を受けている。または（ｈ）参加者が、参加者を感染症にかかりやすくする基礎疾患を有する。（１２）角膜移植を除く、以前の同種異系骨髄移植または臓器または細胞ベースの移植（例えば、膵島細胞移植または自家幹細胞移植）の病歴。（１３）スクリーニング（来院１）での慢性Ｂ型もしくはＣ型肝炎感染、ＴＢ、またはＣ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ陽性。（１４）原発性免疫不全症、脾臓摘出術、または対象を、ＨＩＶ感染を含む感染症にかかりやすくする基礎疾患の既知の病歴。中央検査室によるＨＩＶ検査の結果が陽性の参加者は除外される。（１５）脱髄障害の前病歴または現在の診断。（１６）参加者は以下の治療を受けてきた：（ａ）インフリキシマブ：ベースライン（来院２）前８週間以内、（ｂ）Ｈｕｍｉｒａ（登録商標）、セルトリズマブペゴル、もしくはゴリムマブ：ベースライン（来院２）前１０週間以内、（ｃ）ベドリズマブ：ベースライン（来院２）前１８週間以内、（ｄ）ウステキヌマブ：ベースライン（来院２）前１４週間以内、または（ｅ）その他の禁止薬剤、生物学的もしくは小分子治療：ベースライン（来院２）前に半減期の５倍以内。（１７）ウステキヌマブを除き、ＩＬ－１２またはＩＬ－２３を標的とする生物学的薬剤（例えば、リサンキズマブ、ブリアキヌマブ、ミリキズマブ、グセルクマブ、チルドラキズマブ、またはブラジクマブ）への事前の曝露。（１８）スクリーニング前２週間以内にシクロスポリン、ミコフェノール酸モフェチル、シロリムス（ラパマイシン）、サリドマイド、タクロリムス（ＦＫ－５０６）、またはトファシチニブを投与された参加者。（１９）試験介入製剤またはその賦形剤もしくは送達デバイスの成分のいずれか、あるいは他の生物学的療法に対するアレルギーの既知の病歴。（２０）参加者は、スクリーニング前２週間以内にＩＶまたは筋肉内ステロイドを投与された。（２１）参加者は、ベースライン（来院２）前２週間以内に局所（直腸）アミノサリチル酸（例えば、メサラミン）または局所（直腸）ステロイドを投与された。（２２）参加者は、ベースライン（来院２）１２か月以内にＢａｃｉｌｌｅ Ｃａｌｍｅｔｔｅ－Ｇｕｅｒｉｎワクチン接種を受けたか、もしくはベースライン（来院２）前４週間以内に他の生ワクチンを受けたか、または試験期間中にそのようなワクチンを受けることを計画している。（２３）参加者は、スクリーニングから１年以内に薬物（アヘン剤を含む）またはアルコール乱用の既知の病歴を有する。ＣＤに関連する症状の治療および生活の質の向上など、医療目的でマリファナを使用する参加者は、試験に許可される。マリファナの使用は、併用薬として記録される。臨床試験責任医師が判断したマリファナを乱用する（すなわち、参加者の生活の側面を妨害する）参加者は除外される。（２４）以下の例外を除いたがんの病歴：（ａ）明らかに成功した治癒的治療を伴う、皮膚の基底細胞がんおよび／または扁平上皮がんの病歴は、以下の期間内に除外とはならない：（ｉ）より大きい参加者が以前にチオプリン治療を受けたことがあるか、または現在受けている場合は、スクリーニングの１２か月以上前、（ｉｉ）参加者にチオプリンの使用歴または現在の使用歴がない場合は、スクリーニング前３か月以内。（ｂ）スクリーニングの１２か月以上前に、明らかに成功した治癒的治療を伴う、子宮頸部上皮内がん。内視鏡検査で腸上皮異形成のエビデンスがあり、生検で確認された場合、参加者は除外されなければならない。（２５）最近の心筋梗塞、不安定狭心症、脳卒中、一過性脳虚血発作、入院を必要とする非代償性心不全、またはスクリーニングから６か月以内のクラスＩＩＩ／ＩＶ心不全を含む臨床的に重要な心血管状態。（２６）延長ＱＴｃＦ間隔（中央ＥＣＧで決定）、またはＱＴ延長のさらなるリスクにつながる状態（例えば、先天性ＱＴ延長症候群など）。ＱＴ延長のリスクを高める低カリウム血症や低マグネシウム血症などの電解質異常のある参加者は、ランダム化の前に修正する必要がある。これらの参加者のＥＣＧは、必要に応じて適格性を判断するために電解質補正後に繰り返すことができる。（２７）以下を含むがこれらに限定されない臨床的に重要な腎疾患：（ａ）スクリーニングから６週間以内の急性腎障害。スクリーニング中参加者のベースライン値での血清クレアチニンによって補正された腎前性高窒素血症は除外されない。（ｂ）スクリーニングの中央検査室によって、ＭＤＲＤ式またはシュワルツ式（該当する場合）によって算出された推定糸球体濾過率が３０ｍｌ／分未満の慢性腎臓病は除外される。（２８）スクリーニングでの異常な検査結果（メディカルモニターとの検討後、スクリーニングウィンドウを拡張してスクリーニング検査結果を得てもよい）：（ａ）肝機能検査：ＡＳＴ、ＡＬＴ、またはアルカリホスファターゼ＞２．０×ＵＬＮもしくは総ビリルビン＞１．５×ＵＬＮ（ジルベール症候群の対象を除く）のいずれか、（ｂ）好中球数＜１×１０３／μｌ（または＜１．０ＧＩ／Ｌ）、（ｃ）ヘモグロビン＜８ｇ／ｄＬ、（ｄ）血小板数＜１００×１０３／μｌ（または＜１００ＧＩ／Ｌ）、（ｅ）中央検査室血清学における急性もしくは慢性Ｂ型またはＣ型肝炎感染のエビデンス、（ｆ）ＨＩＶに対する陽性の中央検査室結果、（ｇ）中央検査室によるＣ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ陽性の便検査、（ｈ）参加者は、スクリーニングで他の異常な検査結果を有しており、このため、臨床試験責任医師の意見では、参加者が試験を完了するのを妨げ、試験結果の解釈に支障を来すことになる。（２９）臨床試験責任医師の意見では、書面によるインフォームドコンセントを与えるおよび／または必要なすべての試験手順を順守する参加者の能力を損ない得るあらゆる種類の障害を参加者は有する。（３０）参加者は現在、別の臨床試験用機器もしくは臨床試験薬に登録されているか、または別の臨床試験用機器もしくは臨床試験薬を終了してから、もしくは他の臨床試験薬を投与されてから３５日以内もしくは半減期の５倍のずれか長い期間内である。参加者が臨床試験薬を投与されており、その消失半減期が不明な場合には、最後の投与はベースライン（来院２）の少なくとも６か月前に投与されていなければならない。（３１）スクリーニング前３０日以内の血液、血漿、または血小板の輸血。（３２）参加者は妊娠中、授乳中、または試験中に妊娠する予定である。（３３）臨床試験施設の従業員または試験の実施に関与するその他の個人、またはそのような個人の近親者。

選択基準および除外基準の根拠
この試験の参加者は、１６歳～８０歳で、臨床試験責任医師によって決定された、中等度から重度の活動性ＣＤを有し、従来の療法に失敗したか、または不耐性である。これには、生物学的製剤（生物学的天然）を投与されていない、またはＣＤの治療に承認された用量で生物学的製剤（例えば、抗ＴＮＦαまたは抗インテグリン）を投与され、最初は反応しなかった（すなわち、主要無反応）、または最初に反応したが、その後、継続的な療法により反応を失った（すなわち、副次無反応）、または薬物に不耐性であった。これには、以前に生物学的薬剤を投与され、以降の治療が失敗することなく反応が成功した参加者も含まれる。しかしながら、Ｈｕｍｉｒａ（登録商標）は実薬対照として使用されているため、失敗した（治療に対する主要または副次無反応の基準を満たした）参加者、またはＨｕｍｉｒａ（登録商標）による以前の治療に不耐性な参加者は除外される。

第２ａ相試験（ＣＤ－ＩＡ－ＭＥＤＩ２０７０－１１４７）では、ブラジクマブは、中等度から重度の活動性ＣＤを有する１８～６５歳の集団において、安全性リスクを特定することなく有効性を示した。この試験は、これらの観察結果を確認および発展させ、それらを１６～８０歳の集団に広げることを目的としている。糖質コルチコイド、免疫調節剤、および抗ＴＮＦα剤を含む、中等度から重度の活動性ＣＤに対して現在利用可能な治療のほとんどは、重大な副作用と関連している。ブラジクマブの作用機序、およびＣＤ患者を対象とした第２ａ相試験の結果は、ブラジクマブが副作用のリスクを低減した効果的な治療を提供する可能性を有することを示している。

現在の治療が利用可能であるにもかかわらず、すべての患者が利用可能な治療の選択肢に反応したり、反応を維持したりするわけではないというエビデンスがあるため、ＣＤの治療のための新規療法が依然として必要である。このように、中等度から重度の活動性ＣＤを有する患者のかなりの割合は、従来の療法および現在の生物学的療法の双方に反応せず、安全で効果的な長期療法のためにこれらの患者の間で満たされていないかなりの医療ニーズが残っている。

試験介入
臨床試験介入は、試験プロトコールに従って試験参加者に投与することを目的とした臨床試験治療、市販製品、プラセボ、または医療機器として定義される。

すべての選択基準および除外基準を満たす参加者は、試験プロトコールに従って試験参加者に投与されることを目的とした臨床試験治療またはプラセボとして定義される試験介入を受ける。表４は、試験介入および投与に関する詳細を示している。

Ａ．ダブルダミー投与レジメン
このプロトコールの双方の段階で、ブラジクマブは最初の３回の投与で６０分間１００ｍＬのＩＶ注入として投与され、以降のすべての投与でＳＣ注射として投与される。すべてのＨｕｍｉｒａ（登録商標）投与は皮下注射として投与される。したがって、ブラジクマブおよびＨｕｍｉｒａ（登録商標）の製剤は、外観および量が異なるため、試験の二重盲検性を確保するために特別な予防措置を講じる必要がある。ブラジクマブおよびＨｕｍｉｒａ（登録商標）の治療は、同一にすることができないため、治療を行う際に盲検を維持するためにダブルダミー技法が使用される。すべての参加者は、治療群の割付けに関係なく、試験全体を通して同じ回数および種類（例えば、ＩＶおよび／またはＳＣ）の治療を投与される。例えば、導入期間中、試験１、２９、および５７日目（来院２、５、および７）に、各参加者にＩＶ注入およびＳＣ注射が導入用量として投与される。試験１５、４３、および７１日目（来院４、６、および８）には皮下注射のみが投与される。

ｉ．静脈内投与
すべての参加者は、導入期間の１、２９、および５７日目（来院２、５、および７）に試験介入（ブラジクマブ、偽プラセボ）の１回のＩＶ注入を受ける。経験豊富で資格のあるスタッフがＩＶアクセスを配置する。

ＩＶ試験介入（ブラジクマブまたは偽プラセボ）は、輸液ポンプを使用して、最低６０分間、５％ｗ／ｖデキストロース水溶液１００ｍＬで送達される。ＩＶ注入の前後に、ＩＶアクセスに５％ｗ／ｖデキストロース水溶液３０ｍＬを流す。

バイタルサイン（血圧、体温、脈拍数、呼吸数）は、すべての治療来院時にＩＶ試験介入投与の前に取得される。さらに、参加者は、静脈内投与中およそ１５分ごとに、注入完了直後、注入後最低１時間または安定するまでのどちらか遅い方で約３０分ごとに、バイタルサインおよび／または新しい症状の変化をモニタリングされる。最初および最後のバイタルサインはｅＣＲＦに記録される。参加者は、初期の２回の注入（来院２および５）のＩＶ投与が完了してから少なくとも１時間後に、臨床試験責任医師によって臨床的に安定しているとみなされたときに、施設から退院する。３回目の注入（来院７）後のモニタリング時間は、臨床試験責任医師の裁量により最低３０分に短縮され得る。

ＩＶモノクローナル抗体の投与による注入反応が報告されている。他の抗体と同様に、用量投与に対するアレルギー反応が起こる可能性がある。エピネフリン、抗ヒスタミン薬、ＣＳなどの適切な薬物、およびアナフィラキシー反応を治療するための医療機器が、試験施設で直ちに利用可能でなければならず、または緊急治療の手順が整っている必要がある。試験担当者は、地域のガイドラインに従って緊急措置を認識し、適切な対策を講じるように訓練されている必要がある。注入反応および／または過敏反応は、ＡＥＳＩとして報告される（注入反応および注射部位反応ならびに過敏反応のセクションを参照されたい）。

ｉｉ．皮下投与
ブラジクマブ、Ｈｕｍｉｒａ（登録商標）、または偽プラセボは、皮下注射による導入および維持期間中にすべての参加者に投与される。各ＳＣ用量は、盲検化されていない、経験豊富で資格のあるスタッフによって参加者の腹部前壁に投与される。ブラジクマブ、Ｈｕｍｉｒａ（登録商標）、または偽プラセボの用量は、ダブルダミー投薬管理表に従って、単回または複数回のＳＣ注射として投与される。注射は、参加者の腹部前壁の交互の（左または右）部位に、すべてのＳＣ注射で合計１０分以内、少なくとも２ｃｍ間隔で行われる。

バイタルサイン（血圧、体温、脈拍数、呼吸数）は、治療来院中にＳＣ試験介入投与の前後に取得される。さらに、来院９および来院１１（最初の２回のＳＣブラジクマブ投与）では、参加者は、注射後最低１時間、または安定するまでのいずれか長い期間約３０分ごとに、バイタルサインおよび／または新しい症状の変化についてモニタリングされる。ブラジクマブまたはプラセボの３回目および以降のＳＣ投与では、参加者は、最低３０分間、または安定するまでのいずれか長い期間モニタリングされる。最初および最後のバイタルサイン（投与前および投与後）はｅＣＲＦに記録される。試験施設からの退院は臨床試験責任医師によって決定される。注射部位反応はすべてＴＥＡＥとして報告される。

試験介入の説明責任は、試験の過程で、各施設で実施され、すべての試験介入を説明する必要がある。未使用の臨床試験介入はすべて安全に保管され、盲検化されていない担当者にアクセスを制限し、有効期限が切れたときまたは臨床試験の終了時に臨床試験依頼者またはその指名した者に返却する必要がある。空のバイアルは、盲検化されていないモニタリング担当者による説明の後、盲検化されていない担当者によって現場で破壊されてもよい。

有効性評価
Ａ．主要有効性評価
ｉ．回腸結腸鏡検査
回腸結腸鏡検査の手順は、中央読影施設が提供するビデオキャプチャーキットを使用して記録される。すべてのビデオ録画には、中央読影者ベンダーによってセグメント名のラベルが付けられ、回腸末端まで視覚化された完全な回腸結腸鏡検査ビデオが作成される。完全な内視鏡ビデオは、視覚化できない場合、回腸末端を含まないことがあり得る。ビデオクリップは、対象の臨床活動および治療割付けに対して盲検化されているＩＢＤの経験を有する独立した消化器病専門医による、ＳＥＳ－ＣＤスコアに基づく粘膜病変および内視鏡の重症度について中央で読影される。各セグメントの最悪の影響を受ける領域は、ＳＥＳ－ＣＤスコアの算出のために評価される。

すべての場合において、ビデオ録画は生検の前に実施される。ビデオ録画を行うための技術的説明書は、別途提供される（これらの説明書には、挿入深度をキャプチャする方法、および録画中に腸セグメントをマークする方法が含まれる）。

中央読影者は、ＣＤの症状ではない臨床的に重要な腸病変の検出について、メディカルモニターおよび臨床試験責任医師の双方に迅速に通知する必要がある。

回腸結腸鏡検査は、次のように実施される：（ａ）適格性評価のためのベースライン（来院２）の前、（ｂ）導入期間の終了時：１２週目（来院９）、（ｃ）５２週目（来院２９）の維持期間の終了時、および（ｄ）早期終了来院。

質の高いデータおよび標準化を確実にするために、参加者に対して同じ内視鏡医が可能な限り試験を通して使用されるべきである。回腸結腸鏡検査は、集中読影施設で、参加者の臨床活動および治療割付けに対して盲検化された中央読影者によって読影される。

ｉｉ．クローン病の単純な内視鏡スコア
ＳＥＳ－ＣＤは、ＣＤ患者の粘膜病変の状態および変化を評価するために使用される検証済みの内視鏡活動スコアである（Ｄａｐｅｒｎｏ ２００４）。スコアは、最大５つのセグメントで４つの変数を評価して、最終結果を生成する（表５）。

評価された５つのセグメントは次の通りである。（１）直腸Ｓ状結腸接合部から遠位の部分として定義される直腸、（２）Ｓ状結腸を含む左結腸、（３）肝屈曲部と脾臓屈曲部の間のセグメントとして定義される横行結腸、（４）回盲弁、盲腸、肝屈曲部への上行結腸を含む右結腸、および（５）回腸。

５つのセグメントのそれぞれのＳＥＳ－ＣＤは、適格性評価のためのベースライン（来院２）前、導入期間の終了時：１２週目（来院９）、５２週目（来院２９）の維持期間の終了時、および早期終了来院時の回腸結腸鏡検査中に評価される。

ｉｉｉ．生検
粘膜生検は、（来院２、９、２９、および／または早期終了来院の前に）各試験内視鏡検査で収集される。各セグメント内の最大の炎症領域または潰瘍領域に焦点を合わせて、セグメントごとに少なくとも２つの生検（合計５つのセグメント）を取得する必要がある。炎症または潰瘍が存在しない場合は、セグメントのランダムな生検が取得される。生検は、経時変化の評価を裏付けるために使用される。生検の評価に使用される組織学的指数は、ＳＡＰで詳述される。

生検収集、処理用キット、取り扱い、および出荷についての詳細な説明書は、様々な探索的目的のそれぞれの集中検査を裏付けるように施設に提供される。中央検査室は、生検標本を処理および染色するために使用される。

ｉｖ．クローン病活動指数
ＣＤＡＩからのＬＳＦおよびＡＰ項目は、主要および副次ＰＲＯ評価に使用される。

ＣＤＡＩは、単一の数値スコアで世界的な疾患の重症度を定量化する、重み付けされたドメインを有する複合指数である。ＣＤＡＩは、前の週にモニタリングされた症状スコアを使用して活動性疾患の重症度を測定し、対象が報告した症状、医師が評価した徴候、および検査マーカーを含む（Ｂｅｓｔ １９７６，Ｓａｎｄｓ ２００５）。ＣＤＡＩスコアは、歴史的にＣＤの臨床試験における有効性を評価するためのゴールドスタンダードであったが、しかしながら、ＦＤＡなどの規制機関は最近、ＣＤＡＩスコアがもはや登録を裏付ける目的に適しているとみなしていないことを示している。しかしながら、この試験では、他の療法との間接的な治療比較を行うための探索的評価項目として、完全なＣＤＡＩが評価される。

ＣＤＡＩ ＬＳＦおよびＡＰの参加者から報告される構成成分は、電子日誌を介して毎日収集される。参加者は、スクリーニングおよび導入期間中、毎晩毎日の日誌によって促される。維持期間中、参加者は１２～４７週目まで４週間ごとに１週間だけ夜の日誌に記入する必要がある。残りの時間は、日誌を完了させることができなくなる。４８週目から、夜の日誌が毎日利用可能になる。

Ｂ．副次有効性評価
ＳＥＳ－ＣＤおよびＣＤＡＩ（ＬＳＦおよびＡＰ）は、副次評価にも使用される。集団ＰＫ分析および主要評価項目をモデル予測された個々のブラジクマブ曝露の測定基準に連結する曝露反応モデルの実施のための血清ブラジクマブ濃度が決定される。血清ＩＬ－２２濃度が測定される。また、ブラジクマブの安全性および忍容性（ＡＥ、臨床検査値、バイタルサイン、身体検査、およびＥＣＧ）が評価される。

Ｃ．追加の有効性評価
ｉ．排便のｅ日誌
参加者が便、血液、または粘液を排出するとき、トイレへの移動として定義され、各排便後に情報は参加者により集められる。参加者は、発生時刻、排便成分（便、血液、または粘液）、切迫感の有無、およびＢＳＦＳを使用した便の硬さを記録する。

ＢＳＦＳは、便の形態を７つのタイプに分類し、それぞれに視覚的な補助およびテキストの説明が付いている。ＢＳＦＳは、個々の便の形態測定するために使用され、緩い／水様便は、タイプ１（硬い便の塊）からタイプ７（全体が水様）のスケールのタイプ６（縁がでこぼこのふわふわした便の小片、泥状便）かまたはタイプ７（全体が水様）のいずれかによって特徴付けられる。

ｉｉ．夜のｅ日誌
一日の終わりに、夜の日誌の間に、参加者は、リアルタイムで入力しなかった追加の排便を追加するように促される。

参加者はまた、ＣＤＡＩ ＬＳＦおよびＡＰ項目とＮＲＳ項目（ＡＰ、倦怠感、疲労、脱力感、体力がない、関節痛）を入力するように指示される。ＮＲＳは、１１ポイントのリッカートスケール（０～１０）を使用して、過去２４時間の症状の重症度を測定する。

夜の電子日誌は、スクリーニングおよび導入期間中、毎晩プロンプトが表示される。維持期間中、夜の電子日誌は、１３～４７週目まで４週間のうち１週間は毎晩入力される。４８週目から参加者は毎日の排便と夜の日誌の入力を再開する。

ｉｉｉ．夜のｅ日誌の拡張
スクリーニング、ベースライン、１２週目、および５２週目では、夜のｅ日誌の拡張には、１００°Ｆ（３７．８℃）を超える温度の有無を尋ねるＣＤＡＩ項目およびＣＤ－ＰＲＯデイリーリコールモジュールも含まれる。

ＣＤ－ＰＲＯは、現在開発中の３８項目の疾患特異的な測定器である。ＣＤ－ＰＲＯは自己管理型にデザインされており、症状および患者の生活への影響を測定する（Ｈｉｇｇｉｎｓ ２０１３）。ＣＤ－ＰＲＯは、排便（２項目）、症状の重症度（１２項目）、対処活動（６～７項目）に関連する概念を記録するために毎日のリコールを使用する３つのモジュールと、毎週のリコ－ル項目を使用して感情的な影響（８項目）および患者の日常生活への影響（９項目）をとらえる２つのモジュールと、からなる。

したがって、毎日のリコール項目は、電子日誌を介して毎日収集される。１週間のリコール項目は、来院時に評価される。可能であれば、ＣＤ－ＰＲＯは、非ＰＲＯ評価の前、および対象がその来院中に疾患状態情報または試験介入を受け取る前に、対象によって完了される必要がある。

ｉｖ．毎週のｅ日誌
毎週の終わりに、毎週の日誌は毎晩の日誌の後に利用可能になる。これには、ＰＧＩＳ－ＣＤ、ＰＩＳ－ＡＰ、ＰＩＩ－ＬＢＭＦ、ＰＧＩＣ－ＣＤ、およびＦＡＣＩＴ－Ｆが含まれる。

毎週の日誌は、スクリーニングおよび導入期間中に毎週促される。維持期間中、対象は毎週の日誌に１回ずつ記入する必要がある
４週間、１３～４７週目のクリニック来院の前後。残りの時間は、日誌を完成させることができなくなる。４８週目から、参加者は毎週の日誌を再開する。

ＰＧＩＳ－ＣＤは、過去７日間のＣＤ症状の全体的な重症度に対する参加者の認識を評価する単一項目であり、応答オプションは「なし」から「重度」までの範囲である。

ＰＩＳ－ＡＰは、過去７日間のＡＰの全体的な重大度に対する参加者の認識を評価する単一項目であり、応答オプションは「なし」から「重大」までの範囲である。

ＰＩＩ－ＬＢＭＦは、過去７日間の緩い排便による日常生活動作への干渉のレベルに関する参加者の認識を評価する単一の項目であり、「決して」から「常に」までの応答オプションがある。

ＰＧＩＣ－ＣＤは、過去７日間のＣＤ症状の全体的な変化に対する参加者の認識を評価する単一項目である。この項目は１週目から利用可能になる。

ＦＡＣＩＴ－Ｆスケール（バージョン４）は、７日間のリコール期間にわたって倦怠感および日常機能への影響を測定する１３項目の測定器である。５つの項目が倦怠感の経験を評価し、８つの項目が倦怠感の影響を評価する。項目は５ポイントのリッカートスケールでスコアリングされ、０～５２の範囲のスコアが得られ、スコアが低いほど倦怠感が大きいことを示す。ＦＡＣＩＴ－Ｆは、臨床試験およびＩＢＤの参加者に広く使用されている（Ｔｉｎｓｌｅｙ ２０１１）。ＦＡＣＩＴ－Ｆは自己管理型にデザインされており、５分以内に完了できる。

ｖ．施設来院測定器
来院中、施設は、参加者から報告された項目および臨床医から報告されたＣＤＡＩ項目の双方を管理する電子データ収集ツールを開始する。参加者は、ＳｏＡで指定された来院時に、ＩＢＤＱ、ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ、ＳＦ－３６、およびＣＤ－ＰＲＯの毎週のリコールモジュールを完了する。

ＩＢＤＱは、ＩＢＤ患者のＨＲＱｏＬを測定する疾患特異的なＰＲＯ機器である（Ｇｕｙａｔｔ １９８９）。ＩＢＤＱは、腸の症状（１０項目）、全身の症状（５項目）、感情機能（１２項目）、および社会的機能（５項目）の観点を包含している。項目は７ポイントのリッカートスケールでスコアリングされ、３２～２２４の範囲のグローバルスコアが得られる（スコアが高いほど生活の質が高いことを示す）。ＩＢＤＱは、ＩＢＤの治療効果を評価するための薬物承認申請で頻繁に使用されている。ＩＢＤＱは、自己管理され、５分で完了するようにデザインされている。

ＥＱ－５Ｄ－５Ｌは、健康状態および機能の自己報告を測定するために使用される標準化された測定器であり、移動の距離、身の回り管理、普段の生活、痛み／不快感、不安／ふさぎ込みの５つの要素からなる。経験的に導き出された重みをＥＱ－５Ｄ－５Ｌ記述システムに対する個人の応答に適用して、現在の健康状態の社会への価値を測定する指数を生成することができる。さらに、ＥＱ－５Ｄ－５ＬにはＶＡＳが含まれており、回答者は自分の現在の健康状態を「想像できる最高」から「想像できる最悪」までの１０１点満点で評価できる。

ＳＦ－３６は、健康状態および機能的幸福の自己報告を測定するために使用される標準化された測定器であり、身体機能、身体的役割機能、体の痛み、全体的健康感、活力、社会生活機能、精神的役割機能、および心の健康の８つのドメインからなる。経験的に導かれた重みをＳＦ－３６記述システムに対する個人の反応に適用して、現在の健康状態の社会への価値を測定する指数を生成することができる。

バイオマーカーおよびその他の評価
血液および便のサンプルを収集および分析して、ＳｏＡに従ったブラジクマブの介入に関連するタンパク質、核酸、および細胞のＢＭを評価する（表９を参照されたい）。すべてのＢＭ分析は、ブラジクマブの作用機序に関連する仮説を立て、ブラジクマブに反応する参加者のサブセットを特定し、遺伝子シグネチャーを特徴付けるために実施される。サンプルの収集、処理、保管、および出荷の具体的な手順は、施設に提供されている別のラボマニュアルに記載されている。すべてのＢＭの結果は、試験の終了時に別のレポートにまとめられ、施設は、これらの結果に対して盲検化を維持する。

全血サンプルは、全ＲＮＡおよびＤＮＡサンプル調製用のＰＡＸｇｅｎｅ ＲＮＡおよびＤＮＡチューブに収集される。ＲＮＡは、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｃｌａｒｉｏｎ Ｄアレイを使用した転写発現の分析に使用でき、将来の分析のために保存できる。ＤＮＡは、必要に応じて特定の変異解析または全ゲノムシ配列決定に使用される。ＰＡＸｇｅｎｅサンプル収集は、非白血球枯渇全血輸血から１２０日以内に取得できない場合がある。

静脈血サンプルは、ＳｏＡで指定されているＩＬ－２２血清濃度の測定のために収集される。Ｋ２ＥＤＴＡ血漿ＬＣＮ２濃度の測定のために、静脈血サンプルが収集される。生物学的サンプルの収集および取り扱いに関する説明書は、試験依頼者から提供される。各サンプルの実際の日時（２４時間制）が記録される。

炎症性細胞の活動に関連して循環する可溶性因子を分析するために、血清／血漿サンプルの別々のセットが収集される。分析される因子には、ＩＦＮ－γ、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＩＬ－１０、ＩＬ－１２、ＩＬ－１７Ａ、ＩＬ－２、ＩＬ－２３、ＩＬ－２２結合タンパク質、およびＴＮＦαが含まれるが、これらに限定されない。タンパク質分析物は、必要に応じて検証済みのイムノアッセイによって評価される。
ＢＭ分析は探索的であり、別のレポートで説明される。

実施例２
クローン病の対象におけるブラジクマブの有効性を実薬対照の有効性と比較する実施例１の第２ｂ相ランダム化比較試験では、血清ＩＬ－２２（バイオマーカー）レベルが高い対象はブラジクマブ療法によりよく反応することが予想される。この実施例では、適切なＩＬ－２２カットオフ値を選択して、バイオマーカーの陽性（ＢＭ＋）亜集団対陰性（ＢＭ－）亜集団を定義するために使用されるモデリングおよび基準について説明する。上記のように、一般的にカットオフ値は、第２ｂ／３相試験デザインのステージ１で決定される。例示的なカットオフ値は、約９～５０ｐｇ／ｍＬのＩＬ－２２の範囲であると予想される。

ブラジクマブの有効性は、１２週間で臨床的ＰＲＯ寛解を達成し（ＰＲＯ－１２）、１２週間で少なくとも５０％の内視鏡的反応を達成する（ＥＲ_５０－１２）２つの共主要評価項目に基づいて評価される。

第２ｂ相は、ＩＬ－２２レベルに関係なくすべての対象を登録し、次の４つの群にランダム化する。（１）ブラジクマブ１４００ｍｇ（１４４０ｍｇ；高ブラジクマブ）、（２）ブラジクマブ７００ｍｇ（７２０ｍｇ；低ブラジクマブ）、（３）Ｈｕｍｉｒａ（登録商標）１６０ｍｇ（ＡＣ）、および（４）プラセボ（ＰＢＯ）。高ブラジクマブ群、低ブラジクマブ群、およびＡＣ群当たり１２５人の対象が登録され、ならびに７５人の対象がＰＢＯに登録され、合計４５０人の対象になった。単一の主要な最終分析は、１２週間での主要評価項目の十分な経過観察後に行われる。対象は、持続的な反応を評価するために最大５２週間の経過観察が継続される。
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Ｓｔｒｏｂｅｒ ＢＥ，Ｃｒｏｗｌｅｙ ＪＪ，Ｙａｍａｕｃｈｉ ＰＳ，Ｏｌｄｓ Ｍ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＤＡ．Ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｎｄ ｓａｆｅｔｙ ｒｅｓｕｌｔｓ ｆｒｏｍ ａ ｐｈａｓｅ ＩＩＩ，ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｔｒｉａｌ ｃｏｍｐａｒｉｎｇ ｔｈｅ ｓａｆｅｔｙ ａｎｄ ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ｂｒｉａｋｉｎｕｍａｂ ｗｉｔｈ ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ ａｎｄ ｐｌａｃｅｂｏ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｍｏｄｅｒａｔｅ ｔｏ ｓｅｖｅｒｅ ｃｈｒｏｎｉｃ ｐｌａｑｕｅ ｐｓｏｒｉａｓｉｓ．Ｂｒ Ｊ Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２０１１；１６５：６６１－６６８．
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Ｖａｋｎｉｎ－Ｄｅｍｂｉｎｓｋｙ Ａ，Ｂａｌａｓｈｏｖ Ｋ，Ｗｅｉｎｅｒ ＨＬ．ＩＬ－２３ ｉｓ ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｉｎ ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ａｎｄ ｄｏｗｎ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ＩＬ－２３ ｂｙ ａｎｔｉｓｅｎｓｅ ｏｌｉｇｏｓ ｉｎｃｒｅａｓｅｓ ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ ｃｅｌｌ ＩＬ－１０ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ．Ｊ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００６；１７６：７７６８－７７７４．
Ｙｅｎ Ｄ，Ｃｈｅｕｎｇ Ｊ，Ｓｃｈｅｅｒｅｎｓ Ｈ，Ｐｏｕｌｅｔ Ｆ，ＭｃＣｌａｎａｈａｎ Ｔ，ＭｃＫｅｎｚｉｅ Ｂ，ｅｔ ａｌ．ＩＬ－２３ ｉｓ ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｆｏｒ Ｔ ｃｅｌｌ－ｍｅｄｉａｔｅｄ ｃｏｌｉｔｉｓ ａｎｄ ｐｒｏｍｏｔｅｓ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ｖｉａ ＩＬ－１７ ａｎｄ ＩＬ－６．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ．２００６；１１６：１３１０－１３１６．

特定される特許および他の刊行物のすべては、本発明に記載の情報に関連して使用され得るそのような刊行物に記載の、例えば、方法を説明および開示する目的で、それら全体が参照により本明細書に明示的に組み込まれる。

Claims (45)

1. クローン病の治療を必要とする対象においてクローン病を治療する方法であって、前記対象への抗ＩＬ－２３抗体の静脈内投与と、それに続く前記対象への前記抗ＩＬ－２３抗体の皮下投与とを含む、方法。
2. 前記対象の生物学的サンプルが、少なくとも約９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、または５０ｐｇ／ｍｌのＩＬ－２２レベルを有する、請求項１に記載の方法。
3. 前記ＩＬ－２２レベルが、少なくとも約９ｐｇ／ｍｌである、請求項２に記載の方法。
4. 前記ＩＬ－２２レベルが、少なくとも約５０ｐｇ／ｍｌである、請求項２に記載の方法。
5. 前記対象が、前記抗ＩＬ－２３抗体の静脈内投与を複数回、前記抗ＩＬ－２３抗体の皮下投与を複数回、またはそれらの双方を受ける、請求項１に記載の方法。
6. 静脈内投与が、治療を開始してから４週間以内に送達される、請求項５に記載の方法。
7. 静脈内投与が、治療の１日目、２９日目、および５７日目に送達される、請求項６に記載の方法。
8. 皮下投与が、治療を開始してから少なくとも１２週間後に送達される、請求項１に記載の方法。
9. 前記皮下投与が、約８５日目およびその後約４週間ごとに送達される、請求項８に記載の方法。
10. 前記皮下投与が、８５日目およびその後約４週間ごとに送達される、請求項９に記載の方法。
11. 前記皮下投与が、８５日目およびその後４週間ごとに送達される、請求項１０に記載の方法。
12. 前記抗ＩＬ－２３抗体が、
    （ａ）１日目、２９日目、および５７日目またはそれらの前後に静脈内送達される７２０～１４４０ｍｇ、続いて
    （ｂ）８５日目またはその前後に、およびその後約４週間ごとに少なくとも４８週目まで皮下送達される約２４０ｍｇ、の量および間隔で投与される、請求項１に記載の方法。
13. 前記抗ＩＬ－２３抗体が、
    （ａ）以下のアミノ酸配列：
    （ｉ）ＣＤＲ１：ＳＹＧＭＨ（配列番号３）、
    （ｉｉ）ＣＤＲ２：ＶＩＷＹＤＧＳＮＥＹＹＡＤＳＶＫＧＲ（配列番号４）、および
    （ｉｉｉ）ＣＤＲ３：ＤＲＧＹＴＳＳＷＹＰＤＡＦＤＩ（配列番号５）、を有する相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む重鎖可変領域と、
    （ｂ）以下のアミノ酸配列：
    （ｉ）ＣＤＲ１：ＴＧＳＳＳＮＴＧＡＧＹＤＶＨ（配列番号６）、
    （ｉｉ）ＣＤＲ２：ＧＳＧＮＲＰＳ（配列番号７）、および
    （ｉｉｉ）ＣＤＲ３：ＱＳＹＤＳＳＬＳＧＷＶ（配列番号８）、を有するＣＤＲを含む軽鎖可変領域と、を有する、請求項１２に記載の方法。
14. 前記抗ＩＬ－２３抗体が、ブラジクマブである、請求項１３に記載の方法。
15. ７２０～１４４０ｍｇのブラジクマブが、１日目、２９日目、および５７日目に投与される、請求項１４に記載の方法。
16. ブラジクマブが、１日目、２９日目、および５７日目に静脈内投与される、請求項１５に記載の方法。
17. １４４０ｍｇのブラジクマブが、１日目、２９日目、および５７日目に静脈内投与される、請求項１５に記載の方法。
18. ７２０ｍｇのブラジクマブが、１日目、２９日目、および５７日目に静脈内投与される、請求項１５に記載の方法。
19. ２４０ｍｇのブラジクマブが、８５日目またはその前後に、およびその後約４週間ごとに少なくとも４８週目まで皮下投与される、請求項１４に記載の方法。
20. ２４０ｍｇのブラジクマブが、８５日目およびその後約４週間ごとに少なくとも４８週目まで皮下投与される、請求項１９に記載の方法。
21. ２４０ｍｇのブラジクマブが、８５日目およびその後４週間ごとに少なくとも４８週目まで皮下投与される、請求項２０に記載の方法。
22. ２４０ｍｇのブラジクマブが、８５日目およびその後４週間ごとに４８～５２週目まで皮下投与される、請求項２１に記載の方法。
23. ２４０ｍｇのブラジクマブが、８５日目およびその後４週間ごとに４８週目まで皮下投与される、請求項２２に記載の方法。
24. クローン病の治療に適応する対象を選択する方法であって、
    （ａ）前記対象から生物学的サンプルを取得することと、
    （ｂ）前記サンプルにおけるＩＬ－２２のレベルを測定することと、
    （ｃ）前記サンプル中の前記ＩＬ－２２のレベルを対照中のＩＬ－２２のレベルと比較することと、
    （ｄ）前記ＩＬ－２２のレベルが、前記対照中よりも前記サンプル中の方で高い場合、クローン病の治療に適応するとして前記対象を選択することと、を含む、方法。
25. 前記ＩＬ－２２レベルが、少なくとも約９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、または５０ｐｇ／ｍｌである、請求項２４に記載の方法。
26. 前記ＩＬ－２２レベルが、少なくとも約９ｐｇ／ｍｌである、請求項２５に記載の方法。
27. 前記ＩＬ－２２レベルが、少なくとも約５０ｐｇ／ｍｌである、請求項２５に記載の方法。
28. 前記対照が、健康な対象からの生物学的サンプルである、請求項２４に記載の方法。
29. 前記対照が、クローン病を有する対象に関連するＩＬ－２２の閾値レベルである、請求項２４に記載の方法。
30. 前記クローン病（ＣＤ）が、回腸ＣＤまたは結腸ＣＤである、請求項２４に記載の方法。
31. クローン病の治療に対する適応性の第２の尺度をさらに含む、請求項２４に記載の方法。
32. クローン病の治療に対する適応性の前記第２の尺度が、貧血または感染症の血液検査、血液または感染症の便検査、水素の呼気検査、バリウム注腸、上部内視鏡検査、上部消化管撮影、結腸内視鏡検査、Ｓ状結腸鏡検査、ＣＴスキャンまたはＭＲＩである、請求項３１に記載の方法。
33. 抗ＩＬ－２３抗体を、
    （ａ）約１日目、２９日目、および５７日目に静脈内送達される７２０～１４４０ｍｇ、続いて
    （ｂ）８５日目またはその前後に、およびその後約４週間ごとに少なくとも４８週目まで皮下送達される約２４０ｍｇ、の量および間隔で、前記対象に投与することをさらに含む、請求項２４に記載の方法。
34. 前記抗ＩＬ－２３抗体が、ブラジクマブである、請求項３３に記載の方法。
35. クローン病の治療に適応する患者亜集団のメンバーとして対象を特定する方法であって、
    （ａ）前記対象から生物学的サンプルを取得することと、
    （ｂ）前記サンプル中のＩＬ－２２のレベルを測定することと、
    （ｃ）前記サンプル中の前記ＩＬ－２２のレベルを対照中のＩＬ－２２のレベルと比較することと、
    （ｄ）前記対象のサンプル中の前記ＩＬ－２２のレベルが、前記対照中よりも高い場合、前記対象をクローン病の治療に適応する前記患者亜集団のメンバーとして特定することと、を含む、方法。
36. 前記ＩＬ－２２レベルが、少なくとも約９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、または５０ｐｇ／ｍｌである、請求項３５に記載の方法。
37. 前記ＩＬ－２２レベルが、少なくとも約９ｐｇ／ｍｌである、請求項３６に記載の方法。
38. 前記ＩＬ－２２レベルが、少なくとも約５０ｐｇ／ｍｌである、請求項３６に記載の方法。
39. 前記対照が、健康な対象からの生物学的サンプルである、請求項３５に記載の方法。
40. 前記対照が、クローン病を有する対象に関連するＩＬ－２２の閾値レベルである、請求項３５に記載の方法。
41. 前記クローン病（ＣＤ）が、回腸ＣＤまたは結腸ＣＤである、請求項３５に記載の方法。
42. クローン病の治療に対する適応性の第２の尺度をさらに含む、請求項３５に記載の方法。
43. クローン病の治療に対する適応性の前記第２の尺度が、貧血もしくは感染症の血液検査、血液もしくは感染症の便検査、水素の呼気検査、バリウム注腸、上部内視鏡検査、上部消化管撮影、結腸内視鏡検査、Ｓ状結腸鏡検査、ＣＴスキャンまたはＭＲＩである、請求項４２に記載の方法。
44. 抗ＩＬ－２３抗体を、
    （ａ）約１日目、２９日目、および５７日目に静脈内送達される７２０～１４４０ｍｇ、続いて
    （ｂ）約８５日目に、およびその後約４週間ごとに少なくとも４８週目まで皮下送達される約２４０ｍｇ、の量および間隔で、前記対象に投与することをさらに含む、請求項３５に記載の方法。
45. 前記抗ＩＬ－２３抗体が、ブラジクマブである、請求項４４に記載の方法。

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