CN114641493A - 使用布雷库单抗治疗克罗恩病 - Google Patents

Abstract

本公开涉及用于治疗克罗恩病的产品和方法。所述产品涉及抑制天然人IL‑23但不抑制IL‑12的抗体。本公开还涉及选择适合接受IL‑23抑制疗法以治疗克罗恩病的受试者的方法以及鉴定适合接受此类治疗的患者亚群的方法。

Description

使用布雷库单抗治疗克罗恩病

相关申请的交叉引用

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技术领域

本公开涉及用于治疗克罗恩病的产品和方法。这些产品涉及抑制天然人IL-23但不抑制IL-12的抗体。

背景技术

IL-23是IL-12细胞因子家族的一员，是一种能有效诱导促炎细胞因子的异二聚体细胞因子。IL-23与异二聚体细胞因子白细胞介素12(IL-12)有关，二者共享共同的p40亚基。在IL-23中，独特的p19亚基与p40亚基共价结合。在IL-12中，独特的亚基是p35(Oppmann等人,《免疫力(Immunity)》,2000,13:713-715)。IL-23由抗原呈递细胞(如树突细胞和巨噬细胞)响应于如CD40连接、Toll样受体激动剂和病原体等激活刺激而表达。IL-23结合异二聚体受体，其包含IL-12Rβ1亚基(其与IL-12受体共享)和独特的受体亚基IL-23R。

IL-23作用于活化和记忆T细胞并促进T细胞亚群Th17的存活和扩增。Th17细胞产生促炎细胞因子，包括IL-6、IL-17、TNFα、IL-22和GM-CSF。IL-23还作用于天然杀伤细胞、树突细胞和巨噬细胞以诱导促炎细胞因子表达。与IL-23不同，IL-12诱导天然CD4+T细胞分化成产生IFNγ的成熟Th1效应细胞，并通过刺激IFNγ产生来诱导NK和细胞毒性T细胞功能。IL-12驱动的Th1细胞以前被认为是许多自身免疫性疾病中的致病性T细胞亚群；然而，最近在炎症性肠病、银屑病、炎症性关节炎和多发性硬化模型中进行的动物研究，其中评估了IL-12和IL-23的个体贡献，已经明确证实IL-23而不是IL-12是自身免疫/炎症性疾病的关键驱动因素(Ahern等人，《免疫学评论(Immun.Rev.)》2008226:147-159；Cua等人,《自然(Nature)》2003421:744-748；Yago等人,《关节炎研究与治疗(Arthritis Res and Ther.)》20079(5):R96)。据信，IL-12在对许多细胞内病原体和病毒的保护性先天和适应性免疫应答的发展中以及在肿瘤免疫监测中起着关键作用。参见Kastelein等人,《免疫学年鉴(Annual Review ofImmunology)》,2007,25:221-42；Liu等人,《风湿病学(Rheumatology)》,2007,46(8):1266-73；Bowman等人,《传染病新见(Current Opinion inInfectious Diseases)》,200619:245-52；Fieschi和Casanova,《欧洲免疫学杂志(Eur.J.Immunol.)》200333:1461-4；Meeran等人,《分子癌症治疗学(Mol.Cancer Ther.)》20065:825-32；Langowski等人,《自然(Nature)》2006442:461-5。因此，与IL-12和IL-23的双重抑制相比，IL-23特异性抑制(保留IL-12或共享的p40亚基)预计具有更高的安全性。

CD是一种特发性慢性透壁性炎症性疾病，最常累及回肠末端和结肠，但也可能发生在胃肠道的任何部位(美国的克罗恩病和结肠炎基金会2012年，Burger和Travis 2011，Rutgeerts2003)。CD可能发生在胃肠道的任何部位，并且有可能出现全身和肠外并发症。CD患者具有不受控制的炎症，对肠粘膜造成直接损伤。这种炎症被认为是由于肠道屏障功能受损引起的持续性炎症刺激，或炎症反应失调引起的。CD最常发生在15至30岁和60至80岁之间，尽管任何年龄的人都可能受到影响。目前对于中度至重度活性CD的患者的治疗方案通常由疾病的严重程度、部位和是否存在如肠外表现和吸收不良等其它临床并发症进行指导。目前可用的治疗方案是“常规治疗”，其包括抗生素、皮质类固醇(CS)、免疫调节剂(硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤和甲氨蝶呤)和生物治疗，如TNFα拮抗剂、整合素拮抗剂和白细胞介素拮抗剂。常用的药物治疗包括氨基水杨酸盐(包括柳氮磺吡啶(sulfasalazine)和美沙拉秦(mesalamine))、全身性CS、免疫抑制剂(例如，硫唑嘌呤(azathioprine)、甲氨蝶呤(methotrexate))、抗菌剂和生物制剂(例如，阿达木单抗(adalimumab)或

伊利诺伊州北芝加哥艾伯维公司(Abbvie,Inc,North Chicago,IL))、英夫利昔单抗(infliximab)(

美国杨森生物技术公司(Janssen Biotech,Inc,USA))、赛妥珠单抗(certolizumab)(

佐治亚州史米亚纳市UCB公司(UCB,Inc,Smyrna,GA))、维多珠单抗(vedolizumab)(

伊利诺伊州迪尔菲尔德武田制药美国公司(TakedaPharmaceuticals America Inc,Deerfield,IL))和那他珠单抗(natalizumab)(

马萨诸塞州剑桥百健艾迪公司(Biogen Idec Inc,Cambridge,MA))。尽管用这些药剂进行治疗，但CD的残留发病率和并发症(例如，肠梗阻和/或穿孔、瘘管形成、营养不良)仍然是疾病负担，足以要求新的治疗方法。

IL-23是IL-12细胞因子家族的一员，是由两个亚基组成的异二聚体细胞因子：p40和p19。p40亚基作为共同亚基由IL-12和IL-23共享，并被IL-12/23的抑制剂(例如，优特克单抗(ustekinumab)和布雷奴单抗(briakinumab))靶向。IL-23的主要已知作用是驱动T辅助17细胞以及巨噬细胞、天然杀伤细胞、树突细胞和先天淋巴样细胞的分化，从而导致IL-17、IL-22、TNFα、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子和IFNγ的上调，并导致IL-10的下调(Bettelli2007)。

布雷库单抗(Brazikumab)是以高亲和力选择性结合人IL-23并阻止IL-23与IL-23受体相互作用的人免疫球蛋白。据信，IL-23的作用对于IBD(CD和溃疡性结肠炎)涉及的一系列炎症细胞的募集和激活很重要。在患者的临床前模型和研究中，已经证明抗IL-12/23抗体(例如，优特克单抗和布雷奴单抗)在多种炎症性疾病中诱导临床反应。CD参与者的2期数据已经证明了布雷库单抗的临床疗效与靶向IL-12/23的抗体的临床疗效相当，这表明IL-23活性可能在所研究的炎症性病症中发挥重要作用，如果不是主导作用的话。因此，IL-23阻断代表抑制与CD相关的炎症和临床症状的新机制；与IL-12/23抗体相比，通过布雷库单抗特异性靶向IL-23可能提供更好的收益-风险特征。

强大的遗传学和非临床数据以及抗IL-12/23p40抗体(优特克单抗和布雷奴单抗)和抗IL-23p19抗体在CD中的经证实的临床疗效(Mannon 2004、Sandborn 2012、Feagan2016、Feagan 2017)支持了使用布雷库单抗靶向CD。IL-23p19缺陷的小鼠可以免于实验性结肠炎的侵袭，而IL-12p35缺陷的小鼠则不能(Hue 2006，Yen 2006)。在IBD的几种不同动物模型中进行的临床前研究已证明，其对IL-23特异性拮抗作用具有很强的功效(Kullberg2006、Uhlig 2006、Ahern 2008，IB第4.1节)。

鉴于上述观察结果，显然需要新的治疗克罗恩病的方法，其特异性靶向IL-23而没有与抑制IL-12相关联的潜在风险。此外，仍然需要选择适合通过IL-23抑制治疗克罗恩病的受试者的方法和鉴定适合通过IL-23抑制治疗克罗恩病的患者亚群的方法。

发明内容

本文公开了一种IL-23阻断，其提供抑制炎症和减少与克罗恩病(CD)相关联的临床症状的机制。IL-23阻断特异性抑制IL-23而不抑制IL-12，即，在给药布雷库单抗后，对IL-12活性的抑制最小(小于1％的IL-12抑制)或没有抑制。在一些实施例中，IL-23阻断特异性抑制IL-23且不抑制IL-12。与IL-12/23抗体相比，使用布雷库单抗特异性靶向IL-23有望提供更好的效益：风险概况。

目前对于中度至重度活性CD的患者的治疗方案通常由疾病的严重程度、部位和是否存在如肠外表现和吸收不良等其它伴随病症和临床并发症进行指导。目前可用的治疗方案包括“常规治疗”，其包括抗生素、CS、免疫调节剂(硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤和甲氨蝶呤)和生物治疗，如TNFα拮抗剂、整合素拮抗剂和IL-12和IL-23拮抗剂。

在一个方面，本公开提供了一种在有需要的受试者中治疗克罗恩病的方法，其包含向受试者静脉内给药抗IL-23抗体，然后向受试者皮下给药抗IL-23抗体。在一些实施例中，受试者的生物样品具有至少9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50pg/ml的IL-22水平，如其中IL-22水平为至少9pg/ml或其中IL-22水平为至少50pg/ml。在一些实施例中，受试者接受抗IL-23抗体的多次静脉内给药、抗IL-23抗体的多次皮下给药，或两者。在一些实施例中，静脉内给药在开始治疗的4周内递送。在一些实施例中，静脉内给药在治疗的第1天、第29天和第57天递送。在一些实施例中，皮下给药在开始治疗后至少12周递送。在一些实施例中，皮下给药在约第85天及此后约每4周递送一次。在一些实施例中，皮下给药在第85天及此后约每4周递送一次，如其中皮下给药在第85天及此后每4周递送一次。

本公开的这个方面还提供一些实施例，其中抗IL-23抗体以下述量和间隔给药：(a)在第1天、第29天和第57天或约第1天、第29天和第57天经静脉内递送720至1440mg，然后(b)在第85天或约第85天经皮下递送约240mg，及此后约每4周递送一次，直至至少第48周。在一些实施例中，抗IL-23抗体具有：(a)包含具有以下氨基酸序列的互补决定区(CDR)的重链可变区：(i)CDR1：SYGMH(SEQ ID NO:3)，(ii)CDR2：VIWYDGSNEYYADSVKGR(SEQ ID NO:4)，和(iii)CDR3：DRGYTSSWYPDAFDI(SEQ ID NO:5)；以及(b)包含具有以下氨基酸序列的CDR的轻链可变区：(i)CDR1：TGSSSNTGAGYDVH(SEQ ID NO:6)，(ii)CDR2：GSGNRPS(SEQ ID NO:7)，和(iii)CDR3：QSYDSSLSGWV(SEQ ID NO:8)。布雷库单抗重链和轻链可变区氨基酸序列如图2所示。在一些实施例中，抗IL-23抗体是布雷库单抗。在一些实施例中，在第1天、第29天和第57天给药720至1440mg的布雷库单抗。在一些实施例中，在第1天、第29天和第57天静脉内给药布雷库单抗。在一些实施例中，在第1天、第29天和第57天静脉内给药1440mg的布雷库单抗。在一些实施例中，在第1天、第29天和第57天静脉内给药720mg的布雷库单抗。在一些实施例中，在第85天或约第85天及此后约每4周至至少第48周经皮下给药240mg的布雷库单抗，例如，其中在第85天及此后约每4周至至少第48周经皮下给药240mg的布雷库单抗，如通过在第85天经皮下给药240mg的布雷库单抗，此后每4周一次，直至至少第48周。在一些实施例中，在第85天经皮下给药240mg的布雷库单抗，此后每4周一次，直至第48至52周。在一些实施例中，在第85天经皮下给药240mg的布雷库单抗，此后每4周一次，直至第48周。

本公开的另一方面涉及一种选择适合接受克罗恩病治疗的受试者的方法，其包含(a)从受试者获得生物样品；(b)测量样品中的IL-22水平；(c)比较样品中的IL-22水平与对照组中的IL-22水平；以及(d)如果样品中的IL-22水平高于对照组，则选择受试者为适合接受克罗恩病治疗。在一些实施例中，IL-22水平为至少约9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50pg/ml，如其中IL-22水平为至少约9pg/ml，或其中IL-22水平为至少约50pg/ml，或其中IL-22水平为至少9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50pg/ml，或其中IL-22水平为至少9pg/ml，或其中IL-22水平为至少50pg/ml。在一些实施例中，对照组是来自健康受试者的生物样品。如上所述，一些实施例提供了具有与患有克罗恩病的受试者相关联的IL-22阈值水平的对照组，如U.S.S.N.15/759,330所公开的，其通过引用并入本文。在一个示范性实施例中，IL-22的阈值水平为约15.6皮克/ml。在一些实施例中，克罗恩病(CD)是回肠CD和/或结肠CD。在一些实施例中，该方法进一步包含对克罗恩病治疗的适应性的第二量度，如贫血或感染的血液测试、感染的粪便测试、氢气的呼吸测试、钡灌肠、上消化道内视镜检查、上胃肠道系列、结肠镜检查、乙状结肠镜造影检查、CT扫描或MRI。在一些实施例中，该方法进一步包含以下述量和间隔向受试者给药抗IL-23抗体，例如布雷库单抗：(a)在约第1天、第29天和第57天经静脉内递送720至1440mg，然后(b)在第85天或约第85天经皮下递送约240mg，并且此后约每4周递送一次，直至至少第48周。

本公开的另一方面是一种将受试者鉴定为适合接受克罗恩病治疗的患者亚群的成员的方法，其包含(a)从受试者获得生物样品；(b)测量样品中的IL-22水平；(c)比较样品中的IL-22水平与对照组中的IL-22水平；以及(d)如果受试者样品中的IL-22水平高于对照组，则将受试者鉴定为适合接受克罗恩病治疗的患者亚群的成员。在一些实施例中，IL-22水平为至少约9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50pg/ml，如其中IL-22水平为至少约9pg/ml，或其中IL-22水平为至少约50pg/ml，或其中IL-22水平为至少9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50pg/ml，或其中IL-22水平为至少9pg/ml，或其中IL-22水平为至少50pg/ml。在一些实施例中，对照组是来自健康受试者的生物样品。在一些实施例中，对照组是与患有克罗恩病的受试者相关联的IL-22的阈值水平。在一些实施例中，克罗恩病(CD)是回肠CD和/或结肠CD。在一些实施例中，该方法进一步包含对克罗恩病治疗的适应性的第二量度，如贫血或感染的血液测试、感染的粪便测试、氢气的呼吸测试、钡灌肠、上消化道内视镜检查、上胃肠道系列、结肠镜检查、乙状结肠镜造影检查、CT扫描或MRI。在一些实施例中，该方法进一步包含以下述量和间隔向受试者给药抗IL-23抗体，例如布雷库单抗：(a)在约第1天、第29天和第57天经静脉内递送720至1440mg，然后(b)在约第85天经皮下递送约240mg，此后约每4周递送一次，直至至少第48周。

本公开的另一方面是一种用于在有需要的受试者中治疗克罗恩病的抗IL-23抗体，其中该抗IL-23抗体以以下量和间隔给药：(a)在第1天、第29天和第57天或约第1天、第29天和第57天经静脉内递送720至1440mg，然后(b)在第85天或约第85天经皮下递送约240mg，并且此后约每4周递送一次，直至至少第48周。在一些实施例中，抗IL-23抗体具有：(a)包含具有以下氨基酸序列的互补决定区(CDR)的重链可变区：(i)CDR1：SYGMH(SEQ IDNO:3)，(ii)CDR2：VIWYDGSNEYYADSVKGR(SEQ ID NO:4)，和(iii)CDR3：DRGYTSSWYPDAFDI(SEQ ID NO:5)；以及(b)包含具有以下氨基酸序列的CDR的轻链可变区：(i)CDR1：TGSSSNTGAGYDVH(SEQ ID NO:6)，(ii)CDR2：GSGNRPS(SEQ ID NO:7)，和(iii)CDR3：QSYDSSLSGWV(SEQ ID NO:8)。在一些实施例中，抗IL-23抗体是布雷库单抗。在一些实施例中，在第1天、第29天和第57天给药720至1440mg的布雷库单抗。在一些实施例中，在第1天、第29天和第57天静脉内给药布雷库单抗。在一些实施例中，在第1天、第29天和第57天静脉内给药1440mg的布雷库单抗。在一些实施例中，在第1天、第29天和第57天静脉内给药720mg的布雷库单抗。在一些实施例中，在第85天或约第85天皮下给药240mg的布雷库单抗，此后约每4周一次，直至至少第48周。在一些实施例中，在第85天皮下给药240mg的布雷库单抗，此后约每4周一次，直至至少第48周。在一些实施例中，在第85天皮下给药240mg的布雷库单抗，此后每4周一次，直至至少第48周。在一些实施例中，在第85天经皮下给药240mg的布雷库单抗，此后每4周一次，直至第48至52周。在一些实施例中，在第85天经皮下给药240mg的布雷库单抗，此后每4周一次，直至第48周。

还设想了其中给药多次静脉内输注的方法的实施例。在一些实施例中，多次静脉内输注各自包含相同量的抗IL-23抗体。本公开的实施例还存在其中皮下给药抗IL-23抗体的实施例。在这些实施例的一些实施例中，抗IL-23抗体以多种剂量给药。

从以下包括附图的详细描述中，本公开的其它特征和优点将变得显而易见。然而，应当理解的是，具体实施方式和具体实例虽然指示了实施例，但仅是为了说明而提供的，因为根据具体实施方式，在本公开的精神和范围内的各种改变和修改对于本领域技术人员将变得显而易见。

附图说明

图1提供了用于治疗患有克罗恩病的受试者的方案的示意性描述。

图2示出了布雷库单抗重链和轻链可变区的氨基酸序列，分别表示为SEQ ID NO:1和SEQ ID NO:2。下划线的氨基酸序列鉴定了六个互补决定区，即，CDRH1(SEQ ID NO:3)、CDRH2(SEQ ID NO:4)、CDRH3(SEQ ID NO:5)、CDRL1(SEQ ID NO:6)、CDRL2(SEQ ID NO:7)和CDRL3(SEQ ID NO:8)。

具体实施方式

本公开提供了通过给药有效量的抑制IL-23活性而不抑制IL-12活性的抗IL-23抗体来治疗克罗恩病(CD)的方法，包括改善其症状。另外，本公开提供了鉴定或选择患有CD的患者或患者群体的方法。本公开的抗IL-23抗体包括所有已知形式的抗体，前提是那些抗体形式特异性结合并抑制IL-23而不影响IL-12的活性。经考虑本公开的方法非常适合于治疗患有中度至重度活性克罗恩病的患者，通常由解释结肠镜检查结果的熟练临床医师判断。所公开的方法提供了一种具有成本效益的方法来使患有克罗恩病的患者得到有益的缓解。

本文所用的术语“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”等通常是指获得预期的药理学、生理学或治疗效果。就预防或部分预防疾病、其症状或病症而言，该效果可以是预防性的和/或就归因于疾病的疾病、病症、症状或不良反应的部分或完全治愈而言，该效果可以是治疗性的。本文所用的术语“治疗(treatment)”涵盖对哺乳动物，特别是人类疾病的任何治疗，并且包括：(a)预防疾病在可能易患该疾病但尚未诊断为患有该疾病的受试者中发生；(b)抑制疾病，即阻止其发展；或(c)缓解疾病，即引起疾病和/或其症状或病症的消退。本公开涉及治疗患有与病理性炎症相关的疾病的患者。本公开提供了用于预防、抑制或减轻由长期病理性炎症引起的和/或如由长期对生物系统中存在的不适当炎症的生理反应引起的不良反应的材料和方法。

本文所用的不抑制IL-12的抗IL-23抗体是指导致对IL-12活性的抑制最小或没有抑制的抗IL-23抗体。给药布雷库单抗后，对IL-12活性的最小抑制的上限小于对IL-12活性的1％抑制。

在一个方面，本公开提供了治疗受试者的方法。该方法可以例如对受试者产生普遍有益的影响，例如，它可以增加受试者的预期寿命。替代地，该方法可以例如治疗、预防、治愈、缓解或改善(“治疗”)疾病、病状、病症或疾患(“病症”)。在一个实施例中，本公开提供了一种治疗受试者中的病症的方法，其包含向受试者给药包含IL-23特异性抗体的药物组合物，其中病症可以通过降低受试者中IL-23的活性(部分或完全)来治疗。治疗包括治疗性给药(即当疾病或病症的体征和症状明显时给药)以及预防性或维持性治疗(即当疾病或病症静止时给药)，以及诱导缓解和/或维持缓解的治疗。因此，可以(部分、显著或完全)降低疾病或病症的严重程度，或者可以预防或延迟体征和症状(延迟发作、延长缓解或静止)。

在根据本公开待治疗的病症中，有其中IL-23与基础疾病或病状相关联或在促成基础疾病或病状中起作用或以其它方式促成阴性症状的病症。此类病症包括肠炎症，例如表征克罗恩病的病症。

本文在剂量方案的上下文中使用的术语“疗效”是指特定治疗方案的有效性。疗效可以基于响应于本公开的药剂的疾病进程中的变化测量。在一个实施例中，将抗原结合蛋白(例如，抗IL-23抗体)以足以诱导至少一种反映所治疗病症严重程度的指标的改善，优选地持续改善的量和时间隔给药于受试者。可以评估反映受试者的疾患、疾病或病状的程度的各种指标以确定治疗的量和时间是否足够。此类指标包括，例如，临床公认的疾病严重程度、症状或所涉病状的表现的指标。

在根据本公开的一些实施例中，如果受试者在相隔两至四周的至少两次场合表现出改善，则认为改善是持续的。在另一实施例中，如果受试者在相隔两至四个月的至少两次场合表现出改善，则认为改善是持续的；在另一实施例中，如果受试者在相隔六至十二个月的至少两次场合表现出改善，则认为改善是持续的。改善的程度通常由医生确定，医生可以基于体征、症状、结肠镜检查、活组织检查或其它测试结果做出这种确定，并且医生还可以采用对受试者进行的问卷，如针对如克罗恩病等给定疾病开发的生活质量问卷。

可以给药IL-23特异性抗体以实现受试者病症的改善。可以通过疾病活动指数的降低、通过临床症状的改善、内窥镜检查改善或通过疾病活动的任何其它量度来指示改善。在示范性实施例中，受试者病症的改善是组织学改善，由活检样品的检查确定。组织学改善是生物材料(例如，细胞)中的至少一种结构改善，使用任何已知形式的显微分析检测，包括但不限于红外、电子和光(例如，共焦)显微镜。另外，预期使用本领域已知的其它技术可检测到受试者病症的改善，包括但不限于磁共振肠道造影术(MRE)，其中成像测试用于评估肠胃失调，包括炎症性肠病，如克罗恩病。

可以使用例如本文所述的测定法以一定量和/或以足够的间隔给予IL-23特异性抗体对受试者进行治疗，以达到和/或维持每体积血清的一定量的IL-23特异性抗体。例如，给予异二聚体特异性抗体以达到12.5ng/ml至1000ng/ml的血清浓度。在一个实施例中，给予异二聚体特异性抗体以达到至少12.5ng/ml、25ng/ml、50ng/ml、60ng/ml、70ng/ml、75ng/ml、80ng/ml、85ng/ml、90ng/ml、95ng/ml、100ng/ml、150ng/ml、200ng/ml、500ng/ml或990ng/ml的血清浓度。本领域技术人员将理解，本文给出的量适用于全长抗体或免疫球蛋白分子；如果使用其抗原结合片段，则可以获得相同的摩尔血清浓度，尽管每单位体积的重量将不同于以可以基于片段和全长免疫球蛋白的分子量计算的方式给出的重量。

应当理解，治疗本文所述疾病的方法将给药有效量的抗IL-23抗体。根据待治疗的适应症，治疗有效量足以使靶向病理状况的至少一种症状相对于未经治疗的受试者减少至少约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或更多。

可以调整抗IL-23抗体的给药和剂量方案以提供最佳治疗反应的有效量。例如，可以给药单次推注，可以随时间给药几个分开的剂量，或者可以根据治疗情况的紧急程度按比例减少或增加剂量。抗IL-23抗体可以通过任何合适的技术给药，包括但不限于肠胃外、局部或通过吸入。如果注射，药物组合物可以例如经由关节内、静脉内、肌内、病灶内、腹膜内或皮肤途径(包括皮内、经皮或皮下，和经皮下)，通过推注或连续输注给药。在一些实施例中，药物组合物通过静脉内途径给药。在一些实施例中，药物组合物通过皮下途径给药。在其它实施例中，组合物通过口服、含服、直肠、气管内、胃内或颅内途径给药。设想了例如在疾病或损伤部位的局部给药，例如对于涉及胃肠道的病症通过灌肠剂或栓剂。还设想了透皮递送和从植入物的持续释放。通过吸入递送包括例如鼻或口腔吸入、使用喷雾器、吸入气溶胶形式的拮抗剂等。其它替代物包括滴眼剂；口服制剂，包括丸剂、糖浆剂、锭剂或口香糖；以及外用制剂，如乳液、凝胶剂、喷雾剂和软膏剂。

有利地，IL-23抗体以组合物的形式给药，该组合物包含一种或多种其它组分，如生理学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。任选地，组合物另外包含一种或多种用于联合治疗的生理活性剂。药物组合物可以包含抗IL-23抗体以及一种或多种选自由以下组成的组的物质：缓冲剂、如抗坏血酸的抗氧化剂、低分子量多肽(如具有少于10个氨基酸的多肽)、蛋白质、氨基酸、如葡萄糖、蔗糖或糊精的碳水化合物、如EDTA的螯合剂、谷胱甘肽、稳定剂和赋形剂。根据适当的工业标准，还可以添加防腐剂，如苯甲醇。可以使用合适的赋形剂溶液(例如，蔗糖)作为稀释剂将组合物配制成冻干物。抗IL-23抗体可以50至200mg/ml的浓度提供。可用于本公开的示范性制剂是包括以下的那些：谷氨酸、柠檬酸或乙酸缓冲液，其适当pH值为4.5至5.2；赋形剂，如蔗糖、甘氨酸、脯氨酸、甘油和/或山梨醇，其适当浓度为如1至20％(w/v)；以及表面活性剂，如非离子表面活性剂，如聚山梨醇酯(聚山梨醇酯20或80)或泊洛沙姆(泊洛沙姆1888)，其适当浓度为0.001％至0.1％(w/v)。此类制剂公开于美国专利号6171586和WIPO公开申请号WO20100027766和WO2011088120。在一些实施例中，制剂包含乙酸钠、蔗糖和聚山梨醇酯20。在一些实施例中，制剂包含70mg/mL的布雷库单抗、10mM的乙酸钠、9％(w/v)的蔗糖和0.004％(w/v)的聚山梨醇酯20，pH为5.2。合适的组分在所用剂量和浓度下对接受者无毒。可以在药物制剂的组分的其它实例在《雷明登氏药学全书(Remington's Pharmaceutical Sciences)》的任何版本中都有介绍，包括第21版(2005)，宾夕法尼亚州伊斯顿麦克出版公司(Mack Publishing Company,Easton,PA)。

供执业医师使用的试剂盒包括抗IL-23抗体和用于治疗本文讨论的任何病症的标签或其它说明书。在一个实施例中，试剂盒包括一种或多种IL-23抗原结合蛋白的无菌制剂，其可以是如上公开的组合物的形式，并且可以在一个或多个小瓶中。

本公开方法的具体实施例涉及使用抗IL-23抗体和一种或多种另外的IL-23拮抗剂，如美国专利第7,491,391号；第7,807,414号；第7,872,102号；第7,807,160号；第8362212号；第7,935,344号；第7,790,862号；美国公开专利申请第2012282269号、第20090123479号；第20120128689号；和第2012264917号；以及WIPO出版物WO1999/05280、WO2007/0244846、WO2007/027714、WO 2007/076524、WO2007/147019、WO2008/103473、WO2008/103432、WO2009/043933、WO2009/082624和WO 12/009760中所述。

还提供了单独给药或与可用于治疗克罗恩病的其它药剂联合给药的IL-23抗体。外用药物(例如，类固醇、煤焦油、蒽林、死海盐、各种天然油、维生素D3及其类似物、阳光、外用维甲酸)、光疗(例如，紫外光、光化学疗法(PUVA))和内服药物(例如，甲氨蝶呤、全身性类固醇)。当联合给药多种治疗剂时，可以相应地调节剂量，如相关领域中公认或已知的。

在使用分子和/或其它治疗的组合的每种情况下，单个分子和/或治疗可以在有效的任何时间长度内以任何顺序给药，例如同时、连续或交替给药。在一个实施例中，治疗方法包含在开始第二疗程之前用一种分子或其它治疗完成第一疗程。第一疗程结束与第二疗程开始之间的时间长度可以是允许整个疗程有效的任何时间长度，例如，秒、分钟、小时、天、周、月或甚至年。

术语“多肽”或“蛋白质”是指具有天然蛋白质的氨基酸序列的大分子，即由天然存在的非重组细胞产生的蛋白质；或其由基因工程或重组细胞产生，并且包含具有天然蛋白质的氨基酸序列的分子，或具有天然序列的氨基酸残基的一个或多个缺失、插入和/或取代的分子。该术语还包括氨基酸聚合物，其中一个或多个氨基酸是相应天然存在的氨基酸和聚合物的化学类似物。术语“多肽”和“蛋白质”包括IL-23抗体和具有抗原结合蛋白质序列的氨基酸残基的一个或多个缺失、添加和/或取代的序列。术语“多肽片段”是指与全长天然蛋白相比具有氨基末端缺失、羧基末端缺失和/或内部缺失的多肽。与天然蛋白质相比，此类片段也可以含有修饰的氨基酸。在某些实施例中，片段约为五至500个氨基酸长。例如，片段可以是至少5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、50、70、100、110、150、200、250、300、350、400或450个氨基酸长。有用的多肽片段包括抗体的免疫功能片段，包括结合域。在抗IL-23抗体的情况下，有用的片段包括但不限于一个或多个CDR区、重链或轻链的可变域、抗体链的一部分、包括少于三个CDR的可变区的一部分、Fv、scFv、Fab、Fab'、F(ab')2等。

术语“分离的蛋白质”是指从蛋白质或多肽或其它干扰其治疗、诊断、预防、研究或其它用途的污染物中纯化的蛋白质，例如抗原结合蛋白质(其实例可以是抗体)。如本文所用，“基本上纯的”意指所描述的分子种类是所存在的主要种类，即，以摩尔计，它比相同混合物中的任何其它个别种类更丰富。在某些实施例中，基本上纯的分子是其中目标种类占存在的所有大分子种类的至少50％(以摩尔计)的组合物。在其它实施例中，基本上纯的组合物将包含存在于组合物中的所有大分子种类的至少80％、85％、90％、95％或99％。在某些实施例中，基本上均一的物质已被纯化到这样的程度，以致通过常规检测方法无法在组合物中检测到污染物种，因此组合物由单一可检测的大分子物种组成。

多肽(例如，抗原结合蛋白，如抗体)的“变体”包含氨基酸序列，其中相对于另一多肽序列，一个或多个氨基酸残基被插入、缺失和/或取代到该氨基酸序列中。变体包括融合蛋白或嵌合体。多肽的“衍生物”是以不同于插入、缺失或取代变体的方式进行化学修饰的多肽，例如通过与另一化学部分缀合。示范性的蛋白质衍生物是已经糖基化、肉豆蔻酰化、PEG化等的蛋白质形式。

在整个说明书中与生物材料，如多肽、核酸、宿主细胞等相关使用的术语“天然存在的”或“天然的”是指在自然界中发现的材料，如天然的人IL-23。在某些方面，提供了结合天然IL-23的重组抗原结合蛋白。在本文中，“重组蛋白”是使用重组技术，即通过表达本文描述的重组核酸制备的蛋白。用于生产重组蛋白的方法和技术是本领域熟知的。

术语“抗体”是指可以与完整抗体竞争特异性结合靶抗原的任何同种型和任何亚同种型的完整免疫球蛋白或其片段，并且包括例如嵌合抗体、人源化抗体、完全人抗体和双特异性抗体。抗体本身是一种抗原结合蛋白。除非另有说明，术语“抗体”除了包含两条全长重链和两条全长轻链的抗体外，还包括其衍生物、变体、片段和突变蛋白，其实例描述如下。完整抗体通常将包含至少两条全长重链和两条全长轻链，但在一些情况下可以包含较少的链，如天然存在于骆驼科动物中的抗体，其可仅包含重链。抗体可以仅衍生自单一来源，或者可以是“嵌合的”，即抗体的不同部分可以衍生自如下文进一步描述的两种不同抗体。抗原结合蛋白、抗体或结合片段可以通过重组DNA技术或通过完整抗体的酶促或化学切割在杂交瘤中产生。

本文所用的术语抗体或免疫球蛋白链(重链或轻链)的“功能片段”(或简称“片段”)是抗原结合蛋白，其包含缺少全长链中存在的至少一些氨基酸但能够特异性结合抗原的抗体的一部分(无论该部分是如何获得或合成的)。此类片段具有生物活性，因为它们与靶抗原特异性结合，并且可以与包括完整抗体的其它抗原结合蛋白竞争与给定表位的特异性结合。在一个方面，此片段将保留存在于全长轻链或重链中的至少一个互补决定区(CDR)，并且在一些实施例中将包含单个重链和/或轻链或其部分。这些生物活性片段可以通过重组DNA技术产生，或可以通过包括完整抗体的抗原结合蛋白的酶促或化学切割产生。片段包括但不限于免疫功能片段，如Fab、Fab'、F(ab')2、Fv、域抗体和单链抗体，并且可以衍生自任何哺乳动物来源，包括但不限于人、小鼠、大鼠、山羊、绵羊、马、牛、骆驼或兔。本文进一步设想，本文公开的抗原结合蛋白的功能部分，例如，一个或多个CDR，可以与第二蛋白或小分子共价结合以产生针对体内特定靶标、具有双功能治疗性质或具有延长的血清半衰期的治疗剂。

本文所用的“抗原结合蛋白”是指特异性结合特定靶抗原的蛋白；本文提供的抗原是IL-23，特别是人IL-23，包括天然人IL-23。如本文提供的抗原结合蛋白与IL-23的独特p19亚基的至少一部分相互作用，可检测地结合IL-23；但不以任何显著性结合IL-12(例如，IL-12的p40和/或p35亚基)。因此，本文提供的抗原结合蛋白能够影响IL-23活性，而不会抑制IL-12或共享p40亚基可能产生的潜在风险。抗原结合蛋白可能影响IL-23与其受体相互作用的能力，例如通过影响与受体的结合，如通过干扰受体缔合。具体而言，此类抗原结合蛋白完全或部分降低、抑制、干扰或调节IL-23的一种或多种生物活性。与不存在抗原结合蛋白时的反应相比，这种抑制或中和破坏了存在抗原结合蛋白时的生物反应，并且可以使用本领域已知的和本文所述的测定法来确定。本文提供的抗原结合蛋白抑制IL-23诱导的促炎细胞因子产生，例如IL-23诱导的全血细胞中IL-22的产生以及IL-23诱导的IFNγ在NK和全血细胞中的表达。生物活性的降低可以是约20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或更多。

本文所述的某些抗原结合蛋白是抗体或衍生自抗体。此类抗原结合蛋白分别包括但不限于单克隆抗体、双特异性抗体、微型抗体、域抗体、合成抗体、抗体模拟物、嵌合抗体、人源化抗体、人抗体、抗体融合物、抗体缀合物、单链抗体及其片段。在一些情况下，抗原结合蛋白是抗体的免疫片段(例如，Fab、Fab'、F(ab')2或scFv)。

所提供的某些抗原结合蛋白可以包含如本文所述的一个或多个CDR(例如，1、2、3、4、5、6个或更多个CDR)。在一些情况下，抗原结合蛋白包含(a)多肽结构和(b)插入和/或连接到多肽结构的一个或多个CDR。多肽结构可以采用各种不同的形式。例如，它可以是或包含天然存在的抗体或其片段或变体的框架，或可以是完全合成的。下面进一步描述各种多肽结构的实例。

当解离平衡常数(K_D)为≤10^-8M时，本公开的抗原结合蛋白被称为“特异性结合”其靶抗原。当K_D为≤5x 10^-9M时，抗原结合蛋白以“高亲和力”特异性结合抗原，当K_D为≤5x 10^-10M时，抗原结合蛋白以“非常高的亲和力”特异性结合抗原。在一个实施例中，抗原结合蛋白将以≤5x 10^-12M的K_D与人IL-23结合，而在另一实施例中，它将以K_D≤5x 10^-13结合。在本发明的另一实施例中，抗原结合蛋白具有≤5x 10^-12M的K_D和约≤5x10^-61/s的Koff。在另一实施例中，Koff为≤5x10^-71/s。

在抗原结合蛋白用于治疗应用的实施例中，抗原结合蛋白可以降低、抑制、干扰或调节IL-23的一种或多种生物活性，如通过诱导促炎细胞因子的产生。IL-23具有许多不同的生物效应，其可以在不同细胞类型的许多不同测定中进行测量；此类测定的实例是已知的，参见例如美国公开专利申请号：2013-0004501，其公开内容通过引用并入本文。示范性IL-23抗体公开于美国公开专利申请号：2013-0004501。

如本文所用，除非另有说明，否则“布雷库单抗”(也称为AMG 139)是指与完整抗体竞争特异性结合的完整布雷库单抗免疫球蛋白或其抗原结合部分。布雷库单抗还包括与布雷库单抗在氨基酸序列，特别是可变区或其CDR中相同或相似的抗体(或其片段)(然而，也设想了恒定区中的变化)。例如，有用的布雷库单抗多肽具有与本文公开的布雷库单抗多肽有85％、90％、92％、95％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。在另一实施例中，有用的多肽与布雷库单抗具有80％、85％、90％、92％、95％、98％、99％或100％之间的同一性。

布雷库单抗是特异性识别天然人IL-23异二聚体，但不以任何显著性结合人IL-12异二聚体的人抗体。布雷库单抗抑制IL-23诱导的促炎细胞因子产生。例如，IL-23诱导的全血细胞中IL-22的产生和IL-23诱导的NK和全血细胞中的IFNγ表达。在一些实施例中，布雷库单抗是分离的IL-23特异性抗原结合蛋白，其具有包含来自SEQ ID NO:1的CDRH1、CDRH2和CDRH3的重链可变区和包含来自SEQ ID NO:2的CDRL1、CDRL2和CDRL3的轻链可变区。在一些实施例中，布雷库单抗是分离的IL-23特异性抗原结合蛋白，其中重链可变区与SEQ IDNO:1至少90％相同，且轻链可变区与来自SEQ ID NO:2的CDRL1、CDRL2和CDRL3至少90％相同。参见2011年5月11日公开的WO 2011/056600。

在提供数值范围的情况下，应当理解，在该范围的上限与下限之间的每个中间值(除非上下文另有明确规定，否则到下限的单位的十分之一)和所述范围内的任何其它陈述或中间值或较小范围涵盖在本公开内。较小范围的上限和下限可以独立地包括在较小范围内，受限于所述范围内的任何具体排除的限制。在所述范围包括一个或两个界限的情况下，排除那些包括的界限中的任一个的范围也包括在本公开中。

除非本文另有定义，否则与本公开结合使用的科学和技术术语应具有本领域普通技术人员通常理解的含义。此外，除非上下文另有要求，否则单数术语应包括复数，并且复数术语应包括单数。通常，本文所述的与细胞和组织培养、分子生物学、免疫学、微生物学、遗传学以及蛋白质和核酸化学和杂交结合使用的命名法和技术是本领域熟知和常用的那些。除非另有说明，否则本发明的方法和技术通常根据本领域公知的常规方法进行，并且如在本说明书通篇引用和讨论的各种通用和更具体的参考文献中所述。参见，例如，Sambrook等人，《分子克隆：实验室手册(Molecular Cloning:A Laboratory Manual)》，第3版，纽约冷泉港的冷泉港实验室出版社(Cold Spring Harbor Laboratory Press,Cold SpringHarbor,N.Y.)(2001)，Ausubel等人，《分子生物学现代方法(Current Protocols inMolecular Biology)》，Greene PublishingAssociates(1992)，以及Harlow和Lane《抗体：实验室手册(Antibodies:ALaboratory Manual)》纽约冷泉港的冷泉港实验室出版社(1990)。酶促反应和纯化技术根据制造商的说明书进行，如本领域通常完成的或如本文所述。本文所述的与分析化学、合成有机化学以及医药和药物化学结合使用的术语和实验室程序和技术是本领域熟知和常用的那些。标准技术可用于化学合成、化学分析、药物制备、配制、递送和患者的治疗。

在患者的临床前模型和研究中，抗IL-12/23p40抗体(例如，优特克单抗，其被批准用于治疗克罗恩病和银屑病，以及布雷奴单抗)和抗IL-23p19抗体已被证明可在克罗恩病中诱导临床反应。布雷库单抗，以前称为MEDI2070和AMG 139，是以高亲和力选择性结合人白细胞介素-23(IL-23)并阻止IL-23与IL-23受体相互作用的人免疫球蛋白。IL-23的作用被认为对于炎症涉及的一系列炎症细胞的募集和激活很重要。布雷库单抗是一种衍生自人类、中国仓鼠卵巢细胞的免疫球蛋白G2(IgG2)单克隆抗体(mAb)，由IgG2亚类的2条重链和λ亚类的2条轻链组成，它们通过二硫键共价连接。

在使用食蟹猴作为药理学相关物种的几项研究中评估了布雷库单抗的非临床安全性。在一项安全性药理学研究中，在单次静脉内(IV)给药300mg/kg后，未观察到布雷库单抗相关的对评估的心血管、呼吸或神经行为参数的影响。在对食蟹猴进行的为期2周、3个月和6个月的研究中，当静脉内或皮下(SC)给药时，布雷库单抗通常具有良好的耐受性。布雷库单抗的给药剂量高达并包括300mg/kg，对活体观察、外周血免疫表型或临床和解剖病理学没有影响，并且在暴露中没有性别相关差异。在为期6个月的毒理学研究中，通过皮下以30、100或300mg/kg每周一次连续26周向食蟹猴给药布雷库单抗对研究参数没有毒理学显著影响。约14％(28只动物中的4只)的接受布雷库单抗治疗的动物在给药期间发展出结合抗药物抗体(ADA)，25％(4只中的1只)的300mg/kg剂量的动物在恢复期发展出结合ADA。在结合ADA检测呈阳性的动物中未检测到中和抗体，并且结合ADA并没有降低布雷库单抗暴露。每周26次皮下给药布雷库单抗后未观察到不良反应的水平为300mg/kg，这是测试的最大剂量，对应于5900μg/mL的最大血清药物浓度(C_max)和研究第176天的血清浓度与时间曲线下面积(AUC)为32,100μg·天/mL。

IBD患者，尤其是CD患者，在结肠组织中具有增加的人IL-22表达(Andoh 2005、Brand2006)，并且已经发现CD患者中的血清IL-22浓度与疾病活性密切相关。在一项评估布雷库单抗在中度至重度活性CD参与者中用抗TNFα药剂治疗失败的疗效和安全性的2a期研究中，事后分析显示，在用于分析第8周临床反应的逻辑回归模型中，血清IL-22浓度的治疗与基线的相互作用具有统计学意义(p＝0.04)，这表明第8周的治疗效果因基线血清IL-22浓度而不同(Sands 2017)。另外，观察到接受布雷库单抗的受试者组的血清IL-22浓度显著降低(在第8周与基线相比降低81％)，相比之下，接受安慰剂的受试者组观察到轻微增加(增加6％)(存档数据)。

血清IL-22浓度有望作为潜在的预测性BM具有临床相关性，可安全有效地用于CD患者。BM可能能够识别最有可能通过使用布雷库单抗治疗获得良好临床结果的患者的靶向亚群，并减少对未获得最佳益处的亚组的不必要暴露。如本文所公开的，IL-22是用于克罗恩病的合适的BM，其阈值水平为至少约9至50pg/ml IL-22(例如，至少约9或至少约50pg/mlIL-22)，用于鉴定适合治疗的克罗恩病受试者。

在使用食蟹猴作为药理学相关物种的几项研究中评估了布雷库单抗的非临床安全性。在一项安全性药理学研究中，在单次IV给药300mg/kg后，未观察到布雷库单抗相关的对评估的心血管、呼吸或神经行为参数的影响。在对食蟹猴进行的为期2周、3个月和6个月的研究中，当静脉内或SC给药时，布雷库单抗通常具有良好的耐受性。布雷库单抗的给药剂量高达并包括300mg/kg，对活体观察、外周血免疫表型或临床和解剖病理学没有影响，并且在暴露中没有性别相关差异。在为期6个月的毒理学研究中，通过皮下以30、100或300mg/kg每周一次连续26周向食蟹猴给药布雷库单抗对研究参数没有毒理学显著影响。约14％(28只动物中的4只)的接受布雷库单抗治疗的动物在给药期间发展出结合ADA，25％(4只中的1只)的300mg/kg剂量的动物在恢复期发展出结合ADA。在结合ADA检测呈阳性的动物中未检测到中和抗体，并且结合ADA并没有降低布雷库单抗暴露。每周26次皮下给药布雷库单抗后未观察到不良反应的水平为300mg/kg，这是测试的最大剂量，对应于研究第176天的Cmax为5900μg/mL和AUC为32,100μg·天/mL。

如下文进一步详细描述的，预计另外的研究证明布雷库单抗在中度至重度活性CD参与者中的疗效和安全性，并证明血清IL-22浓度作为预测性BM的临床效用，以前瞻性地鉴定最有可能从布雷库单抗治疗中获益的参与者。

(阿达木单抗)可用作第1阶段的活性对照以提供测定灵敏度的内部证据，并且可用作本研究第2阶段的活性比较物。可以选择

(阿达木单抗)作为本方案的适当活性比较物，因为其广泛用于治疗CD患者，并被认为是常规非生物治疗失败的患者的可接受的护理标准治疗[包括抗生素、CS、免疫调节剂(硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤和甲氨蝶呤)]。

是用于对英夫利昔单抗没有反应或丧失反应的患者的可接受替代疗法。此外，在选择

作为比较物时，考虑了参与者的实际考虑因素，如长期SC给药和实施双盲策略所需的较低复杂性。在研究期间，皮下给药布雷库单抗(3次IV输注剂量后)和

在制造商的处方信息或本地包装说明书(

包装说明书)中可以找到

的详细描述。

如在2b/3期设计的第1阶段中测定的(下文指出的)，正在开发布雷库单抗用于治疗CD，以减少肠道炎症并改善血清IL-22浓度达到或高于预先设定的临界值(即，BM+)的参与者的体征和症状。这种操作上无缝的2b/3期研究设计在单一方案中结合了传统上在单独研究中解决的目标，并且旨在大幅缩短单独进行研究时可能出现的时间。操作上无缝的设计允许在2b期研究之后进行验证性研究，但2项研究的数据保持不同。本研究的第1阶段表示2b期研究，第2阶段是3期，确认性、营销注册研究。第1阶段评估并确定血清IL-22浓度的临床临界值作为潜在的预测性体外伴随诊断装置，并且血清IL-22浓度临床临界值用于对参与者进行分层以进入第2阶段。在所有参与者被随机分配到第1阶段并完成12周的诱导治疗以及对第1阶段中期分析的数据进行评估后，主办方将开始第2阶段。

实例

实例1

本研究的主要目的是评估布雷库单抗与安慰剂(第1阶段)和与

(第2阶段)的疗效和安全性，以实现中度至重度活性CD参与者的内窥镜反应和临床缓解，这些参与者对常规治疗(CS或免疫调节剂；6-巯基嘌呤、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤)反应不足或不耐受、未接受过生物治疗，或已证明对先前的生物治疗有成功反应，或对生物治疗失败或不耐受。然而，对

治疗失败(符合原发性或继发性对治疗无反应的标准)或不耐受的参与者将被排除参与范围之外。

本研究将使用操作上无缝的2b/3期临床试验设计作为顺序独立临床试验的传统药物开发计划的替代方案。已经开发了验证性的、操作上无缝的2b/3期临床试验以有效地结合药物开发的2b期和3期阶段(Maca 2006)。此外，这种操作上无缝的2b/3期研究设计在单一方案中结合了传统上在单独研究中解决的目标，并且旨在大幅缩短单独进行研究的两个研究之间的时间。这种设计允许在第1阶段后进行验证性研究(第2阶段)，但2项研究的数据保持不同。在所有参与者被随机分配到第1阶段、完成第12周治疗期并且第1阶段中期分析的数据已得到全面评估后，主办方将开始第2阶段。

本研究计划作为一项全球性、多中心(约400个试验点)、随机、双盲、双模拟、活性和安慰剂对照组、平行组、操作上无缝、2b/3期、52周的研究。实施的方案包含2个不同的研究周期。第1阶段是一项2期研究，评估剂量反应关系以选择静脉内给药布雷库单抗诱导剂量以进行继续开发，并确定血清IL-22浓度临床临界值以对参与者进行分层以进入第2阶段。第1阶段的参与者将根据先前的生物使用史和当前的皮质类固醇(CS)使用进行分层。将在第12周进行中期分析，以：(a)确定血清IL-22浓度的生物标志物(BM)临界值，(b)确认第2阶段的布雷库单抗治疗组的数量，(c)确认第2阶段的样品量(以在第12周实现内窥镜反应和临床缓解)，以及(d)确认第2阶段患者报告结果(PRO)的选择，在第12周之后，第1阶段参与者将继续接受其指定的研究组治疗直至第52周。第1阶段的参与者没有资格进入第2阶段。第1阶段的中期分析将在所有随机参与者完成第12周之后进行，数据将由主办方评估。在评估了所有通过/不通过标准并且建立了令人满意的血清IL-22浓度临床临界值之后，仅在主办方的指导下开始进入第2阶段(见下文)。另外，第1阶段的第52周分析将用于确定是否需要调整第2阶段的样品量。最后，基于第1阶段的最终分析，布雷库单抗静脉内治疗组可以从第2阶段退出。

在第2阶段，实施了一项3期研究，以评估与

相比，布雷库单抗在BM+(血清IL-22浓度达到或高于预先设定的临界值)参与者中的安全性和有效性，并验证血清IL-22浓度作为布雷库单抗疗效的预测生物标志物(BM)在一部分CD参与者中的临床效用。第2阶段筛选将在第1阶段第12周中期分析完成时开始。第1阶段中预先指定的血清IL-22浓度临界值的鉴定用于开始第2阶段的登记。指定的血清IL-22浓度临床临界值旨在代表主办方可以可靠地鉴定被定义为BM+或BM-(血清IL-22浓度低于预先设定的临界值)的参与者以随机化进入研究第2阶段的点。预计与BM-群体相比，布雷库单抗治疗在BM+群体中将更为有效。为了确认将布雷库单抗的使用限制在BM+群体的适当性，主要目的和分析将基于BM+的参与者。来自BM-的参与者的数据将作为参考，以比较血清IL-22浓度在BM+参与者中的临床效用，作为对布雷库单抗疗效的预测性BM。与

相比，布雷库单抗的治疗效果预计在BM-参与者中要小得多(如果有的话)。然而，包括BM-参与者可能会提供对该群体的影响的估计，也可能会提供对整个普通群体进行布雷库单抗的整体风险-效益评估。对于所有治疗组，BM+或BM-参与者的随机分层比率计划为2:1；这一比率将在第1阶段中期分析审查后最终确定。研究人员、参与者和主办方人员在研究期间将保持对BM+/BM-状态不知情。参与者也将根据先前的生物使用历史和当前的CS使用进行分层。研究示意图如图1所示，第1阶段目标和终点如表1所定义。

表1.第1阶段目标和终点

第2阶段目标和终点在表2中定义。

表2.第2阶段目标和终点

干预组和研究持续时间：

第1阶段

将受试者分为以下治疗组。(1)布雷库单抗高剂量：第1天、第29天、第57天静脉内注射(IV)布雷库单抗1440mg，然后在第85天皮下注射(SC)布雷库单抗240mg，每4周一次，直至第48周；(2)布雷库单抗低剂量：第1天、第29天、第57天静脉内注射布雷库单抗720mg，然后在第85天皮下注射布雷库单抗240mg，每4周一次，直至第48周；(3)

第1天皮下注射

160mg，第15天80mg，第29天开始40mg，每2周一次，直至第50周；和(4)安慰剂：在第1天、第29天和第57天静脉内注射安慰剂，然后在第85天皮下注射安慰剂，每2周一次，直至第50周。研究持续时间长达66周，由4周的筛选期、52周的治疗期和18周的末次布雷库单抗/布雷库单抗安慰剂剂量安全性随访期组成。

第2阶段

第2阶段筛选将在第1阶段第12周分析结果完成后开始。受试者将分为以下治疗组：(1)布雷库单抗高剂量：第1天、第29天、第57天静脉注射布雷库单抗1440mg，然后第85天皮下注射布雷库单抗240mg，每4周一次，直至第48周；(2)布雷库单抗低剂量：第1天、第29天、第57天静脉内注射布雷库单抗720mg，然后在第85天皮下注射布雷库单抗240mg，每4周一次，直至第48周；和(3)

第1天皮下注射

160mg，第15天80mg，第29天开始40mg，每2周一次，直至第50周。研究持续时间长达66周，由4周的筛选期、52周的治疗期和18周的末次布雷库单抗/布雷库单抗安慰剂剂量安全性随访期组成。

将筛选约2000名参与者，使得约450名参与者在第1阶段中被随机分配到4个治疗组中的1个，并且约690名参与者按BM+/BM-状态2:1分层在第2阶段中被随机分配到3个治疗组中的1个。

与安慰剂(第1阶段)和

(第2阶段)相比，在中度至重度活性CD的参与者中，在BM+参与者中给药布雷库单抗将导致肠道炎症减少，这将转化为内窥镜反应和临床缓解率的提高(如通过LSF和AP的SES-CD和CDAI分值测量)。

目前的研究旨在将初始治疗(诱导)和维持阶段结合到单一的研究中，采用“直接治疗”的方法。使用这种设计，将参与者随机分配以接受具有研究干预或活性对照(或仅第1阶段中的安慰剂)的诱导治疗，然后在研究的剩余部分直接治疗，其包括在第12周评估内窥镜反应和临床缓解，以及在第12周和第52周评估反应和/或缓解的参与者的持续内窥镜反应和临床缓解。这种自然主义设计的主要优点是它允许在单个研究中评估诱导和维持治疗，并且避免了上述与传统的再随机化维持设计相关的一些复杂性。此外，初始治疗益处的巩固可以通过继续治疗进行评估，特别是对于在第12周对初始治疗有反应但未达到内窥镜反应或临床缓解标准但可以用连续治疗转化为应答者/缓解者的那些参与者。这种自然主义设计也模仿临床实践，因为患者将继续接受连续治疗，而不会将他们的治疗截断到人为选择的时间点。此外，保留对治疗的初始随机化分配将确保长期维持治疗不偏向于在诱导期期间达到缓解的参与者，因为那些通过治疗达到缓解的参与者在维持阶段仍将接受相同的治疗，而没有退出或中断治疗的任何影响。另外，那些在诱导阶段对安慰剂有反应的人(仅在第1阶段中)在维持期仍然对安慰剂有反应，而不会受到停用安慰剂的任何影响。

在3项研究中，在食蟹猴中确定了布雷库单抗的无不良反应水平为300mg/kg，其中每周IV给药布雷库单抗达14周，每周SC达6个月。在该剂量下，未观察到毒理学显著作用。

表3给出了针对本研究中提出的剂量计算的暴露裕度。

表3.支持计划剂量的暴露裕度

^a 1b期研究20090519

^b基于1b期研究20090519中暴露的估计值

^c 1期研究3150-101-008

用作第1阶段的活性对照以提供测定灵敏度的内部证据，并且用作第2阶段的活性比较物。安慰剂组和活性比较组中的参与者将进行与接受布雷库单抗治疗的参与者相同的研究评估。

研究群体

第1阶段和第2阶段的入选和排除标准相同；然而，不允许参加第1阶段的参与者参加第2阶段。

A.入选标准

仅当满足以下所有标准时，参与者才有资格被纳入研究：(1)年龄在16至80岁(含)或根据当地法规在筛选时获得成人同意的最低年龄。对于年龄小于18岁的参与者，筛选时参与者体重必须至少为40kg；(2)由研究者根据临床病史，排除包括感染原因的其它病因和特征性内窥镜和/或组织学发现确定的在筛选前至少3个月内诊断为回肠、回结肠或结肠CD伴症状发作；(3)中度至重度活性CD，定义如下(必须符合3a和3b)：(a)CDAI LSF和AP评分在筛选期间在电子日记中获得。LSF和AP的资格计算基于筛选期间每天收集的参与者晚间日志数据。熟悉装置的天数(2天)、肠道准备和内窥镜检查程序的日志数据将不用于资格计算。资格计算基于不包括肠道准备和内窥镜检查的连续7天周期。在连续7天的时间段内，参与者将具有至少4天的晚间日志条目。还必须满足以下标准：(i)平均每日CDAI LSF评分≥5，或(ii)平均每日CDAIAP评分≥2；(iii)活动性肠粘膜炎症的证据，如在第1天前35天内进行的视频记录的回结肠镜检查所证明的，并且由不知情的中央阅读器对其进行评分，同意以下发现：(1)SES-CD评分至少为6。无法通过的缩小范围是排除性的。SES-CD评分基于可由内镜医师评估的节段计算，或(iv)对于孤立性回肠病，SES-CD评分至少为4。尽一切努力在IWRS随机化前不少于3个工作日完成回结肠镜检查，以便中央阅读器对内窥镜分量表进行评估。

(4)参与者对口服氨基水杨酸盐、口服皮质类固醇(CS)、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤或6-巯基嘌呤的干预反应不足或不耐受，或表现出对治疗CD的CS依赖性。为了满足这一标准，参与者必须满足以下条件中的至少一个：(a)对这些药物中的一种反应不足，即定义为活性CD的持久体征和/或症状，由研究者对参与者病史的总体临床评估判断，考虑到缺乏临床改善或无法维持先前获得的临床改善，尽管使用了根据当地标签使用的药物进行治疗，并且通常被认为在治疗CD中是安全和有效的；(b)对这些药物中的一种不耐受，定义为无论治疗剂量如何，由于不良反应而无法继续治疗；(c)具有CS依赖性，定义为每天或定期安排使用CS来管理CD体征/症状，以及在未及时返回CD体征/症状的情况下无法停止使用CS。

(5)在适用的情况下，服用以下药物的参与者必须达到规定的稳定剂量：(a)5-氨基水杨酸盐必须在基线(第2次就诊)前2周达到稳定剂量；(b)口服强的松(prednisone)(或等效物)高达25mg/天或等效物，在合格结肠镜检查之前必须以稳定剂量持续2周，并且保持稳定直到第12周(第9次就诊)评估；(c)布地奈德(Budesonide)剂量不超过9mg/天，必须在筛选结肠镜检查之前稳定剂量2周，并保持稳定直至第12周(第9次就诊)评估；(d)免疫调节剂(特别是硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤和甲氨蝶呤)：参与者必须已接受至少8周的治疗，并且必须在基线(第2次就诊)之前以稳定剂量(除了当剂量可能降低时的毒性情况)保持2周；(e)用于治疗CD的口服抗生素必须在基线(第2次就诊)时处于稳定剂量。本标准不适用于治疗活动性感染的抗生素；(f)益生菌(例如，

和布拉迪酵母菌(Saccharomycesboulardii))必须在基线(第2次就诊)时处于稳定剂量。

(6)符合以下TB标准，并且TB工作表已完成：(a)参与者没有已知的活动性TB病史；(b)参与者在未完成适当的干预过程之前没有已知的潜伏性TB病史或目前正在接受适当的持续预防性干预；(c)符合以下可接受TB测试结果之一：(i)在随机化前4周内从中心实验室获得的阴性QFT-TB，或(ii)对于在筛选期间从中心实验室获得的阳性QFT-TB测试，必须排除活性TB。对于新的阳性QFT-TB结果，对于潜伏性TB的治疗必须在研究干预的第一剂量之前开始，并且参与者同意完成整个预防疗程。如果不是新的阳性，则应有文件证明潜伏性TB的完整预防疗程已完成或将启动和完成。筛选前8周内或筛选期间胸部X线片上无活动性TB证据。在筛选期间新诊断为潜伏性TB的多重耐药TB负担高国家的参与者将被排除在外，或(iii)在筛选期间从正在进行QFT-TB测试的中心实验室获得的不确定QFT-TB测试(在筛选期间重新测试时确认为不确定)。QFT-TB测试不确定的参与者如果具备以下所有条件，则可以继续进行筛选：(1)根据主办方提供的TB工作表没有任何症状；(2)没有已知的近期接触过活动性TB病例；(3)筛选前8周内或筛选期间胸部X光片上无活动性TB证据；或(iv)如果QFT-TB测试未在该国家批准/注册，则需要进行阴性结核菌素皮肤测试。还必须进行QFT-TB测试，并且必须满足上述i、ii或iii。(d)在筛选前6个月内停用抗TNFα药物且使用抗TNFα药物治疗一年或更长时间的参与者必须在筛选前8周内或筛选期间获得显示无活动性TB证据的胸部x光片。

(7)与未绝育的男性伴侣有性行为的有生育能力的女性必须使用两种可接受的避孕方法，其中一种必须是高度有效的方法，并且必须同意在最后一次服用研究性产品后继续使用这种预防措施18周；在此之后停止避孕要与负责任的医生讨论。定期禁欲、节律法和戒断法不是可接受的避孕方法。所有有生育能力的女性参与者必须在随机化之前由中心实验室检测出血清β-人绒毛膜促性腺激素水平为阴性。(a)有生育能力的女性被定义为未进行手术绝育的女性(即，双侧输卵管切除术、双侧卵巢切除术或全子宫切除术)或定义为12个月无月经且无其它医疗原因的非绝经后女性；(b)从筛选到最后一次研究干预后的18周内，参与者不得捐赠或储存卵细胞用于受精目的。

(8)绝经后且无生育能力的女性参与者在筛选期间必须由中心实验室使FSH升高到绝经后女性的范围或更高。绝经后状态定义为自末次月经时起至少1年没有月经。

(9)与有生育能力的女性伴侣有性行为的未绝育男性必须遵守本文所述的避孕方法并在最后一剂研究产品后持续18周，并且不得在相同时间段内捐赠或储存精子用于受精目的。

(10)能够在任何研究程序之前提供书面知情同意书(附录10.1)。

(11)愿意和有能力参加所有研究访视，遵守研究程序，阅读和书写以完成问卷调查，并能够完成研究期。

B.排除标准

如果以下任何标准适用，则参与者将被排除在本研究之外：(1)参与者之前曾接受过

并且对治疗不耐受或已达到原发性或继发性对治疗无反应的标准：(a)原发性无反应：持续活动性疾病的症状和体征，尽管每个当地标签有至少1次

的诱发方案史，包括至少间隔2周的至少2次剂量；(b)继发性无反应：在既往临床受益后，根据当地标签定期服用

期间，持续活动性疾病的症状复发；(c)不耐受：与终止

治疗相关的AE，包括但不限于超敏反应、输注相关反应、感染或充血性心力衰竭。(2)参与者不能或不愿意在研究期间进行内窥镜手术。(3)溃疡性结肠炎、未确定型结肠炎、显微镜性结肠炎、缺血性结肠炎、结肠粘膜发育不良、原发性硬化性胆管炎或未经治疗的胆汁酸吸收不良的病史或当前诊断。(4)基线(第2次就诊)前3个月内有中毒性巨结肠病史。(5)在筛选前3个月内进行任何腹腔内手术、肠切除、分流、放置造口或造口术。排除有引流造口的参与者。(6)参与者患有肠皮或肠膀胱瘘。如果与研究医学监测员进一步讨论后，如果没有预期手术并且没有活动性感染(例如，脓肿)的证据，则可以考虑患有活动性瘘管的参与者。(7)在筛选前6个月内出现肠穿孔或在筛选后3个月内出现梗阻迹象。(8)CD并发症，包括短肠综合征、狭窄/狭窄伴梗阻或狭窄前扩张，或预期在6个月内进行手术的情况，或可能混淆研究有效性评估的其它情况。(9)参与者在合格的回结肠镜检查过程中识别出任何不可通过的结肠狭窄/狭窄(内窥镜成功通过盲肠且无法将内窥镜进入回肠不在此排除标准范围内，并且不需要排除)。(10)在筛选时对全肠外营养或元素饮食的持续营养依赖。(11)参与者有以下任何与感染相关的情况：(a)近期(基线[第2次就诊]的6个月内)全身性真菌感染的证据，需要住院治疗和/或抗真菌治疗。不排除接受局部真菌感染(例如，口腔、阴道或皮肤念珠菌病、甲癣)治疗的参与者；(b)在筛选后四周内需要住院治疗或使用IV抗感染剂治疗(包括抗病毒治疗)的任何感染；(c)在筛选前8周内未完全消退的巨细胞病毒或艾巴氏病毒感染；(d)在筛选后8周内尚未消退的临床上显著的慢性感染(例如，骨髓炎)；(e)在随机化前2周内需要口服抗感染剂的非严重感染必须与研究医学监测员进一步讨论。在无活动性病变或无并发症尿路感染的情况下，对单纯疱疹病毒进行慢性抑制性抗病毒治疗不被认为是排除性的；(f)参与者在筛选期间有脓肿的临床证据或怀疑有脓肿。如果在筛选前至少3周进行引流并充分治疗，则皮肤脓肿和肛周/直肠周脓肿不排除在外；(g)在筛选前8周内诊断为腹膜炎或接受腹膜炎治疗；或(h)参与者具有任何使参与者易感染的潜在病状。(12)既往同种异体骨髓移植或器官或细胞移植史(例如，胰岛细胞移植或自体干细胞移植)，角膜移植除外。(13)慢性乙型肝炎或丙型肝炎感染、TB或艰难梭菌(C.difficile)在筛选时呈阳性(第1次就诊)。(14)已知的原发性免疫缺陷病史、脾切除术或任何使受试者易于感染的潜在病症，包括HIV感染。中心实验室HIV检测结果呈阳性的参与者将被排除在外。(15)脱髓鞘疾病的既往病史或当前诊断。(16)参与者接受了以下治疗：(a)英夫利昔单抗：基线(第2次就诊)前8周内；(b)

赛妥珠单抗(certolizumab pegol)或戈利木单抗(golimumab)：基线(第2次就诊)前10周内；(c)基线(第2次就诊)前18周内的维多珠单抗(Vedolizumab)；(d)基线(第2次就诊)前14周内的优特克单抗；或(e)基线(第2次就诊)前5个半衰期内其它禁止的药物、生物或小分子治疗。(17)除优特克单抗外，之前接触过任何靶向IL-12或IL-23的生物药剂(例如，瑞莎珠单抗(risankizumab)、布雷奴单抗、米吉珠单抗(mirikizumab)、古塞库单抗(guselkumab)、替拉珠单抗(tildrakizumab)或布雷库单抗)。(18)在筛选前2周内接受环孢霉素(cyclosporine)、霉酚酸酯(mycophenolate mofetil)、西罗莫司(sirolimus)(雷帕霉素(rapamycin))、沙利度胺(thalidomide)、他克莫司(tacrolimus)(FK-506)或托法替尼(tofacitinib)的参与者。(19)已知对研究干预制剂或其任何赋形剂或递送装置组件或任何其它生物疗法过敏史。(20)参与者在筛选前两周内接受IV或肌内类固醇。(21)参与者在基线(第2次就诊)之前两周内接受局部(直肠)氨基水杨酸(例如，美沙拉嗪)或局部(直肠)类固醇。(22)参与者在基线(第2次就诊)后12个月内接受卡介苗接种，或在基线(第2次就诊)前四周内接受任何其它活疫苗接种，或计划在研究过程中接受任何此类疫苗。(23)参与者在筛选一年内具有已知的药物(包括阿片制剂)或酒精滥用史。本研究将允许使用大麻进行药物治疗的参与者，包括治疗与CD相关的症状和提高生活质量。大麻的使用记录为伴随用药。根据研究者判断为滥用大麻(即，干扰参与者生活的各个方面)的参与者被排除在外。(24)癌症病史，但以下例外：(a)在下列时间段内，如果参与者有皮肤基底细胞癌和/或鳞状细胞癌史，且治疗明显成功，则不排除：(i)如果参与者先前或当前正接受巯嘌呤治疗，则在筛选前12个月以上；(ii)如果参与者既往没有使用硫嘌呤或目前没有使用硫嘌呤，则在筛选前3个月以上；(b)宫颈原位癌，明显成功治愈性治疗，在筛选前超过12个月。如果内窥镜检查有肠上皮异型增生的证据，并经活检证实，则必须排除参与者。(25)临床上显著的心血管疾病，包括近期心肌梗死、不稳定型心绞痛、中风、短暂性脑缺血发作、需要住院治疗的失代偿性心力衰竭或在筛选后6个月内的III/IV级心力衰竭。(26)延长的QTcF间期(根据中央心电图确定)，或导致QT延长的额外风险的病症(例如，先天性长QT综合征)。电解质异常，如低钾血症和低镁血症，会增加QT间期延长风险的参与者在随机化前应予以纠正；如果需要，可以在电解质校正后重复这些参与者的心电图以确定是否合格。(27)临床上显著的肾脏疾病，包括但不限于：(a)在筛选6周内的急性肾损伤。不排除在筛选期间在参与者的基线值处用血清肌酸酐校正的肾前氮血症；(b)在筛选时由中心实验室根据MDRD方程或Schwartz方程计算的估算肾小球滤过率低于30ml/分钟的慢性肾病被排除在外。(28)在筛选时的异常实验室结果(与医疗监护仪讨论后，可以延长筛选窗口以获得筛选测试结果)：(a)肝脏测试：AST、ALT或碱性磷酸酶>2.0×ULN或总胆红素>1.5×ULN(吉尔伯特综合征受试者除外)；(b)中性粒细胞计数<1x103/μl(或<1.0GI/L)；(c)血红蛋白<8g/dL；(d)血小板计数<100x 103/μl(或<100GI/L)；(e)中心实验室血清学上急性或慢性乙型肝炎或丙型肝炎感染的证据；(f)HIV中心实验室结果阳性；(g)由中心实验室检测的艰难梭菌粪便呈阳性；(h)参与者在筛选时有任何其它异常实验室结果，研究者认为这些异常实验室结果将妨碍参与者完成研究或干扰研究结果的解释。(29)参与者患有任何类型的疾病，在研究者看来，可能损害参与者提供书面知情同意书和/或遵守所有要求的研究程序的能力。(30)参与者目前正在参加另一项研究性装置或药物研究，或自结束另一项研究性装置或药物研究或接受其它研究性药物后不到35天或五个半衰期，以较长者为准。如果参与者已经接受了消除半衰期未知的研究药物，则最后一次剂量必须在基线(第2次就诊)之前至少6个月接受。(31)在筛选前30天内输血、血浆或血小板。(32)参与者在研究期间怀孕、哺乳或计划怀孕。(33)临床研究中心的雇员或参与研究的任何其它个人，或这些人的直系亲属。

入选和排除标准的依据

本研究的参与者年龄为16至80岁(含)，患有中度至重度活性CD，由研究者确定其对常规治疗失败或不耐受。这包括未接受过生物制剂(未接受过生物治疗)或已接受批准用于治疗CD的剂量的生物制剂(例如，抗TNFα或抗整合素)且最初没有反应(即，原发性无反应)，或最初有反应但随后随着继续治疗失去反应(即，继发性无反应)，或对药物不耐受的参与者。这还包括以前接受过生物制剂具有成功反应而没有后续治疗失败的参与者。然而，由于

用作活性比较物，因此将排除已失败(满足原发性或继发性对治疗无反应的标准)或对先前用

治疗不耐受的参与者。

在2a期研究(CD-IA-MEDI2070-1147)中，布雷库单抗在患有中度至重度活性CD的18至65岁的群体中显示出疗效，没有确定的安全风险。本研究旨在证实并扩展这些观察结果，并将其扩展到16至80岁的群体中。目前大多数治疗中度至重度活性CD的可用方法，包括糖皮质激素、免疫调节剂和抗TNFα剂，都有明显的不良反应。布雷库单抗的作用机制和2a期研究在CD受试者中的结果表明，布雷库单抗有潜力提供有效的治疗，同时降低不良反应的风险。

尽管目前的治疗方法可用，但仍然需要用于治疗CD的新疗法，因为有证据表明并非所有患者都将对可用的治疗方案作出反应或保持其反应。因此，相当一部分患有中度至重度活性CD的患者对常规疗法和目前的生物疗法均无反应，并且在这些患者中对于安全有效的长期疗法仍存在相当大的未满足的医疗需求。

研究干预

研究干预定义为旨在根据研究方案给予研究参与者的任何研究性治疗、市售产品、安慰剂或医疗装置。

满足所有入选和排除标准的参与者将接受研究干预，定义为旨在根据研究方案给予研究参与者的任何研究治疗或安慰剂。表4提供了关于研究干预和给药的详细信息。

表4.第1阶段和第2阶段研究干预

^a对于IV输注，将小瓶的内容物添加至葡萄糖溶液的IV袋中至100mL的总体积，然后通过IV输注给药。

A.双模拟给药方案

在本方案的两个阶段中，前3个剂量的布雷库单抗以60分钟100mL静脉内输注给药，随后所有剂量的布雷库单抗以SC注射给药；所有

剂量作为SC注射给药。因此，由于布雷库单抗和

的制剂在外观和体积上不同，需要采取特殊预防措施以确保研究的双盲性质。由于布雷库单抗和

治疗不能完全相同，因此在给予治疗时将使用双模拟技术维持盲法。在整个研究期间，所有参与者将接受相同数量和类型(例如，IV和/或SC)的治疗，无论治疗组分配如何。例如，在诱导期期间，将在研究第1天、第29天和第57天(第2、5和7次就诊)对每个参与者给药IV输注和SC注射的诱导剂量；仅在研究第15天、第43天和第71天(第4、6和8次就诊)进行SC注射。

i.静脉内给药

所有参与者将在诱导期的第1天、第29天和第57天(第2、5和7次就诊)接受研究干预(布雷库单抗，假安慰剂)的一次IV输注。经验丰富且合格的工作人员将进行静脉输液。

IV研究干预(布雷库单抗或假安慰剂)将使用输注泵在至少60分钟内以100mL的5％w/v葡萄糖水溶液形式递送。在静脉输注前后，用30mL的5％w/v葡萄糖水溶液冲洗静脉通路。

在所有治疗就诊时，在IV研究干预给药前获取生命体征(BP、体温、脉搏率和呼吸率)。另外，在静脉注射期间，将大约每15分钟监测一次参与者的生命体征变化和/或新的症状，输液结束后立即监测，并在输液后至少一小时内大约每30分钟监测一次，或直到稳定为止，以时间较晚者为准。第一个和最后一个生命体征将记录在eCRF上。当研究人员认为参与者临床稳定时，参与者将在最初两次输注(第2次就诊和第5次就诊)完成IV给药后至少一小时内出院。第三次输注(第7次就诊)后的监测时间可根据研究人员的判断至少缩短至30分钟。

据报道，静脉内给药单克隆抗体时出现输液反应。与任何抗体一样，对剂量给药的过敏反应是可能的。研究中心必须立即提供适当的药物，如肾上腺素、抗组胺药、CS和医疗装置来治疗过敏反应，或必须采取紧急治疗程序。研究人员必须接受培训，以便根据当地指导原则识别并采取适当的紧急措施。任何输液反应和/或超敏反应均应报告为AESI(参见输液反应和注射部位反应和超敏反应章节)。

ii.皮下给药

在诱导和维持期间，将通过SC注射向所有参与者给药布雷库单抗、

或假安慰剂。每个SC剂量将由未设盲、经验丰富且合格的工作人员给药于参与者的前腹壁。将根据双模拟剂量给药表以单次或多次SC注射的形式给药布雷库单抗、

或假安慰剂剂量。对于所有SC注射，注射将在参与者前腹壁的交替(左侧或右侧)部位进行，总时间不超过10分钟，并且间隔至少两厘米。

在治疗就诊期间SC研究干预给药前和给药后即刻获取生命体征(BP、体温、脉搏率和呼吸率)。此外，对于第9次就诊和第11次就诊(前两次SC给药布雷库单抗剂量)，将约每30分钟监测参与者的生命体征和/或新症状的变化，持续至少注射后一小时或直至稳定，以时间较长者为准。对于第三次和后续SC剂量的布雷库单抗或安慰剂，将监测参与者至少30分钟或直至稳定，以时间较长者为准。第一个和最后一个生命体征(给药前-和给药后)将记录在eCRF上。出院的情况将由研究人员决定。任何注射部位反应均应作为TEAE报告。

将在研究过程期间，对每个试验点进行研究干预问责，并且必须对所有研究干预进行问责。所有未使用的研究干预必须安全储存，仅限未设盲人员接触，一旦过期或在研究终止时，应将其归还主办方或指定人员。空瓶可由未设盲人员在未设盲监测员清点后现场销毁。

疗效评估

A.主要疗效评估

i.回结肠镜检查

将使用中央阅读设施提供的视频采集工具包记录回结肠镜检查程序。所有视频记录将由中央阅读器供应商标注段名，以制作直到回肠末端可视化的完整回结肠镜检查视频。如果无法可视化，完整的内窥镜视频可能不包括回肠末端。由对受试者的临床活动和治疗分配不知情的IBD中经验丰富的独立胃肠病学家根据SES-CD评分对粘膜病变和内窥镜严重度进行集中阅读视频剪辑。在计算SES-CD评分时，要评估每个段中受影响最严重的区域。

在所有情况下，在活检之前进行视频录制。将单独提供进行视频录制的技术说明(这些说明将包括录制期间如何捕获插入深度和如何标记肠段)。

中央阅读器应及时通知医学监测员和研究人员检测到任何非CD表现的临床显著肠道病变。

将在以下时段进行回结肠镜检查：(a)基线前(第2次就诊)进行资格评估，(b)诱导期结束时：第12周(第9次就诊)，(c)第52周维持期结束时(第29次就诊)和(d)任何早期终止就诊时。

为了确保数据质量和标准化，在整个研究过程中尽可能使用同一名参与者的内窥镜医生。回结肠镜检查将在集中阅读设施进行阅读，中央阅读器对参与者的临床活动和治疗分配不知情。

ii.克罗恩病的简单内窥镜评分

SES-CD是经过验证的内窥镜活动评分，用于评估CD患者粘膜病变的状态和变化(Daperno 2004)。评分在最多5个段中评估4个变量，以得出其最终结果(表5)。

评估的5个段为：(1)直肠，定义为直肠乙状结肠连接处的远侧部分，(2)左结肠，包括乙状结肠，(3)横结肠，定义为肝和脾曲之间的段，(4)右结肠，包括回盲瓣、盲肠和肝曲的升结肠，以及(5)回肠。

表5.克罗恩病的简单内窥镜评分值

变量	0	1	2	3
					溃疡大小	无	口疮性溃疡	大溃疡	巨大溃疡
溃疡表面	无	<10％	10至30％	>30％
					受影响表面	未受影响的段	<50％	50至75％	>75％
存在狭窄	无	单个，可通过	多个，可通过	无法通过

在诱导期结束时，将在基线(第2次就诊)之前的回结肠镜检查期间评估5个段中每一段的SES-CD以进行资格评估：第12周(第9次就诊)、第52周维持期结束时(第29次就诊)和任何提前终止就诊时。

iii.活检

在每次研究内窥镜检查时(第2次、第9次、第29次就诊和/或提前终止就诊之前)采集粘膜活检。每个段至少进行2次活检(共5个段)，重点关注每个段内的最大炎症区域或溃疡区域。如果不存在炎症或溃疡，则对该段进行随机活检。活检将用于支持随时间变化的评估。将在SAP中详细描述用于活检评估的组织学指标。

将向研究中心提供活检采集、处理、搬运和运输工具包的详细说明，以支持对各种探索目标中的每一个进行集中测试。中心实验室用于对活检标本进行处理和染色。

iv.克罗恩病活动指数

CDAI的LSF和AP项目将用于主要和次要PRO评估。

CDAI是具有加权域的综合指数，其在单个数值评分中量化全球疾病的严重程度。CDAI使用前一周监测的症状评分来衡量活动性疾病的严重程度，包括受试者报告的症状、医生评估的体征和实验室检测指标(Best 1976、Sands 2005)。CDAI评分历来是评估CD临床试验疗效的黄金标准，但是FDA等监管机构最近指出，他们不再认为它适合支持注册的目的。然而，完整的CDAI将在本研究中作为探索性终点进行评估，以与其它疗法进行间接治疗比较。

CDAI LSF和AP的参与者报告组件将通过电子日记每天收集。在筛选和诱导期期间，每晚将通过每日日记提示参与者。在维持期间，要求参与者从第12周到第47周每4周仅需要填写1周的晚间日记。其余的时间，日记将无法完成。从第48周开始，每天都会提供晚间日记。

B.次要疗效评估

SES-CD和CDAI(LSF和AP)也将用于次要评估。确定用于进行群体PK分析的血清布雷库单抗浓度，以及将主要终点与模型预测的个体布雷库单抗暴露的指标联系起来的暴露-反应模型。测量血清IL-22浓度。此外，评估了布雷库单抗的安全性和耐受性(AE、临床实验室值、生命体征、体格检查和ECG)。

C.附加疗效评估

i.排便电子日志

参与者将在每次排便后捕获信息，排便定义是参与者在排便、排血或黏液时去厕所。他们将使用BSFS记录发生时间、排便成分(粪便、血液或粘液)、是否存在尿急和粪便稠度。

BSFS将粪便的形式分为7种类型，每种类型具有附带的视觉辅助和文本描述。BSFS将用于测量单个粪便的形式，其中松散/液体粪便的特征为类型6(具有粗糙边缘的蓬松粪便块、糊状粪便)或类型7(全部为液体)，其标度为类型1(粪便硬块)至类型7(全部为液体)。

ii.晚间电子日记

在一天结束时，在晚间日记期间，将提示参与者添加他们未实时输入的任何附加排便。

还将指导参与者输入CDAI LSF和AP项目和NRS项目(AP、疲劳、疲倦、虚弱、缺乏精力、关节疼痛)。NRS使用11-分制李克特量表(0至10)来衡量过去24小时内症状的严重程度。

在筛选和诱导期的每天晚上都会提示晚间电子-日记。在维持期间，在第13至47周的4周中，每天晚上都会输入晚间电子-日记，共1周。从第48周开始，参与者将重新开始每天输入排便和晚间日记。

iii.扩展晚间电子日记

在筛选、基线、第12周和第52周，扩展晚间电子-日记还将包括CDAI项目，询问是否存在高于100°F(37.8℃)的温度以及CD-PRO每日召回模块。

CD-PRO是目前正在开发的38项疾病特异性工具。CD-PRO旨在自我给药并测量症状和对患者生活的影响(Higgins 2013)。CD-PRO由3个模块和2个模块组成，其中3个模块使用每日召回记录与排便(2个项目)、症状严重程度(12个项目)和应对活动(6至7个项目)相关的概念，2个模块使用每周召回项目捕获情绪影响(8个项目)和对患者日常生活的影响(9个项目)。

因此，每日召回项目将通过电子日记每天收集。将在就诊时对为期1周的召回项目进行评估。在可能的情况下，受试者应在任何非PRO评估之前，以及受试者在就诊期间收到任何疾病状态信息或研究干预之前，完成CD-PRO。

iv.每周电子日记

在每个星期结束时，在夜间日记之后将提供每周日记。它将包括PGIS-CD、PIS-AP、PII-LBMF、PGIC-CD和FACIT-F。

在筛选和诱导期，每周将提示每周日志。在维持期间，受试者将被要求每4周填写每周日记一次，大约在其诊所就诊时间的第13周至第47周。其余的时间，日记将无法完成。从第48周开始，参与者将重新开始每周日志。

PGIS-CD是用于评估参与者在过去七天内对CD症状总体严重程度的看法的单个项目，反应选项从“无”到“严重”

PIS-AP是用于评估参与者在过去七天内对AP总体严重程度的看法的单个项目，反应选项范围从“无”到“严重”。

PII-LBMF是用于评估参与者对过去7天因排便不畅而对日常生活活动的干扰程度的看法的单个项目，反应选项范围从“从不”到“总是”。

PGIC-CD是用于评估参与者在过去7天内对CD症状总体变化的看法的单个项目。这一项目将在第一周开始提供。

FACIT-F量表(版本4)是用于测量7天召回期内的疲劳及其对日常功能的影响的13项工具。其中五项评估疲劳体验，八项评估疲劳影响。项目采用5分制李克特量表评分，评分范围为0到52分，分数越低表示疲劳程度越大。FACIT-F已广泛用于临床试验和IBD参与者(Tinsley 2011)。FACIT-F被设计为自我给药，可在五分钟内完成。

v.试验点就诊工具

在就诊期间，试验点将启动电子数据收集工具，该工具将管理参与者报告的项目和临床医生报告的CDAI项目。参与者将在SoA规定的就诊时完成IBDQ、EQ-5D-5L、SF-36和CD-PRO每周召回模块。

IBDQ是用于测量IBD患者的HRQoL的疾病特异性PRO工具(Guyatt 1989)。IBDQ涵盖以下尺寸：肠道症状(10项)、全身症状(五项)、情绪功能(12项)和社会功能(五项)。采用七分制的李克特量表对项目进行评分，总体评分在32至224的范围内(评分越高表明生活质量越好)。IBDQ经常用于药物审批申请，以评估IBD的治疗效果。IBDQ设计为自我-给药并在五分钟内完成。

EQ-5D-5L是用于测量健康状况和功能的自我报告的标准化工具，由五个要素组成：活动能力、自我保健、日常活动、疼痛/不适和焦虑/抑郁。经验得出的权重可应用于个体对EQ-5D-5L描述系统的响应，以生成衡量他或她当前健康对社会的价值的指数。另外，EQ-5D-5L包括VAS，其允许受访者以101分制对自己当前的健康状况进行评分，范围从“可想象的最佳”到“可想象的最差”健康状况。

SF-36是用于测量健康状况和功能幸福感的自我报告的标准化工具，由8个领域组成：身体机能、身体角色、身体疼痛、总体健康、活力、社会机能、情感角色和精神健康。经验得出的权重可应用于个体对SF-36描述系统的响应，以生成衡量他或她当前健康对社会的价值的指数。

生物标志物和其它评估

收集并分析血液和粪便样品，以根据SoA评估与布雷库单抗干预相关的蛋白质、核酸和细胞BM(见表9)。将进行所有BM分析以生成与布雷库单抗作用机制相关联的假设，鉴定对布雷库单抗有反应的参与者亚群，并表征基因特征。样品收集、处理、储存和运输的具体程序可在提供给研究中心的单独实验室手册中找到。研究结束时，将在单独报告中总结所有BM结果；研究中心仍对这些结果不知情。

将全血样品收集PAXgene RNA和DNA管中，用于总RNA和DNA样品制备。RNA可用于使用Thermo Fisher Clarion D阵列分析转录本表达，并存储以供将来分析。DNA将根据需要用于特定突变分析或全基因组测序。PAXgene样品收集可能无法在非白细胞衰竭的全血输注后120天内获得。

采集静脉血样，测量SoA中规定的IL-22血清浓度。采集静脉血样本，以测量K2EDTA血浆LCN2浓度。主办方将提供生物样品的采集和处理说明。将记录每个样品的实际日期和时间(24小时制时间)。

采集一组单独的血清/血浆样品用于分析与炎症细胞活性相关的循环可溶性因子。待分析的因子可以包括但不限于：IFN-γ、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12、IL-17A、IL-2、IL-23、IL-22结合蛋白和TNFα。蛋白质分析物将根据需要通过经过验证的免疫测定进行评估。

BM分析是探索性的，将在单独报告中描述。

表6.缩写和商标

实例2

在实例1的2b期随机对照试验中，比较了布雷库单抗和活性比较物对患有克罗恩病的受试者的疗效，预计血清IL-22(生物标志物)水平较高的受试者对布雷库单抗治疗的反应更好。该实例描述了用于选择合适的IL-22临界值以定义生物标志物阳性(BM+)与阴性(BM-)亚群的建模和标准。如上所述，通常将在2b/3期研究设计的第1阶段中确定临界值。示范性临界值预计在约9至50pg/mL IL-22的范围内。

将基于在12周时达到临床PRO缓解(PRO-12)和在12周时达到至少50％内窥镜反应(ER₅₀-12)的两个共同主要终点评估布雷库单抗的疗效。

2b期将招募所有受试者，无论其IL-22水平如何，并将其随机分为以下四组：(1)布雷库单抗1400mg(1440mg；布雷库单抗高剂量)，(2)布雷库单抗700mg(720mg；布雷库单抗低剂量)，(3)

160mg(AC)，以及(4)安慰剂(PBO)。每组将有125名受试者参与布雷库单抗高剂量组、布雷库单抗低剂量组和AC组，75名受试者参与PBO组，总共450名受试者。在12周对主要终点进行全面随访后，将进行一次初步最终分析。受试者将继续随访最多52周以评估持续反应。

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所有确定的专利和其它出版物的全部内容通过引用明确地并入本文，以描述和公开例如在这些出版物中描述的可能与本文描述的信息结合使用的方法。

Claims (45)

1.一种在有需要的受试者中治疗克罗恩病的方法，其包含向所述受试者静脉内给药抗IL-23抗体，然后向所述受试者皮下给药所述抗IL-23抗体。

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述受试者的生物样品具有至少约9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50pg/ml的IL-22水平。

3.根据权利要求2所述的方法，其中所述IL-22水平为至少约9pg/ml。

4.根据权利要求2所述的方法，其中所述IL-22水平为至少约50pg/ml。

5.根据权利要求1所述的方法，其中所述受试者接受所述抗IL-23抗体的多次静脉内给药、所述抗IL-23抗体的多次皮下给药，或两者。

6.根据权利要求5所述的方法，其中静脉内给药在开始治疗的4周内递送。

7.根据权利要求6所述的方法，其中静脉内给药在治疗的第1天、第29天和第57天递送。

8.根据权利要求1所述的方法，其中皮下给药在开始治疗后至少12周递送。

9.根据权利要求8所述的方法，其中所述皮下给药在约第85天及此后约每4周递送一次。

10.根据权利要求9所述的方法，其中所述皮下给药在第85天及此后约每4周递送一次。

11.根据权利要求10所述的方法，其中所述皮下给药在第85天及此后每4周递送一次。

12.根据权利要求1所述的方法，其中所述抗IL-23抗体以下述量和间隔给药：

(a)在第1天、第29天和第57天或约第1天、第29天和第57天经静脉内递送720至1440mg，然后

(b)在第85天或约第85天经皮下递送约240mg，及此后约每4周递送一次，直至至少第48周。

13.根据权利要求12所述的方法，其中所述抗IL-23抗体具有：

(a)包含具有以下氨基酸序列的互补决定区(CDR)的重链可变区：

(i)CDR1：SYGMH(SEQ ID NO：3)，

(ii)CDR2：VIWYDGSNEYYADSVKGR(SEQ ID NO：4)，和

(iii)CDR3：DRGYTSSWYPDAFDI(SEQ ID NO：5)；以及

(b)包含具有以下氨基酸序列的CDR的轻链可变区：

(i)CDR1：TGSSSNTGAGYDVH(SEQ ID NO：6)，

(ii)CDR2：GSGNRPS(SEQ ID NO：7)，和

(iii)CDR3：QSYDSSLSGWV(SEQ ID NO：8)。

14.根据权利要求13所述的方法，其中所述抗IL-23抗体是布雷库单抗。

15.根据权利要求14所述的方法，其中在第1天、第29天和第57天给药720至1440mg的布雷库单抗。

16.根据权利要求15所述的方法，其中在第1天、第29天和第57天静脉内给药布雷库单抗。

17.根据权利要求15所述的方法，其中在第1天、第29天和第57天静脉内给药1440mg的布雷库单抗。

18.根据权利要求15所述的方法，其中在第1天、第29天和第57天静脉内给药720mg的布雷库单抗。

19.根据权利要求14所述的方法，其中在第85天或约第85天经皮下给药240mg的布雷库单抗，此后约每4周一次，直至至少第48周。

20.根据权利要求19所述的方法，其中在第85天经皮下给药240mg的布雷库单抗，此后约每4周一次，直至至少第48周。

21.根据权利要求20所述的方法，其中在第85天经皮下给药240mg的布雷库单抗，此后每4周一次，直至至少第48周。

22.根据权利要求21所述的方法，其中在第85天经皮下给药240mg的布雷库单抗，此后每4周一次，直至第48至52周。

23.根据权利要求22所述的方法，其中在第85天经皮下给药240mg的布雷库单抗，此后每4周一次，直至第48周。

24.一种选择适合接受克罗恩病治疗的受试者的方法，其包含

(a)从所述受试者获得生物样品；

(b)测量所述样品中的IL-22水平；

(c)比较所述样品中的所述IL-22水平与对照组中的IL-22水平；以及

(d)如果所述样品中的所述IL-22水平高于所述对照组，则选择所述受试者为适合接受克罗恩病治疗。

25.根据权利要求24所述的方法，其中所述IL-22水平为至少约9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50pg/ml。

26.根据权利要求25所述的方法，其中所述IL-22水平为至少约9pg/ml。

27.根据权利要求25所述的方法，其中所述IL-22水平为至少约50pg/ml。

28.根据权利要求24所述的方法，其中所述对照组是来自健康受试者的生物样品。

29.根据权利要求24所述的方法，其中所述对照组是与患有克罗恩病的受试者相关联的IL-22的阈值水平。

30.根据权利要求24所述的方法，其中所述克罗恩病(CD)是回肠CD或结肠CD。

31.根据权利要求24所述的方法，其进一步包含对克罗恩病治疗的适应性的第二量度。

32.根据权利要求31所述的方法，其中对克罗恩病治疗的适应性的所述第二量度是针对贫血或感染的血液测试、针对血液或感染的粪便测试、针对氢气的呼吸测试、钡灌肠、上消化道内视镜检查、上胃肠道造影检查、结肠镜检查、乙状结肠镜检查、CT扫描或MRI。

33.根据权利要求24所述的方法，其进一步包含以下述量和间隔向所述受试者给药抗IL-23抗体：

(a)在约第1天、第29天和第57天经静脉内递送720至1440mg，然后

(b)在第85天或约第85天经皮下递送约240mg，及此后约每4周递送一次，直至至少第48周。

34.根据权利要求33所述的方法，其中所述抗IL-23抗体是布雷库单抗。

35.一种将受试者鉴定为适合接受克罗恩病治疗的患者亚群的成员的方法，其包含：

(a)从所述受试者获得生物样品；

(b)测量所述样品中的IL-22水平；

(c)比较所述样品中的所述IL-22水平与对照组中的IL-22水平；以及

(d)如果所述受试者样品中的所述IL-22水平高于所述对照组，则将所述受试者鉴定为适合接受克罗恩病治疗的患者亚群的成员。

36.根据权利要求35所述的方法，其中所述IL-22水平为至少约9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50pg/ml。

37.根据权利要求36所述的方法，其中所述IL-22水平为至少约9pg/ml。

38.根据权利要求36所述的方法，其中所述IL-22水平为至少约50pg/ml。

39.根据权利要求35所述的方法，其中所述对照组是来自健康受试者的生物样品。

40.根据权利要求35所述的方法，其中所述对照组是与患有克罗恩病的受试者相关联的IL-22的阈值水平。

41.根据权利要求35所述的方法，其中所述克罗恩病(CD)是回肠CD或结肠CD。

42.根据权利要求35所述的方法，其进一步包含对克罗恩病治疗的适应性的第二量度。

43.根据权利要求42所述的方法，其中对克罗恩病治疗的适应性的所述第二量度是针对贫血或感染的血液测试、针对血液或感染的粪便测试、针对氢气的呼吸测试、钡灌肠、上消化道内视镜检查、上胃肠道造影检查、结肠镜检查、乙状结肠镜检查、CT扫描或MRI。

44.根据权利要求35所述的方法，其进一步包含以下述量和间隔向所述受试者给药抗IL-23抗体：

(a)在约第1天、第29天和第57天经静脉内递送720至1440mg，然后

(b)在约第85天经皮下递送约240mg，此后约每4周递送一次，直至至少第48周。

45.根据权利要求44所述的方法，其中所述抗IL-23抗体是布雷库单抗。

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