KR20220045039A

KR20220045039A - 크론병 치료를 위한 브라지쿠맙의 용도

Info

Publication number: KR20220045039A
Application number: KR1020227008787A
Authority: KR
Inventors: 스티븐 시프; 칼 고몰; 아파르나 사후
Original assignee: 아스트라제네카 콜라보레이션 벤처스, 엘엘씨
Priority date: 2019-08-21
Filing date: 2020-08-21
Publication date: 2022-04-12
Also published as: EP4017880A4; CN114641493A; EP4017880A1; US20210079086A1; CA3148182A1; TW202120545A; US20230122171A1; IL290726A; WO2021035129A1; AU2020332371A1; JP2022544992A

Abstract

본 개시내용은 크론병을 치료하기 위한 생성물 및 방법에 관한 것이다. 생성물은 천연 인간 IL-23을 억제하지만 IL-12는 억제하지 않는 항체와 관련이 있다. 본 개시내용은 또한 크론병을 치료하기 위해 IL-23 억제 요법에 순응할 수 있는 피험자를 선택하는 방법 및 이러한 치료에 순응하는 환자 하위 집단을 확인하는 방법에 관한 것이다.

Description

크론병 치료를 위한 브라지쿠맙의 용도

관련 출원에 대한 상호 참조

본 출원은 35 U.S.C. §119(e) 하의 2019년 8월 21일자로 출원된 미국 가특허출원 제62/890,017호에 대한 우선권을 주장하며, 이는 그 전체가 본원에서 참고로 포함된다.

전자적으로 제출된 자료의 참조에 의한 통합

본 출원은 개시내용의 별도의 일부로서 컴퓨터 판독 가능한 형식의 서열 목록(파일 이름: 54554A_Seqlisting.txt; 크기: 4,838 바이트; 작성 날짜: 2020년 8월 18일)을 함유하며, 이의 전문은 본원에서 참고로 포함된다.

기술분야

본 개시내용은 크론병을 치료하기 위한 생성물 및 방법에 관한 것이다. 생성물은 천연 인간 IL-23을 억제하지만 IL-12를 억제하지 않는 항체와 관련이 있다.

사이토카인의 IL-12 패밀리의 구성원인 IL-23은 전염증성 사이토카인을 강력하게 유도하는 이종이량체 사이토카인이다. IL-23은 공통 p40 서브유닛을 공유하는 이종이량체 사이토카인 인터루킨 12 (IL-12)와 관련이 있다. IL-23에서, 고유한 p19 서브유닛은 p40 서브유닛에 공유 결합된다. IL-12에서, 고유한 서브유닛은 p35이다(Oppmann 등, Immunity, 2000, 13: 713-715). IL-23은 CD40 결찰, 톨-유사 수용체 작용제 및 병원체와 같은 활성화 자극에 대한 반응으로 항원 제시 세포 (예컨대: 수지상 세포 및 대식세포)에 의해 발현된다. IL-23은 IL-12Rβ1 서브유닛 (IL-12 수용체와 공유됨)과 고유한 수용체 서브유닛인 IL-23R을 포함하는 이종이량체 수용체에 결합한다.

IL-23은 활성화된 기억 T 세포에 작용하며, T 세포 하위 세트인 Th17의 생존 및 확장을 촉진한다. Th17 세포는 IL-6, IL-17, TNFα, IL-22 및 GM-CSF를 포함한 전염증성 사이토카인을 생산한다. 또한, IL-23은 자연 살해 세포, 수지상 세포 및 대식세포에 작용하여 전염증성 사이토카인의 발현을 유도한다. IL-23과는 달리, IL-12는 미분화 CD4+ T 세포를 성숙한 Th1 IFNγ-생산 효과기 세포로 분화하는 것을 유도하고, IFNγ 생산을 자극함으로써 NK 및 세포 독성 T 세포 기능을 유도한다. IL-12에 의해 구동되는 Th1 세포는 이전에는 많은 자가 면역 질병에서 병원성 T 세포 하위 세트인 것으로 사료되었지만, IL-12 및 IL-23의 개별 기여도가 평가된 염증성 장질환, 건선, 염증성 관절염 및 다발성 경화증 모델에서의 보다 최근의 동물 연구에 따르면 IL-12가 아닌 IL-23이 자가 면역/염증성 질병에서 주요 구동체인 것으로 확고하게 확립되었다(Ahern 등, Immun. Rev. 2008 226:147-159; Cua 등, Nature 2003 421:744-748; Yago 등, Arthritis Res and Ther. 2007 9(5): R96). IL-12는 많은 세포 내 병원체 및 바이러스에 대한 내재성 및 적응성 면역 보호 반응의 발달 및 종양 면역 감시에서 중요한 역할을 하는 것으로 여겨진다. Kastelein, 등, Annual Review of Immunology, 2007, 25: 221-42; Liu, 등, Rheumatology, 2007, 46(8): 1266-73; Bowman 등, Current Opinion in Infectious Diseases, 2006 19:245-52; Fieschi and Casanova, Eur. J. Immunol. 2003 33:1461-4; Meeran 등, Mol. Cancer Ther. 2006 5: 825-32; Langowski 등, Nature 2006 442: 461-5을 참고한다. 이와 같이, IL-23 특이적 억제 (IL-12의 결여 또는 p40 하위 유닛의 공유)는 IL-12 및 IL-23의 이중 억제와 비교하여 우수한 안전성 프로파일을 갖는 것으로 예상된다.

CD는 원위 회장(distal ileum)과 결장(colon)에 가장 일반적으로 영향을 미치는 특발성, 만성 경벽(transmural) 염증 질환이지만 위장관(gastrointestinal tract)의 어느 부분에서나 발생할 수 있다 (Crohn's and Colitis Foundation of America 2012, Burger and Travis 2011, Rutgeerts 2003). CD는 위장관의 어느 부분에서나 발생할 수 있으며 전신 및 장외 합병증의 가능성이 있다. CD를 갖는 환자는 장 점막(intestinal mucosa)에 직접적인 손상을 일으키는 조절되지 않는 염증을 갖는다. 이 염증은 장 장벽 기능 장애로 인한 염증 자극의 지속 또는 조절되지 않은 염증 반응으로 인한 것으로 여겨진다. CD는 15~30세와 60~80세 사이에 가장 흔하게 발생하지만 모든 연령의 사람이 영향을 받을 수 있다. 중간 정도(moderately)에서 중증 활성 CD를 가진 환자에 대한 현재 치료 옵션은 일반적으로 질병의 중증도, 위치, 예컨대, 장외 증상(manifestations) 및 흡수 장애(malabsorption)와 같은 추가 임상 합병증의 존재에 따라 결정된다. 현재 사용할 수 있는 치료 옵션은 항생제, 코르티코스테로이드(CS), 면역조절제(아자티오프린, 6-메르캅토퓨린 및 메토트렉세이트)를 포함하는 "기존 치료제"와 예컨대, TNFα 길항제, 인테그린 길항제, 인터루킨 길항제와 같은 생물학적 치료제이다. 일반적으로 사용되는 의료 요법에는 아미노살리실레이트 (설파살라진 및 메살라민 포함), 전신 CS, 면역억제제 (예: 아자티오프린, 메토트렉세이트), 항균제 및 생물학적 제제 (예: 아달리무맙 또는 Humira®, Abbvie, Inc, North Chicago, IL), 인플릭시맙 (Remicade®, Janssen Biotech, Inc, USA), 세르톨리주맙 (Cimzia®, UCB, Inc, Smyrna, GA), 베돌리주맙 (Entyvio®, Takeda Pharmaceuticals America Inc, Deerfield, IL) 및 나탈리주맙 (Tysabri®, Biogen Idec Inc, Cambridge, MA)을 포함한다. 이러한 약제를 사용한 치료에도 불구하고 CD의 잔류 사망률(morbidity) 및 합병증 (예: 장폐색(intestinal obstruction) 및/또는 천공(perforation), 누공 형성(fistula formation), 영양실조)은 새로운 치료법을 정당화하기에 충분한 질병 부담을 나타낸다.

사이토카인의 IL-12 패밀리의 구성원인 IL-23은 p40 및 p19의 두 하위 유닛으로 구성된 이종이량체 사이토카인이다. p40 하위 유닛은 IL-12 및 IL-23이 공통된 하위 유닛으로 공유되고 IL-12/23 억제제 (예: 우스테키누맙 및 브리아키누맙)의 표적이 된다. IL-23의 주요 알려진 효과는 T 헬퍼 17 세포의 분화를 유도하는 것뿐 아니라 대식세포, 자연 살해 세포, 수지상 세포 및 선천 림프구 세포의 분화를 유도하여 IL-17, IL-22, TNFα, 과립구-대식세포 집락-자극 인자, 및 IFNγ의 상향 조절 및 IL-10의 하향 조절을 유도하는 것이다 (Bettelli 2007).

브라지쿠맙은 인간 IL-23에 고친화도로 선택적으로 결합하여 IL-23이 IL-23 수용체와 상호작용하는 것을 방지하는 인간 면역글로불린이다. IL-23의 역할은 IBD (CD 및 궤양성 대장염)와 관련된 다양한 염증 세포의 모집 및 활성화에 중요한 것으로 여겨진다. 전임상 모델 및 환자 연구에서 항-IL-12/23 항체 (예: 우스테키누맙 및 브리아키누맙)는 다양한 염증성 질환에서 임상 반응을 유도하는 것으로 나타났다. CD가 있는 참가자에 대한 2상 데이터는 IL-12/23을 표적으로 하는 항체와 유사한 브라지쿠맙의 임상 효능을 입증했으며, 이는 IL-23 활성이 연구 중인 염증 상태에서 지배적이지는 않더라도 중요한 역할을 할 수 있음을 시사한다. 따라서, IL-23 차단물은 CD와 관련된 염증 및 임상적 증상을 억제하는 새로운 메커니즘을 나타내고, 브라지쿠맙이 IL-23을 특이적으로 표적화하는 것은 IL-12/23 항체에 비해 더 나은 이점-위험 프로파일을 제공할 수 있다.

브라지쿠맙으로 CD를 표적화하는 것은 강력한 유전 및 비임상 데이터와 CD에서 항 IL-12/23p40 항체 (우스테키누맙 및 브리아키누맙) 및 항-IL-23 p19 항체의 입증된 임상 효능에 의해 뒷받침된다 (Mannon 2004, Sandborn 2012, Feagan 2016, Feagan 2017). IL-23p19가 결핍된 마우스는 실험적 대장염으로부터 보호되는 반면 IL-12p35가 결핍된 마우스는 그렇지 않다(Hue 2006, Yen 2006). IBD의 여러 다른 동물 모델에 대한 전임상 연구는 IL-23-특이적 길항 작용에 대한 강력한 효능을 입증했다 (Kullberg 2006, Uhlig 2006, Ahern 2008, IB Section 4.1).

전술한 관찰의 관점에서 볼 때, IL-12의 억제와 관련된 잠재적 위험 없이 IL-23을 특이적으로 표적으로 하는 크론병 치료를 위한 새로운 방식이 필요하다는 것이 분명하다. 또한, IL-23 억제에 의해 크론병을 치료할 수 있는 피험자를 선택하는 방법 및 IL-23 억제에 의해 크론병을 치료할 수 있는 환자 하위 집단을 확인하는 방법에 대한 필요성이 계속 존재한다.

본원에는 염증을 억제하고 크론병 (CD)과 연관된 임상적 증상을 감소시키기 위한 메커니즘을 제공하는 IL-23 차단물(blockade)이 개시되어 있다. IL-23 차단물은 IL-23을 특이적으로 억제하고 IL-12를 억제하지 않으며, 즉 브라지쿠맙(brazikumab)의 투여 이후에 IL-12 활성에 대한 최소 억제 (1% 미만의 IL-12 억제)를 초래하거나 어떠한 억제도 초래하지 않는다. 일부 구현예에서, IL-23 차단물은 IL-23을 특이적으로 억제하며, IL-12에 대한 어떠한 억제도 존재하지 않는다. 브라지쿠맙을 이용하여 IL-23을 특이적으로 표적화하다는 것은 IL-12/23 항체와 비교하여 보다 양호한 이익:위험성 프로파일을 제공하는 것으로 예상된다.

중간 정도에서 중증의 활성 CD를 가진 환자에 대한 현재의 치료 옵션은 일반적으로 질병의 중증도, 위치, 그리고 장외 증상 및 흡수 장애와 같은 임상적 합병증과 동반되는 추가 병태의 존재에 따라 결정된다. 현재 사용할 수 있는 치료 옵션에는 항생제, CS, 면역조절제 (아자티오프린, 6-메르캅토퓨린, 메토트렉세이트)를 포함하는 '기존 치료제'와 예컨대, TNFα 길항제, 인테그린 길항제, IL-12 및 IL-23 길항제와 같은 생물학적 치료제가 있다.

일 측면에서, 본 개시내용은 피험자에게 항-IL-23 항체를 정맥 내 투여한 후 피험자에게 항-IL-23 항체를 피하 투여하는 것을 포함하는, 크론병 치료를 필요로 하는 대상체에서 크론병을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 피험자의 생물학적 샘플은 적어도 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 또는 50 pg/ml의 IL-22 수준을 갖고, 예를 들어 IL-22 수준이 적어도 9 pg/ml이거나 IL-22 수준이 적어도 50 pg/ml이다. 일부 구현예에서, 피험자는 항-IL-23 항체의 다수의 정맥 내 투여, 항-IL-23 항체의 다수의 피하 투여, 또는 둘 모두를 받는다. 일부 구현예에서, 정맥 내 투여는 치료 개시 4주 이내에 전달된다. 일부 구현예에서, 정맥 내 투여는 치료 1, 29 및 57일차에 전달된다. 일부 구현예에서, 피하 투여는 치료 개시 후 적어도 12주에 전달된다. 일부 구현예에서, 피하 투여는 약 85일차 및 그 후 약 4주마다 전달된다. 일부 구현예에서, 피하 투여는 85일차 및 그 후 약 4주마다 전달되며, 예를 들어 피하 투여는 85일차 및 그 후 4주마다 전달된다.

본 개시내용의 이러한 측면은 또한 항-IL-23 항체가 다음의 양 및 간격으로 투여되는 일부 구현예를 제공한다: (a) 1일차, 29일차 및 57일차 또는 약 1일차, 29일차 및 57일차에 720-1440 mg이 정맥 내로 전달된 후, (b) 85일차 또는 약 85일에 및 그 후 적어도 48주차까지 약 4주마다 약 240 mg을 피하로 전달됨. 일부 구현예에서, 항-IL-23 항체는 다음을 갖는다: (a) 다음의 아미노산 서열을 갖는 상보성 결정 영역 (CDRs)을 포함하는 중쇄 가변 영역: (i) CDR1: SYGMH (서열 번호: 3), (ii) CDR2: VIWYDGSNEYYADSVKGR (서열 번호: 4), 및 (iii) CDR3: DRGYTSSWYPDAFDI (서열 번호: 5); 및 (b) 다음의 아미노산 서열을 갖는 CDRs을 포함하는 경쇄 가변 영역: (i) CDR1: TGSSSNTGAGYDVH (서열 번호: 6), (ii) CDR2: GSGNRPS (서열 번호: 7), 및 (iii) CDR3: QSYDSSLSGWV (서열 번호: 8). 브라지쿠맙 중쇄 및 경쇄 가변 영역 아미노산 서열은 도 2에 도시된다. 일부 구현예에서, 720-1440 mg의 브라지쿠맙이 1일차, 29일차 및 57일차에 투여된다. 일부 구현예에서, 브라지쿠맙은 1일차, 29일차 및 57일차에 정맥 내 투여된다. 일부 구현예에서, 1440 mg의 브라지쿠맙이 1일차, 29일차 및 57일차에 정맥 내 투여된다. 일부 구현예에서, 720 mg의 브라지쿠맙이 1일차, 29일차 및 57일차에 정맥 내 투여된다. 일부 구현예에서, 240 mg의 브라지쿠맙이 85일차 또는 약 85일에 및 그 후 적어도 48주차까지 약 4주마다 피하 투여되고, 예를 들어, 240 mg의 브라지쿠맙이 85일차에 피하 투여되고 그 후 적어도 48주차까지 약 4주마다 적어도 48주차까지 투여되고, 예컨대, 85일차에 및 그 후부터 적어도 48주차까지 4주마다 240 mg의 브라지쿠맙을 피하로 투여한다. 일부 구현예에서, 240 mg의 브라지쿠맙은 85일차 및 그 후 48-52주차까지 4주마다 피하 투여된다. 일부 구현예에서, 240 mg의 브라지쿠맙은 85일차 및 그 후 48주차까지 4주마다 피하 투여된다.

본 개시내용의 또 다른 측면은 다음을 포함하는 크론병의 치료에 순응하는 피험자를 선택하는 방법에 관한 것이다 (a) 상기 피험자로부터 생물학적 샘플을 얻는 단계; (b) 상기 샘플에서 IL-22의 수준을 측정하는 단계; (c) 상기 샘플의 IL-22 수준을 대조군의 IL-22 수준과 비교하는 단계; 및 (d) 상기 IL-22 수준이 대조군보다 상기 샘플에서 더 높은 경우 크론병 치료에 순응하는 피험자를 선택하는 단계. 일부 구현예에서, 상기 IL-22 수준이 적어도 약 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 또는 50 pg/ml, 예컨대, 상기 IL-22 수준이 적어도 약 9 pg/ml이거나, 상기 IL-22 수준이 적어도 약 50 pg/ml이거나, 상기 IL-22 수준이 적어도 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 또는 50 pg/ml이거나, 상기 IL-22 수준이 적어도 9 pg/ml이거나, 상기 IL-22 수준이 적어도 50 pg/ml이다. 일부 구현예에서, 대조군은 건강한 피험자로부터의 생물학적 샘플이다. 위에서 언급된 바와 같이, 일부 구현예는 크론병을 갖는 피험자와 롼견된 IL-22의 역치 수준을 갖는 대조군을 제공하고, U.S.S.N. 15/759,330에 개시된 바와 같이, 본원에 참고로 포함된다. 하나의 예시적인 구현예에서, IL-22의 역치 수준은 약 15.6 피코그램/ml이다. 일부 구현예에서, 크론병 (CD)은 회장(ileal) CD 및/또는 결장 CD이다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 예컨대, 빈혈 또는 감염에 대한 혈액 검사, 감염에 대한 대변 검사, 수소에 대한 호흡 검사, 바륨 관장, 상부 내시경, 상부 위장관 시리즈, 대장 내시경, S상 결장 내시경, CT 스캔 또는 MRI와 같은 크론병의 치료에 대한 순응도의 두 번째 측정을 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 피험자에게 항-IL-23 항체, 예를 들어 브라지쿠맙을 다음의 양 및 간격으로 투여하는 단계를 추가로 포함한다: (a) 약 1일차, 29일차 및 57일차에 720-1440 mg이 정맥 내로 전달된 후, (b) 약 240 mg이 85일차 또는 약 85일에 및 그 후 적어도 48주차까지 약 4주마다 피하로 전달됨.

본 개시내용의 또 다른 측면은 다음을 포함하는 크론병 치료에 순응하는 환자 하위 집단의 구성원으로서 피험자를 식별하는 방법: (a) 상기 피험자로부터 생물학적 샘플을 얻는 단계; (b) 상기 샘플에서 IL-22의 수준을 측정하는 단계; (c) 상기 샘플의 IL-22 수준을 대조군의 IL-22 수준과 비교하는 단계; 및 (d) 상기 피험자의 샘플에서 IL-22의 수준이 대조군보다 높은 경우 크론병 치료에 순응하는 환자 하위 집단의 구성원으로 피험자를 식별하는 단계. 일부 구현예에서, IL-22 수준이 적어도 약 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 또는 50 pg/ml이고, 예컨대, 상기 IL-22 수준이 적어도 약 9 pg/ml이거나, 상기 IL-22 수준이 적어도 약 50 pg/ml이거나, 상기 IL-22 수준이 적어도 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 또는 50 pg/ml이거나, 상기 IL-22 수준이 적어도 9 pg/ml이거나, 상기 IL-22 수준이 적어도 50 pg/ml이다. 일부 구현예에서, 대조군이 건강한 피험자로부터의 생물학적 샘플이다. 일부 구현예에서, 대조군은 크론병을 갖는 피험자와 관련된 IL-22의 역치 수준이다. 일부 구현예에서, 크론병 (CD)이 회장 CD 및/또는 결장 CD이다. 일부 구현예에서, 상기 방법은, 예컨대, 빈혈 또는 감염에 대한 혈액 검사, 감염에 대한 대변 검사, 수소에 대한 호흡 검사, 바륨 관장, 상부 내시경, 상부 위장관 시리즈, 대장 내시경, S상 결장 내시경, CT 스캔 또는 MRI와 같은 크론병에 대한 순응도의 두 번째 측정을 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 피험자에게 항-IL-23 항체, 예를 들어 브라지쿠맙을 다음의 양 및 간격으로 투여하는 단계를 추가로 포함한다: (a) 약 1일차, 29일차 및 57일차에 720-1440 mg이 정맥 내로 전달된 후, (b) 약 240 mg이 85일차 또는 약 85일에 및 그 후 적어도 48주차까지 약 4주마다 피하로 전달됨.

본 개시내용의 또 다른 측면은 크론병 치료를 필요로 하는 피험자에서 크론병을 치료하는데 사용하기 위한 항-IL-23 항체이며, 상기 항-IL-23 항체가 다음의 양 및 간격으로 투여된다: (a) 1일차, 29일차 및 57일차 또는 약 1일차, 29일차 및 57일차에 720-1440 mg이 정맥 내로 전달된 후, (b) 85일차 또는 약 85일에 및 그 후 적어도 48주차까지 약 4주마다 약 240 mg을 피하로 전달됨. 일부 구현예에서, 항-IL-23 항체가: (a) 다음 아미노산 서열을 갖는 상보성 결정 영역 (CDRs)을 포함하는 중쇄 가변 영역: (i) CDR1: SYGMH (서열 번호: 3), (ii) CDR2: VIWYDGSNEYYADSVKGR (서열 번호: 4), 및 (iii) CDR3: DRGYTSSWYPDAFDI (서열 번호: 5); 및 (b) 다음의 아미노산 서열을 갖는 CDRs을 포함하는 경쇄 가변 영역: (i) CDR1: TGSSSNTGAGYDVH (서열 번호: 6), (ii) CDR2: GSGNRPS (서열 번호: 7), 및 (iii) CDR3: QSYDSSLSGWV (서열 번호: 8)을 갖는다. 일부 구현예에서, 항-IL-23 항체는 브라지쿠맙이다. 일부 구현예에서, 720-1440 mg의 브라지쿠맙이 1일차, 29일차 및 57일차에 투여된다. 일부 구현예에서, 브라지쿠맙이 1일차, 29일차 및 57일차에 정맥 내 투여된다. 일부 구현예에서, 1440 mg의 브라지쿠맙이 1일차, 29일차 및 57일차에 정맥 내 투여된다. 일부 구현예에서, 720 mg의 브라지쿠맙이 1일차, 29일차 및 57일차에 정맥 내 투여된다. 일부 구현예에서, 240 mg의 브라지쿠맙이 85일차 또는 약 85일에 및 그 후 적어도 48주차까지 약 4주마다 피하 투여된다. 일부 구현예에서, 240 mg의 브라지쿠맙이 85일차에 피하 투여되고 그 후 48주차까지 약 4주마다 피하 투여된다. 일부 구현예에서, 240 mg의 브라지쿠맙이 85일차 및 그 후 48주차까지 4주마다 피하 투여된다. 일부 구현예에서, 240 mg의 브라지쿠맙이 85일차 및 그 후 48-52주차까지 4주마다 피하 투여된다. 일부 구현예에서, 240 mg의 브라지쿠맙이 85일차 및 그 후 48주차까지 4주마다 피하 투여된다.

다수의 정맥 내 주입이 투여되는 방법의 구현예가 또한 고려된다. 일부 구현예에서, 복수의 정맥 내 주입은 각각 동일한 양의 항-IL-23 항체를 포함한다. 항-IL-23 항체가 피하 투여되는 본 개시내용의 구현예가 또한 존재한다. 이들 구현예 중 일부에서, 항-IL-23 항체는 다수의 용량으로 투여된다.

본 개시내용의 다른 특징 및 이점은 도면을 포함하는 다음의 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다. 그러나, 상세한 설명 및 특정 실시예는 구현예를 나타내면서 단지 예시를 위해 제공되는 것으로 이해되어야 하며, 그 이유는 본 개시내용의 사상 및 범위 내에서 다양한 변경 및 수정이 상세한 설명으로부터 본 기술 분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이기 때문이다.

도 1은 크론병 환자를 치료하는 데 사용되는 프로토콜에 대한 도식적인 설명을 제공한다.
도 2는 각각 서열 번호: 1 및 2로 제시되는 브라지쿠맙 중쇄 및 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열을 제시한다. 밑줄 친 아미노산 서열은 6개의 상보성 결정 영역, 즉, CDRH1 (서열 번호: 3), CDRH2 (서열 번호: 4), CDRH3 (서열 번호: 5), CDRL1 (서열 번호: 6), CDRL2 (서열 번호: 7) 및 CDRL3 (서열 번호: 8)를 확인한다.

본 개시내용은 IL-12의 활성을 억제하지 않으면서 IL-23의 활성을 억제하는 유효량의 항-IL-23 항체를 투여함으로써 증상을 개선하는 방법을 포함하는 크론병을 치료하는 방법을 제공한다. 또한, 본 개시내용은 CD를 앓고 있는 환자 또는 환자 집단을 확인하거나 선택하는 방법을 제공한다. 본 개시내용의 항-IL-23 항체는, 이들 항체 형태가 IL-12의 활성에 영향을 미치지 않으면서 IL-23와 특이적으로 결합하여 이를 억제한다면 모든 알려져 있는 항체 형태를 포함한다. 본 개시내용의 방법이, 전형적으로 대장 내시경 결과를 해석하는 숙련된 임상의가 판단할 때, 중간 정도 내지 중증 활성 크론병 환자의 치료에 매우 적합한 것으로 고려된다. 개시된 방법은 크론병으로 고통받는 이들에게 이로운 안도감을 전해주기 위한 비용 효율적인 접근법을 제공한다.

"치료하는" 및 "치료" 등의 용어는 본원에서 일반적으로 목적하는 약물학적, 생리학적 또는 치료적 효과를 수득한다는 것을 의미하기 위해 사용된다. 이 효과는 질병 또는 이의 증상 또는 병태를 예방하거나 부분적으로 예방한다는 측면에서 예방적일 수 있고/있거나, 질병 또는 질병에 기인하는 병태, 증상 또는 악영향의 부분 또는 완전 치료의 측면에서 치료적일 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "치료"란 용어는 포유동물, 특히 인간에서 질병에 대한 임의의 치료를 포함하며, (a) 질병에 쉽게 걸릴 수 있지만 아직까지 질병을 갖는 것으로 진단되지 않은 개체에서 질병이 발생하는 것을 방지하는 단계; (b) 질병의 억제하는 단계, 즉 이의 발병을 저지하는 단계; 또는 (c) 질병을 완화시키는 단계, 즉 질병 및/또는 이의 증상 또는 병태의 퇴행을 초래하는 단계를 포함한다. 본 개시내용은 병리적 염증과 관련이 있는 질병을 앓고 있는 환자의 치료에 관한 것이다. 본 개시내용은 장기간에 걸쳐 병리적 염증에 기인하고/하거나 장기간에 걸쳐 생물학적 시스템에 존재하는 부적절한 염증에 대한 생리학적 반응에 의해 초래되는 것과 같은 악영향을 예방, 억제 또는 완화시키기 위한 물질 및 방법을 제공한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, IL-12를 억제하지 않는 항-IL-23 항체는 IL-12 활성에 대한 최소 억제를 초래하거나 어떠한 억제도 초래하지 않는 항-IL-23 항체를 의미한다. IL-12 활성에 대한 최소 억제의 상한치는 브라지쿠맙의 투여 이후에 1% 미만의 IL-12 활성 억제이다.

하나의 측면에서, 본 개시내용은 피험자를 치료하는 방법을 제공한다. 이 방법은, 예를 들어 피험자에 대해 일반적으로 이로운 효과를 가질 수 있으며, 예를 들어 이는 개체의 기대 수명을 증가시킬 수 있다. 대안적으로, 이 방법은, 예를 들어 질병, 질환, 병태 또는 병("병태")을 치료, 예방, 치유, 완화 또는 개선("치료")할 수 있다. 하나의 구현예에서, 본 개시내용은 피험자에서 병태를 치료하는 방법을 제공하는 것으로, 이 방법은 IL-23-특이적 항체를 포함하는 약학적 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하며, 상기 병태는 피험자에서 IL-23의 활성을 (부분적으로 또는 완전히) 감소시킴으로써 치료 가능하다. 치료는 관해를 유도하고/하거나 관해를 유지하기 위한 치료뿐만 아니라, 치료적 투여(즉, 질병 또는 병태의 징후 및 증상이 자명한 경우의 투여) 및 예방적 또는 유지 요법(즉, 질병 또는 병태가 휴면 상태인 경우의 투여) 둘 모두를 포함한다. 따라서, 질병 또는 병태의 중증도는 (부분적으로, 유의하게 또는 완전히) 감소될 수 있거나, 징후 및 증상은 예방 또는 지연될 수 있다 (지연 발병, 장기간의 관해 또는 휴면).

본 개시내용에 따라 치료될 병태들 중에는 IL-23이 기저 질병 또는 질환에 기여와 연관이 있거나 이에 역할을 하거나, 다르게는 음성 증상에 기여하는 병태가 있다. 이 같은 병태는 예컨대, 크론병과 같은 장 염증을 포함한다.

복용 용법의 맥락에서 본원에서 사용되는 바와 같이, "효능"이란 용어는 특정 치료 용법의 유효성을 지칭한다. 효능은 본 개시내용의 약제에 반응하여 질병 과정의 변화에 기초하여 측정될 수 있다. 하나의 구현예에서, 항원-결합 단백질 (예를 들어, 항-IL-23 항체)은 치료되고 있는 질환의 중증도를 반영하는 적어도 하나의 지표에서 개선, 바람직하게는 지속적인 개선을 유도하기에 충분한 양으로 충분한 시간 동안 피험자에 투여된다. 피험자의 병, 질병 또는 병태의 정도를 반영하는 다양한 지표는 치료량 및 치료 시간이 충분한지를 결정하기 위해 평가될 수 있다. 이 같은 지표로는 예를 들어, 질병 중증도의 임상적으로 인지된 지표, 당해 질환의 증상 또는 징후를 들 수 있다.

본 개시내용에 따른 하나의 구현예에서, 개선은, 피험자가 2주 내지 4주로 분리되어 있는 적어도 2개의 경우에 대해 개선을 나타내면 유지되는 것으로 간주된다. 다른 구현예에서, 개선은, 피험자가 2개월 내지 4개월로 분리되어 있는 적어도 2 개의 경우에 대해 개선을 나타내면 유지되는 것으로 간주되고; 추가의 구현예에서 개선은, 피험자가 6개월 내지 12개월로 분리되어 있는 적어도 2개의 경우에 대해 개선을 나타내면 유지되는 것으로 간주된다. 개선 정도는 일 반적으로 징후, 증상, 결장경 검사, 생검 또는 기타 시험 결과에 기초하여 이러한 결정을 할 수 있고, 또한 예컨대, 크론병과 같은 주어진 질병에 대해 개발된 삶의 질 설문지와 같은 피험자에 제공된 설문지를 이용할 수 있는 의사에 의해 결정된다.

IL-23-특이적 항체는 피험자의 병태에서의 개선을 구현하기 위해 투여될 수 있다. 개선은 임상적 증상의 개선, 내시경적 개선 또는 질병 활성의 임의의 기타 척도에 의한 질병 활성 지수의 감소로 나타낼 수 있다. 예시적인 구현예에서, 피험자의 병태의 개선은 생검 샘플의 검사로부터 결정되는 조직학적 개선이다. 조직학적 개선은 적외선, 전자 및 빛 (예: 공초점) 현미경을 포함하지만 이에 국한되지 않는 임의의 알려진 형태의 현미경 분석을 사용하여 검출되는 생물학적 물질 (예: 세포)의 적어도 하나의 구조적 개선이다. 또한, 피험자의 병태의 개선은 예컨대 크론병과 같은 염증성 장 질환을 포함하는 위장 장애를 평가하기 위해 영상 검사가 사용되는 자기 공명 장촬영 (MRE)을 포함하나 이에 제한되지 않는, 당업계에 공지된 다른 기술을 사용하여 감지할 수 있을 것으로 예상된다.

IL-23-특이적 항체를 이용한 피험자의 치료는, 예를 들어 본원에 기술되어 있는 바와 같은 검정을 이용하여 혈청의 부피 당 특정 양의 IL-23-특이적 항체를 구현 및/또는 유지하기 위한 양 및/또는 충분한 간격으로 제공될 수 있다. 예를 들어, 이형 이량체-특이적 항체는 12.5 ng/㎖ 내지 1,000 ng/㎖의 혈청 농도를 구현하기 위해 제공된다. 하나의 구현예에서, 이형 이량체-특이적 항체는 적어도 12.5 ng/ml, 25 ng/ml, 50 ng/ml, 60 ng/ml, 70 ng/ml, 75 ng/ml, 80 ng/ml, 85 ng/ml, 90 ng/ml, 95 ng/ml, 100 ng/ml, 150 ng/ml, 200 ng/ml, 500 ng/ml, 또는 990 ng/ml의 혈청 농도를 구현하기 위해 제공된다. 통상의 기술자라면 본원에 제공된 양이 전장 항체 또는 면역 글로불린 분자에 적용되며; 이의 항원 결합 단편이 사용되는 경우, 단위 부피 당 중량이 단편 및 전장 면역 글로불린의 분자량에 기초하여 계산될 수 있는 방식으로 제공된 것과 다를 수 있을지라도 동일한 혈청 몰 농도가 구현될 수 있다는 것을 이해할 것이다.

본원에 기술되어 있는 질병을 치료하는 방법에 의해 유효량의 항-IL-23 항체가 투여될 수 있는 것으로 이해된다. 치료될 징후에 따라 치료적 유효량은 미치료 피험자 대비 표적화된 병리적 병태의 적어도 하나의 증상에 대해 적어도 약 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 그 이상 감소를 초래하기에 충분하다.

항-IL-23 항체의 투여 및 복용 용법은 최적의 치료적 반응을 위한 유효량을 제공하기 위해 조절될 수 있다. 예를 들어, 단일 볼루스 (single bolus)가 투여될 수 있으며, 수회 분할 투여가 시간에 따라 투여될 수 있거나, 이 투여는 치료적 상황의 응급상태로 나타나 있는 바와 같이 비례적으로 감소 또는 증가할 수 있다. 항-IL-23 항체는 임의의 적합한 기법에 의해 투여될 수 있으며, 이러한 투여는 비경구, 국소 또는 흡입에 의한 투여를 들 수 있지만, 이에 제한되지 않는다. 주사되는 경우, 약학적 조성물은, 예를 들어 관절 내, 정맥 내, 근육 내, 병소 내, 복강 내 또는 경피 경로(피 내, 경피, 피부 하 및 피하 경로를 포함함)를 통해, 또는 볼루스 주사 또는 연속 주입에 의해 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 정맥 내 경로에 의해 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 피하 경로에 의해 투여된다. 추가의 구현예에서, 조성물은 경구, 구강, 직장, 기관 내, 위 또는 두개골 내 경로에 의해 투여된다. 예를 들어, 위장관과 관련이 있는 병태에 대한 관장제 및 좌제에 의한 질병 또는 상처 부위에서의 국부 투여가 예를 들어 고려된다. 경피 전달 및 임플란트로부터의 지속 적 방출이 또한 고려된다. 예를 들어, 흡입에 의한 전달로는 비강 또는 경구 흡입, 연무기의 사용, 에어로졸 형태의 길항제의 흡입 등을 들 수 있다. 기타 대안으로는 점안액; 환제, 시럽, 로젠지 또는 추잉검을 포함하는 경구 제제; 및 로션, 겔, 스프레이 및 연고와 같은 국소 제제를 들 수 있다.

유리하게는, IL-23 항체는 생리학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 희석제와 같은 하나 이상의 부가적인 성분을 포함하는 조성물의 형태로 투여된다. 선택적으로, 조성물은 병용 요법을 위한 하나 이상의 생리학적 활성제를 추가로 포함한다. 약학적 조성물은 완충제, 예컨대, 아스코르브산과 같은 항산화제, 예컨대, 10개 미만의 아미노산을 갖는 폴리펩티드와 같은 저분자량 폴리펩티드, 단백질, 아미노산, 예컨대, 글루코오스, 수크로오스 또는 덱스트린과 같은 탄수화물, 예컨대, EDTA와 같은 킬레이트제, 글루타티온, 안정제 및 부형제로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 물질과 함께 항-IL-23 항체를 포함할 수 있다. 적절한 산업 표준에 따르면, 벤질알코올과 같은 보존제가 또한 첨가될 수 있다. 조성물은 적절한 부형제 용액(예: 수크로오스)을 희석제로서 사용하여 동결 건조물로서 제형화될 수 있다. 항-IL-23 항체는 50 mg/ml 내지 200 mg/ml의 농도로 제공될 수 있다. 본 개시내용에 유용한 예시적인 제형은 4.5 내지 5.2의 적절한 pH의 글루탐산, 시트르산 또는 아세트산 완충제, 적절한 농도, 예컨대, 1% 내지 20%(w/v)의 수크로오스, 글리신, 프롤린, 글리세롤 및/또는 소르비톨과 같은 부형제, 및 0.001% 내지 0.1% (w/v)의 적절한 농도의 계면활성제, 예컨대, 폴리소르베이트 (폴리소르베이트 20 또는 80) 또는 폴록사머 (폴록사머 1888)와 같은 비이온성 계면활성제를 포함하는 제형이다. 이 같은 제형은 미국 특허 제6171586호 및 WIPO 공개 출원 제WO20100027766호 및 제WO2011088120호에 개시되어 있다. 일부 구현예에서, 제형은 아세트산나트륨, 수크로오스 및 폴리소르베이트 20을 포함한다. 일부 구현예에서, 제형은 pH 5.2에서 70 mg/mL의 브라지쿠맙, 10 mM 아세트산나트륨, 9% (w/v) 수크로오스 및 0.004% (w/v) 폴리소르베이트 20을 포함한다. 적합한 성분은 사용된 복용량 및 농도에서 수여자에게는 독성이 없다. 약학적 제형에 이용될 수 있는 성분의 추가의 예는 문헌 Remington's Pharmaceutical Sciences including the 21^st Ed. (2005), Mack Publishing Company, Easton, PA의 임의의 판에 나타나 있다.

개업의가 사용하기 위한 키트는 항-IL-23 항체, 및 본원에서 토의된 병태들 중 임의의 것을 치료하는데 사용하기 위한 표지 또는 기타 설명서를 포함한다. 하나의 구현예에서, 키트는 하나 이상의 IL-23 항원-결합 단백질의 멸균 제제를 포함하며, 여기서 멸균 제제는 상술한 바와 같이 조성물의 형태일 수 있으며, 하나 이상의 바이 알(vial) 내에 있을 수 있다.

본 개시내용의 방법의 특정 구현예는 미국 특허 제7,491,391호; 제7,807,414호; 제7,872,102호; 제7,807,160 호; 제8362212호; 제7,935,344호; 제7,790,862호; 미국 공개 특허 출원 제2012282269; 제20090123479; 제 20120128689호; 및 제2012264917호; 및 WIPO 공개공보 제WO1999/05280호, 제WO2007/0244846호, 제 WO2007/027714호, 제WO2007/076524호, 제WO2007/147019호, 제WO2008/103473호, 제WO2008/103432호, 제 WO2009/043933호, 제WO2009/082624호 및 제WO12/009760호에 기술되어 있는 바와 같이 항-IL-23 항체 및 하나 이상의 부가적인 IL-23 길항제의 사용을 수반한다.

단독으로 투여되거나 크론병을 치료하는데 유용한 기타 약제와 조합하여 투여되는 IL-23 항체가 또한 제공된다. 국소 약물 (예: 스테로이드, 콜타르, 안트랄린, 사해 소금(Dead Sea salt), 다양한 천연 오일, 비타민 D3 및 이의 유사체, 선샤인(sunshine), 국소 레티노이드), 광선 요법 (예: 자외선, 광화학요법(PUVA)) 및 내부 약물 (예: 메토트렉세이트, 전신성 스테로이드)을 들 수 있다. 다수의 치료제가 동시 투여되는 경우, 복용량은 관련 기술분야에서 인식되거나 알려져 있는 바와 같이 이에 맞게 조절될 수 있다.

분자 및/또는 기타 치료의 조합이 사용되는 모든 경우, 개별 분자(들) 및/또는 치료(들)는 유효한 임의의 기간에 걸쳐 임의의 순서, 예를 들어 동시, 연속 또는 교대로 투여될 수 있다. 하나의 구현예에서, 치료 방법은 제2 치료 과정을 시작하기 전에 하나의 분자 또는 기타 치료를 이용하여 제1 치료 과정을 완료하는 단계를 포함한다. 제1 치료 과정의 끝과 제2 치료 과정의 시작 사이의 기간은 요법의 전체 과정이 유효하게 되는 임의의 기간, 예를 들어 수 초, 수 분, 수 시간, 수 일, 수 주, 수개월 또는 심지어 수년일 수 있다.

"폴리펩티드" 또는 "단백질"이란 용어는 천연의 단백질, 즉 자연적으로 발생하는 비재조합 세포에 의해 생성되는 단백질의 아미노산 서열을 갖는 거대 분자를 의미하거나; 이는 유전자 조작 세포 또는 재조합 세포에 의해 생성되며, 천연의 단백질의 아미노산 서열을 갖는 분자 또는 천연의 서열의 아미노산 잔기의 하나 이상의 결실, 부가 및/또는 치환을 갖는 분자를 포함한다. 또한, 이 용어는 하나 이상의 아미노산이 상응하는 자연적으로 발생하는 아미노산 및 중합체의 화학적 유사체인 아미노산 중합체를 포함한다. "폴리펩티드" 및 "단백질"이란 용 어는 IL-23 항체, 및 항원-결합 단백질 서열의 아미노산 잔기의 하나 이상의 결실, 부가 및/또는 치환을 갖는 서열을 포함한다. "폴리펩티드 단편"이란 용어는 전장 천연의 단백질과 비교할 때 아미노 말단 결실, 카르복실 말단 결실 및/또는 내부 결실을 갖는 폴리펩티드를 지칭한다. 또한, 이 같은 단편은 천연의 단백질과 비교할 때 변형된 아미노산을 함유할 수 있다. 특정 구현예에서, 단편은 약 5개 내지 500개의 아미노산 길이를 갖는다. 예를 들어, 단편은 적어도 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 16개, 17개, 18개, 19개, 20개, 50개, 70개, 100개, 110개, 150개, 200개, 250개, 300개, 350개, 400개 또는 450개의 아미노산 길이를 가질 수 있다. 유용한 폴리펩티드 단편은 항체의 결합 도메인을 포함하는 면역학적 기능성 단편을 포함한다. 항-IL-23 항체의 경우, 유용한 단편은 하나 이상의 CDR 영역, 중쇄 또는 경쇄의 가변 도메인, 항체 사슬의 일부, 3개 미만의 CDR, Fv, scFv, Fab, Fab', F(ab')2 등을 포함하는 가변 영역의 일부를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.

"단리된 단백질"이란 용어는 이의 치료, 진단, 예방적 연구 또는 기타 사용을 방해할 수 있는 단백질 또는 폴리펩티드 또는 기타 오염물질로부터 정제된 단백질, 예컨대, 항원-결합 단백질(이의 예는 항체일 수 있음)을 지칭한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "실질적으로 순수한"은 개시된 분자의 종이 존재하는 우점종이며, 즉 몰 기준에서 이는 동일한 혼합물 내의 임의의 기타 개별 종보다 풍부하다는 것을 의미한다. 특정 구현예에서, 실질적으로 순수한 분자는 대상 종이 존재하는 모든 거대 분자종을 적어도 50%(몰 기준) 포함하는 조성물이다. 기타 구현예에서, 실질적으로 순수한 조성물은 조성물에 존재하는 모든 거대 분자종을 적어도 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99% 포함할 것이다. 특정 구현예에서, 본질적으로 균질한 물질은 오염종이 통상적인 검출 방법에 의해 조성물 내에서 검출될 수 없는 정도로 정제되며, 따라서 조성물은 단일의 검출 가능한 거대 분자종으로 이루어진다.

폴리펩티드 (예: 예컨대 항체와 같은 항원-결합 단백질)의 "변이체"는 하나 이상의 아미노산 잔기가 다른 폴리펩티드 서열 대비 아미노산 서열 내에 삽입되고/되거나, 이로부터의 결실되고/되거나, 이들 내에 치환되어 있는 아미노산 서열을 포함한다. 변이체는 융합 단백질 또는 키메라를 포함한다. 폴리펩티드의 "유도체"는, 예를 들어 다른 화학적 모이어티에 대한 접합을 통해 삽입, 결실 또는 치환 변이체와는 다른 일부 방식으로 화학적으로 변형되어 있는 폴리펩티드이다. 예시적인 단백질 유도체는 글리코실화, 미리스틸화, 페길화되어 있는 단백질 등의 형태이다.

예컨대, 폴리펩티드, 핵산, 숙주 세포 등과 같은 생물학적 물질과 함께 명세서 전반에서 사용되어 있는 바와 같이, "자연적으로 발생하는" 또는 "천연"란 용어는 자연에서 발견되는 물질, 예컨대 천연의 인간 IL-23을 지칭한다. 특정 측면에서, 천연의 IL-23과 결합하는 재조합 항원-결합 단백질이 제공된다. 이러한 맥락에서, "재조합 단백질"은 재조합 기법을 이용하여, 즉 본원에 기술되어 있는 재조합 핵산의 발현을 통해 제조되는 단백질이다. 재조합 단백질을 생산하기 위한 방법 및 기법은 당해 기술분야에 잘 알려져 있다.

"항체"란 용어는 임의의 아이소타입 및 임의의 하위 아이소타입의 온전한 면역 글로불린, 또는 표적 항원에 대한 특이적 결합을 위한 온전한 항체와 경쟁할 수 있는 이의 단편을 지칭하며, 예를 들어 키메라 항체, 인간화 항체, 완전 인간 항체 및 이중 특이적 항체를 포함한다. 이와 같이, 항체는 항원-결합 단백질의 종이다. 달리 표시하지 않는 한, "항체"란 용어는 2개의 전장 중쇄 및 2개의 전장 경쇄를 포함하는 항체 이외에도 이의 유도체, 변이체, 단편 및 돌연변이 단백질(mutein)을 포함하며, 이의 예는 하기에 기술되어 있다. 온전한 항체는 일 반적으로 적어도 2개의 전장 중쇄 및 2개의 전장 경쇄를 포함할 것이지만, 일부의 경우에 중쇄만을 포함할 수 있는, 낙타에서 자연적으로 발생하는 항체와 같은 보다 적은 사슬을 포함할 수 있다. 항체는 단일 공급원에서 단독으로 유래할 수 있거나, "키메라"일 수 있으며, 즉 항체의 상이한 일부는 하기에 추가로 기술되어 있는 바와 같이 2개의 상이한 항체에서 유래할 수 있다. 항원 결합 단백질, 항체 또는 결합 단편은 재조합 DNA 기법 또는 온전한 항체의 효소적 또는 화학적 쪼개짐(cleavage)에 의해 하이브리도마에서 생성될 수 있다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 항체 또는 면역 글로불린 사슬 (중쇄 또는 경쇄)의 "기능성 단편" (또는 단순히 " 단편")이란 용어는 전장 사슬에 존재하는 아미노산의 적어도 일부가 없지만 항원에 특이적으로 결합할 수 있는 항체의 일부 (이러한 일부가 수득 또는 합성되는 방법과는 무관함)를 포함하는 항원-결합 단백질이다. 이 같은 단편은, 이들이 표적 항원에 특이적으로 결합하고, 주어진 에피토프에 대한 특이적 결합을 위해 온전한 항체를 포함하는 기타 항원-결합 단백질과 경쟁할 수 있다는 점에서 생물학적으로 활성이다. 하나의 측면에서, 이 같은 단편은 전장 경쇄 또는 중쇄에 존재하는 적어도 하나의 상보성 결정 영역(CDR)을 보유할 것이며, 일부 구현예에서는 단일 중쇄 및/또는 경쇄 또는 이의 일부를 포함할 것이다. 이들의 생물학적 활성 단편은 재조합 DNA 기법에 의해 생성되거나, 온전한 항체를 포함하는 항원-결합 단백질의 효소적 또는 화학적 쪼개짐에 의해 생성될 수 있다. 단편으로는 Fab, Fab', F(ab')2, Fv, 도메인 항체 및 단일-사슬 항체와 같은 면역학적 기능성 단편을 들 수 있지만, 이에 제한되지 않으며, 인간, 마우스, 래트, 염소, 양, 말, 소, 낙타 또는 토끼를 포함하지만 이에 제한되지 않는 임의의 포유동물 공급원에서 유래할 수 있다. 본원에 개시되어 있는 항원 결합 단백질, 예를 들어 하나 이상의 CDR의 기능성 일부가 신체 내의 특정 표적에 유도되는, 이중 기능성 치료 특성을 소유하고 긴 혈청 반감기를 갖는 치료제를 생성하기 위해 제2 단백질 또는 소분자에 공유 결합할 수 있는 것으로 추가로 고려된다.

본원에서 사용되는 바와 같이, "항원-결합 단백질"은 명시된 표적 항원과 특이적으로 결합하는 단백질을 의미하며; 본원에 제공되어 있는 바와 같이, 항원은 IL-23, 특히 천연의 인간 IL-23을 포함하는 인간 IL-23이다. 본원에 제공되어 있는 바와 같이, 항원-결합 단백질은 IL-23의 독특한 p19 하위 유닛의 적어도 일부와 상호 작용을 하여, IL-23과 검출 가능하게 결합하지만; IL-12 (예: IL-12의 p40 및/또는 p35 하위 유닛)에는 임의의 유의성을 갖고 결합하지 않는다. 그 결과, 본원에 제공되어 있는 항원-결합 단백질은, IL-12 또는 공유된 p40 하위 유닛의 억제가 일어날 수 있다는 잠재적인 위험성 없이 IL-23 활성에 영향을 미칠 수 있다. 항원-결합 단백질은, 예를 들어 수용체에 대한 결합에 영향을 미침으로써, 예컨대 수용체 연합(receptor association)을 방해함으로써 이의 수용체와 상호 작용하는 IL-23의 능력에 영향을 미칠 수 있다. 특히, 이 같은 항원-결합 단 백질은 IL-23의 하나 이상의 생물학적 활성을 전적으로 또는 부분적으로 감소, 억제, 방해 또는 조절한다. 이 같은 억제 또는 중화는 항원-결합 단백질의 부재 하의 반응과 비교하여 항원-결합 단백질의 존재 하의 생물학적 반응을 방해하며, 당해 기술분야에 알려져 있고 본원에 기술되어 있는 검정을 이용하여 측정될 수 있다. 본원에 제공되어 있는 항원-결합 단백질은 전혈 세포에서의 IL-23-유도 전염증성 사이토카인 생산, 예를 들어 IL-23-유도 IL-22 생산 및 NK 및 전혈 세포에서의 IL-23-유도 IFNγ 발현을 억제한다. 생물학적 활성의 감소는 약 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97% 98%, 99% 또는 그 이상일 수 있다.

본원에 기술되어 있는 특정 항원-결합 단백질은 항체이거나, 항체에서 유래한 것이다. 이 같은 항원 결합 단백 질은 단클론성 항체, 이중 특이적 항체, 미니바디, 도메인 항체, 합성 항체, 항체 모방체, 키메라 항체, 인간화 항체, 인간 항체, 항체 융합, 항체 접합체, 단일 사슬 항체 및 이들의 단편을 각각 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 일부 예에서, 항원-결합 단백질은 항체의 면역학적 단편 (예: Fab, Fab', F(ab')2 또는 scFv)이다.

제공된 특정 항원-결합 단백질은 본원에 기술되어 있는 하나 이상의 CDR (예: 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개 또는 그 이상의 CDR)을 포함할 수 있다. 일부 예에서, 항원-결합 단백질은 (a) 폴리펩티드 구조 및 (b) 폴리펩티드 구조에 삽입 및/또는 접합되어 있는 하나 이상의 CDR를 포함한다. 폴리펩티드 구조는 다양한 상이한 형태를 취할 수 있다. 예를 들어, 이는 자연적으로 발생하는 항체 또는 이의 단편 또는 변이체일 수 있거나 이를 포함할 수 있거나, 자연에서 완전히 합성적일 수 있다. 다양한 폴리펩티드 구조의 예는 하기에 추가로 기술되어 있다.

본 개시내용의 항원-결합 단백질은 해리 평형 상수(K_D)가 ≤10^-8 M 인 경우에 이의 표적 항원과 "특이적으로 결합하는" 것으로 여겨진다. 항원-결합 단백질은 K_D 가 ≤ 5　x　10^-9M 인 경우 "높은 친화도"로 항원과 특이적으로 결합하고, K_D 가 ≤ 5　x　10^-10 M 인 경우 "매우 높은 친화도"로 항원과 특이적으로 결합한다. 하나의 구현예에서, 항원-결합 단백질은 ≤ 5　x　10^-12 M 의 K_D로 인간 IL-23에 결합할 것이고, 또 다른 구현예에서 이는 ≤ 5　x　10^-13 M 의 K_D로 결합할 것이다. 본 발명의 다른 구현예에서, 항원-결합 단백질은 ≤ 5　x　10^-12　M의 K_D및 약 ≤ 5 x 10^-6 1/s의 Koff를 갖는다. 다른 구현예에서, Koff는 ≤ 5 x 10^-71/s 이다.

항원-결합 단백질이 치료 용도로 사용되는 구현예에서, 항원-결합 단백질은, 예컨대, 전염증성 사이토카인의 생산을 유도함으로써 IL-23의 하나 이상의 생물학적 활성을 감소, 억제, 방해 또는 조절할 수 있다. IL-23은 다수의 명확한 생물학적 효과를 가지며, 이는 상이한 세포 유형에서 다수의 상이한 검정으로 측정될 수 있고; 이 같은 검정의 예는, 예를 들어 그 전문이 본원에서 참고로 포함되는 미국 공개 특허 출원 제2013-0004501호에 알려져 있다. 예시적인 IL-23 항체는 미국 공개 특허 출원 제2013-0004501호에 개시되어 있다.

본원에서 사용되는 바와 같이, "브라지쿠맙" (AMG 139로도 알려져 있음)은 달리 명시하지 않는 한 온전한 브라지쿠맙 면역 글로불린, 또는 특이적 결합을 위한 온전한 항체와 경쟁하는 이의 항원 결합 일부를 지칭한다. 또한, 브라지쿠맙은 아미노산 서열, 특히 가변 영역 또는 이의 CDR 내의 브라지쿠맙과 동일하거나 유사한 항체(또는 이의 단편)를 포함한다 (그러나, 불변 영역에서의 변이가 또한 고려됨). 예를 들어, 유용한 브라지쿠맙 폴리펩티드는 본원에 개시되어 있는 브라지쿠맙 폴리펩티드의 서열과 85%, 90%, 92%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 갖는다. 다른 구현예에서, 유용한 폴리펩티드는 브라지쿠맙과 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 사이로 동일하다.

브라지쿠맙은 천연의 인간 IL-23 이형 이량체를 특이적으로 인식하지만 인간 IL-12 이형 이량체에는 임의의 유의성을 갖고 결합하지 않는 인간 항체이다. 브라지쿠맙은 IL-23-유도 전염증성 사이토카인 생산을 억제한다. 예를 들어, 전 혈 세포에서의 IL-23-유도 IL-22 생산 및 NK 및 전혈 세포에서의 IL-23-유도 IFNγ 발현. 일부 구현예에서, 브라지쿠맙은 서열 번호: 1로부터의 CDRH1, CDRH2 및 CDRH3을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 2로부터의 CDRL1, CDRL2 및 CDRL3을 포함하는 경쇄 가변 영역을 갖는 단리된 IL-23-특이적 항원 결합 단백질이다. 일부 구현예에서, 브라지쿠맙은 중쇄 가변 영역이 서열 번호: 1과 적어도 90% 동일하고, 경쇄 가변 영역이 서열 번호: 2로부터의 CDRL1, CDRL2 및 CDRL3과 적어도 90% 동일한 단리된 IL-23-특이적 항원 결합 단백질이다. 2011년 5월 11일자로 공개된 제WO 2011/056600을 참고한다.

값의 범위가 제공되는 경우, 이러한 범위의 상한 값과 하한 값 사이의 각각의 중간 값 (문맥에 달리 명확하게 표시하지 않는 한 하한 값의 10 단위까지), 및 이러한 언급된 범위 내의 임의의 기타 언급된 값 또는 중간 값 또는 보다 작은 범위가 본 개시내용 내에 포함되는 것으로 이해된다. 보다 작은 범위의 상한 값 및 하한 값은 독립적으로 언급된 범위 내의 임의의 특별히 배제된 범위에 속하는 보다 작은 범위 내에 포함될 수 있다. 언급된 범위가 상한 값 및 하한 값 중 하나 또는 둘 모두를 포함하는 경우, 이들 포함된 상한 값 및 하한 값 중 하나가 배제된 범위가 또한 본 개시내용에 포함된다.

본원에 달리 한정하지 않는 한, 본 개시내용과 관련하여 사용되는 과학적 및 기술적 용어는 당해 기술분야의 통상의 기술자에 의해 흔히 이해되는 의미를 가질 것이다. 또한, 문맥상 달리 요구하지 않는 한, 단수 용어는 복수를 포함할 것이며, 복수의 용어는 단수를 포함할 것이다. 일반적으로, 본원에 기술되어 있는 세포 및 조직 배양, 분자 생물학, 면역학, 미생물학, 유전학 및 단백질 및 핵산 화학 및 혼성화와 관련하여 사용되고 이들의 기법에 사용되는 명명법은 당해 기술분야에 잘 알려져 있거나 흔히 사용되는 것이다. 본 발명의 방법 및 기법은 일반적으로 당해 기술분야에 잘 알려져 있는 통상적인 방법에 따라 수행되고, 달리 표시하지 않는 한 본 명세서의 전반에 걸쳐 인용 및 토의되어 있는 다양한 일반적이고 보다 구체적인 참고문헌에 기술되어 있는 바와 같이 수행된다. 예를 들어, Sambrook 등, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 3rd ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y. (2001), Ausubel 등, Current Protocols in Molecular Biology, Greene Publishing Associates (1992), 및 Harlow and Lane Antibodies: A Laboratory Manual Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y. (1990)을 참고한다. 효소 반응 및 정제 기법은, 당해 기술분야에서 흔히 구현되거나 본원에 기술되어 있는 바와 같이 제조사의 설명서에 따라 수행된다. 본원에 기술되어 있는 분석 화학, 합성 유기 화학 및 의료 및 제약 화학과 관련하여 사용되고 이들의 실험 절차 및 기법에서 사용되는 용어는 당해 기술분야에 잘 알려져 있고 흔히 사용되는 것이다. 표준 기법은 화학적 합성, 화학적 분석, 약학 제제, 제형, 전달 및 환자의 치료를 위해 이용 가능하다.

환자에서의 임상전 모델 및 연구에서, 항-IL-12/23 p40 항체 (예: 크론병 및 건선의 치료를 위해 승인된 우스테키누맙(ustekinumab) 및 브리아키누맙(briakinumab)) 및 항-IL-23 p19 항체는 크론병에서 임상적 반응을 유도하는 것으로 나타나 있다. 이전에 MEDI2070 및 AMG 139로 알려져 있는 브라지쿠맙은 인간 인터류킨-23 (IL-23)에 높은 친화도로 선택적으로 결합하고, IL-23이 IL-23 수용체와 상호 작용하는 것을 방해하는 인간 면역 글로불린이다. IL-23의 역할은 염증과 관련된 다양한 염증 세포의 보충(recruitment) 및 활성화에 중요한 것으로 여겨진다. 브라지쿠맙은, 이황화 결합을 통해 공유 결합되어 있는, IgG2 하위 부류의 2개의 중쇄 및 람다 하위 부류의 2개의 경쇄로 이루어져 있는 인간의 중국 햄스터 난소 세포-유래 면역 글로불린 G2 (IgG2) 단클론성 항체(mAb)이다.

브라지쿠맙의 비임상적 안전성은 약물학적으로 관련이 있는 종으로 시노몰구스 원숭이(cynomolgus monkey)를 이용한 일부 연구에서 평가되었다. 안전성 약리학 연구에서, 300 ㎎/㎏의 1회 정맥 내 (IV) 투여 이후 평가된 심혈관, 호흡 또는 신경행동 매개변수에 미치는 어떠한 브라지쿠맙 관련 효과도 언급하고 있지 않았다. 시노몰구스 원숭이에서의 2주, 3개월 및 6개월 기간의 연구에서, 브라지쿠맙은 일반적으로 정맥 내 또는 피하 (SC) 투여되는 경우에 내성에 잘 견뎠다. 300 ㎎/㎏ 이하의 용량으로의 브라지쿠맙 투여는 생존 시의 관찰, 말초 혈액 면역 표현형 검사 (immunophenotyping) 또는 임상 및 해부 병리학에 미치는 어떠한 효과도 없었으며, 노출 시에 어떠한 성별 관련 차이도 없었다. 6개월간의 독성학 연구에서, 26주 동안 매주 1회 30 ㎎/㎏, 100 ㎎/㎏ 또는 300 ㎎/㎏으로 SC 주사에 의한 시노몰구스 원숭이에 대한 브라지쿠맙의 투여는 연구 매개변수에 미치는 어떠한 독성학적으로 유의한 효과도 없었다. 브라지쿠맙-처리 동물 중 대략 14% (28마리 중 4마리)는 투여 기간 동안에 결합용 항-약물 항체 (ADA)를 생성하였으며, 300 ㎎/㎏으로 처리된 동물 중 25% (4마리 중 1마리)는 회복 기간 내에 결합용 ADA를 생성하였다. 결합용 ADA에 대한 양성 판정을 받은 동물에서는 어떠한 중화 항체도 검출되지 않았으며, 결합용 ADA는 브라지쿠맙 노출을 감소시키지 않았다. 브라지쿠맙의 매주 26회 SC 투여 이후에 악영향 무관찰 수준은 300 ㎎/㎏이었으며, 이는 시험된 최대 용량으로, 연구 176일차 날에 5,900 μg/mL의 최대 혈청 약물 농도 (C_max) 및 32,100 μg·일/mL 의 혈청 농도-대-시간 곡선 하의 면적 (AUC)에 상응한다.

IBD, 특히 CD 환자는 결장 조직에서 인간 IL-22 발현이 증가했으며 (Andoh 2005, Brand 2006), CD 환자의 혈청 IL-22 농도는 질병 활동과 강한 상관관계가 있는 것으로 밝혀졌다. 항-TNFα 제제 치료에 실패한 중간 정도에서 중증 활성 CD를 가진 참가자를 대상으로 브라지쿠맙의 효능과 안전성을 평가한 2a상 연구에서, 사후 분석은 8주차에 임상 반응의 분석에 사용된 로지스틱 회귀 모델에서 혈청 IL-22 농도 상호작용 (p = 0.04)에 대해 기준선에 따른 통계적으로 유의한 치료를 나타냈고, 이것은 8주차의 치료 효과가 기준선 혈청 IL-22 농도에 따라 다르다는 것을 시사했다 (Sands 2017). 또한, 플라시보를 투여받은 피험자 그룹에서 관찰된 약간의 증가(6% 증가) (파일에 있는 데이터)와 대조적으로, 브라지쿠맙을 투여받은 피험자 그룹은 혈청 IL-22 농도에서 상당한 감소 (기준선과 비교하여 8주차에 81% 감소)를 갖는 것으로 관찰되었다.

혈청 IL-22 농도는 CD 환자에게 안전하고 효과적인 사용을 위한 잠재적 예측 BM으로서 임상적 관련성이 있을 것으로 예상된다. BM은 잠재적으로 브라지쿠맙 치료로 유리한 임상 결과를 경험할 가능성이 가장 큰 환자의 표적 하위 집단을 식별하고 최적의 이점을 얻지 못하는 하위 그룹에 대한 불필요한 노출을 줄일 수 있다. 본 명세서에 개시된 바와 같이, 치료에 적합한 크론병 환자를 식별하기 위해, IL-22는 적어도 약 9-50 pg/ml IL-22 (예: 적어도 약 9 또는 적어도 약 50 pg/ml IL-22)의 역치 수준을 갖는 크론병에 적합한 BM이다.

브라지쿠맙의 비임상 안전성은 약리학적으로 관련된 종으로 시노몰구스 원숭이를 사용한 여러 연구에서 평가되었다. 안전성 약리학 연구에서, 300 mg/kg의 단일 IV 투여 후 평가된 심혈관, 호흡기 또는 신경 행동 매개변수에 대한 브라지쿠맙 관련 효과는 관찰되지 않았다. 시노몰구스 원숭이에 대한 2주, 3개월 및 6개월 기간의 연구에서 브라지쿠맙은 IV 또는 SC 투여 시 일반적으로 내약성이 우수했다. 최대 300 mg/kg의 용량으로 브라지쿠맙을 투여한 경우 생활 관찰, 말초혈액 면역표현형 또는 임상적 및 해부학적 병리학에 영향을 미치지 않았으며, 노출에서 성별에 따른 차이도 없었다. 6개월 간의 독성 연구에서, 26주 동안 매주 1회 30, 100 또는 300 mg/kg의 SC 주사를 통해 시노몰구스 원숭이에게 브라지쿠맙을 투여한 결과 연구 매개변수에 독성학적으로 유의한 영향이 없었다. 브라지쿠맙 처리 동물의 약 14% (28명 중 4명)가 투여 기간 동안 결합 ADA가 발생했으며 300 mg/kg에서 동물의 25% (4명 중 1명)가 회복 기간 동안 결합 ADA가 발생했다. ADA 결합에 대해 양성 반응을 보인 동물에서 중화 항체가 검출되지 않았으며, ADA 결합이 브라지쿠맙 노출을 감소시키지 않았다. 브라지쿠맙의 26주간 SC 용량 투여 후 관찰된 부작용 수준은 300 mg/kg이었고, 시험된 최대 용량은 연구 176일차 날에 5900 μg/mL의 Cmax 및 32,100 μg·일/mL의 AUC에 해당한다.

아래에서 더 자세히 설명하는 바와 같이, 추가 연구는 중간 정도에서 중증의 활성 CD를 가진 참가자에서 브라지쿠맙의 효능과 안전성을 입증할 것으로 예상되고, 브라지쿠맙 치료로 가장 이점을 얻을 가능성이 있는 참가자를 전향적으로 식별하기 위한 예측 BM으로서 혈청 IL-22 농도의 임상적 유용성을 입증할 것으로 예상된다.

Humira® (아달리무맙)는 분석 민감도에 대한 내부 증거를 제공하기 위해 1단계에 대한 활성 대조군으로 그리고 이 연구의 2단계에 대한 활성 대조약으로 사용될 수 있다. Humira® (아달리무맙)는 CD 환자를 치료하기 위해 광범위하게 사용되고 있으며 기존의 비생물학적 치료에 실패한 환자에서 허용가능한 표준 치료로 간주되기 때문에 이 프로토콜에 대한 적절한 활성 대조약으로 선택될 수 있다 [항생제, CS, 면역조절제 (아자티오프린, 6-메르캅토퓨린 및 메토트렉세이트) 포함]. Humira®는 인플릭시맙에 대한 반응을 나타내지 못하거나 반응을 상실한 환자에게 허용되는 대체 요법이다. 또한, 참가자를 위한 실질적인 고려 사항은 예컨대 장기 SC 투여와 같은 대조약으로 Humira®를 선택할 때 고려되었고 이중-더미 블라이드 전략을 구현하는 데 필요한 복잡성이 낮다. 브라지쿠맙 (3회 IV 주입 투여 후) 및 Humira®는 모두 연구 기간 동안 SC로 투여된다. Humira®에 대한 자세한 설명은 제조업체의 처방 정보 또는 현지 패키지 설명서 (Humira® 패키지 설명서)에서 확인될 수 있다.

브라지쿠맙은, 2b/3상 설계 (아래 참조) 1단계에서 결정된 바와 같이, 사전-설정된 컷오프 (즉, BM+) 이상인 혈청 IL-22 농도를 갖는 참가자의 장 염증을 감소시키고 징후 및 증상을 개선하기 위한 CD 치료제로 개발되고 있다. 이 운영상의 원활한 2b/3상 연구 설계는 개별 연구에서 전통적으로 해결된 목적을 단일 프로토콜 내에서 결합하며 개별적으로 수행된 연구 사이에 발생했을 시간을 상당히 줄이기 위한 것이다. 이 운영상 원활한 설계를 통해 2b상 연구 이후에 확증 연구를 진행할 수 있지만 2개 연구의 데이터는 별개로 유지된다. 이 연구의 1단계는 2b상 연구를 나타내고 2단계는 3상, 확증, 판매 등록 연구이다. 1단계에서는 잠재적으로 예측 가능한 시험관 내 동반 진단 장치로서 혈청 IL-22 농도에 대한 임상 컷오프를 평가하고 설정하며, 혈청 IL-22 농도 임상 컷오프는 2단계 등록을 위해 참가자를 계층화하는 데 사용된다. 후원자는 모든 참가자가 1단계로 무작위 배정되고 12주 유도 치료를 완료하고 1단계 중간 분석의 데이터를 평가한 후 2단계를 시작할 것이다.

실시예

실시예 1

이 연구의 1차 목적은, 부적절한 반응이 있거나 기존 요법 (CS 또는 면역조절제, 6-메르캅토퓨린, 아자티오프린, 메토트렉세이트)에 내성이 없거나, 생물학적 치료 경험이 없거나, 이전 생물학적 치료에 대한 성공적인 반응을 보인 사람, 또는 생물학적 치료에 실패했거나 내약성이 없는 사람의 중간 정도에서 중증 활성 CD를 가진 참가자에서 내시경 반응 및 임상적 관해를 달성하기 위해 브라지쿠맙 대 플라시보 (1단계) 및 브라지쿠맙 대 Humira® (2단계)의 효능과 안전성을 평가하는 것이다. 단, Humira® 치료에 실패했거나 (치료에 대한 1차 또는 2차 무반응 기준을 충족함) 내약성이 없는 참가자는 참여에서 제외된다.

이 연구는 순차적이고 독립적인 임상 시험의 전통적인 약물 개발 프로그램에 대한 대안으로 운영상 원활한 2b/3상 임상 시험 설계를 활용할 것이다. 확인되고 운영상 원활한 2b/3상 임상 시험은 2b상과 3상 약물 개발 단계를 효율적으로 결합하기 위해 개발되었다 (Maca 2006). 또한, 이 운영상의 원활한 2b/3상 연구 설계는 개별 연구에서 전통적으로 다루어져 왔던 목표를 단일 프로토콜 내에서 결합하며 개별적으로 수행된 연구 사이에 발생했을 시간을 상당히 줄이기 위한 것이다. 이 설계는 확증 연구 (2단계)가 1단계 이후에 진행될 수 있도록 하지만, 2개의 연구에서 얻은 데이터는 별개로 유지된다. 후원자는 모든 참가자가 1단계로 무작위 배정되고, 12주차 치료 기간을 완료하고, 1단계 중간 분석의 데이터가 완전히 평가된 후 2단계를 시작한다.

이 연구는 글로벌, 다기관 (약 400개 사이트), 무작위, 이중-맹검, 이중- 더미, 활성 및 플라시보 대조, 병렬-그룹, 운영상 원활한, 2b/3상, 52주 연구로 계획된다. 구현되는 프로토콜은 2개의 별개의 연구 기간으로 구성된다. 1단계는 지속적인 개발을 위해 IV 브라지쿠맙 유도 용량을 선택하고 2단계 등록을 위해 참가자를 계층화하기 위해 혈청 IL-22 농도 임상 컷오프를 설정하기 위한 용량-반응 관계를 평가하기 위한 2상 연구이다. 1단계의 참가자는 생물학적 사용의 이전 병력 및 현재 코르티코스테로이드 (CS) 사용에 의해 계층화될 것이다. 12주차의 중간 분석은 다음을 위해 수행될 것이다: (a) 혈청 IL-22 농도의 바이오마커 (BM) 컷오프 값을 결정하고, (b) 2단계에 대한 브라지쿠맙 치료 부문의 수를 확인하고, (c) 2단계에 대한 샘플 크기를 확인하고 (12주차에 내시경 반응 및 임상적 관해를 달성하기 위해), (d) 2단계에 대한 환자 보고 결과 (PRO)의 선택을 확인한다. 12주차 이후, 1단계 참가자는 52주차까지 할당된 연구 그룹 치료를 계속할 것이다. 1단계의 참가자는 2단계에 등록할 자격이 없다. 1단계의 중간 분석은 모든 무작위 참가자가 12주차를 완료한 후 수행되고 데이터는 후원자에 의해 평가될 것이다. 2단계 등록 (아래 참조)은 모든 진행/불가 기준이 평가되고 만족스러운 혈청 IL-22 농도 임상 컷오프가 설정된 후에만 후원자의 지시에 따라 시작될 것이다. 또한 1단계의 52주차 분석은 2단계의 샘플 크기를 조정해야 하는지 여부를 결정하는 데 사용된다. 마지막으로, 1단계의 최종 분석에 따라, 브라지쿠맙 IV 치료 부문이 2단계에서 제외될 수 있다.

2단계에서는, BM+ (사전-설정된 컷오프 이상의 혈청 IL-22 농도)인 참가자에서 Humira®와 비교하여 브라지쿠맙의 안전성과 효능을 평가하고, CD가 있는 참가자의 하위 세트에서 브라지쿠맙의 효능에 대한 예측 바이오마커(BM)로서의 혈청 IL-22 농도의 임상적 유용성을 검증하기 위해 3상 연구가 실행된다. 2단계 스크리닝은 1단계, 12주차 중간 분석이 완료되면 시작될 것이다. 1단계에서 사전-지정된 혈청 IL-22 농도 컷오프의 식별은 2단계 등록 시작에 사용된다. 지정된 혈청 IL-22 농도 임상 컷오프는 연구의 2단계 무작위 배정을 위해 후원자가 BM+ 또는 BM- (사전-설정된 컷오프 미만의 혈청 IL-22 농도)로 정의된 참가자를 안정적으로 식별할 수 있는 지점을 나타내기 위한 것이다. 브라지쿠맙 치료는 BM- 집단보다 BM+ 집단에서 더 효과적일 것으로 예상된다. BM+ 집단에 대한 브라지쿠맙 사용 제한의 적절성을 확인하기 위해, 1차 목적 및 분석은 BM+인 참가자를 기반으로 할 것이다. BM-인 참가자의 데이터는 브라지쿠맙의 효능에 대한 예측 BM으로서 BM+ 참가자의 혈청 IL-22 농도의 임상적 유용성을 비교하기 위한 참고 자료로 사용될 것이다. Humira®와 비교하여 브라지쿠맙의 치료 효과는 BM- 참가자에서 훨씬 작을 것으로 예상된다. 그러나, BM- 참가자를 포함하면 해당 집단의 효과에 대한 추정치를 제공할 수 있으며 잠재적으로 전체 일반 집단에 대한 브라지쿠맙에 대한 전반적인 위험-유익 평가를 제공할 수도 있다. BM+ 또는 BM- 참가자의 무작위 계층화 비율은 모든 치료 그룹에 대해 2:1로 계획된다; 이 비율은 1단계 중간 분석을 검토한 후 확정될 것이다. 조사자, 참가자 및 후원자 직원은 연구 기간 동안 BM+/BM- 상태에 대해 맹검 상태를 유지할 것이다. 참가자는 또한 생물학적 사용의 이전 병력 및 현재 CS 사용에 따라 계층화될 것이다. 연구 개략도는 도 1에 제시되어 있고 1단계 목적과 엔드포인트는 표 1에 정의되어 있다.

표 1. 1단계 목적 및 엔드포인트

2단계 목적 및 엔드포인트는 표 2에 정의되어 있다.

표 2. 2단계 목적 및 엔드포인트

개입 그룹 및 연구 기간:

1 단계

피험자는 다음 치료 그룹으로 나뉜다. (1) 브라지쿠맙 고용량: 1일차, 29일차 및 57일차에 정맥내 (IV) 브라지쿠맙 1440 mg, 이어서 85일차에 및 48주차까지 4주마다 피하 (SC) 브라지쿠맙 240 mg; (2) 브라지쿠맙 저용량: 1일차, 29일차 및 57일차에 IV 브라지쿠맙 720 mg, 이어서 85일차에 및 48주차까지 4주마다 SC 브라지쿠맙 240 mg; (3) Humira®: SC Humira® 160 mg을 1일차에, 80 mg을 15일차에, 40 mg을 29일차부터 시작하여 50주차까지 2주마다; 및 (4) 플라시보: 1일차, 29일차 및 57일차에 IV 플라시보, 이어서 85일차 및 50주차까지 2주마다 SC 플라시보. 연구 기간은 4주 스크리닝 기간으로 구성된 최대 66주, 52주 치료 기간 및 마지막 브라지쿠맙/브라지쿠맙 플라시보 용량 안전성 추적 기간 18주 후.

2 단계

2 단계 스크리닝은 1 단계, 12주차 분석 결과가 완료되면 시작될 것이다. 피험자는 다음 치료 그룹으로 나눠질 것이다: (1) 브라지쿠맙 고용량: 1일차, 29일차 및 57일차에 IV 브라지쿠맙 1440 mg, 이어서 85일차에 및 48주차까지 4주마다 SC 브라지쿠맙 240 mg; (2) 브라지쿠맙 저용량: 1일차, 29일차 및 57일차에 IV 브라지쿠맙 720 mg, 이어서 85일차에 및 48주까지 4주마다 SC 브라지쿠맙 240 mg; 및 (3) Humira®: SC Humira® 160 mg을 1일차에, 80 mg을 15일차에, 40 mg을 29일차부터 시작하여 50주차까지 2주마다. 연구 기간은 최대 66주이며, 4주 스크리닝 기간, 52주 치료 기간, 및 마지막 브라지쿠맙/브라지쿠맙 플라시보 용량 안전성 추적 기간 18주 후.

약 2000명의 참가자를 스크리닝하여 약 450명의 참가자가 1단계의 4개 치료 그룹 중 1개 그룹에 무작위 배정되고 BM+/BM-상태로 2:1 계층화된 약 690명의 참가자가 2 단계 치료 그룹 중 1개 그룹에 무작위 배정된다.

BM+ 참가자에게 브라지쿠맙을 투여하면 장 염증이 감소를 초래할 것이고, 이는 중간 정도에서 중증의 활성 CD가 있는 참가자에서 플라시보 (1단계) 및 Humira® (2단계)에 비해 내시경 반응 및 임상적 관해율 (LSF 및 AP의 SES-CD 및 CDAI 하위 점수로 측정)이 개선된 것으로 해석될 것이다.

현재 연구는 '직접 치료' 접근 방식으로 초기 치료 (유도) 및 유지 단계를 단일 연구로 결합하도록 설계되었다. 이 설계를 사용하여, 참가자는 연구 개입 또는 능동 대조군 (또는 1단계에서만 플라시보)이 포함된 유도 요법을 받도록 무작위로 지정되고 연구의 나머지 기간 동안 곧바로 치료를 받고, 여기에는 12주차 내시경 반응 및 임상적 관해 평가와 12주차 및 52주차 모두에 반응 및/또는 관해에 있었던 참가자의 지속적인 내시경 반응 및 임상적 관해에 대한 평가가 포함된다. 이 자연주의적 설계의 주요 이점은 단일 연구에서 유도와 유지 치료를 모두 평가할 수 있고 위에서 언급된 전통적인 재-무작위화 유지 설계와 관련된 복잡성을 피할 수 있다는 것이다. 또한, 초기 치료의 이점의 통합은 지속적인 치료로 평가될 수 있으며, 특히 초기 치료에 반응했지만 12주차에 내시경 반응 또는 임상적 관해 기준을 충족하지 못했지만 응답자(responder)/반응자(remitter)로 전환될 수 있는 참가자의 경우 지속적인 치료로 평가될 수 있다. 이 자연주의적 설계는 또한 환자가 연속체를 따라 계속 치료를 받고 치료가 인위적으로 선택된 시점으로 잘리지 않기 때문에 임상 실습을 모방한다. 또한, 치료에 대한 초기 무작위 배정을 유지하면 치료로 관해를 달성한 참가자가, 치료 중단 또는 중단의 영향 없이, 유지 단계에서 여전히 동일한 치료를 받을 것이기 때문에 유도 기간 동안 관해를 달성한 참가자에게 유리하게 장기 유지 치료가 편향되지 않도록 할 것이다. 또한, 유도 단계에서 플라시보 (1단계에서만)에 반응한 사람들은 플라시보 중단의 영향 없이 유지 단계에서 여전히 플라시보에 있었다.

브라지쿠맙은 최대 14주 동안 매주 IV로, 최대 6개월 동안 SC를 매주 투여된 3건의 연구에서 시노몰구스 원숭이에서 브라지쿠맙에 대한 300 mg/kg의 무독성 수준이 확립되었다. 이 용량에서, 독성학적으로 유의한 영향은 관찰되지 않았다.

표 3은 본 연구에서 제안한 용량에 대해 계산된 노출 한계를 나타낸다.

표 3. 계획된 용량을 뒷받침하는 노출 한계

^a1b상 연구 20090519

^b1b상 연구 20090519의 노출을 기반으로 한 추정값

^c1단계 연구 3150-101-008

Humira®는 분석 민감도의 내부 증거를 제공하기 위해 1 단계에 대한 활성 대조군으로 사용되며 2 단계에 대한 활성 대조약으로 사용된다. 플라시보 및 활성 비교약 그룹의 참가자는 브라지쿠맙 치료 참가자와 동일한 연구 평가를 받게 된다.

연구 집단

포함 및 제외 기준은 1단계와 2단계 모두 동일하다; 그러나, 1단계에 등록된 참가자는 2단계에 등록될 수 없다.

A. 포함 기준

참가자는 다음 기준이 모두 적용되는 경우에만 연구에 포함될 수 있다: (1) 스크리닝에서, 16세에서 80세, 포함, 또는 현지 규정에 따른 성인 동의 최소 연령. 18세 미만 참가자의 경우, 스크리닝 시 참가자의 체중이 적어도 40 kg이어야 한다. (2) 임상 병력, 감염 원인을 포함한 다른 병인의 배제, 특징적인 내시경 및/또는 조직학적 소견을 기반으로 조사자에 의해 결정된 스크리닝 전 최소 3개월 동안 증상이 시작된 회장, 회장결장 또는 결장 CD의 진단; (3) 중간 정도에서 중증 활성 CD, 다음에 정의됨 (3a 및 3b가 충족되어야 함): (a) CDAI LSF 및 AP 점수는 e-일기에서 선별하는 동안 얻어진다. 적격성에 대한 LSF 및 AP의 계산은 스크리닝 중 매일 수집되는 참가자의 저녁 일기 데이터를 기반으로 한다. 기기에 익숙해지기 위한 날 (2일), 장 준비 및 내시경 절차의 일기 데이터는 적격성 계산에 사용되지 않을 것이다. 적격성 계산은 장 준비 및 내시경을 포함하지 않는 연속 7일 기간을 기준으로 한다. 연속 7일의 기간 내에, 참가자는 적어도 4일의 저녁 일기를 작성해야 한다. 다음 기준도 충족되어야 한다: (i) 평균 일일 CDAI LSF 점수 ≥ 5 또는 (ii) 평균 일일 CDAI AP 점수 ≥ 2; (iii) 1일차 이전 35일 이내에 수행되고 맹검 중앙 판독기에 의해 다음 결과에 동의하여 채점된 비디오 녹화된 회장결장경검사에서 입증된 활성 장 점막 염증의 증거: (1) SES-CD 점수 적어도 6. 통과할 수 없는 축소는 배제이다. SES-CD 점수는 내시경 의사가 평가할 수 있는 세그먼트를 기준으로 계산되며, 또는 (iv) 고립된 회장 질환의 경우, SES-CD 점수가 적어도 4이다. 중앙 판독기가 내시경 하위 점수를 평가할 수 있도록 IWRS 무작위 배정 최소 3영업일 전에 회장결장경검사를 완료하기 위해 모든 노력을 기울였다.

(4) 참가자가 경구 아미노살리실산염, 경구 코르티코스테로이드 (CS), 아자티오프린, 메토트렉세이트 또는 6-메르캅토퓨린을 사용한 개입에 대해 부적절한 반응 또는 불내성이 있거나 CD 치료에 대한 CS 의존성이 입증되었다. 이 기준을 충족하기 위해 참가자는 다음 중 적어도 하나를 충족해야 한다: (a) 이러한 제제들 중 하나에 대한 부적절한 반응이 있었다. 즉, 지역 라벨에 따라 사용되고 일반적으로 CD 치료에 안전하고 효과적인 것으로 간주되는 약물 치료에도 불구하고 임상적 개선의 부족 또는 이전을 유지할 수 없음을 고려하여 참가자의 병력에 대한 연구자의 전반적인 임상 평가에 의한 판단되는 활성 CD의 지속적인 징후 및/또는 증상으로 정의된다; (b) 치료 용량에 관계없이, 부작용으로 인해 치료를 계속할 수 없는 것으로 정의되는 이러한 약제 중 하나에 과민증이 있는 경우; (c) CD 징후/증상을 관리하기 위해 매일 또는 정기적으로 CS를 사용하고 CD 징후/증상의 즉각적인 반환 없이 CS 사용을 중단할 수 없는 것으로 정의되는 CS 의존성이 있다.

(5) 해당하는 경우, 다음 약물 중 하나를 복용하는 참가자는 정의된 대로 안정적인 용량이어야 한다: (a) 5-아미노살리실레이트는 기준선 (방문 2) 전 2주 동안 안정적인 용량이어야 한다. (b) 경구 프레드니손 (또는 등가물) 최대 25 mg/일 또는 등가물은 적격 대장내시경 검사 전 2주 동안 안정적인 용량이어야 하며 12주차 (방문 9) 평가까지 안정적으로 유지되어야 한다. (c) 부데소니드 최대 9 mg/일은 스크리닝 대장내시경 전 2주 동안 안정적인 용량이어야 하며 12주차(방문 9) 평가까지 안정적으로 유지되어야 한다. (d) 면역조절제 (특히 아자티오프린, 6-메르캅토퓨린 및 메토트렉세이트): 참가자는 최소 8주 동안 치료를 받았어야 하고 기준선 (방문 2) 이전 2주 동안 안정적인 용량을 유지해야 한다 (용량을 낮출 수 있는 독성의 경우 제외). 기준선 이전 몇 주(방문 2); (e) CD 치료를 위한 경구 항생제는 기준선 (방문 2)에서 안정적인 용량이어야 한다. 이 기준은 활동성 감염 치료에 사용되는 항생제에는 적용되지 않는다. (f) 프로바이오틱스 (예: Culturelle® 및 사카로미세스 보울라디(Saccharomyces boulardii))는 기준선 (방문 2)에서 안정적인 용량이어야 한다.

(6) 다음 TB 기준을 충족하고, TB 워크시트가 작성되었다: (a) 참가자는 활성 TB의 알려진 병력이 없다. (b) 참가자는 적절한 개입의 과정을 완료하지 않고 잠복성 TB의 알려진 병력이 없거나 현재 진행 중인 적절한 예방적 개입을 받고 있다; (c) 다음 허용 가능한 TB 검사 결과 중 하나를 충족한다: (i) 무작위 배정 전 4주 이내에 중앙 실험실에서 얻은 음성 QFT-TB, 또는 (ii) 중앙 실험실에서 스크리닝하는 동안 얻은 양성 QFT-TB 검사의 경우, 활성 TB는 배제되어야 한다. QFT-TB 결과가 새로 양성인 경우, 연구 개입의 첫 번째 투여 전에 잠복성 TB 치료를 시작해야 하며 참가자는 전체 예방 기간을 완료하는 데 동의한다. 새로 양성이 아닌 경우, 잠복성 TB에 대한 전체 예방 과정이 완료되었거나 시작 및 완료될 것이라는 문서가 있어야 한다. 스크리닝 전 또는 스크리닝 동안 8주 이내에 흉부 x-레이에서 활성 TB의 증거가 없다. 스크리닝 중 잠복성 TB의 신규 진단으로 다제내성 TB 부담이 높은 국가의 참가자는 제외되거나, 또는 (iii) 스크리닝 기간 동안 중앙 실험실에서 진행중인 QFT-TB 검사 (스크리닝 재검사에서 불확정으로 확인됨). 불확실한 QFT-TB 검사를 받은 참가자는 다음을 모두 충족하는 경우 스크리닝을 계속할 수 있다: (1) 후원자가 제공한 TB 워크시트당 증상 없음; (2) 활성 TB 사례에 대한 최근 노출이 알려진 바 없음; (3) 스크리닝 전 또는 스크리닝 동안 8주 이내에 흉부 x-레이에서 활성 TB의 증거가 없음; 또는 (iv) QFT-TB 검사가 해당 국가에서 승인/등록되지 않은 경우 음성 투베르쿨린 피부 검사가 필요하다. QFT-TB 검사도 수행되어야 하며 위의 i, ii 또는 iii을 충족해야 한다. (d) 1년 이상의 치료 과정 동안 항-TNFα제를 사용한 병력이 있고 스크리닝 전 6개월 이내에 항-TNFα제를 중단한 참가자는 스크리닝 전 또는 스크리닝 중 8주 이내에 활성 TB의 증거가 없는 흉부 X-레이를 촬영해야 한다.

(7) 불임 수술을 하지 않은 남성 파트너와 성생활을 하는 가임 가능성이 있는 여성은 두 가지 허용 가능한 피임 방법을 사용해야 하며, 그 중 하나는 매우 효과적인 방법이어야 하며, 연구용 제품의 마지막 투여 후 18주 동안 이러한 예방 조치를 계속 사용하는 데 동의해야 한다; 이 시점 이후에 피임을 중단하는 것은 담당 의사와 상의해야 한다. 주기적인 금욕, 리듬법, 금단법은 허용되지 않는 피임법이다. 가임 가능성이 있는 모든 여성 참가자는 무작위 배정 전에 중앙 실험실에서 혈청 β-인간 융모막 성선 자극 호르몬 수치가 음성이어야 한다. (a) 가임 가능성이 있는 여성은 수술로 불임이 아닌 여성 (예: 양측 난관 절제술, 양측 난소 절제술 또는 완전 자궁적출술) 또는 폐경 후가 아닌 여성으로 정의되며 대체 의학적 원인 없이 월경이 없는 12개월로 정의된다; (b) 참가자는 스크리닝부터 연구 개입의 마지막 투여 후 최대 18주까지 수정 목적으로 난자 세포를 기증하거나 은행에 보관해서는 안 된다.

(8) 폐경 후이고 가임 가능성이 없는 여성 참가자는 스크리닝 동안 중앙 실험실에서 폐경 후 여성의 범위 이상으로 FSH가 상승해야 한다. 폐경 후 상태는 마지막 월경 시점으로부터 적어도 1년 동안 월경이 없는 상태로 정의된다.

(9) 가임 가능성이 있는 여성 파트너와 성생활을 하는 불임 수술을 하지 않은 남성은 본원에서 설명된 피임 방법과 시험용 제품의 마지막 투여 후 18주 동안을 준수해야 하며, 같은 기간 동안 수정 목적으로 정자를 기증하거나 은행에보관해서는 안 된다.

(10) 임의의 연구 절차 이전에 서면 동의서를 제공할 수 있는 능력 (부록 10.1).

(11) 모든 연구 방문에 참석하고, 연구 절차를 준수하고, 설문지를 작성하기 위해 읽고 쓰고, 연구 기간을 완료할 수 있는 의지와 능력.

B. 제외 기준

참가자는 다음 기준 중 하나가 적용되는 경우 연구에서 제외된다: (1) 참가자는 이전에 Humira®를 받았고 치료에 내성이 없었거나 치료에 대한 1차 또는 2차 무반응 기준을 충족했다. (a) 1차 무반응: 적어도 2주 간격으로 적어도 2회 투여로 구성된 현지 라벨에 따라 적어도 1회의 Humira® 유도 요법의 병력에도 불구하고 지속적으로 활동하는 질병의 징후 및 증상; (b) 2차 무반응: 사전 임상적 이점에 따라 현지 라벨에 따른 Humira®의 예정된 유지 투여 동안 지속적으로 활동적인 질병의 증상의 재발; (c) 과민증(Intolerance): 과민성(hypersensitivity), 주입-관련 반응, 감염 또는 울혈성 심부전을 포함하지만 이에 제한되지 않는 Humira® 요법 중단과 관련된 AE. (2) 참가자는 연구 중에 내시경 절차를 수행할 수 없거나 원하지 않았다. (3) 궤양성 대장염, 불확실한 대장염, 현미경적 대장염, 허혈성 대장염, 대장 점막 이형성증, 원발성 경화성 담관염 또는 치료되지 않은 담즙산 흡수 장애의 병력 또는 현재 진단. (4) 기준선(방문 2) 전 3개월 이내에 독성 거대결장의 병력. (5) 스크리닝 전 3개월 이내에 임의의 복부-내 수술, 장 절제, 전환, 누설치술(ostomy) 또는 스토마(stoma)의 배치. 드레이닝 스토마(draining stoma)가 있는 참가자는 제외된다. (6) 참가자는 장피성(enterocutaneous) 또는 장소포성(enterovesicular) 누공(fistula)이 있다. 활동성 누공이 있는 참가자는 수술에 대한 기대가 없고 연구 의료 모니터와 추가 논의 후 활동성 감염 (예: 농양(abscess))의 증거가 없는 경우 고려될 수 있다. (7) 스크리닝 전 6개월 동안의 장 천공 또는 스크리닝 후 3개월 이내에 폐색의 증거. (8) 단장 증후군, 폐색 또는 협착 전 확장이 있는 협착(strictures)/협착증(stenoses), 또는 6개월 이내에 수술이 예상될 수 있는 병태, 또는 연구에 대한 효능 평가를 혼란스럽게 할 수 있는 기타 병태를 포함하는 CD의 합병증. (9) 참가자는 적격한 회장결장경검사 동안 확인된 통과할 수 없는 결장 협착/협착증이 있다 (내시경을 회장으로 삽입할 수 없는 성공적인 내시경 통과는 이 제외 기준에 포함되지 않으며 제외가 필요하지 않다). (10) 스크리닝 시 전체 비경구 영양 또는 기본 식이에 대한 지속적인 영양 의존. (11) 참가자는 감염과 관련하여 다음 중 하나가 있다. (a) 최근 (기준선 [방문 2] 6개월 이내) 전신 진균 감염의 증거로 입원 환자 및/또는 항진균 치료가 필요하다. 국소 진균 감염 (예: 구강, 질 또는 피부 칸디다증, 조갑진균증) 치료를 받은 참가자는 제외되지 않는다: (b) 스크리닝 후 4주 이내에 입원 또는 IV 항-감염제 (항-바이러스 치료 포함) 치료가 필요한 모든 감염; (c) 스크리닝 전 8주 이내에 완전히 해결되지 않은 거대세포바이러스 또는 엡스타인-바 바이러스 감염; (d) 스크리닝 8주 이내에 해결되지 않은 임상적으로 유의한 만성 감염 (예: 골수염); (e) 무작위 배정 전 2주 이내에 경구 항-감염제가 필요한 심각하지 않은 감염은 연구 의료 모니터와 추가로 논의해야 한다. 활동성 병변이나 단순 요로 감염이 없는 단순 포진 바이러스에 대한 만성 억제 항바이러스 치료는 배제로 간주되지 않는다; (f) 참가자가 스크리닝 중 농양이 있는 임상 증거가 있거나 의심되는 경우. 피부 및 항문주위/직장 주위 농양은 스크리닝 전 적어도 3주에 배액되고 적절하게 치료되는 경우 배제되지 않는다. (g) 스크리닝 전 8주 이내에 복막염 진단 또는 복막염 치료를 받은 자; 또는 (h) 참가자가 감염되기 쉬운 임의의 기저 질환을 갖는다. (12) 이전의 동종 골수 이식 또는 각막 이식을 제외한 장기 또는 세포-기반 이식 (예: 섬 세포 이식 또는 자가 줄기 세포 이식)의 병력. (13) 스크리닝에서 만성 B형 또는 C형 간염 감염, TB 또는 C. 디피실리-양성자 (방문 1). (14) 원발성 면역결핍증, 비장절제술(splenectomy), 또는 HIV 감염을 포함하여 피험자를 감염시키기 쉬운 모든 기저 상태의 알려진 병력. 중앙 실험실에서 HIV 검사 결과가 양성인 참가자는 제외된다. (15) 탈수초 장애의 이전 병력 또는 현재 진단. (16) 참가자는 다음과 같은 치료를 받았다: (a) 인플릭시맙: 기준선 전 8주 이내 (방문 2); (b) Humira®, 세르톨리주맙 페골 또는 골리무맙: 기준선 (방문 2) 전 10주 이내; (c) 기준선 전 18주 이내의 베돌리주맙 (방문 2); (d) 기준선(방문 2) 전 14주 이내에 우스테키누맙; 또는 (e) 기준선 (방문 2) 이전 5 반감기 이내에 기타 금지 약물, 생물학적 또는 소분자 치료. (17) 우스테키누맙을 제외하고, IL-12 또는 IL-23을 표적으로 하는 생물학적 제제 (예: 리산키주맙, 브리아키누맙, 미리키주맙, 구셀쿠맙, 틸드라키주맙 또는 브라지쿠맙)에 대한 사전 노출. (18) 스크리닝 전 2주 이내에 사이클로스포린, 미코페놀레이트 모페틸, 시롤리무스 (라파마이신), 탈리도마이드, 타크로리무스 (FK-506) 또는 토파시티닙을 투여받은 참가자. (19) 연구 개입 제형 또는 임의의 이의 부형제 또는 전달 장치의 구성요소, 또는 임의의 기타 생물학적 요법에 대한 알레르기의 알려진 병력. (20) 참가자는 스크리닝 전 2주 이내에 IV 또는 근육내 스테로이드를 받았다. (21) 참가자는 기준선 (방문 2) 전 2주 이내에 국소 (직장) 아미노살리실산 (예: 메살라민) 또는 국소 (직장) 스테로이드를 받았다. (22) 참가자는 기준선 (방문 2)의 12개월 이내에 Bacille Calmette-Guιrin 예방 접종 또는 기준선 (방문 2) 이전 4주 미만의 임의의 다른 생 백신 접종을 받았거나 연구 과정 동안 임의의 그러한 백신을 접종받을 계획이다. (23) 참가자는 스크리닝의 1년 이내에 약물 (아편제 포함) 또는 알코올 남용의 병력을 알고 있다. CD와 관련된 증상의 치료 및 삶의 질 향상을 포함하여 의약 목적으로 마리화나를 사용하는 참가자는 연구에서 허용된다. 마리화나 사용은 병용 약물로 기록되어야 한다. 조사관의 판단에 따라 마리화나를 남용하는 참가자 (즉, 참가자의 삶의 일부를 방해)는 제외된다. (24) 다음을 제외하는 암의 병력: (a) 명백한 성공적인 치료 요법이 있는 피부의 기저 세포 암종 및/또는 편평 세포 암종의 병력은 다음 기간 내에 배제되지 않을 것이다: (i) 참가자가 이전에 티오퓨린 치료를 받았거나 현재 받고 있는 경우 스크리닝 전 12개월 이상; (ii) 참가자가 이전에 티오퓨린 사용 병력이 없거나 현재 사용 중인 경우 스크리닝 전 3개월 이상; (b) 스크리닝 전 12개월 이상 명백한 성공적인 완치 요법이 있는 자궁경부의 제자리 암종. 내시경에서 장 상피 이형성증의 증거가 있고 생검에서 확인된 경우 참가자는 제외되어야 한다. (25) 최근의 심근경색증, 불안정 협심증, 뇌졸중, 일과성 허혈성 발작, 입원을 요하는 비대상성 심부전, 또는 스크리닝 6개월 이내의 클래스 III/IV 심부전을 포함하는 임상적으로 유의한 심혈관 병태. (26) 연장된 QTcF 간격 (중심 ECG에서 결정된) 또는 QT 연장의 추가 위험을 초래하는 상태 (예: 선천성 긴-QT 증후군). QT 연장의 위험을 증가시킬 수 있는 저칼륨혈증 및 저마그네슘혈증과 같은 전해질 이상이 있는 참가자는 무작위 배정 전에 수정되어야 한다; 이러한 참가자에 대한 ECG는 필요한 경우 적격성 결정을 위해 전해질 교정 후 반복될 수 있다. (27) 임상적으로 유의한 신장 질환은 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는다: (a) 스크리닝 후 6주 이내의 급성 신장 손상. 스크리닝 중 참가자의 기준선 값에서 혈청 크레아티닌으로 교정된 신장-전 질소혈증은 제외되지 않는다; (b) 스크리닝의 중앙 실험실에서 해당되는 경우 MDRD 방정식 또는 Schwartz 방정식에 의해 계산된 추정 사구체 여과율이 30 ml/분 미만인 만성 신장 질환은 제외된다. (28) 스크리닝 시 비정상적인 실험실 결과 (의료 모니터와 논의한 후 스크리닝 테스트 결과를 얻기 위해 스크리닝 창을 연장할 수 있음): (a) 간 테스트: AST, ALT 또는 알칼리성 인산분해효소 > 2.0 Х ULN 또는 총 빌리루빈 > 1.5 Х ULN (길버트 증후군이 있는 대상 제외); (b) 호중구 수 <1x103 /μl(또는 <1.0 GI/L); (c) 헤모글로빈 < 8 g/dL; (d) 혈소판 수 < 100 x 103/μl(또는 < 100 GI/L); (e) 중앙 실험실 혈청 검사에서 급성 또는 만성 B형 또는 C형 간염 감염의 증거; (f) HIV에 대한 양성 중앙 실험실 결과; (g) 중앙 실험실에 의한 C. 디피실리 -양성 대변 검사; (h) 참가자는 조사자의 의견에 따라 참가자가 연구를 완료하는 데 방해가 되거나 연구 결과의 해석을 방해할 수 있는 스크리닝에서 기타 비정상적인 실험실 결과를 가지고 있다. (29) 참가자는 조사자의 의견에 따라, 서면 동의서를 제공하고/하거나 필요한 모든 연구 절차를 준수하는 능력을 손상시킬 수 있는 모든 종류의 장애가 있다. (30) 참가자가 현재 다른 연구 기기 또는 약물 연구에 등록되어 있거나, 다른 연구 기기 또는 약물 연구를 종료하거나 다른 연구용 제제를 받은 후 35일 또는 5반기 중 더 긴 기간 이내이다. 참가자가 제거 반감기를 알 수 없는 연구용 제제를 받은 경우에는 기준선 (방문 2)보다 적어도 6개월 전에 마지막 용량을 받았어야 한다. (31) 스크리닝 전 30일 이내에 혈액, 혈장 또는 혈소판의 수혈(Transfusion). (32) 참가자는 임신 중이거나, 모유 수유 중이거나, 연구 기간 동안 임신할 계획이다. (33) 임상 연구 현장의 직원 또는 연구 수행과 관련된 기타 개인 또는 그러한 개인의 직계 가족.

포함 및 제외 기준의 근거

이 연구의 참가자는 조사자가 결정한 바와 같이 기존 요법에 실패했거나 불내성인 중간 정도에서 중증의 활동성 CD를 가진 16세에서 80세, 포함, 일 것이다. 여기에는 생물학적 제제 (생물학적 나이브)를 받지 않았거나 CD 치료용으로 승인된 용량으로 생물학적 제제 (예: 항-TNFα 또는 항-인테그린)를 받았지만 초기에 반응하지 않은 참가자 (즉, 일차 무반응), 또는 초기에 반응했지만 계속된 치료로 반응을 잃거나 (즉, 2차 무반응), 약물에 내약성이 없었다. 여기에는 이전에 후속 치료 실패 없이 성공적인 반응을 보이는 생물학적 제제를 받은 참가자도 포함된다. 단, Humira®가 활성 대조약으로 사용되기 때문에, Humira®로 이전 치료에 실패한 (1차 또는 2차 무반응 기준 충족) 또는 내약성이 없는 참가자는 제외될 것이다.

2a상 연구 (CD-IA-MEDI2070-1147)에서 브라지쿠맙은 중간 정도에서 중증의 활성 CD를 가진 18~65세 집단에서 확인된 안전성 위험 없이 효능을 입증했다. 이 연구는 이러한 관찰을 확인하고 확장하여 16세에서 80세 사이의 인구로 확장하려고 한다. 글루코코르티코스테로이드, 면역조절제 및 항-TNFα 제제를 포함하여 중간 정도 내지 중증 활성 CD에 대해 현재 이용 가능한 대부분의 치료는 심각한 부작용과 관련이 있다. 브라지쿠맙의 작용 기전과 CD 피험자를 대상으로 한 2a상 연구 결과는 브라지쿠맙이 부작용 위험을 줄이면서 효과적인 치료를 제공할 가능성이 있음을 나타낸다.

현재 치료법이 있음에도 불구하고, 모든 환자가 이용 가능한 치료 옵션에 반응하거나 반응을 유지하지 않는다는 증거로 인해 CD 치료를 위한 새로운 요법들이 여전히 필요하다. 따라서, 중간 정도에서 중증 활성 CD를 가진 환자의 상당한 비율이 기존 요법과 현재 생물학적 요법 모두에 반응하지 않으며, 이들 환자들 사이에는 안전하고 효과적인 장기 요법에 대한 상당한 미충족 의학적 요구가 남아 있다.

연구 개입

연구 개입은 연구 프로토콜에 따라 연구 참가자에게 투여하도록 의도된 모든 연구 치료제(들), 시판 제품(들), 플라시보 또는 의료 기기(들)로 정의된다.

모든 포함 및 제외 기준을 충족하는 참가자는 연구 프로토콜에 따라 연구 참가자에게 투여되도록 의도된 임의의 연구 치료 또는 플라시보로 정의되는 연구 개입을 받게 될 것이다. 표 4는 연구 개입 및 관리에 관한 세부 사항을 나타낸다.

표 4. 1단계 및 2단계 연구 개입

^a IV 주입의 경우, 바이알의 내용물은 덱스트로스 용액의 IV 백에 추가될것이고 총 부피가 100mL가 되도록 한 다음 IV 주입으로 투여된다.

이중-더미 투여 요법

이 프로토콜의 두 단계에서, 브라지쿠맙은 처음 3회 용량에 대해 60분 100 mL IV 주입으로 투여되고 모든 후속 용량에 대해 SC 주사로 투여된다; 모든 Humira® 용량은 SC 주사로 투여된다. 따라서, 브라지쿠맙과 Humira®의 제제는 모양과 부피가 다르기 때문에, 연구의 이중-맹검 특성을 보장하기 위해 특별한 예방 조치를 취해야 한다. 브라지쿠맙과 Humira® 치료를 동일하게 만들 수 없기 때문에 이중-더미 기법을 사용하여 치료를 투여할 때 맹인을 유지한다. 모든 참가자는 치료 그룹 배정에 관계없이 연구 전반에 걸쳐 동일한 수 및 유형 (예: IV 및/또는 SC)의 치료를 투여받을 것이다. 예를 들어, 유도 기간 동안 연구 1일차, 29일차 및 57일차 (방문 2, 5 및 7)에 유도 용량을 위해 IV 주입 및 SC 주사가 각 참가자에게 투여될 것이다. 연구일 15일차, 43일차 및 71일차 (방문 4, 6 및 8)에는 SC 주사만 투여될 것이다.

i. 정맥 투여

모든 참가자는 유도 기간의 1일차, 29일차 및 57일차 (방문 2, 5 및 7)에 연구 개입 (브라지쿠맙, 가짜 플라시보)의 IV 주입을 받게 될 것이다. 경험 있고 자격을 갖춘 직원이 IV 액세스를 배치할 것이다.

IV 연구 개입 (브라지쿠맙 또는 가짜 플라시보)는 주입 펌프를 사용하여 최소 60분에 걸쳐 100 mL 부피의 물 중 5% w/v 덱스트로스로 전달될 것이다. IV 주입 전후에, IV 엑세스는 물에 용해된 5% w/v 덱스트로스 30 mL로 씻어낼 것이다.

활력 징후 (BP, 체온, 맥박수 및 호흡수)는 모든 치료 방문에서 IV 연구 개입 투여 전에 얻어질 것이다. 또한, 참가자는 IV 투여 중 약 15분 마다, 주입 완료 직후 및 주입 후 최소 1시간 동안 또는 안정될 때까지 약 30분마다 또는 안정될 때까지, 둘 중 나중 기준으로 활력 징후 및/또는 새로운 증상의 변화에 대해 모니터링될 것이다. 첫 번째 및 마지막 활력 징후는 eCRF 상에 기록되어야 할 것이다. 참가자는 초기 2회의 주입 (방문 2 및 5)에 대한 IV 투여 완료 후 최소 1시간 후 조사자가 임상적으로 안정적인 것으로 간주하면 현장에서 퇴원할 것이다. 세 번째 주입 (방문 7) 후 모니터링 시간은 조사자의 재량에 따라 최소 30분으로 줄일 수 있다.

IV 단클론항체 투여 시 주입 반응이 보고되었다. 모든 항체와 마찬가지로, 용량 투여에 대한 알레르기 반응이 가능하다. 예컨대, 에피네프린, 항히스타민제, CS 및 아나필락시 반응을 치료하기 위한 의료 장비와 같은 적절한 약물은 연구 현장에서 즉시 사용할 수 있거나 응급 치료 절차가 마련되어 있어야 한다. 연구 직원은 현지 지침에 따라 비상 조치를 인식하고 적절한 조치를 취하도록 훈련을 받아야 한다. 모든 주입 반응 및/또는 과민 반응은 AESI로 보고되어야 한다 (주입 반응 및 주입-부위 반응 및 과민 반응에 대한 섹션 참조).

ii. 피하 투여

브라지쿠맙, Humira® 또는 가짜 플라시보는 SC 주사에 의한 유도 및 유지 기간 동안 모든 참가자에게 투여될 것이다. 각 SC 용량은 비맹검이고, 경험이 풍부하고 자격을 갖춘 직원이 참가자의 전 복벽에 투여할 것이다. 브라지쿠맙, Humira® 또는 가짜 플라시보 용량은 이중-더미 용량 투여 표에 따라 단일 또는 다중 SC 주사로 투여될 것이다. 주사는 모든 SC 주사에 대해 총 시간이 10분을 넘지 않고 적어도 2cm의 거리에서 참가자의 전 복벽의 교대 (왼쪽 또는 오른쪽) 부위에 이루어질 것이다.

활력 징후 (BP, 체온, 맥박수 및 호흡수)는 치료 방문 동안 SC 연구 개입 투여 전후에 얻어질 것이다. 또한, 방문 9 및 방문 11 (처음 2회의 SC 브라지쿠맙 용량)의 경우 참가자는 주사 후 최소 1시간 동안 또는 안정될 때까지 중 더 긴 기간 동안 약 30분마다 활력 징후 및/또는 새로운 증상의 변화에 대해 모니터링될 것이다. 브라지쿠맙 또는 플라시보의 세 번째 및 후속 SC 용량의 경우 참가자는 최소 30분 동안 또는 안정될 때까지 중 더 긴 시간 동안 모니터링될 것이다. 첫 번째 및 마지막 활력 징후 (투여 전후)는 eCRF에 기록되어야 할 것이다. 현장 퇴원 여부는 조사관이 결정할 것이다. 모든 주사 부위 반응은 TEAE로 보고되어야 할 것이다.

연구 개입 책임은 연구 과정 동안 각 사이트에 대해 수행될 것이며, 모든 연구 개입이 설명되어야 할 것이다. 사용하지 않은 모든 연구 개입은 비맹검 직원에게만 접근이 제한된 상태로 안전하게 보관되어야 하며 만료되거나 연구가 종료되면 후원자 또는 피지명인에게 반환되어야 할 것이다. 빈 바이알은 눈이 보이지 않는 모니터가 확인한 후 비맹검 직원에 의해 현장에서 파괴될 수 있다.

효능 평가

A. 1차 효능 평가

i. 회장결장경검사

회장결장경검사 절차는 중앙 판독 시설에서 제공하는 비디오 캡처 키트를 사용하여 기록될 것이다. 모든 비디오 녹화는 중앙 판독기 공급업체에서 세그먼트 이름으로 레이블이 지정되어 말단 회장까지 시각화된 완전한 회장결장경검사 비디오를 생성한. 완전한 내시경 비디오는 시각화할 수 없는 경우 말단 회장을 포함하지 않을 수 있다. 비디오 클립은 피험자의 임상 활동 및 치료 할당에 대해 맹목적으로 IBD에 경험이 있는 독립적인 위장병학자가 SES CD 점수를 기반으로 하는 점막 병변 및 내시경 중증도에 대해 중앙에서 읽을 것이다. SES-CD 점수 계산을 위해 각 세그먼트의 가장 큰 영향을 받는 영역이 평가된다.

모든 경우에, 비디오 녹화는 생검 전에 수행되어야 할 것이다. 비디오 녹화를 위한 기술 지침은 별도로 제공될 것이다 (이 지침에는 삽입 깊이를 캡처하는 방법과 녹화 중 장 세그먼트를 표시하는 방법이 포함될 것이다).

중앙 판독기는 CD의 증상이 아닌 임상적으로 중요한 장 병변의 임의의 감지를 의료 모니터와 조사자 모두에게 즉시 알려야 한다.

회장결장경검사는 다음과 같이 수행될 것이다: (a) 적격성 평가를 위한 기준선 이전 (방문 2), (b) 유도 기간 종료 시: 12주차 (방문 9), (c) 52주차의 유지 관리 기간 종료 시 (방문 29) 및 (d) 조기 종료 방문 시.

양질의 데이터와 표준화를 보장하기 위해, 가능한 한 연구 전반에 걸쳐 참가자에 대해 동일한 내시경 의사가 사용되어야 한다. 회장결장경검사는 중앙 판독 시설에서 판독되며 중앙 판독기는 참가자의 임상 활동 및 치료 할당을 보지 않는다.

ii. 크론병에 대한 단순 내시경 점수

SES-CD는 CD 환자의 점막 병변의 상태와 변화를 평가하는 데 사용되는 검증된 내시경 활동 점수이다 (Daperno 2004). 점수는 최종 결과를 산출하기 위해 최대 5개의 세그먼트에서 4개의 변수를 평가한다 (표 5).

평가된 5개 세그먼트는 다음과 같다: (1) 직장, 직장 결장 접합부에서 먼 부분으로 정의됨, (2) S상 결장을 포함하는 왼쪽 결장, (3) 간과 비장 굴곡 사이의 세그먼트로 정의되는 횡행 결장, (4) 회장 맹장 판막, 맹장 및 간 굴곡까지의 상행 결장을 포함하는 우측 결장, 및 (5) 회장.

표 5. 크론병 값에 대한 단순 내시경 점수

5개 세그먼트 각각에 대한 SES-CD는 적격성 평가를 위한 기준선 (방문 2) 이전 회장결장경검사 동안, 유도 기간 종료 시: 12주차 (방문 9), 52주차의 유지 기간 종료 시 (방문 29) 및 조기 종료 방문 시 평가될 것이다.

iii. 생검

점막 생검은 각 연구 내시경 검사 (방문 2, 9, 29 및/또는 조기 종료 방문 전)에서 수집될 것이다. 각 세그먼트 내에서 가장 큰 염증 부위 또는 궤양 부위에 초점을 맞춰 세그먼트당 적어도 2개의 생검 (총 5개 세그먼트)을 얻어야 한다. 염증이나 궤양이 없는 경우, 세그먼트의 무작위 생검을 얻어야 한다. 생검은 시간 경과에 따른 변화 평가를 지원하는 데 사용될 것이다. 생검 평가에 사용될 조직학적 지표는 SAP에 자세히 설명될 것이다.

다양한 탐색 목표 각각에 대한 중앙 집중식 테스트를 지원하기 위해 생검 수집, 처리, 취급 및 배송을 위한 키트에 대한 자세한 지침이 사이트에 제공될 것이다. 중앙 실험실은 생검 표본을 처리하고 염색하는 데 사용될 것이다.

iv. 크론병 활동 지수

CDAI로부터의 LSF 및 AP 항목은 1차 및 2차 PRO 평가에 사용될 것이다.

CDAI는 단일 숫자 점수에서 글로벌 질병 중증도를 정량화하는 가중치 도메인이 있는 복합 지수이다. CDAI는 지난 주에 모니터링된 증상 점수를 사용하여 활동성 질병의 중증도를 측정하며 피험자가 보고한 증상, 의사가 평가한 징후 및 실험실 표지를 포함한다 (Best 1976, Sands 2005). CDAI 점수는 역사적으로 CD 임상 시험의 효능 평가를 위한 황금 표준이었지만, FDA와 같은 규제 기관은 최근에 더 이상 등록 지원 목적에 적합하지 않다고 밝혔다. 그러나, 이 연구에서 전체 CDAI를 다른 요법과의 간접 치료 비교를 수행하기 위한 탐색적 엔드포인트로 평가될 것이다.

CDAI LSF 및 AP의 참가자 보고 구성 요소는 전자 일기를 통해 매일 수집될 것이다. 참가자는 스크리닝 및 유도 기간 동안 매일 저녁 일일 일기를 통해 프롬프트될 것이다. 유지 기간 동안 참가자는 12주차부터 47주차까지 4주 중 1주만 저녁 일기를 작성하는 것이 요구될 것이다. 나머지 시간에는 일기를 작성할 수 없다. 48주차부터 매일 저녁 일기를 사용할 수 있다.

B. 2차 효능 평가

SES-CD 및 CDAI (LSF 및 AP)도 2차 평가에 사용될 것이다. 집단 PK 분석의 수행을 위한 혈청 브라지쿠맙 농도 및 모델 예측 개별 브라지쿠맙 노출의 메트릭에 대한 1차 엔드포인트의 노출-반응 모델 연결이 결정된다. 혈청 IL-22 농도가 측정된다. 또한, 브라지쿠맙의 안전성 및 내약성 (AE, 임상 실험실 값, 활력 징후, 신체 검사 및 ECG)이 평가된다.

C. 추가 효능 평가

i. 배변 e일기(eDiary)

정보는 참가자가 대변, 혈액 또는 점액을 통과할 때 화장실에 가는 것으로 정의되는 각 배변 후에 참가자에 의해 캡처될 것이다. 그들은 BSFS를 사용하여 발생 시간, 배변 구성 요소 (대변, 혈액 또는 점액), 긴급 여부, 대변 일관성을 기록할 것이다.

BSFS는 대변의 형태를 7가지 유형으로 분류하며, 각 유형에는 시각 자료와 텍스트 설명이 함께 제공된다. BSFS는 유형 6 (가장자리가 울퉁불퉁한 푹신한 대변 조각, 푹신한 대변) 또는 유형 1 (딱딱한 대변 덩어리)에서 유형 7 (모든 액체)의 척도에서 유형 7 (모든 액체)을 특징으로 하는 느슨한/액체 대변으로 개별 대변의 형태를 측정하는데 사용될 것이다.

ii. 저녁 e일기

하루가 끝나면, 저녁 일기에서, 참가자는 실시간으로 입력하지 않은 임의의 추가 배변을 추가하기 위해 프롬프트될 것이다.

참가자들은 또한 CDAI LSF 및 AP 항목과 NRS 항목 (AP, 피로, 권태, 약점, 에너지 부족, 관절 통증)을 입력하도록 지시받을 것이다. NRS는 11점 Likert 척도 (0-10)를 사용하여 지난 24시간 동안의 증상의 중증도를 측정한다.

저녁 e일기는 스크리닝 및 유도 기간 동안 매일 저녁 프롬프트될 것이다. 유지 기간 동안, 13~47주차에는 4주 중 1주 동안 매일 저녁 저녁 e일기가 입력될 것이다. 48주차부터, 참가자는 매일 배변 및 저녁 일기 입력을 시작할 것이다.

iii. 확장된 저녁 e일기

스크리닝, 기준선, 12주차 및 52주차에서 확장된 저녁 e일기에는 37.8℃ (100℉) 이상의 온도 유무에 대해 묻는 CDAI 항목과 CD-PRO 일일 회수 모듈도 포함될 것이다.

CD-PRO는 현재 개발 중인 38개-항목의 질병-특이적 기기이다. CD-PRO는 자가-투여되도록 설계되었으며 증상과 환자의 삶에 미치는 영향을 측정한다(Higgins 2013). CD-PRO는 일일 회상을 사용하여 배변 (2개 항목), 증상 중증도 (12개 항목) 및 대처 활동 (6~7개 항목)과 관련된 개념을 기록하는 3개의 모듈과 주간 회상 항목을 사용하여 정서적 영향 (8항목)과 환자의 일상 생활에 미치는 영향 (9항목)을 포착하는 2개의 모듈로 구성된다.

따라서, 일일 리콜 항목은 e-일기를 통해 매일 수집될 것이다. 1주 리콜 항목은 방문 시 평가될 것이다. 가능한 경우, CD-PRO는 임의의 비-PRO 평가 이전에 그리고 피험자가 해당 방문 동안 임의의 질병 상태 정보 또는 연구 개입을 받기 전에 피험자에 의해 완료되어야 한다.

iv. 주간 e일기

매주 말, 주간 일기는 야간 일기 이후에 사용할 수 있다. 여기에는 PGIS-CD, PIS-AP, PII LBMF, PGIC-CD 및 FACIT-F가 포함될 것이다.

주간 일기는 스크리닝 및 유도 기간 동안 매주 프롬프트될 것이다. 유지 기간 동안, 피험자는 13주에서 47주차까지의 클리닉 방문 시간에 4주에 한 번씩 주간 일기를 작성해야 할 것이다. 나머지 시간에는 일기를 작성할 수 없다. 48주차부터 참가자들은 주간 일기를 다시 시작할 것이다.

PGIS-CD는 지난 7일 동안 CD 증상의 전반적인 중증도에 대한 참가자의 인식을 평가하는 단일 항목이며, 응답 옵션은 "없음"에서 "심각함"까지이다.

PIS-AP는 지난 7일 동안 AP의 전반적인 중증도에 대한 참가자의 인식을 평가하는 단일 항목이며, 응답 옵션은 "없음"에서 "심각함"까지이다.

PII-LBMF는 지난 7일 동안 느슨한 배변으로 인한 일상생활 활동의 방해 정도에 대한 참가자의 인식을 평가하는 단일 항목으로 응답 옵션은 "전혀"에서 "항상"까지이다.

PGIC-CD는 지난 7일 동안 CD 증상의 전반적인 변화에 대한 참가자의 인식을 평가하는 단일 항목이다. 이 항목은 첫째 주부터 사용할 수 있다.

FACIT-F 척도 (버전 4)는 피로와 피로가 7일의 회상 기간 동안 일상 기능에 미치는 영향을 측정하는 13개-항목의 기기이다. 5개 항목은 피로의 경험을 평가하고, 8개 항목은 피로의 영향을 평가한다. 항목은 5점 Likert 척도로 점수가 매겨지며, 0에서 52까지의 점수를 산출하며, 점수가 낮을수록 피로가 심함을 나타낸다. FACIT-F는 임상 시험 및 IBD 참가자에게 널리 사용되었다 (Tinsley 2011). FACIT-F는 자가 관리하도록 설계되었으며 5분 이내에 완료될 수 있다.

v. 현장 방문 기기

방문하는 동안, 사이트는 참가자가 보고한 항목과 임상의가 보고한 CDAI 항목을 모두 관리하는 전자 데이터 수집 도구를 시작할 것이다. 참가자는 SoA에 명시된 방문 시 IBDQ, EQ-5D-5L, SF-36 및 CD PRO 주간 리콜 모듈을 완료할 것이다.

IBDQ는 IBD 환자의 HRQoL을 측정하는 질병-특이적 PRO 기기이다 (Guyatt 1989). IBDQ는, 장 증상 (10개 항목), 전신 증상 (5개 항목), 감정 기능 (12개 항목) 및 사회적 기능 (5개 항목)의 차원을 다룬다. 항목은 7점 Likert 척도로 점수가 매겨지며, 32에서 224 사이의 전체 점수가 수득된다 (점수가 높을수록 삶의 질 향상됨). IBDQ는 IBD의 치료 효능을 평가하기 위한 약물 승인 신청에서 자주 사용되었다. IBDQ는 자가 관리하도록 설계되었으며 5분 안에 완료된다.

EQ-5D-5L은, 이동성, 자가 관리, 일상 활동, 통증/불편 및 불안/우울의 5가지 요소로 구성된 건강 상태 및 기능에 대한 자가 보고를 측정하는 데 사용되는 표준화된 도구이다. 경험적으로 도출된 가중치는 EQ-5D-5L 기술 시스템에 대한 개인의 응답에 적용하여 현재 건강이 사회에 미치는 가치를 측정하는 지수를 생성할 수 있다. 또한, EQ-5D-5L에는 응답자가 자신의 현재 건강을 "상상할 수 있는 최상의" 건강에서 "상상할 수 있는 최악의" 건강까지 101점 척도로 평가할 수 있는 VAS가 포함되어 있다.

SF-36은, 신체 기능, 역할 신체, 신체 통증, 일반 건강, 활력, 사회적 기능, 역할 감정 및 정신 건강의 8개 도메인으로 구성된 건강 상태 및 기능적 웰빙의 자가 보고를 측정하는 데 사용되는 표준화된 도구이다. 경험적으로 도출된 가중치는 SF-36 기술 시스템에 대한 개인의 응답에 적용하여 현재 건강이 사회에 미치는 가치를 측정하는 지수를 생성할 수 있다.

바이오마커 및 기타 평가

혈액 및 대변 샘플이 수집 및 분석되어 SoA에 따른 브라지쿠맙 중재와 관련된 단백질, 핵산 및 세포 BM을 평가한다다(표 9 참조). 모든 BM 분석은 브라지쿠맙의 작용 메커니즘과 관련된 가설을 생성하고, 브라지쿠맙에 반응하는 참가자의 하위 세트를 식별하고, 유전자 서명을 특성화하기 위해 수행된다. 샘플 수집, 처리, 보관 및 배송에 대한 특정 절차는 사이트에 제공된 별도의 실험실 매뉴얼에서 찾을 수 있다. 모든 BM 결과는 연구 종료 시 별도의 보고서에 요약된다; 사이트는 이러한 결과에 대해 블라인드 상태로 유지된다.

전혈 샘플은 총 RNA 및 DNA 샘플 준비를 위해 PAXgene RNA 및 DNA 튜브에 수집된다. RNA는 Thermo Fisher Clarion D 어레이를 사용하여 전사체 발현 분석에 사용되고 향후 분석을 위해 저장될 수 있다. DNA는 필요에 따라 특정 돌연변이 분석 또는 전체 게놈 시퀀싱에 사용된다. PAXgene 샘플 수집은 백혈구가 제거되지 않은(nonleukocyte-depleted) 전혈 수혈 후 120일 이내에 얻을 수 없다.

SoA에 명시된 대로 IL-22 혈청 농도의 측정을 위해 정맥혈 샘플이 수집될 것이다. K2EDTA 혈장 LCN2 농도의 측정을 위해 정맥혈 샘플이 수집될 것이다. 생물학적 샘플의 수집 및 취급에 대한 지침은 후원자에 의해 제공될 것이다. 각 샘플의 실제 날짜와 시간 (24-시간제 시간)이 기록될 것이다.

염증 세포 활동과 관련된 순환 가용성 인자의 분석을 위해 별도의 혈청/혈장 샘플의 세트가 수집될 것이다. 분석될 인자는, IFN-γ, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, IL-17A, IL-2, IL-23, IL-22 결합 단백질, 및 TNFα을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 단백질 분석물은 필요에 따라 검증된 면역분석에 의해 평가될 것이다.

BM 분석은 탐색적이며 별도의 보고서에서 설명될 것이다.

표 6. 약어 및 상표

실시예 2

크론병을 갖는 피험자에서 브라지쿠맙의 효능을 활성 대조약의 효능과 비교하는 실시예 1의 2b상 무작위 대조 시험 내에서, 더 높은 혈청 IL-22 (바이오마커) 수준을 갖는 피험자가 브라지쿠맙 요법에 더 잘 반응할 것으로 예상된다. 이 실시예는 바이오마커 양성 (BM+) 대 음성 (BM-) 하위 집단을 정의하기 위해 적절한 IL-22 컷-오프 값을 선택하는 데 사용되는 모델링 및 기준을 설명한다. 위에서 언급된 바와 같이, 일반적으로 컷-오프 값은 2b/3상 연구 설계의 1단계에서 결정될 것이다. 예시적인 컷-오프 값은 약 9-50 pg/mL IL-22의 범위일 것으로 예상된다.

브라지쿠맙의 효능은 12주에 임상적 PRO 관해를 달성하고 (PRO-12) 12주에 적어도 50% 내시경 반응을 달성하는(ER₅₀-12) 두 가지 공동-1차 엔드포인트를 기반으로 평가될 것이다.

2b상은 IL-22 수준에 관계없이 모든 피험자를 등록하고 다음 4개 부문으로 무작위 배정된다: (1) 브라지쿠맙 1400 mg (1440 mg; Braz. High), (2) 브라지쿠맙 700 mg (720 mg; Braz. Low), (3) Humira^® 160 mg (AC) 및 (4) 플라시보(Placebo, PBO). Braz. High, Braz. Low, 및 AC에는 부문당 125명의 피험자가 등록되고, 75명의 피험자가 PBO에 등록되어 총 450명의 피험자가 생성되었다. 단일 1차 최종 분석은 12주에 1차 엔드포인트에 대한 전체 추적 조사 후에 발생할 것이다. 피험자는 지속적인 반응을 평가하기 위해 최대 52주 동안 계속 추적될 것이다.

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확인된 모든 특허 및 기타 간행물은, 예를 들어, 본원에 기재된 정보와 관련하여 사용될 수 있는 그러한 간행물에 기재된된 방법론을 설명하고 공개할 목적으로 그 전체가 참고로 여기에 명시적으로 포함된다.

SEQUENCE LISTING <110> ASTRAZENECA COLLABORATION VENTURES, LLC <120> Use of Brazikumab to Treat Crohn's Disease <130> 33295/54554A <150> US 62/890,017 <151> 2019-08-21 <160> 8 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 124 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> Brazikumab heavy chain variable region amino acid sequence <220> <221> MISC_FEATURE <222> (31)..(35) <223> CDRH1 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (50)..(67) <223> CDRH2 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (99)..(113) <223> CDRH3 <400> 1 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Glu Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Arg Gly Tyr Thr Ser Ser Trp Tyr Pro Asp Ala Phe Asp 100 105 110 Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 2 <211> 111 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> Brazikumab light chain variable region amino acid sequence <220> <221> MISC_FEATURE <222> (23)..(36) <223> CDRL1 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (52)..(58) <223> CDRL2 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (91)..(101) <223> CDRL3 <400> 2 Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln 1 5 10 15 Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Ser Asn Thr Gly Ala Gly 20 25 30 Tyr Asp Val His Trp Tyr Gln Gln Val Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu 35 40 45 Leu Ile Tyr Gly Ser Gly Asn Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe 50 55 60 Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu 65 70 75 80 Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Ser Ser 85 90 95 Leu Ser Gly Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Arg Leu Thr Val Leu 100 105 110 <210> 3 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> Brazikumab CDRH1 amino acid sequence <400> 3 Ser Tyr Gly Met His 1 5 <210> 4 <211> 18 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> Brazikumab CDRH2 amino acid sequence <400> 4 Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Glu Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly Arg <210> 5 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> Brazikumab CDRH3 amino acid sequence <400> 5 Asp Arg Gly Tyr Thr Ser Ser Trp Tyr Pro Asp Ala Phe Asp Ile 1 5 10 15 <210> 6 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> Brazikumab CDRL1 amino acid sequence <400> 6 Thr Gly Ser Ser Ser Asn Thr Gly Ala Gly Tyr Asp Val His 1 5 10 <210> 7 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> Brazikumab CDRL2 amino acid sequence <400> 7 Gly Ser Gly Asn Arg Pro Ser 1 5 <210> 8 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> Brazikumab CDRL3 amino acid sequence <400> 8 Gln Ser Tyr Asp Ser Ser Leu Ser Gly Trp Val 1 5 10

Claims

피험자에게 항-IL-23 항체를 정맥 내 투여한 후 피험자에게 항-IL-23 항체를 피하 투여하는 것을 포함하는, 크론병 치료를 필요로 하는 피험자에서 크론병을 치료하는 방법.
제1항에 있어서,
상기 피험자의 생물학적 샘플이 적어도 약 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 또는 50 pg/ml의 IL-22 수준을 갖는 것인, 방법.
제2항에 있어서,
상기 IL-22 수준이 적어도 약 9 pg/ml인 것인, 방법.
제2항에 있어서,
상기 IL-22 수준이 적어도 약 50 pg/ml인 것인, 방법.
제1항에 있어서,
상기 피험자가 복수의 상기 항-IL-23 항체의 정맥 내 투여, 복수의 상기 항-IL-23 항체의 피하 투여, 또는 둘 모두를 받는 것인, 방법.
제5항에 있어서,
정맥 내 투여가 치료 개시 4주 이내에 전달되는 것인, 방법.
제6항에 있어서,
정맥 내 투여가 치료 1일차, 29일차 및 57일차에 전달되는 것인, 방법.
제1항에 있어서,
피하 투여가 치료 개시 후 적어도 12주에 전달되는 것인, 방법.
제8항에 있어서,
상기 피하 투여가 약 85일차 및 그 후 약 4주마다 전달되는 것인, 방법.
제9항에 있어서,
상기 피하 투여가 85일차 및 그 후 약 4주마다 전달되는 것인, 방법.
제10항에 있어서,
상기 피하 투여가 85일차 및 그 후 4주마다 전달되는 것인, 방법.
제1항에 있어서,
상기 항-IL-23 항체가 다음의 양 및 간격으로 투여되는 것인, 방법:
(a) 1일차, 29일차 및 57일차 또는 약 1일차, 29일차 및 57일차에 720-1440 mg이 정맥 내로 전달된 후,
(b) 85일차 또는 약 85일에 그리고 그 후 적어도 48주차까지 약 4주마다 약 240 mg을 피하로 전달됨.
제12항에 있어서,
상기 항-IL-23 항체가
(a) 다음의 아미노산 서열을 갖는 상보성 결정 영역 (CDR)을 포함하는 중쇄 가변 영역:
(i) CDR1: SYGMH (서열 번호: 3),
(ii) CDR2: VIWYDGSNEYYADSVKGR (서열 번호: 4), 및
(iii) CDR3: DRGYTSSWYPDAFDI (서열 번호: 5); 및
(b) 다음의 아미노산 서열을 갖는 CDR을 포함하는 경쇄 가변 영역:
(i) CDR1: TGSSSNTGAGYDVH (서열 번호: 6),
(ii) CDR2: GSGNRPS (서열 번호: 7), 및
(iii) CDR3: QSYDSSLSGWV (서열 번호 8)
을 갖는, 방법.
제13항에 있어서,
상기 항-IL-23 항체가 브라지쿠맙인 것인, 방법.
제14항에 있어서,
720-1440 mg의 브라지쿠맙이 1일차, 29일차 및 57일차에 투여되는 것인, 방법.
제15항에 있어서,
브라지쿠맙이 1일차, 29일차 및 57일차에 정맥 내 투여되는 것인, 방법.
제15항에 있어서,
1440 mg의 브라지쿠맙이 1일차, 29일차 및 57일차에 정맥 내 투여되는 것인, 방법.
제15항에 있어서,
720 mg의 브라지쿠맙이 1일차, 29일차 및 57일차에 정맥 내 투여되는 것인, 방법.
제14항에 있어서,
240 mg의 브라지쿠맙이 85일차 또는 약 85일에 및 그 후 적어도 48주차까지 약 4주마다 피하 투여되는 것인, 방법.
제19항에 있어서,
240 mg의 브라지쿠맙이 85일차에 피하 투여되고 그 후 적어도 48주차까지 약 4주마다 투여되는 것인, 방법.
제20항에 있어서,
240 mg의 브라지쿠맙이 85일차에 피하 투여되고 그 후 적어도 48주차까지 4주마다 피하 투여되는 것인, 방법.
제21항에 있어서,
240 mg의 브라지쿠맙이 85일차 및 그 후 48-52주차까지 4주마다 피하 투여되는 것인, 방법.
제22항에 있어서,
240 mg의 브라지쿠맙이 85일차에 피하 투여되고 그 후 48주차까지 4주마다 투여되는 것인, 방법.
다음을 포함하는 크론병의 치료에 순응하는 피험자를 선택하는 방법:
(a) 상기 피험자로부터 생물학적 샘플을 얻는 단계;
(b) 상기 샘플에서 IL-22의 수준을 측정하는 단계;
(c) 상기 샘플의 IL-22 수준을 대조군의 IL-22 수준과 비교하는 단계; 및
(d) 상기 IL-22 수준이 상기 대조군보다 상기 샘플에서 더 높은 경우 크론병 치료에 순응하는 피험자를 선택하는 단계.
제24항에 있어서,
상기 IL-22 수준이 적어도 약 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 또는 50 pg/ml인 것인, 방법.
제25항에 있어서,
상기 IL-22 수준이 적어도 약 9 pg/ml인 것인, 방법.
제25항에 있어서,
상기 IL-22 수준이 적어도 약 50 pg/ml인 것인, 방법.
제24항에 있어서,
상기 대조군이 건강한 피험자부터의 생물학적 샘플인 것인, 방법.
제24항에 있어서,
상기 대조군이 크론병을 갖는 피험자와 관련된 IL-22의 역치 수준인 것인, 방법.
제24항에 있어서,
상기 크론병(CD)이 회장(ileal) CD 또는 결장 CD인 것인, 방법.
제24항에 있어서,
크론병 치료에 대한 순응도의 두 번째 측정을 추가로 포함하는 것인, 방법.
제31항에 있어서,
크론병 치료에 대한 순응도의 두 번째 측정이 빈혈 또는 감염에 대한 혈액 검사, 혈액 또는 감염에 대한 대변 검사, 수소에 대한 호흡 검사, 바륨 관장, 상부 내시경, 상부 위장관 시리즈, 대장 내시경, S상 결장 내시경, CT 스캔 또는 MRI인 것인, 방법.
제24항에 있어서,
상기 피험자에게 항-IL-23 항체를 다음의 양 및 간격으로 투여하는 단계를 추가로 포함하는 것인, 방법:
(a) 약 1일차, 29일차 및 57일차에 720-1440 mg이 정맥 내로 전달된 후,
(b) 약 240 mg이 85일차 또는 약 85일에 및 그 후 적어도 48주차까지 약 4주마다 피하로 전달됨.
제33항에 있어서,
상기 항-IL-23 항체가 브라지쿠맙인 것인, 방법.
다음을 포함하는 크론병 치료에 순응하는 환자 하위 집단의 구성원으로서 피험자를 식별하는 방법:
(a) 상기 피험자로부터 생물학적 샘플을 얻는 단계;
(b) 상기 샘플에서 IL-22의 수준을 측정하는 단계;
(c) 상기 샘플의 IL-22 수준을 대조군의 IL-22 수준과 비교하는 단계; 및
(d) 상기 피험자의 샘플에서 IL-22의 수준이 대조군보다 높은 경우 크론병 치료에 순응하는 환자 하위 집단의 구성원으로 피험자를 식별하는 단계.
제35항에 있어서,
상기 IL-22 수준이 적어도 약 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 또는 50 pg/ml인 것인, 방법.
제36항에 있어서,
상기 IL-22 수준이 적어도 약 9 pg/ml인 것인, 방법.
제36항에 있어서,
상기 IL-22 수준이 적어도 약 50 pg/ml인 것인, 방법.
제35항에 있어서,
상기 대조군이 건강한 피험자로부터의 생물학적 샘플인 것인, 방법.
제35항에 있어서,
상기 대조군이 크론병을 갖는 피험자와 관련된 IL-22의 역치 수준인 것인, 방법.
제35항에 있어서,
상기 크론병 (CD)이 회장 CD 또는 결장 CD인 것인, 방법.
제35항에 있어서,
크론병 치료에 대한 순응도의 두 번째 측정을 추가로 포함하는 것인, 방법.
제42항에 있어서,
크론병 치료에 대한 순응도의 두 번째 측정은 빈혈 또는 감염에 대한 혈액 검사, 혈액 또는 감염에 대한 대변 검사, 수소에 대한 호흡 검사, 바륨 관장, 상부 내시경, 상부 위장관 시리즈, 대장 내시경, S상 결장 내시경, CT 스캔 또는 MRI인 것인, 방법.
제35항에 있어서,
상기 피험자에게 항-IL-23 항체를 다음의 양 및 간격으로 투여하는 단계를 추가로 포함하는 것인, 방법:
(a) 약 1일차, 29일차 및 57일차에 720-1440 mg이 정맥 내로 전달된 후,
(b) 약 240 mg이 85일차 또는 약 85일에 및 그 후 적어도 48주차까지 약 4주마다 피하로 전달됨.
제44항에 있어서,
상기 항-IL-23 항체가 브라지쿠맙인 것인, 방법.