CN111956606B - 包含高浓度抗人白介素23单克隆抗体的低粘度液体制剂 - Google Patents

包含高浓度抗人白介素23单克隆抗体的低粘度液体制剂 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种包含高浓度抗人白介素23单克隆抗体的低粘度液体制剂，其适合用作注射剂、特别是皮下注射剂。本发明的液体制剂包含100mg/mL以上的抗人白介素23单克隆抗体和10～500mM的碱性氨基酸。通过本发明的液体制剂，抗人白介素23单克隆抗体的皮下注射给药浓度至少可以达到100～150mg/mL。

Description

包含高浓度抗人白介素23单克隆抗体的低粘度液体制剂
技术领域
本发明涉及抗体药物制剂领域。具体地，本发明涉及针对人白介素23(hIL-23)的单克隆抗体及包含高浓度的该单克隆抗体的低粘度液体制剂，该液体制剂可用作注射剂、特别是皮下注射剂。
背景技术
IL-23主要由活化的树突状细胞、巨噬细胞及单核细胞等产生，是IL-12异源二聚体细胞因子家族成员，主要由IL-23p19和IL-12/IL-23p40两个亚基组成。IL-23受体包括IL-12受体β1和IL-23受体2个亚基，IL-23通过与T细胞、NK细胞、单核巨噬细胞/树突状细胞表面表达受体IL-23R以及IL-12Rβ1作用，激活下游信号通路发挥生物学功能。IL-23主要作用于Th17细胞，诱导其产生IL-17A、IL-17F、IL-21、IL-22等促炎细胞因子，在银屑病、银屑病关节炎、多发性硬化、克罗恩病、炎症性肠病等自身免疫和炎症性疾病中发挥重要作用。
IL-23介导的信号转导及生物学效应与多种类型的疾病相关，包括类风湿性关节炎、幼年类风湿性关节炎、全身发病的幼年类风湿性关节炎、牛皮癣关节炎、强直性脊柱炎、骨关节炎、胃溃疡、炎性肠病、溃疡性结肠炎、急性胰腺炎、原发性胆汁性硬化、桥本氏甲状腺炎、系统性红斑狼疮、虹膜睫状体炎、葡萄膜炎、视神经炎、特发性肺纤维化、系统性血管炎/韦格纳氏肉芽肿、过敏性/特应性疾病、哮喘、过敏性鼻炎、湿疹、成人呼吸窘迫综合征、过敏性接触性皮炎、白癜风、牛皮癣、斑秃、天胞疮、硬皮病、过敏性/特应性结膜炎、过敏性肺炎、器官移植排斥、移植物抗宿主病、全身炎症反应综合征、格雷夫斯氏病、雷诺氏病、B型胰岛素抵抗糖尿病、重症肌无力、肾病综合征、肾炎、肾小球肾炎、急性肾衰竭等。
目前，已经有一些靶向hIL-23的单克隆抗体药物投入市场，例如强生公司研发的Guselkumab(商品名Tremfya)、艾伯维公司研发的Risankizumab(商品名SKYRIZI)已经被美国FDA批准治疗银屑病、银屑病关节炎，以及开展克罗恩病、炎性肠病的III期临床研究。
从降低生物制剂的临床使用成本、提高患者依从性的角度来看，抗hIL-23单克隆抗体药物的优选剂型是皮下注射剂。由于皮下注射给药的剂量通常在100mg～600mg范围，而最大皮下注射体积一般被限制在2毫升以下，所以经皮下注射给药的hIL-23单抗注射液中hIL-23单抗的浓度通常需要达到100mg/mL以上，例如100～150mg/mL。
高浓度的单克隆抗体通常会造成包含该单克隆抗体的溶液的粘度增加，而过高的粘度将导致无法手动推动注射针推杆将药物注射到皮下。因此，通常针对不同的单克隆抗体分子，需要特别调整溶液的成分、pH值等条件，以获得包含高浓度的该单克隆抗体分子的、低粘度的液体制剂，该液体制剂可用作注射剂、特别是皮下注射剂。
发明内容
本发明的目的在于提供一种包含高浓度的新的抗人白介素23(hIL-23)单克隆抗体的、低粘度的液体制剂，其优选用作注射剂、特别是皮下注射剂。
即，本发明包括：
1.一种的液体制剂，其包含：
100mg/mL以上(优选300mg/mL以下、更优选200mg/mL以下、更优选150mg/mL以下)的抗人白介素23单克隆抗体，和
10～500mM的碱性氨基酸；
所述抗人白介素23单克隆抗体包含三个重链互补决定区(CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3)和三个轻链互补决定区(CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3)，其中：
(a)CDR-H1(在本说明书中CDR-H1表示重链CDR1)的氨基酸序列如SEQ ID NO：1(NHEMS)所示；
(b)CDR-H2(在本说明书中CDR-H2表示重链CDR2)的氨基酸序列如SEQ ID NO：2(IITTSDTTYYATWAKG)所示；
(c)CDR-H3(在本说明书中CDR-H3表示重链CDR3)的氨基酸序列如SEQ ID NO：3(VDIVLLSVTSRI)所示；
(d)CDR-L1(在本说明书中CDR-L1表示轻链CDR1)的氨基酸序列如SEQ ID NO：4(QASQSVSTYLS)所示；
(e)CDR-L2(在本说明书中CDR-L2表示轻链CDR2)的氨基酸序列如SEQ ID NO：5(GASNLES)所示；且
(f)CDR-L3(在本说明书中CDR-L3表示轻链CDR3)的氨基酸序列如SEQ ID NO：6(QSGYVFAGLT)所示。
这里，碱性氨基酸是指选自精氨酸(Arg，R)、赖氨酸(Lys，L)、组氨酸(His，H)和脯氨酸(Pro，P)中的一种或两种或三种或四种。
优选地，上述液体制剂中基本不含杂蛋白(除所述抗人白介素23单克隆抗体以外的其它蛋白，杂蛋白含量小于1％)
2.根据项1所述的液体制剂，其中，所述抗人白介素23单克隆抗体包含重链可变区和轻链可变区，
所述重链可变区的氨基酸序列如SEQ ID NO：7所示，其氨基酸序列为
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFSLSNHEMSWVRQAPGKGLEWIGIITTSDTTYYATWAKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARVDIVLLSVTSRIWGQGTLVTVSS；且，
所述轻链可变区的氨基酸序列如SEQ ID NO：8所示，其氨基酸序列为
DVVMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQSVSTYLSWYQQKPGKAPKLLIYGASNLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQSGYVFAGLTFGGGTKVEIK。
3.根据前述的液体制剂，其中，所述碱性氨基酸为精氨酸、组氨酸、赖氨酸、脯氨酸或它们的组合。
4.前述的液体制剂，其中，所述10～500mM的碱性氨基酸为50～300mM精氨酸和5～50mM组氨酸的组合。
5.前述的液体制剂，其中，所述10～500mM的碱性氨基酸为100～200mM(例如150mM)精氨酸和10～30mM(例如20mM)组氨酸的组合。
6.前述的液体制剂，其中，所述10～500mM的碱性氨基酸为50～300mM精氨酸和10～100mM赖氨酸的组合。
7.前述的液体制剂，其中，所述10～500mM的碱性氨基酸为100～200mM(例如150mM)精氨酸和40～60mM(例如50mM)赖氨酸的组合。
8.前述的液体制剂，其中，所述10～500mM的碱性氨基酸为10～100mM(例如10～30mM的组氨酸)。
9.前述的液体制剂，其还包含20-150mg/mL(例如50-100mg/mL)的蔗糖。
10.前述的液体制剂，其包含130mg/mL以上的抗人白介素23单克隆抗体，且其粘度为15cP以下。
11.前述的液体制剂，其包含150mg/mL以上的抗人白介素23单克隆抗体，且其粘度为30cP以下。
12.前述的液体制剂，其包含100mg/mL以上的抗人白介素23单克隆抗体，且其粘度为10cP以下。
13.前述的液体制剂，其pH值为5.5～6.5、优选为6.0。
发明的效果
本发明提供了一种包含新的抗人白介素23(hIL-23)单克隆抗体的液体制剂，其包含高浓度(100mg/mL以上)的抗人白介素23单克隆抗体且具有低粘度(小于30cP)，可用注射器轻松推注，因此适合用作注射剂、特别是皮下注射剂。
而且，所述新的抗人白介素23(hIL-23)单克隆抗体，与现有的抗人白介素23单克隆抗体(Guselkumab和Risankizumab)相比，结合hIL-23的亲和力相当，但在细胞水平的拮抗活性优于Guselkumab，而与Risankizumab相当。
需要说明的是，Risankizumab
Figure BDA0002659258170000041
已先后在日本、美国和欧盟获批上市，且其剂型为皮下注射剂。临床试验结果显示，其在中度至重度斑块型银屑病方面的治疗效果优于强生重磅抗炎药
Figure BDA0002659258170000042
(ustekinumab)以及艾伯维畅销抗炎药
Figure BDA0002659258170000043
(adalimumab)。鉴于本发明的液体制剂同样为皮下注射剂、且其中包含的单克隆抗体在细胞水平显示出与Risankizumab相当的拮抗活性，本发明的液体制剂有望在预防和治疗相关疾病方面展现出良好的临床效果。
附图说明
图1是显示构建QX004N(HZD90-32)瞬转表达质粒的核酸电泳结果的图。其中，M：Marker；条带1：PCR产物90VH-Hu18；条带2：pHZDCH，HindIII/NheI；条带3：PCR产物90VK-Hu9；条带4：pHZDCK，HindIII/BsiWI。
图2是瞬转表达流程图。
图3是QX004N(HZD90-32)的电泳检测图。
具体实施方式
本说明书中提及的科技术语具有与本领域技术人员通常理解的含义相同的含义，如有冲突以本说明书中的定义为准。
一般而言，本说明书中采用的术语具有如下含义。
在本说明书中，“单克隆抗体”表示得自基本上同源的抗体的群体的抗体，即，构成所述群体的各个抗体是相同的和/或结合相同表位，除了可能的变体抗体(例如，含有天然存在的突变或在单克隆抗体制品的生产过程中产生)以外，这样的变体通常以微量存在。与通常包括针对不同决定簇(表位)的不同抗体的多克隆抗体制品不同，单克隆抗体制品的每种单克隆抗体针对抗原上的单个决定簇。因而，修饰语“单克隆”指示所述抗体得自基本上同源的抗体群体的特征，并且不应解释为需要通过任何特定方法生产所述抗体。例如，要根据本发明使用的单克隆抗体可以通过多种技术来制备，所述技术包括、但不限于杂交瘤方法、重组DNA方法、噬菌体展示方法、和使用包含人免疫球蛋白基因座的全部或部分的转基因动物的方法，本文描述了这样的方法和其它示例性的制备单克隆抗体的方法。
在本说明书中，“亲和力”表示分子(例如，抗体)的单个结合位点和它的结合配偶体(例如，抗原)之间的非共价相互作用的总和的强度。除非另外指出，否则本说明书中使用的“结合亲和力”表示反映结合对(例如，抗体和抗原)的成员之间的1∶1相互作用的固有结合亲和力。分子X对它的配偶体Y的亲和力通常可以由平衡解离常数(KD)表示。通过本领域已知的常见方法，可以测量亲和力。
在本说明书中，人白介素23(Human interleukin 23，hIL-23)表示一种源自人的蛋白，由p19和p40两个亚基组成的异源二聚体。p19氨基酸序列如SEQ ID NO：9所示，p40氨基酸序列如SEQ ID NO：10所示，其中，下划线部分表示信号肽。
SEQ ID NO：9：
MLGSRAVMLLLLLPWTAQGRAVPGGSSPAWTQCQQLSQKLCTLAWSAHPLVGHMDLREEGDEETTNDVPHIQCGDGCDPQGLRDNSQFCLQRIHQGLIFYEKLLGSDIFTGEPSLLPDSPVGQLHASLLGLSQLLQPEGHHWETQQIPSLSPSQPWQRLLLRFKILRSLQAFVAVAARVFAHGAATLSP
SEQ ID NO：10：
MCHQQLVISWFSLVFLASPLVAIWELKKDVYVVELDWYPDAPGEMVVLTCDTPEEDGITWTLDQSSEVLGSGKTLTIQVKEFGDAGQYTCHKGGEVLSHSLLLLHKKEDGIWSTDILKDQKEPKNKTFLRCEAKNYSGRFTCWWLTTISTDLTFSVKSSRGSSDPQGVTCGAATLSAERVRGDNKEYEYSVECQEDSACPAAEESLPIEVMVDAVHKLKYENYTSSFFIRDIIKPDPPKNLQLKPLKNSRQVEVSWEYPDTWSTPHSYFSLTFCVQVQGKSKREKKDRVFTDKTSATVICRKNASISVRAQDRYYSSSWSEWASVPCS
在本说明书中，“抗人白介素23单克隆抗体”表示这样的单克隆抗体：其能够以足够的亲和力结合人白介素23，使得所述单克隆抗体可用作靶向人白介素23的诊断剂和/或治疗剂。
实验结果显示，所述新的抗人白介素23(IL-23)单克隆抗体可以特异性结合人白介素23(IL-23)的p19亚基。
所述新的抗人白介素23(IL-23)单克隆抗体在诸多生物活性方面与上市同类单抗产品相当、或优于上市同类单抗产品。所述生物活性例如抑制IL-23诱导的细胞中STAT3磷酸化的活性、抑制IL23诱导的小鼠脾脏细胞释放IL-17A的活性、抑制IL-23诱导的人NK细胞释放IFN-γ活性。
在一个实施方式中，所述新的抗人白介素23(IL-23)单克隆抗体的重链的氨基酸序列如SEQ ID NO：11所示；轻链的氨基酸序列如SEQ ID NO：12所示。
SEQ ID NO：11
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFSLSNHEMSWVRQAPGKGLEWIGIITTSDTTYYATWAKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARVDIVLLSVTSRIWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
SEQ ID NO：12
DVVMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQSVSTYLSWYQQKPGKAPKLLIYGASNLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQSGYVFAGLTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
其中，SEQ ID NO：11和12均为经人源化的序列。
实施例
以下，通过实施例对本发明进行更具体的说明。应当理解的是，本发明不限于这些实施例。
需要说明的是，下述实施例中的抗人白介素23单克隆抗体QX004N即为所述新的抗人白介素23单克隆抗体。
实施例1抗人白介素23单克隆抗体QX004N的制备
从上海近岸科技有限公司采购人白介素23(IL-23)，用于免疫新西兰兔，运用B细胞克隆技术获得抗原结合特异性抗体克隆，进而筛选出结合IL-23并具有IL-23抑制活性的单克隆抗体。首先，用Binding ELISA检测细胞上清，挑选出与IL-23结合的克隆；再用Blocking ELISA进行检测，挑选出具有IL-23抑制活性的克隆。以上免疫和筛选过程委托给商业化公司完成。
挑选出5个克隆进行重组表达，并测序。对90#克隆进行人源化改造。利用NCBIIgBlast进行人IgG胚系序列(Germline)同源性比对，选择IGHV3-66*01作为重链CDR移植模板，将90#克隆重链的CDR区(即CDR-H1(SEQ ID No:1)、CDR-H2(SEQ ID No:2)和CDR-H3(SEQID No:3))移植入IGHV3-66*01的骨架区；选择IGKV1-39*01作为轻链CDR移植模板，将90#克隆轻链的CDR区(即CDR-L1(SEQ ID No:4)、CDR-L2(SEQ ID No:5)和CDR-L3(SEQ ID No:6))移植入IGKV1-39*01的骨架区；对骨架区特定位点进行回复突变，将重链CDR-H3中第103位甲硫氨酸(Met，M)突变亮氨酸(Leu，L)，获得本发明的单克隆抗体QX004N可变区。最终，人源化后的重链可变区序列如SEQ ID NO：7所示；人源化后的轻链可变区氨基酸序列如SEQ IDNO：8所示。
上述重链可变区(SEQ ID NO：7)的基因利用PCR扩增获得；轻链可变区(SEQ IDNO：8)的基因利用PCR扩增获得。用HindIII和NheI双酶切重链表达质粒pHZDCH；用HindIII和BsiWI双酶切轻链表达质粒pHZDCK；用Infusion重组酶将PCR扩增基因分别插入对应的表达质粒中，构建重链表达质粒pHZDCH-90VH-Hu18和轻链表达质粒pHZDCK-90VK-Hu9。
通过核酸电泳检测质粒的双酶切结果如图1所示。根据图1的结果可以看出，抗体重链可变区和轻链可变区PCR扩增结果以及双酶切重链和轻链表达质粒的结果，其中，重链和轻链的质粒大小约10000bp，轻链可变区约438bp，重链可变区约459bp。
将序列正确的重链表达质粒和轻链表达质粒共转染ExpiCHO-S细胞。转染前一天，将ExpiCHO-S细胞稀释成3×106个细胞/mL进行转染前传代。转染当天，将细胞密度稀释成6×106个细胞/mL，125mL摇瓶装25mL细胞，等待转染。转染和表达过程如图2所示。
转染后第4-8天，收获培养上清，用ProteinA进行一步纯化。用SDS-PAGE电泳检测纯化的抗体，将其命名为QX004N(HZD90-32)，利用蛋白电泳检测该抗体的结果如图3所示。蛋白电泳用变性还原胶检测，图3的结果显示出有两条带，两个条带的大小分别约50kDa和25kDa，与重链(49.1kDa)和轻链(23.1kDa)理论分子量一致。
实施例2平衡解离常数(KD)的测定
用BiacoreT200检测QX004N(HZD90-32)与IL-23的亲和力，所有过程都在25℃进行。采用商品化Protein A芯片，通过捕获法固定适量的抗体，使得Rmax在50RU左右，捕获流速是10μl/min。将抗原进行梯度稀释，仪器流速切换成30μl/min，按照浓度从低到高的顺序依次流过参比通道和固定抗体的通道，流过缓冲液作为阴性对照。每一个结合、解离完成后用pH1.5甘氨酸再生芯片。用仪器自带分析软件选择Kinetics选项中1:1结合模型进行拟合，计算抗体的结合速率常数ka，解离速率常数kd以及解离平衡常数KD值。
除此之外，将QX004N(HZD90-32)与目前已经商业化的针对IL-23的单克隆抗体，即Guselkumab和Risankizumab的亲和力进行比较，针对已知抗体的检测方法与对QX004N进行检测的方法相同，结果如表1所示。其中Guselkumab和Risankizumab通过购买市售的药品获得。
表1抗体结合人IL-23的亲和力
样品名称 k<sub>a</sub>(10<sup>5</sup>M<sup>-1</sup>S<sup>-1</sup>) k<sub>d</sub>(10<sup>-5</sup>S<sup>-1</sup>) K<sub>D</sub>(10<sup>-10</sup>M)
Guselkumab 5.01 3.19 0.63
Risankizumab 7.06 3.70 0.52
QX004N(HZD90-32) 3.66 3.50 1.01
表中的数据为：每个样品检测两次，计算平均值的数据。
实施例3 QX004N、Guselkumab和Risankizumab的细胞水平生物活性的测定
在相同实验条件下测定了QX004N、Guselkumab和Risankizumab的细胞水平生物活性，实验结果表明：
a.QX004N能够抑制IL-23诱导的HEK BlueTM IL-23细胞中STAT3磷酸化活性，其IC50为3.21ng/mL；Guselkumab和Risankizumab也能够抑制IL-23诱导的HEK BlueTM IL-23细胞中STAT3磷酸化活性，其IC50分别为6.18ng/mL和3.51ng/mL，说明QX004N抑制IL-23诱导的信号转导活性与目前已经商业化的针对IL-23的单克隆抗体即Risankizumab的活性相当，并优于Guselkumab。
b.QX004N能够抑制IL-23诱导的小鼠脾脏细胞释放IL-17A活性，其IC50为11.7ng/mL；Guselkumab和Risankizumab也能够抑制IL-23诱导的小鼠脾脏细胞释放IL-17A活性，其IC50分别为13.5ng/mL和8.43ng/mL，说明QX004N抑制IL-23诱导的小鼠脾脏细胞释放IL-17A活性较强，其与现有的商业化产品(Guselkumab和Risankizumab)的能力相当。
c.QX004N能够抑制IL-23诱导的人NK细胞释放IFN-γ活性，其IC50为10.4ng/mL；Guselkumab和Risankizumab也能够抑制IL-23诱导的人NK细胞释放IFN-γ活性，其IC50分别为16.8ng/mL和11.1ng/mL，说明QX004N抑制IL-23诱导的人NK细胞释放IFN-γ活性强于目前已经商业化的产品Guselkumab，并与Risankizumab的活性相当。
由上述可知，在测定的三项细胞水平生物活性方面，QX004N优于Guselkumab，而与Risankizumab难分伯仲。鉴于Risankizumab
Figure BDA0002659258170000102
已在临床试验中被证实对中度至重度斑块型银屑病的治疗效果显著，QX004N亦有望在预防和治疗相关疾病方面展现出良好的临床效果。
实施例4包含高浓度QX004N的低粘度液体制剂的制备1
通过对表达抗人IL-23单克隆抗体的细胞的发酵液进行亲和层析、低pH灭活、阴离子层析、阳离子层析、超滤浓缩等操作，得到了超滤浓缩液(含20mM的His-HCl，pH值6.0)。采用SEC-HPLC法进行分析，确定该超滤浓缩液中QX004N单体大于99％、聚体小于1％、基本不含杂蛋白。采用紫外分光度法测定该超滤浓缩液中QX004N的浓度为170mg/mL。采用锐欧森的μVISC粘度计测定该超滤浓缩液的粘度为63.4cP。
使用0.2μm滤膜过滤该超滤浓缩液，然后将其与不同的缓冲液或添加剂母液混合或置换，使得样本的缓冲液体系及QX004N蛋白浓度如表3所示，采用同上的方法测定样品的粘度。
表3
Figure BDA0002659258170000101
Figure BDA0002659258170000111
一般认为，粘度小于30cP的液体制剂适合用作皮下注射剂。由表3可知，通过上述液体制剂，QX004N的皮下注射给药浓度至少可以达到100～150mg/mL。
实施例5包含高浓度QX004N的低粘度液体制剂的制备2
通过对表达抗人IL-23单克隆抗体的细胞的发酵液进行亲和层析、低pH灭活、阴离子层析、阳离子层析、超滤浓缩等操作，得到了超滤浓缩液(含20mM的His-HCl，pH值6.0)。采用SEC-HPLC法进行分析，确定该超滤浓缩液中QX004N单体大于99％、聚体小于1％、基本不含杂蛋白。采用紫外分光度法测定该超滤浓缩液中QX004N的浓度为130mg/mL。采用锐欧森的μVISC粘度计测定该超滤浓缩液的粘度为63.4cP。
使用0.2μm滤膜过滤该超滤浓缩液，然后将其与不同的缓冲液或添加剂母液混合或置换，使得样本的缓冲液体系及QX004N蛋白浓度如表4所示，采用同上的方法测定样品的粘度。
表4
Figure BDA0002659258170000112
序列表
<110> 江苏荃信生物医药有限公司
<120> 包含高浓度抗人白介素23单克隆抗体的低粘度液体制剂
<130> TPD01175
<141> 2020-08-31
<160> 12
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<400> 1
Asn His Glu Met Ser
1 5
<210> 2
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<400> 2
Ile Ile Thr Thr Ser Asp Thr Thr Tyr Tyr Ala Thr Trp Ala Lys Gly
1 5 10 15
<210> 3
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<400> 3
Val Asp Ile Val Leu Leu Ser Val Thr Ser Arg Ile
1 5 10
<210> 4
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<400> 4
Gln Ala Ser Gln Ser Val Ser Thr Tyr Leu Ser
1 5 10
<210> 5
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<400> 5
Gly Ala Ser Asn Leu Glu Ser
1 5
<210> 6
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<400> 6
Gln Ser Gly Tyr Val Phe Ala Gly Leu Thr
1 5 10
<210> 7
<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<400> 7
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Asn His
20 25 30
Glu Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Ile Ile Thr Thr Ser Asp Thr Thr Tyr Tyr Ala Thr Trp Ala Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Val Asp Ile Val Leu Leu Ser Val Thr Ser Arg Ile Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 8
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<400> 8
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Ser Val Ser Thr Tyr
20 25 30
Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Ser Gly Tyr Val Phe Ala Gly
85 90 95
Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 9
<211> 189
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<400> 9
Met Leu Gly Ser Arg Ala Val Met Leu Leu Leu Leu Leu Pro Trp Thr
1 5 10 15
Ala Gln Gly Arg Ala Val Pro Gly Gly Ser Ser Pro Ala Trp Thr Gln
20 25 30
Cys Gln Gln Leu Ser Gln Lys Leu Cys Thr Leu Ala Trp Ser Ala His
35 40 45
Pro Leu Val Gly His Met Asp Leu Arg Glu Glu Gly Asp Glu Glu Thr
50 55 60
Thr Asn Asp Val Pro His Ile Gln Cys Gly Asp Gly Cys Asp Pro Gln
65 70 75 80
Gly Leu Arg Asp Asn Ser Gln Phe Cys Leu Gln Arg Ile His Gln Gly
85 90 95
Leu Ile Phe Tyr Glu Lys Leu Leu Gly Ser Asp Ile Phe Thr Gly Glu
100 105 110
Pro Ser Leu Leu Pro Asp Ser Pro Val Gly Gln Leu His Ala Ser Leu
115 120 125
Leu Gly Leu Ser Gln Leu Leu Gln Pro Glu Gly His His Trp Glu Thr
130 135 140
Gln Gln Ile Pro Ser Leu Ser Pro Ser Gln Pro Trp Gln Arg Leu Leu
145 150 155 160
Leu Arg Phe Lys Ile Leu Arg Ser Leu Gln Ala Phe Val Ala Val Ala
165 170 175
Ala Arg Val Phe Ala His Gly Ala Ala Thr Leu Ser Pro
180 185
<210> 10
<211> 328
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<400> 10
Met Cys His Gln Gln Leu Val Ile Ser Trp Phe Ser Leu Val Phe Leu
1 5 10 15
Ala Ser Pro Leu Val Ala Ile Trp Glu Leu Lys Lys Asp Val Tyr Val
20 25 30
Val Glu Leu Asp Trp Tyr Pro Asp Ala Pro Gly Glu Met Val Val Leu
35 40 45
Thr Cys Asp Thr Pro Glu Glu Asp Gly Ile Thr Trp Thr Leu Asp Gln
50 55 60
Ser Ser Glu Val Leu Gly Ser Gly Lys Thr Leu Thr Ile Gln Val Lys
65 70 75 80
Glu Phe Gly Asp Ala Gly Gln Tyr Thr Cys His Lys Gly Gly Glu Val
85 90 95
Leu Ser His Ser Leu Leu Leu Leu His Lys Lys Glu Asp Gly Ile Trp
100 105 110
Ser Thr Asp Ile Leu Lys Asp Gln Lys Glu Pro Lys Asn Lys Thr Phe
115 120 125
Leu Arg Cys Glu Ala Lys Asn Tyr Ser Gly Arg Phe Thr Cys Trp Trp
130 135 140
Leu Thr Thr Ile Ser Thr Asp Leu Thr Phe Ser Val Lys Ser Ser Arg
145 150 155 160
Gly Ser Ser Asp Pro Gln Gly Val Thr Cys Gly Ala Ala Thr Leu Ser
165 170 175
Ala Glu Arg Val Arg Gly Asp Asn Lys Glu Tyr Glu Tyr Ser Val Glu
180 185 190
Cys Gln Glu Asp Ser Ala Cys Pro Ala Ala Glu Glu Ser Leu Pro Ile
195 200 205
Glu Val Met Val Asp Ala Val His Lys Leu Lys Tyr Glu Asn Tyr Thr
210 215 220
Ser Ser Phe Phe Ile Arg Asp Ile Ile Lys Pro Asp Pro Pro Lys Asn
225 230 235 240
Leu Gln Leu Lys Pro Leu Lys Asn Ser Arg Gln Val Glu Val Ser Trp
245 250 255
Glu Tyr Pro Asp Thr Trp Ser Thr Pro His Ser Tyr Phe Ser Leu Thr
260 265 270
Phe Cys Val Gln Val Gln Gly Lys Ser Lys Arg Glu Lys Lys Asp Arg
275 280 285
Val Phe Thr Asp Lys Thr Ser Ala Thr Val Ile Cys Arg Lys Asn Ala
290 295 300
Ser Ile Ser Val Arg Ala Gln Asp Arg Tyr Tyr Ser Ser Ser Trp Ser
305 310 315 320
Glu Trp Ala Ser Val Pro Cys Ser
325
<210> 11
<211> 450
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<400> 11
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Asn His
20 25 30
Glu Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Ile Ile Thr Thr Ser Asp Thr Thr Tyr Tyr Ala Thr Trp Ala Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Val Asp Ile Val Leu Leu Ser Val Thr Ser Arg Ile Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp
210 215 220
Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly
225 230 235 240
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
245 250 255
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu
260 265 270
Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
275 280 285
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg
290 295 300
Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
305 310 315 320
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu
325 330 335
Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
340 345 350
Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
355 360 365
Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
370 375 380
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
385 390 395 400
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp
405 410 415
Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
420 425 430
Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
435 440 445
Gly Lys
450
<210> 12
<211> 215
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<400> 12
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Ser Val Ser Thr Tyr
20 25 30
Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Ser Gly Tyr Val Phe Ala Gly
85 90 95
Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala
100 105 110
Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser
115 120 125
Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu
130 135 140
Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser
145 150 155 160
Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu
165 170 175
Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val
180 185 190
Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys
195 200 205
Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215

Claims (11)

1.一种液体制剂，其包含：
100mg/mL以上且150mg/mL以下的抗人白介素23单克隆抗体，和
10～500mM的碱性氨基酸；
所述抗人白介素23单克隆抗体包含三个重链互补决定区即CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3，以及三个轻链互补决定区即CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其中：
(a)CDR-H1的氨基酸序列如SEQ ID NO：1所示；
(b)CDR-H2的氨基酸序列如SEQ ID NO：2所示；
(c)CDR-H3的氨基酸序列如SEQ ID NO：3所示；
(d)CDR-L1的氨基酸序列如SEQ ID NO：4所示；
(e)CDR-L2的氨基酸序列如SEQ ID NO：5所示；且
(f)CDR-L3的氨基酸序列如SEQ ID NO：6所示；
所述10～500mM的碱性氨基酸为
100～200mM精氨酸和10～30mM组氨酸的组合，或者
100～200mM精氨酸和40～60mM赖氨酸的组合，或者
10～100mM的组氨酸。
2.根据权利要求1所述的液体制剂，其中，所述抗人白介素23单克隆抗体包含重链可变区和轻链可变区，
所述重链可变区的氨基酸序列如SEQ ID NO：7所示；且，
所述轻链可变区的氨基酸序列如SEQ ID NO：8所示。
3.根据权利要求1所述的液体制剂，其中，所述10～500mM的碱性氨基酸为150mM精氨酸和20mM组氨酸的组合。
4.根据权利要求1所述的液体制剂，其中，所述10～500mM的碱性氨基酸为150mM精氨酸和50mM赖氨酸的组合。
5.根据权利要求1所述的液体制剂，其中，所述10～500mM的碱性氨基酸为10～100mM的组氨酸。
6.根据权利要求1所述的液体制剂，其中，所述10～500mM的碱性氨基酸为10～30mM的组氨酸。
7.根据权利要求1所述的液体制剂，其还包含20-150mg/mL的蔗糖。
8.根据权利要求1所述的液体制剂，其还包含50-100mg/mL的蔗糖。
9.根据权利要求1所述的液体制剂，其包含130mg/mL以上的抗人白介素23单克隆抗体，且其粘度为15cP以下。
10.根据权利要求1所述的液体制剂，其包含100mg/mL以上的抗人白介素23单克隆抗体，且其粘度为10cP以下。
11.根据权利要求1所述的液体制剂，其pH值为6.0。
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