TWI802882B - 包含抗IL-23p19抗體的製劑、其製備方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本發明涉及包含抗IL-23p19抗體的製劑，尤其涉及包含抗IL-23p19抗體、緩衝劑、穩定劑和界面活性劑的藥物製劑。此外，本發明還涉及這些製劑的疾病治療或預防用途。

Description

包含抗IL-23p19抗體的製劑、其製備方法和用途
本申請主張申請日爲2020/5/13的中國專利申請2020104048344的優先權。本申請引用上述中國專利申請的全文。
本發明涉及抗體製劑領域。更具體而言，本發明涉及包含抗IL-23p19抗體的藥物製劑，尤其是穩定的液體製劑、凍乾製劑和回溶的穩定液體製劑，以及用於製備所述藥物製劑的方法，以及所述藥物製劑的治療和／或預防用途。
介白素(IL)-12是一種分泌的異二聚體細胞激素，由兩個二硫化物連接的糖基化蛋白次單元組成，這兩個次單元由於它們近似的分子量命名爲p35與p40。人們發現IL-12的p40蛋白次單元還可以與一種命名爲p19的分離的蛋白次單元連接，形成一種新的細胞激素，即介白素-23 (IL-23)。
介白素-23 (IL-23)是包含下述2個次單元的異二聚細胞激素：IL-23特有的p19 (Il-23p19)和與IL-12 (IL-12)共有的p40 (IL-12p40)。p19次單元與IL-6、顆粒細胞集落刺激因子(G-CSF)和IL-12的p35次單元在結構上相關。IL-23透過與包含兩個次單元的異二聚體受體結合媒介訊息傳導，所述兩個次單元爲IL-23受體特有的IL-23R，和與IL-12受體共有的IL-12Rb1。
許多早期的研究證明，p40中的遺傳缺陷(p40剔除小鼠；p40KO小鼠)的後果比p35缺陷小鼠(例如p35KO)中觀察到的更嚴重。這些結果一般解釋爲p40剔除不僅阻止IL-12的表現，而且阻止IL-23的表現。參見，例如，Oppmann等(2000) Immunity 13:715-725；Wiekowski等(2001)J.Immunol .166:7563-7570；Parham等(2002)J.Immunol . 168:5699-708；Frucht (2002) Sci STKE 2002,E1-E3；Elkins等(2002) Infection Immunity 70:1936-1948)。最新研究已經證實，透過IL-23p19缺陷小鼠或IL-23的特異性抗體中和，IL-23抑制可以提供與抗IL-12p40策略相當的益處(Cua等人，2003，Murphy等人，2003，Benson等人2004)。因此，存在IL-23在免疫媒介的疾病中的特異性作用的增加的證據。中和IL-23不抑制IL-12途徑，因此能提供免疫媒介的疾病的有效治療，同時對重要的宿主防禦免疫機理具有有限的影響。這將代表對目前的治療選擇的一種顯著的改進。因此，本領域中存在對新的IL-23p19抗體的需求。所述IL-23p19抗體描述於例如專利申請PCT/CN2019/121261中。
藥品穩定性是保證藥品有效性和安全性的重要指標之一。獲得良好的製劑處方是保證藥品在貨架期內保持其有效性和安全性的關鍵條件。然而，由於抗體本身及其降解途徑的複雜性，目前尚不可能對最適化抗體穩定性所需的製劑條件作出預測。尤其是考慮到，不同抗體通常具有十分不同的CDR序列，而這些序列差異會導致不同抗體在溶液中具有不同的穩定性性質。因此，基於對人用抗體在安全性和有效性上的嚴格要求，有必要針對每個抗體單獨進行最佳製劑配方的最適化。
儘管一些IL-23p19抗體製劑已經被提出，但在本領域中對於含有足夠穩定且適於施用給人受試者的IL-23p19的新藥物製劑仍存在需要。此外，對於這樣的抗體製劑，尋找製劑處方的簡單和易用性，也是有利的。
本發明透過提供含有特異結合至IL-23p19的抗體的藥物製劑來滿足上述需求。本發明的抗體製劑在不同溫度和時間條件下，均具有優良的穩定性。
在一個方面，因此，本發明提供了一種液體抗體製劑，其包含(i)抗IL-23p19抗體；(ii)緩衝劑，(iii)穩定劑，和(iv)界面活性劑。
在一個實施方案中，抗IL-23p19抗體包含重鏈可變區VH和輕鏈可變區VL，其中重鏈可變區包含SEQ ID NO: 7的序列或與其具有至少90%相同性的序列，且輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 8的序列或與其具有至少90%相同性的序列： 序列(SEQ ID NO:7) QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYLMHWVRQAPGQGLEWMGYINPYNEGTNYAQKFQGRVTMTRDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCARNWDLPYWGQGTLVTVSS； 序列(SEQ ID NO:8) DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISDYLHWYQQKPGKAPKLLIKYASQSMSGVPSRFSGSGSGSDFTLTISSLQPEDFATYYCQQGHSFPFTFGQGTKLEIK。
在一個實施方案中，所述抗IL-23p19抗體包含： - GYTFTSYLMH (SEQ ID NO:1)的重鏈VH CDR1； - YINPYNEGTN (SEQ ID NO:2)的重鏈VH CDR2； - NWDLPY (SEQ ID NO:3)的重鏈VH CDR3； - RASQSISDYLH (SEQ ID NO:4)的輕鏈VL CDR1； - YASQSMS (SEQ ID NO:5)的輕鏈VL CDR2；和 - QQGHSFPFT (SEQ ID NO:6)的輕鏈VL CDR3。
在一個實施方案中，所述IL-23p19抗體是包含重鏈和輕鏈的IgG1型抗體，其中所述重鏈包含SEQ ID NO: 9的序列或與其具有至少90%相同性的序列，且其中所述輕鏈包含SEQ ID NO: 10的序列或與其具有至少90%相同性的序列。 序列(SEQ ID NO:9) QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYLMHWVRQAPGQGLEWMGYINPYNEGTNYAQKFQGRVTMTRDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCARNWDLPYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLYITREPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG 序列(SEQ ID NO:10) DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISDYLHWYQQKPGKAPKLLIKYASQSMSGVPSRFSGSGSGSDFTLTISSLQPEDFATYYCQQGHSFPFTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
優選地，所述IL-23p19抗體是PCT申請號PCT/CN2019/121261 (國際申請日：2019年11月27日)中公開的抗IL-23p19抗體17D1-YTE，該抗體由SEQ ID NO： 9的重鏈序列和SEQ ID NO: 10的輕鏈序列組成。
在一個實施方案中，所述IL-23p19抗體是在HEK 293細胞或CHO細胞中重組表現的。
在一個實施方案中，本發明的液體抗體製劑中的IL-23p19抗體的濃度爲約1-300 mg/ml。在另一個實施方案中，本發明的液體抗體製劑中的IL-23p19抗體的濃度爲約25-250 mg/ml，優選50-200 mg/ml，例如濃度爲約50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200 mg/ml。
在一個實施方案中，本發明的液體抗體製劑中的緩衝劑選自組胺酸緩衝劑、檸檬酸緩衝劑、醋酸緩衝劑、磷酸緩衝劑。優選地，所述緩衝劑選自組胺酸、鹽酸組胺酸和它們的組合。在一個實施方案中，所述組胺酸緩衝劑選自約0.775-3.1 mg/mL組胺酸，優選地組胺酸濃度爲約1.55 mg/mL。在一個實施方案中，所述組胺酸緩衝劑爲組胺酸和鹽酸組胺酸的組合，其中組胺酸含量爲約0.38-1.52 mg/mL，鹽酸組胺酸含量爲約0.54-2.16 mg/mL，優選地組胺酸和鹽酸組胺酸的濃度分別爲約0.76 mg/mL和約1.08 mg/mL。
在一個實施方案中，本發明液體製劑包含山梨醇作爲單一穩定劑。在此實施方案中，山梨醇在本發明液體製劑中的量可以是約25-100 mg/ml，例如40-60 mg/ml。例如，山梨醇可以以約40、42、44、46、48、50、52、54、56、58或60 mg/ml的量存在，優選地以約50 mg/ml的量存在。
在一個實施方案中，本發明液體製劑包含蔗糖作爲單一穩定劑。在此實施方案中，蔗糖在本發明液體製劑中的量可以是約40-160 mg/ml，優選70-90 mg/ml，例如，蔗糖可以以約70、75、80、85或90 mg/ml的量存在，優選地以約80 mg/ml的量存在。在一個實施方案中，本發明液體製劑包含山梨醇和精胺酸的組合作爲穩定劑。該組合中，山梨醇可以以約15-60 mg/ml，優選地20-40 mg/ml，例如可以爲大約20、25、30、35或40 mg/ml。在該組合中，精胺酸可以以約6.97-27.88 mg/ml，優選10.45-17.42 mg/ml，尤其是約13.94 mg/ml的量存在。優選地，本發明液體製劑包含約20-40 mg/ml的山梨醇和約10.45-17.42 mg/ml的精胺酸。更優選地，本發明液體製劑包含約30 mg/ml的山梨醇和約13.94 mg/ml的精胺酸。
在一個實施方案中，本發明液體製劑包含蔗糖和精胺酸的組合作爲穩定劑。該組合中，蔗糖可以約25-100 mg/ml，優選地40-60 mg/ml，例如40、42、44、46、48、50、52、54、56、58、60 mg/ml。在該組合中，精胺酸可以以約6.97-27.88 mg/ml，優選10.45-17.42 mg/ml，尤其是約13.94 mg/ml的量存在。優選地，本發明液體製劑包含約40-60 mg/ml的蔗糖和約10.45-17.42 mg/ml的精胺酸。更優選地，本發明液體製劑包含約50 mg/ml的蔗糖和約13.94 mg/ml的精胺酸。
在一個實施方案中，本發明的液體抗體製劑中的界面活性劑是非離子型界面活性劑。在一個實施方案中，所述界面活性劑選自聚山梨酯類界面活性劑、泊洛沙姆、聚乙二醇。在一個實施方案中，所述界面活性劑選自聚山梨酯類界面活性劑。在一個具體實施方案中，本發明的液體抗體製劑中的界面活性劑是聚山梨酯-80或聚山梨酯-20。在一個實施方案中，本發明的液體抗體製劑中的界面活性劑的濃度爲約0.1-1 mg/ml，優選地爲約0.2-0.8 mg/ml，例如約0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8 mg/ml。
在一個實施方案中，所述液體製劑的pH值爲5.2-6.3 (即5.5±0.3至6.0±0.3)中的任意值，例如約5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3。優選地，所述製劑的pH爲6.0±0.3。
在一個實施方案中，本發明的液體抗體製劑包含： (i)    約50-200 mg/ml，例如約50、100、150、200 mg/ml的抗IL-23p19抗體； (ii)   約0.775-3.1 mg/mL的組胺酸； (iii)  約40-60 mg/mL的山梨醇；和 (iv)  約0.2-0.8 mg/ml的聚山梨酯80； 其中所述液體製劑的pH爲6.0±0.3，優選地pH爲6.0； 或者，所述液體抗體製劑包含 (i)    約50-200 mg/ml，例如約50、100、150、200 mg/ml的抗IL-23p19抗體； (ii)   約0.775-3.1 mg/mL的組胺酸； (iii)  約20-40 mg/mL的山梨醇，約10.45-17.42 mg/ml的精胺酸；和 (iv)  約0.2-0.8 mg/ml的聚山梨酯80； 其中所述液體製劑的pH爲6.0±0.3，優選地pH爲6.0； 或者，所述液體抗體製劑包含 (i)    約50-200 mg/ml，例如約50、100、150、200 mg/ml的抗IL-23p19抗體； (ii)   約0.775-3.1 mg/mL的組胺酸； (iii)  約40-60 mg/ml的蔗糖，約10.45-17.42 mg/ml的精胺酸；和 (iv)  約0.2-0.8 mg/ml的聚山梨酯80； 其中所述液體製劑的pH爲6.0±0.3，優選地pH爲6.0； 或者，所述液體抗體製劑包含 (i)    約50-200 mg/ml，例如約50、100、150、200 mg/ml的抗IL-23p19抗體； (ii)   約0.775-3.1 mg/mL的組胺酸； (iii)  約70-90 mg/ml的蔗糖；和 (iv)  約0.2-0.8 mg/ml的聚山梨酯80； 其中所述液體製劑的pH爲6.0±0.3，優選地pH爲6.0； 或者，所述液體抗體製劑包含 (i)    約50-200 mg/ml，例如約50、100、150、200 mg/ml的抗IL-23p19抗體； (ii)   約0.38-1.52 mg/mL的組胺酸，約0.54-2.16 mg/mL的鹽酸組胺酸； (iii)  約40-60 mg/mL的山梨醇；和 (iv)  約0.2-0.8 mg/ml的聚山梨酯80； 其中所述液體製劑的pH爲6.0±0.3，優選地pH爲6.0； 或者，所述液體抗體製劑包含 (i)    約50-200 mg/ml，例如約50、100、150、200 mg/ml的抗IL-23p19抗體； (ii)   約0.38-1.52 mg/mL的組胺酸，約0.54-2.16 mg/mL的鹽酸組胺酸； (iii)  約20-40 mg/mL的山梨醇，約10.45-17.42 mg/ml的精胺酸；和 (iv)  約0.2-0.8 mg/ml的聚山梨酯80； 其中所述液體製劑的pH爲6.0±0.3，優選地pH爲6.0； 或者，所述液體抗體製劑包含 (i)    約50-200 mg/ml，例如約50、100、150、200 mg/ml的抗IL-23p19抗體； (ii)   約0.38-1.52 mg/mL的組胺酸，約0.54-2.16 mg/mL的鹽酸組胺酸； (iii)  約40-60 mg/ml的蔗糖，約10.45-17.42 mg/ml的精胺酸；和 (iv)  約0.2-0.8 mg/ml的聚山梨酯80； 其中所述液體製劑的pH爲6.0±0.3，優選地pH爲6.0； 或者，所述液體抗體製劑包含 (i)    約50-200 mg/ml，例如約50、100、150、200 mg/ml的抗IL-23p19抗體； (ii)   約0.38-1.52 mg/mL的組胺酸，約0.54-2.16 mg/mL的鹽酸組胺酸； (iii)  約70-90 mg/ml的蔗糖；和 (iv)  約0.2-0.8 mg/ml的聚山梨酯80； 其中所述液體製劑的pH爲6.0±0.3，優選地pH爲6.0；
本發明的液體製劑可以長期穩定儲存，例如至少12個月或更長時間。在一個實施方案中，本發明的液體製劑可以在約-80℃至約45℃，例如-80℃、約-40℃、約-30℃、約-20℃、約0℃、約5℃、約25℃、約35℃、約38℃、約40℃、約42℃或約45℃的條件下，儲存至少10天、至少20天、至少1個月、至少2個月、至少3個月、至少4個月、至少5個月、至少6個月、至少7個月、至少8個月、至少9個月、至少10個月、至少11個月、至少12個月、至少18個月、至少24個月、至少36個月，或更長時間，且是穩定的。
在一個實施方案中，本發明的液體製劑可以穩定儲存至少12個月。在再一實施方案中，本發明的液體製劑在至少40℃是穩定的。在再一實施方案中，本發明的液體製劑在約2℃-8℃保持穩定至少3個月，優選至少12個月，更優選至少24個月。在一個實施方案中，本發明的液體製劑在室溫或例如約25℃保持穩定至少2個月，優選至少3個月，更優選至少6個月。
在一個實施方案中，可以透過檢測製劑的外觀、可見異物、蛋白含量、濁度、純度、和/或電荷變異體的變化，來指示製劑的穩定性。在一個實施方案中，可以在高溫壓力的強制實驗中，例如在40℃±2℃儲存至少1周、2周或優選地1個月後，或在加速實驗中，例如在25℃±2℃儲存至少1個月或2個月後，或在長期實驗中，例如在5℃±3℃儲存至少2個月或3個月後，檢測本發明液體製劑的穩定性。在一個實施方案中，相對於初始值，例如儲存第0天的初始值，檢測本發明液體製劑的穩定性。
在一個實施方案中，在儲存後，其中本發明液體製劑在外觀上保持爲澄明至微乳光，爲無色至淡黃色液體，且無異物。在一個實施方案中，在澄明度檢測儀下目視檢查，製劑中無可見異物存在。在一個實施方案中，在儲存後，透過測定蛋白含量變化，檢查本發明液體製劑的穩定性，其中例如透過紫外分光光度(UV)法，相對於初始值，蛋白含量變化率不超過20%，優選不超過10%，例如7-8%，更優選不超過5%、2%或1%。在一個實施方案中，在儲存後，透過測定本發明液體製劑的純度變化，檢查本發明液體製劑的穩定性，其中透過粒徑篩析高效液相層析法(SEC-HPLC)，相對於初始值，單體純度的變化值(或主峰變化值)不超過10%，例如不超過5%、4%、3%、例如變化值不超過2%，優選不超過1%。在一個實施方案中，在儲存後，透過測定本發明液體製劑的純度變化，檢查本發明液體製劑的穩定性，其中透過非還原型十二烷基硫酸鈉毛細管電泳(CE-SDS)法，相對於初始值，單體純度的變化值(或主峰變化值)下降不超過10%，例如不超過5%、4%、3%、2%或1%。在一個實施方案中，在儲存後，透過陽離子交換高效液相層析法(CEX-HPLC)，檢測本發明液體製劑的穩定性，其中相對於初始值，製劑中電荷變異體(例如主成分或酸性組分或鹼性組分)的百分比變化值不超過40%，例如不超過30%、不超過20%；或電荷變異體(主成分、酸性組分和鹼性組分)的百分比變化值總和不超過60%，例如不超過50%、不超過40%。
在一個實施方案中，對於實際生產工藝的品質標準，是在本發明液體製劑在儲存後，例如在5℃±3℃儲存至少12個月後，是穩定的，優選地具有如下特徵之一或多項：相對於儲存第0天的初始值， (i)    透過SEC-HPLC法測量，製劑具有大於95%的純度，優選大於96%、97%、98%、99%的純度； (ii)   透過非還原型CE-SDS法測量，製劑具有大於90%的純度，優選大於95%、96%、97%、98%的純度； (iii)  透過CEX-HPLC法測量，製劑中主成分含量大於50%，優選大於60%、70%。 (iv)  透過UV法測量，蛋白含量變化率小於10%，優選小於5%、4%、3%、2%的變化率。
在一個方面中，本發明的液體製劑爲藥物製劑，優選爲注射劑，更優選爲皮下注射劑或靜脈內注射劑。
另一方面，本發明提供了一種固體抗體製劑，其是透過將本發明的液體抗體製劑經固化處理而獲得。所述固化處理是透過例如結晶法、噴霧乾燥法或冷凍乾燥法實施的。在一個優選的實施方案中，所述固體抗體製劑例如是凍乾粉針劑形式。固體抗體製劑可在使用前，透過回溶於適當的溶媒中，形成本發明的回溶製劑。所述回溶製劑也是一種本發明的液體抗體製劑。在一個實施方案中，所述適當的溶媒選自注射用水、注射用有機溶劑，包括但不限於注射用油、乙醇、丙二醇等，或其組合。
在一個方面，本發明提供了一種遞送裝置，其包含本發明的液體抗體製劑或固體抗體製劑。在一個實施方案中，本發明的遞送裝置以包含本發明的液體抗體製劑或固體抗體製劑的預填裝注射器形式提供，例如用於靜脈內、皮下、皮內或者肌內注射、靜脈內輸液。
在又一方面，本發明提供向受試者，例如哺乳動物遞送IL-23p19抗體蛋白的方法，包括給予所述受試者本發明的液體抗體製劑或固體抗體製劑的步驟，所述遞送是例如透過使用預填裝注射器的遞送裝置實施的。
在又一方面，本發明提供本發明的液體抗體製劑或固體抗體製劑的用途，用於製備治療免疫系統疾病，例如治療自體免疫疾病或發炎性疾病的遞送裝置或預填裝注射器或藥物，所述疾病包括(但不限於)乾癬、克羅恩病、類風濕性關節炎、僵直性脊椎炎、乾癬性關節炎等。
本發明的其它實施方案將透過參閱此後的詳細說明而清楚明瞭。
發明詳述
在詳細描述本發明之前，應瞭解，本發明不受限於本說明書中的特定方法及實驗條件，因爲所述方法以及條件是可以改變的。另外，本文所用術語僅是供說明特定實施方案之用，而不意欲爲限制性的。定義
除非另有定義，否則本文中使用的所有技術和科學術語均具有與本領域一般技術人員通常所理解的含義相同的含義。爲了本發明的目的，下文定義了以下術語。
術語“約”在與數字數值聯合使用時意爲涵蓋具有比指定數字數值小5%的下限和比指定數字數值大5%的上限的範圍內的數字數值。
術語“和/或”當用於連接兩個或多個可選項時，應理解爲意指可選項中的任一項或可選項中的任意兩項或多項。
如本文中所用，術語“包含”或“包括”意指包括所述的要素、整數或步驟，但是不排除任意其他要素、整數或步驟。在本文中，當使用術語“包含”或“包括”時，除非另有指明，否則也涵蓋由所述及的要素、整數或步驟組成的情形。例如，當提及“包含”某個具體序列的抗體可變區時，也旨在涵蓋由該具體序列組成的抗體可變區。
IL-23的p19次單元(在本文中亦稱爲“IL-23p19”及“p19次單元”)爲一種具有189個胺基酸的多肽，其含有具有21個胺基酸的前導序列(Oppmann等人，Immunity 13:715 (2000)，SEQ ID NO: 181)，並且包含稱爲A、B、C和D的4個被壓縮的(packed)α螺旋，具有上-上-下-下拓撲結構。4個螺旋透過3個多肽環連接。A-B和C-D環被製作得相對較長，因爲它們連接平行螺旋。短B-C環連接反向平行的B和C螺旋。IL-23的p19次單元是螺旋狀細胞激素的IL-6家族成員。該細胞激素家族透過3個守恆表位(位址I、II和III；Bravo和Heath (2000)EMBO J. 19：2399-2411)與其同族受體結合。p19次單元與3個細胞激素受體次單元相互作用，以形成勝任訊息轉導複合物。當在細胞中表現時，p19次單元首先與p40次單元形成複合物，p19次單元與IL-12共用p40次單元。p19p40複合物作爲異二聚蛋白從細胞中分泌出來，並被稱爲IL-23。在一個實施方案中，本發明的IL-23p19來自人(NCBI: AAG37232)或食蟹猴(NCBI: AEY84629)。
本文所用的術語“抗IL-23p19抗體”、“抗IL-23p19”、“IL-23p19抗體”或“結合IL-23p19的抗體”是指這樣的抗體，所述抗體能夠以足夠的親合力結合(人或食蟹猴)IL-23p19次單元或其片段以致所述抗體可以用作標靶(人或食蟹猴)IL-23p19中的診斷劑和/或治療劑。
在本文中，術語“抗體”以最廣意義使用，指包含抗原結合位址的蛋白質，涵蓋各種結構的天然抗體和人工抗體，包括但不限於完整抗體和抗體的抗原結合片段。
術語“全抗體”、“全長抗體”、“完全抗體”和“完整抗體”在本文中可互換地用來指包含由二硫鍵相互連接的至少兩條重鏈(H)和兩條輕鏈(L)的糖蛋白。每條重鏈由重鏈可變區[本文中縮寫爲VH)和重鏈恆定區組成。重鏈恆定區由3個結構域CH1、CH2和CH3組成。每條輕鏈由輕鏈可變區(本文中縮寫爲VL)和輕鏈恆定區組成。輕鏈恆定區由一個結構域CL組成。VH區和VL區可以進一步再劃分爲超變區(爲互補决定區(CDR)，其間插有較守恆的區域(爲構架區(FR)]。每個VH和VL由三個CDR和4個FR組成，從胺基端到羧基端以如下順序排列：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。恆定區不直接參與抗體與抗原的結合，但是顯示出多種效應物功能。
“互補决定區”或“CDR區”或“CDR”是抗體可變結構域中在序列上高度變異並且形成在結構上確定的環(“超變環”)和/或含有抗原接觸殘基(“抗原接觸點”)的區域。CDR主要負責與抗原表位結合。重鏈和輕鏈的CDR通常被稱作CDR1、CDR2和CDR3，從N-端開始順序編號。位於抗體重鏈可變結構域內的CDR被稱作HCDR1、HCDR2和HCDR3，而位於抗體輕鏈可變結構域內的CDR被稱作LCDR1、LCDR2和LCDR3。
在一個給定的輕鏈可變區或重鏈可變區胺基酸序列中，各CDR的精確胺基酸序列邊界可以使用許多公知的抗體CDR指派系統的任一種或其組合確定，所述指派系統包括例如：基於抗體的三維結構和CDR環的拓撲學的Chothia (Chothia等人.(1989) Nature 342: 877-883，Al-Lazikani等人，“Standard conformations for the canonical structures of immunoglobulins”, Journal of Molecular Biology, 273, 927-948 (1997))，基於抗體序列可變性的Kabat (Kabat等人，Sequences of Proteins of Immunological Interest，第4版，U.S. Department of Health and Human Services, National Institutes of Health (1987)), AbM (University of Bath), Contact (University College London)，國際ImMunoGeneTics database (IMGT)(在萬維網上imgt.cines.fr/上)，以及基於利用大量晶體結構的近鄰傳播聚類(affinity propagation clustering)的North CDR定義。
除非另有說明，否則在本發明中，當提及抗體可變區中的殘基位置(包括重鏈可變區殘基和輕鏈可變區殘基)時，是指根據Kabat編號系統(Kabat等人，Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1991))的編號位置。
在一個實施方案中，本發明抗體的CDR透過AbM規則確定邊界。
“抗體片段”指與完整抗體不同的分子，其包含完整抗體的一部分且結合完整抗體所結合的抗原。抗體片段的例子包括但不限於Fv，Fab，Fab’，Fab’-SH，F(ab’)2；雙抗體；線性抗體；單鏈抗體(例如scFv)；單結構域抗體；雙價或雙特異性抗體或其片段；駱駝科抗體；和由抗體片段形成的雙特異性抗體或多特異性抗體。
術語“抗體製劑”指一種製備物，所述製備物處於允許作爲活性成分的抗體的生物活性可以有效發揮的形式，並且不含有對於待施用該製劑的受試者而言具有不可接受毒性的其它組分。這類抗體製劑通常是無菌的。通常，抗體製劑中包含可藥用賦形劑。“可藥用”賦形劑是可以合理地施用至受試哺乳動物以便製劑中所用活性成分的有效劑量可以遞送至受試者的試劑。賦形劑的濃度與施用模式相適應，例如可以是注射可接受的。
術語“抗IL-23p19抗體製劑”在本文中也簡稱爲“本發明的抗體製劑”，意指包含抗IL-23p19抗體蛋白作爲活性成分並包含可藥用賦形劑的製備物。將抗IL-23p19抗體蛋白與可藥用賦形劑組合後，作爲活性成分的抗IL-23p19抗體蛋白適於治療性或預防性施與人類或非人類動物。本發明的抗體製劑可以例如製備成水性形式的液體製劑，例如，即用預填裝式注射器，或者製備成凍乾製劑，在即將使用前透過溶解和/或懸浮於生理可接受的溶液中進行回溶(即，復溶)。在一些實施方案中，抗IL-23p19抗體蛋白製劑是液體製劑形式。
“穩定的”抗體製劑是指，製劑中的抗體在儲存於特定條件下之後、或在震盪後、或在反復凍融後保有可接受程度的物理穩定性和/或化學穩定性。儘管抗體製劑中所含的抗體在儲存、震盪或反復凍融之後可能不會100%維持其化學結構，但通常如果維持約90%、約95%、約96%、約97%、約98%或約99%的抗體結構或功能，則認爲抗體製劑是“穩定的”。在一些具體的實施方案中，本發明的抗IL-23p19抗體蛋白製劑在製造、製備、運輸和長期儲存過程中表現出低至檢測不到的抗體聚集或降解或化學修飾，從而極少或甚至是沒有抗IL-23p19抗體蛋白的生物活性損失，表現出高度穩定性。
本領域已知多種分析技術可以用於測定蛋白質的穩定性，參見例如Peptide and Protein Drug Delivery, 247-301, Vincent Lee Ed., Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., Pubs (1991) and Jones, A. Adv. Drug Delivery Rev. 10: 29-90 (1993)。可以在選定的溫度和選定的儲存時間測量穩定性。例如，可以基於預期的製劑貨架期來選擇儲存時間。備選地，可以使用加速穩定性試驗。在一些實施方案中，透過對抗體製劑進行各種脅迫測試來進行穩定性測試。這些測試可以代表調配的抗體製劑在製造、儲存或運輸期間可能遭遇到的極端條件，也可以代表在非製造、儲存或運輸期間可能使抗體製劑中的抗體的不穩定性加速的條件。例如，可以將經調配的抗IL-23p19抗體蛋白製劑充填至玻璃小瓶中以檢驗在高溫壓力下的抗體穩定性。
經一段儲存時間後，製劑不顯示聚集、沉澱、混濁和/或變性；或顯示非常少的聚集、沉澱、混濁和/或變性，則可以認爲抗體在製劑中“保持其物理穩定性”。由於製劑中抗體的聚集可以潜在地導致患者增加的免疫反應，從而導致安全性問題。因此，需要使在製劑中的抗體聚集最小化或防止聚集。SEC-HPLC可以用於測定製劑中的可溶性聚集物。此外，可以透過目視檢查製劑的外觀、顔色和/或澄清度、或者透過OD350 nm法檢測製劑的濁度、或者透過非還原型CE-SDS法測定製劑的純度，來指示製劑的穩定性。在一個實施方案中，透過測定在特定溫度下儲存特定時間之後的抗體單體的百分比來測量製劑的穩定性，其中製劑中的抗體單體的百分比越高，則製劑的穩定性越高。
“可接受程度的”物理穩定性可以表示，於特定溫度下儲存特定時間之後，在製劑中檢測到至少約90%的抗IL-23p19抗體蛋白單體。在一些實施方案中，在特定溫度儲存至少2周、至少28天、至少1個月、至少2個月、至少3個月、至少4個月、至少5個月、至少6個月、至少7個月、至少8個月、至少9個月、至少10個月、至少11個月、至少12個月、至少18個月、至少24個月或更久後，可接受程度的物理穩定性表示至少約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%的抗IL-23p19抗體蛋白單體。當評估物理穩定性時，藥物製劑儲存的特定溫度可爲約-80℃至約45℃的任一溫度，例如儲存於約-80℃、約-30℃、約-20℃、約0℃、約4℃-8℃、約5℃、約25℃、約35℃、約37℃、約40℃、約42℃或約45℃。
經一段儲存時間後，如果製劑中的抗體不顯示顯著的化學改變，則可以認爲抗體在製劑中“保持其化學穩定性”。大多數化學不穩定性源自於形成了抗體的共價修飾形式(例如，抗體的電荷變異體)。例如由天門冬胺酸異構化、N和C末端修飾，可以形成鹼性變異體；由天門冬醯胺酸化、唾液酸化和糖化，可以產生酸性變異體。化學穩定性可以透過檢測和/或定量抗體的化學改變形式來評估。例如，可以透過陽離子交換層析(CEX)或成像毛細管等電聚焦電泳(iCIEF)檢測製劑中抗體的電荷變異體。在一個實施方案中，透過測定在特定溫度下儲存特定時間之後製劑中抗體的電荷變異體百分比變化值來測量製劑的穩定性，其中該變化值越小，則製劑的穩定性越高。
“可接受程度”的化學穩定性可以表示於特定溫度下儲存特定時間之後，製劑中電荷變異體(例如主成分或酸性組分或鹼性組分)的百分比變化值不超過40%，例如不超過30%、不超過20%；或電荷變異體(主成分、酸性組分和鹼性組分)的百分比變化值總和不超過60%，例如不超過50%、不超過30%。在一些實施方案中，在特定溫度儲存至少2周、至少28天、至少1個月、至少2個月、至少3個月、至少4個月、至少5個月、至少6個月、至少7個月、至少8個月、至少9個月、至少10個月、至少11個月、至少12個月、至少18個月、至少24個月或更久後，可接受程度的化學穩定性可以表現爲主成分電荷變異體的百分比變化值不超過約50%、40%、30%、20%、或15%；或電荷變異體的百分比變化值總和不超過約60%、50%、或30%。當評估化學穩定性時，儲存藥物製劑的溫度可爲約-80℃至約45℃的任一溫度，例如儲存於約-80℃、約-30℃、約-20℃、約0℃、約4℃-8℃、約5℃、約25℃或約45℃。
術語“凍乾製劑”是指透過液體製劑的冷凍乾燥處理得到或能夠得到的組成物。優選地，其爲具有少於5%、優選少於3%水含量的固體組成物。
術語“回溶製劑”是指將固體製劑(例如凍乾製劑)溶解和/或懸浮於生理可接受的溶液中得到的液體製劑。
文中使用的術語“室溫”是指15℃至30℃、優選20℃至27℃、更優選25℃的溫度。
“脅迫條件”是指在化學和/或物理上不利於抗體蛋白的環境，所述環境可以導致不可接受的抗體蛋白失穩定，例如，高溫、震盪、凍融。“高溫壓力”是指，將抗體製劑置於室溫或甚至於更高溫度(例如40℃±2℃)儲存一段時間。透過高溫壓力加速試驗，可以檢查抗體製劑的穩定性。
如本文所使用，術語“腸胃外施用”意指腸內和局部給藥以外的給藥方式，通常透過注射或輸液方式，並且包括但不限於，靜脈內、肌內、動脈內、鞘內、囊內、眶內、心內、皮內、腹膜內、經氣管、皮下、表皮下(subcuticular)、關節內、囊下、蛛網膜下、脊柱內、硬膜外和胸骨內注射以及輸液。在一些實施方案中，本發明的穩定抗IL-23p19抗體製劑腸胃外施用於受試者。在一個實施方案中，本發明的抗IL-23p19抗體製劑以皮下、皮內、肌內或靜脈內注射方式施用於受試者。I. 抗體製劑
本發明提供穩定的液體抗體製劑，其包含(i)抗IL-23p19抗體，(ii)緩衝劑，(iii）穩定劑，和(iv)界面活性劑，所述抗體製劑的pH爲約5.2-6.3。在一個優選方案中，本發明的液體抗體製劑是注射製劑形式。 (i)抗IL-23p19抗體
在一些實施方案中，本發明抗體製劑中的抗IL-23p19抗體包含：SEQ ID NO: 7或與之具有至少90%相同性的重鏈可變區(VH)；和SEQ ID NO: 8或與之具有至少90%相同性的輕鏈可變區(VL)。
在一些實施方案中，本發明抗體製劑中的抗IL-23p19抗體包含SEQ ID NO: 7所示重鏈可變區中的VH CDR1、2和3序列和SEQ ID NO： 8所示輕鏈可變區中的VL CDR1、2和3序列。在一個實施方案中，本發明抗IL-23p19抗體具有SEQ ID NO： 1的VH CDR1，SEQ ID NO: 2的VH CDR2，SEQ ID NO: 3的VH CDR3；和SEQ ID NO: 4的VL CDR1，SEQ ID NO: 5的VL CDR2和SEQ ID NO: 6的VL CDR3。
在一些實施方案中，本發明抗體製劑中的抗IL-23p19抗體可以包含與SEQ ID NO: 7具有至少90%、95%、98%或99%或更高相同性的重鏈可變區(VH)；和/或與SEQ ID NO: 8具有至少90%、95%、98%或99%或更高相同性的輕鏈可變區(VL)。在本文中，“序列相同性”是指在比較窗中以逐個核苷酸或逐個胺基酸爲基礎的序列相同的程度。可以透過以下方式計算“序列相同性百分比”：將兩條最佳比對的序列在比較窗中進行比較，確定兩條序列中存在相同核酸鹼基(例如，A、T、C、G、I)或相同胺基酸殘基(例如，Ala、Pro、Ser、Thr、Gly、Val、Leu、Ile、Phe、Tyr、Trp、Lys、Arg、His、Asp、Glu、Asn、Gln、Cys和Met)的位置的數目以得到匹配位置的數目，將匹配位置的數目除以比較窗中的總位置數(即，窗大小)，並且將結果乘以100，以產生序列相同性百分比。爲了確定序列相同性百分數而進行的最佳比對，可以按本領域已知的多種方式實現，例如，使用可公開獲得的電腦軟體如BLAST、BLAST-2、ALIGN或Megalign (DNASTAR)軟體。本領域技術人員可以確定用於比對序列的適宜參數，包括爲實現正在比較的全長序列範圍內或目標序列區域內最大比對所需要的任何算法。
在一些實施方案中，本發明抗體的VH序列與SEQ ID NO： 7相比具有不超過10個，優選地不超過5個、4個或3個不同殘基，優選地所述不同殘基爲守恆胺基酸替代。在一些實施方案中，本發明抗體的VL序列與SEQ ID NO: 8相比具有不超過10個，優選地不超過5個、4個或3個不同殘基，優選地所述不同殘基爲守恆胺基酸替代。“守恆性取代”是指導致某個胺基酸置換爲化學上相似的胺基酸的胺基酸改變。提供功能上相似胺基酸的守恆性置換表是本領域熟知的。
在一些實施方案中，本發明抗體製劑中的抗IL-23p19抗體是IgG形式的抗體。“IgG形式的抗體”是指抗體的重鏈恆定區所屬於的IgG形式。相同IgG形式的所有抗體的重鏈恆定區都是相同的，不同IgG形式的抗體之間的重鏈恆定區不同。例如，IgG1形式的抗體是指其重鏈恆定區Ig結構域爲IgG1的Ig結構域。
在本發明的一個實施方案中，本文所述抗體在Fc區引入取代突變(M252Y/S254T/T256E)，來提高與人FcRn的結合能力，以期延長其在體內的半衰期。
在一個優選的實施方案中，本發明抗體製劑中的抗IL-23p19抗體是PCT/CN2019/121261(國際申請日：2019年11月27日)中公開的抗IL-23p19抗體17D1-YTE，其具有SEQ ID NO: 9的重鏈和SEQ ID NO: 10的輕鏈。在一個實施方案中，該抗IL-23p19抗體是由CHO細胞重組表現產生並經純化的IgG1型抗體。
本發明的抗體製劑中所包含的抗體或其抗原結合片段的量可隨著製劑的特定目的特性、特定環境、和使用製劑的特定目的而改變。在一些實施方案中，抗體製劑爲液體製劑，其中IL-23p19抗體的濃度爲約1-300 mg/ml。在另一個實施方案中，本發明的液體抗體製劑中的IL-23p19抗體的濃度爲約25-250 mg/ml，優選50-200 mg/ml，例如濃度爲約50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200 mg/ml。 (ii)緩衝劑
緩衝劑是可以將溶液的pH維持在可接受範圍的試劑。在一些實施方案中，用於本發明製劑中的緩衝劑可以將本發明製劑的pH控制在大約5.0-6.0的pH範圍，例如約5.5-6.0的pH。在一些具體的實施方案中，本發明的抗體製劑具有約5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2或6.3的pH。例如，本發明的抗體製劑具有pH爲5.5±0.3或6.0±0.3，優選地pH爲6.0。
在一些實施方案中，本發明製劑包含選自以下的緩衝系統：組胺酸-鹽酸組胺酸緩衝系統，檸檬酸-檸檬酸鈉緩衝系統，醋酸-醋酸鈉緩衝系統，磷酸鹽緩衝系統，優選組胺酸-鹽酸組胺酸緩衝系統。
在一些實施方案中，用於本發明製劑中的緩衝劑選自組胺酸、鹽酸組胺酸和它們的組合。在一些實施方案中，本發明的緩衝劑中組胺酸的濃度爲約0.775-3.1 mg/mL組胺酸，優選地組胺酸濃度爲約1.55 mg/mL。在另一個實施方案中，用於本發明製劑的緩衝劑由組胺酸和鹽酸組胺酸組成，其中組胺酸含量爲約0.38-1.52 mg/mL，鹽酸組胺酸含量爲約0.54-2.16 mg/mL，優選地組胺酸和鹽酸組胺酸的濃度分別爲約0.76 mg/mL和約1.08 mg/mL。 (iii)穩定劑
用於本發明的合適的穩定劑可以選自糖、多元醇和胺基酸及其組合。對於作爲穩定劑的糖包括但不限於蔗糖，海藻糖、麥芽糖及組合。對於作爲穩定劑的多元醇包括但不限於山梨醇、甘露醇、或其組合。對於作爲穩定劑的胺基酸包括但不限於精胺酸、鹽酸精胺酸、甲硫胺酸、甘胺酸、脯胺酸及組合。
例如，在一些實施方案中，穩定劑包含選自以下之一或多項： 在一個實施方案中，本發明液體製劑包含山梨醇作爲單一穩定劑。在此實施方案中，山梨醇在本發明液體製劑中的量可以是約25-100 mg/ml，例如40-60 mg/ml。例如，山梨醇可以以約40、42、44、46、48、50、52、54、56、58或60 mg/ml的量存在，優選地以約50 mg/ml的量存在。
在一個實施方案中，本發明液體製劑包含山梨醇和精胺酸的組合作爲穩定劑。該組合中，山梨醇可以以約15-60 mg/ml，優選地20-40 mg/ml，例如可以爲大約20、25、30、35或40 mg/ml。在該組合中，精胺酸可以以約6.97-27.88 mg/ml，優選10.45-17.42 mg/ml，尤其是約13.94 mg/ml的量存在。優選地，本發明液體製劑包含約20-40 mg/ml的山梨醇和約10.45-17.42 mg/ml的精胺酸。更優選地，本發明液體製劑包含約30 mg/ml的山梨醇和約13.94 mg/ml的精胺酸。
在一個實施方案中，本發明液體製劑包含蔗糖作爲單一穩定劑。在此實施方案中，蔗糖在本發明液體製劑中的量可以是約40-160 mg/ml、優選70-90 mg/ml，例如，蔗糖可以以約70、75、80、85或90 mg/ml的量存在，優選地以約80 mg/ml的量存在。
在一個實施方案中，本發明液體製劑包含蔗糖和精胺酸的組合作爲穩定劑。該組合中，蔗糖可以約25-100 mg/ml，優選地40-60 mg/ml，例如40、42、44、46、48、50、52、54、56、58、60 mg/ml。在該組合中，精胺酸可以以約6.97-27.88 mg/ml，優選10.45-17.42 mg/ml，尤其是約13.94 mg/ml的量存在。優選地，本發明液體製劑包含約40-60 mg/ml的蔗糖和約10.45-17.42 mg/ml的精胺酸。更優選地，本發明液體製劑包含約50 mg/ml的蔗糖和約13.94 mg/ml的精胺酸。 (iv)界面活性劑
如本文所使用的，術語“界面活性劑”是指具有兩親結構的有機物質；即，它們由相反的溶解性傾向的基團所組成，通常是油溶性的烴鏈和水溶性的離子基團。
在一個實施方案中，本發明的液體製劑中的界面活性劑是非離子型界面活性劑，例如，烷基聚(環氧乙烯)。可包括在本發明製劑中的特定非離子型界面活性劑包括，例如聚山梨酯，諸如聚山梨酯-20、聚山梨酯-80、聚山梨酯-60、或聚山梨酯-40；泊洛沙姆等。在一個優選實施方案中，本發明的液體製劑中包含聚山梨酯-80或聚山梨酯-20作爲界面活性劑。
本發明抗體製劑中所含的界面活性劑的量可隨製劑的特定目的特性、特定環境、和使用製劑的特定目的而改變。在優選的一些實施方案中，製劑可含有約0.1-1 mg/ml，優選地爲約0.2-0.8 mg/ml，例如約0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8 mg/ml的界面活性劑，尤其是聚山梨酯-80，優選地約0.5 mg/ml的聚山梨酯-80。 (v)其他賦形劑
本發明的抗體液體製劑中任選地包含其它賦形劑。所述其它賦形劑包括，例如，抗微生物劑、抗靜電劑、抗氧化劑、螯合劑、明膠等等。這些和另外已知的藥物賦形劑和/或適用於本發明製劑的添加劑是本領域公知的，例如，列出於“The Handbook of Pharmaceutical Excipients，第4版，Rowe等人編，American Pharmaceuticals Association (2003)；和Remington: the Science and Practice of Pharmacy，第21版，Gennaro編，Lippincott Williams & Wilkins (2005)”。II. 製劑的製備
本發明提供了包含抗IL-23p19抗體蛋白的穩定製劑。在本發明製劑中使用的抗IL-23p19抗體蛋白可以使用本領域已知的用於生產抗體的技術進行製備。例如，可以重組製備抗體。在一個優選的實施方案中，本發明的抗體在293細胞或CHO細胞中重組製備。
抗體作爲藥物的活性成分的應用現在已經很廣泛。用於將治療性抗體純化至藥用級的技術是本領域公知的。例如，Tugcu等(Maximizing productivity of chromatography steps for purification of monoclonal antibodies, Biotechnology and Bioengineering 99 (2008) 599–613.)描述在蛋白A捕獲步驟後使用離子交換層析(陰離子IEX和/或陽離子CEX層析)的單株抗體三管柱純化方法。Kelley等(Weak partitioning chromatography for anion exchange purification of monoclonal antibodies, Biotechnology and Bioengineering 101 (2008) 553–566)描述了兩管柱純化法，其中在蛋白A親和層析後使用弱分配陰離子交換樹脂。
一般，重組產生的單株抗體可以利用常規的純化方法純化，以提供具有足夠的可重複性和適度純度的藥物物質用於抗體製劑的配製。例如，在抗體從重組表現細胞分泌至培養基中後，可以使用商業可得的蛋白濃縮過濾器例如Amicon的超濾裝置，濃縮來自該表現系統的上清液。之後，可以使用例如層析、透析和親和純化等方式進行抗體的純化。蛋白A適應於作爲親和配體用於純化IgG1、IgG2和IgG4型抗體。也可以使用其它抗體純化方法，例如離子交換層析。在獲得足夠純度的抗體後，可以按照本領域已知的方法，製備包含抗體的製劑。
例如，可以採用如下步驟進行製備：(1)在發酵結束後將發酵液離心澄清去除細胞等雜質以獲得上清；(2)使用親和層析(例如對IgG1、IgG2和IgG4型抗體具有特異親和力的蛋白A管柱)捕獲抗體；(3)進行病毒滅活；(4)精製純化(一般可以採用CEX陽離子交換層析)，以去除蛋白中的雜質；(5)病毒過濾(使病毒效價降低例如4 log10以上)；(6)超濾/滲濾(可以用於將蛋白置換於利於其穩定的製劑緩衝液中並濃縮至合適的濃度供注射用)。參見例如，B. Minow, P. Rogge, K. Thompson, BioProcess International, Vol. 10, No. 6, 2012, pp. 48–57。III. 製劑的分析方法
生物製品穩定性研究一般包括實際貯存條件下的實時穩定性研究(長期穩定性研究)、加速穩定性研究和強制條件試驗研究。穩定性研究應根據研究目的和產品自身特性對研究條件進行摸索和最適化；針對各種影響因素，制定長期、加速和/或強制條件試驗等穩定性研究方案。加速和強制條件試驗有利於瞭解產品在短期偏離保存條件和極端情况下產品的穩定性情况，並爲有效期和保存條件的確定提供支持性數據。
在抗體製劑的儲存過程中，抗體可能會發生聚集、降解或化學修飾，導致抗體異質性(包括大小異質性和電荷異質性)以及聚集物和片段等，從而影響抗體製劑的品質。因此，有必要進行抗體製劑穩定性的監測。
在本領域中已知多種方法可以用於檢測抗體製劑的穩定性。例如，可以透過還原型CE-SDS、非還原型CE-SDS和SEC-HPLC等方法，分析抗體製劑的純度和評估抗體的聚集位準；可以透過毛細管等電聚焦電泳(cIEF)、成像毛細管等電聚焦電泳(iCIEF)和離子交換層析（IEX）等，分析抗體製劑中的電荷變異體。此外，可以透過目視檢測製劑外觀，快速地判斷製劑的穩定性。此外，可以使用紫外分光光度法(UV法)檢測製劑中的蛋白質含量變化。
非還原型CE-SDS法是一種以毛細管爲分離通道進行的抗體純度測定方法。在CE-SDS中，蛋白遷移由SDS結合引起的表面電荷來驅動，而該表面電荷與蛋白質的分子量成正比。由於所有的SDS-蛋白質複合物都具有相似的質量-電荷比，故可以在毛細管的分子篩凝膠基質中，實現基於分子的大小或流體動力學半徑的電泳分離。該方法已經被廣泛地用於監測變性的完整抗體的純度。一般，在非還原型CE-SDS法中，供試樣品與SDS樣品緩衝液和碘乙醯胺混合。之後，混合物可以於68-72℃培育約10-15分鐘，冷却至室溫後離心的上清液用於分析。採用紫外檢測器檢測蛋白的遷移，獲得電泳譜圖。抗體製劑純度可以計算爲IgG主峰的峰面積占所有峰面積之和的百分比。關於CE-SDS法的進一步描述，可以參見例如Richard R.等，Application of CE SDS gel in development of biopharmaceutical antibody-based products, Electrophoresis, 2008, 29, 3612-3620。
粒徑篩析高效液相層析法，即SEC-HPLC法，是用於抗體標準和質控的另一重要方法。該方法主要依據分子的尺寸大小或流體動力學半徑差異來進行分子的分離。透過SEC-HPLC，抗體可以分離出三種主要形式：高分子量形式(HMMS)、主峰(主要是抗體單體)、和低分子量形式(LMMS)。抗體純度可以計算爲層析圖上主峰面積占所有峰面積之和的百分比。透過SEC-HPLC法，可以測量製劑產品中抗體單體的百分數，來提供可溶性聚集物和剪切物的含量資訊。關於SEC-HPLC法的進一步描述，可以參見例如，J. Pharm. Scien. , 83:1645-1650, (1994);Pharm. Res. , 11:485 (1994);J. Pharm. Bio. Anal. , 15:1928 (1997);J. Pharm. Bio. Anal. , 14:1133-1140 (1986)。此外，也可以參見例如，R. Yang等，High resolution separation of recombinant monoclonal antibodies by size exclusion ultra-high performance liquid chromatography (SE-UHPLC), Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.jpba.2015.02.032；和Alexandre Goyon等，Protocols for the analytical characterization of therapeutic monoclonal antibodies. I–Non-denaturing chromatographic techniques, Journal of Chromatography，http://dx.doi.org/10.1016/j.jchromb.2017.05.010。
可以透過陽離子交換高效液相層析法(CEX-HPLC)測定抗體製劑中抗體的電荷變異體。在該測定法中，以比主峰(或主成分)的保留時間更早從CEX-HPLC管柱洗提出的峰被標記爲“酸性峰”(或酸性組分)，而那些以比主峰的保留時間更晚從CEX-HPLC管柱洗提出的峰被標記爲“鹼性峰”(或鹼性組分)。
加速穩定性研究可以用於檢查產品的穩定性性質，有利於篩選穩定藥物製劑形式。例如，可以將製劑樣品放置於升高的溫度，例如約40℃±2℃、25℃±2℃條件下進行加速穩定性研究。產品穩定性的檢測指標可以包括外觀、可見異物、蛋白含量、濁度、純度(SEC-HPLC法、非還原型CE-SDS法)和電荷變異體(iCIEF法、CEX-HPLC法)。IV. 製劑的用途
本發明提供了在受試者中治療IL-23相關疾病的製劑。受試者可以是哺乳動物，例如，靈長類，優選地，高級靈長類，例如，人類(例如，患有本文所述疾病或具有患有本文所述疾病的風險的患者)。在一個實施方案中，受試者患有本文所述疾病[例如，如本文所述的IL-23相關疾病，例如免疫系統疾病(例如自體免疫疾病或發炎性疾病)]或具有患有本文所述疾病的風險。在某些實施方案中，受試者接受或已經接受過其它治療，例如抗發炎藥或免疫抑制劑治療和/或放射療法。
在一些實施方案中，本文所述的IL-23相關疾病包括免疫系統疾病，例如自體免疫疾病及發炎性疾病。所述疾病包括(但不限於)乾癬、克羅恩病、類風濕性關節炎、僵直性脊椎炎、乾癬性關節炎等。
在一個實施方案中，免疫系統疾病是表現升高位準的IL-23p19的疾病。
在一些實施方案中，本文所述的預防或治療方法還包括向所述受試者或個體組合施用本文公開的抗體分子或藥物組成物或免疫綴合物，以及一種或多種其它療法，例如治療方式和/或其它治療劑。
本發明也提供了本發明的製劑在製備藥物中的用途，其中所述藥物用於向哺乳動物遞送抗IL-23p19抗體蛋白。
可以以多種途徑將本發明的抗體製劑施用於受試者或患者。例如，施用可以透過輸液或透過注射器進行。因此，在一個方面，本發明提供了一種遞送裝置(例如注射器)，其包含本發明的抗體製劑(例如，預填裝注射器)。患者將接受有效量的抗IL-23p19抗體蛋白作爲主要活性成分，即足以治療、改善或預防目的疾病或病症的量。
治療效果可包括减少生理症狀。用於任何特定受試者的抗體的最佳有效量和濃度將取决於多種因素，包括患者的年齡、體重、健康狀况和/或性別、疾病的性質和程度、特定抗體的活性，身體對其清除率，並且也包括與所述抗體製劑組合施用的任何可能的其它治療。對於具體的情况，所遞送的有效量可以在臨床醫師的判斷範圍內來確定。
描述以下實施例以輔助對本發明的理解。不意在且不應當以任何方式將實施例解釋成限制本發明的保護範圍。縮略詞 描述
縮略詞 全稱
CE-SDS 十二烷基硫酸鈉毛細管凝膠電泳
CEX-HPLC 陽離子交換高效液相層析
ELISA 酵素結合免疫吸附測定
SEC-HPLC 粒徑篩析高效液相層析
iCIEF 成像毛細管等電聚焦電泳
具體實施方式
本發明抗IL-23p19抗體17D1-YTE，是信達生物製藥(蘇州)有限公司自主研發的抗體，在PCT申請號PCT/CN2019/121261中公開。
爲了開發出適用於本發明抗體的長期穩定儲存且簡單易用的注射劑製劑處方，透過40℃強制和25℃加速穩定性實驗，考察了不同pH值、不同穩定劑的含量對於該抗體蛋白品質的影響，最終篩選出有利於其穩定的製劑處方。整個研究過程中所用的材料和方法如下： 材料和方法 1.1. 本發明的製劑研究中使用的材料
名稱 級別 產地及品牌 貨號 符合標準
檸檬酸(無水) 藥用級 德國Merck 1.00241.5000 Ch.P、USP
二水檸檬酸鈉 藥用級 德國Merck 1.37042.5000 Ch.P、USP
組胺酸 藥用級 上海味之素 1.04352.1000 Ch.P(2015年版)、USP、JP
鹽酸組胺酸 藥用級 德國Merck 1.04354.0500 Ch.P(2015年版)
山梨醇 藥用級 法國羅蓋特 H20110265 EP、BP、NF、USP、Ch.P(2015年版)
蔗糖 藥用級 德國Merck 1.00892.9050 Ch.P(2015年版), USP
精胺酸 藥用級 德國Merck 1.01544.1000 Ph Eur、BP、JP、USP、Ch.P(2015年版)
聚山梨酯80 藥用級 南京威爾 蘇藥准字 F15423203 Ch.P(2015年版)
鹽酸 藥用級 德國Merck 1.00314.2508 Ph Eur、BP、JP、NF、Ch.P(2015年版)
註：N/A表示不適用。 1.2. 本發明的製劑研究中使用的儀器設備
名稱 產地及品牌 型號 編號
電子天平 德國 Sartorius BSA3202S PD-A1-186
恆溫恆濕箱 德國 BINDER KBF P 720 PD-A1-070
生化培養箱 上海 精宏 SHP-150 PD-A1-200
醫用冷藏箱 青島 海爾 HYC-360 PD-A1-165
超低溫冰箱 美國 Thermo 907 PD-A1-175
澄明度檢測儀 天津 天大天發   YB-2 PD-A1-033
紫外可見分光光度計 日本 島津 UV-1800 AS-A1-037
pH計 瑞士 梅特勒 FE20 PD-A1-161
多通道微量分光光度計 美國 Thermo Nanodrop 8000 PD-A1-052
臺式冷凍離心機 美國 Thermo SL16R PD-A1-082
潔淨工作臺 蘇州 Airtech SW-CJ-2FD QC-A1-011
中流量手動蠕動泵 英國 Watson Marlow 520S/R2 PD-A1-235
灌裝機 丹麥 Watson Marlow FP50 PD-C14-115
不溶性微粒檢測儀 天津 天大天發 GWJ-8 QC-A1-094
1.3.製劑穩定性的檢測項目和檢測方法
整個研究過程中檢測項目主要包括：(1)檢測外觀以及是否存在可見異物；(2)透過紫外法(UV法)測定製劑中的蛋白質含量；(3)透過粒徑篩析高效液相層析法(SEC-HPLC)測定抗體製劑的純度，表示爲主峰的面積占所有峰面積之和的百分數；(4)透過非還原型十二烷基硫酸鈉毛細管電泳(非還原型CE-SDS)測定抗體製劑的純度，表示爲主峰的面積占所有峰面積之和的百分數；(5)透過CEX-HPLC法測定抗體製劑中電荷變異體，表示爲主成分、酸性組分和鹼性組分的百分數；(6)透過iCIEF法測定抗體製劑中電荷變異體，表示爲主成分、酸性組分和鹼性組分的百分數。 可見異物檢查及不溶性微粒檢測
按照《中華人民共和國藥典》中所記載的方法，採用澄明度檢測儀(天津天大天發生產，型號YB-2) 檢查樣品中的可見異物和。採用不溶性微粒檢測儀(天津天大天發生產，型號GWJ-8)檢測樣品中不溶性微粒。 蛋白含量測定
使用紫外分光光度計(日本島津生產，型號UV-1800)或多通道微量分光光度計(美國Thermo生產，型號Nanodrop 8000)，測定樣品中的蛋白質含量。 純度(SEC-HPLC法)
使用粒徑篩析層析管柱分離，流動相爲磷酸鹽緩衝液(稱取3.12 g二水合磷酸二氫鈉，8.77 g氯化鈉和34.84 g精胺酸，超純水溶解後用鹽酸調節pH至6.8並定容至1000 ml)，層析管柱保護液爲0.05%(w/v) NaN3 ，進樣量50 μl，流速0.5 ml/分鐘，採集時間30分鐘，管柱溫度25℃，檢測波長280 nm。取待測樣品用超純水稀釋至2mg/ml，作爲供試品溶液。取製劑緩衝液用上述相同處理方式稀釋後做爲空白溶液。取空白溶液、供試品溶液各50 μl注入液相層析儀，開始檢測。 純度(非還原型CE-SDS法)
採用毛細管凝膠電泳法檢測。毛細管爲無塗層毛細管，內徑50 μm，總長30.2 cm，有效長度20.2 cm。電泳前分別使用0.1 mol/L氫氧化鈉、0.1 mol/L鹽酸、超純水、電泳膠70 psi沖洗毛細管管柱。將待測樣品用適量超純水稀釋至2.0 mg/ml，取以上稀釋後的樣品50 μl於1.5 ml離心管中，分別向其中加入45 μl pH 6.5的樣品緩衝液(稱取一水檸檬酸0.32 g，十二水合磷酸氫二鈉2.45 g，溶於45 ml超純水中，定容至50 ml，製得檸檬酸-磷酸鹽緩衝液，精密量取該緩衝液200 μl，加10% (w/v)十二烷基硫酸鈉溶液80 μl，加水至1 ml，混勻，即得)、1 μl內部標準(10 kDa蛋白質，5 mg/mL)(Beckman Coulter，貨號：390953)和5 μl 250 mmol/L NEM溶液(稱取N-乙基順丁烯二醯亞胺62 mg，溶於2 ml超純水中)，充分混勻後70±2℃加熱10±2分鐘，冷卻至室溫後轉移至樣品瓶作爲供試品溶液。取與供試品相同體積的製劑緩衝液，按上述方法同樣操作，製得空白溶液。樣品進樣條件：－5 kV 20秒；分離電壓：－15 kV 35分鐘。毛細管管柱溫度控制在25℃，檢測波長爲220 nm。 電荷變異體(CEX-HPLC法)
採用陽離子交換層析法(CEX-HPLC法)檢測。使用MabPac SCX-10強陽離子交換層析管柱分離，流動相A爲10 mmol/L磷酸鹽緩衝液(稱取NaH2 PO4 •2H2 O 1.33 g，Na2 HPO4 •12H2 O 0.54 g溶解於800 ml超純水中，定容到1000 ml，使用Φ0.22 μm濾膜過濾)，流動相B爲10 mmol/L磷酸鹽+500 mmol/L氯化鈉緩衝液(稱取NaH2 PO4 •2H2 O 1.33 g，Na2 HPO4 •12H2 O 0.54 g，NaCl 29.22 g溶解於800 ml超純水中，定容到1000 ml，使用Φ0.22 μm濾膜過濾)。用超純水將樣品稀釋至2.0 mg/ml，作爲供試品溶液。取製劑緩衝液用上述相同處理方式稀釋後作爲空白溶液。取空白溶液、供試品溶液各50 μl注入液相層析儀，流動相流速1.0 ml/min，採集時間35分鐘，管柱溫度35℃，檢測波長280 nm，樣品盤溫度10℃。進樣分析，根據面積標準化法，計算主成分、酸性組分及鹼性組分含量。 電荷變異體(iCIEF法)
採用成像毛細管等電聚焦電泳(iCIEF法)檢測。毛細管內徑100 μm，總長5 cm。樣品電泳前需分別使用0.5%甲基纖維素溶液(下文中也縮寫爲MC溶液)、超純水沖洗毛細管管柱。採用真空進樣方法進樣55秒，預聚焦電壓及時間爲1.5 kV 1分鐘，聚焦電壓及時間爲3 kV 8分鐘，進樣時間55秒，樣品盤溫度爲10℃，毛細管管柱溫度爲室溫，檢測波長爲280 nm。陰極穩定劑(Cathodic Stabilizer)爲500 mmol/L精胺酸溶液，3 mol/L尿素提高蛋白溶解性，0.5% MC溶液降低蛋白與毛細管之間的粘附。將供試品用水稀釋至1 mg/ml，取上述稀釋後的供試品溶液20 μl，向其中加入78 μl預混液充分混勻製得待測樣品溶液。使用製劑緩衝液同法操作，製得空白溶液。實施例 實施例 1. 製備和純化 IL-23p19 抗體
根據PCT申請號PCT/CN2019/121261所述，獲得特異性結合IL-23p19的抗體17D1-YTE。該抗體具有SEQ ID NO： 9的重鏈序列和SEQ ID NO： 10的輕鏈序列。PCT申請號PCT/CN2019/121261在此整體倂入本文作爲參考。
簡言之，抗體在CHO細胞中重組表現，採用親和層析方法純化得到本發明pH篩選實驗所用IL-23p19抗體樣品，採用陽離子交換層析方法純化得到本發明處方篩選實驗所用IL-23p19抗體樣品。實施例 2. pH 篩選試驗 2.1 實驗步驟
本實施例考察pH 5.0、5.5、6.0和6.5的檸檬酸緩衝系統對實施例1的經純化的IL-23p19抗體穩定性的影響，以獲得較優的pH值範圍。
配製20 mM檸檬酸鈉，150 mM氯化鈉，用鹽酸將pH分別調節爲5.0、5.5、6.0和6.5，將實施例1的經純化的IL-23p19抗體超濾置換到上述不同pH值的緩衝液中，調節蛋白含量至50 mg/ml；過濾分裝至西林瓶，加塞，軋蓋。將上述樣品於40℃±2℃恆溫恆濕箱中放置，於0、1、3、5、10天取樣，取樣後均放入超低溫冰箱中凍存，解凍混勻後統一送檢。 2.2 實驗結果 (1)外觀和可見異物
在40℃±2℃的條件下放置10天，各組外觀均爲澄明至微乳光，無色至微黃色液體，無異物。即各組外觀、可見異物均合格。 (2)蛋白含量
蛋白含量檢測結果見表1。結果表明，在40℃±2℃條件下放置10天，各組樣品的蛋白含量均未發生明顯變化(變化率≤10%)。 表1. pH篩選蛋白含量結果(UV法，mg/ml)
樣品名稱 0天 40℃±2℃
1天 3天 5天 10天
pH5.0 52.3 52.7 53.1 53.7 53.5
pH5.5 53.7 53.4 53.5 53.7 53.5
pH6.0 53.0 53.3 53.5 53.6 54.4
pH6.5 55.5 55.7 54.8 55.4 55.3
(3)純度
純度(SEC-HPLC法)：40±2℃條件下放置10天，各組樣品純度均未發生明顯變化(純度變化值≤1%)，結果見表2。
純度(非還原型CE-SDS法)：40±2℃條件下放置10天，各組樣品純度均未發生明顯變化(純度變化值≤2%)，結果見表3。 表2. pH篩選純度結果(SEC-HPLC法，%)
樣品名稱 0天 40℃±2℃
3天 5天 10天
pH5.0 99.2 99.0 98.9 98.7
pH5.5 99.2 99.1 99.0 98.9
pH6.0 99.2 99.0 99.0 99.0
pH6.5 99.1 98.9 99.0 98.9
表3. pH篩選純度結果(非還原型CE-SDS法，%)
樣品名稱 0天 40℃±2℃
3天 5天 10天
pH5.0 98.0 97.7 97.6 97.2
pH5.5 98.0 97.9 97.7 97.5
pH6.0 98.1 98.1 97.7 97.6
pH6.5 98.0 98.0 97.6 97.7
(4)電荷變異體
電荷變異體(iCIEF法)結果見表4，其變化趨勢見圖1和圖2。結果表明，在40℃±2℃條件下放置10天，各組樣品中電荷變異體變化主要表現爲酸性組分增加，主成分降低。酸性組分變化值分別爲7.3%、6.2%、4.5%、7.7%，pH 5.5-6.0樣品酸性組分變化較小；主成分變化值分別爲7.8%、6.0%、4.8%、7.5%，pH 5.5-6.0樣品主成分變化較小。 表4. pH篩選電荷變異體結果(iCIEF法，%)
樣品名稱 0天 40℃±2℃ 與0天相比變化絕對值（%）
3天 5天 10天
pH5.0 酸性組分 28.7 31.1 32.2 36.0 7.3
主成分 66.8 64.3 62.6 59.0 7.8
鹼性組分 4.4 4.6 5.2 5.0 0.6
pH5.5 酸性組分 28.6 30.8 32.3 34.8 6.2
主成分 66.2 64.6 63.0 60.2 6.0
鹼性組分 5.2 4.6 4.7 5.1 0.1
pH6.0 酸性組分 29.1 30.0 31.5 33.6 4.5
主成分 66.6 65.7 63.9 61.8 4.8
鹼性組分 4.3 4.3 4.6 4.6 0.3
pH6.5 酸性組分 28.6 31.1 33.5 36.3 7.7
主成分 66.9 64.6 61.5 59.4 7.5
鹼性組分 4.5 4.3 5.0 4.3 0.2
綜上所述，pH篩選實驗結果表明，抗體製劑處方檸檬酸緩衝系統的pH在5.5-6.0之間較爲合適。選定pH約6.0±0.3，進行下一輪處方確定實驗。實施例 3. 處方確定實驗 3.1 實驗步驟
根據上述pH篩選實驗結果並結合製劑處方開發平臺經驗，考察不同穩定劑(山梨醇、蔗糖和精胺酸)對抗體蛋白穩定性的影響，共設計了4個處方，詳細處方資訊見表5。 表5.處方資訊表
序號 處方資訊
處方1 1.55 mg/ml組胺酸，80.00 mg/ml蔗糖，0.50 mg/ml聚山梨酯80，pH6.0
處方2 1.55 mg/ml組胺酸，50.00 mg/ml山梨醇，0.50 mg/ml聚山梨酯80，pH6.0
處方3 1.55 mg/ml組胺酸，50.00 mg/ml蔗糖，0.50 mg/ml聚山梨酯80，13.94 mg/ml精胺酸，pH6.0
處方4 1.55 mg/ml組胺酸，30.00 mg/ml山梨醇，0.50 mg/ml聚山梨酯80，13.94 mg/ml精胺酸，pH6.0
按照表5配製各個處方的緩衝液，用鹽酸調節pH爲6.0，將抗體蛋白超濾置換至各自的處方溶液中。置換完成後，調節各處方蛋白含量至約100 mg/ml，無菌分裝至2R的西林瓶中，加塞、軋蓋、標記，然後進行加速實驗，以期獲得較優製劑處方。實驗條件及取樣計劃見表6。 表6. 實驗條件及取樣計劃
序號 實驗條件 實驗方案及取樣點
1 40℃±2℃ 第0天，1周，2周，1月取樣
2 25℃±2℃ 第0天，1月，2月，3月取樣
3 5℃±3℃ 第2個月取樣
3.2 實驗結果 (1)外觀、可見異物
在三個不同溫度實驗條件下，4組處方的外觀、可見異物均合格。 (2)蛋白含量
在40℃±2℃、25℃±2℃和5℃±3℃的條件下，4組處方的蛋白含量均未發生明顯變化(變化率≤10%)，結果見表7。 表7. 處方篩選實驗蛋白含量結果(UV法，mg/ml)
樣品名稱 0天 40℃±2℃ 25℃±2℃ 5℃±3℃
1周 2周 1月 1月 2月 3月 2月
處方1 100.9 101.5 101.3 99.3 102.7 100.1 101.7 100.9
處方2 102.9 103.7 103.1 100.3 100.5 102.5 102.1 102.9
處方3 100.3 102.5 102.1 102.7 101.7 101.7 100.9 101.5
處方4 102.5 102.3 102.5 100.9 101.9 102.1 101.5 101.9
(3)純度
純度(SEC-HPLC法)：各溫度條件下，處方1~4的純度均未發生顯著變化(純度變化值≤1%)，結果見表8。
純度(非還原型CE-SDS法)：各溫度條件下，處方1~3的純度均未發生顯著變化(純度變化值≤2%)，處方4樣品25℃±2℃加速3個月時，以及在5℃±3℃存放2個月時，其濃度變化大於處方1~3，結果見表9。 表8. 處方篩選實驗純度結果(SEC-HPLC法，%)
樣品名稱 0天 40℃±2℃ 25℃±2℃ 5℃±3℃
1周 2周 1月 1月 2月 3月 2月
處方1 99.7 99.3 99.2 98.8 99.3 99.2 99.0 99.5
處方2 99.7 99.3 99.1 98.8 99.3 99.1 98.9 99.5
處方3 99.7 99.4 99.3 99.0 99.4 99.3 99.1 99.6
處方4 99.7 99.4 99.3 99.0 99.4 99.3 99.1 99.6
表9. 處方篩選實驗純度結果(非還原型CE-SDS法，%)
樣品名稱 0天 40℃±2℃ 25℃±2℃ 5℃±3℃
1周 2周 1月 1月 2月 3月 2月
處方1 98.8 98.7 98.5 98.1 98.8 97.4 96.9 98.2
處方2 98.8 98.7 98.5 98.2 98.2 97.8 97.1 98.0
處方3 98.9 98.6 98.6 98.2 98.7 97.5 97.0 98.0
處方4 98.9 98.7 98.5 98.1 98.6 97.2 96.8 97.7
(4)電荷變異體
電荷變異體(CEX-HPLC法)結果見表10，其變化趨勢見圖3和圖4。結果表明，在40℃±2℃條件下，各組樣品中電荷變異體變化主要表現爲酸性組分增加，主成分降低，其中處方2酸性組分變化程度(21%)、主成分變化程度(23.8%)小於處方1酸性組分變化程度(24.3%)、主成分變化程度(26.1%)，處方4酸性組分變化程度(18.7%)、主成分變化程度(22.3%)小於處方3酸性組分變化程度(20.8%)、主成分變化程度(23.6%)，可見對於本發明抗體，以山梨醇作爲穩定劑優於蔗糖。在25℃±2℃條件下加速3個月，電荷變異體發生變化，但處方1與處方2相比，以及處方3與處方4相比，處方間無明顯差異(處方間變化差異≤2%)。在5℃±3℃條件下放置2個月，4個處方電荷變異體均未發生明顯變化(主成分及酸鹼各組分變化值≤2%）。 表10. 處方篩選實驗電荷變異體結果(CEX-HPLC法，%)
組別 0天 40℃±2℃ 25℃±2℃ 5℃±3℃
1周 2周 1月 變化 1月 2月 3月 變化 2月
處方1 酸性組分 18.7 24.9 30.2 43 24.3 24.3 27.6 31.9 13.2 19.7
主成分 76.2 69.3 63.8 50.1 26.1 69.6 66.3 61.7 14.5 75.1
鹼性組分 5.1 5.8 6 6.9 1.8 6.1 6.1 6.4 1.3 5.3
處方2 酸性組分 18.8 23.7 28.7 39.8 21 23.6 26.7 30.1 11.3 19.7
主成分 76.1 69.9 64.6 52.3 23.8 69.9 66.4 62.6 13.5 74.9
鹼性組分 5.2 6.4 6.7 7.9 2.7 6.5 6.8 7.3 2.1 5.4
處方3 酸性組分 18.9 23.1 27.9 39.7 20.8 22.5 26 29.7 10.8 19.5
主成分 75.9 70.6 65.2 52.3 23.6 71 67 62.4 13.5 75.2
鹼性組分 5.2 6.3 6.9 8 2.8 6.5 7 7.9 2.7 5.3
處方4 酸性組分 18.6 23.1 27.1 37.3 18.7 22.8 26.2 29.5 10.9 19.7
主成分 76.3 70.3 65.8 54 22.3 70.1 66.3 62.3 14 74.7
鹼性組分 5.1 6.6 7.2 8.7 3.6 7.1 7.5 8.2 3.1 5.6
實施例 4. 工藝驗證實驗
綜合實施例3各實驗的結果，選擇處方2爲最優處方。同時考慮到實際生產工藝對穩定性、便利性的要求，選用固定配比的鹽酸組胺酸和組胺酸來配置處方pH6.0±0.3，即採用處方100 mg/ml重組抗介白素23p19次單元抗體、0.76 mg/ml組胺酸、1.08 mg/ml鹽酸組胺酸、50.00 mg/ml山梨醇、0.50 mg/ml聚山梨酯80，pH6.0±0.3。
在中試規模下生產3批製劑成品，實際pH值均爲pH6.2，在5℃±3℃下進行長期穩定性考察，分別在0、3、6、9、12月進行取樣檢測。結果見表11。結果表明，該處方中蛋白穩定性良好，各批次間無顯著差異，符合實際生產工藝品質標準。 表11. 工藝驗證實驗結果
檢測項目 生產品質標準 批次 0月 3月 6月 9月 12月
蛋白含量 UV法 90.0~110.0mg/ml 蛋白含量變化率≤10% 1 99.0 100.5 100.0 98.2 98.4
2 99.3 101.6 101.2 98.9 99.5
3 100.3 102.4 102.2 100.0 98.4
純度 SEC-HPLC法 ≥95.0% 1 99.6 99.5 99.5 99.4 99.4
2 99.7 99.6 99.5 99.5 99.4
3 99.7 99.6 99.5 99.4 99.4
純度 非還原型CE-SDS法 ≥90.0% 1 97.8 97.7 97.8 98.1 97.9
2 98 97.9 98 98.1 98
3 98 97.8 97.8 98.1 98
電荷變異體CEX-HPLC法 主成分：應≥50.0% 1 78.2 78.5 77.5 76.5 76.3
2 78.8 78.6 77.9 77 76.5
3 78.4 78.5 77.7 76.9 76.7
酸性組分 1 15.7 15 15.8 16.2 17
2 15.5 15.1 15.9 16.3 17.1
3 15.8 15.1 15.8 16.3 16.9
鹼性組分 1 6.2 6.5 6.7 7.2 6.7
2 5.7 6.3 6.2 6.7 6.4
3 5.8 6.4 6.5 6.8 6.4
以上描述了本發明的示例性實施方案，本領域技術人員應當理解的是，這些公開內容僅是示例性的，在本發明的範圍內可以進行各種其它替換、適應和修改。因此，本發明不限於文中列舉的具體實施方案。
結合以下附圖一起閱讀時，將更好地理解以下詳細描述的本發明的優選實施方案。出於說明本發明的目的，圖中顯示了目前優選的實施方案。然而，應當理解本發明不限於圖中所示實施方案的精確安排和手段。
圖1. pH篩選試驗電荷變異體-酸性組分變化圖(iCIEF法，40℃±2℃)。
圖2. pH篩選試驗電荷變異體-主成分變化圖(iCIEF法，40℃±2℃)。
圖3. 處方確定實驗電荷變異體-酸性組分變化圖(CEX-HPLC法，40℃±2℃)。
圖4. 處方確定實驗電荷變異體-主成分變化圖(CEX-HPLC法，40℃±2℃)。
Figure 12_A0101_SEQ_0001
Figure 12_A0101_SEQ_0002
Figure 12_A0101_SEQ_0003
Figure 12_A0101_SEQ_0004
Figure 12_A0101_SEQ_0005
Figure 12_A0101_SEQ_0006
Figure 12_A0101_SEQ_0007
Figure 12_A0101_SEQ_0008
Figure 12_A0101_SEQ_0009

Claims (33)

  1. 一種液體抗體製劑，包含(i)抗IL-23p19抗體；(ii)緩衝劑，(iii)穩定劑，和(iv)界面活性劑，其中所述抗IL-23p19抗體包含以下6個CDR，- GYTFTSYLMH(SEQ ID NO：1)的重鏈VH CDR1；- YINPYNEGTN(SEQ ID NO：2)的重鏈VH CDR2；- NWDLPY(SEQ ID NO：3)的重鏈VH CDR3；- RASQSISDYLH(SEQ ID NO：4)的輕鏈VL CDR1；- YASQSMS(SEQ ID NO：5)的輕鏈VL CDR2；和- QQGHSFPFT(SEQ ID NO：6)的輕鏈VL CDR3，所述CDR透過AbM規則確定邊界。
  2. 根據請求項1所述的液體抗體製劑，特徵在於所述液體抗體製劑的pH約為5.2-6.3。
  3. 根據請求項2所述的液體抗體製劑，特徵在於所述pH約為5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2或6.3。
  4. 根據請求項3所述的液體抗體製劑，特徵在於所述pH約為6.0±0.3。
  5. 根據請求項1的液體抗體製劑，特徵在於所述液體抗體製劑中的抗IL-23p19抗體的濃度為約25-250mg/mL。
  6. 根據請求項5所述的液體抗體製劑，特徵在於所述抗體的濃度為約50-200mg/mL。
  7. 根據請求項1所述的液體抗體製劑，特徵在於所述液體抗體製劑包含選自組胺酸-鹽酸組胺酸緩衝系統，檸檬酸-檸檬酸鈉緩衝系統。
  8. 根據請求項7所述的液體抗體製劑，特徵在於所述液體抗體製劑中的緩衝劑選自組胺酸、鹽酸組胺酸和它們的組合。
  9. 根據請求項7所述的液體抗體製劑，特徵在於所述緩衝劑選自：(i)約0.775-3.1mg/mL組胺酸，或(ii)組胺酸和鹽酸組胺酸的組合，其中組胺酸含量為約0.38-1.52mg/mL，鹽酸組胺酸含量為約0.54-2.16mg/mL。
  10. 根據請求項9所述的液體抗體製劑，特徵在於所述緩衝劑選自：(i)約1.55mg/mL的組胺酸，或(ii)組胺酸和鹽酸組胺酸的組合，組胺酸和鹽酸組胺酸的濃度分別為約0.76mg/mL和約1.08mg/mL。
  11. 根據請求項1-10中任何一項所述的液體抗體製劑，特徵在於所述穩定劑選自：(i)約25-100mg/ml的山梨醇；(ii)約40-160mg/ml的蔗糖；(iii)包含山梨醇和精胺酸的組合；或 (iv)包含蔗糖和精胺酸的組合。
  12. 根據請求項11所述的液體抗體製劑，特徵在於所述穩定劑選自：(i)40-60mg/ml的山梨醇；(ii)70-90mg/ml的蔗糖；(iii)包含山梨醇和精胺酸的組合，山梨醇為約15-60mg/ml，精胺酸為約6.97-27.88mg/ml；或(iv)包含蔗糖和精胺酸的組合，蔗糖為約25-100mg/ml，精胺酸為約6.97-27.88mg/ml。
  13. 根據請求項12所述的液體抗體製劑，特徵在於所述穩定劑選自：(i)包含山梨醇和精胺酸的組合，山梨醇為約20-40mg/ml，精胺酸為約10.45-17.42mg/ml；或(ii)包含蔗糖和精胺酸的組合，蔗糖為約40-60mg/ml，精胺酸為約10.45-17.42mg/ml。
  14. 根據請求項1-10中任何一項所述的液體抗體製劑，特徵在於所述液體抗體製劑中的界面活性劑選自聚山梨酯類界面活性劑、泊洛沙姆、聚乙二醇或其組合。
  15. 根據請求項14所述的液體抗體製劑，特徵在於所述液體抗體製劑中的界面活性劑為聚山梨酯-80或聚山梨酯-20。
  16. 根據請求項1-10中任何一項所述的液體抗體製劑，特徵在於所述界面活性劑的濃度為約0.1-1mg/ml。
  17. 根據請求項16所述的液體抗體製劑，特徵在於所述界面活性劑的濃度為約0.2-0.8mg/ml。
  18. 根據請求項17所述的液體抗體製劑，特徵在於所述界面活性劑的濃度為約0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7或0.8mg/ml。
  19. 根據請求項1-10中任何一項所述的液體抗體製劑，特徵在於所述抗IL-23p19抗體包含重鏈可變區VH和輕鏈可變區VL，其中重鏈可變區包含SEQ ID NO：7的序列或與其具有至少90%、95%、98%或99%相同性的序列，且輕鏈可變區包含SEQ ID NO：8的序列或與其具有至少90%、95%、98%或99%相同性的序列。
  20. 根據請求項19所述的液體抗體製劑，特徵在於所述抗IL-23p19抗體是IgG1型抗體。
  21. 根據請求項20所述的液體抗體製劑，特徵在於所述IgG1型抗體包含SEQ ID NO：9或與之具有至少90%、95%、98%或99%相同性的重鏈序列以及SEQ ID NO：10或與之具有至少90%、95%、98%或99%相同性的輕鏈序列。
  22. 根據請求項1-10中任何一項所述的液體抗體製劑，特徵在於所述抗IL-23p19抗體在HEK 293細胞或CHO細胞中重組表現。
  23. 根據請求項1-10中任何一項所述的液體抗體製劑，特徵在於所述液體製劑為注射劑，或輸液劑。
  24. 根據請求項23所述的液體抗體製劑，特徵在於所述注射劑用於皮下注射或靜脈內注射，或者所述輸液劑用於靜脈內輸液。
  25. 根據請求項1-10中任一項所述的液體抗體製劑，其包含：(i)約50-200mg/ml的抗IL-23p19抗體；(ii)約0.775-3.1mg/mL的組胺酸；(iii)約40-60mg/mL的山梨醇；和(iv)約0.2-0.8mg/ml的聚山梨酯80；其中所述液體製劑的pH為6.0±0.3；或者，所述液體抗體製劑包含(i)約50-200mg/ml的抗IL-23p19抗體；(ii)約0.775-3.1mg/mL的組胺酸；(iii)約20-40mg/mL的山梨醇，約10.45-17.42mg/ml的精胺酸；和(iv)約0.2-0.8mg/ml的聚山梨酯80；其中所述液體製劑的pH為6.0±0.3；或者，所述液體抗體製劑包含(i)約50-200mg/ml的抗IL-23p19抗體；(ii)約0.775-3.1mg/mL的組胺酸緩衝劑；(iii)約70-90mg/ml的蔗糖；和(iv)約0.2-0.8mg/ml的聚山梨酯80；其中所述液體製劑的pH為6.0±0.3；或者，所述液體抗體製劑包含 (i)約50-200mg/ml的抗IL-23p19抗體；(ii)約0.775-3.1mg/mL的組胺酸；(iii)約40-60mg/ml的蔗糖，約10.45-17.42mg/ml的精胺酸；和(iv)約0.2-0.8mg/ml的聚山梨酯80；其中所述液體製劑的pH為6.0±0.3；或者，所述液體抗體製劑包含(i)約50-200mg/ml的抗IL-23p19抗體；(ii)約0.38-1.52mg/mL的組胺酸，約0.54-2.16mg/mL的鹽酸組胺酸；(iii)約40-60mg/mL的山梨醇；和(iv)約0.2-0.8mg/ml的聚山梨酯80；其中所述液體製劑的pH為6.0±0.3；或者，所述液體抗體製劑包含(i)約50-200mg/ml的抗IL-23p19抗體；(ii)約0.38-1.52mg/mL的組胺酸，約0.54-2.16mg/mL的鹽酸組胺酸；(iii)約20-40mg/mL的山梨醇，約10.45-17.42mg/ml的精胺酸；和(iv)約0.2-0.8mg/ml的聚山梨酯80；其中所述液體製劑的pH為6.0±0.3；或者，所述液體抗體製劑包含(i)約50-200mg/ml的抗IL-23p19抗體； (ii)約0.38-1.52mg/mL的組胺酸，約0.54-2.16mg/mL的鹽酸組胺酸；(iii)約70-90mg/ml的蔗糖；和(iv)約0.2-0.8mg/ml的聚山梨酯80；其中所述液體製劑的pH為6.0±0.3；或者，所述液體抗體製劑包含(i)約50-200mg/ml的抗IL-23p19抗體；(ii)約0.38-1.52mg/mL的組胺酸，約0.54-2.16mg/mL的鹽酸組胺酸；(iii)約40-60mg/ml的蔗糖，約10.45-17.42mg/ml的精胺酸；和(iv)約0.2-0.8mg/ml的聚山梨酯80；其中所述液體製劑的pH為6.0±0.3。
  26. 根據請求項25所述的液體抗體製劑，特徵在於所述抗IL-23p19抗體為50、100、150或200mg/ml。
  27. 根據請求項25所述的液體抗體製劑，特徵在於所述液體製劑的pH為6.0。
  28. 一種固體抗體製劑，其透過固化請求項1-27中任何一項所述的液體抗體製劑而獲得。
  29. 根據請求項28所述的固體抗體製劑，特徵在於所述固體抗體製劑是凍乾粉針劑形式。
  30. 一種遞送裝置，其包含請求項1-27中任何一項的液體抗體製劑或請求項28或29所述的固體抗體製劑。
  31. 一種預填裝注射器，其包含請求項1-27中任何一項的液體抗體製劑或請求項28或29所述的固體抗體製劑，用於靜脈內注射或者肌內注射。
  32. 一種根據請求項1-27中任何一項的液體抗體製劑或請求項28或29所述的固體抗體製劑的用途，用於製備治療免疫系統疾病或發炎性疾病的遞送裝置或預填裝注射器或藥物。
  33. 根據請求項32所述的用途，特徵在於所述免疫系統疾病為自體免疫疾病。
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