WO2021228113A1 - 包含抗IL-23p19抗体的制剂、其制备方法和用途 - Google Patents

包含抗IL-23p19抗体的制剂、其制备方法和用途 Download PDF

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Definitions

  • the pH of the liquid formulation is 6.0 ⁇ 0.3, preferably the pH is 6.0;
  • each CDR can be determined using any one or a combination of many well-known antibody CDR assignment systems, which include For example: Chothia based on the three-dimensional structure of antibodies and the topology of CDR loops (Chothia et al.
  • Prescription 1 1.55mg/ml histidine, 80.00mg/ml sucrose, 0.50mg/ml polysorbate 80, pH 6.0
  • Prescription 2 1.55mg/ml histidine, 50.00mg/ml sorbitol, 0.50mg/ml polysorbate 80, pH 6.0
  • Prescription 3 1.55mg/ml histidine, 50.00mg/ml sucrose, 0.50mg/ml polysorbate 80, 13.94mg/ml arginine, pH 6.0
  • Prescription 4 1.55mg/ml histidine, 30.00mg/ml sorbitol, 0.50mg/ml polysorbate 80, 13.94mg/ml arginine, pH 6.0

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Abstract

一种包含抗IL-23p19抗体、缓冲剂、稳定剂和表面活性剂的药物制剂，以及这些制剂的疾病治疗或预防用途。

Description

包含抗IL-23p19抗体的制剂、其制备方法和用途
本申请要求申请日为2020/5/13的中国专利申请2020104048344的优先权。本申请引用上述中国专利申请的全文。
技术领域
本发明涉及抗体制剂领域。更具体而言，本发明涉及包含抗IL-23p19抗体的药物制剂，尤其是稳定的液体制剂、冻干制剂和重构的稳定液体制剂，以及用于制备所述药物制剂的方法，以及所述药物制剂的治疗和/或预防用途。
背景技术
白细胞介素(IL)-12是一种分泌的异二聚体细胞因子，由两个二硫化物连接的糖基化蛋白亚基组成，这两个亚基由于它们近似的分子量命名为p35与p40。人们发现IL-12的p40蛋白亚基还可以与一种命名为p19的分离的蛋白亚基连接，形成一种新的细胞因子，即白细胞介素-23(IL-23)。
白细胞介素-23(IL-23)是包含下述2个亚基的异二聚细胞因子：IL-23特有的p19(I1-23p19)和与IL-12(IL-12)共有的p40(IL-12p40)。p19亚基与IL-6、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)和IL-12的p35亚基在结构上相关。IL-23通过与包含两个亚基的异二聚体受体结合介导信号传导，所述两个亚基为IL-23受体特有的IL-23R，和与IL-12受体共有的IL-12Rb1。
许多早期的研究证明，p40中的遗传缺陷(p40敲除小鼠；p40KO小鼠)的后果比p35缺陷小鼠(例如p35KO)中观察到的更严重。这些结果一般解释为p40敲除不仅阻止IL-12的表达，而且阻止IL-23的表达。参见，例如，Oppmann等(2000)Immunity 13：715-725；Wiekowski等(2001)J.Immunol.166：7563-7570；Parham等(2002)J.Immunol.168：5699-708；Frucht(2002)Sci STKE 2002，E1-E3；Elkins等(2002)Infection Immunity70：1936-1948)。最新研究已经证实，通过IL-23p19缺陷小鼠或IL-23的特异性抗体中和，IL-23抑制可以提供与抗IL-12p40策略相当的益处(Cua等人，2003，Murphy等人，2003，Benson等人2004)。因此，存在IL-23在免疫介导的疾病中的特异性作用的增加的证据。中和IL-23不抑制IL-12途径，因此能提供免疫介导的疾病的有效治疗，同时对重要的宿主防御免疫机理具有有限的影响。这将代表对目前的治疗选择的一种显著的改进。因此，本领域中存在对新的IL-23p19抗体的需求。所述IL-23p19抗体描述于例如专利申请PCT/CN2019/121261中。
药品稳定性是保证药品有效性和安全性的重要指标之一。获得良好的制剂处方是保证药品在货架期内保持其有效性和安全性的关键条件。然而，由于抗体本身及其降解途径的复杂性，目前尚不可能对优化抗体稳定性所需的制剂条件作出预测。尤其是考虑到，不同抗体通常具有十分不同的CDR序列，而这些序列差异会导致不同抗体在溶液中具有不同的稳定性性质。因此，基于对人用抗体在安全性和有效性上的严格要求，有必要针对每个抗体单独进行 最佳制剂配方的优化。
尽管一些IL-23p19抗体制剂已经被提出，但在本领域中对于含有足够稳定且适于施用给人受试者的IL-23p19的新药物制剂仍存在需要。此外，对于这样的抗体制剂，寻找制剂处方的简单和易用性，也是有利的。
发明内容
本发明通过提供含有特异结合至IL-23p19的抗体的药物制剂来满足上述需求。本发明的抗体制剂在不同温度和时间条件下，均具有优良的稳定性。
在一个方面，因此，本发明提供了一种液体抗体制剂，其包含(i)抗IL-23p19抗体；(ii)缓冲剂，(iii)稳定剂，和(iv)表面活性剂。
在一个实施方案中，抗IL-23p19抗体包含重链可变区VH和轻链可变区VL，其中重链可变区包含SEQ ID NO：7的序列或与其具有至少90％同一性的序列，且轻链可变区包含SEQ ID NO：8的序列或与其具有至少90％同一性的序列：
序列(SEQ ID NO：7)
Figure PCTCN2021093219-appb-000001
序列(SEQ ID NO：8)
Figure PCTCN2021093219-appb-000002
在一个实施方案中，所述抗IL-23p19抗体包含：
-GYTFTSYLMH(SEQ ID NO：1)的重链VH CDR1；
-YINPYNEGTN(SEQ ID NO：2)的重链VH CDR2；
-NWDLPY(SEQ ID NO：3)的重链VH CDR3；
-RASQSISDYLH(SEQ ID NO：4)的轻链VL CDR1；
-YASQSMS(SEQ ID NO：5)的轻链VL CDR2；和
-QQGHSFPFT(SEQ ID NO：6)的轻链VL CDR3。
在一个实施方案中，所述IL-23p19抗体是包含重链和轻链的IgG1型抗体，其中所述重链包含SEQ ID NO：9的序列或与其具有至少90％同一性的序列，且其中所述轻链包含SEQ ID NO：10的序列或与其具有至少90％同一性的序列。
序列(SEQ ID NO：9)
Figure PCTCN2021093219-appb-000003
Figure PCTCN2021093219-appb-000004
序列(SEQ ID NO：10)
Figure PCTCN2021093219-appb-000005
优选地，所述IL-23p19抗体是PCT申请号PCT/CN2019/121261(国际申请日：2019年11月27日)中公开的抗IL-23p19抗体17D1-YTE，该抗体由SEQ ID NO：9的重链序列和SEQ ID NO：10的轻链序列组成。
在一个实施方案中，所述IL-23p19抗体是在HEK 293细胞或CHO细胞中重组表达的。
在一个实施方案中，本发明的液体抗体制剂中的IL-23p19抗体的浓度为约1-300mg/ml。在另一个实施方案中，本发明的液体抗体制剂中的IL-23p19抗体的浓度为约25-250mg/ml，优选50-200mg/ml，例如浓度为约50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200mg/ml。
在一个实施方案中，本发明的液体抗体制剂中的缓冲剂选自组氨酸缓冲剂、枸橼酸缓冲剂、醋酸缓冲剂、磷酸缓冲剂。优选地，所述缓冲剂选自组氨酸、盐酸组氨酸和它们的组合。在一个实施方案中，所述组氨酸缓冲剂选自约0.775-3.1mg/mL组氨酸，优选地组氨酸浓度为约1.55mg/mL。在一个实施方案中，所述组氨酸缓冲剂为组氨酸和盐酸组氨酸的组合，其中组氨酸含量为约0.38-1.52mg/mL，盐酸组氨酸含量为约0.54-2.16mg/mL，优选地组氨酸和盐酸组氨酸的浓度分别为约0.76mg/mL和约1.08mg/mL。
在一个实施方案中，本发明液体制剂包含山梨醇作为单一稳定剂。在此实施方案中，山梨醇在本发明液体制剂中的量可以是约25-100mg/ml，例如40-60mg/ml。例如，山梨醇可以以约40，42，44，46，48，50，52，54，56，58或60mg/ml的量存在，优选地以约50mg/ml的量存在。
在一个实施方案中，本发明液体制剂包含蔗糖作为单一稳定剂。在此实施方案中，蔗糖在本发明液体制剂中的量可以是约40-160mg/ml，优选70-90mg/ml，例如，蔗糖可以以约70，75，80，85或90mg/ml的量存在，优选地以约80mg/ml的量存在。在一个实施方案中，本发明液体制剂包含山梨醇和精氨酸的组合作为稳定剂。该组合中，山梨醇可以以约15-60mg/ml，优选地20-40mg/ml，例如可以为大约20，25，30，35或40mg/ml。在该组合中，精氨酸可以以约6.97-27.88mg/ml，优选10.45-17.42mg/ml，尤其是约13.94mg/ml的量存在。优选地，本发明液体制剂包含约20-40mg/ml的山梨醇和约10.45-17.42mg/ml的精氨酸。更优选地，本发明液体制剂包含约30mg/ml的山梨醇和约13.94mg/ml的精氨酸。
在一个实施方案中，本发明液体制剂包含蔗糖和精氨酸的组合作为稳定剂。该组合中，蔗 糖可以约25-100mg/ml，优选地40-60mg/ml，例如40，42，44，46，48，50，52，54，56，58，60mg/ml。在该组合中，精氨酸可以以约6.97-27.88mg/ml，优选10.45-17.42mg/ml，尤其是约13.94mg/ml的量存在。优选地，本发明液体制剂包含约40-60mg/ml的蔗糖和约10.45-17.42mg/ml的精氨酸。更优选地，本发明液体制剂包含约50mg/ml的蔗糖和约13.94mg/ml的精氨酸。
在一个实施方案中，本发明的液体抗体制剂中的表面活性剂是非离子型表面活性剂。在一个实施方案中，所述表面活性剂选自聚山梨酯类表面活性剂、泊洛沙姆、聚乙二醇。在一个实施方案中，所述表面活性剂选自聚山梨酯类表面活性剂。在一个具体实施方案中，本发明的液体抗体制剂中的表面活性剂是聚山梨酯-80或聚山梨酯-20。在一个实施方案中，本发明的液体抗体制剂中的表面活性剂的浓度为约0.1-1mg/ml，优选地为约0.2-0.8mg/ml，例如约0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8mg/ml。
在一个实施方案中，所述液体制剂的pH值为5.2-6.3(即5.5±0.3至6.0±0.3)中的任意值，例如约5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3。优选地，所述制剂的pH为6.0±0.3。
在一个实施方案中，本发明的液体抗体制剂包含：
(i)约50-200mg/ml，例如约50、100、150、200mg/ml的抗IL-23p19抗体；
(ii)约0.775-3.1mg/mL的组氨酸；
(iii)约40-60mg/mL的山梨醇；和
(iv)约0.2-0.8mg/ml的聚山梨酯80；
其中所述液体制剂的pH为6.0±0.3，优选地pH为6.0；
或者，所述液体抗体制剂包含
(i)约50-200mg/ml，例如约50、100、150、200mg/ml的抗IL-23p19抗体；
(ii)约0.775-3.1mg/mL的组氨酸；
(iii)约20-40mg/mL的山梨醇，约10.45-17.42mg/ml的精氨酸；和
(iv)约0.2-0.8mg/ml的聚山梨酯80；
其中所述液体制剂的pH为6.0±0.3，优选地pH为6.0；
或者，所述液体抗体制剂包含
(i)约50-200mg/ml，例如约50、100、150、200mg/ml的抗IL-23p19抗体；
(ii)约0.775-3.1mg/mL的组氨酸；
(iii)约40-60mg/ml的蔗糖，约10.45-17.42mg/ml的精氨酸；和
(iv)约0.2-0.8mg/ml的聚山梨酯80；
其中所述液体制剂的pH为6.0±0.3，优选地pH为6.0；
或者，所述液体抗体制剂包含
(i)约50-200mg/ml，例如约50、100、150、200mg/ml的抗IL-23p19抗体；
(ii)约0.775-3.1mg/mL的组氨酸；
(iii)约70-90mg/ml的蔗糖；和
(iv)约0.2-0.8mg/ml的聚山梨酯80；
其中所述液体制剂的pH为6.0±0.3，优选地pH为6.0；
或者，所述液体抗体制剂包含
(i)约50-200mg/ml，例如约50、100、150、200mg/ml的抗IL-23p19抗体；
(ii)约0.38-1.52mg/mL的组氨酸，约0.54-2.16mg/mL的盐酸组氨酸；
(iii)约40-60mg/mL的山梨醇；和
(iv)约0.2-0.8mg/ml的聚山梨酯80；
其中所述液体制剂的pH为6.0±0.3，优选地pH为6.0；
或者，所述液体抗体制剂包含
(i)约50-200mg/ml，例如约50、100、150、200mg/ml的抗IL-23p19抗体；
(ii)约0.38-1.52mg/mL的组氨酸，约0.54-2.16mg/mL的盐酸组氨酸；
(iii)约20-40mg/mL的山梨醇，约10.45-17.42mg/ml的精氨酸；和
(iv)约0.2-0.8mg/ml的聚山梨酯80；
其中所述液体制剂的pH为6.0±0.3，优选地pH为6.0；
或者，所述液体抗体制剂包含
(i)约50-200mg/ml，例如约50、100、150、200mg/ml的抗IL-23p19抗体；
(ii)约0.38-1.52mg/mL的组氨酸，约0.54-2.16mg/mL的盐酸组氨酸；
(iii)约40-60mg/ml的蔗糖，约10.45-17.42mg/ml的精氨酸；和
(iv)约0.2-0.8mg/ml的聚山梨酯80；
其中所述液体制剂的pH为6.0±0.3，优选地pH为6.0；
或者，所述液体抗体制剂包含
(i)约50-200mg/ml，例如约50、100、150、200mg/ml的抗IL-23p19抗体；
(ii)约0.38-1.52mg/mL的组氨酸，约0.54-2.16mg/mL的盐酸组氨酸；
(iii)约70-90mg/ml的蔗糖；和
(iv)约0.2-0.8mg/ml的聚山梨酯80；
其中所述液体制剂的pH为6.0±0.3，优选地pH为6.0；
本发明的液体制剂可以长期稳定储存，例如至少12个月或更长时间。在一个实施方案中，本发明的液体制剂可以在约-80℃至约45℃，例如-80℃、约-40℃、约-30℃、约-20℃、约0℃、约5℃、约25℃、约35℃、约38℃、约40℃、约42℃或约45℃的条件下，储存至少10天、至少20天、至少1个月、至少2个月、至少3个月、至少4个月、至少5个月、至少6个月、至少7个月、至少8个月、至少9个月、至少10个月、至少11个月、至少12个月、至少18个月、至少24个月，至少36个月，或更长时间，且是稳定的。
在一个实施方案中，本发明的液体制剂可以稳定储存至少12个月。在再一实施方案中，本发明的液体制剂在至少40℃是稳定的。在再一实施方案中，本发明的液体制剂在约2℃-8℃保持稳定至少3个月，优选至少12个月，更优选至少24个月。在一个实施方案中，本发明 的液体制剂在室温或例如约25℃保持稳定至少2个月，优选至少3个月，更优选至少6个月。
在一个实施方案中，可以通过检测制剂的外观、可见异物、蛋白含量、浊度、纯度、和/或电荷变异体的变化，来指示制剂的稳定性。在一个实施方案中，可以在高温胁迫的强制实验中，例如在40℃±2℃储存至少1周、2周或优选地1个月后，或在加速实验中，例如在25℃±2℃储存至少1个月或2个月后，或在长期实验中，例如在5℃±3℃储存至少2个月或3个月后，检测本发明液体制剂的稳定性。在一个实施方案中，相对于初始值，例如储存第0天的初始值，检测本发明液体制剂的稳定性。
在一个实施方案中，在储存后，其中本发明液体制剂在外观上保持为澄明至微乳光，为无色至淡黄色液体，且无异物。在一个实施方案中，在澄明度检测仪下目视检查，制剂中无可见异物存在。在一个实施方案中，在储存后，通过测定蛋白含量变化，检查本发明液体制剂的稳定性，其中例如通过紫外分光光度(UV)法，相对于初始值，蛋白含量变化率不超过20％，优选不超过10％，例如7-8％，更优选不超过5％，2％或1％。在一个实施方案中，在储存后，通过测定本发明液体制剂的纯度变化，检查本发明液体制剂的稳定性，其中通过体积排阻高效液相色谱法(SEC-HPLC)，相对于初始值，单体纯度的变化值(或主峰变化值)不超过10％，例如不超过5％、4％、3％、例如变化值不超过2％，优选不超过1％。在一个实施方案中，在储存后，通过测定本发明液体制剂的纯度变化，检查本发明液体制剂的稳定性，其中通过非还原型十二烷基硫酸钠毛细管电泳(CE-SDS)法，相对于初始值，单体纯度的变化值(或主峰变化值)下降不超过10％，例如不超过5％、4％、3％、2％或1％。在一个实施方案中，在储存后，通过阳离子交换高效液相色谱法(CEX-HPLC)，检测本发明液体制剂的稳定性，其中相对于初始值，制剂中电荷变异体(例如主成分或酸性组分或碱性组分)的百分比变化值不超过40％，例如不超过30％、不超过20％；或电荷变异体(主成分、酸性组分和碱性组分)的百分比变化值总和不超过60％，例如不超过50％、不超过40％。
在一个实施方案中，对于实际生产工艺的质量标准，是在本发明液体制剂在储存后，例如在5℃±3℃储存至少12个月后，是稳定的，优选地具有如下特征之一或多项：相对于储存第0天的初始值，
(i)通过SEC-HPLC法测量，制剂具有大于95％的纯度，优选大于96％、97％、98％、99％的纯度；
(ii)通过非还原型CE-SDS法测量，制剂具有大于90％的纯度，优选大于95％、96％、97％、98％的纯度；
(iii)通过CEX-HPLC法测量，制剂中主成分含量大于50％，优选大于60％、70％。
(iv)通过UV法测量，蛋白含量变化率小于10％，优选小于5％、4％、3％、2％的变化率。
在一个方面中，本发明的液体制剂为药物制剂，优选为注射剂，更优选为皮下注射剂或静脉内注射剂。
另一方面，本发明提供了一种固体抗体制剂，其是通过将本发明的液体抗体制剂经 固化处理而获得的。所述固化处理是通过例如结晶法、喷雾干燥法或冷冻干燥法实施的。在一个优选的实施方案中，所述固体抗体制剂例如是冻干粉针剂形式。固体抗体制剂可在使用前，通过重构于适当的溶媒中，形成本发明的重构制剂。所述重构制剂也是一种本发明的液体抗体制剂。在一个实施方案中，所述适当的溶媒选自注射用水、注射用有机溶剂，包括但不限于注射用油、乙醇、丙二醇等，或其组合。
在一个方面，本发明提供了一种递送装置，其包含本发明的液体抗体制剂或固体抗体制剂。在一个实施方案中，本发明的递送装置以包含本发明的液体抗体制剂或固体抗体制剂的预填装注射器形式提供，例如用于静脉内、皮下、皮内或者肌内注射、静脉内输注。
在又一方面，本发明提供向受试者，例如哺乳动物递送IL-23p19抗体蛋白的方法，包括给予所述受试者本发明的液体抗体制剂或固体抗体制剂的步骤，所述递送是例如通过使用预填装注射器的递送装置实施的。
在又一方面，本发明提供本发明的液体抗体制剂或固体抗体制剂的用途，用于制备治疗免疫系统疾病，例如治疗自身免疫疾病或炎症的递送装置或预填装注射器或药物，所述疾病包括(但不限于)银屑病、克罗恩病、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、银屑病性关节炎等。
本发明的其它实施方案将通过参阅此后的详细说明而清楚明了。
附图说明
结合以下附图一起阅读时，将更好地理解以下详细描述的本发明的优选实施方案。出于说明本发明的目的，图中显示了目前优选的实施方案。然而，应当理解本发明不限于图中所示实施方案的精确安排和手段。
图1.pH筛选试验电荷变异体-酸性组分变化图(iCIEF法，40℃±2℃)。
图2.pH筛选试验电荷变异体-主成分变化图(iCIEF法，40℃±2℃)。
图3.处方确定实验电荷变异体-酸性组分变化图(CEX-HPLC法，40℃±2℃)。
图4.处方确定实验电荷变异体-主成分变化图(CEX-HPLC法，40℃±2℃)。
发明详述
在详细描述本发明之前，应了解，本发明不受限于本说明书中的特定方法及实验条件，因为所述方法以及条件是可以改变的。另外，本文所用术语仅是供说明特定实施方案之用，而不意欲为限制性的。
定义
除非另有定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语均具有与本领域一般技术人员通常所理解的含义相同的含义。为了本发明的目的，下文定义了以下术语。
术语“约”在与数字数值联合使用时意为涵盖具有比指定数字数值小5％的下限和比指定数字数值大5％的上限的范围内的数字数值。
术语“和/或”当用于连接两个或多个可选项时，应理解为意指可选项中的任一项或可选项中的任意两项或多项。
如本文中所用，术语“包含”或“包括”意指包括所述的要素、整数或步骤，但是不排除任意其他要素、整数或步骤。在本文中，当使用术语“包含”或“包括”时，除非另有指明，否则也涵盖由所述及的要素、整数或步骤组成的情形。例如，当提及“包含”某个具体序列的抗体可变区时，也旨在涵盖由该具体序列组成的抗体可变区。
IL-23的p19亚基(在本文中亦称为“IL-23p19”及“p19亚基”)为一种具有189个氨基酸的多肽，其含有具有21个氨基酸的前导序列(Oppmann等人，Immunity 13：715(2000)，SEQ ID NO：181)，并且包含称为A、B、C和D的4个被压缩的(packed)α螺旋，具有上-上-下-下拓扑结构。4个螺旋通过3个多肽环连接。A-B和C-D环被制作得相对较长，因为它们连接平行螺旋。短B-C环连接反向平行的B和C螺旋。IL-23的p19亚基是螺旋状细胞因子的IL-6家族成员。该细胞因子家族通过3个保守表位(位点I、II和III；Bravo和Heath(2000)EMBO J.19：2399-2411)与其同族受体结合。p19亚基与3个细胞因子受体亚基相互作用，以形成感受态信号转导复合物。当在细胞中表达时，p19亚基首先与p40亚基形成复合物，p19亚基与IL-12共用p40亚基。p19p40复合物作为异二聚蛋白从细胞中分泌出来，并被称为IL-23。在一个实施方案中，本发明的IL-23p19来自人(NCBI：AAG37232)或食蟹猴(NCBI：AEY84629)。
本文所用的术语“抗IL-23p19抗体”、“抗IL-23p19”、“IL-23p19抗体”或“结合IL-23p19的抗体”是指这样的抗体，所述抗体能够以足够的亲合力结合(人或食蟹猴)IL-23p19亚基或其片段以致所述抗体可以用作靶向(人或食蟹猴)IL-23p19中的诊断剂和/或治疗剂。
在本文中，术语“抗体”以最广意义使用，指包含抗原结合位点的蛋白质，涵盖各种结构的天然抗体和人工抗体，包括但不限于完整抗体和抗体的抗原结合片段。
术语“全抗体”、“全长抗体”、“完全抗体”和“完整抗体”在本文中可互换地用来指包含由二硫键相互连接的至少两条重链(H)和两条轻链(L)的糖蛋白。每条重链由重链可变区(本文中缩写为VH)和重链恒定区组成。重链恒定区由3个结构域CH1、CH2和CH3组成。每条轻链由轻链可变区(本文中缩写为VL)和轻链恒定区组成。轻链恒定区由一个结构域CL组成。VH区和VL区可以进一步再划分为超变区(为互补决定区(CDR)，其间插有较保守的区域(为构架区(FR))。每个VH和VL由三个CDR和4个FR组成，从氨基端到羧基端以如下顺序排列：FR1，CDR1，FR2，CDR2，FR3，CDR3，FR4。恒定区不直接参与抗体与抗原的结合，但是显示出多种效应子功能。
“互补决定区”或“CDR区”或“CDR”是抗体可变结构域中在序列上高变并且形成在结构上确定的环(“超变环”)和/或含有抗原接触残基(“抗原接触点”)的区域。CDR主要负责与抗原表位结合。重链和轻链的CDR通常被称作CDR1、CDR2和CDR3，从N-端开始顺序编号。位于抗体重链可变结构域内的CDR被称作HCDR1、HCDR2和HCDR3，而位于抗体轻链可变结构域内的CDR被称作LCDR1、LCDR2和LCDR3。
在一个给定的轻链可变区或重链可变区氨基酸序列中，各CDR的精确氨基酸序列边界可以使用许多公知的抗体CDR指派系统的任一种或其组合确定，所述指派系统包括例如：基于抗体的三维结构和CDR环的拓扑学的Chothia(Chothia等人.(1989)Nature 342：877-883，Al-Lazikani等人，“Standard conformations for the canonical structures of immunoglobulins”，Journal of Molecular Biology，273，927-948(1997))，基于抗体序列可变性的Kabat(Kabat等人，Sequences of Proteins of Immunological Interest，第4版，U.S.Department of Health and Human Services，National Institutes of Health(1987))，AbM(University of Bath)，Contact(University College London)，国际ImMunoGeneTics database(IMGT)(在万维网上imgt.cines.fr/上)，以及基于利用大量晶体结构的近邻传播聚类(affinity propagation clustering)的North CDR定义。
除非另有说明，否则在本发明中，当提及抗体可变区中的残基位置(包括重链可变区残基和轻链可变区残基)时，是指根据Kabat编号系统(Kabat等人，Sequences of Proteins of Immunological Interest，5th Ed.Public Health Service，National Institutes of Health，Bethesda，Md.(1991))的编号位置。
在一个实施方案中，本发明抗体的CDR通过AbM规则确定边界。
“抗体片段”指与完整抗体不同的分子，其包含完整抗体的一部分且结合完整抗体所结合的抗原。抗体片段的例子包括但不限于Fv，Fab，Fab’，Fab’-SH，F(ab’)2；双抗体；线性抗体；单链抗体(例如scFv)；单结构域抗体；双价或双特异性抗体或其片段；骆驼科抗体；和由抗体片段形成的双特异性抗体或多特异性抗体。
术语“抗体制剂”指一种制备物，所述制备物处于允许作为活性成分的抗体的生物活性可以有效发挥的形式，并且不含有对于待施用该制剂的受试者而言具有不可接受毒性的其它组分。这类抗体制剂通常是无菌的。通常，抗体制剂中包含可药用赋形剂。“可药用”赋形剂是可以合理地施用至受试哺乳动物以便制剂中所用活性成分的有效剂量可以递送至受试者的试剂。赋形剂的浓度与施用模式相适应，例如可以是注射可接受的。
术语“抗IL-23p19抗体制剂”在本文中也简称为“本发明的抗体制剂”，意指包含抗IL-23p19抗体蛋白作为活性成分并包含可药用赋形剂的制备物。将抗IL-23p19抗体蛋白与可药用赋形剂组合后，作为活性成分的抗IL-23p19抗体蛋白适于治疗性或预防性施与人类或非人类动物。本发明的抗体制剂可以例如制备成水性形式的液体制剂，例如，即用预填装式注射器，或者制备成冻干制剂，在即将使用前通过溶解和/或悬浮于生理可接受的溶液中进行重构(即，复溶)。在一些实施方案中，抗IL-23p19抗体蛋白制剂是液体制剂形式。
“稳定的”抗体制剂是指，制剂中的抗体在储存于特定条件下之后、或在振荡后、或在反复冻融后保有可接受程度的物理稳定性和/或化学稳定性。尽管抗体制剂中所含的抗体在储存、振荡或反复冻融之后可能不会100％维持其化学结构，但通常如果维持约90％、约95％、约96％、约97％、约98％或约99％的抗体结构或功能，则认为抗体制剂是“稳定的”。在一些具体的实施方案中，本发明的抗IL-23p19抗体蛋白制剂在制造、制备、运输和长期储存过程中表现出低至 检测不到的抗体聚集或降解或化学修饰，从而极少或甚至是没有抗IL-23p19抗体蛋白的生物活性损失，表现出高度稳定性。
本领域已知多种分析技术可以用于测定蛋白质的稳定性，参见例如Peptide and Protein Drug Delivery，247-301，Vincent Lee Ed.，Marcel Dekker，Inc.，New York，N.Y.，Pubs(1991)and Jones，A.Adv.Drug Delivery Rev.10：29-90(1993)。可以在选定的温度和选定的储存时间测量稳定性。例如，可以基于预期的制剂货架期来选择储存时间。备选地，可以使用加速稳定性试验。在一些实施方案中，通过对抗体制剂进行各种胁迫测试来进行稳定性测试。这些测试可以代表调配的抗体制剂在制造、储存或运输期间可能遭遇到的极端条件，也可以代表在非制造、储存或运输期间可能使抗体制剂中的抗体的不稳定性加速的条件。例如，可以将经调配的抗IL-23p19抗体蛋白制剂充填至玻璃小瓶中以检验在高温胁迫下的抗体稳定性。
经一段储存时间后，制剂不显示聚集、沉淀、混浊和/或变性；或显示非常少的聚集、沉淀、混浊和/或变性，则可以认为抗体在制剂中“保持其物理稳定性”。由于制剂中抗体的聚集可以潜在地导致患者增加的免疫反应，从而导致安全性问题。因此，需要使在制剂中的抗体聚集最小化或防止聚集。SEC-HPLC可以用于测定制剂中的可溶性聚集物。此外，可以通过目视检查制剂的外观、颜色和/或澄清度、或者通过OD350nm法检测制剂的浊度、或者通过非还原型CE-SDS法测定制剂的纯度，来指示制剂的稳定性。在一个实施方案中，通过测定在特定温度下储存特定时间之后的抗体单体的百分比来测量制剂的稳定性，其中制剂中的抗体单体的百分比越高，则制剂的稳定性越高。
“可接受程度的”物理稳定性可以表示，于特定温度下储存特定时间之后，在制剂中检测到至少约90％的抗IL-23p19抗体蛋白单体。在一些实施方案中，在特定温度储存至少2周、至少28天、至少1个月、至少2个月、至少3个月、至少4个月、至少5个月、至少6个月、至少7个月、至少8个月、至少9个月、至少10个月、至少11个月、至少12个月、至少18个月、至少24个月或更久后，可接受程度的物理稳定性表示至少约90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％的抗IL-23p19抗体蛋白单体。当评估物理稳定性时，药物制剂储存的特定温度可为约-80℃至约45℃的任一温度，例如储存于约-80℃、约-30℃、约-20℃、约0℃、约4℃-8℃、约5℃、约25℃、约35℃、约37℃、约40℃、约42℃或约45℃。
经一段储存时间后，如果制剂中的抗体不显示显著的化学改变，则可以认为抗体在制剂中“保持其化学稳定性”。大多数化学不稳定性源自于形成了抗体的共价修饰形式(例如，抗体的电荷变异体)。例如由天冬氨酸异构化、N和C末端修饰，可以形成碱性变异体；由脱酰胺化、唾液酸化和糖化，可以产生酸性变异体。化学稳定性可以通过检测和/或定量抗体的化学改变形式来评估。例如，可以通过阳离子交换色谱(CEX)或成像毛细管等电聚焦电泳(iCIEF)检测制剂中抗体的电荷变异体。在一个实施方案中，通过测定在特定温度下储存特定时间之后制剂中抗体的电荷变异体百分比变化值来测量制剂的稳定性，其中该变化值越小，则制剂的稳定性越高。
“可接受程度”的化学稳定性可以表示于特定温度下储存特定时间之后，制剂中电荷变异体(例如主成分或酸性组分或碱性组分)的百分比变化值不超过40％，例如不超过30％、不超过20％；或电荷变异体(主成分、酸性组分和碱性组分)的百分比变化值总和不超过60％，例如不超过50％、不超过30％。在一些实施方案中，在特定温度储存至少2周、至少28天、至少1个月、至少2个月、至少3个月、至少4个月、至少5个月、至少6个月、至少7个月、至少8个月、至少9个月、至少10个月、至少11个月、至少12个月、至少18个月、至少24个月或更久后，可接受程度的化学稳定性可以表现为主成分电荷变异体的百分比变化值不超过约50％、40％、30％、20％、或15％；或电荷变异体的百分比变化值总和不超过约60％、50％、或30％。当评估化学稳定性时，储存药物制剂的温度可为约-80℃至约45℃的任一温度，例如储存于约-80℃、约-30℃、约-20℃、约0℃、约4℃-8℃、约5℃、约25℃或约45℃。
术语“冻干制剂”是指通过液体制剂的冷冻干燥处理得到或能够得到的组合物。优选地，其为具有少于5％、优选少于3％水含量的固体组合物。
术语“重构制剂”是指将固体制剂(例如冻干制剂)溶解和/或悬浮于生理可接受的溶液中得到的液体制剂。
文中使用的术语“室温”是指15℃至30℃、优选20℃至27℃、更优选25℃的温度。
“胁迫条件”是指在化学和/或物理上不利于抗体蛋白的环境，所述环境可以导致不可接受的抗体蛋白失稳定，例如，高温、振荡、冻融。“高温胁迫”是指，将抗体制剂置于室温或甚至于更高温度(例如40℃±2℃)储存一段时间。通过高温胁迫加速试验，可以检查抗体制剂的稳定性。
如本文所使用，术语“肠胃外施用”意指肠内和局部给药以外的给药方式，通常通过注射或输注方式，并且包括但不限于，静脉内、肌内、动脉内、鞘内、囊内、眶内、心内、皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下(subcuticular)、关节内、囊下、蛛网膜下、脊柱内、硬膜外和胸骨内注射以及输注。在一些实施方案中，本发明的稳定抗IL-23p19抗体制剂肠胃外施用于受试者。在一个实施方案中，本发明的抗IL-23p19抗体制剂以皮下、皮内、肌内或静脉内注射方式施用于受试者。
I.抗体制剂
本发明提供稳定的液体抗体制剂，其包含(i)抗IL-23p19抗体，(ii)缓冲剂，(iii)稳定剂，和(iv)表面活性剂，所述抗体制剂的pH为约5.2-6.3，。在一个优选方案中，本发明的液体抗体制剂是注射制剂形式。
(i)抗IL-23p19抗体
在一些实施方案中，本发明抗体制剂中的抗IL-23p19抗体包含：SEQ ID NO：7或与之具有至少90％同一性的重链可变区(VH)；和SEQ ID NO：8或与之具有至少90％同一性的轻链可变区(VL)。
在一些实施方案中，本发明抗体制剂中的抗IL-23p19抗体包含SEQ ID NO：7所示重链可变区中的VH CDR1、2和3序列和SEQ ID NO：8所示轻链可变区中的VL CDR1、2和3序 列。在一个实施方案中，本发明抗IL-23p19抗体具有SEQ ID NO：1的VH CDR1，SEQ ID NO：2的VH CDR2，SEQ ID NO：3的VH CDR3；和SEQ ID NO：4的VL CDR1，SEQ ID NO：5的VL CDR2和SEQ ID NO：6的VL CDR3。
在一些实施方案中，本发明抗体制剂中的抗IL-23p19抗体可以包含与SEQ ID NO：7具有至少90％，95％，98％或99％或更高同一性的重链可变区(VH)；和/或与SEQ ID NO：8具有至少90％，95％，98％或99％或更高同一性的轻链可变区(VL)。在本文中，“序列同一性”是指在比较窗中以逐个核苷酸或逐个氨基酸为基础的序列相同的程度。可以通过以下方式计算“序列同一性百分比”：将两条最佳比对的序列在比较窗中进行比较，确定两条序列中存在相同核酸碱基(例如，A、T、C、G、I)或相同氨基酸残基(例如，Ala、Pro、Ser、Thr、Gly、Val、Leu、Ile、Phe、Tyr、Trp、Lys、Arg、His、Asp、Glu、Asn、Gln、Cys和Met)的位置的数目以得到匹配位置的数目，将匹配位置的数目除以比较窗中的总位置数(即，窗大小)，并且将结果乘以100，以产生序列同一性百分比。为了确定序列同一性百分数而进行的最佳比对，可以按本领域已知的多种方式实现，例如，使用可公开获得的计算机软件如BLAST、BLAST-2、ALIGN或Megalign(D NASTAR)软件。本领域技术人员可以确定用于比对序列的适宜参数，包括为实现正在比较的全长序列范围内或目标序列区域内最大比对所需要的任何算法。
在一些实施方案中，本发明抗体的VH序列与SEQ ID NO：7相比具有不超过10个，优选地不超过5个、4个或3个不同残基，优选地所述不同残基为保守氨基酸替代。在一些实施方案中，本发明抗体的VL序列与SEQ ID NO：8相比具有不超过10个，优选地不超过5个、4个或3个不同残基，优选地所述不同残基为保守氨基酸替代。“保守性取代”是指导致某个氨基酸置换为化学上相似的氨基酸的氨基酸改变。提供功能上相似氨基酸的保守性置换表是本领域熟知的。
在一些实施方案中，本发明抗体制剂中的抗IL-23p19抗体是IgG形式的抗体。“IgG形式的抗体”是指抗体的重链恒定区所属于的IgG形式。相同IgG形式的所有抗体的重链恒定区都是相同的，不同IgG形式的抗体之间的重链恒定区不同。例如，IgG1形式的抗体是指其重链恒定区Ig结构域为IgG1的Ig结构域。
在本发明的一个实施方案中，本文所述抗体在Fc区引入取代突变(M252Y/S254T/T256E)，来提高与人FcRn的结合能力，以期延长其在体内的半衰期。
在一个优选的实施方案中，本发明抗体制剂中的抗IL-23p19抗体是PCT/CN2019/121261(国际申请日：2019年11月27日)中公开的抗IL-23p19抗体17D1-YTE，其具有SEQ ID NO：9的重链和SEQ ID NO：10的轻链。在一个实施方案中，该抗IL-23p19抗体是由CHO细胞重组表达产生并经纯化的IgG1型抗体。
本发明的抗体制剂中所包含的抗体或其抗原结合片段的量可随着制剂的特定目的特性、特定环境、和使用制剂的特定目的而改变。在一些实施方案中，抗体制剂为液体制剂，其中IL-23p19抗体的浓度为约1-300mg/ml。在另一个实施方案中，本发明的液体抗体制剂中的IL-23p19抗体的浓度为约25-250mg/ml，优选50-200mg/ml，例如浓度为约50、60、70、80、 90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200mg/ml。
(ii)缓冲剂
缓冲剂是可以将溶液的pH维持在可接受范围的试剂。在一些实施方案中，用于本发明制剂中的缓冲剂可以将本发明制剂的pH控制在大约5.0-6.0的pH范围，例如约5.5-6.0的pH。在一些具体的实施方案中，本发明的抗体制剂具有约5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2或6.3的pH。例如，本发明的抗体制剂具有pH为5.5±0.3或6.0±0.3，优选地pH为6.0。
在一些实施方案中，本发明制剂包含选自以下的缓冲体系：组氨酸-盐酸组氨酸缓冲体系，枸橼酸-枸橼酸钠缓冲体系，醋酸-醋酸钠缓冲体系，磷酸盐缓冲体系，优选组氨酸-盐酸组氨酸缓冲体系。
在一些实施方案中，用于本发明制剂中的缓冲剂选自组氨酸、盐酸组氨酸和它们的组合。在一些实施方案中，本发明的缓冲剂中组氨酸的浓度为约0.775-3.1mg/mL组氨酸，优选地组氨酸浓度为约1.55mg/mL。在另一个实施方案中，用于本发明制剂的缓冲剂由组氨酸和盐酸组氨酸组成，其中组氨酸含量为约0.38-1.52mg/mL，盐酸组氨酸含量为约0.54-2.16mg/mL，优选地组氨酸和盐酸组氨酸的浓度分别为约0.76mg/mL和约1.08mg/mL。
(iii)稳定剂
用于本发明的合适的稳定剂可以选自糖、多元醇和氨基酸及其组合。对于作为稳定剂的糖包括但不限于蔗糖，海藻糖、麦芽糖及组合。对于作为稳定剂的多元醇包括但不限于山梨醇、甘露醇、或其组合。对于作为稳定剂的氨基酸包括但不限于精氨酸、盐酸精氨酸、甲硫氨酸、甘氨酸、脯氨酸及组合。
例如，在一些实施方案中，稳定剂包含选自以下之一或多项：
在一个实施方案中，本发明液体制剂包含山梨醇作为单一稳定剂。在此实施方案中，山梨醇在本发明液体制剂中的量可以是约25-100mg/ml，例如40-60mg/ml。例如，山梨醇可以以约40，42，44，46，48，50，52，54，56，58或60mg/ml的量存在，优选地以约50mg/ml的量存在。
在一个实施方案中，本发明液体制剂包含山梨醇和精氨酸的组合作为稳定剂。该组合中，山梨醇可以以约15-60mg/ml，优选地20-40mg/ml，例如可以为大约20，25，30，35或40mg/ml。在该组合中，精氨酸可以以约6.97-27.88mg/ml，优选10.45-17.42mg/ml，尤其是约13.94mg/ml的量存在。优选地，本发明液体制剂包含约20-40mg/ml的山梨醇和约10.45-17.42mg/ml的精氨酸。更优选地，本发明液体制剂包含约30mg/ml的山梨醇和约13.94mg/ml的精氨酸。
在一个实施方案中，本发明液体制剂包含蔗糖作为单一稳定剂。在此实施方案中，蔗糖在本发明液体制剂中的量可以是约40-160mg/ml，优选70-90mg/ml，例如，蔗糖可以以约70，75，80，85或90mg/ml的量存在，优选地以约80mg/ml的量存在。
在一个实施方案中，本发明液体制剂包含蔗糖和精氨酸的组合作为稳定剂。该组合中，蔗糖可以约25-100mg/ml，优选地40-60mg/ml，例如40，42，44，46，48，50，52，54，56，58，60mg/ml。在该组合中，精氨酸可以以约6.97-27.88mg/ml，优选10.45-17.42mg/ml，尤其是约13.94 mg/ml的量存在。优选地，本发明液体制剂包含约40-60mg/ml的蔗糖和约10.45-17.42mg/ml的精氨酸。更优选地，本发明液体制剂包含约50mg/ml的蔗糖和约13.94mg/ml的精氨酸。
(iv)表面活性剂
如本文所使用的，术语“表面活性剂”是指具有两亲结构的有机物质；即，它们由相反的溶解性倾向的基团所组成，通常是油溶性的烃链和水溶性的离子基团。
在一个实施方案中，本发明的液体制剂中的表面活性剂是非离子型表面活性剂，例如，烷基聚(环氧乙烯)。可包括在本发明制剂中的特定非离子型表面活性剂包括，例如聚山梨酯，诸如聚山梨酯-20、聚山梨酯-80、聚山梨酯-60、或聚山梨酯-40；泊洛沙姆等。在一个优选实施方案中，本发明的液体制剂中包含聚山梨酯-80或聚山梨酯-20作为表面活性剂。
本发明抗体制剂中所含的表面活性剂的量可随制剂的特定目的特性、特定环境、和使用制剂的特定目的而改变。在优选的一些实施方案中，制剂可含有约0.1-1mg/ml，优选地为约0.2-0.8mg/ml，例如约0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8mg/ml的表面活性剂，尤其是聚山梨酯-80，优选地约0.5mg/ml的聚山梨酯-80。
(v)其它赋形剂
本发明的抗体液体制剂中任选地包含其它赋形剂。所述其它赋形剂包括，例如，抗微生物剂、抗静电剂、抗氧化剂、螯合剂、明胶等等。这些和另外已知的药物赋形剂和/或适用于本发明制剂的添加剂是本领域公知的，例如，列出于“The Handbook of Pharmaceutical Excipients，第4版，Rowe等人编，American Pharmaceuticals Association(2003)；和Remington：the Science and Practice of Pharmacy，第21版，Gennaro编，Lippincott Williams&Wilkins(2005)”。
II.制剂的制备
本发明提供了包含抗IL-23p19抗体蛋白的稳定制剂。在本发明制剂中使用的抗IL-23p19抗体蛋白可以使用本领域已知的用于生产抗体的技术进行制备。例如，可以重组制备抗体。在一个优选的实施方案中，本发明的抗体在293细胞或CHO细胞中重组制备。
抗体作为药物的活性成分的应用现在已经很广泛。用于将治疗性抗体纯化至药用级的技术是本领域公知的。例如，Tugcu等(Maximizing productivity of chromatography steps for purification of monoclonal antibodies，Biotechnology and Bioengineering 99(2008)599-613.)描述在蛋白A捕获步骤后使用离子交换色谱(阴离子IEX和/或阳离子CEX色谱)的单克隆抗体三柱纯化方法。Kelley等(Weak partitioning chromatography for anion exchange purification of monoclonal antibodies，Biotechnology and Bioengineering 101(2008)553-566)描述了两柱纯化法，其中在蛋白A亲和色谱后使用弱分配阴离子交换树脂。
一般，重组产生的单克隆抗体可以利用常规的纯化方法纯化，以提供具有足够的可重复性和适度纯度的药物物质用于抗体制剂的配制。例如，在抗体从重组表达细胞分泌至培养基中后，可以使用商业可得的蛋白浓缩过滤器例如Amicon的超滤装置，浓缩来自该表达系统的上清液。之后，可以使用例如色谱、透析和亲和纯化等方式进行抗体的纯化。蛋白A适应于 作为亲和配体用于纯化IgG1、IgG2和IgG4型抗体。也可以使用其它抗体纯化方法，例如离子交换色谱。在获得足够纯度的抗体后，可以按照本领域已知的方法，制备包含抗体的制剂。
例如，可以采用如下步骤进行制备：(1)在发酵结束后将发酵液离心澄清去除细胞等杂质以获得上清；(2)使用亲和层析(例如对IgG1、IgG2和IgG4型抗体具有特异亲和力的蛋白A柱)捕获抗体；(3)进行病毒灭活；(4)精制纯化(一般可以采用CEX阳离子交换层析)，以去除蛋白中的杂质；(5)病毒过滤(使病毒滴度降低例如4log10以上)；(6)超滤/渗滤(可以用于将蛋白置换于利于其稳定的制剂缓冲液中并浓缩至合适的浓度供注射用)。参见例如，B.Minow，P.Rogge，K.Thompson，BioProcess International，Vol.10，No.6，2012，pp.48-57。
III.制剂的分析方法
生物制品稳定性研究一般包括实际贮存条件下的实时稳定性研究(长期稳定性研究)、加速稳定性研究和强制条件试验研究。稳定性研究应根据研究目的和产品自身特性对研究条件进行摸索和优化；针对各种影响因素，制定长期、加速和/或强制条件试验等稳定性研究方案。加速和强制条件试验有利于了解产品在短期偏离保存条件和极端情况下产品的稳定性情况，并为有效期和保存条件的确定提供支持性数据。
在抗体制剂的储存过程中，抗体可能会发生聚集、降解或化学修饰，导致抗体异质性(包括大小异质性和电荷异质性)以及聚集物和片段等，从而影响抗体制剂的质量。因此，有必要进行抗体制剂稳定性的监测。
在本领域中已知多种方法可以用于检测抗体制剂的稳定性。例如，可以通过还原型CE-SDS、非还原型CE-SDS和SEC-HPLC等方法，分析抗体制剂的纯度和评估抗体的聚集水平；可以通过毛细管等电聚焦电泳(cIEF)、成像毛细管等电聚焦电泳(iCIEF)和离子交换色谱(IEX)等，分析抗体制剂中的电荷变异体。此外，可以通过目视检测制剂外观，快速地判断制剂的稳定性。此外，可以使用紫外分光光度法(UV法)检测制剂中的蛋白质含量变化。
非还原型CE-SDS法是一种以毛细管为分离通道进行的抗体纯度测定方法。在CE-SDS中，蛋白迁移由SDS结合引起的表面电荷来驱动，而该表面电荷与蛋白质的分子量成正比。由于所有的SDS-蛋白质复合物都具有相似的质量-电荷比，故可以在毛细管的分子筛凝胶基质中，实现基于分子的大小或流体动力学半径的电泳分离。该方法已经被广泛地用于监测变性的完整抗体的纯度。一般，在非还原型CE-SDS法中，供试样品与SDS样品缓冲液和碘乙酰胺混合。之后，混合物可以于68-72℃孵育约10-15分钟，冷却至室温后离心的上清液用于分析。采用紫外检测器检测蛋白的迁移，获得电泳谱图。抗体制剂纯度可以计算为IgG主峰的峰面积占所有峰面积之和的百分比。关于CE-SDS法的进一步描述，可以参见例如Richard R.等，Application of CE SDS gel in development of biopharmaceutical antibody-based products，Electrophoresis，2008，29，3612-3620。
体积排阻高效液相色谱法，即SEC-HPLC法，是用于抗体标准和质控的另一重要方法。该方法主要依据分子的尺寸大小或流体动力学半径差异来进行分子的分离。通过SEC-HPLC， 抗体可以分离出三种主要形式：高分子量形式(HMMS)、主峰(主要是抗体单体)、和低分子量形式(LMMS)。抗体纯度可以计算为色谱图上主峰面积占所有峰面积之和的百分比。通过SEC-HPLC法，可以测量制剂产品中抗体单体的百分数，给出可溶性聚集物和剪切物的含量信息。关于SEC-HPLC法的进一步描述，可以参见例如，J.Pharm.Scien.，83：1645-1650，(1994)；Pharm.Res.，11：485(1994)；J.Pharm.Bio.Anal.，15：1928(1997)；J.Pharm.Bio.Anal.，14：1133-1140(1986)。此外，也可以参见例如，R.Yang等，High resolution separation of recombinant monoclonal antibodies by size exclusion ultra-high performance liquid chromatography(SE-UHPLC)，Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis(2015)， http：//dx.doi.org/10.1016/j.jpba.2015.02.032；和Alexandre Goyon等，Protocols for the analytical characterization of therapeutic monoclonal antibodies.I-Non-denaturing chromatographic techniques，Journal of Chromatography， http：//dx.doi.org/10.1016/j.jchromb.2017.05.010。
可以通过阳离子交换高效液相色谱法(CEX-HPLC)测定抗体制剂中抗体的电荷变异体。在该测定法中，以比主峰(或主成分)的保留时间更早从CEX-HPLC柱洗脱出的峰被标记为“酸性峰”(或酸性组分)，而那些以比主峰的保留时间更晚从CEX-HPLC柱洗脱出的峰被标记为“碱性峰”(或碱性组分)。
加速稳定性研究可以用于检查产品的稳定性性质，有利于筛选稳定药物制剂形式。例如，可以将制剂样品放置于升高的温度，例如约40℃±2℃、25℃±2℃条件下进行加速稳定性研究。产品稳定性的检测指标可以包括外观、可见异物、蛋白含量、浊度、纯度(SEC-HPLC法、非还原型CE-SDS法)和电荷变异体(jCIEF法、CEX-HPLC法)。
IV.制剂的用途
本发明提供了在受试者中治疗IL-23相关疾病的制剂。受试者可以是哺乳动物，例如，灵长类，优选地，高级灵长类，例如，人类(例如，患有本文所述疾病或具有患有本文所述疾病的风险的患者)。在一个实施方案中，受试者患有本文所述疾病(例如，如本文所述的IL-23相关疾病，例如免疫系统疾病(例如自身免疫疾病或炎症))或具有患有本文所述疾病的风险。在某些实施方案中，受试者接受或已经接受过其它治疗，例如抗炎药或免疫抑制剂治疗和/或放射疗法。
在一些实施方案中，本文所述的IL-23相关疾病包括免疫系统疾病，例如自身免疫疾病及炎症疾病。所述疾病包括(但不限于)银屑病、克罗恩病、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、银屑病性关节炎等。
在一个实施方案中，免疫系统疾病是表达升高水平的IL-23p19的疾病。
在一些实施方案中，本文所述的预防或治疗方法还包括向所述受试者或个体组合施用本文公开的抗体分子或药物组合物或免疫缀合物，以及一种或多种其它疗法，例如治疗方式和/或其它治疗剂。
本发明也提供了本发明的制剂在制备药物中的用途，其中所述药物用于向哺乳动物递送抗IL-23p19抗体蛋白。
可以以多种途径将本发明的抗体制剂施用于受试者或患者。例如，施用可以通过输注或通过注射器进行。因此，在一个方面，本发明提供了一种递送装置(例如注射器)，其包含本发明的抗体制剂(例如，预填装注射器)。患者将接受有效量的抗IL-23p19抗体蛋白作为主要活性成分，即足以治疗、改善或预防目的疾病或病症的量。
治疗效果可包括减少生理症状。用于任何特定受试者的抗体的最佳有效量和浓度将取决于多种因素，包括患者的年龄、体重、健康状况和/或性别、疾病的性质和程度、特定抗体的活性，身体对其清除率，并且也包括与所述抗体制剂组合施用的任何可能的其它治疗。对于具体的情况，所递送的有效量可以在临床医师的判断范围内来确定。
描述以下实施例以辅助对本发明的理解。不意在且不应当以任何方式将实施例解释成限制本发明的保护范围。
缩略词描述
缩略词 全称
CE-SDS 十二烷基硫酸钠毛细管凝胶电泳
CEX-HPLC 阳离子交换高效液相色谱
ELISA 酶联免疫吸附测定
SEC-HPLC 体积排阻高效液相色谱
iCIEF 成像毛细管等电聚焦电泳
具体实施方式
本发明抗IL-23p19抗体17D1-YTE，是信达生物制药(苏州)有限公司自主研发的抗体，在PCT申请号PCT/CN2019/121261中公开。
为了开发出适用于本发明抗体的长期稳定储存且简单易用的注射剂制剂处方，通过40℃强制和25℃加速稳定性实验，考察了不同pH值、不同稳定剂的含量对于该抗体蛋白质量的影响，最终筛选出有利于其稳定的制剂处方。整个研究过程中所用的材料和方法如下：
材料和方法
1.1.本发明的制剂研究中使用的材料
Figure PCTCN2021093219-appb-000006
Figure PCTCN2021093219-appb-000007
注：N/A表示不适用。
1.2.本发明的制剂研究中使用的仪器设备
名称 产地及品牌 型号 编号
电子天平 德国Sartorius BSA3202S PD-A1-186
恒温恒湿箱 德国BINDER KBF P 720 PD-A1-070
生化培养箱 上海精宏 SHP-150 PD-A1-200
医用冷藏箱 青岛海尔 HYC-360 PD-A1-165
超低温冰箱 美国Thermo 907 PD-A1-175
澄明度检测仪 天津天大天发 YB-2 PD-A1-033
紫外可见分光光度计 日本岛津 UV-1800 AS-A1-037
pH计 瑞士梅特勒 FE20 PD-A1-161
多通道微量分光光度计 美国Thermo Nanodrop 8000 PD-A1-052
台式冷冻离心机 美国Thermo SL16R PD-A1-082
洁净工作台 苏州Airtech SW-CJ-2FD QC-A1-011
中流量手动蠕动泵 英国Watson Marlow 520S/R2 PD-A1-235
灌装机 丹麦Watson Marlow FP50 PD-C14-115
不溶性微粒检测仪 天津天大天发 GWJ-8 QC-A1-094
1.3.制剂稳定性的检测项目和检测方法
整个研究过程中检测项目主要包括：(1)检测外观以及是否存在可见异物；(2)通过紫外法(UV法)测定制剂中的蛋白质含量；(3)通过体积排阻高效液相色谱法(SEC-HPLC)测定抗体制剂的纯度，表示为主峰的面积占所有峰面积之和的百分数；(4)通过非还原型十二烷基硫酸钠毛细管电泳(非还原型CE-SDS)测定抗体制剂的纯度，表示为主峰的面积占所有峰面积之和的百分数；(5)通过CEX-HPLC法测定抗体制剂中电荷变异体，表示为主成分、酸性组分和碱性组分的百分数；(6)通过iCIEF法测定抗体制剂中电荷变异体，表示为主成分、酸性组分和碱性组分的百分数。
可见异物检查及不溶性微粒检测
按照《中华人民共和国药典》中所记载的方法，采用澄明度检测仪(天津天大天发生产，型号YB-2)检查样品中的可见异物和。采用不溶性微粒检测仪(天津天大天发生产，型号GWJ-8)检测样品中不溶性微粒。
蛋白含量测定
使用紫外分光光度计(日本岛津生产，型号UV-1800)或多通道微量分光光度计(美国Thermo生产，型号Nanodrop 8000)，测定样品中的蛋白质含量。
纯度(SEC-HPLC法)
使用体积排阻色谱柱分离，流动相为磷酸盐缓冲液(称取3.12g二水合磷酸二氢钠，8.77g氯化钠和34.84g精氨酸，超纯水溶解后用盐酸调节pH至6.8并定容至1000ml)，色谱柱保护液为0.05％(w/v)NaN3，进样量50μl，流速0.5ml/分钟，采集时间30分钟，柱温25℃，检测波长280nm。取待测样品用超纯水稀释至2mg/ml，作为供试品溶液。取制剂缓冲液用上述相同处理方式稀释后做为空白溶液。取空白溶液、供试品溶液各50μl注入液相色谱仪，开始检测。
纯度(非还原型CE-SDS法)
采用毛细管凝胶电泳法检测。毛细管为无涂层毛细管，内径50μm，总长30.2cm，有效长度20.2cm。电泳前分别使用0.1mol/L氢氧化钠、0.1mol/L盐酸、超纯水、电泳胶70psi冲洗毛细管柱。将待测样品用适量超纯水稀释至2.0mg/ml，取以上稀释后的样品50μl于1.5ml离心管中，分别向其中加入45μlpH 6.5的样品缓冲液(称取一水柠檬酸0.32g，十二水合磷酸氢二钠2.45g，溶于45ml超纯水中，定容至50ml，制得柠檬酸-磷酸盐缓冲液，精密量取该缓冲液200μl，加10％(w/v)十二烷基硫酸钠溶液80μl，加水至1ml，混匀，即得)、1μl内标(10kDa蛋白质，5mg/mL)(Beckman Coulter，货号：390953)和5μl 250mmol/LNEM溶液(称取N-乙基顺丁稀二酰亚胺62mg，溶于2ml超纯水中)，充分混匀后70±2℃加热10±2分钟，冷却至室温后转移至样品瓶作为供试品溶液。取与供试品相同体积的制剂缓冲液，按上述方法同样操作，制得空白溶液。样品进样条件：-5kV20秒；分离电压：-15kV 35分钟。毛细管柱温控制在25℃，检测波长为220nm。
电荷变异体(CEX-HPLC法)
采用阳离子交换色谱法(CEX-HPLC法)检测。使用MabPac SCX-10强阳离子交换色谱柱分离，流动相A为10mmol/L磷酸盐缓冲液(称取NaH 2PO 4·2H 2O 1.33g，Na2HPO4·12H2O 0.54g溶解于800ml超纯水中，定容到1000ml，使用Φ0.22μm滤膜过滤)，流动相B为10mmol/L磷酸盐+500mmol/L氯化钠缓冲液(称取NaH2PO4·2H2O 1.33g，Na2HPO4·12H2O 0.54g，NaCl 29.22g溶解于800ml超纯水中，定容到1000ml，使用Φ0.22μm滤膜过滤)。用超纯水将样品稀释至2.0mg/ml，作为供试品溶液。取制剂缓冲液用上述相同处理方式稀释后作为空白溶液。取空白溶液、供试品溶液各50μl注入液相色谱仪，流动相流速1.0ml/min，采集时间35分钟，柱温35℃，检测波长280nm，样品盘温度10℃。进样分析，根据面积归一化法，计算主成分、酸性组分及碱性组分含量。
电荷变异体(iCIEF法)
采用成像毛细管等电聚焦电泳(iCIEF法)检测。毛细管内径100μm，总长5em。样品电泳前需分别使用0.5％甲基纤维素溶液(下文中也缩写为MC溶液)、超纯水冲洗毛细管柱。采 用真空进样方法进样55秒，预聚焦电压及时间为1.5kV 1分钟，聚焦电压及时间为3kV 8分钟，进样时间55秒，样品盘温度为10℃，毛细管柱温为室温，检测波长为280nm。阴极稳定剂(Cathodic Stabilizer)为500mmol/L精氨酸溶液，3mol/L尿素提高蛋白溶解性，0.5％MC溶液降低蛋白与毛细管之间的粘附。将供试品用水稀释至1mg/ml，取上述稀释后的供试品溶液20μl，向其中加入78μl预混液充分混匀制得待测样品溶液。使用制剂缓冲液同法操作，制得空白溶液。
实施例
实施例1.制备和纯化IL-23p19抗体
根据PCT申请号PCT/CN2019/121261所述，获得特异性结合IL-23p19的抗体17D1-YTE。该抗体具有SEQ ID NO：9的重链序列和SEQ ID NO：10的轻链序列。PCT申请号PCT/CN2019/121261在此整体并入本文作为参考。
简言之，抗体在CHO细胞中重组表达，采用亲和层析方法纯化得到本发明pH筛选实验所用IL-23p19抗体样品，采用阳离子交换层析方法纯化得到本发明处方筛选实验所用IL-23p19抗体样品。
实施例2.pH筛选试验
2.1实验步骤
本实施例考察pH 5.0、5.5、6.0和6.5的枸橼酸缓冲体系对实施例1的经纯化的IL-23p19抗体稳定性的影响，以获得较优的pH值范围。
配制20mM枸橼酸钠，150mM氯化钠，用盐酸将pH分别调节为5.0、5.5、6.0和6.5，将实施例1的经纯化的IL-23p19抗体超滤置换到上述不同pH值的缓冲液中，调节蛋白含量至50mg/ml；过滤分装至西林瓶，加塞，轧盖。将上述样品于40℃±2℃恒温恒湿箱中放置，于0、1、3、5、10天取样，取样后均放入超低温冰箱中冻存，解冻混匀后统一送检。
2.2实验结果
(1)外观和可见异物
在40℃±2℃的条件下放置10天，各组外观均为澄明至微乳光，无色至微黄色液体，无异物。即各组外观、可见异物均合格。
(2)蛋白含量
蛋白含量检测结果见表1。结果表明，在40℃±2℃条件下放置10天，各组样品的蛋白含量均未发生明显变化(变化率≤10％)。
表1.pH筛选蛋白含量结果(UV法，mg/ml)
Figure PCTCN2021093219-appb-000008
Figure PCTCN2021093219-appb-000009
(3)纯度
纯度(SEC-HPLC法)：40±2℃条件下放置10天，各组样品纯度均未发生明显变化(纯度变化值≤1％)，结果见表2。
纯度(非还原型CE-SDS法)：40±2℃条件下放置10天，各组样品纯度均未发生明显变化(纯度变化值≤2％)，结果见表3。
表2.pH筛选纯度结果(SEC-HPLC法，％)
Figure PCTCN2021093219-appb-000010
表3.pH筛选纯度结果(非还原型CE-SDS法，％)
Figure PCTCN2021093219-appb-000011
(4)电荷变异体
电荷变异体(iCIEF法)结果见表4，其变化趋势见图1和图2。结果表明，在40℃±2℃条件下放置10天，各组样品中电荷变异体变化主要表现为酸性组分增加，主成分降低。酸性组分变化值分别为7.3％、6.2％、4.5％、7.7％，pH 5.5-6.0样品酸性组分变化较小；主成分变化值分别为7.8％、6.0％、4.8％、7.5％，pH 5.5-6.0样品主成分变化较小。
表4.pH筛选电荷变异体结果(iCIEF法，％)
Figure PCTCN2021093219-appb-000012
综上所述，pH筛选实验结果表明，抗体制剂处方枸橼酸缓冲体系的pH在5.5-6.0之间较为合适。选定pH约6.0±0.3，进行下一轮处方确定实验。
实施例3.处方确定实验
3.1实验步骤
根据上述pH筛选实验结果并结合制剂处方开发平台经验，考察不同稳定剂(山梨醇、蔗糖和精氨酸)对抗体蛋白稳定性的影响，共设计了4个处方，详细处方信息见表5。
表5.处方信息表
序号 处方信息
处方1 1.55mg/ml组氨酸，80.00mg/ml蔗糖，0.50mg/ml聚山梨酯80，pH6.0
处方2 1.55mg/ml组氨酸，50.00mg/ml山梨醇，0.50mg/ml聚山梨酯80，pH6.0
处方3 1.55mg/ml组氨酸，50.00mg/ml蔗糖，0.50mg/ml聚山梨酯80，13.94mg/ml精氨酸，pH6.0
处方4 1.55mg/ml组氨酸，30.00mg/ml山梨醇，0.50mg/ml聚山梨酯80，13.94mg/ml精氨酸，pH6.0
按照表5配制各个处方的缓冲液，用盐酸调节pH为6.0，将抗体蛋白超滤置换至各自的处方溶液中。置换完成后，调节各处方蛋白含量至约100mg/ml，无菌分装至2R的西林瓶中，加塞、轧盖、标记，然后进行加速实验，以期获得较优制剂处方。实验条件及取样计划见表6。
表6.实验条件及取样计划
序号 实验条件 实验方案及取样点
1 40℃±2℃ 第0天，1周，2周，1月取样
2 25℃±2℃ 第0天，1月，2月，3月取样
3 5℃±3℃ 第2个月取样
3.2实验结果
(1)外观、可见异物
在三个不同温度实验条件下，4组处方的外观、可见异物均合格。
(2)蛋白含量
在40℃±2℃、25℃±2℃和5℃±3℃的条件下，4组处方的蛋白含量均未发生明显变化(变化率≤10％)，结果见表7。
表7.处方筛选实验蛋白含量结果(UV法，mg/ml)
Figure PCTCN2021093219-appb-000013
(3)纯度
纯度(SEC-HPLC法)：各温度条件下，处方1～4的纯度均未发生显著变化(纯度变化值≤1％)，结果见表8。
纯度(非还原型CE-SDS法)：各温度条件下，处方1～3的纯度均未发生显著变化(纯度变化值≤2％)，处方4样品25℃±2℃加速3个月时，以及在5℃±3℃存放2个月时，其浓度变化大于处方1～3，结果见表9。
表8.处方筛选实验纯度结果(SEC-HPLC法，％)
Figure PCTCN2021093219-appb-000014
表9.处方筛选实验纯度结果(非还原型CE-SDS法，％)
Figure PCTCN2021093219-appb-000015
(4)电荷变异体
电荷变异体(CEX-HPLC法)结果见表10，其变化趋势见图3和图4。结果表明，在40℃±2℃条件下，各组样品中电荷变异体变化主要表现为酸性组分增加，主成分降低，其中处方2酸性组分变化程度(21％)、主成分变化程度(23.8％)小于处方1酸性组分变化程度(24.3％)、主成分变化程度(26.1％)，处方4酸性组分变化程度(18.7％)、主成分变化程度(22.3％)小于处方3酸性组分变化程度(20.8％)、主成分变化程度(23.6％)，可见对于本发明抗体，以山梨醇作为稳定剂优于蔗糖。在25℃±2℃条件下加速3个月，电荷变异体发生变化，但处方1与处方2相比，以及处方3与处方4相比，处方间无明显差异(处方间变化差异≤2％)。在5℃±3℃条件下放置2个月，4个处方电荷变异体均未发生明显变化(主成分及酸碱各组分变化值≤2％)。
表10.处方筛选实验电荷变异体结果(CEX-HPLC法，％)
Figure PCTCN2021093219-appb-000016
Figure PCTCN2021093219-appb-000017
实施例4.工艺验证实验
综合实施例3各实验的结果，选择处方2为最优处方。同时考虑到实际生产工艺对稳定性、便利性的要求，选用固定配比的盐酸组氨酸和组氨酸来配置处方pH6.0±0.3，即采用处方100mg/ml重组抗白介素23p19亚基抗体、0.76mg/ml组氨酸、1.08mg/ml盐酸组氨酸、50.00mg/ml山梨醇、0.50mg/ml聚山梨酯80，pH6.0±0.3。
在中试规模下生产3批制剂成品，实际pH值均为pH6.2，在5℃±3℃下进行长期稳定性考察，分别在0、3、6、9、12月进行取样检测。结果见表11。结果表明，该处方中蛋白稳定性良好，各批次间无显著差异，符合实际生产工艺质量标准。
表11.工艺验证实验结果
Figure PCTCN2021093219-appb-000018
以上描述了本发明的示例性实施方案，本领域技术人员应当理解的是，这些公开内容仅是示例性的，在本发明的范围内可以进行各种其它替换、适应和修改。因此，本发明不限于文中列举的具体实施方案。

Claims (16)

  1. 一种液体抗体制剂，包含
    (i)抗IL-23p19抗体；
    (ii)缓冲剂，
    (iii)稳定剂，和
    (iv)表面活性剂，
    其中所述抗IL-23p19抗体包含以下6个CDR，
    -GYTFTSYLMH(SEQ ID NO：1)的重链VH CDR1；
    -YINPYNEGTN(SEQ ID NO：2)的重链VH CDR2；
    -NWDLPY(SEQ ID NO：3)的重链VH CDR3；
    -RASQSISDYLH(SEQ ID NO：4)的轻链VL CDR1；
    -YASQSMS(SEQ ID NO：5)的轻链VL CDR2；和
    -QQGHSFPFT(SEQ ID NO：6)的轻链VL CDR3，
    所述CDR通过AbM规则确定边界，
    优选地，所述液体抗体制剂的pH约为5.2-6.3，例如，约5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3，优选地pH约为6.0±0.3。
  2. 根据权利要求1的液体抗体制剂，特征在于所述液体抗体制剂中的抗IL-23p19抗体的浓度为约25-250mg/mL，优选抗体的浓度为约50-200mg/mL。
  3. 根据权利要求1或2所述的液体抗体制剂，特征在于，
    所述液体抗体制剂包含选自组氨酸-盐酸组氨酸缓冲体系，枸橼酸-枸橼酸钠缓冲体系；
    优选地，所述液体抗体制剂中的缓冲剂选自组氨酸、盐酸组氨酸和它们的组合。
  4. 根据权利要求3所述的液体抗体制剂，特征在于所述缓冲剂选自：
    (i)约0.775-3.1mg/mL组氨酸，优选地组氨酸浓度为约1.55mg/mL或
    (ii)组氨酸和盐酸组氨酸的组合，其中组氨酸含量为约0.38-1.52mg/mL，盐酸组氨酸含量为约0.54-2.16mg/mL，优选地组氨酸和盐酸组氨酸的浓度分别为约0.76mg/mL和约1.08mg/mL。
  5. 根据权利要求1-4中任何一项所述的液体抗体制剂，特征在于所述稳定剂选自：
    (i)约25-100mg/ml的山梨醇，优选为40-60mg/ml的山梨醇；
    (ii)约40-160mg/ml的蔗糖，优选为70-90mg/ml的蔗糖；
    (iii)包含山梨醇和精氨酸的组合，该组合中，梨醇可以为约15-60mg/ml，优选地山梨醇可以为约20-40mg/ml，精氨酸可以为约6.97-27.88mg/ml，优选10.45-17.42mg/ml；或
    (iv)包含蔗糖和精氨酸的组合，该组合中，蔗糖可以为约25-100mg/ml，优选地蔗糖可以为约40-60mg/ml，精氨酸可以为约6.97-27.88mg/ml，优选10.45-17.42mg/ml。
  6. 根据权利要求1-5中任何一项所述的液体抗体制剂，特征在于所述液体抗体制剂中的表面活性剂选自聚山梨酯类表面活性剂、泊洛沙姆、聚乙二醇或其组合，优选为聚山梨酯-80或 聚山梨酯-20。
  7. 根据权利要求1-6中任何一项所述的液体抗体制剂，特征在于所述表面活性剂的浓度为约0.1-1mg/ml，优选地为约0.2-0.8mg/ml，例如约0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8mg/ml。
  8. 根据权利要求1-7中任何一项所述的液体抗体制剂，特征在于所述抗IL-23p19抗体包含重链可变区VH和轻链可变区VL，其中重链可变区包含SEQ ID NO：7的序列或与其具有至少90％，95％，98％或99％同一性的序列，且轻链可变区包含SEQ ID NO：8的序列或与其具有至少90％，95％，98％或99％同一性的序列。
  9. 根据权利要求1-8中任何一项所述的液体抗体制剂，特征在于所述抗IL-23p19抗体是IgG1型抗体，优选地包含SEQ ID NO：9或与之具有至少90％，95％，98％或99％同一性的重链序列以及SEQ ID NO：10或与之具有至少90％，95％，98％或99％同一性的轻链序列。
  10. 根据权利要求1-9中任何一项所述的液体抗体制剂，特征在于所述抗IL-23p19抗体在HEK 293细胞或CHO细胞中重组表达。
  11. 根据权利要求1-10中任何一项所述的液体抗体制剂，特征在于所述液体制剂为注射剂，优选用于皮下注射或静脉内注射，或者为输注剂，例如用于静脉内输注。
  12. 根据权利要求1-11中任一项所述的液体抗体制剂，其包含：
    (i)约50-200mg/ml，例如约50、100、150、200mg/ml的抗IL-23p19抗体；
    (ii)约0.775-3.1mg/mL的组氨酸；
    (iii)约40-60mg/mL的山梨醇；和
    (iv)约0.2-0.8mg/ml的聚山梨酯80；
    其中所述液体制剂的pH为6.0±0.3，优选地pH为6.0；
    或者，所述液体抗体制剂包含
    (i)约50-200mg/ml，例如约50、100、150、200mg/ml的抗IL-23p19抗体；
    (ii)约0.775-3.1mg/mL的组氨酸；
    (iii)约20-40mg/mL的山梨醇，约10.45-17.42mg/ml的精氨酸；和
    (iv)约0.2-0.8mg/ml的聚山梨酯80；
    其中所述液体制剂的pH为6.0±0.3，优选地pH为6.0；
    或者，所述液体抗体制剂包含
    (i)约50-200mg/ml，例如约50、100、150、200mg/ml的抗IL-23p19抗体；
    (ii)约0.775-3.1mg/mL的组氨酸缓冲剂；
    (iii)约70-90mg/ml的蔗糖；和
    (iv)约0.2-0.8mg/ml的聚山梨酯80；
    其中所述液体制剂的pH为6.0±0.3，优选地pH为6.0；
    或者，所述液体抗体制剂包含
    (i)约50-200mg/ml，例如约50、100、150、200mg/ml的抗IL-23p19抗体；
    (ii)约0.775-3.1mg/mL的组氨酸；
    (iii)约40-60mg/ml的蔗糖，约10.45-17.42mg/ml的精氨酸；和
    (iv)约0.2-0.8mg/ml的聚山梨酯80；
    其中所述液体制剂的pH为6.0±0.3，优选地pH为6.0；
    或者，所述液体抗体制剂包含
    (i)约50-200mg/ml，例如约50、100、150、200mg/ml的抗IL-23p19抗体；
    (ii)约0.38-1.52mg/mL的组氨酸，约0.54-2.16mg/mL的盐酸组氨酸；
    (iii)约40-60mg/mL的山梨醇；和
    (iv)约0.2-0.8mg/ml的聚山梨酯80；
    其中所述液体制剂的pH为6.0±0.3，优选地pH为6.0；
    或者，所述液体抗体制剂包含
    (i)约50-200mg/ml，例如约50、100、150、200mg/ml的抗IL-23p19抗体；
    (ii)约0.38-1.52mg/mL的组氨酸，约0.54-2.16mg/mL的盐酸组氨酸；
    (iii)约20-40mg/mL的山梨醇，约10.45-17.42mg/ml的精氨酸；和
    (iv)约0.2-0.8mg/ml的聚山梨酯80；
    其中所述液体制剂的pH为6.0±0.3，优选地pH为6.0；
    或者，所述液体抗体制剂包含
    (i)约50-200mg/ml，例如约50、100、150、200mg/ml的抗IL-23p19抗体；
    (ii)约0.38-1.52mg/mL的组氨酸，约0.54-2.16mg/mL的盐酸组氨酸；
    (iii)约70-90mg/ml的蔗糖；和
    (iv)约0.2-0.8mg/ml的聚山梨酯80；
    其中所述液体制剂的pH为6.0±0.3，优选地pH为6.0；
    或者，所述液体抗体制剂包含
    (i)约50-200mg/ml，例如约50、100、150、200mg/ml的抗IL-23p19抗体；
    (ii)约0.38-1.52mg/mL的组氨酸，约0.54-2.16mg/mL的盐酸组氨酸；
    (iii)约40-60mg/ml的蔗糖，约10.45-17.42mg/ml的精氨酸；和
    (iv)约0.2-0.8mg/ml的聚山梨酯80；
    其中所述液体制剂的pH为6.0±0.3，优选地pH为6.0。
  13. 一种固体抗体制剂，其通过固化权利要求1-12中任何一项所述的液体抗体制剂而获得，所述固体抗体制剂例如是冻干粉针剂形式。
  14. 递送装置，其包含权利要求1-12中任何一项的液体抗体制剂或权利要求13的固体抗体制剂。
  15. 预填装注射器，其包含权利要求1-12中任何一项的液体抗体制剂或权利要求13的固体抗体制剂，用于静脉内注射或者肌内注射。
  16. 根据权利要求1-12中任何一项的液体抗体制剂或权利要求13的固体抗体制剂的用 途，用于制备治疗免疫系统疾病，例如治疗自身免疫疾病或炎症的递送装置或预填装注射器或药物。
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