KR20240035533A - Pd-1 항체의 약학적 조성물 및 그것의 용도 - Google Patents

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retifanlimab
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크리쉬난 삼파트쿠마르
얀 저우
스테펜 제임스 버크
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마크로제닉스, 인크.
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Abstract

본 개시물은 저장 및 투여를 위한, 인간 PD-1 ("hPD-1") 항체 ("레티판리맙") 및 완충제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 본 개시물은 이러한 약학적 조성물을 포함하는 용기 및 키트를 추가로 제공한다. 본 개시물은 암의 치료, 및 특정 양태에서는, PD-L1을 발현하는 암의 치료에서 레티판리맙을 함유하는 이러한 약학적 조성물, 용기, 및 키트의 용도를 추가로 제공한다.

Description

PD-1 항체의 약학적 조성물 및 그것의 용도
관련 출원에 대한 교차-참조
본 출원은 미국 특허 출원 일련 번호 63/220006 (2021년 7월 9일 출원됨; 계류 중)에 대한 우선권을 주장하며, 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
서열 목록에 대한 참조
본 출원은 37 C.F.R. 1.821 et seq.에 따르는 하나 이상의 서열 목록을 포함하며, 그것들은 본원에 개시되어 있다.
기술 분야
본 개시물은, 저장 및 투여를 위한, 항-인간 PD-1 ("hPD-1") 항체 ("레티판리맙(retifanlimab)") 및 완충제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 본 개시물은 이러한 약학적 조성물을 포함하는 용기 및 키트를 추가로 제공한다. 본 개시물은 암의 치료를 위해, 및 특정 양태에서는, PD-L1을 발현하는 암의 치료를 위해 레티판리맙을 함유하는 이러한 약학적 조성물, 용기, 및 키트의 용도를 추가로 제공한다.
예정된 사멸(Programmed Death)-1 ("PD-1", "CD279"로도 알려져 있음)은 활성화된 T 세포, B 세포 및 단핵구의 표면 상에서 발현되는 면역 체크포인트(checkpoint) 단백질이다. PD-1은 막관통 단백질 리간드, 예정된 사멸-리간드 1 ("PD-L1", "B7-H1"로도 알려져 있음) 및 예정된 사멸-리간드 12 ("PD-L2", "B7-DC"로도 알려져 있음)에 결합함으로써 면역 체계의 억제를 매개한다. 정상적인 상황에서 면역 체크포인트 단백질은 T 세포의 과잉 활성화를 억제하기 위한 작용 표적의 역할을 하며, 따라서 자가면역 손상을 방지하는 작용을 한다. 하지만, 리간드가 종양 세포에 의해 발현될 때, 그 리간드로의 결합은 면역 체계 세포가 종양에 접근하는 것을 방지하는 역할을 하며, 따라서 면역 체계가 종양 세포를 인식하고 파괴하는 능력을 약하게 만든다. 따라서, 종양 세포에서의 PD-L1의 발현은 종종 불량한 예후와 관련이 있다. T 세포 활성화 및 증식을 억제하는데 있어서 PD-1 리간드 상호작용의 역할은 이들 생체분자가 염증 및 암의 치료를 위한 치료 표적의 역할을 할 수 있다는 것을 시사한다. 따라서, 감염 및 종양을 치료하고 적응성 면역 반응을 상향조절하기 위한 PD-1 및 그것의 리간드, 특히 PD-L1에 대한 항체의 사용이 제안되었다. PD-1 및 PD-L1에 특이적으로 결합할 수 있는 항체가 보고되었다.
하지만, 종양이 낮은 수준의 PD-L1을 발현하는 환자 또는 다른 PD-1 요법에서 실패한 환자를 포함하여, 종양이 PD-L1을 발현하는 환자를 위한 항체 조성물을 개발해야 할 충족되지 않은 필요성이 남아있다. 본 개시물은 하기 기재된 바와 같이 이러한 필요성 및 다른 필요성을 직접 해결한다.
한 구체예에서, 본 개시물은, 저장 및 투여를 위한, 항-인간 PD-1 ("hPD-1") 항체 ("레티판리맙") 및 완충제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 본 개시물은 이러한 약학적 조성물을 포함하는 용기 및 키트를 추가로 제공한다. 본 개시물은, 예를 들어, 치료적 유효량 또는 예방적 유효량의 레티판리맙으로 암의 치료를 위해, 및 특정 구체예에서는 PD-L1을 발현하는 암의 치료를 위해 레티판리맙을 함유하는 이러한 약학적 조성물, 용기, 및 키트의 용도를 추가로 제공한다.
한 구체예에서, 본 개시물은 레티판리맙, 아세테이트, 수크로스, 폴리소르베이트 80 ("PS80"), 및 물을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 특정 구체예에서, 본 개시물은 이러한 약학적 조성물의 구체예를 제공하며, 아세테이트는 약 5 mM 내지 약 30 mM의 농도로 존재한다. 본 개시물은 이러한 약학적 조성물의 구체예를 추가로 제공하며, 아세테이트는 나트륨 아세테이트를 포함하거나, 또는 아세테이트는 빙초산 및 나트륨 아세테이트를 포함한다.
본 개시물은 이러한 약학적 조성물의 구체예를 추가적으로 제공하며, 조성물은 다음을 포함한다:
a) 약 5 mM 내지 약 30 mM 아세테이트, 약 50 mg/mL 내지 약 130 mg/mL의 수크로스, 약 0.02 mg/mL 내지 약 0.6 mg/mL의 PS80, 및 물 (여기서 조성물은 약 4.0 내지 약 6.5의 pH를 갖는다); 또는
b) 약 7.5 mM 내지 약 20 mM 아세테이트, 약 50 mg/mL 내지 약 130 mg/mL의 수크로스, 약 0.05 mg/mL 내지 약 0.6 mg/mL의 PS80, 및 물 (여기서 조성물은 약 4.0 내지 약 6.5의 pH를 갖는다); 또는
c) 약 9 mM 내지 약 11 mM 아세테이트, 약 76 mg/mL 내지 약 104 mg/mL의 수크로스, 약 0.08 mg/mL 내지 약 0.53 mg/mL의 PS80, 및 물 (여기서 조성물은 약 4.5 내지 약 5.7의 pH를 갖는다); 또는
d) 약 9 mM 내지 약 11 mM 아세테이트, 약 80 mg/mL 내지 약 100 mg/mL의 수크로스, 약 0.08 mg/mL 내지 약 0.15 mg/mL의 PS80, 및 물 (여기서 조성물은 약 4.5 내지 약 5.7의 pH를 갖는다).
본 개시물은 이러한 약학적 조성물의 구체예를 제공하며, 레티판리맙은 약 10 mg/mL 내지 약 100 mg/mL의 농도로 존재한다. 본 개시물은 이러한 약학적 조성물의 구체예를 추가로 제공하며, 레티판리맙은 약 20 mg/mL 내지 약 30 mg/mL의 농도로 존재한다. 본 개시물은 이러한 약학적 조성물의 구체예를 추가로 제공하며, 레티판리맙은 약 25 mg/mL의 농도로 존재한다.
본 개시물은 이러한 약학적 조성물의 구체예를 제공하며, 아세테이트는 약 0.05 mg/mL 내지 약 0.35 mg/mL의 농도로 빙초산 및 약 0.80 mg/mL 내지 약 2.0 mg/mL의 농도로 나트륨 아세테이트 3수화물을 포함한다. 본 개시물은 약학적 조성물의 구체예를 추가로 제공하며, 아세테이트는 약 0.18 mg/mL의 농도로 빙초산 및 약 0.95 mg/mL의 농도로 나트륨 아세테이트 3수화물을 포함한다.
본 개시물은 이러한 약학적 조성물의 구체예를 제공하며, 수크로스는 약 80 mg/mL 내지 약 100 mg/mL의 농도로 존재한다. 본 개시물은 이러한 약학적 조성물의 구체예를 추가로 제공하며, 수크로스는 약 90 mg/mL의 농도로 존재한다.
본 개시물은 이러한 약학적 조성물의 구체예를 제공하며, PS80는 약 0.08 mg/mL 내지 약 0.15 mg/mL의 농도로 존재한다. 본 개시물은 이러한 약학적 조성물의 구체예를 추가로 제공하며, PS80의 농도는 약 0.1 mg/mL이다.
본 개시물은 이러한 약학적 조성물의 구체예를 제공하며, 조성물은 약 4.5 내지 약 5.7의 pH를 갖는다. 본 개시물은 이러한 약학적 조성물의 구체예를 추가로 제공하며, 조성물은 약 5.1의 pH를 갖는다.
본 개시물은 이러한 약학적 조성물의 구체예를 제공하며, 조성물은 약 25 mg/mL의 레티판리맙, 약 0.18 mg/mL의 빙초산, 약 0.95 mg/mL의 나트륨 아세테이트 3수화물, 약 90 mg/mL의 수크로스, 약 0.1 mg/mL의 PS80, 및 물을 포함하고, 조성물은 약 4.8 내지 약 5.4의 pH를 갖는다.
본 개시물은 이러한 약학적 조성물의 구체예를 제공하며, 조성물은 약 2℃ 내지 약 8℃에서 적어도 약 18개월의 유통기한을 갖는다. 본 개시물은 이러한 약학적 조성물의 구체예를 추가로 제공하며, 조성물은 약 2℃ 내지 약 8℃에서 약 24개월의 유통기한을 갖는다. 본 개시물은 이러한 약학적 조성물의 구체예를 추가로 제공하며, 조성물은 약 2℃ 내지 약 8℃에서 약 36개월의 유통기한을 갖는다. 본 개시물은 이러한 약학적 조성물의 구체예를 추가로 제공하며, 조성물은 약 2℃ 내지 약 8℃에서 약 48개월의 유통기한을 갖는다. 본 개시물은 이러한 약학적 조성물의 구체예를 추가로 제공하며, 조성물은 약 2℃ 내지 약 8℃에서 약 60개월의 유통기한을 갖는다.
본 개시물은 이러한 약학적 조성물의 구체예를 제공하며, 조성물은 약 200 내지 약 400 mOsm/kg H2O의 삼투압 농도(osmolality)를 갖는다. 본 개시물은 이러한 약학적 조성물의 구체예를 추가로 제공하며, 조성물은 약 225 내지 약 400 mOsm/kg H2O의 삼투압 농도를 갖는다. 본 개시물은 이러한 약학적 조성물의 구체예를 추가로 제공하며, 조성물은 약 250 내지 약 375 mOsm/kg H2O의 삼투압 농도를 갖는다. 본 개시물은 이러한 약학적 조성물의 구체예를 추가로 제공하며, 조성물은 약 260 내지 약 340 mOsm/kg H2O의 삼투압 농도를 갖는다.
본 개시물은 이러한 약학적 조성물의 구체예를 제공하며, 조성물은 약 25℃에서 적어도 약 3개월 동안 레티판리맙의 모노머 순도를 유지한다. 본 개시물은 이러한 약학적 조성물의 구체예를 추가로 제공하며, 조성물은 약 2℃ 내지 약 8℃에서 적어도 약 18개월 동안 레티판리맙의 모노머 순도를 유지한다.
본 개시물은 이러한 약학적 조성물의 구체예를 제공하며, 조성물은 25℃에서 적어도 약 3개월 동안 레티판리맙의 불균질성 프로파일을 유지한다. 본 개시물은 이러한 약학적 조성물의 구체예를 추가로 제공하며, 조성물은 약 2℃ 내지 약 8℃에서 적어도 약 18개월 동안 레티판리맙의 불균질성 프로파일을 유지한다.
본 개시물은 본원에서 개시된 약학적 조성물의 구체예를 추가로 제공하며, 물은 멸균 비발열원성 증류수이다.
본 개시물은 본원에서 개시된 약학적 조성물의 구체예를 추가로 제공하며, 약학적 조성물은 멸균 상태이다.
본 개시물은 본원에서 개시된 약학적 조성물을 포함하는 용기를 추가적으로 제공하며, 이러한 용기는 약 10 mL 부피, 약 15 mL 부피, 또는 약 20 mL의 이러한 약학적 조성물을 포함한다.
본 개시물은 이러한 약학적 조성물의 구체예를 추가로 제공하며, 약학적 조성물은 항산화제를 포함하지 않는다.
본 개시물은 이러한 용기의 구체예를 제공하며, 약 10 mL 부피의 이러한 약학적 조성물은 (a) 약 250 mg 레티판리맙; (b) 약 1.8 mg 빙초산; (c) 약 9.5 mg 나트륨 아세테이트 3수화물; (d) 약 900 mg 수크로스; (e) 약 1 mg PS80; 및 (f) 물을 포함하고; 이러한 조성물은 약 4.8 내지 약 5.4의 pH를 갖는다.
본 개시물은 이러한 용기의 추가예를 추가로 제공하며, 약 15 mL 부피의 이러한 약학적 조성물은 (a) 약 375 mg 레티판리맙; (b) 약 2.7 mg 빙초산; (c) 약 14.25 mg 나트륨 아세테이트 3수화물; (d) 약 1350 mg 수크로스; (e) 약 1.5 mg PS80; 및 (f) 물을 포함하고; 조성물은 약 4.8 내지 약 5.4의 pH를 갖는다.
본 개시물은 이러한 용기의 구체예를 추가로 제공하며, 약 20 mL 부피의 이러한 약학적 조성물은 (a) 약 500 mg 레티판리맙; (b) 약 3.6 mg 빙초산; (c) 약 19 mg 나트륨 아세테이트 3수화물; (d) 약 1800 mg 수크로스; (e) 약 2 mg PS80; 및 (f) 물을 포함하고; 조성물은 약 4.8 내지 약 5.4의 pH를 갖는다.
본 개시물은 본원에서 개시된 약학적 조성물, 또는 본원에서 개시된 용기를 포함하고, 필요로 하는 대상체에게 약학적 조성물을 투여하기 위한 지침을 포함하는 키트를 추가적으로 제공한다.
본 개시물은 약학적 조성물을 포함하는 용기를 포함하는 키트를 추가적으로 제공하며, 조성물은
a) 약 21 mg/mL 내지 약 29 mg/mL의 레티판리맙, 약 0.16 mg/mL 내지 약 0.20 mg/mL의 빙초산, 약 0.86 mg/mL 내지 약 1.1 mg/mL의 나트륨 아세테이트 3수화물, 약 76 mg/mL 내지 약 104 mg/mL의 수크로스, 약 0.08 mg/mL 내지 약 0.53 mg/mL의 PS80, 및 물 (여기서 조성물은 약 4.5 내지 약 5.7의 pH를 갖는다); 또는
b) 약 22.5 mg/mL 내지 약 27.5 mg/mL의 레티판리맙, 약 0.16 mg/mL 내지 약 0.20 mg/mL의 빙초산, 약 0.86 mg/mL 내지 약 1.1 mg/mL의 나트륨 아세테이트 3수화물, 약 76 mg/mL 내지 약 104 mg/mL의 수크로스, 약 0.08 mg/mL 내지 약 0.53 mg/mL의 PS80, 및 물 (여기서 조성물은 약 4.5 내지 약 5.7의 pH를 갖는다); 또는
c) 약 250 mg 레티판리맙, 약 1.8 mg 빙초산, 약 9.5 mg 나트륨 아세테이트 3수화물, 약 900 mg 수크로스, 약 1 mg PS80 (여기서 조성물은 약 4.8 내지 약 5.4의 pH를 갖는다); 또는
d) 약 375 mg 레티판리맙, 약 2.7 mg 빙초산, 약 14.25 mg 나트륨 아세테이트 3수화물, 약 1350 mg 수크로스, 약 1.5 mg PS80 (여기서 조성물은 약 4.8 내지 약 5.4의 pH를 갖는다); 또는
e) 약 500 mg 레티판리맙, 약 3.6 mg 빙초산, 약 19 mg 나트륨 아세테이트 3수화물, 약 1800 mg 수크로스, 약 2 mg PS80 (여기서 조성물은 약 4.8 내지 약 5.4의 pH를 갖는다)
을 포함하고,
선택적으로 필요로 하는 대상체에게 약학적 조성물을 투여하기 위한 지침을 포함한다.
본 개시물은 이러한 키트의 구체예를 제공하며, 조성물은 약 25 mg/mL의 레티판리맙, 약 0.18 mg/mL의 빙초산, 약 0.95 mg/mL의 나트륨 아세테이트 3수화물, 약 90 mg/mL의 수크로스, 약 0.1 mg/mL의 PS80, 및 물을 포함하고, 조성물은 약 4.8 내지 약 5.4의 pH를 갖는다.
본 개시물은 이러한 키트의 구체예를 제공하며, 조성물은 약 250 mg 레티판리맙, 약 1.8 mg 빙초산, 약 9.5 mg 나트륨 아세테이트 3수화물, 약 900 mg 수크로스, 약 1 mg PS80을 포함하고, 조성물은 4.8 내지 5.4의 pH를 갖는다. 본 개시물은 이러한 키트의 구체예를 추가로 제공하며, 조성물은 약 375 mg 레티판리맙, 약 2.7 mg 빙초산, 약 14.25 mg 나트륨 아세테이트 3수화물, 약 1350 mg 수크로스, 약 1.5 mg PS80을 포함하고, 조성물은 약 4.8 내지 약 5.4의 pH를 갖는다.
본 개시물은 이러한 키트의 구체예를 제공하며, 조성물은 약 500 mg 레티판리맙, 약 3.6 mg 빙초산, 약 19 mg 나트륨 아세테이트 3수화물, 약 1800 mg 수크로스, 약 2 mg PS80을 포함하고, 조성물은 약 4.8 내지 약 5.4의 pH를 갖는다.
본 개시물은 본원에서 개시된 약학적 조성물, 본원에서 개시된 용기, 또는 본원에서 개시된 키트를 포함하고, 선택적으로 필요로 하는 대상체에게 약학적 조성물을 투여하기 위한 지침을 더 포함하는 밀봉된 패키지를 추가적으로 제공한다.
본 개시물은 암을 치료하는 방법을 추가로 제공하며, 본원에서 개시된 약학적 조성물, 본원에서 개시된 용기, 및 본원에서 개시된 키트, 또는 본원에서 개시된 밀봉된 키트를 사용하여 필요로 하는 대상체에게 레티판리맙을 투여하는 단계를 포함한다.
본 개시물은 암을 치료하는 방법을 추가적으로 제공하며, 본원에서 개시된 약학적 조성물, 본원에서 개시된 용기, 본원에서 개시된 밀봉된 패키지 또는 본원에서 개시된 키트를 사용하여 필요로 하는 대상체에게 레티판리맙을 투여하는 단계를 포함하고, 이러한 방법은 다음 단계를 포함한다:
a) 용기 내에서 약학적 조성물을
0.9% 염화나트륨에, 또는
수중 5% 덱스트로스 (D5W)에 희석하여
주입 용액을 얻는 단계;
b) 용기를 뒤집어서 희석된 용액을 혼합하는 단계; 및
c) 대상체에게 투여하기 위해 주입 용액을 함유하는 용기를 디바이스에 부착하는 단계.
본 개시물은 또한 필요로 하는 대상체에서 암의 치료를 위한 본원에서 개시된 약학적 조성물, 본원에서 개시된 용기, 본원에서 개시된 밀봉된 패키지, 또는 본원에서 개시된 키트의 용도를 제공한다.
본 개시물은 필요로 하는 대상체에서 암의 치료를 위한 본원에서 개시된 약학적 조성물, 본원에서 개시된 용기, 본원에서 개시된 밀봉된 패키지, 또는 본원에서 개시된 키트의 용도를 추가적으로 제공하며, 용도는 다음 단계를 포함한다:
a) 용기 내에서 약학적 조성물을
0.9% 염화나트륨에, 또는
수중 5% 덱스트로스 (D5W)에 희석하여
주입 용액을 얻는 단계;
b) 용기를 뒤집어서 희석된 용액을 혼합하는 단계; 및
c) 대상체에게 투여하기 위해 주입 용액을 함유하는 용기를 디바이스에 부착하는 단계.
본 개시물은 본 개시물의 방법 또는 용도의 구체예를 추가로 제공하며, 용기는 0.9% 염화나트륨을 함유하는 IV 백(bag)이다. 본 개시물은 이러한 용도의 구체예를 추가로 제공하며, 용기는 D5W를 함유하는 IV 백이다.
본 개시물은 본원에서 개시된 방법, 또는 본원에서 개시된 용도의 구체예를 제공하며, 주입 용액은 25℃에서 약 6시간 동안 또는 약 2℃ 내지 약 8℃에서 약 24시간 동안 레티판리맙의 모노머 순도를 유지한다.
본 개시물은 본원에서 개시된 방법, 또는 본원에서 개시된 용도의 구체예를 제공하며, 투여는 적어도 30분 동안 IV 투입에 의해 이루어진다. 본 개시물은 본원에서 개시된 방법, 또는 본원에서 개시된 용도의 구체예를 추가로 제공하며, 투여는 적어도 60분 동안 IV 투입에 의해 이루어진다.
본 개시물은 본원에서 개시된 방법, 또는 본원에서 개시된 용도의 구체예를 제공하며, 약학적 조성물은 약 375 mg의 균일 용량을 얻기 위해 희석된다. 본 개시물은 본원에서 개시된 방법 또는 본원에서 개시된 용도의 구체예를 추가로 제공하며, 약학적 조성물은 약 500 mg의 균일 용량을 얻기 위해 희석된다.
본 개시물은 본원에서 개시된 방법, 또는 본원에서 개시된 용도의 구체예를 제공하며, 주입 용액의 투여는 2주마다 1회, 또는 3주마다 1회, 또는 4주마다 1회이다.
본 개시물은 본원에서 개시된 방법, 또는 본원에서 개시된 용도의 구체예를 제공하며, 암은 PD-L1을 발현한다.
본 개시물은 본원에서 개시된 방법, 또는 본원에서 개시된 용도의 구체예를 제공하며, 암은 부신암, AIDS-관련 암, 포상 연부 육종, 항문암, 항문관의 편평 세포 암종 (squamous cell carcinoma of the anal canal: SCAC), 방광암, 골암, 뇌암 및 척수암, 유방암, HER2+ 유방암 또는 삼중 음성 유방암 (triple-negative breast cancer: TNBC), 경동맥 소체 종양, 자궁경부암, HPV-관련 자궁경부암, 연골육종, 척색종, 난염성 신장 세포 암종, 투명 세포 암종, 결장암, 결장직장암, 결합조직성 소원형 세포 종양, 뇌실막종, 자궁내막암, 비선택된(unselected) 자궁내막암, 고 MSI 자궁내막암, dMMR 자궁내막암, DNA 폴리머라제 ε (polymerase ε: POLE) 엑소뉴클레아제 도메인 돌연변이 양성 자궁내막암, 유잉 육종(Ewing's sarcoma), 골외 점액성 연골육종, 담낭암 또는 담도암, 담관암종 담도암, 위암, 위식도 접합부 (gastroesophageal junction: GEJ) 암, 임신성 영양막 질환, 생식 세포 종양, 신경교종, 교모세포종, 두경부암, 두경부의 편평 세포 암종 (squamous cell carcinoma of head and neck: SCCHN), 혈액학적 악성 종양, 간세포 암종, 섬 세포 종양, 카포시 육종(Kaposi's Sarcoma), 신장암, 신장 세포 암종 (renal cell carcinoma: RCC), 투명 세포 RRC, 유두상 RCC 및 난염성 RCC, 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 지방육종/악성 지방종성 종양, 간암, 간세포 암종 간암 (hepatocellular carcinoma liver cancer: HCC), 림프종, 미만성 거대 B 세포 림프종 (diffuse large B-cell lymphoma: DLBCL), 비-호지킨 림프종 (non-Hodgkin's lymphoma: NHL), 폐암, 소세포 폐암 (small cell lung cancer: SCLC), 비-소세포 폐암 (non-small cell lung cancer: NSCLC), 수모세포종, 흑색종, 포도막 흑색종, 수막종, 중피종, 중피 인두암, 다발성 내분비선 신생물, 다발성 골수종, 골수이형성 증후군, 신경아세포종, 신경내분비 종양, 난소암, 췌장암, 유두상 갑상선 암종, 부갑상선 종양, 소아 암, 말초 신경집 종양, 인두암, 크롬 친화성 세포종, 뇌하수체 종양, 전립선암, 전이성 거세 저항성 전립선암 (metastatic castration resistant prostate cancer: mCRPC), 후부 포도막 흑색종, 전이성 신장암, 간상소체 종양, 횡문근육종, 육종, 피부암, 메르켈 세포 암종(Merkel cell carcinoma), 아동기 소원형 청색 세포 종양, 신경아세포종, 횡문근육종, 연부 조직 육종, 편평 세포 암, 위암, 활막육종, 고환암, 흉선 암종, 흉선종, 갑상선암, 요로상피암, 및 자궁암으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 개시물은 본원에서 개시된 방법, 또는 본원에서 개시된 용도의 구체예를 제공하며, 암은 항문암, 유방암, 결장직장암, 자궁내막암, 위암, GEJ 암, 두경부암, 신장암, 간암, 폐암, 림프종, 흑색종, 다발성 골수종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 피부암, 및 요로상피암이다. 본 개시물은 본원에서 개시된 방법, 또는 본원에서 개시된 용도의 구체예를 추가로 제공하며, 암은 SCAC, NSCLC, 고 MSI 자궁내막암, dMMR 자궁내막암, POLE 엑소뉴클레아제 도메인 돌연변이 양성 자궁내막암, 흑색종, 메르켈 세포 암종, SCCHN, mCRPC, RCC, 투명 세포 RCC, 또는 요로상피암이다.
본 개시물은 본원에서 개시된 방법, 또는 본원에서 개시된 용도의 구체예를 추가로 제공하며, 대상체는 인간 대상체이다.
상기 언급된 요약 및 다음 도면의 설명과 상세한 설명은 둘 다 예시 및 설명을 위한 것이다. 그것들은 본 개시물의 추가의 상세한 설명을 제공하려는 의도이지만, 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 다른 목적, 이점, 및 신규한 특징은 본 개시물의 다음 상세한 설명으로부터 당업자에게 쉽게 분명해질 것이다.
도 1은 6개월 동안 5 ± 3℃ (2 내지 8℃ 6 M)에서 저장된 제제에 대한 예측 프로파일러를 나타낸다. 고분자량 종 (HMWS), 모노머, 산성 변이체 (AV), 주요 전하 피크 (MP), 염기성 변이체 (BV), 현미경 가시성(sub-visible) 입자 (≥10 μm 및 ≥25 μm)를 수크로스 농도, pH, PS-80 농도, 레티판리맙 농도, 및 이온 강도 (컬럼)의 변화에 대해 플롯팅된다 (열).
본 개시물은, 저장 및 투여를 위한, 인간 PD-1 ("hPD-1") 항체 ("레티판리맙") 및 완충제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 본 개시물은 이러한 약학적 조성물을 포함하는 용기 및 키트를 추가로 제공한다. 본 개시물은, 예를 들어, 치료적 유효량 또는 예방적 유효량의 레티판리맙으로 암의 치료를 위해, 및 특정 구체예에서는 PD-L1을 발현하는 암의 치료를 위해 레티판리맙을 포함하는 이러한 약학적 조성물, 용기, 및 키트의 용도를 추가로 제공한다.
레티판리맙 (MGA012 및 INCMGA00012로도 알려져 있음; CAS Reg No. 2079108-44-2)은 T 및 B 림프구에 의해 발현되는 인간 PD-1을 인식하고 그것에 결합하는 인간화된 힌지(hinge)-안정화된 IgG4κ 단클론성 항체이다. 레티판리맙은 힌지 사슬간 이황화물 불안정성을 감소시키거나 제거하기 위해 힌지 영역 (S228P)에서 세린에서 프롤린으로의 돌연변이를 함유하는 인간 IgG4 Fc 영역을 함유하며, IgG 중쇄에서 잔기의 넘버링(numbering)은 Kabat에서와 같은 EU 지수의 넘버링이고 (Kabat, Sequences Of Proteins Of Immunological Interest (National Institutes of Health, Bethesda, Md., 1987 and 1991), 인간 IgG4 EU 항체의 넘버링을 나타낸다. 레티판리맙의 중쇄 및 경쇄의 아미노산 서열은 하기 제공된다 (WHO 약물 정보 2019, Proposed INN: List 121, 33(2)):326-327). Kabat에 의해 정의된 바와 같은 CDR은 밑줄 그어져 있다.
레티판리맙의 중쇄의 아미노산 서열은 (서열 번호: 1)이다 (CDRH 잔기는 볼드체 및 밑줄로 나타나있고; 불변 영역은 이중 밑줄로 나타나있고, S228P 돌연변이는 볼드체 및 이중 밑줄로 나타나있다):
레티판리맙의 경쇄의 아미노산 서열은 (서열 번호: 2)이다 (CDRL 잔기는 볼드체 및 밑줄로 나타나있고; 불변 영역은 이중 밑줄로 나타나있다):
본 개시물의 약학적 조성물은 레티판리맙, 완충제 및 안정화제를 포함하고, 본원에서 "레티판리맙 조성물"이라고도 불린다.
본원에서 사용된 바와 같이, "약"은 당업자에 의해 이해될 것이며 그것이 사용되는 맥락에 따라 어느 정도 달라질 것이다. 당업자에게 분명하지 않고 본원에서 달리 정의되지 않은 용어가 사용되면, 그것이 사용된 맥락을 고려하여, "약"은 특정 용어의 최대 플러스 또는 마이너스 10%를 의미할 것이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 단수형 "하나(a)", "하나(an)" 및 "그(the)는 문맥상 달리 분명하게 나타나지 않는 한 복수의 지시대상을 포함한다. 따라서, 예를 들어, "하나"의 구성요소에 대한 지시대상은 문맥상 달리 분명하게 지시되지 않는 한 둘 이상의 이러한 구성요소를 가진 구체예를 포함한다. 또한, 단어 "또는"은 선행하는 "어느 것(either)" (또는 "또는"이 명백하게 배타적임을 의미하는 것을 나타내는 다른 유사한 언어 - 예를 들어, x 또는 y 중 단 하나, 등) 없이 사용될 때 포괄적인 것으로 이해되어야 한다 (예를 들어, "x 또는 y"는 x 또는 y 중 하나 또는 둘 다를 의미한다).
용어 "및/또는"은 또한 포괄적인 것으로 이해되어야 한다 (예를 들어, "x 및/또는 y"는 x 또는 y 중 하나 또는 둘 다를 의미한다). "및/또는" 또는 "또는"이 3개 이상의 항목의 군에 대한 접속사로서 사용되는 상황에서, 군은 1개의 항목 단독, 모든 항목, 또는 임의의 조합 또는 개수의 항목을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 더욱이, 갖다, 갖고 있는, 포함하다, 및 포함하는과 같이 명세서 및 청구항에서 사용된 용어들은 용어 포함하다 및 포함하는과 동의어인 것으로 해석되어야 한다. 구체적으로 확인된 상기 요소들과 관련이 있는지 관련이 없는지 여부에 관계없이, "및/또는" 절에 의해 구체적으로 확인된 요소 외에 다른 요소들이 선택적으로 존재할 수 있다. 비-제한적 예로서, "X 및/또는 Y"에 대한 지시대상은, 한 구체예에서는, 단독으로 X를 나타낼 수 있고 (선택적으로 Y 이외의 요소들을 포함함); 일부 구체예에서는, 단독으로 Y를 나타낼 수 있고 (선택적으로 X 이외의 요소들을 포함함); 일부 구체예에서는, X 및 Y 둘 다를 나타낼 수 있다 (선택적으로 다른 요소들을 포함함).
본원에서 사용된 바와 같이, "아세테이트"는 약학적 조성물의 아세테이트 구성요소를 나타낸다. 예를 들어, 아세테이트 구성요소는 아세트산, 아세테이트 염, 및/또는 아세테이트 완충액으로 구성될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "수성"은 물-함유 용액을 나타낸다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "안정한"은 저장시 물리적 안정성, 화학적 안정성, 약학적 활성 및/또는 생물학적 활성을 실질적으로 유지하는 레티판리맙을 나타낸다.
용어 "유통기한"은 약학적 조성물이 저장될 수 있는 기간을 나타내며, 그 기간 내에 물리적 안정성, 화학적 안정성, 약학적 활성 및/또는 생물학적 활성이 실질적으로 유지된다.
당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 모든 목적을 위해서, 특히 서면 설명을 제공하는 측면에서, 본원에서 개시된 모든 범위는 또한, 종점을 포함하여, 모든 가능한 부분범위 및 그 부분범위의 조합을 포함한다. 이와 같이, 모든 개시된 범위는 모든 부분범위 또는 각각의 범위에 포함되는 모든 개개의 값을 나열하는 청구항을 포함하고 그것들을 지원하는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, 1 내지 10의 언급된 범위는 최소값 1과 최대값 10 사이에 있고 및/또는 그것들을 포함하는 모든 부분범위 또는 개개의 값을 나열하는 청구항을 포함하고 그것들을 지원하는 것으로 간주되어야 하며; 즉, 모든 부분범위는 1 이상의 최소값으로 시작하고 10 이하의 최대값 또는 1 내지 10의 임의의 값 (예를 들어, 3, 5.8, 9.9994, 등)으로 끝난다 (예를 들어, 5.5 내지 10, 2.34 내지 3.56, 등).
임의의 나열된 범위는 동일한 범위가 적어도 동일한 절반, 3분의 1, 4분의 1, 5분의 1, 10분의 1, 등으로 나누어지는 것을 충분히 설명하고 가능하게 하는 것으로 쉽게 인식될 수 있다. 비-제한적 예로서, 본원에서 논의된 각각의 범위는 하위 3분위 1, 중간 3분위 1 및 상위 3분위 1, 등으로 쉽게 나누어질 수 있다. 당업자에 의해 또한 이해되는 바와 같이 "최대", "적어도", "~보다 큰", "~보다 작은", 등과 같은 모든 언어는 나열된 숫자를 포함하고 본원에서 논의된 바와 같이 이후에 부분범위로 나누어질 수 있는 범위를 나타낸다. 또한, 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 범위는 개개의 숫자를 포함한다. 따라서, 예를 들어, 1 내지 3개의 층을 가진 군은 1, 2, 또는 3개의 층을 가진 군을 나타낸다. 유사하게, 1 내지 5개의 층을 가진 군은 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 층, 등을 가진 군을 나타낸다.
본원에서 예시적으로 개시된 구체예는 본원에서 구체적으로 개시되지 않은 임의의 요소 또는 요소들, 제한 또는 제한들의 부재시 적합하게 실시될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 용어 "포함하는", "포함하는", "함유하는", 등은 광범위하게 그리고 제한 없이 읽어져야 한다. 추가적으로, 본원에서 이용된 용어 및 표현은 제한이 아니라 설명의 용어로서 사용되었고, 이러한 용어 및 표현을 사용하는데 있어서 표시되거나 설명된 특징 또는 그 일부의 임의의 동등물을 배제하려는 의도는 없지만, 청구된 기술 범위 내에서 다양한 변형이 가능하다는 것이 인정된다. 추가적으로, 구절 "근본적으로 ~로 이루어지는"은 구체적으로 나열된 상기 요소들 및 청구된 기술의 기본적이고 신규한 특성에 실질적으로 영향을 미치지 않는 상기 추가적인 요소를 포함하는 것으로 이해될 것이다. 구절 "~로 이루어지는"은 명시되지 않은 임의의 요소를 배제한다.
참조로 포함된 텍스트에 포함되는 정의는 본 개시물의 정의와 모순되는 정도로 배제된다.
본 개시물은 저장시 레티판리맙의 물리적 및 화학적 안정성, 뿐만 아니라 그것의 약학적 활성 및/또는 생물학적 활성을 실질적으로 유지하는 약학적 조성물을 제공한다. 한 구체예에서, 레티판리맙의 약 90% 이상, 약 80% 이상, 약 70% 이상, 또는 약 60% 이상의 물리적 안정성, 화학적 안정성, 약학적 활성 및/또는 생물학적 활성이 본 개시물의 약학적 조성물의 저장 중에 유지된다. 한 구체예에서, 유통기한 기간 중에, 레티판리맙의 약 90% 이상, 약 85% 이상, 약 80% 이상, 약 75% 이상, 약 70% 이상, 약 65% 이상, 또는 약 60% 이상의 물리적 안정성, 화학적 안정성, 약학적 활성 및/또는 생물학적 활성이 유지된다. 약학적 조성물의 유통기한은 일반적으로 이러한 조성물에서 분자가 안정한 기간을 기준으로 선택된다.
한 구체예에서, 본 개시물의 약학적 조성물의 유통기한은 약 25℃에서 적어도 약 1개월, 약 25℃에서 적어도 약 2개월, 약 25℃에서 적어도 약 3개월, 약 25℃에서 적어도 약 4개월, 약 25℃에서 적어도 약 6개월, 또는 약 25℃에서 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 또는 적어도 약 12개월이다. 또 다른 구체예에서, 본 개시물의 약학적 조성물의 유통기한은 약 2℃ 내지 약 8℃에서 적어도 약 6개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 18개월, 적어도 약 24개월, 적어도 약 30개월, 적어도 약 36개월, 적어도 약 48개월, 또는 적어도 약 60개월이다. 한 구체예에서, 본 개시물의 약학적 조성물의 유통기한은 약 25℃에서 적어도 약 6개월이다. 또 다른 구체예에서, 본 개시물의 약학적 조성물의 유통기한은 약 2℃ 내지 약 8℃에서 적어도 약 24개월이다. 또 다른 구체예에서, 본 개시물의 약학적 조성물의 유통기한은 약 2℃ 내지 약 8℃에서 적어도 약 36개월이다. 또 다른 구체예에서, 본 개시물의 약학적 조성물의 유통기한은 약 2℃ 내지 약 8℃에서 적어도 약 48개월이다. 또 다른 구체예에서, 본 개시물의 약학적 조성물의 유통기한은 약 2℃ 내지 약 8℃에서 적어도 약 60개월이다.
물리적 및 화학적 안정성의 하나의 척도는 본 개시물의 약학적 조성물 또는 본 개시물의 주입 용액 내 레티판리맙의 모노머 순도이다. 레티판리맙의 모노머 순도는 임의의 적합한 방법에 의해 예상되는 분자량을 가진 이러한 조성물 또는 용액 내 단백질 (모노머 레티판리맙), 모노머보다 높은 분자량을 가진 종 (HMW), 및/또는 모노머보다 낮은 분자량을 가진 종 (LMW)의 양을 평가함으로써 결정될 수 있다. 따라서, 모노머 순도의 손실은 예상되는 분자량을 가진 레티판리맙 단백질 (모노머)의 손실, 및/또는 지시된 기간 이후 HMW, 및/또는 LMW 종의 축적을 결정함으로써 측정될 수 있다. 특정 구체예에서, 각각의 종 (모노머, HMW, 및 LMW)의 퍼센트 (%)는 전체 단백질의 퍼센트 (%)로서 계산된다. 한 구체예에서, 본 개시물의 약학적 조성물 또는 본 개시물의 주입 용액에서 레티판리맙의 모노머 순도의 손실은 지시된 기간에 걸쳐 약 15% 이하, 또는 약 10% 이하, 또는 약 5% 이하, 또는 약 4% 이하, 또는 약 3% 이하, 또는 약 2% 이하, 또는 약 1% 이하이다. 한 구체예에서, 본 개시물의 약학적 조성물 또는 본 개시물의 주입 용액에서 레티판리맙의 모노머 순도의 손실은 지시된 기간에 걸쳐 약 5% 이하이다. 또 다른 구체예에서, 본 개시물의 약학적 조성물 또는 본 개시물의 주입 용액에서 레티판리맙의 모노머 순도의 손실은 지시된 기간에 걸쳐 약 4% 미만이다. 또 다른 구체예에서, 본 개시물의 약학적 조성물 또는 본 개시물의 주입 용액에서 레티판리맙의 모노머 순도의 손실은 지시된 기간에 걸쳐 약 3% 이하이다. 또 다른 구체예에서, 본 개시물의 약학적 조성물 또는 본 개시물의 주입 용액에서 레티판리맙의 모노머 순도의 손실은 지시된 기간에 걸쳐 약 2% 이하이다. 특정 구체예에서, 본 개시물의 조성물 또는 본 개시물의 주입 용액에서 레티판리맙의 모노머, HMW 및/또는 LMW 종의 양은 크기 배제 고성능 액체 크로마토그래피 (SE-HPLC)를 통해 측정된다. 이러한 구체예에서, 각각의 종의 퍼센트 (%)는 모든 피크의 합계로 나누어진 SE-HPLC 종 피크 (즉, 모노머, HMW, LMW)의 면적, 전체 단백질의 퍼센트 (%)로서 계산된다.
다른 구체예에서, 본 개시물의 약학적 조성물에서 레티판리맙의 모노머 순도는 약 25℃에서 적어도 약 1개월, 약 25℃에서 적어도 약 2개월, 약 25℃에서 적어도 약 3개월, 약 25℃에서 적어도 약 4개월, 약 25℃에서 적어도 약 6개월, 약 2℃ 내지 약 8℃에서 적어도 약 6개월, 약 2℃ 내지 약 8℃에서 적어도 약 12개월, 약 2℃ 내지 약 8℃에서 적어도 약 18개월, 약 2℃ 내지 약 8℃에서 적어도 약 24개월, 약 2℃ 내지 약 8℃에서 적어도 약 30개월, 약 2℃ 내지 약 8℃에서 적어도 약 36개월, 약 2℃ 내지 약 8℃에서 적어도 약 48개월, 적어도 약 60개월, 또는 약 60개월 초과 동안 유지된다. 한 구체예에서, 본 개시물의 약학적 조성물에서 레티판리맙의 모노머 순도는 약 25℃에서 적어도 약 6개월 동안 유지된다. 또 다른 구체예에서, 본 개시물의 약학적 조성물에서 레티판리맙의 모노머 순도는 약 2℃ 내지 약 8℃에서 약 36개월 이상 동안 유지된다. 또 다른 구체예에서, 본 개시물의 약학적 조성물에서 레티판리맙의 모노머 순도는 약 2℃ 내지 약 8℃에서 약 48개월 동안 유지된다. 또 다른 구체예에서, 본 개시물의 약학적 조성물에서 레티판리맙의 모노머 순도는 약 2℃ 내지 약 8℃에서 약 60개월 동안 유지된다.
안정성의 또 다른 척도는 본 개시물의 약학적 조성물 또는 본 개시물의 주입 용액에서 레티판리맙의 전하 불균질성 프로파일의 안정성이다. 단백질 조성물은 등전점 (isoelectric point: pI)이 상이한 다양한 변이체를 포함할 수 있다. 이러한 변이체는 전하 변이체라고 불린다. 따라서, 불균질성 프로파일은 임의의 적합한 방법에 의해 주요 전하 피크 (MCP), 산성 변이체 (AV), 및 염기성 변이체 (BV)를 측정함으로써 결정될 수 있다. 예를 들어, 본 개시물의 레티판리맙 조성물은 MCP, AV 및 BV 구성요소를 포함할 수 있고, 불균질성 프로파일에 대한 변화는 MCP의 손실 및/또는 지시된 시간 후 AV, 및/또는 BV의 축적을 결정함으로써 측정될 수 있다. 한 구체예에서, 본 개시물의 약학적 조성물 또는 본 개시물의 주입 용액에서 레티판리맙의 MCP의 감소는 지시된 기간에 걸쳐 약 15% 이하, 또는 약 10% 이하, 또는 약 5% 이하, 또는 약 4% 이하, 또는 약 3% 이하, 또는 약 2% 이하, 또는 약 1% 이하이다. 한 구체예에서, 본 개시물의 약학적 조성물 또는 본 개시물의 주입 용액에서 레티판리맙의 AV의 증가는 지시된 기간에 걸쳐 약 15% 이하, 또는 약 10% 이하, 또는 약 5% 이하, 또는 약 4% 이하, 또는 약 3% 이하, 또는 약 2% 이하, 또는 약 1% 이하이다. 또 다른 구체예에서, 본 개시물의 약학적 조성물 또는 본 개시물의 주입 용액에서 레티판리맙의 BV의 증가는 지시된 기간에 걸쳐 약 15% 이하, 또는 약 10% 이하, 또는 약 5% 이하, 또는 약 4% 이하, 또는 약 3% 이하, 또는 약 2% 이하, 또는 약 1% 이하이다. 또 다른 구체예에서, 본 개시물의 약학적 조성물 또는 본 개시물의 주입 용액에서 레티판리맙의 MCP의 감소는 지시된 기간에 걸쳐 약 7% 이하이다. 또 다른 구체예에서, 본 개시물의 약학적 조성물 또는 본 개시물의 주입 용액에서 레티판리맙의 MCP의 감소는 지시된 기간에 걸쳐 약 6% 이하이다. 또 다른 구체예에서, 본 개시물의 약학적 조성물 또는 본 개시물의 주입 용액에서 레티판리맙의 MCP의 감소는 지시된 기간에 걸쳐 약 5% 이하이다. 또 다른 구체예에서, 본 개시물의 약학적 조성물 또는 본 개시물의 주입 용액에서 레티판리맙의 AV의 증가는 지시된 기간에 걸쳐 약 7% 이하이다. 또 다른 구체예에서, 본 개시물의 약학적 조성물 또는 본 개시물의 주입 용액에서 레티판리맙의 AV의 증가는 지시된 기간에 걸쳐 약 6% 이하이다. 또 다른 구체예에서, 본 개시물의 약학적 조성물 또는 본 개시물의 주입 용액에서 레티판리맙의 AV의 증가는 지시된 기간에 걸쳐 약 5% 이하이다. 또 다른 구체예에서, 본 개시물의 약학적 조성물 또는 본 개시물의 주입 용액에서 레티판리맙의 BV의 증가는 지시된 기간에 걸쳐 약 4% 이하이다. 또 다른 구체예에서, 본 개시물의 약학적 조성물 또는 본 개시물의 주입 용액에서 레티판리맙의 BV의 증가는 지시된 기간에 걸쳐 약 3% 이하이다. 또 다른 구체예에서, 본 개시물의 약학적 조성물 또는 본 개시물의 주입 용액에서 레티판리맙의 BV의 증가는 지시된 기간에 걸쳐 약 2% 이하이다. 특정 구체예에서, 본 개시물의 약학적 조성물 또는 본 개시물의 주입 용액에서 레티판리맙의 MCP, AV, 및 BV는 모세관 등전점 포커싱 (capillary isoelectric focusing: cIEF)을 통해 측정된다.
다른 구체예에서, 본 개시물의 약학적 조성물에서 레티판리맙의 불균질성 프로파일은 약 25℃에서 적어도 약 1개월, 약 25℃에서 적어도 약 2개월, 약 25℃에서 적어도 약 3개월, 약 25℃에서 적어도 약 4개월, 약 25℃에서 적어도 약 6개월, 약 2℃ 내지 약 8℃에서 적어도 약 6개월, 약 2℃ 내지 약 8℃에서 적어도 약 12개월, 약 2℃ 내지 약 8℃에서 적어도 약 18개월, 약 2℃ 내지 약 8℃에서 적어도 약 24개월, 약 2℃ 내지 약 8℃에서 적어도 약 30개월, 약 2℃ 내지 약 8℃에서 적어도 약 36개월, 약 2℃ 내지 약 8℃에서 적어도 약 48개월, 적어도 약 60개월, 또는 약 60개월 초과 동안 유지된다. 한 구체예에서, 본 개시물의 약학적 조성물에서 레티판리맙의 불균질성 프로파일은 약 25℃에서 적어도 약 6개월 동안 유지된다. 또 다른 구체예에서, 본 개시물의 약학적 조성물에서 레티판리맙의 불균질성 프로파일은 약 2℃ 내지 약 8℃에서 약 36개월 이상 동안 유지된다. 또 다른 구체예에서, 본 개시물의 약학적 조성물에서 레티판리맙의 불균질성 프로파일은 약 2℃ 내지 약 8℃에서 약 48개월 동안 유지된다. 또 다른 구체예에서, 본 개시물의 약학적 조성물에서 레티판리맙의 불균질성 프로파일은 약 2℃ 내지 약 8℃에서 약 60개월 동안 유지된다.
본 개시물의 약학적 조성물 (즉, 레티판리맙 조성물)의 구성요소는 밀봉된 용기, 예컨대 활성제의 양을 표시하는 바이알, 앰플, 또는 사쉐(sachet) 내에서 단위 투약 형태로, 예를 들어, 액체 조성물로서 함께 혼합된 상태로 공급될 수 있다. 한 구체예에서, 본 개시물의 약학적 조성물은 액체 용액으로서 공급된다. 이러한 액체 용액은 투여될 준비가 될 때까지 약 2℃ 내지 약 8℃에서 원래의 용기에 저장될 수 있지만, 이러한 액체 용액은 투여 전에 짧은 기간 동안 실온 (~25℃)에서 저장될 수 있다.
특정 구체예에서, 본 개시물의 레티판리맙 조성물이 투입에 의해 투여되는 경우, 그것은, 예를 들어, 멸균 0.9% 염화나트륨 (예를 들어, 생리식염수)를 함유하는 용기, 백, 또는 투입 병으로 분배될 수 있다. 특정 구체예에서, 본 개시물의 레티판리맙 조성물이 주사에 의해 투여되는 경우, 본원에서 상세히 설명된 바와 같이 성분이 투여 전에 혼합될 수 있도록 0.9% 염화나트륨이 제공될 수 있다. 이러한 레티판리맙 조성물은 예방적 또는 치료적 유효량의 레티판리맙을 포함할 수 있다.
특정 구체예에서, 본 개시물의 레티판리맙 조성물이 투입에 의해 투여되는 경우, 그것은 멸균 수중 5% 덱스트로스 ("D5W")를 함유하는 용기, 백, 또는 투입 병으로 분배될 수 있다. 특정 구체예에서 본 개시물의 레티판리맙 조성물이 주사에 의해 투여되는 경우, 본원에서 상세히 설명된 바와 같이 성분이 투여 전에 혼합될 수 있도록 D5W가 제공될 수 있다. 이러한 레티판리맙 조성물은 예방적 또는 치료적 유효량의 레티판리맙을 포함할 수 있다.
한 구체예에서, 본 개시물의 약학적 조성물은 레티판리맙, 아세테이트, 수크로스, PS80 및 물을 포함한다. 특정 구체예에서, 본 개시물의 약학적 조성물은 항산화제를 포함하지 않는다.
아세테이트 구성요소는 아세트산 및 아세테이트 염으로 구성될 수 있다. 허용 가능한 아세테이트 염은 칼슘 아세테이트, 마그네슘 아세테이트, 칼륨 아세테이트, 나트륨 아세테이트, 및 아연 아세테이트를 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 한 구체예에서, 아세테이트는 빙초산, 및 나트륨 아세테이트를 포함한다.
한 구체예에서, 본 개시물의 약학적 조성물은 약 10 mg/mL 내지 약 100 mg/mL의 농도로 레티판리맙을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 본 개시물의 약학적 조성물은 약 20 mg/mL 내지 약 30 mg/mL의 농도로 레티판리맙을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 본 개시물의 약학적 조성물은 약 22.5 mg/mL 내지 약 27.5 mg/mL의 농도로 레티판리맙을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 본 개시물의 약학적 조성물은 약 25 mg/mL의 농도로 레티판리맙을 포함한다. 약 15 mg/mL, 약 18 mg/mL, 약 30 mg/mL, 약 40 mg/mL, 약 50 mg/mL, 약 80 mg/mL, 등과 같은 이 값들 사이의 농도가 또한 고려된다.
한 구체예에서, 본 개시물의 약학적 조성물은 약 5 mM 내지 약 30 mM 아세테이트를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 본 개시물의 약학적 조성물은 약 5 mM 내지 약 25 mM 아세테이트를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 본 개시물의 약학적 조성물은 약 7.5 mM 내지 약 20 mM 아세테이트를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 본 개시물의 약학적 조성물은 약 7.5 mM 내지 약 15 mM 아세테이트를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 본 개시물의 약학적 조성물은 약 9 mM 내지 약 11 mM 아세테이트를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 본 개시물의 약학적 조성물은 약 10 mM 아세테이트를 포함한다. 약 8 mM, 약 14 mM, 약 18 mM, 등과 같은 이 값들 사이의 농도가 또한 고려된다. 한 구체예에서, 본 개시물의 조성물의 아세테이트는 빙초산 및 나트륨 아세테이트 (예를 들어, 나트륨 아세테이트 무수물, 나트륨 아세테이트 1수화물, 및/또는 나트륨 아세테이트 3수화물)를 포함한다. 나트륨 아세테이트 1수화물 및/또는 나트륨 아세테이트 무수물 및/또는 나트륨 아세테이트 3수화물은 원하는 아세테이트 농도를 얻기 위해 빙초산과 조합하여 사용될 수 있다는 것이 인정될 것이다. 본원에서 제공된 바와 같이, 아세테이트의 대안의 형태는 아세테이트 완충액 내의 나트륨 아세테이트 대신에 사용될 수 있으며, 마그네슘 아세테이트, 칼륨 아세테이트, 칼슘 아세테이트, 및 아연 아세테이트를 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다.
한 구체예에서, 본 개시물의 약학적 조성물은 약 0.05 mg/mL 내지 약 0.35 mg/mL의 농도로 빙초산을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 본 개시물의 약학적 조성물은 약 0.1 mg/mL 내지 약 0.3 mg/mL의 농도로 빙초산을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 본 개시물의 약학적 조성물은 약 0.16 mg/mL 내지 약 0.20 mg/mL의 농도로 빙초산을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 본 개시물의 약학적 조성물은 약 0.18 mg/mL의 농도로 빙초산을 포함한다. 약 0.08 mg/mL, 0.15 mg/mL, 0.25 mg/mL, 등과 같은 이 값들 사이의 농도가 또한 고려된다.
한 구체예에서, 본 개시물의 약학적 조성물은 약 0.8 mg/mL 내지 약 2.0 mg/mL의 농도로 나트륨 아세테이트 3수화물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 본 개시물의 약학적 조성물은 약 0.8 mg/mL 내지 약 1.3 mg/mL의 농도로 나트륨 아세테이트 3수화물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 본 개시물의 약학적 조성물은 약 0.86 mg/mL 내지 약 1.1 mg/mL의 농도로 나트륨 아세테이트 3수화물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 본 개시물의 약학적 조성물은 약 0.95 mg/mL의 농도로 나트륨 아세테이트 3수화물을 포함한다. 약 0.9 mg/mL, 약 1.2 mg/mL, 약 1.7 mg/mL, 등과 같은 이 값들 사이의 농도가 또한 고려된다.
한 구체예에서, 본 개시물의 약학적 조성물은 약 0.05 mg/mL 내지 약 0.35 mg/mL의 농도로 빙초산 및 약 0.5 mg/mL 내지 약 2.0 mg/mL의 농도로 나트륨 아세테이트 3수화물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 본 개시물의 약학적 조성물은 약 0.1 mg/mL 내지 약 0.3 mg/mL의 농도로 빙초산 및 약 0.8 mg/mL 내지 약 1.3 mg/mL의 농도로 나트륨 아세테이트 3수화물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 본 개시물의 약학적 조성물은 약 0.16 mg/mL 내지 약 0.20 mg/mL의 농도로 빙초산 및약 0.86 mg/mL 내지 약 1.1 mg/mL의 농도로 나트륨 아세테이트 3수화물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 본 개시물의 약학적 조성물은 약 0.18 mg/mL의 농도로 빙초산 및 약 0.95 mg/mL의 농도로 나트륨 아세테이트 3수화물을 포함한다.
한 구체예에서, 본 개시물의 약학적 조성물은 약 50 mg/mL 내지 약 130 mg/mL 수크로스의 농도로 수크로스를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 본 개시물의 약학적 조성물은 약 76 mg/mL 내지 약 104 mg/mL의 농도로 수크로스를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 본 개시물의 약학적 조성물은 약 80 mg/mL 내지 약 100 mg/mL의 농도로 수크로스를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 본 개시물의 약학적 조성물은 약 90 mg/mL의 농도로 수크로스를 포함한다. 약 85 mg/mL, 약 87 mg/mL, 약 92 mg/mL, 등과 같은 이 값들 사이의 농도가 또한 고려된다.
한 구체예에서, 본 개시물의 약학적 조성물은 약 0.02 mg/mL 내지 약 0.6 mg/mL의 농도로 PS80을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 본 개시물의 약학적 조성물은 약 0.05 mg/mL 내지 약 0.6 mg/mL의 농도로 PS80을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 본 개시물의 약학적 조성물은 약 0.08 mg/mL 내지 약 0.53 mg/mL의 농도로 PS80을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 본 개시물의 약학적 조성물은 약 0.08 mg/mL 내지 약 0.15 mg/mL의 농도로 PS80을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 본 개시물의 약학적 조성물은 약 0.1 mg/mL의 농도로 PS80을 포함한다. 약 0.09 mg/mL, 약 0.11 mg/mL, 약 0.13 mg/mL, 등과 같은 이 값들 사이의 농도가 또한 고려된다.
한 구체예에서, 본 개시물의 약학적 조성물은 약 4.0 내지 약 6.5의 pH를 갖는다. 또 다른 구체예에서, 본 개시물의 약학적 조성물은 약 4.5 내지 약 5.7의 pH를 갖는다. 또 다른 구체예에서, 본 개시물의 약학적 조성물은 약 5.1의 pH를 갖는다. 또 다른 구체예에서, 본 개시물의 약학적 조성물은 약 4.8 내지 약 5.4 (즉, 약 5.1 ± 0.3)의 pH를 갖는다. 약 4.7, 약 4.9, 약 5.3, 또는 약 5.5 pH, 등과 같은 이 값들 사이의 pH 양이 또한 고려된다.
한 구체예에서, 본 개시물의 약학적 조성물은 약 10 mg/mL 내지 약 100 mg/mL의 레티판리맙, 약 5 mM 내지 약 30 mM 아세테이트, 약 50 mg/mL 내지 약 130 mg/mL의 수크로스, 약 0.02 mg/mL 내지 약 0.6 mg/mL의 PS80, 및 물을 포함하며, 조성물은 약 4.0 내지 약 6.5의 pH를 갖는다. 또 다른 구체예에서, 본 개시물의 약학적 조성물은 약 10 mg/mL 내지 약 100 mg/mL의 레티판리맙, 약 7.5 mM 내지 약 20 mM 아세테이트, 약 50 mg/mL 내지 약 130 mg/mL의 수크로스, 약 0.05 mg/mL 내지 약 0.6 mg/mL의 PS80, 및 물을 포함을 포함하며, 조성물은 약 4.0 내지 약 6.5의 pH를 갖는다. 또 다른 구체예에서, 본 개시물의 약학적 조성물은 약 20 mg/mL 내지 약 30 mg/mL의 레티판리맙, 약 9 mM 내지 약 11 mM 아세테이트, 76 mg/mL 내지 약 104 mg/mL의 수크로스, 약 0.08 mg/mL 내지 약 0.53 mg/mL의 PS80, 및 물을 포함하며, 조성물은 약 4.5 내지 약 5.7의 pH를 갖는다. 또 다른 구체예에서, 본 개시물의 약학적 조성물은 약 22.5 mg/mL 내지 약 27.5의 레티판리맙, 약 9 mM 내지 약 11 mM 아세테이트, 약 80 mg/mL 내지 약 100 mg/mL의 수크로스, 약 0.08 mg/mL 내지 약 0.15 mg/mL의 PS80, 및 물을 포함하며, 조성물은 약 4.5 내지 약 5.7의 pH를 갖는다. 또 다른 구체예에서, 본 개시물의 약학적 조성물은 약 25 mg/mL의 레티판리맙, 약 10 mM 아세테이트, 90 mg/mL의 수크로스, 약 0.1 mg/mL의 PS80, 및 물을 포함하며, 조성물은 약 5.1의 pH를 갖는다. 또 다른 구체예에서, 본 개시물의 약학적 조성물은 약 25 mg/mL의 레티판리맙, 약 10 mM 아세테이트, 90 mg/mL의 수크로스, 약 0.1 mg/mL의 PS80, 및 물을 포함하며, 조성물은 약 4.8 내지 약 5.4의 pH를 갖는다.
한 구체예에서, 본 개시물의 약학적 조성물은 약 10 mg/mL 내지 약 100 mg/mL의 레티판리맙, 약 0.05 mg/mL 내지 약 0.35 mg/mL의 빙초산, 약 0.80 mg/mL 내지 약 2.0 mg/mL의 나트륨 아세테이트 3수화물, 약 50 mg/mL 내지 약 130 mg/mL의 수크로스, 약 0.02 mg/mL 내지 약 0.6 mg/mL의 PS80, 및 물을 포함하며, 조성물은 약 4.0 내지 약 6.5의 pH를 갖는다. 또 다른 구체예에서, 본 개시물의 약학적 조성물은 약 10 mg/mL 내지 약 100 mg/mL의 레티판리맙, 약 0.1 mg/mL 내지 약 0.3 mg/mL의 빙초산, 약 0.80 mg/mL 내지 약 2.0 mg/mL의 나트륨 아세테이트 3수화물, 약 50 mg/mL 내지 약 130 mg/mL의 수크로스, 약 0.05 mg/mL 내지 약 0.6 mg/mL의 PS80, 및 물을 포함하며, 조성물은 약 4.0 내지 약 6.5의 pH를 갖는다. 또 다른 구체예에서, 본 개시물의 약학적 조성물은 약 20 mg/mL 내지 약 30 mg/mL의 레티판리맙, 약 0.16 mg/mL 내지 약 0.20 mg/mL의 빙초산, 약 0.86 mg/mL 내지 약 1.1 mg/mL의 나트륨 아세테이트 3수화물, 약 76 mg/mL 내지 약 104 mg/mL의 수크로스, 약 0.08 mg/mL 내지 약 0.53 mg/mL의 PS80, 및 물을 포함하며, 조성물은 약 4.5 내지 약 5.7의 pH를 갖는다. 한 구체예에서, 본 개시물의 약학적 조성물은 약 22.5 mg/mL 내지 약 27.5 mg/mL의 레티판리맙, 약 0.16 mg/mL 내지 약 0.20 mg/mL의 빙초산, 약 0.86 mg/mL 내지 약 1.1 mg/mL의 나트륨 아세테이트 3수화물, 76 mg/mL 내지 약 104 mg/mL의 수크로스, 약 0.08 mg/mL 내지 약 0.53 mg/mL의 PS80, 및 물을 포함하며, 조성물은 약 4.5 내지 약 5.7의 pH를 갖는다. 또 다른 구체예에서, 본 개시물의 약학적 조성물은 약 22.5 mg/mL 내지 약 27.5 mg/mL의 레티판리맙, 약 0.16 mg/mL 내지 약 0.20 mg/mL의 빙초산, 약 0.86 mg/mL 내지 약 1.1 mg/mL의 나트륨 아세테이트 3수화물, 약 80 mg/mL 내지 약 100 mg/mL의 수크로스, 약 0.08 mg/mL 내지 약 0.15 mg/mL의 PS80, 및 물을 포함하며, 조성물은 약 4.5 내지 약 5.7의 pH를 갖는다. 또 다른 구체예에서, 본 개시물의 약학적 조성물은 약 25 mg/mL의 레티판리맙, 약 0.18 mg/mL 빙초산, 약 0.95 mg/mL 나트륨 아세테이트 3수화물, 약 90 mg/mL 수크로스, 약 0.1 mg/mL PS80, 및 물을 포함하며, 조성물은 약 5.1의 pH를 갖는다. 또 다른 구체예에서, 본 개시물의 약학적 조성물은 약 25 mg/mL의 레티판리맙, 약 10 mM 아세테이트, 90 mg/mL의 수크로스, 약 0.1 mg/mL의 PS80, 및 물을 포함하며, 조성물은 약 4.8 내지 약 5.4의 pH를 갖는다.
한 구체예에서, 약 10 mL의 본 개시물의 약학적 조성물은 약 250 mg의 레티판리맙, 약 1.8 mg의 빙초산, 약 9.5 mg의 나트륨 아세테이트 3수화물, 약 900 mg의 수크로스, 약 1 mg의 PS80, 및 물을 포함하며, 조성물은 약 5.1의 pH를 갖는다. 또 다른 구체예에서, 약 10 mL의 본 개시물의 약학적 조성물은 약 250 mg의 레티판리맙, 약 1.8 mg의 빙초산, 약 9.5 mg의 나트륨 아세테이트 3수화물, 약 900 mg의 수크로스, 약 1 mg의 PS80, 및 물을 포함하며, 조성물은 약 4.8 내지 약 5.4의 pH를 갖는다.
또 다른 구체예에서, 약 15 mL의 본 개시물의 약학적 조성물은 약 375 mg의 레티판리맙, 약 2.7 mg의 빙초산, 약 14.25 mg의 나트륨 아세테이트 3수화물, 약 1350 mg의 수크로스, 약 1.5 mg의 PS80, 및 물을 포함하며, 조성물은 약 5.1의 pH를 갖는다. 또 다른 구체예에서, 약 15 mL의 본 개시물의 약학적 조성물은 약 375 mg의 레티판리맙, 약 2.7 mg의 빙초산, 약 14.25 mg의 나트륨 아세테이트 3수화물, 약 1350 mg의 수크로스, 약 1.5 mg의 PS80, 및 물을 포함하며, 조성물은 약 4.8 내지 약 5.4의 pH를 갖는다.
또 다른 구체예에서, 약 20 mL의 본 개시물의 약학적 조성물은 약 500 mg의 레티판리맙, 약 3.6 mg의 빙초산, 약 19 mg의 나트륨 아세테이트 3수화물, 약 1800 mg의 수크로스, 약 2 mg의 PS80, 및 물을 포함하며, 조성물은 약 5.1의 pH를 갖는다. 또 다른 구체예에서, 약 20 mL의 본 개시물의 약학적 조성물은 약 500 mg의 레티판리맙, 약 3.6 mg의 빙초산, 약 19 mg의 나트륨 아세테이트 3수화물, 약 1800 mg의 수크로스, 약 2 mg의 PS80, 및 물을 포함하며, 조성물은 약 4.8 내지 약 5.4의 pH를 갖는다.
한 구체예에서, 본 개시물의 약학적 조성물은 약 200 내지 약 400 mOsm/kg H2O의 삼투압 농도를 갖는다. 또 다른 구체예에서, 본 개시물의 약학적 조성물은 약 225 내지 약 400 mOsm/kg H2O의 삼투압 농도를 갖는다. 또 다른 구체예에서, 본 개시물의 약학적 조성물은 약 250 내지 약 375 mOsm/kg의 삼투압 농도를 갖는다. 또 다른 구체예에서, 본 개시물의 약학적 조성물은 약 250 내지 약 355 mOsm/kg H2O의 삼투압 농도를 갖는다. 또 다른 구체예에서, 본 개시물의 약학적 조성물은 약 260 내지 약 340 mOsm/kg H2O의 삼투압 농도를 갖는다.
특정 구체예에서, 본 개시물의 약학적 조성물은 멸균 상태이다. 한 구체예에서, 본 개시물의 약학적 조성물은 비발열원성이다. 본 개시물은 이러한 약학적 조성물, 밀봉된 패키지 또는 키트의 구체예를 추가로 제공하며 물은 멸균 비발열원성 증류수이다. 또 다른 구체예에서,
본 개시물의 밀봉된 패키지, 키트 또는 약학적 조성물 내의 물은 주사용수, USP, 또는 동등물이다.
한 구체예에서, 본 개시물의 약학적 조성물은 약 25℃에서 적어도 약 3개월 동안 안정하다. 또 다른 구체예에서, 본 개시물의 약학적 조성물은 약 25℃에서 적어도 약 3개월 동안 레티판리맙의 모노머 순도를 유지한다. 또 다른 구체예에서, 본 개시물의 약학적 조성물에서 레티판리맙의 모노머 순도의 손실은 약 25℃에서 약 3개월에 걸쳐 약 5% 이하이다. 또 다른 구체예에서, 본 개시물의 약학적 조성물에서 레티판리맙의 모노머 순도의 손실은 약 25℃에서 약 3개월에 걸쳐 약 3% 이하이다. 또 다른 구체예에서, 본 개시물의 약학적 조성물은 약 25℃에서 적어도 약 3개월 동안 레티판리맙의 전하 불균질성 프로파일을 유지한다. 또 다른 구체예에서, 본 개시물의 약학적 조성물에서 레티판리맙의 주요 전하 피크 (MCP)의 감소는 약 25℃에서 약 3개월에 걸쳐 약 20% 이하이다. 또 다른 구체예에서, 본 개시물의 약학적 조성물에서 레티판리맙의 AV의 증가는 약 25℃에서 약 3개월에 걸쳐 약 20% 이하이다.
한 구체예에서, 본 개시물의 약학적 조성물은 약 25℃에서 적어도 약 6개월 동안 안정하다. 또 다른 구체예에서, 본 개시물의 약학적 조성물은 약 25℃에서 적어도 약 6개월 동안 레티판리맙의 모노머 순도를 유지한다. 또 다른 구체예에서, 본 개시물의 약학적 조성물에서 레티판리맙의 모노머 순도의 손실은 약 25℃에서 약 6개월에 걸쳐 약 5% 이하이다. 또 다른 구체예에서, 본 개시물의 약학적 조성물에서 레티판리맙의 모노머 순도의 손실은 약 25℃에서 약 6개월에 걸쳐 약 3% 이하이다. 또 다른 구체예에서, 본 개시물의 약학적 조성물은 약 25℃에서 적어도 약 6개월 동안 레티판리맙의 전하 불균질성 프로파일을 유지한다. 또 다른 구체예에서, 본 개시물의 약학적 조성물에서 레티판리맙의 MCP의 감소는 약 25℃에서 약 6개월에 걸쳐 약 20% 이하이다. 또 다른 구체예에서, 본 개시물의 약학적 조성물에서 레티판리맙의 AV의 증가는 약 25℃에서 약 6개월에 걸쳐 약 20% 이하이다.
한 구체예에서, 본 개시물의 약학적 조성물은 약 2℃ 내지 약 8℃에서 적어도 약 18개월 동안 안정하다. 또 다른 구체예에서 본 개시물의 약학적 조성물은 약 2℃ 내지 약 8℃에서 적어도 약 18개월 동안 레티판리맙의 모노머 순도를 유지한다. 또 다른 구체예에서, 본 개시물의 약학적 조성물에서 레티판리맙의 모노머 순도의 손실은 약 2℃ 내지 약 8℃에서 약 18개월에 걸쳐 약 5% 이하이다. 또 다른 구체예에서, 본 개시물의 약학적 조성물에서 레티판리맙의 모노머 순도의 손실은 약 2℃ 내지 약 8℃에서 약 18개월에 걸쳐 약 4% 이하이다. 또 다른 구체예에서, 본 개시물의 약학적 조성물에서 레티판리맙의 모노머 순도의 손실은 약 2℃ 내지 약 8℃에서 약 18개월에 걸쳐 약 3% 이하이다. 또 다른 구체예에서 본 개시물의 약학적 조성물은 약 2℃ 내지 약 8℃에서 적어도 약 18개월 동안 레티판리맙의 전하 불균질성 프로파일을 유지한다. 또 다른 구체예에서, 본 개시물의 약학적 조성물에서 레티판리맙의 MCP의 감소는 약 2℃ 내지 약 8℃에서 약 18개월에 걸쳐 약 7% 이하이다. 또 다른 구체예에서, 본 개시물의 약학적 조성물 또는 본 개시물의 주입 용액에서 레티판리맙의 MCP의 감소는 약 2℃ 내지 약 8℃에서 약 18개월에 걸쳐 약 6% 이하이다. 또 다른 구체예에서, 본 개시물의 약학적 조성물 또는 본 개시물의 주입 용액에서 레티판리맙의 MCP의 감소는 약 2℃ 내지 약 8℃에서 약 18개월에 걸쳐 약 5% 이하이다. 또 다른 구체예에서, 본 개시물의 약학적 조성물에서 레티판리맙의 AV의 증가는 약 2℃ 내지 약 8℃에서 약 18개월에 걸쳐 약 7% 이하이다. 또 다른 구체예에서, 본 개시물의 약학적 조성물에서 레티판리맙의 AV의 증가는 약 2℃ 내지 약 8℃에서 약 18개월에 걸쳐 약 6% 이하이다. 또 다른 구체예에서, 본 개시물의 약학적 조성물에서 레티판리맙의 AV의 증가는 약 2℃ 내지 약 8℃에서 약 18개월에 걸쳐 약 5% 이하이다.
한 구체예에서, 본 개시물의 약학적 조성물은 약 2℃ 내지 약 8℃에서 약 24개월 동안 안정하다. 또 다른 구체예에서 본 개시물의 약학적 조성물은 약 2℃ 내지 약 8℃에서 약 24개월 동안 레티판리맙의 모노머 순도를 유지한다. 또 다른 구체예에서, 본 개시물의 약학적 조성물에서 레티판리맙의 모노머 순도의 손실은 약 2℃ 내지 약 8℃에서 약 24개월에 걸쳐 약 5% 이하이다. 또 다른 구체예에서, 본 개시물의 약학적 조성물에서 레티판리맙의 모노머 순도의 손실은 약 2℃ 내지 약 8℃에서 약 24개월에 걸쳐 약 4% 이하이다. 또 다른 구체예에서, 본 개시물의 약학적 조성물에서 레티판리맙의 모노머 순도의 손실은 약 2℃ 내지 약 8℃에서 약 24개월에 걸쳐 약 3% 이하이다. 또 다른 구체예에서 본 개시물의 약학적 조성물은 약 2℃ 내지 약 8℃에서 적어도 약 24개월 동안 레티판리맙의 전하 불균질성 프로파일을 유지한다. 또 다른 구체예에서, 본 개시물의 약학적 조성물에서 레티판리맙의 MCP의 감소는 약 2℃ 내지 약 8℃에서 약 24개월에 걸쳐 약 7% 이하이다. 또 다른 구체예에서, 본 개시물의 약학적 조성물에서 레티판리맙의 MCP의 감소는 약 2℃ 내지 약 8℃에서 약 24개월에 걸쳐 약 6% 이하이다. 또 다른 구체예에서, 본 개시물의 약학적 조성물에서 레티판리맙의 MCP의 감소는 약 2℃ 내지 약 8℃에서 약 24개월에 걸쳐 약 5% 이하이다. 또 다른 구체예에서, 본 개시물의 약학적 조성물에서 레티판리맙의 AV의 증가는 약 2℃ 내지 약 8℃에서 약 24개월에 걸쳐 약 7% 이하이다. 또 다른 구체예에서, 본 개시물의 약학적 조성물에서 레티판리맙의 AV의 증가는 약 2℃ 내지 약 8℃에서 약 24개월에 걸쳐 약 6% 이하이다. 또 다른 구체예에서, 본 개시물의 약학적 조성물에서 레티판리맙의 AV의 증가는 약 2℃ 내지 약 8℃에서 약 24개월에 걸쳐 약 5% 이하이다.
한 구체예에서, 본 개시물의 약학적 조성물은 약 2℃ 내지 약 8℃에서 약 36개월 동안 안정하다. 또 다른 구체예에서 본 개시물의 약학적 조성물은 약 2℃ 내지 약 8℃에서 약 36개월 동안 레티판리맙의 모노머 순도를 유지한다. 또 다른 구체예에서, 본 개시물의 약학적 조성물에서 레티판리맙의 모노머 순도의 손실은 약 2℃ 내지 약 8℃에서 약 36개월에 걸쳐 약 5% 이하이다. 또 다른 구체예에서, 본 개시물의 약학적 조성물에서 레티판리맙의 모노머 순도의 손실은 약 2℃ 내지 약 8℃에서 약 36개월에 걸쳐 약 4% 이하이다. 또 다른 구체예에서, 본 개시물의 약학적 조성물에서 레티판리맙의 모노머 순도의 손실은 약 2℃ 내지 약 8℃에서 약 36개월에 걸쳐 약 3% 이하이다. 또 다른 구체예에서 본 개시물의 약학적 조성물은 약 2℃ 내지 약 8℃에서 적어도 약 36개월 동안 레티판리맙의 전하 불균질성 프로파일을 유지한다. 또 다른 구체예에서, 본 개시물의 약학적 조성물에서 레티판리맙의 MCP의 감소는 약 2℃ 내지 약 8℃에서 약 36개월에 걸쳐 약 7% 이하이다. 또 다른 구체예에서, 본 개시물의 약학적 조성물에서 레티판리맙의 MCP의 감소는 약 2℃ 내지 약 8℃에서 약 36개월에 걸쳐 약 6% 이하이다. 또 다른 구체예에서, 본 개시물의 약학적 조성물에서 레티판리맙의 MCP의 감소는 약 2℃ 내지 약 8℃에서 약 36개월에 걸쳐 약 5% 이하이다. 또 다른 구체예에서, 본 개시물의 약학적 조성물에서 레티판리맙의 AV의 증가는 약 2℃ 내지 약 8℃에서 약 36개월에 걸쳐 약 7% 이하이다. 또 다른 구체예에서, 본 개시물의 약학적 조성물에서 레티판리맙의 AV의 증가는 약 2℃ 내지 약 8℃에서 약 36개월에 걸쳐 약 6% 이하이다. 또 다른 구체예에서, 본 개시물의 약학적 조성물에서 레티판리맙의 AV의 증가는 약 2℃ 내지 약 8℃에서 약 36개월에 걸쳐 약 5% 이하이다.
한 구체예에서, 본 개시물의 약학적 조성물은 약 2℃ 내지 약 8℃에서 약 48개월 동안 안정하다. 또 다른 구체예에서 본 개시물의 약학적 조성물은 약 2℃ 내지 약 8℃에서 약 48개월 동안 레티판리맙의 모노머 순도를 유지한다. 또 다른 구체예에서, 본 개시물의 약학적 조성물에서 레티판리맙의 모노머 순도의 손실은 약 2℃ 내지 약 8℃에서 약 48개월에 걸쳐 약 5% 이하이다. 또 다른 구체예에서, 본 개시물의 약학적 조성물에서 레티판리맙의 모노머 순도의 손실은 약 2℃ 내지 약 8℃에서 약 48개월에 걸쳐 약 4% 이하이다. 또 다른 구체예에서, 본 개시물의 약학적 조성물에서 레티판리맙의 모노머 순도의 손실은 약 2℃ 내지 약 8℃에서 약 48개월에 걸쳐 약 3% 이하이다. 또 다른 구체예에서, 본 개시물의 약학적 조성물에서 레티판리맙의 MCP의 감소는 약 2℃ 내지 약 8℃에서 약 48개월에 걸쳐 약 7% 이하이다. 또 다른 구체예에서, 본 개시물의 약학적 조성물에서 레티판리맙의 MCP의 감소는 약 2℃ 내지 약 8℃에서 약 48개월에 걸쳐 약 6% 이하이다. 또 다른 구체예에서, 본 개시물의 약학적 조성물에서 레티판리맙의 MCP의 감소는 약 2℃ 내지 약 8℃에서 약 48개월에 걸쳐 약 5% 이하이다. 또 다른 구체예에서, 본 개시물의 약학적 조성물에서 레티판리맙의 AV의 증가는 약 2℃ 내지 약 8℃에서 약 48개월에 걸쳐 약 7% 이하이다. 또 다른 구체예에서, 본 개시물의 약학적 조성물에서 레티판리맙의 AV의 증가는 약 2℃ 내지 약 8℃에서 약 48개월에 걸쳐 약 6% 이하이다. 또 다른 구체예에서, 본 개시물의 약학적 조성물에서 레티판리맙의 AV의 증가는 약 2℃ 내지 약 8℃에서 약 48개월에 걸쳐 약 5% 이하이다.
한 구체예에서, 본 개시물의 약학적 조성물은 약 2℃ 내지 약 8℃에서 약 60개월 동안 안정하다. 또 다른 구체예에서 본 개시물의 약학적 조성물은 약 2℃ 내지 약 8℃에서 약 60개월 동안 레티판리맙의 모노머 순도를 유지한다. 또 다른 구체예에서, 본 개시물의 약학적 조성물에서 레티판리맙의 모노머 순도의 손실은 약 2℃ 내지 약 8℃에서 약 60개월에 걸쳐 약 5% 이하이다. 또 다른 구체예에서, 본 개시물의 약학적 조성물에서 레티판리맙의 모노머 순도의 손실은 약 2℃ 내지 약 8℃에서 약 60개월에 걸쳐 약 4% 이하이다. 또 다른 구체예에서, 본 개시물의 약학적 조성물에서 레티판리맙의 모노머 순도의 손실은 약 2℃ 내지 약 8℃에서 약 60개월에 걸쳐 약 3% 이하이다. 또 다른 구체예에서, 본 개시물의 약학적 조성물에서 레티판리맙의 MCP의 감소는 약 2℃ 내지 약 8℃에서 약 60개월에 걸쳐 약 7% 이하이다. 또 다른 구체예에서, 본 개시물의 약학적 조성물에서 레티판리맙의 MCP의 감소는 약 2℃ 내지 약 8℃에서 약 60개월에 걸쳐 약 6% 이하이다. 또 다른 구체예에서, 본 개시물의 약학적 조성물에서 레티판리맙의 MCP의 감소는 약 2℃ 내지 약 8℃에서 약 60개월에 걸쳐 약 5% 이하이다. 또 다른 구체예에서, 본 개시물의 약학적 조성물에서 레티판리맙의 AV의 증가는 약 2℃ 내지 약 8℃에서 약 60개월에 걸쳐 약 7% 이하이다. 또 다른 구체예에서, 본 개시물의 약학적 조성물에서 레티판리맙의 AV의 증가는 약 2℃ 내지 약 8℃에서 약 60개월에 걸쳐 약 6% 이하이다. 또 다른 구체예에서, 본 개시물의 약학적 조성물에서 레티판리맙의 AV의 증가는 약 2℃ 내지 약 8℃에서 약 60개월에 걸쳐 약 5% 이하이다.
본 개시물은 또한 본 개시물의 약학적 조성물을 포함하는 용기를 제공한다. 본 개시물은 본 개시물의 약학적 조성물을 함유하는 하나 이상의 용기를 포함하는 약학적 팩(pack) 또는 키트를 추가로 제공한다. 한 구체예에서, 이러한 용기는 바이알 (예를 들어, 단일 용량 바이알)이다. 한 구체예에서, 본 개시물의 이러한 약학적 팩 또는 키트는 바이알 (예를 들어, 단일 용량 바이알)을 함유한다. 또 다른 구체예에서, 본 개시물의 이러한 약학적 팩 또는 키트는 하나 초과의 바이알을 함유한다. 또 다른 구체예에서, 이러한 바이알은 레티판리맙의 농도가 바이알 당 약 25 mg/mL가 되도록 약 250 mg의 레티판리맙을 포함하는 본 개시물의 약학적 조성물 약 10 mL를 함유한다. 또 다른 구체예에서, 이러한 바이알은 레티판리맙의 농도가 바이알 당 약 25 mg/mL가 되도록 약 375 mg의 레티판리맙을 포함하는 본 개시물의 약학적 조성물 약 15 mL를 함유한다. 또 다른 구체예에서, 이러한 바이알은 레티판리맙의 농도가 바이알 당 약 25 mg/mL가 되도록 약 500 mg의 레티판리맙을 포함하는 본 개시물의 약학적 조성물 약 20 mL를 함유한다. 이러한 바이알은 용량 전달을 위해 10 mL (250 mg), 15 mL (375 mg), 및 20 mL (500 mg)의 레티판리맙을 회수하기에 충분한 부피를 보장하기 위해 과다충전(overfill) 부피의 본 개시물의 이러한 약학적 조성물을 포함할 수 있다는 것이 인정될 것이다.
추가적으로, 질환의 치료에 유용한 하나 이상의 다른 예방제 또는 치료제가 또한 본 개시물의 약학적 팩 또는 키트에 포함될 수 있다. 약학적 또는 생물학적 제품의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 정부 기관에 의해 규정된 형태의 통지서가 이러한 용기(들)에 선택적으로 포함될 수 있으며, 이 통지서는 기관에 의한 인간 투여를 위한 제조, 사용 또는 판매의 승인을 반영한다. 레티판리맙 조성물을 포함하는 주입 용액의 제조 및 투여를 위한 지시(들) 및/또는 지침을 기재한 제품 라벨이 이러한 용기(들)에 선택적으로 포함될 수 있다.
본 개시물은 본 개시물의 방법에 사용될 수 있는 본 개시물의 약학적 조성물을 포함하는 키트를 제공한다. 이러한 키트에서, 본 개시물의 약학적 조성물은 일반적으로, 예를 들어, 그 안에 함유된 구성요소(들)의 양을 표시할 수 있는 밀봉된 용기, 예컨대 앰플, 바이알, 사쉐, 또는 다른 적합한 용기에 포장된다. 용기는 임의의 약학적으로 허용 가능한 재료, 예컨대 유리, 수지, 플라스틱 또는 다른 적합한 재료로 형성될 수 있다. 한 구체예에서, 용기는 보로실리케이트 유리 바이알이다. 또 다른 구체예에서, 용기는 단일 용량 10 mL USP I형 보로실리케이트 유리 바이알이다. 또 다른 구체예에서, 10 mL 용기는 10 mL 부피에 약 250 mg 레티판리맙을 함유한다. 또 다른 구체예에서, 용기는 단일 용량 20 mL USP I형 보로실리케이트 유리 바이알이다. 또 다른 구체예에서, 20 mL 용기는 15 mL 부피에 약 375 mg 레티판리맙을 함유한다. 또 다른 구체예에서, 20 mL 용기는 20 mL 부피에 약 500 mg 레티판리맙을 함유한다. 한 구체예에서, 용기는 무균성으로 채워진다. 한 구체예에서, 이러한 키트를 포함하는 본 개시물의 약학적 조성물은 액체 용액으로서 공급된다. 이러한 액체 용액은 투여될 준비가 될 때까지 약 2℃ 내지 약 8℃에서 원래의 용기 내에 저장될 수 있다. 하지만, 이러한 용액은 짧은 기간 동안 실온 (~25℃)에서 저장될 수도 있다. 한 구체예에서, 이러한 약학적 조성물은 약 2℃ 내지 약 8℃에서 적어도 약 18개월의 유통기한을 갖는다. 한 구체예에서, 이러한 약학적 조성물은 약 2℃ 내지 약 8℃에서 적어도 약 24개월의 유통기한을 갖는다. 한 구체예에서, 이러한 약학적 조성물은 약 2℃ 내지 약 8℃에서 약 36개월의 유통기한을 갖는다. 한 구체예에서, 본 개시물의 이러한 약학적 조성물은 약 2℃ 내지 약 8℃에서 적어도 약 48개월의 유통기한을 갖는다. 한 구체예에서, 본 개시물의 약학적 조성물은 약 2℃ 내지 약 8℃에서 적어도 약 60개월의 유통기한을 갖는다. 다른 구체예에서, 본 개시물의 이러한 약학적 조성물은 약 25℃에서 적어도 약 3개월의 유통기한을 갖는다. 다른 구체예에서, 본 개시물의 이러한 약학적 조성물은 약 25℃에서 적어도 약 6개월의 유통기한을 갖는다. 키트는 하나 이상의 용기에서 암 치료에 유용한 하나 이상의 다른 예방제 및/또는 치료제를 추가로 포함할 수 있고; 및/또는 키트는 암과 관련된 하나 이상의 암 항원에 결합하는 하나 이상의 항체, 예를 들어, 세포독성 항체를 추가로 포함할 수 있다. 특정 구체예에서, 다른 예방제 또는 치료제는 화학치료제이다. 다른 구체예에서, 예방제 또는 치료제는 생물학적 또는 호르몬 치료제이다.
한 구체예에서, 본 개시물의 키트는 다음을 포함한다:
a) 약 10 mg/mL 내지 약 100 mg/mL의 레티판리맙, 약 5 mM 내지 약 30 mM 아세테이트, 약 50 mg/mL 내지 약 130 mg/mL의 수크로스, 약 0.02 mg/mL 내지 약 0.6 mg/mL의 PS80, 및 물을 포함하는 약학적 조성물을 포함하는 용기 (여기서 조성물은 약 4.0 내지 약 6.5의 pH를 갖는다); 및 선택적으로
b) 필요로 하는 대상체에게 약학적 조성물을 투여하기 위한 지침.
한 구체예에서, 본 개시물의 키트는 다음을 포함한다:
a) 약 10 mg/mL 내지 약 100 mg/mL의 레티판리맙, 약 7.5 mM 내지 약 20 mM 아세테이트, 약 50 mg/mL 내지 약 130 mg/mL의 수크로스, 약 0.05 mg/mL 내지 약 0.6 mg/mL의 PS80, 및 물을 포함하는 약학적 조성물을 포함하는 용기 (여기서 조성물은 약 4.0 내지 약 6.5의 pH를 갖는다); 및 선택적으로
b) 필요로 하는 대상체에게 약학적 조성물을 투여하기 위한 지침.
한 구체예에서, 본 개시물의 키트는 다음을 포함한다:
a) 약 20 mg/mL 내지 약 30 mg/mL의 레티판리맙, 약 9 mM 내지 약 11 mM 아세테이트, 76 mg/mL 내지 약 104 mg/mL의 수크로스, 약 0.08 mg/mL 내지 약 0.53 mg/mL의 PS80, 및 물을 포함하는 약학적 조성물을 포함하는 용기 (여기서 조성물은 약 4.5 내지 약 5.7의 pH를 갖는다); 및 선택적으로
b) 필요로 하는 대상체에게 약학적 조성물을 투여하기 위한 지침.
한 구체예에서, 이러한 용기는 약 25 mg/mL의 레티판리맙, 약 10 mM 아세테이트, 90 mg/mL의 수크로스, 약 0.1 mg/mL의 PS80, 및 물을 포함할 수 있으며, 조성물은 약 5.1의 pH를 갖는다. 또 다른 구체예에서, 이러한 용기는 약 25 mg/mL의 레티판리맙, 약 10 mM 아세테이트, 90 mg/mL의 수크로스, 약 0.1 mg/mL의 PS80, 및 물을 포함할 수 잇으며, 조성물은 4.8 내지 5.4의 pH를 갖는다.
한 구체예에서, 본 개시물의 키트는 다음을 포함한다:
a) 약 10 mg/mL 내지 약 100 mg/mL의 레티판리맙, 약 0.05 mg/mL 내지 약 0.35 mg/mL의 빙초산, 약 0.80 mg/mL 내지 약 2.0 mg/mL의 나트륨 아세테이트 3수화물, 약 50 mg/mL 내지 약 130 mg/mL의 수크로스, 약 0.02 mg/mL 내지 약 0.6 mg/mL의 PS80, 및 물을 포함하는 약학적 조성물을 포함하는 용기 (여기서 조성물은 약 4.0 내지 약 6.5의 pH를 갖는다); 및 선택적으로
b) 필요로 하는 대상체에게 약학적 조성물을 투여하기 위한 지침.
한 구체예에서, 본 개시물의 키트는 다음을 포함한다:
a) 약 10 mg/mL 내지 약 100 mg/mL의 레티판리맙, 약 0.1 mg/mL 내지 약 0.3 mg/mL의 빙초산, 약 0.80 mg/mL 내지 약 2.0 mg/mL의 나트륨 아세테이트 3수화물, 약 50 mg/mL 내지 약 130 mg/mL의 수크로스, 약 0.05 mg/mL 내지 약 0.6 mg/mL의 PS80, 및 물을 포함하는 약학적 조성물을 포함하는 용기 (여기서 조성물은 약 4.0 내지 약 6.5의 pH를 갖는다); 및 선택적으로
b) 필요로 하는 대상체에게 약학적 조성물을 투여하기 위한 지침.
한 구체예에서, 본 개시물의 키트는 다음을 포함한다:
a) 약 20 mg/mL 내지 약 30 mg/mL의 레티판리맙, 약 0.16 mg/mL 내지 약 0.20 mg/mL의 빙초산, 약 0.86 mg/mL 내지 약 1.1 mg/mL의 나트륨 아세테이트 3수화물, 76 mg/mL 내지 약 104 mg/mL의 수크로스, 약 0.08 mg/mL 내지 약 0.53 mg/mL의 PS80, 및 물을 포함하는 약학적 조성물을 포함하는 용기 (여기서 조성물은 약 4.5 내지 약 5.7의 pH를 갖는다); 및 선택적으로
b) 필요로 하는 대상체에게 약학적 조성물을 투여하기 위한 지침.
한 구체예에서, 본 개시물의 키트는 다음을 포함한다:
a) 약 22.5 mg/mL 내지 약 27.5 mg/mL의 레티판리맙, 약 0.16 mg/mL 내지 약 0.20 mg/mL의 빙초산, 약 0.86 mg/mL 내지 약 1.1 mg/mL의 나트륨 아세테이트 3수화물, 76 mg/mL 내지 약 104 mg/mL의 수크로스, 약 0.08 mg/mL 내지 약 0.53 mg/mL의 PS80, 및 물을 포함하는 약학적 조성물을 포함하는 용기 (여기서 조성물은 약 4.5 내지 약 5.7의 pH를 갖는다); 및 선택적으로
b) 필요로 하는 대상체에게 약학적 조성물을 투여하기 위한 지침.
한 구체예에서, 이러한 용기는 약 25 mg/mL의 레티판리맙, 약 0.18 mg/mL 빙초산, 약 0.95 mg/mL 나트륨 아세테이트 3수화물, 약 90 mg/mL 수크로스, 약 0.1 mg/mL PS80, 및 물을 포함할 수 있으며, 조성물은 약 5.1의 pH를 갖는다. 또 다른 구체예에서, 이러한 yddrl는 약 25 mg/mL의 레티판리맙, 약 0.18 mg/mL 빙초산, 약 0.95 mg/mL 나트륨 아세테이트 3수화물, 약 90 mg/mL 수크로스, 약 0.1 mg/mL PS80, 및 물을 포함할 수 있으며, 조성물은 4.8 내지 5.4의 pH를 갖는다.
본 개시물의 이러한 조성물, 용기, 및 키트 내의 물은 멸균 비발열원성 증류수이고, 주사용수, USP, 또는 동등물일 수 있다.
한 구체예에서, 본 개시물의 약학적 키트는 교육용 자료를 포함할 수 있다. 본 개시물의 약학적 키트의 포함되는 교육용 자료는 제공되는 약학적 조성물이 동일한 약학적 키트 또는 별개의 약학적 키트로 제공될 수 있는 추가적인 작용제와 조합하여 투여되어야 한다는 것을 지시할 수 있다. 이러한 교육용 자료는 제공되는 약학적 조성물이 약 2주마다 1회, 약 3주마다 1회, 약 4주마다 1회, 또는 규칙적인 또는 불규칙적인 간격으로 더 빈전하게 또는 덜 빈번하게 투여되어야 한다는 것을 지시할 수 있다. 이러한 교육용 자료는 약학적 조성물의 제공되는 용기가 약 25 mg/mL (예를 들어, 250 mg/10 mL; 375 mg/15 mL; 또는 500 mg/20 mL)의 레티판리맙을 포함한다는 것을 지시할 수 있다. 이러한 교육용 자료는 제공되는 약학적 조성물이 약 3 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 3 mg/kg, 또는 약 10 mg/kg의 중량-기준 치료 용량 또는 약 375 mg, 약 500 mg, 또는 약 750 mg의 균일 용량으로 투여되어야 한다는 것을 지시할 수 있다. 이러한 교육용 자료는 제공되는 약학적 조성물이 투여 전에 희석되어야 한다는 것을 (예를 들어, 0.9% 염화나트륨 또는 D5W에) 지시할 수 있다. 본 개시물의 약학적 키트의 포함되는 교육용 자료는 임의의 일련의 이러한 정보를 조합할 수 있다 (예를 들어, 레티판리맙 약학적 조성물이 0.9% 염화나트륨 또는 D5W에 희석되고 약 3 mg/kg, 또는 약 10 mg/kg의 중량-기준 치료 용량 또는 약 375 mg, 약 500 mg, 또는 약 750 mg의 균일 용량으로 투여되어야 하고, 이러한 용량이 약 2주마다 1회; 약 3주마다 1회; 약 4주마다, 또는 규칙적인 또는 불규칙적인 간격으로 더 빈번하게 또는 덜 빈번하게 투여되어야 한다는 것을 지시할 수 있다). 이러한 교육용 자료는 제공되는 약학적 조성물의 투여 방식에 관하여, 예를 들어, 약학적 조성물이 정맥내 (IV) 투입에 의해 투여되어야 한다는 것을 지시할 수 있다. 본 개시물의 약학적 키트의 포함되는 교육용 자료는 이러한 투여 기간 또는 시기에 관하여, 예를 들어, 제공되는 약학적 조성물이 정맥내 (IV) 투입에 의해 약 30분에 걸쳐, 또는 약 60분에 걸쳐, 또는 더 긴 또는 더 짧은 기간 동안 투여되어야 한다는 것을 지시할 수 있다.
한 구체예에서, 본 개시물의 약학적 키트의 교육용 자료는 주입 용액을 얻기 위해 제공되는 약학적 조성물이 0.9% 염화나트륨에 희석된다는 것을 지시한다. 또 다른 구체예에서, 본 개시물의 약학적 키트의 교육용 자료는 주입 용액을 얻기 위해 제공되는 약학적 조성물이 D5W에 희석된다는 것을 지시한다.
한 구체예에서, 본 개시물의 약학적 키트의 교육용 자료는 필요로 하는 대상체에게 본 개시물의 약학적 조성물을 투여하는 방법을 제공하며, 방법은 다음 단계를 포함한다:
a) 용기 내에서 약학적 조성물을 0.9% 염화나트륨에 희석하여 주입 용액을 얻는 단계;
b) 용기를 뒤집어서 희석된 용액을 혼합하는 단계; 및
c) 대상체에게 투여하기 위해 주입 용액을 함유하는 용기를 디바이스에 부착하는 단계.
한 구체예에서, 본 개시물의 약학적 키트의 교육용 자료는 필요로 하는 대상체에게 본 개시물의 약학적 조성물을 투여하는 방법을 제공하며, 방법은 다음 단계를 포함한다:
a) 용기 내에서 약학적 조성물을 D5W에 희석하여 주입 용액을 얻는 단계;
b) 용기를 뒤집어서 희석된 용액을 혼합하는 단계; 및
c) 대상체에게 투여하기 위해 주입 용액을 함유하는 용기를 디바이스에 부착하는 단계.
한 구체예에서, 용기는 0.9% 염화나트륨을 함유하는 IV 백이다. 또 다른 구체예에서, 용기는 D5W를 함유하는 IV 백이다.
한 구체예에서, 주입 용액의 투여는 정맥내 (IV) 투입에 의해 약 30분 내지 약 120분, 약 30분 또는 약 60분의 기간에 걸쳐 이루어진다.
한 구체예에서, 본 개시물의 약학적 조성물은 주입 용액 중에서 약 3 mg/kg의 레티판리맙의 중량-기준 치료 용량을 얻기 위해 희석된다. 또 다른 구체예에서, 본 개시물의 약학적 조성물은 주입 용액 중에서 약 10 mg/kg의 레티판리맙의 중량-기준 치료 용량을 얻기 위해 희석된다.
한 구체예에서, 본 개시물의 약학적 조성물은 주입 용액 중에서 약 375 mg의 레티판리맙의 균일 용량을 얻기 위해 희석된다. 또 다른 구체예에서, 본 개시물의 약학적 조성물은 주입 용액 중에서 약 500 mg의 레티판리맙의 균일 용량을 얻기 위해 희석된다. 또 다른 구체예에서, 본 개시물의 약학적 조성물은 주입 용액 중에서 약 750 mg의 레티판리맙의 균일 용량을 얻기 위해 희석된다.
본 개시물의 약학적 키트의 포함되는 교육용 자료는 포함되는 약학적 조성물의 적절한 또는 원하는 용도에 관하여 지시할 수 있으며, 예를 들어, 제공되는 약학적 조성물이 암의 치료를 위해, 예를 들어, 예방적 유효량 또는 치료적 유효량으로 투여되어야 한다는 것을 지시한다. 이러한 암은 부신암, AIDS-관련 암, 포상 연부 육종, 항문암 (예컨대 항문관의 편평 세포 암종 (SCAC)), 방광암, 골암, 뇌암 및 척수암, 유방암 (예컨대 HER2+ 유방암 또는 삼중 음성 유방암 (TNBC)), 경동맥 소체 종양, 자궁경부암 (예컨대 HPV-관련 자궁경부암), 연골육종, 척색종, 난염성 신장 세포 암종, 투명 세포 암종, 결장암, 결장직장암, 결합조직성 소원형 세포 종양, 뇌실막종, 자궁내막암 (예컨대 비선택된 자궁내막암, 고 MSI 자궁내막암, dMMR 자궁내막암, 및/또는 DNA 폴리머라제 ε (POLE) 엑소뉴클레아제 도메인 돌연변이 양성 자궁내막암), 유잉 육종, 골외 점액성 연골육종, 담낭암 또는 담도암 (예컨대 담관암종 담도암), 위암, 위식도 접합부 (GEJ) 암, 임신성 영양막 질환, 생식 세포 종양, 신경교종, 교모세포종, 두경부암 (예컨대 두경부의 편평 세포 암종 (SCCHN)), 혈액학적 악성 종양, 간세포 암종, 섬 세포 종양, 카포시 육종, 신장암 (예컨대 신장 세포 암종 (RCC), 투명 세포 RRC, 유두상 RCC 및 난염성 RCC), 백혈병 (예컨대 급성 골수성 백혈병), 지방육종/악성 지방종성 종양, 간암 (예컨대 간세포 암종 간암 (HCC)), 림프종 (예컨대 미만성 거대 B 세포 림프종 (DLBCL), 비-호지킨 림프종 (NHL)), 폐암 (예컨대 소세포 폐암 (SCLC), 비-소세포 폐암 (NSCLC)), 수모세포종, 흑색종 (예컨대 포도막 흑색종), 수막종, 중피종 (예컨대 중피 인두암), 다발성 내분비선 신생물, 다발성 골수종, 골수이형성 증후군, 신경아세포종, 신경내분비 종양, 난소암, 췌장암, 유두상 갑상선 암종, 부갑상선 종양, 소아 암, 말초 신경집 종양, 인두암, 크롬 친화성 세포종, 뇌하수체 종양, 전립선암 (예컨대 전이성 거세 저항성 전립선암 (mCRPC)), 후부 포도막 흑색종, 전이성 신장암, 간상소체 종양, 횡문근육종, 육종, 피부암 (예컨대 메르켈 세포 암종), 아동기 소원형 청색 세포 종양 (예컨대 신경아세포종 및 횡문근육종), 연부 조직 육종, 편평 세포 암, 위암, 활막육종, 고환암, 흉선 암종, 흉선종, 갑상선암, 요로상피암, 및 자궁암으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 개시물의 약학적 키트의 포함되는 교육용 자료는 이러한 약학적 조성물이 항문암, 유방암, 자궁경부암, 난염성 신장 세포 암종, 결장직장암, 자궁내막암, 위암, GEJ 암, 신경교종, 두경부암, 신장암, 간암, 폐암, 림프종, 흑색종, 다발성 골수종, 전이성 신장암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 피부암, 요로상피암, 및 자궁암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 암에 대해 투여되어야 한다는 것을 지시할 수 있다.
한 구체예에서, 본 개시물의 약학적 키트의 포함되는 교육용 자료는 이러한 약학적 조성물이 항문암의 치료를 위해 투여되어야 한다는 것을 지시한다. 또 다른 구체예에서, 항문암은 SCAC이다.
한 구체예에서, 본 개시물의 약학적 키트의 포함되는 교육용 자료는 이러한 약학적 조성물이 폐암의 치료를 위해 투여되어야 한다는 것을 지시한다. 또 다른 구체예에서, 폐암은 NSCLC이다.
한 구체예에서, 본 개시물의 약학적 키트의 포함되는 교육용 자료는 이러한 약학적 조성물이 자궁내막암의 치료를 위해 투여되어야 한다는 것을 지시한다. 또 다른 구체예에서, 자궁내막암은 고 MSI 자궁내막암, dMMR 자궁내막암, 및/또는 POLE 엑소뉴클레아제 도메인 돌연변이 양성 자궁내막암이다.
한 구체예에서, 본 개시물의 약학적 키트의 포함되는 교육용 자료는 이러한 약학적 조성물이 피부암의 치료를 위해 투여되어야 한다는 것을 지시한다. 또 다른 구체예에서, 피부암은 메르켈 세포 암종이다.
한 구체예에서, 본 개시물의 약학적 키트의 포함되는 교육용 자료는 이러한 약학적 조성물이 두경부암의 치료를 위해 투여되어야 한다는 것을 지시한다. 또 다른 구체예에서, 두경부암은 SCCHN이다.
한 구체예에서, 본 개시물의 약학적 키트의 포함되는 교육용 자료는 이러한 약학적 조성물이 전립선암의 치료를 위해 투여되어야 한다는 것을 지시한다. 또 다른 구체예에서, 전립선암은 mCRPC이다.
한 구체예에서, 본 개시물의 약학적 키트의 포함되는 교육용 자료는 이러한 약학적 조성물이 신장암의 치료를 위해 투여되어야 한다는 것을 지시한다. 또 다른 구체예에서, 신장암은 RCC이다. 또 다른 구체예에서, 신장암은 투명 세포 RCC이다.
한 구체예에서, 본 개시물의 약학적 키트의 포함되는 교육용 자료는 이러한 약학적 조성물이 흑색종의 치료를 위해 투여되어야 한다는 것을 지시한다.
한 구체예에서, 본 개시물의 약학적 키트의 포함되는 교육용 자료는 이러한 약학적 조성물이 요로상피암의 치료를 위해 투여되어야 한다는 것을 지시한다.
한 구체예에서, 본 개시물의 약학적 키트의 포함되는 교육용 자료는 이러한 약학적 조성물이 편평 세포 암의 치료를 위해 투여되어야 한다는 것을 지시한다.
한 구체예에서, 본 개시물의 약학적 키트의 포함되는 교육용 자료는 이러한 약학적 조성물이 신경교종의 치료를 위해 투여되어야 한다는 것을 지시한다.
한 구체예에서, 본 개시물의 약학적 키트의 포함되는 교육용 자료는 이러한 약학적 조성물이 자궁경부암의 치료를 위해 투여되어야 한다는 것을 지시한다.
한 구체예에서, 본 개시물의 약학적 키트의 포함되는 교육용 자료는 이러한 약학적 조성물이 신장암의 치료를 위해 투여되어야 한다는 것을 지시한다.
한 구체예에서, 본 개시물의 약학적 키트의 포함되는 교육용 자료는 이러한 약학적 조성물이 난염성 신장 세포 암종의 치료를 위해 투여되어야 한다는 것을 지시한다.
한 구체예에서, 본 개시물의 약학적 키트의 포함되는 교육용 자료는 이러한 약학적 조성물이 전이성 신장암의 치료를 위해 투여되어야 한다는 것을 지시한다.
한 구체예에서, 본 개시물의 약학적 키트의 포함되는 교육용 자료는 이러한 약학적 조성물이 자궁암의 치료를 위해 투여되어야 한다는 것을 지시한다.
본 개시물의 약학적 키트의 포함되는 교육용 자료는 약학적 조성물이 이러한 암의 치료를 위해 투여되어야 한다는 것을 지시할 수 있으며 이러한 암은 전이성 암이다. 일부 구체예에서, 본 개시물의 약학적 키트의 포함되는 교육용 자료는 약학적 조성물이 이러한 암의 치료를 위해 투여되어야 한다는 것을 지시할 수 있으며 이러한 암은 원발성 암이다.
일부 구체예에서, 본 개시물의 약학적 키트의 포함되는 교육용 자료는 약학적 조성물이 이러한 암에 대한 또 다른 치료 전에, 중에, 또는 후에 이러한 암의 치료를 위해 투여되어야 한다는 것을 지시할 수 있다. 이러한 특정 구체예에서, ㅇ이러한 교육용 자료는 약학적 조성물이 이러한 암의 치료에 대한 신보조 요법으로서 투여되어야 한다는 것을 지시할 수 있다. 이러한 다른 구체예에서 이러한 교육용 자료는 약학적 조성물이 이러한 암에 대한 보조 요법으로서 투여되어야 한다는 것을 지시할 수 있다. 이러한 다른 구체예에서 이러한 교육용 자료는 이러한 암의 치료를 위한 조합 요법의 구성요소로서 투여되어야 한다는 것을 지시할 수 있다.
일부 구체예에서, 본 개시물의 약학적 키트의 포함되는 교육용 자료는 약학적 조성물이 PD-L1을 발현하는 암의 치료를 위해 투여되어야 한다는 것을 지시할 수 있다. 교육용 자료는 특정 PD-L1 발현 척도 및 점수, 예를 들어, 1% 이상의 종양 비율 점수 (Tumor Proportion Score: TPS), 또는 1 이상의 조합 양성 점수 (Combined Positive Score: CPS)를 추가로 명시할 수 있다. 교육용 자료는 이러한 PD-L1 발현 점수가 규제 기관에 의해 사용에 대해 승인된 (예를 들어, FDA-승인된) 테스트에 의해 결정된다는 것을 추가로 명시할 수 있다. 이러한 테스트가 기재되어 있으며, 예를 들어, FDA-승인된 테스트가 FDA 웹사이트 (fda.gov/CompanionDiagnostics)에 나열되어 있고, 예를 들어, PD-L1 IHC 22C3 pharmDx를 포함하고, 추가적인 테스트가 Cheung et al., (2019), "Fit-For-Purpose PD-L1 Biomarker Testing For Patient Selection in Immuno-Oncology: Guidelines For Clinical Laboratories From the Canadian Association of Pathologists-Association Canadienne Des Pathologistes (CAP-ACP)." Appl Immunohistochem Mol Morphol 27 (10):699-714에 의해 기재되어 있다.
본 개시물의 본 개시내용의 약학적 조성물은 대상체에게 치료적 유효량 또는 예방적 유효량의 레티판리맙을 투여함으로써 질환, 장애 또는 감염과 관련된 하나 이상의 증상의 치료, 예방, 및 개선을 제공할 수 있다. 한 구체예에서, 이러한 약학적 조성물은 임의의 적합한 방법에 의해 결정된 바와 같이 실질적으로 정제된다 (즉, 그 효과를 제한하거나 원치않는 부작용을 생산하는 물질이 실질적으로 없다). 또 다른 구체예에서, 대상체는 비-영장류 (예를 들어, 소, 말, 고양이, 개, 설치류, 등) 또는 영장류 (예를 들어, 원숭이, 예컨대 시노몰구스 원숭이(cynomolgus monkey), 인간, 등)와 같은 포유동물을 포함하는 동물이다. 한 구체예에서, 대상체는 인간이다. 용어 "대상체" 및 "환자"는 본원에서 교체 가능하게 사용된다.
본 개시물의 약학적 조성물 (즉, 레티판리맙 조성물)을 투여하는 방법은 비경구 투여 (예를 들어, 정맥내)를 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 한 구체예에서, 본 개시물의 약학적 조성물 (즉, 레티판리맙 조성물)은 정맥내로 투여된다. 본 개시물의 약학적 조성물은, 제한되는 것은 아니지만, 대사 길항 물질 화학치료제 (예컨대 페메트렉세드), 백금-기반 화학치료제 (예컨대 예를 들어, 시스플라틴 및 카르보플라틴), 및 탁산-기반 화학치료제 (예컨대 예를 들어 파클리탁셀, 및 납(nab)-파클리탁셀)를 포함하는 화학치료제, 제한되는 것은 아니지만, 암 항원에 결합하는 것을 포함하는 항체, 및 항체-유사 분자를 포함하는 생물학적 작용제와 같은 다른 약학적 활성제와 함께 투여될 수 있다. 이러한 암 항원은 5T4, B7-H3, CD19, CD20, CD51, CD123, DR5, EGFR, EpCam, GD2, gpA33, HER2, ROR-1, TAG-72, VEGF-A 및/또는 VEGFR2를 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 이러한 암 항원에 결합하는 많은 항체 및 항체-유사 분자가 기재되어 있으며, 제한되는 것은 아니지만, 베바시주맙, 세툭시맙, 에노블리투주맙, 플로테투주맙, 마르게툭시맙, 오파투무맙, 파니투무맙, 리툭시맙, 트라스투주맙, 등을 포함한다.
한 구체예에서, 본 개시물의 약학적 조성물 (즉, 레티판리맙 조성물)의 양은 레티판리맙의 중량-기준 용량을 사용하여 결정된다. 용어 "중량-기준 용량"은, 본원에서 사용된 바와 같이, 환자 단위 체중 당 투여되는 레티판리맙의 별개의 양, 예를 들어, 대상체의 체중의 킬로그램 당 레티판리맙의 밀리그램 (mg/kg 체중, 본원에서 "mg/kg"으로 축약됨)을 나타낸다. 베이스라인에서 대상체의 체중을 기준으로 계산된 용량이 투여될 것이다. 전형적으로, 베이스라인 또는 확립된 안정기(plateau) 중량으로부터의 체중의 유의한 (예를 들어, 적어도 약 플러스 또는 마이너스 10%) 변화는 용량의 재계산을 유도한다. 단일 또는 다회수 용량이 제공될 수 있다.
특정 구체예에서, 레티판리맙은 필요로 하는 대상체에게 약 3 mg/kg 내지 약 10 mg/kg의 중량-기준 용량으로 투여된다. 특정 구체예에서, 레티판리맙은 필요로 하는 대상체에게 약 3 mg/kg 또는 약 10 mg/kg의 용량으로 투여된다. 중량-기준 용량에 관하여, 용어 "약"은 나열된 용량의 ± 10%인 범위를 나타내도록 의도되어서, 예를 들어, 약 10 mg/kg의 용량은 9 mg/kg 내지 11 mg/kg이다.
한 구체예에서, 본 개시물의 약학적 조성물 (즉, 레티판리맙 조성물)의 양은 레티판리맙의 균일 용량을 사용하여 결정된다. 용어 "균일 용량"은, 본원에서 사용된 바와 같이, 환자의 중량에 독립적인 용량을 나타내고, 치료되는 대상체에게 단일 용량으로 적합한 레티판리맙의 물리적으로 별개의 단위를 포함하며; 예를 들어 각 단위는 약학적 담체와 공동으로, 및 선택적으로 추가의 작용제와 공동으로 레티판리맙의 사전 결정된 양 (예를 들어, 원하는 치료 효과를 생산하도록 계산됨)을 함유한다. 단일 또는 다회수 균일 용량이 제공될 수 있다.
레티판리맙은 중량-기준 용량 (예를 들어, mg/kg 환자 중량 용량) 또는 균일 용량 (예를 들어, 375 mg 용량)으로 투여될 수 있다. 일반적으로, 레티판리맙 (및 선택적으로 추가의 약학적 활성제)의 용량은 대상체에게 레티판리맙을 치료적 유효량 또는 예방적 유효량으로 제공하기 위해 사용될 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "용량"은 한 번에 섭취된 약물의 명시된 양을 나타낸다. 용어 "투약량"은 명시된 기간에 걸친 용량의 명시된 양, 및 빈도를 투여하는 것을 나타내며; 따라서 용어 투약량은 연대순(chronological) 특징, 예컨대 주기을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 본 개시물의 약학적 조성물에서 레티판리맙의 "치료적 유효량"은, 암의 치료에 사용될 때, 암의 진행을 둔화시키고; 유체 (예를 들어, 혈액, 말초 세포 또는 림프액), 조직 또는 장기에서 암 세포의 수 (세포독성)를 감소시키고; 암 세포의 수를 비교적 일정하게 유지하고 (세포 증식 억제); 종양 크기를 감소시키고, 전이를 억제하고, 종양 성장을 억제하고 및/또는 암의 증상 중 하나 이상을 개선할 수 있는 양이다. 본 개시물의 약학적 조성물을 제제화하는데 사용하기 위한 레티판리맙의 치료적 유효량은 본원에서 제공되고 및/또는, 예를 들어, 치료되는 암의 유형, 전달 경로, 연령, 중량, 대상체의 증상의 심각도 및 대상체의 반응 패턴과 같은 특정 인자를 고려하여 의료 전문가에 의해 결정될 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, 본 개시물의 약학적 조성물에서 레티판리맙의 "예방적 유효량"은, 암의 예방에 사용될 때, 암의 발생 또는 재발을 방지하거나 그 위험을 감소시킬 수 있는 양이다. 본원에서 사용된 바와 같이, 본 개시물의 약학적 조성물, 용기, 키트 또는 방법으로 암을 치료하는 것은, 예를 들어, 필요로 하는 대상체에게 레티판리맙의 치료적 유효량 또는 예방적 유효량을 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
특정 구체예에서, 레티판리맙은 필요로 하는 대상체에게 약 375 mg의 균일 용량으로 투여된다. 특정 구체예에서, 레티판리맙은 필요로 하는 대상체에게 약 500 mg의 균일 용량으로 투여된다. 특정 구체예에서, 레티판리맙은 필요로 하는 대상체에게 약 750 mg의 균일 용량으로 투여된다. 균일 용량에 관하여, 용어 "약"은 나열된 용량의 ± 10%인 범위를 나타내도록 의도되어서, 예를 들어, 약 500 mg/kg의 용량은 450 mg 내지 550 mg일 것이다.
본 개시물의 약학적 조성물의 용량 (즉, 레티판리맙 조성물의 용량)은 적어도 2회 용량, 적어도 4회 용량, 적어도 6회 용량, 적어도 12회 용량, 또는 적어도 24회 용량, 또는 24회 초과의 용량을 포함하기에 충분한 기간에 걸쳐 주기적인 간격으로 투여될 수 있다. 일정 기간에 걸쳐 주기적인 간격으로 본 개시물의 약학적 조성물의 이러한 투여는 "치료 과정"으로 간주될 수 있다. 예를 들어, 투약량은, 예를 들어, 2주마다 1회 ("Q2W"), 3주마다 1회 ("Q3W"), 4주마다 1회 ("Q4W"), 또는 더 짧은 또는 더 긴 기간 동안 투여될 수 있다. 이러한 주기적인 투여는 일정 기간 동안, 예를 들어, 약 1 내지 52주 동안, 또는 약 52주 초과 동안 지속될 수 있다. 이러한 치료 과정은 다양한 더 짧은 간격, 예를 들어, 2 내지 8주의 증분으로 나누어질 수 있으며, 본원에서 각각 "주기"라고 불리고, 그 동안 정해진 횟수의 용량이 투여된다. 용량 및/또는 투여 빈도는 각 주기 동안 동일하거나 상이할 수 있다. 대상체를 효과적으로 치료하는데 필요한 투약량 및 시기에 영향을 미칠 수 있는 인자는, 예를 들어, 질환 또는 장애의 심각도, 제제, 전달 경로, 이전의 치료, 대상체의 일반적인 건강 상태 및/또는 연령, 및 대상체에 다른 질환의 존재를 포함한다. 더욱이, 치료적 유효량의 화합물로 대상체를 치료하는 것은 단일 치료를 포함할 수 있거나 일련의 치료를 포함할 수 있다.
"주입 양생법"은 환자에게 사전 결정된 주기 (또는 주기들) 동안 사전 결정된 빈도 (또는 일련의 이러한 빈도)로 사전 결정된 용량 (또는 일련의 이러한 사전 결정된 용량)이 투여되는 투약량의 투여이다. 본 개시물의 하나의 주입 양생법은 Q2W로 투여되는 약 1 mg/kg의 용량으로 본 개시물의 레티판리맙 조성물의 투여를 포함한다. 본 개시물의 또 다른 주입 양생법은 Q2W 또는 Q4W로 투여되는 약 3 mg/kg의 용량으로 본 개시물의 레티판리맙 조성물의 투여를 포함한다. 본 개시물의 또 다른 주입 양생법은 Q2W 또는 Q4W로 투여되는 약 10 mg/kg의 용량으로 본 개시물의 레티판리맙 조성물의 투여를 포함한다. 본 개시물의 또 다른 주입 양생법은 Q3W로 투여되는 약 375 mg의 균일 용량으로 본 개시물의 레티판리맙 조성물의 투여를 포함한다. 본 개시물의 또 다른 주입 양생법은 Q4W로 투여되는 약 500 mg의 균일 용량으로 본 개시물의 레티판리맙 조성물의 투여를 포함한다. 본 개시물의 또 다른 주입 양생법은 Q4W로 투여되는 약 750 mg의 균일 용량으로 본 개시물의 레티판리맙 조성물의 투여를 포함한다.
본 개시물의 특정 구체예에서, 약학적 조성물의 투여는 사전 결정된 빈도 또는 주기로, 또는 이러한 예정된 간격의 약 1 내지 3일 내에 이루어져서, 투여가 예정된 투여의 1 내지 3일 전에, 1 내지 3일 후에, 또는 당일에, 예를 들어, 3주마다 1회 (± 3일) 이루어진다는 것이 구체적으로 고려된다. 이러한 구체예에서, 본 개시물의 레티판리맙 조성물은 IV 투입에 의해 투여될 수 있다. 특정 구체예에서, 본 개시물의 약학적 조성물은 IV 투입으로 투여되며 이는 연속적 정맥내 투입, 또는 불연속적 정맥내 투입일 수 있다. 특정 구체예에서, 본 개시물의 레티판리맙은 본 개시물의 주입 양생법에 따라 IV 투입에 의해 적어도 약 1개월 이상, 적어도 약 3개월 이상, 적어도 약 4개월, 적어도 약 6개월 이상, 또는 적어도 약 12개월 또는 약 12개월 초과의 기간 동안 투여된다. 적어도 약 6개월 이상, 또는 적어도 약 12개월 또는 약 12개월 초과 동안, 또는 질환의 감소 또는 차도, 안정한 질환, 또는 관리 불가능한 독성이 관찰될 때까지의 치료 기간. 특정 구체예에서, 치료는 질환의 감소 또는 차도 또는 안정한 질환이 관찰된 이후 일정 기간 동안 지속된다. 특정 구체예에서, 치료는 질병, 부작용, 등으로 인해 중단될 수 있고 이러한 질병, 부작용, 등의 해결, 감소 또는 개선시 재개된다.
본 개시물의 방법의 특정 구체예에서, 약학적 조성물 (즉, 레티판리맙 조성물)은 IV 투입에 의한 투여를 위해 적합한 희석제, 예를 들어, 0.9% 염화나트륨 또는 D5W를 포함하는 투입 백으로 희석된다. 투입 또는 알레르기 반응이 일어날 수 있기 때문에, 이러한 투입 반응의 예방을 위한 예비 투약(premedication)이 활용될 수 있고 과민증(anaphylaxis)에 대한 예방책이 항체 투여 중에 관찰될 수 있다. 한 구체예에서, IV 투입은 약 30분 내지 약 120분, 약 30분 내지 약 90분, 약 30분 내지 약 60분, 약 30분, 약 60분, 또는 약 120분에 걸쳐 대상체에게 투여된다. 특정 구체예에서, IV 투입은 약 30분 또는 약 60분에 걸쳐 대상체에게 투여된다. 다른 구체예에서, IV 투입은 약 30분에 걸쳐 대상체에게 투여된다.
약학적 조성물 (예컨대 본 개시물의 레티판리맙 조성물)을 포함하는 주입 용액은, 예를 들어, 중력에 의한 또는 고정된(stationary) 투입 펌프를 사용하는 정맥내 투여에 적합하다. 본 개시물의 레티판리맙 조성물은 레티판리맙 주입 용액을 얻기 위해 0.9% 염화나트륨 또는 D5W와 조합될 수 있다. 특정 구체예에서, 치료 투약량의 투여는 적어도 30분 또는 적어도 60분에 걸쳐 이루어진다.
일부 구체예에서, 약 3 mg/kg 내지 약 10 mg/kg의 중량-기준 용량이 환자 또는 대상체에게 투여된다. 한 구체예에서, 약 3 mg/kg의 중량-기준 용량이 환자 또는 대상체에게 투여된다. 또 다른 구체예에서, 약 10 mg/kg의 중량-기준 용량이 환자 또는 대상체에게 투여된다. 또 다른 특정 구체예에서, 약 3 mg/kg 내지 약 10 mg/kg의 중량-기준 용량은 Q2W로 투여된다. 다른 구체예에서, 약 3 mg/kg의 중량-기준 용량은 Q2W로 투여된다. 다른 구체예에서, 약 10 mg/kg의 중량-기준 용량은 Q2W로 투여된다. 다른 구체예에서, 약 3 mg/kg 내지 약 10 mg/kg의 중량-기준 용량은 Q3W로 투여된다. 다른 구체예에서, 약 3 mg/kg의 중량-기준 용량은 Q3W로 투여된다. 다른 구체예에서, 약 10 mg/kg의 중량-기준 용량은 Q3W로 투여된다. 다른 구체예에서, 약 3 mg/kg 내지 약 10 mg/kg의 중량-기준 용량은 Q4W로 투여된다. 다른 구체예에서, 약 10 mg/kg의 중량-기준 용량은 Q4W로 투여된다.
한 구체예에서, 약 375 mg의 균일 용량이 환자 또는 대상체에게 투여된다. 한 구체예에서, 약 500 mg의 균일 용량이 환자 또는 대상체에게 투여된다. 한 구체예에서, 약 750 mg의 균일 용량이 환자 또는 대상체에게 투여된다. 다른 구체예에서, 약 375 mg의 균일 용량은 Q2W로 투여된다. 다른 구체예에서, 약 500 mg의 균일 용량은 Q2W로 투여된다. 다른 구체예에서, 약 750 mg의 균일 용량은 Q2W로 투여된다. 다른 구체예에서, 약 375 mg의 균일 용량은 Q3W로 투여된다. 다른 구체예에서, 약 500 mg의 균일 용량은 Q3W로 투여된다. 다른 구체예에서, 약 750 mg의 균일 용량은 Q3W로 투여된다. 다른 구체예에서, 약 375 mg의 균일 용량은 Q4W로 투여된다. 다른 구체예에서, 약 500 mg의 균일 용량은 Q4W로 투여된다. 다른 구체예에서, 약 750 mg의 균일 용량은 Q4W로 투여된다.
한 구체예에서, 이러한 용량의 투여는 적어도 약 30분에 걸쳐 또는 적어도 약 120분에 걸쳐 이루어진다. 또 다른 구체예에서, 이러한 용량의 투여는 적어도 약 30분에 걸쳐 또는 적어도 약 90분에 걸쳐 이루어진다. 또 다른 구체예에서, 이러한 용량의 투여는 적어도 약 30분에 걸쳐 또는 적어도 약 60분에 걸쳐 이루어진다. 또 다른 구체예에서, 레티판리맙 주입 용액의 투여는 적어도 약 30분 동안 지속적인 투입에 의해 이루어진다. 또 다른 구체예에서, 레티판리맙 주입 용액의 투여는 적어도 약 60분 동안 지속적인 투입에 의해 이루어진다.
주입 용액을 형성하기 위해서, 약학적 조성물 (즉, 본 개시물의 레티판리맙 조성물)은, 예를 들어, 0.9% 염화나트륨 또는 D5W (명목상 부피 100 mL 또는 250 mL)를 함유하는 용기, 예컨대 IV 백에 추가될 수 있다. 한 구체예에서, 본 개시물의 약학적 조성물은 0.9% 염화나트륨 또는 D5W를 함유하는 용기에 추가되기 전에 부드럽게 휘저어진다. 한 구체예에서, 용기는 IV 백이다. 한 구체예에서, IV 백은 폴리비닐 클로라이드 (PVC) 백, 폴리올레핀 코폴리머 (폴리프로필렌 및 폴리에틸렌) 백, 디-2-에티헥실 프탈레이트 (DEHP)를 함유하는 PVC 백, 폴리아미드 코팅을 가진 폴리올레핀 백, 또는 에틸렌 비닐 아세테이트 (EVA) 백이다. 한 구체예에서, 인-라인(in-line) 필터가 투여 중에 사용된다. 한 구체예에서, 필터는 0.2 μm, 5 μm 또는 15 μm의 기공 크기를 갖는다. 또 다른 구체예에서, 0.2 μm 기공 크기 라인-라인(line-line) 필터가 사용된다. 또 다른 구체예에서, 필터는 폴리비닐리덴 플루오라이드 또는 셀룰로스 아세테이트 필터이다. 또 다른 구체예에서, 필터는 폴리에테르설폰 (PES) 필터이다. 일부 구체예에서, 본 개시물의 약학적 조성물의 원하는 부피가 IV 백에 추가되고, 예를 들어, 부드럽게 뒤집어져서 주입 용액을 혼합할 수 있다.
한 구체예에서, 제조된 주입 용액은 즉시 사용된다. 또 다른 구체예에서, 제조된 주입 용액은 약 25℃에서 약 6시간 동안 또는 약 2 내지 8℃에서 최대 약 24시간 동안 저장된다. 또 다른 구체예에서, 약 2 내지 8℃에서 최대 약 24시간 동안 저장된, 제조된 주입 용액은 투여 전에 실온에서 4시간 평형 기간 동안 저장된다.
본 개시물의 약학적 조성물, 용기, 및 키트는, 예를 들어, 치료적 유효량 또는 예방적 유효량으로 암의 치료, 및 특정 구체예에서는, PD-L1을 발현하는 암의 치료를 위한 방법에 사용될 수 있다. 일부 구체예에서, 본 개시물의 방법은, 예를 들어, 치료적 유효량 또는 예방적 유효량으로 암의 치료를 위해 필요로 하는 대상체에게 본 개시물의 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 본 개시물의 약학적 조성물, 용기, 및 키트로 치료되는 암은 부신암, AIDS-관련 암, 포상 연부 육종, 항문암 (예컨대 항문관의 편평 세포 암종 (SCAC)), 방광암, 골암, 뇌암 및 척수암, 유방암 (예컨대 HER2+ 유방암 또는 삼중 음성 유방암 (TNBC)), 경동맥 소체 종양, 자궁경부암 (예컨대 HPV-관련 자궁경부암), 연골육종, 척색종, 난염성 신장 세포 암종, 투명 세포 암종, 결장암, 결장직장암, 결합조직성 소원형 세포 종양, 뇌실막종, 자궁내막암 (예컨대 비선택된 자궁내막암, 고 MSI 자궁내막암, dMMR 자궁내막암, 및/또는 DNA 폴리머라제 ε (POLE) 엑소뉴클레아제 도메인 돌연변이 양성 자궁내막암), 유잉 육종, 골외 점액성 연골육종, 담낭암 또는 담도암 (예컨대 담관암종 담도암), 위암, 위식도 접합부 (GEJ) 암, 임신성 영양막 질환, 생식 세포 종양, 신경교종, 교모세포종, 두경부암 (예컨대 두경부의 편평 세포 암종 (SCCHN)), 혈액학적 악성 종양, 간세포 암종, 섬 세포 종양, 카포시 육종, 신장암 (예컨대 신장 세포 암종 (RCC), 투명 세포 RRC, 유두상 RCC 및 난염성 RCC), 백혈병 (예컨대 급성 골수성 백혈병), 지방육종/악성 지방종성 종양, 간암 (예컨대 간세포 암종 간암 (HCC)), 림프종 (예컨대 미만성 거대 B 세포 림프종 (DLBCL), 비-호지킨 림프종 (NHL)), 폐암 (예컨대 소세포 폐암 (SCLC), 비-소세포 폐암 (NSCLC)), 수모세포종, 흑색종 (예컨대 포도막 흑색종), 수막종, 중피종 (예컨대 중피 인두암), 다발성 내분비선 신생물, 다발성 골수종, 골수이형성 증후군, 신경아세포종, 신경내분비 종양, 난소암, 췌장암, 유두상 갑상선 암종, 부갑상선 종양, 소아 암, 말초 신경집 종양, 인두암, 크롬 친화성 세포종, 뇌하수체 종양, 전립선암 (예컨대 전이성 거세 저항성 전립선암 (mCRPC)), 후부 포도막 흑색종, 전이성 신장암, 간상소체 종양, 횡문근육종, 육종, 피부암 (예컨대 메르켈 세포 암종), 아동기 소원형 청색 세포 종양 (예컨대 신경아세포종 및 횡문근육종), 연부 조직 육종, 편평 세포 암, 위암, 활막육종, 고환암, 흉선 암종, 흉선종, 갑상선암, 요로상피암, 및 자궁암으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 구체예에서, 본 개시물의 약학적 조성물은 항문암, 유방암, 자궁경부암, 난염성 신장 세포 암종, 결장직장암, 자궁내막암, 위암, GEJ 암, 신경교종, 두경부암, 신장암, 간암, 폐암, 림프종, 흑색종, 다발성 골수종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 전이성 신장암, 피부암, 요로상피암, 및 자궁암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 암의 치료에 사용되어야 한다.
한 구체예에서, 본 개시물의 약학적 조성물은 항문암의 치료에 사용된다. 또 다른 구체예에서, 항문암은 SCAC이다.
한 구체예에서, 본 개시물의 약학적 조성물은 폐암의 치료에 사용된다. 또 다른 구체예에서, 폐암은 NSCLC이다.
한 구체예에서, 본 개시물의 약학적 조성물은 자궁내막암의 치료에 사용된다. 또 다른 구체예에서, 자궁내막암은 고 MSI 자궁내막암, dMMR 자궁내막암, 및/또는 POLE 엑소뉴클레아제 도메인 돌연변이 양성 자궁내막암이다.
한 구체예에서, 본 개시물의 약학적 조성물은 피부암의 치료에 사용된다. 또 다른 구체예에서, 피부암은 메르켈 세포 암종이다.
한 구체예에서, 본 개시물의 약학적 조성물은 두경부암의 치료에 사용된다. 또 다른 구체예에서, 두경부암은 SCCHN이다.
한 구체예에서, 본 개시물의 약학적 조성물은 전립선암의 치료에 사용된다. 또 다른 구체예에서, 전립선암은 mCRPC이다.
한 구체예에서, 본 개시물의 약학적 조성물은 신장암의 치료에 사용된다. 또 다른 구체예에서, 신장암은 RCC이다. 또 다른 구체예에서, 신장암은 투명 세포 RCC이다.
한 구체예에서, 본 개시물의 약학적 조성물은 흑색종의 치료에 사용된다.
한 구체예에서, 본 개시물의 약학적 조성물은 요로상피암의 치료에 사용된다.
한 구체예에서, 본 개시물의 약학적 조성물은 편평 세포 암의 치료에 사용된다.
한 구체예에서, 본 개시물의 약학적 조성물은 신경교종의 치료에 사용된다.
한 구체예에서, 본 개시물의 약학적 조성물은 자궁경부암의 치료에 사용된다.
한 구체예에서, 본 개시물의 약학적 조성물은 신장암의 치료에 사용된다.
한 구체예에서, 본 개시물의 약학적 조성물은 난염성 신장 세포 암종의 치료에 사용된다.
한 구체예에서, 본 개시물의 약학적 조성물은 전이성 신장암의 치료에 사용된다.
한 구체예에서, 본 개시물의 약학적 조성물은 자궁암의 치료에 사용된다.
일부 구체예에서, 본 개시물의 약학적 조성물은 이러한 암의 치료에 사용되며 이러한 암은 전이성 암이다. 일부 구체예에서, 본 개시물의 약학적 조성물은 이러한 암의 치료에 사용되며 이러한 암은 전이성 암이다.
이러한 특정 구체예에서, 본 개시물의 약학적 조성물은 이러한 암의 치료를 위한 신보조 요법으로서 사용된다. 이러한 특정 구체예에서, 본 개시물의 약학적 조성물은 이러한 암의 치료를 위한 보조 요법으로서 사용된다. 이러한 다른 구체예에서, 본 개시물의 약학적 조성물은 이러한 암의 치료를 위한 조합 요법의 구성쇼소로서 사용된다.
특정 구체예에서, 본 개시물의 약학적 조성물은 이러한 암의 치료에 사용되며, 이러한 암은 PD-L1을 발현한다. PD-L1을 발현하는 암을 확인하기 위한 규제 기관에 의해 승인된 방법 및 테스트가 기재되었고 (예를 들어, FDA website:fda.gov/CompanionDiagnostics 참조), 예를 들어, PD-L1 IHC 22C3 pharmDx를 포함하고, 추가적인 테스트는 Cheung et al., (2019), "Fit-For-Purpose PD-L1 Biomarker Testing For Patient Selection in Immuno-Oncology: Guidelines For Clinical Laboratories From the Canadian Association of Pathologists-Association Canadienne Des Pathologistes (CAP-ACP)." Appl Immunohistochem Mol Morphol 27 (10):699-714)에 기재되어 있다.
실시예
지금까지 본 개시물을 일반적으로 기재하였지만, 이것은 다음 실시예를 참조하면 더 쉽게 이해될 것이며, 이것들은 예시의 방법으로 제공되고 본 개시물을 제한하려는 의도는 아니다.
실시예 1.
레티판리맙을 함유하는 약학적 조성물의 개발
바이알 내 액체 조성물에서 레티판리맙을 포함하는 안정한 무항산화제 약학적 조성물 ("레티판리맙 의약품 (DP) 조성물")을 제조하였다. 본원에서 개시된 바와 같이, 레티판리맙은 서열 번호: 1의 아미노산 서열을 가진 중쇄 및 서열 번호: 2의 아미노산 서열을 가진 경쇄를 포함하는 PD-1 결합 도메인을 포함한다. 경쇄는 레티판리맙의 CDRL1, CDRL2 및 CDRL3을 포함하는 가변 도메인 (VLPD-1)을 포함하고 중쇄는 레티판리맙의 CDRH1, CDRH2 및 CDRH3을 포함하는 가변 도메인 (VHPD-1)을 포함한다.
1.1. 예시의 레티판리맙 DP 조성물의 표적 생성물 프로파일
250 mg, 375 mg, 및 500 mg 바이알에 대한 예시의 레티판리맙 DP 조성물의 표적 생성물 프로파일은 하기 표 1에 나타나있다.
1.2. 예시의 레티판리맙 의약품 (DP) 조성물의 개발의 요약
초기에, pH, 부형제 및 계면활성제의 효과를 결정하기 위해 10 mg/mL의 단백질 농도를 선택하였다. 레티판리맙 생성물 안정성을 상이한 저장 온도, 실온에서의 교반 스트레스 하에서, 및 냉동 해동 조건 하에서 평가하였다. 최적의 제제화 완충액을 선택할 때, 25 mg/mL에서의 레티판리맙 생성물 안정성을 상이한 저장 온도, 실온에서의 교반 스트레스 하에서, 및 냉동 해동 조건 하에서 평가하였다.
이들 연구에서, 레티판리맙을 항산화제 (예를 들어, 히스티딘, 메티오닌)를 사용하지 않고 제제화하였다. 레티판리맙의 안정성을 수크로스, 염화나트륨 및 폴리소르베이트 80 (PS80)의 존재시 pH 5 (10 mM 나트륨 아세테이트 완충액)와 pH 6 (10 mM 포스페이트 완충액) 사이에서 비교하였다. 하기 기재된 바와 같이, 레티판리맙은 안정화제의 존재시에도 pH 6의 나트륨 포스페이트 완충액에서 침전되고 가시성 입자를 형성하였다. 레티판리맙은 다양한 스트레스 조건에 대해 pH 5의 아세테이트 완충액에서 더 안정한 것이 관찰되었고 수크로스의 존재는 단백질을 더 안정화시켰다. 따라서, 이 실시예에서, 10 mM 나트륨 아세테이트 완충액 (3 mM 빙초산, 7 mM 나트륨 아세테이트) pH 5를 추가의 개발을 위한 제제화 완충액으로 선택하였다.
정맥내 (i.v.) 투여에 적합한 장성을 달성하기 위해, 비-이온성 삼투질 수크로스를 이 예시의 약학적 제제에서 레티판리맙에 대한 영향에 대해 단독으로 및 이온성 삼투질 염화나트륨와 조합하여 평가하였다. 계면활성제, PS80의 추가를 또한 평가하여 안정성이 향상되는지를 결정하였다. 연구 결과에 기초하여, 10 mM 나트륨 아세테이트 (본원에서 10 mM 아세테이트라고도 불림) pH 5 중의 9% 수크로스, 0.01% 폴리소르베이트 80를 이 실시예에서 추가의 평가를 위한 제제화 완충액으로 선택하였다. 연구 및 결과는 하기 더 상세히 기재된다.
1.3. 10 mg/mL 단백질 농도의 안정성의 평가
1.3.1. 냉동 해동 연구
스크리닝된 4개의 예시의 제제에서 레티판리맙의 안정성에 대한 5 주기 동안의 -80℃에서의 냉동 및 25℃에서의 해동의 영향을 평가하기 위해 냉동/해동 연구를 수행하였다. 샘플을 조정밀 액체 입자 계수 ("HIAC"), 크기 배제 고성능 액체 크로마토그래피 ("SE-HPLC") 및 환원성 및 비-환원성 모세관 전기영동-나트륨 도데실 설페이트 ("CE-SDS")에 의해 초기 및 1, 3, 및 5 주기 이후 외관, 현미경 가시성 입자에 대해 분석하였다. 모든 조건에서 용액의 외관은 가시성 입자 없이 투명한 무색 용액이었다. 추가적인 분석 결과는 표 2에서 요약된다.
얻어진 결과는 다회수 냉동 해동 후 수크로스 단독 조건에서 PS80의 부재시 훨씬 더 많은 현미경 가시성 입자가 형성되었고 PS80의 존재가 현미경 가시성 입자를 크게 감소시켰다는 것을 나타낸다. 하지만, PS80가 있거나 없이 50mM 염화나트륨의 존재시 더 많은 현미경 가시성 입자가 초기 조건에서 및 냉동 해동 5 주기 이후 관찰되었다. HMW 종, 또는 순도의 유의한 변화는 냉동/해동 5 주기 이후 4개의 제제 중 어느 것에 대해서도 환원성 및 비-환원성 CE-SDS에 의해 관찰되지 않았다. 냉동/해동 연구로부터, 9% 수크로스, 0.01% PS80, 10 mM 아세테이트 pH 5가 레티판리맙에 대한 예시의 제제 중 가장 안정하였다.
1.3.2. 교반 연구
25℃에서 5일 동안 250 rpm으로의 교반 연구를 수행하여 스크리닝 동안 4개의 예시의 제제 모두에서 안정성을 평가하였다. 샘플을 T=0 (교반 없음), 1, 3, 및 5일에 HIAC, SE-HPLC, 환원성 및 비-환원성 CE-SDS에 대해 분석하였다. 결과는 표 3에서 요약된다.
현미경 가시성 입자 함유량은 초기 시점에 수크로스 플러스 PS80 조건과 비교하여 수크로스 단독 조건 (PS80 없음)에서 더 높았다. 현미경 가시성 입자 함유량은 염화나트륨의 존재 및 PS80의 부재시 크게 높아졌다. 염 조건에서 PS80의 존재는 현미경 가시성 입자를 감소시켰고 그 수준은 초기 및 진탕(shaking) 5일 후와 비슷했다. HMW 종, 또는 순도의 유의한 변화는 진탕 후 5일에 4개의 제제 중 어느 것에 대해서도 환원성 및 비-환원성 CE-SDS에 의해 관찰되지 않았다.
1.3.3. 가속화 및 스트레스 열 연구
4개의 예시의 10 mg/mL 아세테이트 조성물 중의 레티판리맙을 25℃의 가속화 조건 및 40℃의 스트레스 조건에서 3주 동안 저장하였다. 샘플을 안정성을 결정하기 위해 초기, 1, 2, 및 3주 시점에 외관 및 SE-HPLC에 대해 분석하였다. 외관 분석은 모든 샘플이 모든 시점에 가시성 입자가 없는 투명한 무색 용액임을 나타냈다. 가속화 및 스트레스 조건에 대한 SE-HPLC 결과는 표 4에 나타나있다.
결과는 4개의 아세테이트 조성물 모두가 25℃에서 3주 동안 안정하지만, 레티판리맙의 HMW 종이 염화나트륨의 부재시의 제제와 비교하여 염화나트륨의 존재시 40℃에서 저장될 때 더 빠르게 형성된다는 것을 나타낸다. 이들 결과는 10 mM 아세테이트 pH 5 중의 9% 수크로스, 0.01% PS80이 레티판리맙에 대해 적합한 제제화 완충액이라는 추가의 증거로서 스트레스 조건에서 양호한 안정성 프로파일을 입증한다.
10 mM 아세테이트 중의 레티판리맙, 9% 수크로스 및 0.01% PS80을 적합한 DP 조성물로 평가하였고 가속화 (25℃) 안정성 연구로부터 저장된 샘플을 평가하여 전하 불균질성의 임의의 변화가 1개월 저장 후 관찰되는지를 결정하였다. 표 5에서 나타난 cIEF는 허용 가능한 전하 변이체 안정성 프로파일을 확인한다.
1.4. 선택된 단백질 농도 (25 mg/mL)에서 안정성의 평가
초기 임상 연구 중에 용량 상승 및 확장 연구를 위해 계획된 임상 주입, 뿐만 아니라 더 높은 단백질 농도로 더 작은 부피를 조작하기 위한 편의성 및 주어진 힘 당 더 작은 바이알 크기의 수용에 기초하여 단백질 농도를 25 mg/mL로 선택하였다. 따라서, 예시의 DP 조성물 (10 mM 아세테이트, pH 5, 9% 수크로스, 0.01% 폴리소르베이트 80, pH 5.1)의 안정성을 10 mg/mL 연구와 유사한 방식으로 25 mg/mL에서 평가하였다. 수행된 연구는 냉동/해동 연구 (5 주기 동안 -80℃에서 냉동 및 25℃에서 해동; 표 6), 교반 연구 (25℃에서 5일 동안 250 rpm; 표 7) 및 가속화 저장 연구 (1개월 동안 25℃ 가속화 저장 조건; 표 8)를 포함하였다.
표 6 내지 8에서 나타난 바와 같이, 제제는 HIAC 광 차폐(light obscuration) 분석에 의해 현미경 가시성 입자의 유의한 증가를 입증하지 못했다. 추가적으로, SE-HPLC에 의해 HMW 종, 비-환원성 및 환원성 CE-SDS에 의해 단편 및 cIEF에 의해 전하 불균질성의 유의한 변화가 관찰되지 않았다. 결과는 제제에서 25 mg/mL 레티판리맙의 허용 가능한 안정성을 입증한다.
레티판리맙 DP 조성물을 pH 5.1에서 10 mM 나트륨 아세테이트 (0.95 mg/mL 나트륨 아세테이트 3수화물, 0.18 mg/mL 빙초산) 중의 25 mg/mL 레티판리맙, 90 mg/mL 수크로스, 및 0.1 mg/mL 폴리소르베이트 80으로 제제화하였다. 선택된 레티판리맙 DP 조성물의 구성요소는 하기 표 9에서 나타나있다. 표 9에서 나타난 바와 같이 10 mL 또는 20 mL 1형 보로실리케이트 바이알에서 레티판리맙 DP 조성물을 제공하였다: 250 mg/10 mL (10 mL 바이알), 375 mg/15 mL (20 mL 바이알) 또는 500 mg/20 mL (20 mL 바이알).
1.5. 실험 설계를 사용한 레티판리맙 조성물 특성화 및 견고성 연구
사용하기 위한 예시의 레티판리맙 DP 조성물의 견고성을 입증하고 레티판리맙 DP 조성물 제조 공정에 대한 제어 전략을 개발하기 위해 실험 설계 (Design of Experiments: DoE) 연구를 수행하였다. DoE 연구를 사용하여 표적 조성물을 넘어서는 다양한 조성물 파라미터에 걸쳐 예시의 레티판리맙 DP 조성물의 견고성을 입증하였으며, 레티판리맙 DP 조성물을 2 내지 8℃의 권장되는 저장 온도에서 24개월 동안 및 25℃의 가속화 온도 조건에서 6개월 동안 평가하였다.
5개의 조성물 파라미터의 범위를 표 10 및 표 11에서 나타난 바와 같이 조사하였다. DoE 연구 설계를 위해 설계된 모든 제제 (F1 내지 F16)에 더하여, 중심점 제제 (F9 및 F16), 및 낮은 단백질 농도 제제 (21 mg/mL, F1, F4, F6, F7, F12, 및 F15) 및 높은 단백질 농도 제제 (29 mg/mL, F2, F3, F5, F8, F13 및 F14)를 평가하였다. 이 연구에서 평가된 모든 제제 파라미터는 제조 중에 각각의 농도의 상한 및 하한을 넘어서도록 의도되었다. 예를 들어, PS80에 대한 범위는 0.02 mg/mL 내지 0.53 mg/mL로 다양했다. 이 특정한 경우에, 테스트되는 값은 제조 중에 원하는 범위보다 실질적으로 더 넓었다. DoE 연구 pH를 pH 4.5 내지 pH 5.7 내에서 평가하였다. 평가된 단백질 농도 범위는 표적 ± 15%였다.
지정된 제제를 접선 유동 여과를 통해 제조한 후, 생성물 안정성을 의도된 장기간 저장 조건 (2 내지 8℃)에서 최대 48개월 동안 및 가속화 조건 (25℃) 하에서 6개월 동안 평가하였다 (실시예 3 참조).
각 시점에, 의약품 품질에 대한 제제 변수의 영향을 다음 검정을 사용하여 평가하였다: 시각적 외관, 고성능 크기 배제 크로마토그래피 (SE-HPLC), 모세관 등전점 포커싱 (cIEF), 단백질 농도 (Abs280), 현미경 가시성 입자 계수 (HIAC), pH, 및 PD-1 결합 ELISA.
생성물 품질에 대한 각 제제 변수의 통계적 유의성을 다변량 분석 (MVA)을 수행하여 평가하였다. 개개의 제제 파라미터와 생성물 품질, 뿐만 아니라 각 제제화 인자의 중요성의 관계를 이해하기 위해 예측 프로파일러를 생성하였다.
1.5.1. 실험 설계를 사용한 제제 견고성 안정성 연구의 결과
실험 설계 및 통계 분석은 생성물 품질 속성과 선택된 제제 파라미터, 뿐만 아니라 저장 조건 사이의 관계에 대한 이해를 제공한다. 6개월 동안 5 ± 3℃ 및 25℃에서 저장된 제제 샘플에 대한 예측 프로파일러는 도 1에 나타나있다. 다양한 생성물 품질 속성에 대한 제제 견고성 안정성 연구의 결과는 하기 섹션에서 논의된다.
1.5.1.1. SE-HPLC에 의해 모니터링된 % 모노머, % HMW 및 % LMW 종의 결과
SE-HPLC 연구는 % 모노머 (M) 및 %HMW 둘 다에 대해, 2 내지 8℃에서 저장된 제제화된 샘플이 6개월 동안 안정했다는 것을 입증했으며 데이터의 추세는 안정성의 주요 변화가 없음을 나타낸다. 모노머 함유량에 대해, pH 수준에 관계없이 2 내지 8℃에서 6개월 저장한 후 0.3%보다 높은 감소가 검출되지 않았다. 25℃에서의 가속화 저장 조건 하에서, 모노머 순도는 6개월에 걸쳐 0.1 내지 2.6%의 하락을 나타냈다. 이에 상응하여, %HMW는 16개 제제 모두에서 6개월에 걸쳐 0.1 내지 2.2% 증가하였다.
이들 안정성 데이터는 레티판리맙 제제의 pH, 부형제 및 완충액 조건의 변화가 평가된 범위 내에서 권장되는 2 내지 8℃ 저장 온도에서 저장 시기에 따른 % 모노머, % HMW 및 % LMW 종의 주요 변화를 초래하지 않는다는 것을 입증한다.
1.5.1.2. cIEF에 의해 모니터링된 전하 불균질성 변화
모든 예시의 제제의 전하 불균질성을 산성 변이체 ("AV"), 주요 전하 피크 ("MCP"), 및 염기성 변이체 ("BV")를 측정함으로써 cIEF를 통해 모니터링하였다.
테스트된 부형제 및 pH 조건의 범위 내에서 의도된 온도 (2 내지 8℃)에서의 저장은 전하 불균질성의 작은 변화만을 초래하며, 제제 파라미터 중 어느 것으로부터의 통계적으로 유의한 영향은 2 내지 8℃에서 저장된 제제에 대한 전하 변이체에 대해서 발견되지 않았다. 더 확연한 변화는 25℃에서 6개월 저장 이후에 관찰되었다. pH 및 PS80은 25℃에서 예시의 제제에 대한 전하 불균질성에 대해 통계적으로 유의한 영향을 나타낸다.
2 내지 8℃에서, 6개월 후 AV의 약간의 증가만이 검출되었으며, 1.2%를 초과하지 않았다. 25℃에서 6개월 저장 후, AV 수준은 각각 pH 5.7 및 pH 4.5에서 제제에 대해 평균 13.2% 및 14.4%만큼 증가하였다. 이에 더하여, pH 5.1에서 표적 제제에 대해 AV의 12.8%의 증가가 관찰되었다.
이에 상응하여, 장기간 조건 (2 내지 8℃)에서 6개월 동안 저장한 후 16개의 제제 모두에 대해 cIEF MCP 결과에서 약간의 변화가 관찰되었다. MCP 수준의 하락은 0.6%를 초과하지 않았다. 하지만, 25℃에서의 가속화 조건 하에서, MCP 수준은 최대 14.5% 감소하였다.
2 내지 8℃에서, BV의 약간의 하락이 검출되었고 감소는 0.9%를 초과하지 않았다. BV 수준의 더 확연한 변화는 25℃에서 최대 6개월 동안 저장된 샘플에 대해 발생하였고, 감소는 4.9%를 초과하지 않았다.
안정성 연구의 결과는 pH = 5.1 ± 0.3이 권장되는 2 내지 8℃ 저장에서 분해물이 가장 적은 pH 범위라는 것을 나타냈다. 이들 제제 견고성 안정성 연구는 레티판리맙 제제의 부형제 및 완충액 조건의 pH가 2 내지 8℃의 권장되는 저장 온도에서 저장 중에 평가되는 범위 내에서 전하 불균질성 프로파일의 작은 변화만을 초래했다는 것을 입증한다. 전하 불균질성 변이체의 이들 작은 변화는 레티판리맙의 상대적 효능의 큰 변화로 해석되지 않았다.
1.5.1.3. 시각적 외관 및 현미경 가시성 입자
선명도 및 가시성 입자에 관하여 모든 제제의 외관을 결정하였다. 특히, 다른 제제에 비해 제제 F13에 대해, 특히 2 내지 8℃에서 저장된 샘플에 대해 침전물과 함께 더 높은 유백광이 관찰되었다. 특정 이론에 결부되길 바라지 않으면서, 이러한 물리적 불안정성은 단백질 침전을 유발하는 가장 높은 단백질 농도와 결합된 가장 나쁜 주변 조건 (가장 낮은 PS80 함유량, 가장 낮은 수크로스 함유량, 가장 높은 pH)에 있는 개개의 제제 파라미터의 조합 효과 때문이다. 시각적 외관 결과 및 현미경 가시성 입자 데이터에 기초하여, 평가된 PS80 수준은 입자 형성에 대해 레티판리맙 DP 조성물을 안정화시키는데 효과적이었다.
1.6. 제제 개발 요약
제제 개발 연구에 기초하여, 예시의 무항산화제 DP 조성물 (pH 5.1에서 25 mg/mL 레티판리맙, 10 mM 아세테이트, 9% 수크로스, 및 0.01% PS80)은 양호한 안정성을 제공하였고 25 mg/mL의 농도에서 레티판리맙의 최적의 조성물을 발생시켰으며, 더 높은 레티판리맙 농도가 이들 연구에 의해 고려되고 지지된다. 후속 단계로서, 제제 견고성 연구는 일련의 제제 파라미터를 변화시킴으로써 예시의 레티판리맙 DP 조성물의 견고성을 확립하려는 의도였다. 레티판리맙 DP의 역사적 안정성 프로파일과 일치하여, 장기간 저장 조건 (2 내지 8℃)보다 높아진 온도 (25℃)에서 가속화된 저장 조건 하에 더 확연한 화학적 분해 효과가 관찰되었다. 2 내지 8℃에서, pH는 생성물 안정성에 대해 통계적으로 유의한 효과를 나타내는 유일한 제제 파랄미터이지만, 관찰된 변화는 실제 값이 품질 속성에 대한 사양 내에 있고, 어떤 경우에는 검정 가변성 내에 있기 때문에 실질적으로 유의하지 않다.
가속화 저장 조건 (25℃) 하에서, 다양한 pH 및 PS80 수준이 시간이 흐름에 따라 응집체 형성 (SE-HPLC) 및 전하 불균질성 (cIEF)에 대한 영향을 나타냈다. 이온 강도 및 단백질 농도가 또한 각각 염기성 변이체 및 HMW%에 대한 영향을 나타내는 것으로 관찰되었다. 하지만, 모든 폼질 속성에 대한 실제 값은 여전히 사양 내에 있다.
요약하면, 제제 견고성 연구로부터 수집된 데이터는 DP 조성물의 pH, PS80, 수크로스, 및 완충액 염 농도 사양을 지지한다. 다른 기재된 항체 조성물과 대조적으로, DP 조성물은 항산화제를 추가하지 않고 레티판리맙의 안정한 조성물을 제공한다.
1.7. 레티판리맙 조성물이 바이알에 공급되는 방법
레티판리맙 DP 조성물은 멸균 완충된 수용액으로서 공급되고 20 mm FluroTec® 및 B2-40 코팅된 부틸 고무 마개로 캡핑된(capped), USP 및 Ph. Eur.에 따르는 I형 보로실리케이트 10 mL (250 mg/바이알) 또는 20 mL (375 mg/바이알 및 500 mg/바이알) 유리 바이알에서 제공된다. 레티판리맙 DP 조성물의 구성요소는 표 9에서 제공된다. 각각의 레티판리맙 DP 조성물 바이알의 명목상 함유량은 10 mL, 15 mL 또는 20 mL이었다. 각각의 바이알은 0.6 mL 과다충전량의 액체로 채워졌다. 용량 전달을 위해 10 mL (250 mg), 15 mL (375 mg), 및 20 mL (500 mg)의 레티판리맙의 회수에 충분한 부피를 보장하도록 과다충전량이 포함된다. 표적 충전 부피, 전달 가능한 부피 및 바이알/주사기 저장(hold up) 부피를 추출 가능 부피 테스트에 의해 결정하였다. 레티판리맙 DP 조성물은 가시성 입자가 실질적으로 없는 무색에서 연노란색이고, 투명에서 유백색의 용액이다. 이 섹션에서 기재된 바와 같이 공급된 레티판리맙 DP 조성물을 하기 기재된 투여 호환성과 장기간 및 가속화 안정성 연구에 사용하였다.
실시예 2.
레티판리맙 IV 투여 호환성 연구
레티판리맙 DP 조성물은 단일 용량 바이알로 이용 가능하고 (실시예 1.7 참조) 생리식염수 (0.9% 염화나트륨 주사, USP) 또는 D5W (수중의 덱스트로스 5%, USP)에 희석한 후 정맥내 (IV) 투입으로 투여된다. 희석배수는 투여되는 양, 예를 들어, 375 mg의 균일 용량에 기초하여 계산된다 (중량-기준 용량에 대해 환자의 체중 및 용량이 양을 계산하는데 사용된다). 투입제를 제조하기 위해서, 레티판리맙의 용액 희석을 생리식염수 또는 D5W를 함유하는 상업적으로 이용 가능한 IV 투여 백에서 수행한다. 투입 용액은 용량별로 준비된 0.9% 염화나트륨, 또는 D5W, 상업적으로 이용 가능한 IV 펌프 및 IV 투여 튜빙(tubing) 세트가 구비된 IV 백으로부터 환자에게 투여된다. 하기 더 상세히 기재된 바와 같이, 안정성 및 호환성 연구를 25℃에서 (최대 6시간) 및 2 내지 8℃에서 최대 24시간 용량별로 제조된 레티판리맙의 희석과 저장 및 30분 및 60분 IV 투입 기간 동안 비여과 및 여과 IV 투입 세트를 사용하는 레티판리맙의 IV 투여로 수행하였다.
초기 호환성 연구에서, 레티판리맙 DP 조성물을 병원에서 흔히 사용되는 것과 동일한 조성물의 IV 백, 즉, 폴리올레핀 코폴리머 (폴리프로필렌 및 폴리에틸렌), PVC 함유 DEHP, 폴리아미드 코팅을 가진 폴리올레핀, 및 25℃에서 유지되는 EVA에서 희석하였다. 테스트 IV 백에서의 희석 계획은 브라켓팅 접근법(bracketing approach)을 따랐으며, 이에 의해 고용량 농도 및 저용량 농도를 나타내는 다수의 약물 농도 (1.4 mg/mL, 4.5 mg/mL 및 10 mg/mL)를 각각의 IV 백 유형에 대해 테스트하였다. 레티판리맙의 구조적 온전성은 크기 배제 크로마토그래피 (SE-HPLC) 및 단백질 농도 회복에 의해 평가될 때 모든 조건 및 시점에서 유지되었다. 이들 연구는 본 개시물의 약학적 조성물이 PVC, 폴리올레핀, 및 폴리올레핀 코폴리머 IV 백 내에서 0.9% 염화나트륨 또는 D5W에 희석될 때 임상 투여를 위한 레티판리맙의 안정성 및 그것의 호환성을 지지한다.
2.1. 레티판리맙을 이용한 사용 중(In-Use) 호환성 연구의 개요
레티판리맙의 하나의 호환성 연구를 희석제로 생리식염수를 사용하여 실행하였다. 레티판리맙의 제2 호환성 연구는 희석제로 D5W를 사용하여 실행하였다. 임의의 현미경 가시성 단백질성 입자를 감소시키기 위한 여과된 확장 세트를 구현하기 위해 제3 호환성 연구를 수행하였다. 이들 연구는 0.2 μm, 5 μm, 또는 15 μm 기공 크기 필터가 구비된 IV 투입 세트를 이용하여 예시의 레티판리맙 DP 조성물의 호환성 및 안정성을 입증하기 위해 수행되었다. 임상 약국에서 투여를 위한 위성 부위(satellite site)로의 제조된 IV 백의 수송을 시뮬레이션하기 위해 예시의 레티판리맙 주입 용액 조제물의 단기간 안정성에 대해 IV 용액의 온도 순환 및 진탕 연구를 평가하기 위해 제4 연구를 실행하였다.
테스트되는 IV 백, 투입 세트 및 필터 세트의 유형은 표 12 내지 14에서 요약된다.
2.2. 0.9% 생리식염수로의 레티판리맙 사용 중 호환성의 평가
다양한 유형의 재료 (표 12), 다양한 투여 세트 (표 13) 및 인-라인 0.2 μm PES 막 멸균 필터로 구성된 다양한 크기의 IV 백 (100 mL 및 250 mL)에서 생리식염수와 함께 예시의 레티판리맙 DP 조성물 (1.4 mg/mL, 4.5 mg/mL, 및 10 mg/mL의 농도)에서 레티판리맙의 호환성을 평가하였다.
2.2.1. 연구 설계
예시의 레티판리맙 DP 조성물 중의 레티판리맙을 생리식염수를 함유하는 100 mL 또는 250 mL IV 백에서 생리식염수를 이용하여 1.4 mg/mL, 4.5 mg/mL, 및 10 mg/mL의 농도로 희석하였다 (표 12). 1.4 mg/mL 레티판리맙 IV 용액 조제물의 농도에 대하여, 250 mL IV 백을 사용하였고 4.5 mg/mL 및 10 mg/mL 농도에 대하여, 100 mL 백을 사용하였다. IV 백을 실온에서 6시간 동안 및 2 내지 8℃에서 24시간 동안 저장하였다. 2 내지 8℃에서 저장된 백은 항상 4시간의 실온 평형 기간이 뒤따랐다. 용량 제조의 완료시 (T=0) 및 인큐베이션 기간이 완료된 후 (투입 전 샘플) 각각의 백으로부터 샘플을 수거하였다.
인큐베이션 기간이 완료된 후, 백을 인-라인 필터 (저 단백질 결합 0.2 μm PES 막 필터)가 구비된 상응하는 IV 투여 세트에 연결하였다. 백의 전체 내용물을 25분에 걸쳐 주입하였고 (시뮬레이션에 의해) (표적 30분 표적 투입 시간 동안 "최악의 시나리오"를 예상하고) "투입 후" 샘플을 수거하고 테스트하였다.
2.2.2. 결과
이들 연구의 결과는 모든 테스트 군에 대해 단백질 농도, pH, 외관 및 크기 분포 (SE-HPLC), 전하 분포 (cIEF), 및 ELISA에 의한 효능의 유의한 변화가 관찰되지 않았다는 것을 입증한다. 두 가지 조건 (실온에서 6시간 인큐베이션 및 냉장된 온도에서 24시간, 이어서 30분 동안 투입)에서 IV 백의 저장 후 모든 농도에 대한 레티판리맙의 퍼센트 단백질 회수율은 각각의 조건에 대해 T=0에서 단백질 농도에 비해 유의한 변화를 나타내지 않았다.
생리식염수 중의 투입 용액은 투입 전 시점에 높아진 현미경 가시성 입자를 나타냈다. 하지만, 인-라인 필터 투입 세트는 투입 후 현미경 가시성 입자 결과에 의해 나타난 바와 같이 현미경 가시성 미립자를 감소시킬 수 있었다. 저용량 (1.4 mg/mL; 표 15) 및 고용량 (10 mg/mL; 표 16) 레티판리맙에 대해 PVC+DEHP IV 백 및 PE 투입 세트의 사용과 함께 투여 혼합물로서 생리식염수를 이용한 사용 중 호환성 연구의 대표적인 결과는 아래에 나타나있다.
2.3. D5W와의 레티판리맙 사용 중 호환성의 평가
다양한 유형의 재료 (표 12), 다양한 투여 세트 (표 13) 및 인-라인 0.2 μm PES 막 멸균 필터로 구성된 다양한 크기의 IV 백 (100 mL 및 250 mL) 내에서 D5W와의 예시의 레티판리맙 DP 조성물 (농도 1.4 mg/mL, 4.5 mg/mL, 및 10 mg/mL) 중의 레티판리맙의 호환성을 평가하였다.
2.3.1. 연구 설계
D5W를 함유하는 100 mL 또는 250 mL IV 백에서 레티판리맙을 D5W로 1.4 mg/mL, 4.5 mg/mL, 및 10 mg/mL의 농도로 희석하였다 (표 12). 1.4 mg/mL 레티판리맙 IV 용액 조제물의 농도에 대하여, 250 mL IV 백을 사용하였고 4.5 mg/mL 및 10 mg/mL 농도에 대하여, 100 mL 백을 사용하였다. IV 백을 실온에서 6시간 동안 2 내지 8℃에서 24시간 동안 저장하였다. 2 내지 8℃에서 저장된 IV 백은 항상 4시간의 실온 평형 기간이 뒤따랐다. 용량 제조의 완료시 (T=0) 및 인큐베이션 기간이 완료된 후 (투입 전 샘플) 각각의 백으로부터 샘플을 수거하였다.
인큐베이션 기간이 완료된 후, 백을 인-라인 필터 (저 단백질 결합 0.2 μm PES 막 필터)가 구비된 상응하는 IV투여 세트에 연결하였다. 백의 전체 내용물을 25분에 걸쳐 투입하였고 (시뮬레이션에 의해) (표적 30분 표적 투입 시간 동안 "최악의 시나리오"를 예상하고) "투입 후" 샘플을 수거하고 테스트하였다.
2.3.2. 결과
이들 연구의 결과는 모든 테스트 군에 대해 단백질 농도, pH, 외관 및 크기 분포 (SE-HPLC), 전하 분포 (cIEF), 및 ELISA에 의한 효능의 유의한 변화가 관찰되지 않았다는 것을 입증한다. 두 가지 조건 (실온에서 6시간 인큐베이션 및 냉장된 온도에서 24시간, 이어서 30분 동안 투입)에서 IV 백의 저장 후 모든 농도에 대한 레티판리맙의 퍼센트 단백질 회수율은 각각의 조건에 대해 T=0에서 단백질 농도에 비해 유의한 변화를 나타내지 않았다.
D5W 중의 투입 용액은 생리식염수가 혼합물로 사용될 때보다 투입 전 시점에 더 적은 현미경 가시성 입자 형성을 나타냈다. 더욱이, 인-라인 필터 투입 세트는 투입 후 현미경 가시성 입자 결과에 의해 나타난 바와 같이 현미경 가시성 미립자를 감소시킬 수 있었다. 저용량 (1.4 mg/mL; 표 17) 및 고용량 (10 mg/mL; 표 18) 레티판리맙에 대해 PVC+DEHP IV 백 및 PE 투입 세트의 사용과 함께 투여 혼합물로서 D5W를 이용한 사용중 호환성 연구의 대표적인 결과는 아래에 나타나있다.
2.4. 다양한 유형의 필터 막 및 기공 크기를 이용한 레티판리맙 DP 조성물의 사용 중 호환성의 평가
예시의 레티판리맙 DP 조성물의 초기 사용 중 호환성 연구에서, 생리식염수를 이용하여 두 가지 저장 조건 (25℃에서 6시간 및 2 내지 8℃에서 24시간 동안)에서 인큐베이션한 후 외관 검사에 의해서만 일부 가시성 및 현미경 가시성 미립자를 관찰하였다. 라만 미세분광학(Raman microspectroscopy)에 의한 가시성 미립자의 특성화는 입자의 단백질성 성질을 확인하였다. 0.2 μm 저 단백질 결합 인-라인 필터가 구비된 IV 투입 세트는 투입 후 샘플에서 가시성 미립자를 제거하고 현미경 가시성 미립자를 감소시킬 수 있었다. 단백질성 현미경 가시성 및 가시성 입자를 제거하기 위한 다양한 막 재료 (폴리비닐리덴 플루오라이드 (PVDF), 폴리에테르설폰 (PES) 및 셀룰로스 아세테이트 (CA)및 크기 (0.2 μm, 5 μm 및 15 μm))의 필터의 호환성 및 능력을 평가하기 위해 더 포괄적인 연구를 수행하였다.
2.4.1. 연구 설계
생리식염수로 희석된 세 가지 농도 (1.4 mg/mL, 4.5 mg/mL, 및 10 mg/mL)의 레티판리맙 용량을 예시의 레티판리맙 DP 조성물로부터 제조하였다. D5W와 비교하여 혼합물로서 생리식염수를 이용할 때 가시성 입자 형성이 더 많이 관찰되었기 때문에, 생리식염수만을 IV 용액 제조에 사용하였다. 용량 제조 완료 후, IV 백을 2 내지 8℃에서 밤새도록 저장한 후 이어서, 다음 날 입자의 생성을 위한 "최악의 시나리오"를 나타내는 실온에서 4시간 평형 기간이 뒤따른다. 샘플은 용량 제조 시점에 (T=0), 2 내지 8℃에서 T=24시간에 채취된 후 이어서, 실온에서 4시간 평형 기간 (유지 후)이 뒤따르며, 시뮬레이션된 투입 후 ("투입 후") 최종 분배된 풀(pool)로부터 채취되고 테스트되었다.
2.4.2. 결과
모든 크기의 모든 애드 온(add-on) 필터는 현미경 가시성 입자를 감소시킬 수 있었다. 전반적으로, 모든 재료가 테스트되면서 실온에서 6시간 저장 및 2 내지 8℃에서 24시간 저장 후 인-라인 또는 애드 온 필터가 사용될 때 투입 후 샘플에 대해 생성물 품질의 영향은 없었다. 생리식염수에서 저용량 (1.4 mg/mL; 표 19) 및 고용량 (10 mg/mL; 표 20) 레티판리맙에 대한, 0.2 μm 폴리비닐리덴 플루오라이드 (PVDF) 및 셀룰로스 아세테이트 (CA) 필터를 이용한 사용 중 호환성 연구의 대표적인 결과는 아래에 나타나있다.
2.5. IV 투여 백 조제물의 온도 순환 및 진탕 연구
IV 투여 용액의 온도 순환 및 진탕 연구는 임상 약국에서 투여를 위한 위성 부위로의 제조된 IV 백의 수송을 시뮬레이션하기 위해 예시의 레티판리맙 주입 용액 조제물의 단기간 안정성을 평가하였다. 두 가지 농도 수준, 1.4 mg/mL (저용량) 및 10 mg/mL (고용량)를 평가하여 IV 백에서 희석된 후 레티판리맙의 농도 범위를 브라켓팅하였다. 생리식염수를 연구를 위한 희석제로 선택하였다. 고농도 및 저농도의 레티판리맙 IV 조제물 둘 다를 희석제에서 제조하고 실온에서 6시간 동안 유지한 다음, 2 내지 8℃에서 밤새도록 유지한 다음, 사용 중 호환성의 잠재적인 "최악"의 유지 시간 시나리오를 나타내는 실온에서 추가로 6시간 동안 유지하였다. 이 온도 순환 이후, 샘플을 진탕하여 IV 백의 투여 부위로의 수송 중에 일어날 수 있는 잠재적인 진탕을 시뮬레이션하였다.
2.5.1. 연구 설계
250 mL 식염수 IV 백에서 예시의 375 mg 레티판리맙 DP 조성물 (저용량) 및 100 mL 식염수 IV 백에서 예시의 1,000 mg 레티판리맙 DP 조성물 (고용량)을 사용하여 IV 투여 용액 농도를 제조하였다. 범위는 500 mg Q4W의 유효 레티판리맙 용량을 포함한다. 레티판리맙 DP 조성물을 추가하기 전에 백으로부터 15 mL (1.4 mg/mL의 저농도에 대해) 또는 50 mL (10 mg/mL의 고농도에 대해)의 생리식염수를 제거함으로써 IV 백을 제조하였다. IV 백에서 상세히 설명된 용량 조제물 및 최종 레티판리맙 농도는 하기 표 21에서 기재되어 있다.
용량 제조의 완료시, 15 mL 샘플을 30 mL 폴리에틸렌 테레프탈레이트 글리콜-변형된 ("PETG") 병에서 백으로부터 수거하였다 (T = 0). 샘플 수거 후, 백을 실온에서 6시간 동안 저장한 후 이어서 2 내지 8℃에서 밤새도록 유지하였으며, 실온에서 제2의 6시간 평형 기간이 뒤따른다.
온도 순환 후, 백을 60분에서 1000 RPM으로 진탕하도록 프로그램된 궤도 진탕기 위에 배치하기 전에 제2의 15 mL 샘플을 백으로부터 수거하였다. 이 궤도 진탕을 적용하여 임상 약국에서 투여를 위한 위성 부위로의 제조된 IV 백의 수송을 시뮬레이션하였다.
진탕이 완료되면, 샘플을 분석 테스트를 위해 백으로부터 직접 채취하였다. 이것은 0.2 μm 인-라인 필터를 함유하는 투여 세트를 통한 투입 이후 샘플 채취로 이어진다. 연구 설계는 표 22에 기재되어 있다. 표 23은 연구의 다양한 단계에서 수행된 분석 테스트 방법을 나열한다.
2.5.2. 결과
IV 백 온도 순환 및 진탕 연구 결과는 표 24에 나타나있다. 요약하면, 용액 pH 및 농도는 예상된 바와 같이 두 용량 모두에서 온도 순환 및 진탕 후 변하지 않았다. 투입 후 샘플의 농도는 두 용량 모두에 대해 변하지 않은 상태로 일정하게 유지되었다. 시각적 외관 결과는 진탕 후 샘플에서 가시성 입자의 존재를 확인하였다. 이들 관찰은 온도 순환 및 진탕 둘 다 이후 현미경 가시성 입자의 유의한 증가를 나타내는 HIAC 결과에 의해 확인되었다. 0.2 μm 인-라인 필터를 함유하는 투여 세트를 통한 IV 백의 투입은 현미경 가시성 입자의 수를 성공적으로 감소시켰다. 역삼투 탈이온화 (Reverse Osmosis Deionized: "RODI") 물 블랭크(blank)는 HIAC에서 상당한 수의 2 μm 이상의 입자를 나타냈으며, 그러므로 보고된 샘플 결과는 RODI 블랭크 수를 빼도록 조정된다. SE-HPLC 결과에서는 두 용량 모두에 대해 모노머 피크 및 % HMW 종 퍼센트의 변화를 나타내지 않았다. cIEF 결과는 두 용량 모두에 대해 샘플 중에서 유사한 전하 프로파일을 나타냈고 수용 기준 내에서 유지되었다. 이에 더하여, T=0 및 진탕 후 샘플에 대한 효능 결과는 두 용량 모두에 대해 일정하고 수용 기준 내에서 유지되었다.
2.6. 미생물 시험 테스트
희석된 예시의 레티판리맙 용액의 제조 중에 임상 사용 중 핸들링시 우연한 오염의 경우에 환자 안전성을 보장하기 위해 미생물 시험 테스트를 수행하였다. 이 연구에서, 예시의 레티판리맙 DP 조성물을 생리식염수 또는 D5W에서 두 가지 농도 수준, 1.4 mg/mL 및 10 mg/mL로 희석하여, IV 백에서 희석된 후 레티판리맙의 농도 범위를 브라켓팅하였다. 대략 10 내지 100 CFU/mL의 다음 다섯 가지 미생물 플러스 전형적인 피부 오염 물질을 희석된 레티판리맙 조제물에 접종함으로써 미생물 시험 테스트를 2배수로 수행하였다 (표 25).
레티판리맙 및 미생물과 조합된 미생물 계수 방법 (막 여과 방법)의 적합성을 미생물 시험 테스트를 수행하기 전에 입증하였다. 미생물 성장의 부재는 T0 값과 비교하여 0.5 log10 CFU/mL 이하의 증가로 정의되었다.
미생물 성장을 두 가지 상이한 저장 조건 하에서 평가하였으며, 각각 희석된 레티판리맙 조제물의 별개의 세트를 이용한다. 제1 조건은 2 내지 8℃에서 48시간 동안, 바로 이어서 실온 (20 내지 25℃)에서 12시간 동안 희석된 레티판리맙을 함유하는 IV 백을 저장하는 것이며, 전체 저장 시간은 60시간이다. 다른 조건은 제조된 IV 백을 실온 (20 내지 25℃)에서 16시간 동안 저장하는 것이다. 각각의 시점에, 희석된 레티판리맙 조제물을 정균/정진균 성질 및 미생물 증식에 대한 상대적인 저항성에 대해 평가하였다. 2 내지 8℃에서 저장된 후 이어서 실온 인큐베이션된 샘플에 대해, 생리식염수에서 1.4 mg/mL (표 26 및 표 27) 및 10 mg/mL (표 28 및 표 29)로 희석된 레티판리맙 용액에 대한 테스트 결과는 아래에 나타나있다. D5W에 희석된 레티판리맙 DP 조성물에 대해, 테스트 결과는 표 30 및 표 31 (1.4 mg/mL) 및 표 32 및 표 33 (10 mg/mL)에서 요약된다.
실온 (20 내지 25℃)에서 실행된 연구를 위해서, 생리식염수에 희석된 레티판리맙 용액의 테스트 결과는 표 34 (1.4 mg/mL) 및 표 35 (10 mg/mL)에 요약되어 있다. D5W에 희석된 레티판리맙 용액에 대해, 테스트 결과는 표 36 (1.4 mg/mL) 및 표 37 (10 mg/mL)에 요약되어 있다.
두 가지 농도 모두에서 0.9% 생리식염수에 희석된 레티판리맙 DP 조성물에 대해, 테스트된 기간 내에 및 두 온도 조건 모두에서 여섯 가지의 테스트된 유기체에 대해 미생물 수의 증가가 관찰되지 않았다 (즉, T=0 값과 비교하여 0.5 log10 CFU/mL 이하의 증가). D5W에 희석된 레티판리맙 DP 조성물에 대해, 테스트된 미생물 중 아무 것도 두 농도 수준 모두 및 두 저장 조건 모두에서 테스트된 샘플에서 시간이 흐름에 따른 성장을 나타내지 않았다. 레티판리맙 희석액 중 일부에 대해, 특정 미생물의 미생물 수는 시간이 흐름에 따라 감소를 나타냈다. 이러한 현상은 2개의 그람-양성 박테리아인 스타필로코쿠스 아우레우스 및 스타필로코쿠스 에피더미디스와 함께 접종된 샘플에 대해 더 중요하다. 요약하면, 0.9% 생리식염수 및 D5W 둘 다에 있어서, 희석된 레티판리맙 용액의 조합 중 아무 것도 시간이 흐름에 따른 미생물 수의 증가를 나타내지 않았다.
2.7. 레티판리맙 투여 호환성 연구의 결론
본 개시물의 레티판리맙 약학적 조성물은 1.4 mg/mL, 4.5 mg/mL, 및 10 mg/mL의 농도에서 다양한 구성 재료의 IV 백 내의 생리식염수 및 D5W 용액과 호환성인 것으로 나타났고, 사용된 모든 다양한 투여 세트와도 호환성이었다. 결과는 30 min의 레티판리맙 IV 용액 투여 시간 및 실온에서 최대 6시간 및 2 내지 8℃에서 24시간 동안 IV 백 조제물의 저장을 지지한다. 추가적으로, 다양한 재료 및 기공 크기의 모든 테스트된 인-라인 또는 애드 온 필터는 레티판리맙과 호환성이었다.
온도 순환 및 진탕 연구의 결과는 1.4 mg/mL 및 10 mg/mL 농도 둘 다에서 "최악의" 저장 및 진탕 시뮬레이션 조건 하에서 다른 생성물 품질에 영향을 미치지 않으면서 가시성 및 현미경 가시성 입자 (10 이상 및 25 μm)의 증가가 관찰되었다는 것을 나타낸다. 하지만, 인-라인 필터를 통한 투입 후 가시성 입자가 유지되지 않았고, 현미경 가시성 입자는 크게 감소되었다.
레티판리맙 IV 투입 용액의 제조 중에 사용 중 핸들링시 환자 안전성을 보장하기 위해 미생물 시험 테스트를 수행하였다. 냉장고 및 실온에서 IV 조제물의 잠재적인 임상 저장을 반영하기 위해서, 생리식염수 및 5% 덱스트로스 용액에 희석된 레티판리맙 IV 조제물을 두 가지 상이한 조건에서 저장하였다: 2 내지 8℃에서 48시간 동안, 이어서 실온에서 추가로 12시간 저장, 및 실온에서 12시간 동안. 미생물 시험 연구의 결과는 또한 실온에서 최대 6시간 및 2 내지 8℃에서 24시간 동안 레티판리맙 IV 백 조제물의 제안된 저장을 지지한다.
실시예 3.
장기간 및 가속화 안정성 연구
마개로 막아진 10 mL 또는 20 mL 유리 바이알에서 예시의 레티판리맙 DP 조성물의 장기간 및 가속화 안정성 연구를 수행하였다. 안정성을 최대 60개월 동안 2 내지 8℃의 권장되는 조건에서 저장되고 최대 6개월 동안 25℃의 가속화 조건에서 저장된 레티판리맙 DP 조성물에 대해 평가하였다.
3.1. 실험 계획
사용된 테스트의 요약 및 2 내지 8℃ 및 25℃ 저장 조건에서 일반적으로 평가되는 간격이 각각 표 38A 및 38B에서 제공된다. 이들 연구는 예시의 레티판리맙 DP 조성물의 12개의 상이한 로트(lot)에서 수행되었다. 대부분의 연구를 바이알이 뒤집어진 상태로 실행하였고 적어도 하나는 바이알을 수직으로 세운 상태로 실행하였다.
[표 38A]
[표 38B]
3.2. 결과
2 내지 8℃에서 60개월 동안, 및 25℃에서 6개월 동안 저장된 대표적인 로트에 대한 모든 테스트의 결과가 각각 표 39A 및 39B, 및 표 40에서 제공된다. 검정 효능, 순도, 및 단백질 안정성 (모노머 및 산성 및 염기성 변이체)에 대한 추가적인 상세한 설명이 하기 요약에서 제공된다.
[표 39A]
[표 39B]
조사된 모든 DP 로트에 대한 안정성 데이터는 2 내지 8℃의 의도된 장기간 저장 조건에서 60개월 동안 허용 가능한 한계 내에서 준수한다. 순도의 약간의 감소를 순도 방법 SE-HPLC, 환원성 CE-LDS, 및 비-환원성 CE-LDS에 의해 관찰하였다. cIEF에 의한 불균질성은 또한 주요 피크의 약간의 감소 및 산성 변이체의 상응하는 증가를 나타냈다. 다른 모니터링된 파라미터에 대해서는 분석 절차의 가변성을 초과하는 추가적인 변화가 관찰되지 않았다.
25 ± 2℃의 가속화 저장 조건에서, 순도의 약간의 감소가 순도 방법 SE-HPLC (1% 이하), 환원성 CE-LDS (1% 이하), 및 비-환원성 CE-LDS (2.5% 이하)에 의해 관찰되었다. 가속화 조건 하에서 순도의 이러한 변화는 단백질에 대해서 예상치 못했던 것은 아니며 결과는 허용 가능한 한계 내에 있었다. cIEF에 의한 불균질성은 산성 변이체의 적당한 증가를 나타냈다 (17.5% 이하 증가). 산성 변이체는 주로 탈아미드화 생성물을 함유한다. 분석 절차의 가변성을 초과하는 변화는 가속화 저장 조건 하에서 다른 모니터링된 파라미터에 대해서 관찰되지 않았으며, 레티판리맙 DP의 강력한 안정성을 입증한다.
3.3. 안정성 결론
다수의 로트에 대한 안정성-지시 방법의 정량적인 데이터의 상기 분석은 본 개시물의 레티판리맙 약학적 조성물에 대해 2 내지 8℃의 권장되는 저장 조건에서 적어도 24개월의 유통기한을 지지한다. 표 39A 내지 39B 및 표 40에서 나타난 대표적인 안정성 데이터는 정량적 및 반-정량적 또는 비-정량적인 모든 다른 테스트가 또한 적어도 24개월 동안 허용 가능한 한계 내에서 유지되었고 적어도 약 24개월의 유통기한을 지지하며, 상한은 적어도 약 36개월 내지 적어도 약 60개월이라는 것을 나타낸다.
실시예 4.
재료 및 방법
4.1. A 280 에 의한 단백질 농도
레티판리맙의 단백질 농도는 SoloVPE 시스템 (C Technologies, Inc.의 SoloVPE Variable Pathlength UV System)에 의해 결정되었다. SoloVPE 시스템은 비어-램버트 법칙(Beer-Lambert Law) 및 다수의 경로 길이에서 이루어진 흡광도 280 nm 측정의 선형 회귀로부터 유래된 기울기를 기반으로 하는 기울기 분광 방법을 이용한다. 단백질 농도를 다음 기울기 분광 방법을 사용하여 계산하였다:
단백질 농도 (mg/mL) = c = M / α
상기 식에서 c는 농도이고, M은 회귀선의 기울기이고, α는 레티판리맙 아미노산 서열을 기반으로 하여 계산된 소광 계수 [1.43 (mg/mL)-1cm-1]이다.
4.2. HIAC 액체 입자 계수에 의한 현미경 가시성 미립자
의약품 내 현미경 가시성 미립자 물질을 검출하고, 크기를 측정하고, USP<788> 및 Ph. Eur. 2.9.19에서 기재된 방법을 이용하여 계수하였다. 광 차폐 선세를 사용하는 전자 액체-함유 입자 계수 시스템을 이용하였다. 입자를 3개의 크기 범위, 2 μm 이상 (특성화 정보만), 10 μm 이상, 및 25 μm 이상에서 광 차폐 센서를 사용하는 전자 액체-함유 입자 계수 시스템 (HIAC)을 사용하여 계수하였다. 분석을 위해 의약품의 10개의 바이알 (10 mL/바이알)을 모집하였다.
4.3. 외관
외관을 Ph. Eur. 2.2.1 및 2.2.2에 따라 최소 강도 요건을 충족하는 가시성 광 하에서 흰색 및 검은색 배경 모두의 앞에서 시각적으로 평가하였다. 샘플 앨리쿼트를 투명한 유리 바이알에서 평가하였다. 검사된 속성은 용액의 색상 및 용액의 선명도를 포함한다. 착색의 정도를 Ph. Eur. 인증 색상 표준을 사용하여 결정하였다. 선명도의 정도를 Ph. Eur. 인증 참조 현탁 기준을 사용하여 결정하였다.
4.1 pH 테스트
용액의 pH를 개론적인 방법 [USP<791>, Ph. Eur. 2.2.3]에 따라 보정된 pH 미터를 사용하여 전위차를 이용하여 측정하였다. 샘플을 테스트하기 전에, pH 미터를 인증 pH 기준을 사용하여 3점 보정하였으며, pH 7 완충액 기준으로 시작한 다음, pH 4 다음에 pH 10 완충액 기준으로 진행하였다. 보정 후 pH 5 및 pH 8에서 2개의 인증 pH 완충액을 사용하여 시스템 적합성 체크를 수행하였다.
4.4. 크기 배제 고성능 액체 크로마토그래피 (SE-HPLC)에 의한 모노머 순도
크기 배제 고성능 액체 크로마토그래피 (SE-HPLC)를 생성물 순도의 척도로서 및 불순물, 특히 생성물 응집체를 측정하는데 사용하였다. 검정은 모노머 피크의 동일성 및 시스템 적합성에 대한 대조군 샘플로서 레티판리맙 참조 기준을 포함한다. 샘플을 크기 배제 HPLC 컬럼에 주입하고 나트륨 포스페이트/나트륨 설페이트 완충액과 등용매 방식으로 용출하였다. 용출된 단백질을 280 nm에서 자외선 (UV) 흡광도를 사용하여 검출하였다. 보고 가능한 결과는 생성물 모노머 피크의 면적 퍼센트로서 계산된 (부형제의 피크를 제외한 모든 피크와 비교하여) 생성물 순도였다. 또한 모노머보다 더 높은 명백한 분자량을 가진 모든 종 (소위 고분자량 종, 또는 HMW)의 전체 퍼센트, 다이머 (HMW 종의 하나의 잠재적 구성요소)의 퍼센트, 및 모노머보다 더 낮은 명백한 분자량을 가진 모든 종 (소위 저분자량 종, 또는 LMW)의 전체 퍼센트가 보고되었다.
4.5. cIEF에 의한 전하 불균질성 및 동일성
레티판리맙의 전하 불균질성 및 동일성을 모세관 등전점 포커싱 (cIEF)에 의해 평가하였다. cIEF는 Alcott 720NV Autosampler (ProteinSimple)가 장착된 iCE3 System을 사용하여 수행된다. 담체 양쪽성 전해질 및 pI 마커를 함유하는 레티판리맙 참조 기준 및 테스트 물품 샘플을 제조하였고, 분석을 위해 모세관 카트리지에 로딩하였다. 모세관의 각 단부에 있는 전해질 탱크를 양극액 및 음극액 용액으로 채웠다. 전압을 가하고 샘플을 그것들의 pI로 포커싱하였다. 카메라로 30초마다 전체 모세관 컬럼의 UV 흡광 이미지를 촬영하여, 포커싱 단계의 실시간 모니터링을 가능하게 하였다. 결과로 생성된 분리 패턴 이미지를 캡쳐하고 크로마토그래피 데이터 시스템 소프트웨어로 분석하였다. 테스트 물품 전기영동 프로파일을 참조 기준 전기영동 프로파일과 비교하였다. 검정의 보고 가능한 결과는 2배수 조제물의 평균 주요 전하 피크 % 면적, 평균 산성 변이체 % 면적, 및 평균 염기성 변이체 % 면적이었다.
필요한 경우, 동일성을 확인하기 위해서, 테스트 물품의 주요 피크의 pI는 레티판리맙 참조 기준의 주요 피크의 pI의 0.5 pI 유닛 내에 있어야 하고, 테스트 물품 프로파일은 주어진 샘플 세트 내에서 참조 기준과 정량적으로 비교되어야 한다.
4.6. 환원성 CE-LDS에 의한 순도
환원성 리튬 도데실 설페이트-모세관 전기영동 (CE-LDS)은 생성물 순도에 대한 정량적 정보, 뿐만 아니라 불순물, 부가물, 생성물 단편, 및 공유결합에 의해 연결된 종의 성질에 대한 정량적 정보를 제공하였다. 샘플을 환원제 2-메르캅토에탄올 (βME)을 함유하는 LDS 샘플 완충액에서 가열함으로써 변성시키고 환원시켰다. 샘플을 Sciex (ABSciex, Beckman) PA800/PA800 Plus 기구를 사용하여 전기영동시켰다. 테스트 물품 및 참조 기준 샘플을 모세관 카트리지에 로딩하고 생성물 순도를 UV 검출에 의해 결정하였다. 전기영동이 완료되면, 데이터를 전기영동 소프트웨어로 분석하였다. 테스트 물품에 대한 보고 가능한 결과는 경쇄 (LC) 및 중쇄 (HC)에 상응하는 피크의 퍼센트의 합계로 정의된 % 순도였으며, 가장 가까운 0.1%로 기록되었다.
4.7. 비-환원성 CE-LDS에 의한 순도
비-환원성 리튬 도데실 설페이트-모세관 전기영동 (CE-LDS)은 생성물 순도에 대한 정량적 정보, 뿐만 아니라 불순물, 부가물, 생성물 단편, 및 공유결합에 의해 연결된 종의 성질에 대한 정량적 정보를 제공하였다. 샘플을 LDS 샘플 완충액 (환원제 없음)과 혼합하고 가열하였다. 샘플을 Sciex (ABSciex, Beckman) PA800/PA800 Plus 기구를 사용하여 전기영동시켰다. 테스트 물품 및 참조 기준 샘플을 모세관 카트리지에 로딩하고 생성물 순도를 UV 검출기에 의해 결정하였다. 전기영동이 완료되면, 데이터를 전기영동 소프트웨어로 분석하였다. 테스트 물품에 대한 보고 가능한 결과는 모든 피크에 대한 % 순도 (= 검출된 모든 피크에 대한 % 온전한 레티판리맙)였으며, 가장 가까운 0.1%로 기록되었다.
4.8. PD-1 결합 ELISA에 의한 효능
PD-1에 대한 레티판리맙의 결합 활성을 정량화하는 간접적 효소 결합된 면역흡착 검정 (enzyme-linked immunosorbent assay: ELISA)을 사용하여 효능을 평가하였다. 재조합 인간 PD-1을 고체상 (96웰 검정 플레이트)에 코팅하였다. 레티판리맙 샘플을 고정된 PD-1에 결합시켰다. 용량 반응 곡선을 생성하기 위해서, 테스트 물품 및 레티판리맙 참조 기준의 일련의 희석액을 이러한 방식으로 테스트하였다. 고정된 PD-1에 결합된 레티판리맙의 검출을 레티판리맙에 결합하는 알칼리 포스파타제 (AP) 컨쥬게이션된 항-인간 카파 항체 (aHuk-AP)로 달성하였다. 결합된 프로브 항체 aHuk-AP의 정량화를 비색 분석 AP 기질을 추가하여 달성하였다. 컨쥬게이션된 AP에 의한 추가된 AP 기질의 산화는 분광광도법에 의해 측정되는 착색된 생성물을 수득하었다. 검출된 흡광 반응은 존재하는 레티판리맙의 양에 비례한다. 데이터를 제한된 4개 파라미터 로지스틱(logistic) 모델에 적용하여 레티판리맙의 함수로서 흡광도를 평가하였다. 퍼센트로 표현되는, 보고 가능한 결과, 즉 레티판리맙 참조 기준에 대한 테스트 물품의 PD-1 효능을 다음 공식을 사용하여 계산하였다:
상대적 효능 = 100% × EC 50 INCMGA00012 참조 기준 / EC 50 테스트 물품.
4.9. PD-1 차단 ELISA에 의한 효능 및 동일성
PD-1 수용체 결합 및 신호전달 생물학적 검정을 사용하여 레티판리맙 샘플의 동일성 및 효능을 평가하였다. PD-1 차단 생물학적 검정을 사용하여 PD-1 수용체 (Jurkat 세포 상에 제공됨)가 PD-L1 리간드 (U2OS 세포 상에 제공됨)에 결합하는 것을 차단하는 능력에 의해 레티판리맙 항체의 효능을 결정하였다. 이 상호작용의 차단은 PD-1 항체의 부재시 시작되고 Jurkat 조작된 세포에서 화학발광 신호를 생산하는 SHP1 모집 경로를 방지한다. PD-1/PD-L1 복합체의 붕괴 및 이에 따른 SHP1 모집은 활성 갈락토시다제 효소의 형성을 방지하고 하류 화학발광 신호의 억제에 의해 직접적으로 정량화되고 발광 판독기로 측정될 수 있다. 데이터를 제한된 4개 파라미터 로지스틱 모델에 적용하여 레티판리맙 log 농도의 함수로서 발광을 평가하였다. 퍼센트로 표현되는, 보고 가능한 결과, 즉 레티판리맙 참조 기준에 대한 테스트 물품의 PD-1 효능을 다음 공식을 사용하여 계산하였다:
상대적 효능 = 100% × EC50 레티판리맙 참조 기준 / EC50 테스트 물품
4.10. 미생물 시험 테스트
레티판리맙을 0.9% 생리식염수 또는 수중 5% 덱스트로스에서 두 가지 농도 수준, 10 mg/mL 및 1.4 mg/mL로 희석하여 IV 백에서 희석된 후 레티판리맙의 농도 범위를 브라켓팅하였다. 대략 10 내지 100 CFU/mL의 다섯 가지의 USP <51> 미생물 플러스 전형적인 피부 오염물질을 희석된 레티판리맙 조제물에 접종함으로써 미생물 시험 테스트를 2배수로 수행하였다.
레티판리맙 DP 및 미생물과 조합된 미생물 계수 방법 (막 여과 방법)의 적합성을 미생물 시험 테스트를 수행하기 전에 입증하였다. 미생물 성장의 부재는 USP <51>에 따라 T0 값과 비교하여 0.5 log10 CFU/mL 이하의 증가로 정의되었다.
연구는 권장되는 저장 온도에서 권장되는 저장 기간의 두 배 동안 실행되었다. 그러므로, 희석된 레티판리맙 조제물을 먼저 2 내지 8℃에서 48시간 동안 저장한 직후 실온 (20 내지 25℃)에서 12시간 동안 저장하였으며, 총 저장 시간은 60시간이었다. 각 시점에, 희석된 레티판리맙 조제물을 정균/정진균 성질 및 미생물 증식에 대한 상대적인 저항성에 대해 평가하였다.
4.11. 삼투압 농도
삼투압 농도를 개론 [USP<785>, Ph. Eur. 2.2.35]에서 정의된 방법을 사용하여 어는점 내림 삼투압계로 측정하였다. 각각이 측정시 NIST-추적 가능한 기준을 보정에 사용하였다. NIST-추적 가능한 기준을 측정하여 테스트 물품을 측정하기 전에 시스템 적합성을 결정하였다.
* * *
이 명세서에서 언급된 모든 간행물 및 특허는 각각의 간행물 또는 특허 출원이 그 전문이 참조로 포함된다는 것을 구체적으로 및 개별적으로 나타난 바와 같은 정도로 본원에 참조로 포함된다.
본 개시물은 이 출원에서 기재된 특정 구체예에 관하여 제한되어서는 안 된다. 당업자에게 명백한 것처럼, 사상 및 범위에서 벗어나지 않으면서 많은 변형 및 변화가 이루어질 수 있다, 본 개시물의 범위 내에 있는 기능적으로 동등한 방법 및 조성물은, 본원에서 열거된 것들에 더하여, 상기 언급된 설명으로부터 당업자에게 분명할 것이다. 이러한 변형 및 변화는 본 개시물 및/또는 첨부된 청구항의 범위 내에 있도록 의도된다. 본 개시물은 특정 방법 화합물, 또는 조성물에 제한되지 않으며, 당연히 달라질 수 있다는 것이 이해되어야 한다. 또한 본원에서 사용된 용어는 단지 특정 구체예를 설명하려는 목적을 위한 것이며, 제한하려는 것은 아니다.
SEQUENCE LISTING <110> Macrogenics, Inc. SAMPATHKUMAR, Krishnan ZHOU, Yan BURKE, Stephen James <120> Pharmaceutical Compositions of a PD-1 Antibody and Use of the Same <130> 123908-0264 <140> PCT/US2022/034493 <141> 2022-06-22 <150> US 63/220,007 <151> 2021-07-09 <160> 10 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 445 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Heavy chain of retifanlimab <400> 1 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Val Ile His Pro Ser Asp Ser Glu Thr Trp Leu Asp Gln Lys Phe 50 55 60 Lys Asp Arg Val Thr Ile Thr Val Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Glu His Tyr Gly Thr Ser Pro Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe 115 120 125 Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu 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Claims (74)

  1. 약학적 조성물로서,
    a) 약 10 mg/mL 내지 약 100 mg/mL 레티판리맙;
    b) 아세테이트;
    c) 수크로스;
    d) 폴리소르베이트 80 ("PS80"); 및
    e) 물
    을 포함하는, 약학적 조성물.
  2. 제1 항에 있어서, 상기 아세테이트는 약 5 mM 내지 약 30 mM의 농도로 존재하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  3. 제1 항 또는 제2 항에 있어서, 상기 아세테이트는 나트륨 아세테이트를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  4. 제1 항 내지 제3 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은
    a) 약 5 mM 내지 약 30 mM 아세테이트, 약 50 mg/mL 내지 약 130 mg/mL의 수크로스, 약 0.02 mg/mL 내지 약 0.6 mg/mL의 PS80, 및 물 (여기서 조성물은 약 4.0 내지 약 6.5의 pH를 갖는다);
    b) 약 7.5 mM 내지 약 20 mM 아세테이트, 약 50 mg/mL 내지 약 130 mg/mL의 수크로스, 약 0.05 mg/mL 내지 약 0.6 mg/mL의 PS80, 및 물 (여기서 조성물은 약 4.0 내지 약 6.5의 pH를 갖는다);
    c) 약 9 mM 내지 약 11 mM 아세테이트, 약 76 mg/mL 내지 약 104 mg/mL의 수크로스, 약 0.08 mg/mL 내지 약 0.53 mg/mL의 PS80, 및 물 (여기서 조성물은 약 4.5 내지 약 5.7의 pH를 갖는다); 또는
    d) 약 9 mM 내지 약 11 mM 아세테이트, 약 80 mg/mL 내지 약 100 mg/mL의 수크로스, 약 0.08 mg/mL 내지 약 0.15 mg/mL의 PS80, 및 물 (여기서 조성물은 약 4.5 내지 약 5.7의 pH를 갖는다).
    을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  5. 제1 항 내지 제4 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 레티판리맙은 약 20 mg/mL 내지 약 30 mg/mL의 농도로 존재하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  6. 제1 항 내지 제4 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 레티판리맙은 약 25 mg/mL의 농도로 존재하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  7. 제1 항 내지 제5 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아세테이트는 약 0.05 mg/mL 내지 약 0.35 mg/mL의 농도로 빙초산 및 약 0.80 mg/mL 내지 약 2.0 mg/mL의 농도로 나트륨 아세테이트 3수화물을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  8. 제1 항 내지 제7 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아세테이트는 약 0.18 mg/mL의 농도로 빙초산 및 약 0.95 mg/mL의 농도로 나트륨 아세테이트 3수화물을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  9. 제1 항 내지 제8 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 수크로스는 약 80 mg/mL 내지 약 100 mg/mL의 농도로 존재하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  10. 제1 항 내지 제9 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 수크로스는 약 90 mg/mL의 농도로 존재하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  11. 제1 항 내지 제10 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 PS80은 약 0.08 mg/mL 내지 약 0.15 mg/mL의 농도로 존재하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  12. 제1 항 내지 제11 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 PS80은 약 0.1 mg/mL의 농도로 존재하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  13. 제1 항 내지 제12 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 약 4.5 내지 약 5.7의 pH를 갖는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  14. 제1 항 내지 제13 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 약 5.1의 pH를 갖는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물
  15. 제1 항 내지 제14 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 약 25 mg/mL의 레티판리맙, 약 0.18 mg/mL의 빙초산, 약 0.95 mg/mL의 나트륨 아세테이트 3수화물, 약 90 mg/mL의 수크로스, 약 0.1 mg/mL의 PS80, 및 물을 포함하며, 조성물은 약 4.8 내지 약 5.4의 pH를 갖는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  16. 제1 항 내지 제15 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 약 2℃ 내지 약 8℃에서 적어도 약 18개월의 유통기한을 갖는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  17. 제1 항 내지 제16 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 약 2℃ 내지 약 8℃에서 약 24개월의 유통기한을 갖는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  18. 제1 항 내지 제16 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 약 2℃ 내지 약 8℃에서 약 36개월의 유통기한을 갖는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  19. 제1 항 내지 제16 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 약 2℃ 내지 약 8℃에서 약 48개월의 유통기한을 갖는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  20. 제1 항 내지 제16 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 약 2℃ 내지 약 8℃에서 약 60개월의 유통기한을 갖는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  21. 제1 항 내지 제20 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 약 200 내지 약 400 mOsm/kg H2O의 삼투압 농도를 갖는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  22. 제1 항 내지 제21 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 약 225 내지 약 400 mOsm/kg H2O의 삼투압 농도를 갖는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  23. 제1 항 내지 제21 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 약 250 내지 약 375 mOsm/kg H2O의 삼투압 농도를 갖는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  24. 제1 항 내지 제23 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 약 260 내지 약 340 mOsm/kg H2O의 삼투압 농도를 갖는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  25. 제1 항 내지 제24 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 25℃에서 적어도 약 3개월 동안 상기 레티판리맙의 모노머 순도를 유지하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  26. 제1 항 내지 제24 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 2℃ 내지 약 8℃에서 적어도 약 18개월 동안 상기 레티판리맙의 모노머 순도를 유지하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  27. 제1 항 내지 제26 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 25℃에서 적어도 약 3개월 동안 상기 레티판리맙의 불균질성 프로파일을 유지하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  28. 제1 항 내지 제27 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 약 2℃ 내지 약 8℃에서 적어도 약 18개월 동안 상기 레티판리맙의 불균질성 프로파일을 유지하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  29. 제1 항 내지 제28 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 물은 멸균 비발열원성 증류수인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  30. 제1 항 내지 제29 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 멸균 상태인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  31. 제1 항 내지 제30 항 중 어느 한 항의 약학적 조성물을 포함하는 용기로서, 상기 용기는 약 10 mL 부피의 상기 약학적 조성물을 포함하는, 용기.
  32. 제31 항에 있어서, 상기 약 10 mL 부피의 상기 약학적 조성물은
    a) 약 250 mg 레티판리맙;
    b) 약 1.8 mg 빙초산
    c) 약 9.5 mg 나트륨 아세테이트 3수화물;
    d) 약 900 mg 수크로스;
    e) 약 1 mg PS80; 및
    f) 물
    을 포함하며,
    상기 조성물은 약 4.8 내지 약 5.4의 pH를 갖는 것을 특징으로 하는 용기.
  33. 제1 항 내지 제30 항 중 어느 한 항의 약학적 조성물을 포함하는 용기로서, 상기 용기는 약 15 mL 부피의 상기 약학적 조성물을 포함하는, 용기.
  34. 제33 항에 있어서, 상기 약 15 mL 부피의 상기 약학적 조성물은
    a) 약 375 mg 레티판리맙;
    b) 약 2.7 mg 빙초산
    c) 약 14.25 mg 나트륨 아세테이트 3수화물;
    d) 약 1350 mg 수크로스;
    e) 약 1.5 mg PS80; 및
    f) 물
    을 포함하며;
    상기 조성물은 약 4.8 내지 약 5.4의 pH를 갖는 것을 특징으로 하는 용기.
  35. 제1 항 내지 제30 항 중 어느 한 항의 약학적 조성물을 포함하는 용기로서, 상기 용기는 약 20 mL 부피의 상기 약학적 조성물을 포함하는, 용기.
  36. 제35 항에 있어서, 상기 약 20 mL 부피의 상기 약학적 조성물은
    a) 약 500 mg 레티판리맙;
    b) 약 3.6 mg 빙초산
    c) 약 19 mg 나트륨 아세테이트 3수화물;
    d) 약 1800 mg 수크로스;
    e) 약 2 mg PS80; 및
    f) 물
    을 포함하며;
    상기 조성물은 약 4.8 내지 약 5.4의 pH를 갖는 것을 특징으로 하는 용기.
  37. 제1 항 내지 제30 항 중 어느 한 항의 약학적 조성물, 또는 제31 항 내지 제36 항 중 어느 한 항의 용기를 포함하고, 선택적으로 필요로 하는 대상체에게 약학적 조성물을 투여하기 위한 지침을 더 포함하는 키트.
  38. 약학적 조성물을 포함하는 용기를 포함하는 키트로서, 상기 조성물은
    a) 약 21 mg/mL 내지 약 29 mg/mL의 레티판리맙, 약 0.16 mg/mL 내지 약 0.20 mg/mL의 빙초산, 약 0.86 mg/mL 내지 약 1.1 mg/mL의 나트륨 아세테이트 3수화물, 약 76 mg/mL 내지 약 104 mg/mL의 수크로스, 약 0.08 mg/mL 내지 약 0.53 mg/mL의 PS80, 및 물 (여기서 조성물은 약 4.5 내지 약 5.7의 pH를 갖는다); 또는
    b) 약 22.5 mg/mL 내지 약 27.5 mg/mL의 레티판리맙, 약 0.16 mg/mL 내지 약 0.20 mg/mL의 빙초산, 약 0.86 mg/mL 내지 약 1.1 mg/mL의 나트륨 아세테이트 3수화물, 약 76 mg/mL 내지 약 104 mg/mL의 수크로스, 약 0.08 mg/mL 내지 약 0.53 mg/mL의 PS80, 및 물 (여기서 조성물은 약 4.5 내지 약 5.7의 pH를 갖는다); 또는
    c) 약 250 mg 레티판리맙, 약 1.8 mg 빙초산, 약 9.5 mg 나트륨 아세테이트 3수화물, 약 900 mg 수크로스, 약 1 mg PS80 (여기서 상기 조성물은 약 4.8 내지 약 5.4의 pH를 갖는다); 또는
    d) 약 375 mg 레티판리맙, 약 2.7 mg 빙초산, 약 14.25 mg 나트륨 아세테이트 3수화물, 약 1350 mg 수크로스, 약 1.5 mg PS80 (여기서 상기 조성물은 약 4.8 내지 약 5.4의 pH를 갖는다); 또는
    e) 약 500 mg 레티판리맙, 약 3.6 mg 빙초산, 약 19 mg 나트륨 아세테이트 3수화물, 약 1800 mg 수크로스, 약 2 mg PS80 (여기서 상기 조성물은 약 4.8 내지 약 5.4의 pH를 갖는다)
    을 포함하고;
    선택적으로 필요로 하는 대상체에게 약학적 조성물을 투여하기 위한 지침을 더 포함하는, 키트.
  39. 제37 항 또는 제38 항에 있어서, 상기 조성물은 약 25 mg/mL의 레티판리맙, 약 0.18 mg/mL의 빙초산, 약 0.95 mg/mL의 나트륨 아세테이트 3수화물, 약 90 mg/mL의 수크로스, 약 0.1 mg/mL의 PS80, 및 물을 포함하며, 조성물은 약 4.8 내지 약 5.4의 pH를 갖는 키트.
  40. 제37 항 또는 제38 항에 있어서, 상기 조성물은 약 250 mg 레티판리맙, 약 1.8 mg 빙초산, 약 9.5 mg 나트륨 아세테이트 3수화물, 약 900 mg 수크로스, 약 1 mg PS80을 포함하며, 상기 조성물은 약 4.8 내지 약 5.4의 pH를 갖는 키트.
  41. 제37 항 또는 제38 항에 있어서, 상기 조성물은 약 375 mg 레티판리맙, 약 2.7 mg 빙초산, 약 14.25 mg 나트륨 아세테이트 3수화물, 약 1350 mg 수크로스, 약 1.5 mg PS80을 포함하며, 상기 조성물은 약 4.8 내지 약 5.4의 pH를 갖는 키트.
  42. 제37 항 또는 제38 항에 있어서, 상기 조성물은 약 500 mg 레티판리맙, 약 3.6 mg 빙초산, 약 19 mg 나트륨 아세테이트 3수화물, 약 1800 mg 수크로스, 약 2 mg PS80을 포함하며, 상기 조성물은 약 4.8 내지 약 5.4의 pH를 갖는 키트.
  43. 제1 항 내지 제30 항 중 어느 한 항의 약학적 조성물, 또는 제31 항 내지 제36 항 중 어느 한 항의 용기, 또는 제37 항 내지 제42 항 중 어느 한 항의 키트를 포함하고, 선택적으로 필요로 하는 대상체에게 약학적 조성물을 투여하기 위한 지침을 더 포함하는 밀봉된 패키지.
  44. 암을 치료하는 방법으로서, 제1 항 내지 제30 항 중 어느 한 항의 약학적 조성물, 제31 항 내지 제36 항 중 어느 한 항의 용기, 제37 항 내지 제42 항 중 어느 한 항의 키트, 또는 제43 항의 밀봉된 키트를 사용하여 필요로 하는 대상체에게 레티판리맙을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  45. 제44 항에 있어서, 상기 방법은
    a) 용기 내에서 약학적 조성물을 0.9% 염화나트륨에 희석하여 주입 용액을 얻는 단계;
    b) 용기를 뒤집어서 희석된 용액을 혼합하는 단계; 및
    c) 대상체에게 투여하기 위해 주입 용액을 함유하는 용기를 디바이스에 부착하는 단계
    를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  46. 제45 항에 있어서, 용기는 0.9% 염화나트륨을 함유하는 IV 백인 것을 특징으로 하는 방법.
  47. 제44 항에 있어서, 상기 방법은
    a) 용기 내에서 약학적 조성물을 수중 5% 덱스트로스 (D5W)에 희석하여 주입 용액을 얻는 단계;
    b) 용기를 뒤집어서 희석된 용액을 혼합하는 단계; 및
    c) 대상체에게 투여하기 위해 주입 용액을 함유하는 용기를 디바이스에 부착하는 단계
    를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  48. 제47 항에 있어서, 용기는 5% D5W를 함유하는 IV 백인 것을 특징으로 하는 방법.
  49. 필요로 하는 대상체에서 암의 치료를 위해 의약을 생산하기 위한 제1 항 내지 제30 항 중 어느 한 항의 약학적 조성물의 용도.
  50. 필요로 하는 대상체에서 암의 치료를 위한 제1 항 내지 제30 항 중 어느 한 항의 약학적 조성물, 제31 항 내지 제36 항 중 어느 한 항의 용기, 제37 항 내지 제42 항 중 어느 한 항의 키트, 또는 제43 항의 밀봉된 키트의 용도.
  51. 제49 항 또는 제50 항에 있어서, 상기 용도는
    a) 용기 내에서 약학적 조성물을 0.9% 염화나트륨에 희석하여 주입 용액을 얻는 단계;
    b) 용기를 뒤집어서 희석된 용액을 혼합하는 단계; 및
    c) 대상체에게 투여하기 위해 주입 용액을 함유하는 용기를 디바이스에 부착하는 단계
    를 포함하는 것을 특징으로 하는 용도.
  52. 제51 항에 있어서, 용기는 0.9% 염화나트륨을 함유하는 IV 백인 것을 특징으로 하는 용도.
  53. 제49 항 또는 제50 항에 있어서, 상기 용도는
    a) 용기 내에서 약학적 조성물을 D5W에 희석하여 주입 용액을 얻는 단계;
    b) 용기를 뒤집어서 희석된 용액을 혼합하는 단계; 및
    c) 대상체에게 투여하기 위해 주입 용액을 함유하는 용기를 디바이스에 부착하는 단계
    를 포함하는 것을 특징으로 하는 용도.
  54. 제53 항에 있어서, 용기는 D5W를 함유하는 IV 백인 것을 특징으로 하는 용도.
  55. 제44 항 내지 제54 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 주입 용액은 25℃에서 약 6시간 동안 또는 약 2℃ 내지 약 8℃에서 약 24시간 동안 상기 레티판리맙의 모노머 순도를 유지하는 것을 특징으로 하는 방법 또는 용도.
  56. 제44 항 내지 제55 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여는 IV 투입에 의해 적어도 약 30분 동안 이루어지는 것을 특징으로 하는 방법 또는 용도.
  57. 제44 항 내지 제56 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여는 IV 투입에 의해 적어도 약 60분 동안 이루어지는 것을 특징으로 하는 방법 또는 용도.
  58. 제44 항 내지 제57 항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적 조성물은 약 375 mg의 균일 용량을 얻기 위해 희석되는 것을 특징으로 하는 방법 또는 용도.
  59. 제44 항 내지 제57 항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적 조성물은 약 500 mg의 균일 용량을 얻기 위해 희석되는 것을 특징으로 하는 방법 또는 용도.
  60. 제44 항 내지 제59 항 중 어느 한 항에 있어서, 주입 용액의 투여는 2주마다 1회 이루어지는 것을 특징으로 하는 방법 또는 용도.
  61. 제44 항 내지 제59 항 중 어느 한 항에 있어서, 주입 용액의 투여는 3주마다 1회 이루어지는 것을 특징으로 하는 방법 또는 용도.
  62. 제44 항 내지 제59 항 중 어느 한 항에 있어서, 주입 용액의 투여는 4주마다 1회 이루어지는 것을 특징으로 하는 방법 또는 용도.
  63. 제44 항 내지 제62 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 PD-L1을 발현하는 것을 특징으로 하는 방법 또는 용도.
  64. 제44 항 내지 제63 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 부신암, AIDS-관련 암, 포상 연부 육종, 항문암, 항문관의 편평 세포 암종 (SCAC), 방광암, 골암, 뇌암 및 척수암, 유방암, HER2+ 유방암 또는 삼중 음성 유방암 (TNBC), 경동맥 소체 종양, 자궁경부암, HPV-관련 자궁경부암, 연골육종, 척색종, 난염성 신장 세포 암종, 투명 세포 암종, 결장암, 결장직장암, 결합조직성 소원형 세포 종양, 뇌실막종, 자궁내막암, 비선택된 자궁내막암, 고 MSI 자궁내막암, dMMR 자궁내막암, DNA 폴리머라제 ε (POLE) 엑소뉴클레아제 도메인 돌연변이 양성 자궁내막암, 유잉 육종, 골외 점액성 연골육종, 담낭암 또는 담도암, 담관암종 담도암, 위암, 위식도 접합부 (GEJ) 암, 임신성 영양막 질환, 생식 세포 종양, 신경교종, 교모세포종, 두경부암, 두경부의 편평 세포 암종 (SCCHN), 혈액학적 악성 종양, 간세포 암종, 섬 세포 종양, 카포시 육종, 신장암, 신장 세포 암종 (RCC), 투명 세포 RRC, 유두상 RCC and 난염성 RCC, 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 지방육종/악성 지방종성 종양, 간암, 간세포 암종 간암 (HCC), 림프종, 미만성 거대 B 세포 림프종 (DLBCL), 비-호지킨 림프종 (NHL), 폐암, 소세포 폐암 (SCLC), 비-소세포 폐암 (NSCLC), 수모세포종, 흑색종, 포도막 흑색종, 수막종, 중피종, 중피 인두암, 다발성 내분비선 신생물, 다발성 골수종, 골수이형성 증후군, 신경아세포종, 신경내분비 종양, 난소암, 췌장암, 유두상 갑상선 암종, 부갑상선 종양, 소아 암, 말초 신경집 종양, 인두암, 크롬 친화성 세포종, 뇌하수체 종양, 전립선암, 전이성 거세 저항성 전립선암 (mCRPC), 후부 포도막 흑색종, 전이성 신장암, 간상소체 종양, 횡문근육종, 육종, 피부암, 메르켈 세포 암종, 아동기 소원형 청색 세포 종양, 신경아세포종, 횡문근육종, 연부 조직 육종, 편평 세포 암, 위암, 활막육종, 고환암, 흉선 암종, 흉선종, 갑상선암, 요로상피암, 및 자궁암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법 또는 용도.
  65. 제64 항에 있어서, 상기 암은 항문암, 유방암, 결장직장암, 자궁내막암, 위암, GEJ 암, 두경부암, 신장암, 간암, 폐암, 림프종, 흑색종, 다발성 골수종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 피부암, 및 요로상피암인 것을 특징으로 하는 방법 또는 용도.
  66. 제64 항 또는 제65 항에 있어서, 상기 암은 SCAC인 것을 특징으로 하는 방법 또는 용도.
  67. 제64 항 또는 제65 항에 있어서, 상기 폐암은 NSCLC인 것을 특징으로 하는 방법 또는 용도.
  68. 제64 항 또는 제65 항에 있어서, 상기 자궁내막암은 고 MSI 자궁내막암, dMMR 자궁내막암, 또는 POLE 엑소뉴클레아제 도메인 돌연변이 양성 자궁내막암인 것을 특징으로 하는 방법 또는 용도.
  69. 제64 항 또는 제65 항에 있어서, 상기 피부암은 흑색종, 또는 메르켈 세포 암종인 것을 특징으로 하는 방법 또는 용도.
  70. 제64 항 또는 제65 항에 있어서, 상기 두경부암은 SCCHN인 것을 특징으로 하는 방법 또는 용도.
  71. 제64 항 또는 제65 항에 있어서, 상기 전립선암은 mCRPC인 것을 특징으로 하는 방법 또는 용도.
  72. 제64 항 또는 제65 항에 있어서, 상기 신장암은 RCC 또는 투명 세포 RCC인 것을 특징으로 하는 방법 또는 용도.
  73. 제64 항 또는 제65 항에 있어서, 상기 암은 요로상피암인 것을 특징으로 하는 방법 또는 용도.
  74. 제44 항 내지 제73 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 인간 대상체인 것을 특징으로 하는 방법 또는 용도.
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