EA045933B1 - Водная фармацевтическая композиция левилимаба и ее применение - Google Patents
Водная фармацевтическая композиция левилимаба и ее применение Download PDFInfo
- Publication number
- EA045933B1 EA045933B1 EA202293087 EA045933B1 EA 045933 B1 EA045933 B1 EA 045933B1 EA 202293087 EA202293087 EA 202293087 EA 045933 B1 EA045933 B1 EA 045933B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- levilimab
- aqueous pharmaceutical
- composition according
- concentration
- Prior art date
Links
- 229940121578 levilimab Drugs 0.000 title claims description 379
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 270
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 327
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 claims description 123
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 claims description 122
- BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)-1,3-oxazole-4-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC(C=2OC=C(C=O)N=2)=C1 BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 117
- 229940087562 sodium acetate trihydrate Drugs 0.000 claims description 117
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 108
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 100
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 99
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 92
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 89
- 206010052015 cytokine release syndrome Diseases 0.000 claims description 87
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 63
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 59
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 59
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 59
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 59
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 59
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 55
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 54
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 51
- 102100037792 Interleukin-6 receptor subunit alpha Human genes 0.000 claims description 50
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 claims description 48
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 47
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 47
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 47
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 45
- 229960003589 arginine hydrochloride Drugs 0.000 claims description 43
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 claims description 42
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 40
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 claims description 40
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 claims description 40
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 37
- 101000599048 Homo sapiens Interleukin-6 receptor subunit alpha Proteins 0.000 claims description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 23
- 208000003456 Juvenile Arthritis Diseases 0.000 claims description 22
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 claims description 21
- 206010059176 Juvenile idiopathic arthritis Diseases 0.000 claims description 20
- 201000002215 juvenile rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 20
- 229940090047 auto-injector Drugs 0.000 claims description 19
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 15
- 208000001106 Takayasu Arteritis Diseases 0.000 claims description 14
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 14
- 239000011521 glass Substances 0.000 claims description 13
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 claims description 12
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 claims description 12
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 11
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 claims description 11
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 11
- 229940071643 prefilled syringe Drugs 0.000 claims description 10
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 claims description 9
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 8
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 claims description 7
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 7
- 208000007465 Giant cell arteritis Diseases 0.000 claims description 7
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 claims description 7
- 206010022941 Iridocyclitis Diseases 0.000 claims description 7
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims description 7
- 208000003435 Optic Neuritis Diseases 0.000 claims description 7
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 7
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 7
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 claims description 7
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 claims description 7
- 201000009594 Systemic Scleroderma Diseases 0.000 claims description 7
- 206010042953 Systemic sclerosis Diseases 0.000 claims description 7
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 claims description 7
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 claims description 7
- 201000004612 anterior uveitis Diseases 0.000 claims description 7
- 208000019069 chronic childhood arthritis Diseases 0.000 claims description 7
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 7
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000008795 neuromyelitis optica Diseases 0.000 claims description 7
- 208000019764 polyarticular juvenile idiopathic arthritis Diseases 0.000 claims description 7
- 206010043207 temporal arteritis Diseases 0.000 claims description 7
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 claims description 7
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 6
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 4
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 claims description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 43
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 37
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 34
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 34
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 33
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 32
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 32
- 230000008859 change Effects 0.000 description 30
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 30
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 28
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 27
- HFKJBCPRWWGPEY-BQBZGAKWSA-N L-arginyl-L-glutamic acid Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O HFKJBCPRWWGPEY-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 26
- 108010013835 arginine glutamate Proteins 0.000 description 26
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 25
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 25
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 25
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 24
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 24
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 23
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 21
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 21
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 21
- 108010074051 C-Reactive Protein Proteins 0.000 description 20
- 102100032752 C-reactive protein Human genes 0.000 description 20
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 20
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 20
- 239000002585 base Substances 0.000 description 19
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 19
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 19
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 19
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 18
- 108040006858 interleukin-6 receptor activity proteins Proteins 0.000 description 18
- 108010038501 Interleukin-6 Receptors Proteins 0.000 description 17
- 239000002357 osmotic agent Substances 0.000 description 17
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 17
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 14
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 14
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 14
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 13
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 12
- 102000010781 Interleukin-6 Receptors Human genes 0.000 description 12
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 12
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 12
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 12
- 208000025721 COVID-19 Diseases 0.000 description 11
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 11
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 10
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 10
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 10
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 10
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 9
- NUFCANQNMWVENN-FHNDMYTFSA-N (2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid;hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl.OC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N NUFCANQNMWVENN-FHNDMYTFSA-N 0.000 description 8
- 102100024484 Codanin-1 Human genes 0.000 description 8
- 101000980888 Homo sapiens Codanin-1 Proteins 0.000 description 8
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 8
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 8
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- BIQSIHSUENWJGR-LHWPGRLPSA-L disodium;(2s)-2-aminopentanedioate;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Na+].[O-]C(=O)[C@@H](N)CCC([O-])=O BIQSIHSUENWJGR-LHWPGRLPSA-L 0.000 description 8
- VNDHXHMRJVTMTK-WZVRVNPQSA-H hexasodium 4-[[(1S,3R,5R,6S,8R,10R,11S,13R,15R,16S,18R,20R,21S,23R,25R,26S,28R,30R,31S,33R,35R,36R,37R,38R,39R,40R,41R,42R,43R,44R,45R,46R,47R,48R,49R)-36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49-tetradecahydroxy-10-(hydroxymethyl)-15,20,25,30,35-pentakis(4-sulfonatobutoxymethyl)-2,4,7,9,12,14,17,19,22,24,27,29,32,34-tetradecaoxaoctacyclo[31.2.2.23,6.28,11.213,16.218,21.223,26.228,31]nonatetracontan-5-yl]methoxy]butane-1-sulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].OC[C@H]1O[C@@H]2O[C@H]3[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]3COCCCCS([O-])(=O)=O)O[C@H]3[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]3COCCCCS([O-])(=O)=O)O[C@H]3[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]3COCCCCS([O-])(=O)=O)O[C@H]3[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]3COCCCCS([O-])(=O)=O)O[C@H]3[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]3COCCCCS([O-])(=O)=O)O[C@H]3[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]3COCCCCS([O-])(=O)=O)O[C@H]1[C@H](O)[C@H]2O VNDHXHMRJVTMTK-WZVRVNPQSA-H 0.000 description 8
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 8
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 8
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 8
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 7
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 7
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 7
- 239000000061 acid fraction Substances 0.000 description 7
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 7
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 7
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 7
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 7
- 230000004044 response Effects 0.000 description 7
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 6
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 6
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 6
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- -1 for example Substances 0.000 description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 6
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 6
- 230000008646 thermal stress Effects 0.000 description 6
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 5
- CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide/propylene oxide copolymer Chemical compound CCCOC(C)COCCO CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000012313 Kruskal-Wallis test Methods 0.000 description 5
- 239000008118 PEG 6000 Substances 0.000 description 5
- 229920002584 Polyethylene Glycol 6000 Polymers 0.000 description 5
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 5
- 238000011161 development Methods 0.000 description 5
- 238000011026 diafiltration Methods 0.000 description 5
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 5
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 5
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 5
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 5
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 5
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 description 5
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 5
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 4
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 4
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 4
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 4
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 4
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 4
- 229940100601 interleukin-6 Drugs 0.000 description 4
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 4
- DPVHGFAJLZWDOC-PVXXTIHASA-N (2r,3s,4s,5r,6r)-2-(hydroxymethyl)-6-[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxane-3,4,5-triol;dihydrate Chemical compound O.O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 DPVHGFAJLZWDOC-PVXXTIHASA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- FFEARJCKVFRZRR-UHFFFAOYSA-N L-Methionine Natural products CSCCC(N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- 229930195722 L-methionine Natural products 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 3
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 3
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 description 3
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 3
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 3
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 3
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000003973 paint Substances 0.000 description 3
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 3
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 3
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- 229960003989 tocilizumab Drugs 0.000 description 3
- 229940074409 trehalose dihydrate Drugs 0.000 description 3
- NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 1-methylethyl 11-methoxy-3,7,11-trimethyl-2,4-dodecadienoate Chemical compound COC(C)(C)CCCC(C)CC=CC(C)=CC(=O)OC(C)C NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NZAQRZWBQUIBSF-UHFFFAOYSA-N 4-(4-sulfobutoxy)butane-1-sulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCCCOCCCCS(O)(=O)=O NZAQRZWBQUIBSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 2
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 2
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 2
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 2
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102400001298 Soluble interleukin-6 receptor subunit alpha Human genes 0.000 description 2
- 101800001839 Soluble interleukin-6 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 2
- 108700012920 TNF Proteins 0.000 description 2
- OZBJWQQAAQSQPL-WCCKRBBISA-N acetic acid;(2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N OZBJWQQAAQSQPL-WCCKRBBISA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 238000011861 anti-inflammatory therapy Methods 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 229940067991 glycine 7.5 mg/ml Drugs 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 238000010197 meta-analysis Methods 0.000 description 2
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 2
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 2
- 208000004235 neutropenia Diseases 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 2
- 230000004845 protein aggregation Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 229960001153 serine Drugs 0.000 description 2
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 2
- DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M sodium pyruvate Chemical compound [Na+].CC(=O)C([O-])=O DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- QZNNVYOVQUKYSC-JEDNCBNOSA-N (2s)-2-amino-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoic acid;hydron;chloride Chemical compound Cl.OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 QZNNVYOVQUKYSC-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 1
- CMXXUDSWGMGYLZ-XRIGFGBMSA-N (2s)-2-amino-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoic acid;hydron;chloride;hydrate Chemical compound O.Cl.OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 CMXXUDSWGMGYLZ-XRIGFGBMSA-N 0.000 description 1
- JTPVHPYPNZIZKG-OWOJBTEDSA-N 5-[[4-[bis(2-hydroxyethyl)amino]-6-(4-sulfoanilino)-1,3,5-triazin-2-yl]amino]-2-[(e)-2-[4-[[4-[bis(2-hydroxyethyl)amino]-6-(4-sulfoanilino)-1,3,5-triazin-2-yl]amino]-2-sulfophenyl]ethenyl]benzenesulfonic acid Chemical compound N=1C(NC=2C=C(C(\C=C\C=3C(=CC(NC=4N=C(N=C(NC=5C=CC(=CC=5)S(O)(=O)=O)N=4)N(CCO)CCO)=CC=3)S(O)(=O)=O)=CC=2)S(O)(=O)=O)=NC(N(CCO)CCO)=NC=1NC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JTPVHPYPNZIZKG-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010062271 Acute-Phase Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000011767 Acute-Phase Proteins Human genes 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 244000303258 Annona diversifolia Species 0.000 description 1
- 235000002198 Annona diversifolia Nutrition 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 102000003670 Carboxypeptidase B Human genes 0.000 description 1
- 108090000087 Carboxypeptidase B Proteins 0.000 description 1
- 206010007882 Cellulitis Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010050685 Cytokine storm Diseases 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 1
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 241000700588 Human alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 235000019766 L-Lysine Nutrition 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 229930182821 L-proline Natural products 0.000 description 1
- 102000016267 Leptin Human genes 0.000 description 1
- 108010092277 Leptin Proteins 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241000127282 Middle East respiratory syndrome-related coronavirus Species 0.000 description 1
- 208000034486 Multi-organ failure Diseases 0.000 description 1
- 208000010718 Multiple Organ Failure Diseases 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 108091005461 Nucleic proteins Proteins 0.000 description 1
- 241001111421 Pannus Species 0.000 description 1
- 235000008753 Papaver somniferum Nutrition 0.000 description 1
- 240000001090 Papaver somniferum Species 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- PLXBWHJQWKZRKG-UHFFFAOYSA-N Resazurin Chemical compound C1=CC(=O)C=C2OC3=CC(O)=CC=C3[N+]([O-])=C21 PLXBWHJQWKZRKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- 241000315672 SARS coronavirus Species 0.000 description 1
- 108700028909 Serum Amyloid A Proteins 0.000 description 1
- 102000054727 Serum Amyloid A Human genes 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 206010046306 Upper respiratory tract infection Diseases 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 description 1
- KQNKJJBFUFKYFX-UHFFFAOYSA-N acetic acid;trihydrate Chemical compound O.O.O.CC(O)=O KQNKJJBFUFKYFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 238000000137 annealing Methods 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 239000001045 blue dye Substances 0.000 description 1
- 230000004097 bone metabolism Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- NKLPQNGYXWVELD-UHFFFAOYSA-M coomassie brilliant blue Chemical compound [Na+].C1=CC(OCC)=CC=C1NC1=CC=C(C(=C2C=CC(C=C2)=[N+](CC)CC=2C=C(C=CC=2)S([O-])(=O)=O)C=2C=CC(=CC=2)N(CC)CC=2C=C(C=CC=2)S([O-])(=O)=O)C=C1 NKLPQNGYXWVELD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 239000012470 diluted sample Substances 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- PXEDJBXQKAGXNJ-QTNFYWBSSA-L disodium L-glutamate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)[C@@H](N)CCC([O-])=O PXEDJBXQKAGXNJ-QTNFYWBSSA-L 0.000 description 1
- 230000009429 distress Effects 0.000 description 1
- 208000007784 diverticulitis Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000002296 dynamic light scattering Methods 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000004754 hybrid cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N leptin Chemical compound O=C([C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)CCSC)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N 0.000 description 1
- 229940039781 leptin Drugs 0.000 description 1
- 201000002364 leukopenia Diseases 0.000 description 1
- 231100001022 leukopenia Toxicity 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 239000012160 loading buffer Substances 0.000 description 1
- 208000019420 lymphoid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 238000009115 maintenance therapy Methods 0.000 description 1
- 238000013507 mapping Methods 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 235000013923 monosodium glutamate Nutrition 0.000 description 1
- 208000029744 multiple organ dysfunction syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000010494 opalescence Effects 0.000 description 1
- 238000011022 operating instruction Methods 0.000 description 1
- 230000000671 osmolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 210000004180 plasmocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229940116406 poloxamer 184 Drugs 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000007114 proinflammatory cascade Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000006920 protein precipitation Effects 0.000 description 1
- 239000012460 protein solution Substances 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 1
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012088 reference solution Substances 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 201000004193 respiratory failure Diseases 0.000 description 1
- 208000020029 respiratory tract infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicon dioxide Inorganic materials O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 238000003998 size exclusion chromatography high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940073490 sodium glutamate Drugs 0.000 description 1
- 229940054269 sodium pyruvate Drugs 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 210000001258 synovial membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
- 239000012224 working solution Substances 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к области фармации и медицины, а именно к водным композициям aHTu-IL-6R антитела левилимаба, которые могут быть использованы в качестве лекарственного средства для лечения IL-6R-ассоциированных заболеваний.
Уровень техники
Интерлейкин-6 (IL-6, IL6) является одним из основных провоспалительных цитокинов. IL-6 продуцируется активированными моноцитами, макрофагами, Т-клетками, а также рядом других клеток. Наряду с другими цитокинами он участвует в процессах иммунного ответа, воспаления, ангиогенеза, костного метаболизма. Основное действие IL-6 связано с его участием в качестве кофактора в дифференцировке В-лимфоцитов, их созревании и трансформации в плазматические клетки, секретирующие иммуноглобулины. Помимо этого, IL-6 индуцирует экспрессию рецептора IL-6 на активированных клетках иммунной системы, а также индуцирует продукцию IL-2 Т-лимфоцитами. IL-6 стимулирует пролиферацию Тлимфоцитов и реакции гемопоэза. По многообразию клеток продуцентов и мишеней биологического действия IL-6 является одним из наиболее активных цитокинов, участвующих в реализации иммунного ответа и воспалительной реакции. Установлено, что дисбаланс между про- и антивоспалительными действиями IL-6 приводит к различным аутоиммунным заболеваниям, хроническому воспалению и остеопорозу, псориазу, а избыточная продукция ассоциирована с различными формами рака.
Таким образом, подавление действия IL-6 является привлекательной терапевтической мишенью (PeterC. HeinrichBiochem. J. (2003) 374:1).
Рецептор IL-6 (IL-6R, IL6R), активируясь запускает каскад реакций в клетке, приводящих к активному синтезу белков, участвующих в реакциях воспалительного ответа. Рецептор активируется при связывании IL-6 с альфа-субъединицей рецептора IL-6 (CD126), и двух молекул gp130, передающих сигнал внутрь клетки (Simon A. Jones The FASEB Journal 15(1): 43-58). Существуют 2 формы альфа-рецептора: мембранная (mIL-6R) и растворимая (sIL-6R). Растворимая форма образуется в результате протеолиза трансмембранной части mIL-6R или в процессе альтернативного сплайсинга мРНК mIL-6R. Растворимая форма SIL-6R обеспечивает реакцию на IL-6 клеток, не имеющих mIL-6R на поверхности.
Таким образом, проведение сигнала IL-6 внутрь клетки возможно 2 путями. Первый (классический сигналинг), при котором IL-6 связывается с клетками иммунной системы, экспрессирующими на своей поверхности mIL-6R ассоциированную с молекулой gp130. Второй (трαнс-сигналuнг)-IL-6 связывается с циркулирующей SIL-6R, формируя комплекс, который связывается с клетками, имеющим на мембране только молекулы gp130, т.е. потенциально любыми клетками человеческого организма. В этом случае, на мембране клетки происходит сборка полного комплекса рецептора IL-6 и последующий запуск сигнального каскада в клетке.
Блокирования действия IL-6 и, следовательно, воспалительной реакции можно добиться, помешав сборке полного комплекса рецептора IL-6, состоящего из альфа-субъединицы, молекул gp130 и IL-6. Полипептиды, связываясь с IL-6R, способны препятствовать сборке полного комплекса, соответственно, блокируют проведение сигнала внутрь клетки.
Полипептиды, специфически связывающиеся с IL-6 (патент RU2550262), IL-6R или gp130 показали значительное ингибирующее влияние на функционирование IL-6. В настоящее время известно антитело, связывающееся с IL-6R, тоцилизумаб, которое представляет собой рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело подкласса иммуноглобулина IgG1K (гамма-1, каппа), сконструированное путем переноса региона, определяющего комплементарность (CDR) мышиного анти-IL-6R антитела в человеческий IgG1.
Препараты на основе антитела (тоцилизумаб) связывающегося с IL-6R и блокирующего взаимодействие с IL-6 применяются при лечении ревматоидного артрита и системного ювенильного идиопатического артрита, как в виде монотерапии, так и в комбинации с метотрексатом и/или с другими базисными противовоспалительными препаратами.
Также известно новое антитело к IL-6R - левилимаб (также известный как BCD-089), который представляет собой моноклональное антитело человека изотипа IgG1 с внесенными в константную часть мутациями. Левилимаб в настоящее время проходит клинические исследования у пациентов с различными заболеваниями, включая ревматоидный артрит и (острый) респираторный дистресс-синдром у взрослых.
Известно, что применение моноклональных антител против рецептора интерлейкина-6 (ИЛ6Р, IL6R) позволяет эффективно купировать синдром цитокинового шторма, который развивается при использовании CAR-T терапии в онкологии. Эффективность терапии (купирование синдрома в течение 14 дней от первого и единственного введения) достигает 69%.
В контексте пандемии COVID-19, показано успешное применение анти-IL-6R терапии у пациентов с тяжелым или критическим течением COVID-19 пневмонии. Проведенный мета-анализ опубликованных данных эффективности ингибиторов IL-6R у пациентов с COVID-19 позволил предварительно подтвердить их эффективность (Xu, X.; Han, M.; etc., Effective treatment of severe COVID-19 patients with tocilizumab. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2020; Coomes, E. A.; Haghbayan, H., Interleukin-6 in COVID-19: A Systematic Review and Meta-Analysis. medRxiv 2020, 2020.03.30.20048058).
В клиническом течении пневмонии COVID-19 существует период окна между постановкой диагно
- 1 045933 за и развитием синдрома полиорганной недостаточности, составляющий около 5-7 дней, по истечению которого у большинства пациентов наблюдается улучшение, однако у около 20% пациентов наблюдается нарастание тяжести пневмонии (СВЦ, ОРДС). Для улучшения прогноза и снижения летальности, рекомендуется применение упреждающей противовоспалительной терапии начиная с момента постановки диагноза COVID-19 пневмонии (Sun, X.; Wang, Т.; etc., Cytokine storm intervention in the early stages of COVID-19 pneumonia. Cytokine Growth Factor Rev 2020).
Ингибиторы IL-6R включены в российские рекомендации по лечению COVID-19 в качестве препаратов упреждающей противовоспалительной терапии COVID-19 у взрослых (для пациентов со среднетяжелым и тяжелым течением: с острым респираторным дистресс-синдромом, синдромом цитокинового шторма).
Таким образом, в настоящее время является актуальной разработка новых улучшенных стабильных водных фармацевтических композиций для антитела к IL-6R левилимаба.
Краткое описание чертежей
Фиг. 1 представляет собой график зависимости оптической плотности растворов при 400 нм от концентрации ПЭГ для моноклонального антитела против рецептора IL-6 левилимаба в исследуемых составах.
Фиг. 2 представляет собой график, иллюстрирующий температурный тренд фармацевтической композиции 5 Acet.Buf + 300Glu (выбор осмотического агента).
Фиг. 3 представляет собой график, иллюстрирующий температурный тренд фармацевтической композиции 5 Acet Buf. +Mann (выбор осмотического агента).
Фиг. 4 представляет собой график, иллюстрирующий температурный тренд фармацевтической композиции 5 Acet. Buf + 100Arg + Mann (выбор осмотического агента).
Фиг. 5 представляет собой график, иллюстрирующий температурный тренд фармацевтической композиции 5 Acet Buf. + 200Arg (выбор осмотического агента).
Фиг. 6 представляет собой график, иллюстрирующий изменение показателей качества в зависимости от времени при ускоренном хранении в концентрации 220 мг/мл левилимаба.
Фиг. 7 представляет собой график, иллюстрирующий изменение показателей качества в зависимости от времени при ускоренном хранении в концентрации 180 мг/мл левилимаба.
Фиг. 8 представляет собой график, иллюстрирующий изменение показателей качества в зависимости от времени при ускоренном хранении в концентрации 20 мг/мл левилимаба.
Фиг. 9 представляет собой график, иллюстрирующий долю пациентов, достигших улучшения в течение болезни, соответствующее ACR20 к 4, 8, 12, 16, 24, 36, 48 и 52 неделе.
Фиг. 10 представляет собой график, иллюстрирующий долю пациентов, достигших улучшения в течение болезни, соответствующее ACR50 к 4, 8, 12, 16, 24, 36, 48 и 52 неделе.
Фиг. 11 представляет собой график, иллюстрирующий долю пациентов, достигших улучшения в течение болезни, соответствующее ACR70 к 4, 8, 12, 16, 24, 36, 48 и 52 неделе.
Фиг. 12 представляет собой график, иллюстрирующий изменение индекса DAS-2 8-CRP относительно исходного уровня на протяжение 52 недель терапии.
Фиг. 13 представляет собой график, иллюстрирующий долю больных, достигших ремиссии болезни к 24, 36, 48 и 52 неделям терапии.
Фиг. 14 представляет собой график, иллюстрирующий изменения СОЭ на фоне терапии.
Фиг. 15 представляет собой график, иллюстрирующий динамику концентрации растворимого рецептора интерлейкина-6 у пациентов на протяжении 12 недель терапии.
Фиг. 16 представляет собой график, иллюстрирующий изменение концентрации С-реактивного белка в сыворотке крови пациентов на протяжении 12 недель терапии.
Описание изобретения
Определения.
Если иное не определено в настоящем документе, научные и технические термины, используемые в связи с настоящим изобретением, будут иметь значения, которые обычно понятны специалистам в данной области.
Кроме того, если по контексту не требуется иное, термины в единственном числе включают в себя термины во множественном числе, и термины во множественном числе включают в себя термины в единственном числе. Как правило, используемая классификация и методы культивирования клеток, молекулярной биологии, иммунологии, микробиологии, генетики, аналитической химии, химии органического синтеза, медицинской и фармацевтической химии, а также гибридизации и химии белка и нуклеиновых кислот, описанные в настоящем документе, хорошо известны специалистам и широко применяются в данной области. Ферментативные реакции и способы очистки осуществляют в соответствии с инструкциями производителя, как это обычно осуществляется в данной области, или как описано в настоящем документе.
Термин антитело или иммуноглобулин (Ig), как использовано в данном описании, включает полноразмерные антитела и любой антигенсвязывающий фрагмент (т.е. антигенсвязывающую часть) или его отдельные цепи.
- 2 045933
Термин антигенсвязывающая часть антитела или антигенсвязывающий фрагмент (или просто часть антитела или фрагмент антитела), как использовано в данном описании, относится к одному или нескольким фрагментам антитела, которые сохраняют способность специфически связываться с антигеном. Было показано, что антигенсвязывающая функция антитела может выполняться фрагментами полноразмерного антитела. Примеры связывающих фрагментов, включенных в термин антигенсвязывающая часть антитела включают (i) Fab-фрагмент, одновалентный фрагмент, состоящий из доменов VL, VH, CL и СН1; (ii) F(ab')2-фрагмент, двухвалентный фрагмент, содержащий два Fab-фрагмента, связанных дисульфидным мостиком в шарнирной области; (iii) Fd-фрагмент, состоящий из доменов VH и СН1; (iv) Fv-фрагмент, состоящий из доменов VL и VH в едином плече антитела, (v) dAb-фрагмент (Ward et al. (1989) Nature 341:544-546), который состоит из домена VH/VHH; и (vi) выделенная определяющая комплементарность область (CDR). Кроме того, две области Fv-фрагмента, VL и VH, кодируются разными генами, они могут быть соединены при помощи рекомбинантных способов с использованием синтетического линкера, который дает возможность получать их в виде единой белковой цепи, в которой области VL и VH спариваются с образованием одновалентных молекул (известных как одноцепочечный Fv (scFv); см., например, Bird et al. (1988) Science 242:423-426; и Huston et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883). Предполагается, что такие одноцепочечные молекулы также включены в термин антигенсвязывающая часть антитела. Такие фрагменты антител получают с использованием общепринятых способов, известных специалистам в данной области, и эти фрагменты подвергают скринингу таким же образом, как и интактные антитела.
Предпочтительно CDR антигенсвязывающего участка или весь антигенсвязывающий участок антител по изобретению имеет происхождение из мыши, ламы или донорской человеческой библиотеки или по существу человеческое происхождение с определенными аминокислотными остатками, измененными, например, замещенными разными аминокислотными остатками с тем, чтобы оптимизировать конкретные свойства антитела, например KD, koff, IC50, ЕС50, ED50. Предпочтительно каркасные участки антитела по изобретению имеют человеческое происхождение или по существу человеческое происхождение (по крайней мере на 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98 или 99% человеческое происхождение).
Термин моноклональное антитело или mAb относится к антителу, которое синтезировано и выделено отдельной клональной популяцией клеток. Клональная популяция может быть клональной популяцией иммортализованных клеток. В некоторых вариантах осуществления изобретения иммортализованные клетки в клональной популяции являются гибридными клетками, гибридомами, которые обычно получают путем слияния отдельных В-лимфоцитов от иммунизированных животных с отдельными клетками лимфоцитарной опухоли. Гибридомы представляют собой тип сконструированных клеток и не встречаются в природе.
Популяция моноклональных антител, как используется в настоящем документе, относится к гомогенной или по существу гомогенной популяции антител (т.е. по крайней мере приблизительно 96%, но более предпочтительно по крайней мере приблизительно 97 или 98% или еще более предпочтительно по крайней мере 99% антител в популяции будут конкурировать в иммунно-ферментном анализе ELISA за тот же антиген или эпитоп, или более предпочтительно антитела являются идентичными в аминокислотной последовательности).
Полноразмерное антитело, существующее в природе, представляет собой молекулу иммуноглобулина, которая состоит из четырех полипептидных цепей (две тяжелые (Н) цепи (приблизительно 50-70 кДа при полной длине) и две легкие (L) цепи (приблизительно 25 кДа при полной длине)), связанных дисульфидными мостиками. Аминоконцевая часть каждой цепи включает вариабельный домен из приблизительно 100-110 или более аминокислот, которые отвечают за связывание антигена. Карбоксиконцевая часть каждой цепи определяет константный участок, главным образом, отвечающий за функцию эффектора. Легкие цепи классифицируют как каппа или лямбда, и они характеризуются специфичным константным участком. Каждая легкая цепь состоит из вариабельного участка N-концевой легкой цепи (в данной заявке VL или VK) и константного участка легкой цепи, состоящего из одного домена (CL или CK). Тяжелые цепи классифицируют как γ (гамма), δ (дельта), альфа (α), мю (μ) или эпсилон (ε), и они определяют изотип антитела, такой как IgG, IgM, IgA, IgD и IgE, соответственно, и несколько из них могут быть дополнительно разделены на подклассы (изотипы), такие как, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 и IgA2. Каждый тип тяжелой цепи характеризуется конкретным константным участком Fc. Каждая тяжелая цепь состоит из вариабельного участка N-концевой тяжелой цепи (в данной заявке VH) и константного участка СН (тяжелой цепи). Константный участок тяжелой цепи состоит из трех доменов (CH1, CH2 и СН3) для IgG, IgD и IgA и 4 доменов (CH1, CH2, СН3 и СН4) для IgM и IgE. Вариабельные домены VH и VL могут быть дополнительно разделены на участки гипервариабельности (гипервариабельные участки, CDR), чередующиеся с более консервативными каркасными участками (FR). Каждый вариабельный домен состоит из трех CDR и четырех FR, расположенных в следующем порядке от Nконца к С-концу: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3 и FR4.
Вариабельные участки каждой из пар легкая/тяжелая цепь образуют антиген-связывающие сайты антитела. Таким образом, интактное IgG антитело имеет два сайта связывания. За исключением бифункциональных или биспецифических антител два сайта связывания являются одинаковыми. Как использу
- 3 045933 ется в данной заявке, антигенсвязывающая часть, или антигенсвязывающий участок, или антигенсвязывающий домен относятся, взаимозаменяемо, к такой части молекулы антитела, которая содержит аминокислотные остатки, взаимодействующие с антигеном и обуславливающие специфичность и аффинность антитела по отношению к антигену. Такая часть антитела включает каркасные аминокислотные остатки, необходимые для поддержания надлежащей конформации антиген-связывающих остатков.
Фрагмент антитела может представлять собой фрагмент антитела или фрагмент антитела, имеющий активность полноразмерного антитела. Указанный фрагмент антитела может представлять собой F(ab')2, F(ab)2, Fab', Fab Fv и scFv.
Термин ингибировать или нейтрализовать, как используется в данной заявке, по отношению к функциональной активности антитела по изобретению, означает способность в значительной степени препятствовать, предотвращать, ограничивать, замедлять, прекращать, уменьшать или обращать, например, развитие или тяжесть того, что ингибируют, включая, но не ограничиваясь вышеприведенными, биологическую активность (например, активность IL-6R) или свойство, заболевание или состояние. Ингибирование или нейтрализация активности IL-6R в результате связывания антитела по изобретению с IL-6R составляет предпочтительно по крайней мере приблизительно 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 95% или выше.
Термин выделенный или изолированный при использовании по отношению к нуклеиновой кислоте или белковому препарату (например, антителу) относится к молекуле нуклеиновой кислоты или белковой молекуле, которые идентифицируют и отделяют по крайней мере от одного контаминантного вещества, с которым она обычно связана в природном источнике. Предпочтительно выделенное антитело является антителом, которое по существу не содержит другие антитела, обладающие отличительной антигенной специфичностью (например, фармацевтические композиции, согласно настоящему изобретению, содержат выделенное антитело, которое специфически связывает IL-6R и по существу не содержит антитела, которые специфически связывают антигены, отличные от IL-6R).
Термин специфическое связывание, как используется в данной заявке, относится к той ситуации, при которой один участник пары специфического связывания не связывает в значительной степени молекулы, отличные от его партнера (партнеров) по специфическому связыванию. Термин также применим, когда, например, антигенсвязывающий домен антитела по изобретению является специфическим по отношению к конкретному эпитопу, который переносится рядом антигенов, в таком случае специфическое антитело, имеющее антигенсвязывающий домен, будет способно к специфическому связыванию различных антигенов, несущих эпитоп.
Kabat номенклатура или номенклатура по Kabat применяются в данной заявке к системе нумерации аминокислотных остатков, которые являются более вариабельными (т.е. гипервариабельными), чем остальные аминокислотные остатки в вариабельных участках тяжелой и легкой цепи антитела (Kabat et al., Ann. N.Y. Acad. Sci., 190:382-93 (1971); Kabat et al. Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242 (1991)).
Термин фармацевтическая композиция относится к композиции и/или составу, содержащему антитело согласно изобретению в терапевтически эффективном количестве и эксцепиенты или вспомогательные вещества (носители, разбавители, наполнители, растворители и другие эксцепиенты).
Термин буфер или буферный раствор относится к водному раствору, содержащему смесь кислоты (обычно слабой кислоты, такой как, например, уксусная кислота, лимонная кислота) и ее конъюгированного основания (такой как, например, ацетатной или цитратной соли, например, ацетат натрия, цитрат натрия, а также гидраты указанных солей, например, натрия ацетат тригидрат) или альтернативно смесь основания (обычно слабого основания, например, гистидина) и его конъюгированной кислоты (например, гистидина гидрохлорида). Значение рН буферного раствора мало изменяется при добавлении к нему небольшого количества сильного основания или сильной кислоты, а также при разбавлении и концентрировании, благодаря буферному эффекту, обеспечиваемому буферным агентом.
В настоящей заявке, буферная система содержит один или несколько буферных агентов и/или их конъюгата(ов) с кислотой или основанием, и более подходяще содержит один или несколько буферных агентов и их конъюгата(ов) с кислотой или основанием, и наиболее подходяще содержит только один буферный агент и его кислотный/щелочной конъюгат. Если не указано иное, любые концентрации, указанные в настоящем изобретении по отношению к буферной системе (концентрация буфера) могут относится к объединенной концентрации буферного(ых) агента(ов) и/или его конъюгата(ов) с кислотой или основанием. Другими словами, концентрации, указанные в настоящей заявке по отношению к буферной системе, могут относиться к объединенной концентрации релевантных буферных видов (то есть, видов в динамическом равновесии друг с другом, например, цитрат/лимонная кислота). Суммарное значение рН композиции, содержащей релевантную буферную систему, является отображением равновесной концентрация каждого из релевантных буферных видов (то есть, баланса буферного (ых) агента (ов) с его конъюгатом (ами) с кислотой или основанием).
Термин буферный агент относится к кислотному или щелочному компоненту (обычно слабой кислоте или слабому основанию) буфера или буферного раствора. Буферный агент помогает поддерживать значение рН данного раствора при или около заранее определенного значения, и буферные агенты обыч
- 4 045933 но выбирают для дополнения заранее определенного значения. Буферный агент может представляет собой единственное соединение, которое приводит к желательному буферному эффекту, в особенности, если указанный буферный агент смешан с (и подходяще способен к протонному обмену с) подходящим количеством (в зависимости от заранее определенного желательного значения) его соответствующего кислотного/щелочного конъюгата.
Термин солюбилизатор при использовании в данном тексте означает фармацевтически приемлемое неионногенное поверхностно-активное вещество. Можно использовать один солюбилизатор, а также комбинации солюбилизаторов. Примерами солюбилизаторов являются, но не ограничиваются ими, полисорбат 20 или полисорбат 80, полоксамер 184 или полоксамер 188, или PLURONIC®.
Термины осмотический агент или агент, регулирующий тоничность, а также осмолитик в том виде, как они здесь использованы, относятся к эксципиенту, который может обеспечивать требуемое осмотическое давление жидкого раствора антитела. В некоторых воплощениях агент, регулирующий тоничность, может подводить осмотическое давление жидкого препарата антитела до изотоничного так, что данный препарат антитела является физиологически совместимым с клетками ткани организма субъекта. В еще одном воплощении агент, регулирующий тоничность, может способствовать увеличению стабильности антител. Изотоничный препарат представляет собой препарат, который имеет осмотическое давление, эквивалентное человеческой крови. Изотоничные препараты обычно имеют осмотическое давление от примерно 239 до 376 мОсм/кг. Термин гипотонический описывает препарат с осмотическим давлением, меньшим, чем осмотическое давление человеческой крови. Соответственно, термин гипертонический используется для описания препарата с осмотическим давлением, превышающим осмотическое давление человеческой крови. Изотоничность можно измерять с использованием, например, парового или криоскопического осмометра. Агент, регулирующий тоничность, может находиться в энантиомерной (например, L- или D-энантиомер) или рацемической форме; в форме изомеров, таких как альфа или бета, включая альфа, альфа; или бета, бета; или альфа, бета; или бета, альфа; в форме свободной кислоты или свободного основания; в форме соли; в гидратированной форме (например, моногидрат) или в безводной форме. Примерами осмотических агентов являются, но не ограничиваются ими, сахара (трегалозы дигидрат, сахароза, глюкоза), полиолы (маннитол, сорбитол), аминокислоты (пролин, аргинин, глицин), или соли (натрия хлорид, калия хлорид, магния хлорид).
Термин длительное хранение или долговременная стабильность следует понимать, как обозначение того, что фармацевтическая композиция может храниться в течение трех месяцев или более, в течение шести месяцев или более и предпочтительно в течение одного года или более, наиболее предпочтительно, с минимальным сроком хранения в стабильном состоянии по меньшей мере два года. В общем, термины длительное хранение и долговременная стабильность дополнительно включают продолжительности хранения в стабильном состоянии, которые по меньшей мере сравнимы или лучше, чем срок хранения в стабильном состоянии, как правило, необходимый для доступных в настоящее время коммерческих составов антитела к IL-6R левилимаба без потерь в стабильности, которые могут сделать состав непригодным для определенного для него фармацевтического применения.
Термин парентеральное введение означает режимы введения, обычно выполняемые с помощью инъекции (инфузии), и включает, в частности, внутривенную, внутримышечную, внутриартериальную, внутритрахеальную, внутрикапсулярную, внутриорбитальную, внутрикардиальную, внутрикожную, внутрибрюшинную, транстрахеальную, подкожную, внутрисуставную, субкапсулярную, субарахноидальную, внутриспинальную, эпидуральную и надчревную инъекцию или инфузию.
Термин лекарственное средство или препарат подразумевает вещество (или смесь веществ в виде фармацевтической композиции) в виде таблеток, капсул, растворов, мазей и др. готовых форм, предназначенное для восстановления, исправления или изменения физиологических функций у человека и животных, а также для лечения и профилактики болезней, диагностики, анестезии, контрацепции, косметологии и прочего.
Термин заболевание или нарушение, ассоциированное с IL-6R или заболевание или нарушение, опосредованное IL-6R подразумевает все заболевания или нарушения, которые либо прямо, либо косвенно связаны с активацией сигнального пути IL6, включая этиологию, патогенез, прогрессирование, персистирование, или патологию заболевания или нарушения.
Термин применение относится к возможности применения антитела согласно изобретению или фармацевтической композиции, его содержащей, для лечения, облегчения течения заболеваний, для ускорения ремиссии, снижения частоты рецидивов заболеваний или нарушений, опосредуемых рецепторами, с которыми может связываться антитело согласно изобретению. Примерами заболеваний являются, но не ограничиваются ими, ревматоидный артрит, ювенильный хронический артрит, склеродермия, реакция трансплантат против хозяина, отторжение трансплантата органа, острое или хроническое иммунное заболевание, связанное с трансплантацией органа, кахексия, взрослый (острый) респираторный дистресс-синдром, болезнь Стилла, системная склеродермия, синдром Шегрена, болезнь/артериит Такаясу, нарушения, связанные с цитокиновой терапией, синдром выброса цитокинов (синдром высвобождения цитокинов), иридоциклит, увеит, оптический неврит, оптический нейромиелит, ювенильный ревматоидный артрит, гигантоклеточный артериит, полиартикулярный ювенильный идиопатический артрит,
- 5 045933 системный ювенильный идиопатический артрит; рак, в частности, множественная миелома и злокачественные солидные опухоли, колоректальный рак, рак предстательной железы, рак яичника.
Термин способ лечения относится к возможности применения антитела согласно изобретению или фармацевтической композиции, его содержащей, для лечения, облегчения течения заболеваний, для ускорения ремиссии, снижения частоты рецидивов вследствие заболеваний или нарушений, связанных с активностью IL-6R. Лечить или лечение, профилактика заболевания, нарушения или состояния может включать предотвращение или замедление появления клинических симптомов заболевания, нарушения или состояния, развивающегося у человека, ингибирования заболевания, нарушения или состояния, то есть остановки, уменьшения или замедления развития заболевания или его рецидива (в случае поддерживающей терапии) или по меньшей мере его одного клинического или субклинического симптома, или облегчение или ослабление заболевания, то есть вызывание регресса заболевания, нарушения или состояния. Примерами заболеваний являются, но не ограничиваются ими, ревматоидный артрит, ювенильный хронический артрит, склеродермия, реакция трансплантат против хозяина, отторжение трансплантата органа, острое или хроническое иммунное заболевание, связанное с трансплантацией органа, кахексия, взрослый (острый) респираторный дистресс-синдром, болезнь Стилла, системная склеродермия, синдром Шегрена, болезнь/артериит Такаясу, нарушения, связанные с цитокиновой терапией, синдром выброса цитокинов (синдром высвобождения цитокинов), иридоциклит, увеит, оптический неврит, оптический нейромиелит, ювенильный ревматоидный артрит, гигантоклеточный артериит, полиартикулярный ювенильный идиопатический артрит, системный ювенильный идиопатический артрит; рак, в частности, множественная миелома и злокачественные солидные опухоли, колоректальный рак, рак предстательной железы, рак яичника.
Термин водная композиция при использовании в данном документе относится к композиции на основе воды, в качестве воды могут быть использованы: вода, вода для инъекций, физиологический раствор (0,9-1,0%-ный водный раствор хлористого натрия).
В одном варианте осуществления изобретения субъект лечения или пациент является млекопитающим, предпочтительно человеческим субъектом. Вышеупомянутый субъект может быть мужского или женского пола любого возраста.
В настоящем описании и в последующей формуле изобретения, если контекстом не предусмотрено иное, слова иметь, включать и содержать или их вариации, такие как имеет, имеющий, включает, включающий, содержит или содержащий, следует понимать, как включение указанного целого или группы целых, но не исключение любого другого целого или группы целых.
Сущность изобретения
В настоящем изобретении раскрыты стабильные водные фармацевтические композиции антитела к IL-6R левилимаба, которые могут быть использованы в качестве лекарственного средства для лечения IL-6R- ассоциированных заболеваний.
Антитело к IL-6R левилимаб, представляющее собой моноклональное антитело человека изотипа IgG1, включает тяжелую цепь (НС) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 5, где вариабельный домен тяжелой цепи (SEQ ID NO: 4) содержит HCDR1 (SEQ ID NO: 1), HCDR2 (SEQ ID nO: 2) и HCDR3 (SEQ ID NO: 3); и легкую цепь (LC) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 10, где вариабельный домен легкой цепи (SEQ ID NO: 9) содержит LCDR1 (SEQ ID NO: 6), LCDR2 (SEQ ID NO: 7) и LCDR3 (SEQ ID NO: 8) (международная заявка PCT/RU2017/050070).
Левилимаб - рекомбинантное человеческое моноклональное антитело к рецептору интерлейкина-6. Левилимаб связывается и блокирует как растворимые (sIL-6R), так и мембранные рецепторы IL-6 (mIL6R). Блокада обеих форм рецептора позволяет предотвратить развитие IL-6-ассоциированного провоспалительного каскада, в том числе препятствует активации антигенпрезентирующих клеток, В- и Тлимфоцитов, моноцитов и макрофагов, эндотелиальных клеток и фибробластов, и избыточной продукции других провоспалительных цитокинов. IL-6 участвует в активации и поддержании местных воспалительных реакций (образование паннуса в синовии, стимуляция остеокластогенеза - эрозии хрящевой ткани, остеопороз), кроме того IL-6 непосредственно индуцируюет синтез острофазовых белков в гепатоцитах: СРБ, фибриногена, сывороточного амилоидного белка А - SAA, гипсидина, лептина.
В одном из аспектов настоящее изобретение относится к водной фармацевтической композиции левилимаба, содержащей:
(a) 5-220 мг/мл левилимаба;
(b) 0,4-1,8 мг/мл натрия ацетата тригидрата;
(c) 20-50 мг/мл полиола и 5-10 мг/мл глицина или 10-32 мг/мл аргинина гидрохлорида; и (d) уксусную кислоту до рН 4,5-6,5.
В некоторых вариантах осуществления изобретения указанный полиол выбран из маннитола или сорбитола.
В одном из аспектов настоящее изобретение относится к водной фармацевтической композиции левилимаба, содержащей:
(i) 5-220 мг/мл левилимаба;
(ii) 0,4-1,8 мг/мл натрия ацетата тригидрата;
- 6 045933 (iii) 20-50 мг/мл полиола;
(iv) 5-10 мг/мл глицина; и (v) уксусную кислоту до pH 4,5-6,5.
Концентрация левилимаба, содержащееся в фармацевтических композициях по настоящему изобретению, может варьироваться в зависимости от желаемых свойств композиций, а также от конкретных условий, способов и целей использования фармацевтических композиций.
В некоторых вариантах осуществления изобретения указанный левилимаб находится в концентрации 5-40 мг/мл.
В некоторых вариантах осуществления изобретения указанный левилимаб находится в концентрации 5 мг/мл.
В некоторых вариантах осуществления изобретения указанный левилимаб находится в концентрации 5-15 мг/мл.
В некоторых вариантах осуществления изобретения указанный левилимаб находится в концентрации 10 мг/мл.
В некоторых вариантах осуществления изобретения указанный левилимаб находится в концентрации 15-25 мг/мл.
В некоторых вариантах осуществления изобретения указанный левилимаб находится в концентрации 20 мг/мл.
В некоторых вариантах осуществления изобретения указанный левилимаб находится в концентрации 100-180 мг/мл.
В некоторых вариантах осуществления изобретения указанный левилимаб находится в концентрации 140-220 мг/мл.
В некоторых вариантах осуществления изобретения указанный левилимаб находится в концентрации 18 0-220 мг/мл.
В некоторых вариантах осуществления изобретения указанный левилимаб находится в концентрации 160-200 мг/мл.
В некоторых вариантах осуществления изобретения указанный левилимаб находится в концентрации 180 мг/мл.
В некоторых вариантах осуществления изобретения указанный левилимаб находится в концентрации 200 мг/мл.
В некоторых вариантах осуществления изобретения указанный натрия ацетата тригидрат находится в концентрации 0,4-1,0 мг/мл.
В некоторых вариантах осуществления изобретения указанный натрия ацетата тригидрат находится в концентрации 0,4-0,5 мг/мл.
В некоторых вариантах осуществления изобретения указанный натрия ацетата тригидрат находится в концентрации 0,436 мг/мл.
В некоторых вариантах осуществления изобретения указанный полиол находится в концентрации 20-26 мг/мл.
В некоторых вариантах осуществления изобретения указанный полиол находится в концентрации 22-24 мг/мл.
В некоторых вариантах осуществления изобретения указанный полиол находится в концентрации 23 мг/мл.
В некоторых вариантах осуществления изобретения указанный полиол может быть выбран из сахароспирта, такого как маннитол, сорбитол, глицерин или ксилит или их комбинаций.
В некоторых вариантах осуществления изобретения указанный маннитол находится в концентрации 20-26 мг/мл.
В некоторых вариантах осуществления изобретения указанный маннитол находится в концентрации 22-24 мг/мл.
В некоторых вариантах осуществления изобретения указанный маннитол находится в концентрации 23 мг/мл.
В некоторых вариантах осуществления изобретения указанный сорбитол находится в концентрации 20-26 мг/мл.
В некоторых вариантах осуществления изобретения указанный сорбитол находится в концентрации 22-24 мг/мл.
В некоторых вариантах осуществления изобретения указанный сорбитол находится в концентрации 23 мг/мл.
В некоторых вариантах осуществления изобретения указанная комбинация маннитола и сорбитола находится в концентрации 20-26 мг/мл.
В некоторых вариантах осуществления изобретения указанная комбинация маннитола и сорбитола находится в концентрации 22-24 мг/мл.
В некоторых вариантах осуществления изобретения указанная комбинация маннитола и сорбитола находится в концентрации 23 мг/мл.
- 7 045933
В некоторых вариантах осуществления изобретения указанный глицин находится в концентрации 7-8 мг/мл.
В некоторых вариантах осуществления изобретения указанный глицин находится в концентрации 7,5 мг/мл.
Необходимое значение pH фармацевтической композиции по настоящему изобретению может достигаться путем добавления уксусной кислоты.
В некоторых вариантах осуществления изобретения указанная уксусная кислота добавлена до pH 4,5-5,5.
В некоторых вариантах осуществления изобретения указанная уксусная кислота добавлена до pH 4,5 5,0, 5,5, 6,0, или 6,5.
В некоторых вариантах осуществления изобретения предлагается водная фармацевтическая композиция, содержащая:
(i) 20 мг/мл левилимаба;
(ii) 0,436 мг/мл натрия ацетата тригидрата;
(iii) 23 мг/мл полиола, выбранного из маннитола или сорбитола;
(iv) 7,5 мг/мл глицина; и (v) уксусную кислоту до pH 5,0.
В некоторых вариантах осуществления изобретения предлагается водная фармацевтическая композиция, содержащая:
(i) 5 мг/мл левилимаба;
(ii) 0,436 мг/мл натрия ацетата тригидрата;
(iii) 23 мг/мл полиола, выбранного из маннитола или сорбитола;
(iv) 7,5 мг/мл глицина; и (v) уксусную кислоту до pH 5,0.
В некоторых вариантах осуществления изобретения предлагается водная фармацевтическая композиция, содержащая:
(i) 10 мг/мл левилимаба;
(ii) 0,436 мг/мл натрия ацетата тригидрата;
(iii) 23 мг/мл полиола, выбранного из маннитола или сорбитола;
(iv) 7,5 мг/мл глицина; и (v) уксусную кислоту до pH 5,0.
В некоторых вариантах осуществления изобретения предлагается водная фармацевтическая композиция, содержащая:
(i) 100 мг/мл левилимаба;
(ii) 0,436 мг/мл натрия ацетата тригидрата;
(iii) 23 мг/мл полиола, выбранного из маннитола или сорбитола;
(iv) 7,5 мг/мл глицина; и (v) уксусную кислоту до pH 5,0.
В некоторых вариантах осуществления изобретения предлагается водная фармацевтическая композиция, содержащая:
(i) 180 мг/мл левилимаба;
(ii) 0,436 мг/мл натрия ацетата тригидрата;
(iii) 23 мг/мл маннитола или сорбитола;
(iv) 7,5 мг/мл глицина; и (v) уксусную кислоту до pH 5,0.
В некоторых вариантах осуществления изобретения предлагается водная фармацевтическая композиция, содержащая:
(i) 200 мг/мл левилимаба;
(ii) 0,436 мг/мл натрия ацетата тригидрата;
(iii) 23 мг/мл полиола, выбранного из маннитола или сорбитола;
(iv) 7,5 мг/мл глицина; и (v) уксусную кислоту до pH 5,0.
В некоторых вариантах осуществления изобретения предлагается водная фармацевтическая композиция, содержащая:
(i) 220 мг/мл левилимаба;
(ii) 0,436 мг/мл натрия ацетата тригидрата;
(iii) 23 мг/мл полиола, выбранного из маннитола или сорбитола;
(iv) 7,5 мг/мл глицина; и уксусную кислоту до pH 5,0.
В одном из аспектов настоящее изобретение относится к водной фармацевтической композиции левилимаба, содержащей:
(i) 5-220 мг/мл левилимаба;
- 8 045933 (ii) 0,4-1,8 мг/мл натрия ацетата тригидрата;
(iii) 10-32 мг/мл аргинина гидрохлорида; и (iv) уксусную кислоту до pH 4,5-6,5.
В некоторых вариантах осуществления изобретения указанный левилимаб находится в концентрации 5-40 мг/мл.
В некоторых вариантах осуществления изобретения указанный левилимаб находится в концентрации 5 мг/мл.
В некоторых вариантах осуществления изобретения указанный левилимаб находится в концентрации 5-15 мг/мл.
В некоторых вариантах осуществления изобретения указанный левилимаб находится в концентрации 10 мг/мл.
В некоторых вариантах осуществления изобретения указанный левилимаб находится в концентрации 15-2 5 мг/мл.
В некоторых вариантах осуществления изобретения указанный левилимаб находится в концентрации 20 мг/мл.
В некоторых вариантах осуществления изобретения указанный левилимаб находится в концентрации 100-180 мг/мл.
В некоторых вариантах осуществления изобретения указанный левилимаб находится в концентрации 140-220 мг/мл.
В некоторых вариантах осуществления изобретения указанный левилимаб находится в концентрации 18 0-220 мг/мл.
В некоторых вариантах осуществления изобретения указанный левилимаб находится в концентрации 160-200 мг/мл.
В некоторых вариантах осуществления изобретения указанный левилимаб находится в концентрации 200 мг/мл.
В некоторых вариантах осуществления изобретения указанный левилимаб находится в концентрации 180 мг/мл.
В некоторых вариантах осуществления изобретения указанный натрия ацетата тригидрат находится в концентрации 1,7-1,8 мг/мл.
В некоторых вариантах осуществления изобретения указанный натрия ацетата тригидрат находится в концентрации 1,744 мг/мл.
В некоторых вариантах осуществления изобретения указанный аргинина гидрохлорид находится в концентрации 18-24 мг/мл.
В некоторых вариантах осуществления изобретения указанный аргинина гидрохлорид находится в концентрации 20-22 мг/мл.
В некоторых вариантах осуществления изобретения указанный аргинина гидрохлорид находится в концентрации 21,1 мг/мл.
В некоторых вариантах осуществления изобретения указанная уксусная кислота добавлена до pH 4,5-5,5.
В некоторых вариантах осуществления изобретения указанная уксусная кислота добавлена до pH 4,5, 5,0, 5,5, 6,0, или 6,5.
В некоторых вариантах осуществления изобретения предлагается водная фармацевтическая композиция, содержащая:
(i) 20 мг/мл левилимаба;
(ii) 1,744 мг/мл натрия ацетата тригидрата;
(iii) 21,1 мг/мл аргинина гидрохлорида; и (iv) уксусную кислоту до pH 5,0.
В некоторых вариантах осуществления изобретения предлагается водная фармацевтическая композиция, содержащая:
(i) 5 мг/мл левилимаба;
(ii) 1,744 мг/мл натрия ацетата тригидрата;
(iii) 21,1 мг/мл аргинина гидрохлорида; и (iv) уксусную кислоту до pH 5,0.
В некоторых вариантах осуществления изобретения предлагается водная фармацевтическая композиция, содержащая:
(i) 10 мг/мл левилимаба;
(ii) 1,744 мг/мл натрия ацетата тригидрата;
(iii) 21,1 мг/мл аргинина гидрохлорида; и (iv) уксусную кислоту до pH 5,0.
В некоторых вариантах осуществления изобретения предлагается водная фармацевтическая композиция, содержащая:
(i) 100 мг/мл левилимаба;
- 9 045933 (ii) 1,744 мг/мл натрия ацетата тригидрата;
(iii) 21,1 мг/мл аргинина гидрохлорида; и (iv) уксусную кислоту до pH 5,0.
В некоторых вариантах осуществления изобретения предлагается водная фармацевтическая композиция, содержащая:
(i) 180 мг/мл левилимаба;
(ii) 1,744 мг/мл натрия ацетата тригидрата;
(iii) 21,1 мг/мл аргинина гидрохлорида; и (iv) уксусную кислоту до pH 5,0.
В некоторых вариантах осуществления изобретения предлагается водная фармацевтическая композиция, содержащая:
(i) 2 00 мг/мл левилимаба;
(ii) 1,744 мг/мл натрия ацетата тригидрата;
(iii) 21,1 мг/мл аргинина гидрохлорида; и (iv) уксусную кислоту до pH 5,0.
В некоторых вариантах осуществления изобретения предлагается водная фармацевтическая композиция, содержащая:
(i) 220 мг/мл левилимаба;
(ii) 1,744 мг/мл натрия ацетата тригидрата;
(iii) 21,1 мг/мл аргинина гидрохлорида; и (iv) уксусную кислоту до pH 5,0.
В одном из аспектов настоящее изобретение относится к водной фармацевтической композиции левилимаба, содержащей:
(i) 162 мг левилимаба;
(ii) 0,392 мг натрия ацетата тригидрата;
(iii) 20,7 мг маннитола или сорбитола;
(iv) 6,75 мг глицина;
(v) уксусную кислоту до pH 5,0; и (vi) воду для инъекций до 0,9 мл.
В одном из аспектов настоящее изобретение относится к водной фармацевтической композиции левилимаба, содержащей:
(i) 162 мг левилимаба;
(ii) 1,57 мг натрия ацетата тригидрата;
(iii) 18,99 мг аргинина гидрохлорида;
(iv) уксусную кислоту до pH 5,0; и (v) воду для инъекций до 0,9 мл.
В одном из аспектов настоящее изобретение относится к водной фармацевтической композиции левилимаба, содержащей:
Состав на 0,9 мл:
(i) 162 мг левилимаба;
(ii) 0,392 мг натрия ацетата тригидрата;
(iii) 20,7 мг маннитола или сорбитола;
(iv) 6,75 мг глицина;
(v) уксусную кислоту до pH 5,0; и (vi) воду для инъекций до 0,9 мл.
В одном из аспектов настоящее изобретение относится к водной фармацевтической композиции левилимаба, содержащей:
Состав на 0,9 мл:
(i) 162 мг левилимаба;
(ii) 1,57 мг натрия ацетата тригидрата;
(iii) 18,99 мг аргинина гидрохлорида;
(iv) уксусную кислоту до pH 5,0; и (v) воду для инъекций до 0,9 мл.
В некоторых вариантах осуществления изобретения указанная уксусная кислота является ледяной уксусной кислотой.
В некоторых вариантах осуществления изобретения указанная водная фармацевтическая композиция левилимаба по настоящему изобретению предназначена для парентерального введения.
В некоторых вариантах осуществления изобретения указанная водная фармацевтическая композиция левилимаба по настоящему изобретению предназначена для внутримышечного, внутривенного или подкожного введения.
В некоторых вариантах осуществления изобретения указанная водная фармацевтическая композиция левилимаба по настоящему изобретению может быть введена внутривенно в виде инфузии.
- 10 045933
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению можно хранить в любом подходящем для этого сосуде. Например, стеклянные или полимерные контейнер, флакон, ампула, шприц, картридж, автоинжектор или бутылка необходимого объема.
В некоторых вариантах осуществления изобретения указанная водная фармацевтическая композиция во флаконе.
В некоторых вариантах осуществления изобретения указанный флакон представляет собой стеклянный или полимерный флакон.
В некоторых вариантах осуществления изобретения указанный флакон имеет объем 4-20 мл.
В некоторых вариантах осуществления изобретения указанный флакон имеет объем 1 мл, 2 мл, 3 мл, 4 мл, 5 мл, 6 мл, 7 мл, 8 мл, 9 мл, 10 мл, 15 мл или 20 мл.
В некоторых вариантах осуществления изобретения указанная водная фармацевтическая компози ция находится в шприце или автоинжекторе.
В некоторых вариантах осуществления изобретения указанный шприц или автоинжектор является стеклянным или полимерным.
В некоторых вариантах осуществления изобретения указанный шприц или автоинжектор имеет вместимость 0,9 мл.
В некоторых вариантах осуществления изобретения указанный шприц или автоинжектор имеет вместимость 1 мл.
В некоторых вариантах осуществления изобретения указанный шприц или автоинжектор имеет вместимость 2 мл.
В некоторых вариантах осуществления изобретения указанный шприц или автоинжектор может быть объёмом 1 мл с номинальным объемом 0,9 мл.
В некоторых вариантах осуществления изобретения указанная водная фармацевтическая компози ция находится в преднаполненном шприце или в преднаполненном автоинжекторе.
В некоторых вариантах осуществления изобретения указанный преднаполненный шприц или в преднаполненный автоинжектор является стеклянным или полимерным.
В некоторых вариантах осуществления изобретения указанный предзаполненный шприц или предзаполненный автоинжектор имеет вместимость 0,9 мл.
В некоторых вариантах осуществления изобретения указанный предзаполненный шприц или предзаполненный автоинжектор имеет вместимость 1 мл.
В некоторых вариантах осуществления изобретения указанный предзаполненный шприц или предзаполненный автоинжектор имеет вместимость 2 мл.
В некоторых вариантах осуществления изобретения указанный предзаполненный шприц или предзаполненный автоинжектор может быть объёмом 1 мл с номинальным объемом 0,9 мл.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению водной фармацевтической композиции левилимаба по настоящему изобретению для лечения или профилактики IL6Rассоциированных заболеваний или нарушений.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению водной фармацевтической композиции левилимаба, содержащей:
(i) 5-220 мг/мл левилимаба;
(ii) 0,4-1,8 мг/мл натрия ацетата тригидрата;
(iii) 20-50 мг/мл полиола;
(iv) 5-10 мг/мл глицина; и (v) уксусную кислоту до pH 4,5-6,5 для лечения или профилактики IL6R-ассоциuрованных заболеваний или нарушений.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению водной фармацевтической композиции левилимаба, содержащей:
(i) 20 мг/мл левилимаба;
(ii) 0,436 мг/мл натрия ацетата тригидрата;
(iii) 23 мг/мл полиола, выбранного из маннитола или сорбитола;
(iv) 7,5 мг/мл глицина; и (v) уксусную кислоту до pH 5,0 для лечения или профилактики IL6R-ассоциuрованных заболеваний или нарушений.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению водной фармацевтической композиции левилимаба, содержащей:
(i) 180 мг/мл левилимаба;
(ii) 0,436 мг/мл натрия ацетата тригидрата;
(iii) 23 мг/мл полиола, выбранного из маннитола или сорбитола;
(iv) 7,5 мг/мл глицина; и (v) уксусную кислоту до pH 5,0 для лечения или профилактики IL6R-ассоциuрованных заболеваний или нарушений.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению водной фарма
- 11 045933 цевтической композиции левилимаба, содержащей:
(i) 5-220 мг/мл левилимаба;
(ii) 0,4-1,8 мг/мл натрия ацетата тригидрата;
(iii) 10-32 мг/мл аргинина гидрохлорида; и (iv) уксусную кислоту до pH 4,5-6,5 для лечения или профилактики IL6R-ассоциированных заболеваний или нарушений.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению водной фармацевтической композиции левилимаба, содержащей:
(i) 20 мг/мл левилимаба;
(ii) 1,744 мг/мл натрия ацетата тригидрата;
(iii) 21,1 мг/мл аргинина гидрохлорида; и (iv) уксусную кислоту до pH 5,0, для лечения или профилактики IL6R-ассоциированных заболеваний или нарушений.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению водной фармацевтической композиции левилимаба, содержащей:
(i) 180 мг/мл левилимаба;
(ii) 1,744 мг/мл натрия ацетата тригидрата;
(iii) 21,1 мг/мл аргинина гидрохлорида; и (iv) уксусную кислоту до pH 5,0, для лечения или профилактики IL6R-ассоциированных заболеваний или нарушений.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению водной фармацевтической композиции левилимаба, содержащей:
(i) 162 мг левилимаба;
(ii) 0,392 мг натрия ацетата тригидрата;
(iii) 20,7 мг полиола, выбранного из маннитола или сорбитола;
(iv) 6,75 мг глицина;
(v) уксусную кислоту до pH 5,0; и (vi) воду для инъекций до 0,9 мл, для лечения или профилактики IL6R-ассоциированных заболеваний или нарушений.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению водной фармацевтической композиции левилимаба, содержащей:
(i) 162 мг левилимаба;
(ii) 1,57 мг натрия ацетата тригидрата;
(iii) 18,99 мг аргинина гидрохлорида;
(iv) уксусную кислоту до pH 5,0; и (v) воду для инъекций до 0,9 мл, для лечения или профилактики IL6R-ассоциированных заболеваний или нарушений.
В некоторых вариантах осуществления изобретения указанное IL6R-ассоциированное заболевание или нарушение выбрано из: ревматоидного артрита, ювенильного хронического артрита, склеродермии, реакции трансплантат против хозяина, отторжения трансплантата органа, острого или хронического иммунного заболевания, связанного с трансплантацией органа, кахексии, взрослого (острого) респираторного дистресс-синдрома, синдрома выброса цитокинов (синдром высвобождения цитокинов), болезни Стилла, системной склеродермии, синдрома Шегрена, болезни/артериита Такаясу, нарушений, связанных с цитокиновой терапией, иридоциклита, увеита, оптического неврита, оптического нейромиелита, ювенильного ревматоидного артрита, гигантоклеточного артериита, полиартикулярного ювенильного идиопатического артрита, системного ювенильного идиопатического артрита; рака, в частности, множественной миеломы и злокачественных солидных опухолей, колоректального рака, рака предстательной железы, рака яичника.
В некоторых вариантах осуществления изобретения применение водной фармацевтической композиции левилимаба по настоящему изобретению может включать введение данной композиции парентерально.
В некоторых вариантах осуществления изобретения применение водной фармацевтической композиции левилимаба по настоящему изобретению может включать введение данной композиции внутримышечно, внутривенно или подкожно.
В некоторых вариантах осуществления изобретения применение водной фармацевтической композиции левилимаба по настоящему изобретению может включать введение данной композиции внутривенно в виде инфузии.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению водной фармацевтической композиции левилимаба по настоящему изобретению для лечения ревматоидного артрита.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению водной фармацевтической композиции левилимаба, содержащей:
(i) 5-220 мг/мл левилимаба;
- 12 045933 (ii) 0,4-1,8 мг/мл натрия ацетата тригидрата;
(iii) 20-50 мг/мл полиола;
(iv) 5-10 мг/мл глицина; и (v) уксусную кислоту до pH 4,5-6,5, для лечения ревматоидного артрита.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению водной фармацевтической композиции левилимаба, содержащей:
(i) 20 мг/мл левилимаба;
(ii) 0,436 мг/мл натрия ацетата тригидрата;
(iii) 23 мг/мл полиола, выбранного из маннитола или сорбитола;
(iv) 7,5 мг/мл глицина; и (v) уксусную кислоту до pH 5,0, для лечения ревматоидного артрита.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению водной фармацевтической композиции левилимаба, содержащей:
(i) 180 мг/мл левилимаба;
(ii) 0,436 мг/мл натрия ацетата тригидрата;
(iii) 23 мг/мл полиола, выбранного из маннитола или сорбитола;
(iv) 7,5 мг/мл глицина; и (v) уксусную кислоту до pH 5,0, для лечения ревматоидного артрита.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению водной фармацевтической композиции левилимаба, содержащей:
(i) 5-220 мг/мл левилимаба;
(ii) 0,4-1,8 мг/мл натрия ацетата тригидрата;
(iii) 10-32 мг/мл аргинина гидрохлорида; и (iv) уксусную кислоту до pH 4,5-6,5, для лечения ревматоидного артрита.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению водной фармацевтической композиции левилимаба, содержащей:
(i) 20 мг/мл левилимаба;
(ii) 1,744 мг/мл натрия ацетата тригидрата;
(iii) 21,1 мг/мл аргинина гидрохлорида; и (iv) уксусную кислоту до pH 5,0, для лечения ревматоидного артрита.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению водной фармацевтической композиции левилимаба, содержащей:
(i) 180 мг/мл левилимаба;
(ii) 1,744 мг/мл натрия ацетата тригидрата;
(iii) 21,1 мг/мл аргинина гидрохлорида; и (iv) уксусную кислоту до pH 5,0, для лечения ревматоидного артрита.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению водной фармацевтической композиции левилимаба, содержащей:
(i) 162 мг левилимаба;
(ii) 0,392 мг натрия ацетата тригидрата;
(iii) 20,7 мг полиола, выбранного из маннитола или сорбитола;
(iv) 6,75 мг глицина;
(v) уксусную кислоту до pH 5,0; и (vi) воду для инъекций до 0,9 мл, для лечения ревматоидного артрита.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению водной фармацевтической композиции левилимаба, содержащей:
(i) 162 мг левилимаба;
(ii) 1,57 мг натрия ацетата тригидрата;
(iii) 18,99 мг аргинина гидрохлорида;
(iv) уксусную кислоту до pH 5,0; и (v) воду для инъекций до 0,9 мл, для лечения ревматоидного артрита.
В некоторых вариантах осуществления изобретения применение водной фармацевтической композиции левилимаба по настоящему изобретению для лечения ревматоидного артрита может включать введение данной композиции в дозе левилимаба 162 мг.
- 13 045933
В некоторых вариантах осуществления изобретения применение водной фармацевтической композиции левилимаба по настоящему изобретению для лечения ревматоидного артрита может включать введение данной композиции один раз в неделю или один раз каждые две недели.
В некоторых вариантах осуществления изобретения применение водной фармацевтической композиции левилимаба по настоящему изобретению для лечения ревматоидного артрита может включать введение данной композиции в месячной дозе левилимаба 4 мг/кг массы тела.
В некоторых вариантах осуществления изобретения применение водной фармацевтической композиции левилимаба по настоящему изобретению для лечения ревматоидного артрита может включать введение данной композиции в месячной дозе левилимаба 8 мг/кг массы тела.
В некоторых вариантах осуществления изобретения применение водной фармацевтической композиции левилимаба по настоящему изобретению для лечения ревматоидного артрита может включать введение данной композиции парентерально.
В некоторых вариантах осуществления изобретения применение водной фармацевтической композиции левилимаба по настоящему изобретению для лечения ревматоидного артрита может включать введение данной композиции внутримышечно, внутривенно или подкожно.
В некоторых вариантах осуществления изобретения применение водной фармацевтической композиции левилимаба по настоящему изобретению для лечения ревматоидного артрита может включать введение данной композиции внутривенно в виде инфузии.
В некоторых вариантах осуществления изобретения применение водной фармацевтической композиции левилимаба по настоящему изобретению для лечения ревматоидного артрита может включать дополнительно применение метотрексата.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению водной фармацевтической композиции левилимаба по настоящему изобретению для лечения активного ревматоидного артрита.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению водной фармацевтической композиции левилимаба, содержащей:
(i) 5-220 мг/мл левилимаба;
(ii) 0,4-1,8 мг/мл натрия ацетата тригидрата;
(iii) 20-50 мг/мл полиола;
(iv) 5-10 мг/мл глицина; и (v) уксусную кислоту до pH 4,5-6,5, для лечения активного ревматоидного артрита.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению водной фармацевтической композиции левилимаба, содержащей:
(i) 20 мг/мл левилимаба;
(ii) 0,436 мг/мл натрия ацетата тригидрата;
(iii) 23 мг/мл полиола, выбранного из маннитола или сорбитола;
(iv) 7,5 мг/мл глицина; и (v) уксусную кислоту до pH 5,0, для лечения активного ревматоидного артрита.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению водной фармацевтической композиции левилимаба, содержащей:
(i) 180 мг/мл левилимаба;
(ii) 0,436 мг/мл натрия ацетата тригидрата;
(iii) 23 мг/мл полиола, выбранного из маннитола или сорбитола;
(iv) 7,5 мг/мл глицина; и (v) уксусную кислоту до pH 5,0, для лечения активного ревматоидного артрита.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению водной фармацевтической композиции левилимаба, содержащей:
(i) 5-220 мг/мл левилимаба;
(ii) 0,4-1,8 мг/мл натрия ацетата тригидрата;
(iii) 10-32 мг/мл аргинина гидрохлорида; и (iv) уксусную кислоту до pH 4,5-6,5, для лечения активного ревматоидного артрита.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению водной фармацевтической композиции левилимаба, содержащей:
(i) 20 мг/мл левилимаба;
(ii) 1,744 мг/мл натрия ацетата тригидрата;
(iii) 21,1 мг/мл аргинина гидрохлорида; и (iv) уксусную кислоту до pH 5,0, для лечения активного ревматоидного артрита.
- 14 045933
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению водной фармацевтической композиции левилимаба, содержащей:
(i) 180 мг/мл левилимаба;
(ii) 1,744 мг/мл натрия ацетата тригидрата;
(iii) 21,1 мг/мл аргинина гидрохлорида; и (iv) уксусную кислоту до pH 5,0, для лечения активного ревматоидного артрита.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению водной фармацевтической композиции левилимаба, содержащей:
(i) 162 мг левилимаба;
(ii) 0,392 мг натрия ацетата тригидрата;
(iii) 20,7 мг полиола, выбранного из маннитола или сорбитола;
(iv) 6,75 мг глицина;
(v) уксусную кислоту до pH 5,0; и (vi) воду для инъекций до 0,9 мл, для лечения активного ревматоидного артрита.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению водной фармацевтической композиции левилимаба, содержащей:
(i) 162 мг левилимаба;
(ii) 1,57 мг натрия ацетата тригидрата;
(iii) 18,99 мг аргинина гидрохлорида;
(iv) уксусную кислоту до pH 5,0; и (v) воду для инъекций до 0,9 мл, для лечения активного ревматоидного артрита.
В некоторых вариантах осуществления изобретения применение водной фармацевтической композиции левилимаба по настоящему изобретению для лечения активного ревматоидного артрита может включать введение данной композиции в дозе левилимаба 324 мг или 648 мг.
В некоторых вариантах осуществления изобретения применение водной фармацевтической композиции левилимаба по настоящему изобретению для лечения активного ревматоидного артрита может включать введение данной композиции в дозе левилимаба 4 мг/кг массы тела.
В некоторых вариантах осуществления изобретения применение водной фармацевтической композиции левилимаба по настоящему изобретению для лечения активного ревматоидного артрита может включать введение данной композиции в дозе левилимаба 8 мг/кг массы тела.
В некоторых вариантах осуществления изобретения применение водной фармацевтической композиции левилимаба по настоящему изобретению для лечения активного ревматоидного артрита может включать введение данной композиции 1 раз в 2 недели, или 1 раз в 4 недели, или 1 раз в 6 недель.
В некоторых вариантах осуществления изобретения применение водной фармацевтической композиции левилимаба по настоящему изобретению для лечения активного ревматоидного артрита может включать введение данной композиции парентерально.
В некоторых вариантах осуществления изобретения применение водной фармацевтической композиции левилимаба по настоящему изобретению для лечения активного ревматоидного артрита может включать введение данной композиции внутримышечно, внутривенно или подкожно.
В некоторых вариантах осуществления изобретения применение водной фармацевтической композиции левилимаба по настоящему изобретению для лечения активного ревматоидного артрита может включать введение данной композиции внутривенно в виде инфузии.
В некоторых вариантах осуществления изобретения применение водной фармацевтической композиции левилимаба по настоящему изобретению для лечения активного ревматоидного артрита может включать дополнительно применение метотрексата.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению водной фармацевтической композиции левилимаба по настоящему изобретению для лечения или профилактики взрослого (острого) респираторного дистресс-синдрома или синдрома выброса цитокинов (синдром высвобождения цитокинов).
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению водной фармацевтической композиции левилимаба, содержащей:
(i) 5-220 мг/мл левилимаба;
(ii) 0,4-1,8 мг/мл натрия ацетата тригидрата;
(iii) 20-50 мг/мл полиола;
(iv) 5-10 мг/мл глицина; и (v) уксусную кислоту до pH 4,5-6,5.
для лечения или профилактики взрослого (острого) респираторного дистресс-синдрома или синдрома выброса цитокинов (синдром высвобождения цитокинов).
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению водной фарма
- 15 045933 цевтической композиции левилимаба, содержащей:
(i) 20 мг/мл левилимаба;
(ii) 0,436 мг/мл натрия ацетата тригидрата;
(iii) 23 мг/мл полиола, выбранного из маннитола или сорбитола;
(iv) 7,5 мг/мл глицина; и (v) уксусную кислоту до pH 5,0, для лечения или профилактики взрослого (острого) респираторного дистресс-синдрома или синдрома выброса цитокинов (синдром высвобождения цитокинов).
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению водной фармацевтической композиции левилимаба, содержащей:
(i) 180 мг/мл левилимаба;
(ii) 0,436 мг/мл натрия ацетата тригидрата;
(iii) 23 мг/мл полиола, выбранного из маннитола или сорбитола;
(iv) 7,5 мг/мл глицина; и (v) уксусную кислоту до pH 5,0, для лечения или профилактики взрослого (острого) респираторного дистресс-синдрома или синдрома выброса цитокинов (синдром высвобождения цитокинов).
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению водной фармацевтической композиции левилимаба, содержащей:
(i) 5-220 мг/мл левилимаба;
(ii) 0,4-1,8 мг/мл натрия ацетата тригидрата;
(iii) 10-32 мг/мл аргинина гидрохлорида; и (iv) уксусную кислоту до pH 4,5-6,5, для лечения или профилактики взрослого (острого) респираторного дистресс-синдрома или синдрома выброса цитокинов (синдром высвобождения цитокинов).
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению водной фармацевтической композиции левилимаба, содержащей:
(i) 20 мг/мл левилимаба;
(ii) 1,744 мг/мл натрия ацетата тригидрата;
(iii) 21,1 мг/мл аргинина гидрохлорида; и (iv) уксусную кислоту до pH 5,0 для лечения или профилактики взрослого (острого) респираторного дистресс-синдрома или синдрома выброса цитокинов (синдром высвобождения цитокинов).
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению водной фармацевтической композиции левилимаба, содержащей:
(i) 180 мг/мл левилимаба;
(ii) 1,744 мг/мл натрия ацетата тригидрата;
(iii) 21,1 мг/мл аргинина гидрохлорида; и (iv) уксусную кислоту до pH 5,0, для лечения или профилактики взрослого (острого) респираторного дистресс-синдрома или синдрома выброса цитокинов (синдром высвобождения цитокинов).
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению водной фармацевтической композиции левилимаба, содержащей:
(i) 162 мг левилимаба;
(ii) 0,392 мг натрия ацетата тригидрата;
(iii) 20,7 мг полиола, выбранного из маннитола или сорбитола;
(iv) 6,75 мг глицина;
(v) уксусную кислоту до pH 5,0; и (vi) воду для инъекций до 0,9 мл, для лечения или профилактики взрослого (острого) респираторного дистресс-синдрома или синдрома выброса цитокинов (синдром высвобождения цитокинов).
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению водной фармацевтической композиции левилимаба, содержащей:
(i) 162 мг левилимаба;
(ii) 1,57 мг натрия ацетата тригидрата;
(iii) 18,99 мг аргинина гидрохлорида;
(iv) уксусную кислоту до pH 5,0; и (v) воду для инъекций до 0,9 мл, для лечения или профилактики взрослого (острого) респираторного дистресс-синдрома или синдрома выброса цитокинов (синдром высвобождения цитокинов).
В некоторых вариантах осуществления изобретения применение водной фармацевтической композиции левилимаба по настоящему изобретению для лечения или профилактики взрослого (острого) рес
- 16 045933 пираторного дистресс-синдрома или синдрома выброса цитокинов (синдром высвобождения цитокинов) может включать введение данной композиции в дозе левилимаба 324 мг или 648 мг.
В некоторых вариантах осуществления изобретения применение водной фармацевтической композиции левилимаба по настоящему изобретению для лечения или профилактики взрослого (острого) респираторного дистресс-синдрома или синдрома выброса цитокинов (синдром высвобождения цитокинов) может включать введение данной композиции в дозе левилимаба 4 мг/кг массы тела.
В некоторых вариантах осуществления изобретения применение водной фармацевтической композиции левилимаба по настоящему изобретению для лечения или профилактики взрослого (острого) респираторного дистресс-синдрома или синдрома выброса цитокинов (синдром высвобождения цитокинов) может включать введение данной композиции в дозе левилимаба 8 мг/кг массы тела.
В некоторых вариантах осуществления изобретения применение водной фармацевтической композиции левилимаба по настоящему изобретению для лечения или профилактики взрослого (острого) респираторного дистресс-синдрома или синдрома выброса цитокинов (синдром высвобождения цитокинов) может включать введение данной композиции однократно, или двукратно, или трехкратно, или четырехкратно с интервалом минимум 8 ч.
В некоторых вариантах осуществления изобретения применение водной фармацевтической композиции левилимаба по настоящему изобретению для лечения или профилактики взрослого (острого) респираторного дистресс-синдрома или синдрома выброса цитокинов (синдром высвобождения цитокинов) может включать введение данной композиции парентерально.
В некоторых вариантах осуществления изобретения применение водной фармацевтической композиции левилимаба по настоящему изобретению для лечения или профилактики взрослого (острого) респираторного дистресс-синдрома или синдрома выброса цитокинов (синдром высвобождения цитокинов) может включать введение данной композиции внутримышечно, внутривенно или подкожно.
В некоторых вариантах осуществления изобретения применение водной фармацевтической композиции левилимаба по настоящему изобретению для лечения или профилактики взрослого (острого) респираторного дистресс-синдрома или синдрома выброса цитокинов (синдром высвобождения цитокинов) может включать введение данной композиции внутривенно в виде инфузии.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения или профилактики IL6R-ассоциированных заболевания или нарушения, включающему введение субъекту, нуждающемуся в такой профилактике или лечении, терапевтически эффективного количества водной фармацевтической композиции левилимаба по настоящему изобретению.
В некоторых вариантах осуществления изобретения указанное IL6R-ассоциированное заболевание или нарушение выбрано из: ревматоидного артрита, ювенильного хронического артрита, склеродермии, реакции трансплантат против хозяина, отторжения трансплантата органа, острого или хронического иммунного заболевания, связанного с трансплантацией органа, кахексии, взрослого (острого) респираторного дистресс-синдрома, болезни Стилла, системной склеродермии, синдрома Шегрена, болезни/артериита Такаясу, нарушений, связанных с цитокиновой терапией, синдрома выброса цитокинов (синдром высвобождения цитокинов), иридоциклита, увеита, оптического неврита, оптического нейромиелита, ювенильного ревматоидного артрита, гигантоклеточного артериита, полиартикулярного ювенильного идиопатического артрита, системного ювенильного идиопатического артрита; рака, в частности, множественной миеломы и злокачественных солидных опухолей, колоректального рака, рака предстательной железы, рака яичника.
В некоторых вариантах осуществления изобретения способ лечения или профилактики IL6Rассоциированного заболевания или нарушения у нуждающегося в этом субъекта может включать введение терапевтически эффективного количества водной фармацевтической композиции левилимаба по настоящему изобретению парентерально.
В некоторых вариантах осуществления изобретения способ лечения или профилактики IL6Rассоциированного заболевания или нарушения у нуждающегося в этом субъекта может включать введение терапевтически эффективного количества водной фармацевтической композиции левилимаба по настоящему изобретению внутримышечно, внутривенно или подкожно.
В некоторых вариантах осуществления изобретения способ лечения или профилактики IL6Rассоциированного заболевания или нарушения у нуждающегося в этом субъекта может включать введение терапевтически эффективного количества водной фармацевтической композиции левилимаба по настоящему изобретению внутривенно в виде инфузии.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения ревматоидного артрита, включающему введение субъекту, нуждающемуся в такой профилактике или лечении, терапевтически эффективного количества водной фармацевтической композиции левилимаба по настоящему изобретению.
В некоторых вариантах осуществления изобретения способ лечения ревматоидного артрита у нуждающегося в этом субъекта может включать введение водной фармацевтической композиции левилимаба по настоящему изобретению в дозе левилимаба 162 мг.
В некоторых вариантах осуществления изобретения способ лечения ревматоидного артрита у нуж
- 17 045933 дающегося в этом субъекта может включать введение водной фармацевтической композиции левилимаба по настоящему изобретению один раз в неделю или один раз каждые две недели.
В некоторых вариантах осуществления изобретения способ лечения ревматоидного артрита у нуждающегося в этом субъекта может включать введение водной фармацевтической композиции левилимаба по настоящему изобретению в месячной дозе левилимаба 4 мг/кг массы тела.
В некоторых вариантах осуществления изобретения способ лечения ревматоидного артрита у нуждающегося в этом субъекта может включать введение водной фармацевтической композиции левилимаба по настоящему изобретению в месячной дозе левилимаба 8 мг/кг массы тела.
В некоторых вариантах осуществления изобретения способ лечения ревматоидного артрита у нуждающегося в этом субъекта может включать введение водной фармацевтической композиции левилимаба по настоящему изобретению парентерально.
В некоторых вариантах осуществления изобретения способ лечения ревматоидного артрита у нуждающегося в этом субъекта может включать введение водной фармацевтической композиции левилимаба по настоящему изобретению внутримышечно, внутривенно или подкожно.
В некоторых вариантах осуществления изобретения способ лечения ревматоидного артрита у нуждающегося в этом субъекта может включать введение водной фармацевтической композиции левилимаба по настоящему изобретению внутривенно в виде инфузии.
В некоторых вариантах осуществления изобретения способ лечения ревматоидного артрита у нуждающегося в этом субъекта может включать дополнительно введение метотрексата.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения активного ревматоидного артрита, включающему введение субъекту, нуждающемуся в такой профилактике или лечении, терапевтически эффективного количества водной фармацевтической композиции левилимаба по настоящему изобретению.
В некоторых вариантах осуществления изобретения способ лечения активного ревматоидного артрита у нуждающегося в этом субъекта может включать введение водной фармацевтической композиции левилимаба по настоящему изобретению в дозе левилимаба 324 мг или 648 мг.
В некоторых вариантах осуществления изобретения способ лечения активного ревматоидного артрита у нуждающегося в этом субъекта может включать введение водной фармацевтической композиции левилимаба по настоящему изобретению в дозе левилимаба 4 мг/кг массы тела.
В некоторых вариантах осуществления изобретения способ лечения активного ревматоидного артрита у нуждающегося в этом субъекта может включать введение водной фармацевтической композиции левилимаба по настоящему изобретению в дозе левилимаба 8 мг/кг массы тела.
В некоторых вариантах осуществления изобретения способ лечения активного ревматоидного артрита у нуждающегося в этом субъекта может включать введение водной фармацевтической композиции левилимаба по настоящему изобретению 1 раз в 2 недели, или 1 раз в 4 недели, или 1 раз в 6 недель.
В некоторых вариантах осуществления изобретения способ лечения активного ревматоидного артрита у нуждающегося в этом субъекта может включать введение водной фармацевтической композиции левилимаба по настоящему изобретению парентерально.
В некоторых вариантах осуществления изобретения способ лечения активного ревматоидного артрита у нуждающегося в этом субъекта может включать введение водной фармацевтической композиции левилимаба по настоящему изобретению внутримышечно, внутривенно или подкожно.
В некоторых вариантах осуществления изобретения способ лечения активного ревматоидного артрита у нуждающегося в этом субъекта может включать введение водной фармацевтической композиции левилимаба по настоящему изобретению внутривенно в виде инфузии.
В некоторых вариантах осуществления изобретения способ лечения активного ревматоидного артрита у нуждающегося в этом субъекта может включать дополнительно введение метотрексата.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения или профилактики взрослого (острого) респираторного дистресс-синдрома или синдрома выброса цитокинов (синдром высвобождения цитокинов), включающему введение субъекту, нуждающемуся в такой профилактике или лечении, терапевтически эффективного количества водной фармацевтической композиции левилимаба по настоящему изобретению.
В некоторых вариантах осуществления изобретения способ лечения или профилактики взрослого (острого) респираторного дистресс-синдрома или синдрома выброса цитокинов (синдром высвобождения цитокинов) у нуждающегося в этом субъекта может включать введение водной фармацевтической композиции левилимаба по настоящему изобретению в дозе левилимаба 324 мг или 648 мг.
В некоторых вариантах осуществления изобретения способ лечения или профилактики взрослого (острого) респираторного дистресс-синдрома или синдрома выброса цитокинов (синдром высвобождения цитокинов) у нуждающегося в этом субъекта может включать введение водной фармацевтической композиции левилимаба по настоящему изобретению в дозе левилимаба 4 мг/кг массы тела.
В некоторых вариантах осуществления изобретения способ лечения или профилактики взрослого (острого) респираторного дистресс-синдрома или синдрома выброса цитокинов (синдром высвобождения цитокинов) у нуждающегося в этом субъекта может включать введение водной фармацевтической
- 18 045933 композиции левилимаба по настоящему изобретению в дозе левилимаба 8 мг/кг массы тела.
В некоторых вариантах осуществления изобретения способ лечения или профилактики взрослого (острого) респираторного дистресс-синдрома или синдрома выброса цитокинов (синдром высвобождения цитокинов) у нуждающегося в этом субъекта может включать введение водной фармацевтической композиции левилимаба по настоящему изобретению однократно, или двукратно, или трехкратно, или четырехкратно с интервалом минимум 8 ч.
В некоторых вариантах осуществления изобретения способ лечения или профилактики взрослого (острого) респираторного дистресс-синдрома или синдрома выброса цитокинов (синдром высвобождения цитокинов) у нуждающегося в этом субъекта может включать введение водной фармацевтической композиции левилимаба по настоящему изобретению парентерально.
В некоторых вариантах осуществления изобретения способ лечения или профилактики взрослого (острого) респираторного дистресс-синдрома или синдрома выброса цитокинов (синдром высвобождения цитокинов) у нуждающегося в этом субъекта может включать введение водной фармацевтической композиции левилимаба по настоящему изобретению внутримышечно, внутривенно или подкожно.
В некоторых вариантах осуществления изобретения способ лечения или профилактики взрослого (острого) респираторного дистресс-синдрома или синдрома выброса цитокинов (синдром высвобождения цитокинов) у нуждающегося в этом субъекта может включать введение водной фармацевтической композиции левилимаба по настоящему изобретению внутривенно в виде инфузии.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к водной фармацевтической композиции левилимаба по настоящему изобретению для применения для лечения или профилактики IL6R-ассоциированного заболевания или нарушения.
В некоторых вариантах осуществления изобретения указанное IL6R-ассоциuрованное заболевание или нарушение выбрано из: ревматоидного артрита, ювенильного хронического артрита, склеродермии, реакции трансплантат против хозяина, отторжения трансплантата органа, острого или хронического иммунного заболевания, связанного с трансплантацией органа, кахексии, взрослого (острого) респираторного дистресс-синдрома, болезни Стилла, системной склеродермии, синдрома Шегрена, болезни/артериита Такаясу, нарушений, связанных с цитокиновой терапией, синдрома выброса цитокинов (синдром высвобождения цитокинов), иридоциклита, увеита, оптического неврита, оптического нейромиелита, ювенильного ревматоидного артрита, гигантоклеточного артериита, полиартикулярного ювенильного идиопатического артрита, системного ювенильного идиопатического артрита; рака, в частности, множественной миеломы и злокачественных солидных опухолей, колоректального рака, рака предстательной железы, рака яичника.
В некоторых вариантах осуществления изобретения водная фармацевтическая композиция левилимаба по настоящему изобретению для применения для лечения или профилактики IL6Rассоциированного заболевания или нарушения может вводиться парентерально.
В некоторых вариантах осуществления изобретения водная фармацевтическая композиция левилимаба по настоящему изобретению для применения для лечения или профилактики IL6Rассоциированного заболевания или нарушения может вводиться внутримышечно, внутривенно или подкожно.
В некоторых вариантах осуществления изобретения водная фармацевтическая композиция левилимаба по настоящему изобретению для применения для лечения или профилактики IL6Rассоциированного заболевания или нарушения может вводиться внутривенно в виде инфузии.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к водной фармацевтической композиции левилимаба по настоящему изобретению для применения для лечения ревматоидного артрита.
В некоторых вариантах осуществления изобретения водная фармацевтическая композиция левилимаба по настоящему изобретению для применения для лечения ревматоидного артрита может вводиться в дозе левилимаба 162 мг.
В некоторых вариантах осуществления изобретения водная фармацевтическая композиция левилимаба по настоящему изобретению для применения для лечения ревматоидного артрита может вводиться один раз в неделю или один раз каждые две недели.
В некоторых вариантах осуществления изобретения водная фармацевтическая композиция левилимаба по настоящему изобретению для применения для лечения ревматоидного артрита может вводиться в дозе левилимаба 4 мг/кг массы тела.
В некоторых вариантах осуществления изобретения водная фармацевтическая композиция левилимаба по настоящему изобретению для применения для лечения ревматоидного артрита может вводиться в дозе левилимаба 8 мг/кг массы тела.
В некоторых вариантах осуществления изобретения водная фармацевтическая композиция левилимаба по настоящему изобретению для применения для лечения ревматоидного артрита может вводиться парентерально.
В некоторых вариантах осуществления изобретения водная фармацевтическая композиция левилимаба по настоящему изобретению для применения для лечения ревматоидного артрита может вводиться
- 19 045933 внутримышечно, внутривенно или подкожно.
В некоторых вариантах осуществления изобретения водная фармацевтическая композиция левилимаба по настоящему изобретению для применения для лечения ревматоидного артрита может вводиться внутривенно в виде инфузии.
В некоторых вариантах осуществления изобретения водная фармацевтическая композиция левилимаба по настоящему изобретению для применения для лечения ревматоидного артрита может применяться в комбинации с метотрексатом.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к водной фармацевтической композиции левилимаба по настоящему изобретению для применения для лечения активного ревматоидного артрита.
В некоторых вариантах осуществления изобретения водная фармацевтическая композиция левилимаба по настоящему изобретению для применения для лечения активного ревматоидного артрита может вводиться в дозе левилимаба 324 мг или 648 мг.
В некоторых вариантах осуществления изобретения водная фармацевтическая композиция левилимаба по настоящему изобретению для применения для лечения активного ревматоидного артрита может вводиться в дозе левилимаба 4 мг/кг массы тела.
В некоторых вариантах осуществления изобретения водная фармацевтическая композиция левилимаба по настоящему изобретению для применения для лечения активного ревматоидного артрита может вводиться в дозе левилимаба 8 мг/кг массы тела.
В некоторых вариантах осуществления изобретения водная фармацевтическая композиция левилимаба по настоящему изобретению для применения для лечения активного ревматоидного артрита может вводиться 1 раз в 2 недели, или 1 раз в 4 недели, или 1 раз в 6 недель.
В некоторых вариантах осуществления изобретения водная фармацевтическая композиция левилимаба по настоящему изобретению для применения для лечения активного ревматоидного артрита может вводиться парентерально.
В некоторых вариантах осуществления изобретения водная фармацевтическая композиция левилимаба по настоящему изобретению для применения для лечения активного ревматоидного артрита может вводиться внутримышечно, внутривенно или подкожно.
В некоторых вариантах осуществления изобретения водная фармацевтическая композиция левилимаба по настоящему изобретению для применения для лечения активного ревматоидного артрита может вводиться внутривенно в виде инфузии.
В некоторых вариантах осуществления изобретения водная фармацевтическая композиция левилимаба по настоящему изобретению для применения для лечения активного ревматоидного артрита может применяться в комбинации с метотрексатом.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к водной фармацевтической композиции левилимаба по настоящему изобретению для применения для лечения или профилактики взрослого (острого) респираторного дистресс-синдрома или синдрома выброса цитокинов (синдром высвобождения цитокинов).
В некоторых вариантах осуществления изобретения водная фармацевтическая композиция левилимаба по настоящему изобретению для применения для лечения или профилактики взрослого (острого) респираторного дистресс-синдрома или синдрома выброса цитокинов (синдром высвобождения цитокинов) может вводиться в дозе левилимаба 324 мг или 648 мг.
В некоторых вариантах осуществления изобретения водная фармацевтическая композиция левилимаба по настоящему изобретению для применения для лечения или профилактики взрослого (острого) респираторного дистресс-синдрома или синдрома выброса цитокинов (синдром высвобождения цитокинов) может вводиться в дозе левилимаба 4 мг/кг массы тела.
В некоторых вариантах осуществления изобретения водная фармацевтическая композиция левилимаба по настоящему изобретению для применения для лечения или профилактики взрослого (острого) респираторного дистресс-синдрома или синдрома выброса цитокинов (синдром высвобождения цитокинов) может вводиться в дозе левилимаба 8 мг/кг массы тела.
В некоторых вариантах осуществления изобретения водная фармацевтическая композиция левилимаба по настоящему изобретению для применения для лечения или профилактики взрослого (острого) респираторного дистресс-синдрома или синдрома выброса цитокинов (синдром высвобождения цитокинов) может вводиться однократно, или двукратно, или трехкратно, или четырехкратно с интервалом минимум 8 ч.
В некоторых вариантах осуществления изобретения водная фармацевтическая композиция левилимаба по настоящему изобретению для применения для или профилактики взрослого (острого) респираторного дистресс-синдрома или синдрома выброса цитокинов (синдром высвобождения цитокинов) может вводиться парентерально.
В некоторых вариантах осуществления изобретения водная фармацевтическая композиция левилимаба по настоящему изобретению для применения для лечения или профилактики взрослого (острого) респираторного дистресс-синдрома или синдрома выброса цитокинов (синдром высвобождения цитоки
- 20 045933 нов) может вводиться внутримышечно, внутривенно или подкожно.
В некоторых вариантах осуществления изобретения водная фармацевтическая композиция левилимаба по настоящему изобретению для применения для лечения или профилактики взрослого (острого) респираторного дистресс-синдрома или синдрома выброса цитокинов (синдром высвобождения цитокинов) может вводиться внутривенно в виде инфузии.
В одном из аспектов настоящее изобретение относится к способу получения водной фармацевтической композиции левилимаба, включающему комбинирование
5-220 мг/мл левилимаба с 0,4-1,8 мг/мл натрия ацетата тригидрата;
20-50 мг/мл полиола;
5-10 мг/мл глицина; и уксусной кислотой до pH 4,5-6,5.
В одном из аспектов настоящее изобретение относится к способу получения водной фармацевтической композиции левилимаба, включающему комбинирование
5-220 мг/мл левилимаба с 0,4-1,8 мг/мл натрия ацетата тригидрата;
10-32 мг/мл аргинина гидрохлорида; и уксусной кислотой до pH 4,5-6,5.
В одном из аспектов настоящее изобретение к способу получения водной фармацевтической композиции левилимаба, где указанная уксусная кислота является ледяной уксусной кислотой.
Настоящее изобретение относится к подходящим водным фармацевтическим композициям анти-IL6R антитела левилимаба. Одна водная фармацевтическая композиция может содержать левилимаб, буфер на основе ацетата, полиол, глицин и уксусную кислоту. Еще одна водная фармацевтическая композиция может содержать левилимаб, буфер на основе ацетата, аргинина гидрохлорид и уксусную кислоту.
Буфер на основе ацетата может быть образован за счет комбинирования уксусной кислоты с натрия ацетат тригидратом. Следует понимать, что хотя в качестве соли для буфера на основе ацетата можно использовать натрия ацетат тригидрат, для буфера на основе ацетата можно использовать любую другую ацетатную соль, например, ацетат калия, не отступая при этом от идей настоящего изобретения.
В водных фармацевтических композициях левилимаба по настоящему изобретению может быть использован аргинин, в частности, L-аргинин, или аргинина гидрохлорид.
Настоящее изобретение относится к применению водной фармацевтической композиции левилимаба по настоящему изобретению для лечения или профилактики IL6R-ассоциировαнного заболевания или нарушения.
Заболевания или нарушения, которые можно лечить предложенными в настоящем документе композициями состоят из, без ограничения, ревматоидного артрита, ювенильного хронического артрита, склеродермии, реакции трансплантат против хозяина, отторжения трансплантата органа, острого или хронического иммунного заболевания, связанного с трансплантацией органа, кахексии, взрослого (острого) респираторного дистресс-синдрома, болезни Стилла, системной склеродермии, синдрома Шегрена, болезни/артериита Такаясу, нарушений, связанных с цитокиновой терапией, синдром выброса цитокинов (синдром высвобождения цитокинов), иридоциклита, увеита, оптического неврита, оптического нейромиелита, ювенильного ревматоидного артрита, гигантоклеточного артериита, полиартикулярного ювенильного идиопатического артрита, системного ювенильного идиопатического артрита; рака, в частности, множественной миеломы и злокачественных солидных опухолей, колоректального рака, рака предстательной железы, рака яичника.
Предоставляемые фармацевтические композиции можно вводить нуждающемуся в лечении индивидууму посредством системной инъекции, например, посредством внутривенной или подкожной, или внутримышечной инъекции; или посредством прямой инъекции.
Водная фармацевтическая композиция левилимаба по настоящему изобретению может быть использована после разведения. Для этого необходимое количество композиции из флакона переносят в ёмкость для инфузий, содержащую стерильный 0,9% раствор натрия хлорида или стерильный 5% раствор декстрозы. Приготовленный раствор перемешивают путем осторожного переворачивания емкости для инфузий во избежание пенообразования.
В одном варианте осуществления изобретения доза может быть доставлена посредством одной или более одной инфузий. Доза может быть доставлена посредством одной, двух или трех инфузий. В некоторых вариантах изобретения длительность терапии может составлять от одной или нескольких инфузий.
Терапевтически эффективное количество водных композиций, включающих левилимаб, по настоящему изобретению, в предлагаемых составах зависит от состояния, подлежащего лечению, тяжести состояния, предшествующей терапии и истории болезни пациента, и ответу на терапевтическое средство. Подходящую дозу можно регулировать по решению лечащего врача так, что ее можно вводить пациенту один раз или посредством нескольких введений.
В одном из вариантов осуществления эффективное количество левилимаба на дозу для пациента составляет приблизительно 4 мг/кг веса тела или 8 мг на килограмм веса тела.
Доза может быть доставлена посредством одной или более одной инъекции. Доза может быть доставлена посредством одной, двух или трех инъекций. Одна инъекция может содержать 0,9 мл, 1 мл,
- 21 045933
1,8 мл или 2 мл раскрытой в настоящем документе композиции.
В одном варианте осуществления водная фармацевтическая композиция левилимаба по настоящему изобретению для применения для лечения ревматоидного артрита может быть введены в дозе левилимаба 162 мг посредством одной инъекции.
В одном варианте осуществления водная фармацевтическая композиция левилимаба по настоящему изобретению для применения для лечения активного ревматоидного артрита может быть введены в дозе 324 мг посредством одной инъекции.
В одном варианте осуществления водная фармацевтическая композиция левилимаба по настоящему изобретению для применения для лечения активного ревматоидного артрита может быть введены в дозе 324 мг посредством двух инъекции по 162 мг.
В одном варианте осуществления водная фармацевтическая композиция левилимаба по настоящему изобретению для применения для лечения активного ревматоидного артрита может быть введены в дозе 648 мг посредством одной инъекции.
В одном варианте осуществления водная фармацевтическая композиция левилимаба по настоящему изобретению для применения для лечения активного ревматоидного артрита может быть введены в дозе 648 мг посредством двух инъекции по 324 мг.
В одном варианте осуществления водная фармацевтическая композиция левилимаба по настоящему изобретению для применения для лечения активного ревматоидного артрита может быть введены в дозе 648 мг посредством четырех инъекции по 162 мг.
В одном варианте осуществления водная фармацевтическая композиция левилимаба по настоящему изобретению для применения для лечения или профилактики взрослого (острого) респираторного дистресс-синдрома или синдром выброса цитокинов (синдром высвобождения цитокинов) может быть введены в дозе 324 мг посредством одной инъекции.
В одном варианте осуществления водная фармацевтическая композиция левилимаба по настоящему изобретению для применения для лечения или профилактики взрослого (острого) респираторного дистресс-синдрома или синдром выброса цитокинов (синдром высвобождения цитокинов) может быть введены в дозе 324 мг посредством двух инъекции по 162 мг.
В одном варианте осуществления водная фармацевтическая композиция левилимаба по настоящему изобретению для применения для лечения или профилактики взрослого (острого) респираторного дистресс-синдрома или синдром выброса цитокинов (синдром высвобождения цитокинов) может быть введены в дозе 648 мг посредством одной инъекции.
В одном варианте осуществления водная фармацевтическая композиция левилимаба по настоящему изобретению для применения для лечения или профилактики взрослого (острого) респираторного дистресс-синдрома или синдром выброса цитокинов (синдром высвобождения цитокинов) может быть введены в дозе 648 мг посредством двух инъекции по 324 мг.
В одном варианте осуществления водная фармацевтическая композиция левилимаба по настоящему изобретению для применения для лечения или профилактики взрослого (острого) респираторного дистресс-синдрома или синдром выброса цитокинов (синдром высвобождения цитокинов) может быть введены в дозе 648 мг посредством четырех инъекции по 162 мг.
В другом варианте осуществления фармацевтические композиции по настоящему изобретению можно получать в виде нерасфасованного состава, и, по существу, компоненты фармацевтической композиции присутствуют в количествах выше, чем может требоваться для введения, и их соответствующим образом разбавляют до введения.
Альтернативно, фармацевтическая композиция может быть заморожена, высушена распылением, либо лиофилизирована и восстановлена перед применением в подходящем стерильном носителе. Лиофилизация может быть выполнена с использованием способов, известных в данной области техники, которые включают в себя различные шаги, такие как замораживание, отжиг, первичная и вторичная сушка.
Фармацевтические композиции можно вводить в виде одного терапевтического средства или в комбинации с дополнительными терапевтическими средствами по мере необходимости. Таким образом, в одном варианте осуществления предлагаемые способы лечения и/или профилактики используют в комбинации с введением терапевтически эффективного количества другого активного средства. Другое активное средство можно вводить до, в течение или после введения фармацевтических композиций по настоящему изобретению. Другое активное средство можно вводить как часть предлагаемой композиции или, альтернативно, в виде отдельного состава.
Фармацевтические композиции при желании можно предоставлять во флаконе, упаковке или в устройстве-распределителе, которые могут содержать одну или несколько стандартных лекарственных форм, содержащих активный ингредиент. В одном варианте осуществления устройство-распределитель может содержать шприц, содержащий однократную дозу жидкого состава, готового к инъекции. Шприц может сопровождаться инструкцией по введению.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к набору или контейнеру, содержащим водную фармацевтическую композицию по изобретению. Набор также может сопровождаться инструкциями по применению.
- 22 045933
Методики.
1. Получение образцов левилимаба.
Получение образцов антитела с концентрацией 5-20 мг/мл осуществляли в концентрационных ячейках Stirred Cell (Millipore) под давлением. Для этого антитело в исходном составе помещали в ячейку, при непрерывном перемешивании белок концентрировали под потоком сжатого воздуха до концентрации 10 мг/мл, после чего вносили в ячейку не менее чем 10 кратный объем водного раствора с целевым составом, включающим буферные, осмотические агенты и, если необходимо, дополнительные водорастворимые стабилизаторы. По завершении процесса диафильтрации антитело концентрировали до концентрации около 30 мг/мл, выгружали из ячейки, определяли точную концентрацию белка методом УФ-спектрофотометрии. Затем к образцу вносили соответствующий раствор вспомогательных веществ для получения раствора с целевой концентрацией белка.
Получение образцов белка с концентрацией более 20 мг/мл проводили в кассетах Pellicon (Millipore) в режиме тангенциального потока. Для этого антитело в исходном составе помещали в емкость для диафильтрации, концентрировали белок до концентрации около 45-50 мг/мл, после чего к системе подключали подачу не менее чем 10 кратного объема раствора с целевым составом, содержащим буферные агенты и, если необходимо, дополнительные водорастворимые стабилизаторы. По завершении процесса диафильтрации антитело концентрировали до концентрации 100 мг/мл, выгружали из системы, вносили осмотические агенты и стабилизаторы, продолжали концентрирование до концентрации, превышающей целевую, выгружали из системы и определяли точную концентрацию белка. Затем к образцу вносили соответствующий раствор вспомогательных веществ для получения раствора с целевой концентрацией белка.
При получении составов, содержащих солюбилизаторы, концентраты поверхностно-активных веществ вносили к антителу после завершения диафильтрации и концентрирования при финальном разведении антитела раствором вспомогательных веществ до целевой концентрации.
При асептическом наполнении в конечный контейнер (например, стерильный стеклянный или полимерный сосуд, флакон или шприц) раствор антитела фильтровали через стерилизующую мембрану с размером пор 0.22 мкм.
2. Определение концентрации белка в исследуемых образцах.
Концентрацию белка определяли с помощью метода УФ-спектрофотометрии при длине волны 280 нм в УФ-прозрачных планшетах.
Каждый образец разводили соответствующим раствором вспомогательных веществ до концентрации ~ 0.5 мг/мл. В лунку планшета для УФ-спектрофотометрии помещали 150 мкл разведенного образца. Измеряли оптическую плотность помещенных в планшет растворов на планшетном спектрофотометре при длине волны 280 нм. В качестве раствора сравнения использовали соответствующий раствор вспо могательных веществ.
Концентрацию белка (С) в мг/мл рассчитывали по формуле |С _ А(280)~*Ь где А280 - значение оптической плотности при длине волны 280 нм;
s - коэффициент экстинкции исследуемого белка;
b - суммарный коэффициент разведения образца;
l - толщина слоя в лунке планшета; для 150 мкл l=0.42 см.
3. Определение температуры агрегации белка методом динамического светорассеяния.
Определение точки агрегации исследуемых белков (в концентрации 1 мг/мл) осуществляли на приборе Zetasizer Nano ZSP. Для этого 0.5 мл раствора помещали в кварцевую обеспыленную кювету, которую постепенно нагревали в установке при постоянном измерении интенсивности рассеянного света.
Аналитическая модель: Protein analysis.
Режим Temperature trend, mod: Protein aggregation point. От 50 до 83°C при шаге нагрева 1,5°C.
Выдерживание при температуре перед началом измерения 30 с.
Интенсивность рассеянного света детектировали при угле θ= 173°.
В каждой точке среднее значение по 13 измерениям в 1 повторности.
Температурный тренд и точка агрегации были определены с использованием ПО прибора.
4. Определение коллоидной стабильности методом ПЭГ-агрегация Готовили раствор ПЭГ 6000 с массовой концентрацией 20-25% в исследуемом составе вспомогательных веществ. Итоговые растворы фильтровали через фильтр Durapore 0.45 мкм.
В 96-луночные планшеты для УФ-спектрофотометрии переносили расчетное количество образца, раствора вспомогательных веществ и 20-25% раствора ПЭГ 6000 так, чтобы в ряде лунок была концентрация ПЭГ6000 от 0 до 18%, а концентрация белка в каждой лунке составляла 1 мг/мл. Все полученные в лунках растворы хорошо перемешивали, пипетируя.
После этого оценивали степень мутности растворов визуально, а также измеряли оптическую плот
- 23 045933 ность растворов при длине волны 400 нм.
Осаждение белка в присутствии ПЭГ связано с эффектом замещения объема, то есть белок стерически вытесняется из регионов растворителя полимером (L. Li, A. Kantor, N. Warne. Application of a PEG precipitation method for solubility screening: A tool for developing high protein concentration formulations, Protein Sci. 2013 Aug; 22(8): 1118-1123). Это приводит к концентрированию белка до тех пор, пока не будет превышена его растворимость и не выпадет осадок. Чем менее стабилен образец, тем при меньшей концентрации ПЭГ 6000 он будет образовывать видимые агрегаты (опалесценцию).
5. Определение термической стабильности при термострессе при 50°С.
Исследуемые образцы разделяли на две аликвоты по 150 мкл и помещали в отдельные стеклянные виалы: по одной виале на каждый состав откладывали в холодильник на хранение при 5±3°C, остальные устанавливали в термостат и инкубировали при 50°C в течение указанного времени. При отборе контрольных точек или после окончания прогрева виалы убирали из термостата, выдерживали при комнатной температуре около 15 мин и передавали на анализ.
6. Определение коллоидной стабильности при шейкировании. Исследуемые образцы разделяли на две аликвоты по 150 мкл и помещали в стеклянные виалы по одной виале на каждый состав откладывали в холодильник на хранение при температуре 5±3°C, остальные устанавливали в термошейкер и шейкировали со скоростью 800 об./мин при температуре 5±3°C в течение указанного времени. При отборе контрольных точек или после окончания стресса виалы убирали из термошейкера и передавали на анализ.
7. Определение коллоидной стабильности при замораживании и оттаивании.
Исследуемые образцы разделяли на две аликвоты и помещали в полимерные пробирки: по одной пробирке на каждый состав откладывали в холодильник на хранение при 5±3°C, остальные устанавливали в морозильную камеру и хранили при температуре минус 16-20°C в течение указанного времени. После окончания стресса пробирки убирали из морозильной камеры, выдерживали при комнатной температуре до полного оттаивания содержимого, перемешивали растворы с помощью вортекса и передавали на анализ.
8. Ускорение хранение.
Исследуемые образцы в концентрации белка 20, 180 и 220 мг/мл разделяли на отдельные аликвоты (одна для входного контроля допускается передавать на анализ единожды для всех исследований при старте хранения) и помещали в отдельные стерильные стеклянные флаконы и шприцы: часть флаконов и шприцов на каждый состав откладывали в холодильник на хранение при 5±3°C (входной контроль), остальные устанавливали в термостат и инкубировали при 25°C в течение 6 месяцев, периодически отбирая контрольные точки согласно плану. При отборе контрольных точек и после завершения хранения флаконы и шприцы убирали из термостата и передавали на анализ.
9. Определение чистоты образцов методом эксклюзионной высокоэффективной жидкостной хроматографии (Э ВЭЖХ).
Колонка Tosoh TSK-GelG3000SWXL 7.8 mm IDx30 cm, cat. № 08541.
Температура колонки: 25.
Скорость потока подвижной фазы: 0.7 мл/мин.
Объем вкола: 10 мкл.
Концентрация образца: 5 мг/мл.
Длина волны детектора: 220 и 280 нм.
Продолжительность элюирования: 23 мин.
Подвижная фаза: Динатрия гидрофосфат б/в 7.1 мг/мл.
Натрия хлорид 17.54 мг/мл. pH подвижной фазы доводили до 7.0 ортофосфорной кислотой.
10. Определение профиля заряженных форм методом ионообменной высокоэффективной жидкостной хроматографии (ИО ВЭЖХ).
Колонка: TSKgel CM-STAT, 4,6 ммх100 мм, размер частиц 7 мкм (Tosoh Bioscience LLC, Япония, 21966).
Элюент А: раствор 10 мМ динатрия гидрофосфата безводного, pH 6,8.
Элюент В: раствор 10 мМ динатрия гидрофосфата безводного, 200 мМ NaCl, pH 6,8.
Скорость потока: 0,7 мл/мин.
Температура колонки: 35°C.
Температура автосэмплера: 5°C.
Детектор: УФ, 280 нм.
Референсная длина волны: 360 нм, ширина окна пропускания (bandwidth) 100 нм.
Объем пробы: 40 мкл.
Режим элюирования: элюент А 100^0^-100%.
Элюент В 0^100^0%.
Время хроматографирования: 60 мин.
Исследуемый образец разводили до концентрации 1,0 мг/мл и проводили обработку карбоксипептидазой В (1% от объема образца) в течение 2 ч при температуре (37±1)°C.
- 24 045933
11. Определение гомогенности методом вертикального электрофореза в полиакриламидном геле в редуцирующих и нередуцирующих условиях (ВЭФ ред. и неред.).
Готовили ПААГ в стеклянных пластинах в присутствии натрия додецилсульфата, состоящие из концентрирующего слоя - 4% ПААГ и разделяющего слоя: в редуцирующих условиях - 12.5% ПААГ, в нередуцирующих условиях - 8 % ПААГ.
Собирали и устанавливали электрофорезную камеру в соответствии с инструкцией по эксплуатации прибора для проведения вертикального электрофореза. Пробы готовили, разводя образцы очищенной водой до конечной концентрации 1 мг/мл. Отбирали объем, эквивалентный 40 мкг и смешивали подготовленные пробы исследуемого образца в соотношении 3:1 (об./об.) с буферным раствором для нанесения образцов 4-кратным, содержащим 2-меркаптоэтанол (редуцирующие условия) и не содержащим 2меркаптоэтанол (нередуцирующие условия), перемешивали. Полученные растворы инкубировали при температуре (99±1)°C в течение 3 мин (образцы, содержащие 2-меркаптоэтанол) и при температуре (99±1)°C в течение 1 мин (образцы, не содержащие 2-меркаптоэтанол). Растворы охлаждали до комнатной температуры, перемешивали и наносили в лунки ПААГ под слой электродного буферного раствора.
Электрофорез проводили в режиме постоянного тока, используя систему водяного охлаждения. Задавали параметры работы источника питания: при прохождении фронта красителя через концентрирующий гель напряжение тока составляло 110 В. После вхождения фронта красителя в нижний разделяющий гель на 5-7 мм напряжение тока увеличивали до 180 В. Источник питания отключали, когда фронт красителя достиг нижней границы геля.
После окончания электрофореза гели отделяли от стекол и проводили фиксацию белков в фиксирующем растворе в течение 16 - 18 ч при комнатной температуре. Затем проводили окрашивание гелей (в растворе кислотном синем 83) и отмывку до получения четкой визуализации полос. Гели сканировали. Чистоту и примеси в испытуемых образцах оценивали с помощью программного обеспечения GelPro.
12. Определение относительной специфической активности. Специфическую активность определяли с использованием антипролиферативного теста на культуре клеток DS-1. Пробоподготовку проводили с использованием роботизированной станции TecanEvo 200, в качестве СКО (среды для количественного определения) использовали RPMI1640, содержащая 2 мМ Gln, 10% FBS, 1 мМ натрия пирувата, 50 мкг/мл гентамицина.
Исследуемый образец антитела разводили с использованием СКО до концентрации 5мг/мл и помещали в роботизированную станцию. С помощью TecanEvo 200 проводили подготовку трех независимых разведений стандартного и исследуемого образца в концентрациях 1000000, 250000, 100000, 25000, 5000, 2500, 1000, 250, 50, 5,0 нг/мл с использованием СКО. Переносили разведения и СКО в культуральные планшеты и вносили клеточную суспензию DS-1 в концентрации (1,5±0,1)х 105 клеток/мл и рабочий раствор IL6 7,5 нг/мл к разведениям испытуемых и стандартных образцов. Культуральные планшеты помещали в CO2-инкубатор, инкубировали при температуре (37±1)°C в увлажненном воздухе с содержанием углерода диоксида 5% в течение 70-72 ч.
По истечении срока инкубации в лунки культурального планшета вносили краситель Аламар синий и инкубировали планшеты при тех же условиях до развития градиентной окраски. Оценивали интенсивность флуоресценции при длине волны возбуждения/испускания 544/590 нм. С помощью ПО Magellan ver 7.2 проводили построение кривых зависимости интенсивности флуоресценции от концентрации белка. Относительную специфическую активность исследуемых образцов определяли как соотношение ED50 стандартного образца к ED50 испытуемого образца, выраженное в процентах.
13. Обработка результатов.
Абсолютное изменение показателей качества в ходе стрессов рассчитывали по формуле: Δ=(значение после стресса - значение до стресса).
Абсолютное изменение профиля заряженных форм рассчитывали по формуле:
Δ=|содержание кисл. фракций до стресса - содержание кисл. фракций после стресса|+|содержание щел. фракций до стресса - содержание щел. фракций после стресса|+|содержание доминир. фракции до стресса - содержание доминир. фракции после стресса|
Примеры
Пример 1. Выбор буферной системы.
В настоящем исследовании в качестве основы фармацевтической композиции выбраны 2 типовых буферных системы, пригодных для парентерального введения: ацетатная и гистидиновая.
Для оценки пригодности буферных систем в отношении технологических характеристик фармацевтической композиции было проведено исследование влияния природы буферного раствора на коллоидную стабильность белка при его концентрировании. В качестве отклика было проведено измерение времени фильтрации образца через стерилизующий фильтр 0,22 мкм. Исследуемые фармацевтические композиции представлены в табл. 1.
- 25 045933
Таблица 1
Исследуемые составы
| 5 Acet buf | Левилимаб ст 100 до ISO мг/мл Натрия ацетата тригидрат 0.436 мг/мл Кислота уксусная до pH 5.0 Бода для инъекций до 1 мл |
| 5 His buf | Левилимаб от 100 до 130 мг/мл Гистидин 0.23 мг/мл Гистидина гидрохлорида моногидрат 0,74 мг Бода для инъекций до 1 мп |
Исследование времени фильтрации.
Образцы концентрировали согласно методике 1. При достижении концентрации 100 мг/мл, 130 мг/мл и 180 мг/мл проводили измерение времени стерилизующей фильтрации фармацевтической композиции. Результаты исследования времени проведения стерилизующей фильтрации представлены в табл. 2.
Таблица 2
Время стерилизующей фильтрации
| Обозначение состава | Скорость вращения ротора центрифугта ж об/мин | Время фильтрации (100 мг/мл), МИТТ | Время фильтрации (130 мг/мл) , мин | Бремя фильтрации (ISO мг/мл), МИТТ | Финальный объем раствора белка, мл |
| 5 Acet buf | 7500 - 10000 | 10 | 20 | 35 | 0,245 |
| 5 His bmif | 7500 - 10000 | 10 | 30 | 60 | 0,245 |
Использование ацетатной буферной системы позволяет снизить время фильтрации фармацевтической композиции, содержащей 180 мг/мл белка приблизительно в 1.7 раз по сравнению с гистидиновой буферной системой, что свидетельствует о ее лучшей растворимости и коллоидной стабильности.
Пример 2. Первичный выбор осмотического агента.
Исследуемые составы.
В качестве осмотических агентов исследовали пригодные для парентерального введения вспомогательные вещества. Исследуемые составы представлены в табл. 3.
- 26 045933
Исследуемые составы
Таблица 3
| 5 Acet. Buf. + Tre | Левилимаб Натрия ацетата тригидрат Трегалозы дигидрат Уксусная кислота ледяная Вода для инъекций | 5 мг/мл 0,436 мг 100 мг до pH 5 до 1 мл |
| 5 Acet. Buf. + Mann | Левилимаб Натрия ацетата тригидрат Маннитол Уксусная кислота ледяная Вода для инъекций | 5 мг/ мл 0,436 мг 45 мг до pH 5 до 1 мл |
| 5 Acet. Buf. + 3OOGly | Левилимаб Натрия ацетат тригидрат Глицин Уксусная кислота ледяная Вода для инъекций | 5 мг/мл 0,436 мг 23 мг до pH 5 до 1 мл |
| 5 Acet. Buf. + ZOOArg | Левилимаб Натрия ацетат тригидрат Аргинин гидроклорид Уксусная кислота ледяная Вода для инъекций | 5 мг/мл 0,436 мг 42,1 мг до pH 5 до 1 мл |
| 5 Acet. Buf. + lOOArg + Mann | Левилимаб Натрия ацетата тригидрат Аргинина гидрохлорид Маннитол Уксусная кислота ледяная Вода для инъекций | 5 мг/мл 0,436 мг 21,1 мг 45 мг до pH 5 до 1 мл |
Определение коллоидной стабильности методом ПЭГ-агрегации.
Тест ПЭГ-агрегация позволяет смоделировать прямое концентрирование левилимаба за счет его вытеснения инертным полимером ПЭГ 6000, а также сделать сравнительную оценку теоретической растворимости антитела в различных составах. Исследование выполнено согласно методике 4. Данные средней оптической плотности растворов представлены в табл. 4. Результаты также представлены на фиг. 1.
Таблица 4
Средняя оптическая плотность растворов после приготовления
| % ПЭГ | 5πιΜ Acet.buf+ MAN | 5iriM Acet .buf+ TRE | 5mM Acet .buf+ 300Gly | 5mM Acet.buf+ 200ARS | 5iriM Acet .buf+MAN+ 100ARG |
| 0 | 0.0654 | 0. 062 | 0.0648 | 0.0616 | 0.0597 |
| 6 | 0.0507 | 0.0503 | 0.0603 | 0.055 | 0.0523 |
| 8 | 0.0513 | 0. 049 | 0.0634 | 0.0599 | 0.0563 |
| 10 | 0.0506 | 0.0502 | 0.0671 | 0.0634 | 0.0571 |
| 12 | 0.0661 | 0.0623 | 0.0782 | 0.0723 | 0.0655 |
| 14 | 0.0726 | 0.0612 | 0.085 | 0.7891 | 0.0959 |
| 16 | 0.0828 | 0.0644 | O.OB6 | 1.1381 | 0.8313 |
| 18 | 0.0693 | 0.0706 | 0.089 | 1.4159 | 1.2695 |
| Через 2 4 ч инкубирования | |||||
| 6 | 0.0772 | 0.0691 | 0.0699 | 0.0694 | 0.0701 |
| В | 0.079 | 0.0579 | 0.0752 | 0.0759 | 0.0752 |
| 10 | 0.0733 | 0.0599 | 0.0825 | 0.0814 | 0.0778 |
| 12 | 0.1594 | 0. 076 | 0.0966 | 0.547 | 0.5412 |
| 14 | 0.429 | 0.0828 | 0.1101 | 0.8691 | 0.8324 |
| 16 | 1.081 | 0.1197 | 0.117 | 0.8759 | 0.8549 |
| 18 | 1.5645 | 0.9225 | 0.4592 | 1.2331 | 1.1657 |
| Серым цветом выделены ячейки, значения оптической плотности в которых свидетельствуют о высокой мутности образца |
- 27 045933
Определение термической стабильности.
Оценка термической стабильности выполнена с использованием методик 3 и 5. До и после термостресса определено суммарное содержание примесей методом Э ВЭЖХ с использованием методики 9.
Результаты представлены в табл. 5 и на фиг. 2, 3, 4 и 5.
Т аблица 5
Результаты определения термической стабильности
| Обозначение состава | Содержание примесей, % | Прирост содержания примесей после териостресса 96 ч7 % | Температура агрегацииr С |
| Acet | 0.27 | 4.69 | - |
| 5 Acet. Buf. + Mann | 0.22 | 4.61 | 75.5 |
| 5 Acet. Buf. + Tre | 0.21 | 5.39 | - |
| 5 Acet. Buf. + 300Gly | 0.21 | 4.27 | 81.5 |
| 5 Acet. Buf. + 200Arg | 0.23 | 5.23 | 74 |
| 5 Acet. Buf. + lOOArg + Mann | 0.23 | 3.75 | 74 |
Фармацевтические композиции на основе ацетатной буферной системы, содержащие в качестве осмотических агентов маннитол, трегалозы дигидрат и глицин, продемонстрировали лучшую коллоидную стабильность при ПЭГ-агрегации.
Высокую термическую стабильность продемонстрировали составы на основе ацетатного буферного раствора, содержащие в качестве осмотических агентов глицин и маннитол.
Пример 3. Скрининг осмотических агентов и стабилизаторов.
Для проведения скрининга осмотических агентов и стабилизаторов были использованы вспомогательные вещества, пригодные для парентерального введения. Исследуемые составы представлены в табл.
6. Фармацевтические композиции, содержащие левилимаб с концентрацией 10 мг/мл в исследуемых составах, были получены в соответствии с методикой 2.
- 28 045933
Таблица 6
Исследуемые составы
| Ac+SORB | Левилимаб 10 мг/мл Натрия ацетата тригидрат 1,742 мг/мл Уксусная кислота ледяная до pH 5.0 Сорбитол 45 мг/мл |
| AC+SORB+PLX188 | Левилимаб 10 мг/мл Натрия ацетата тригидрат 1,742 мг/мл Уксусная кислота ледяная до pH 5.0 Сорбитол 45 мг/мл Полоксамер 188 1 мг/мл |
| Ac+SORB+Ser | Левилимаб 10 мг/мл Натрия ацетата тригидрат 1,742 мг/мл Уксусная кислота ледяная до pH 5.0 Сорбитол 45 мг/мл L-серин 20 мМ |
| Ac+SORB+Gly | Левилимаб 10 мг/мл Натрия ацетата тригидрат 1,742 мг/мл Уксусная кислота ледяная до pH 5.0 Сорбитол 45 мг/мл Глицин 100 мМ |
| Ac+ Ξ ORB-l· Arg+Glu | Левилимаб 10 мг/мл Натрия ацетата тригидрат 1,742 мг/мл Уксусная кислота ледяная до pH 5.0 Сорбитол 45 мг/мл L-аргинина птидрохлорида моногидрат 50 мМ Натрия глутамата моноттидрат 50 мМ |
| Ac+SORB+Met | Левилимаб 10 мг/мл Натрия ацетата тригидрат 1,742 мг/мл Уксусная кислота ледяная до pH 5.0 Сорбитол 45 мг/мл L-метионин 1 мМ |
| Ac+SORB+20Met | Левилимаб 10 мг/мл Натрия ацетата тригидрат 1,742 мг/мл Уксусная кислота ледяная до pH 5.0 Сорбитол 45 мг/мл L-метионин 100 мМ |
| Ac+MANN | Левилимаб 10 мг/мл Натрия ацетата тригидрат 1,742 мг/мл Уксусная кислота ледяная до pH 5.0 Маннитол 45 мг/мл |
| AC+MANN+PLX188 | Левилимаб 10 мг/мл Натрия ацетата тригидрат 1,742 мг/мл Уксусная кислота ледяная до pH 5.0 Маннитол 45 мг/мл Полоксамер 188 1 мг/мл |
- 29 045933
| AC+MANN+10Ξ BECD | Левилимаб 10 мг/мл Натрия ацетата тригидрат 1,742 мг/мл Уксусная кислота ледяная до pH 5.0 Маннитол 45 мг/мл Сульфобутил овый эфир циклодекстрина 10 мг/мл |
| Ac+MANN+3 OSBECD | Левилимаб 10 мт/мл Натрия ацетата тригидрат 1,742 мг/мл Уксусная кислота ледяная до pH 5.0 Маннитол 45 мг/мл Сульфобутиловый эфир циклодекстрина 30 мг/мл |
| Ac+MANNl1OH PBCD | Левилимаб 10 мг/мл Натрия ацетата тригидрат 1,742 мг/мл Уксусная кислота ледяная до pH 5.0 Маннитол 45 мг/мл Гидроксипропил—β-циклодекстрина 10 мг/мл |
| Ac+MANNl3 OH PBCD | Левилимаб 10 мт/мл Натрия ацетата тригидрат 1,742 мг/мл Уксусная кислота ледяная до pH 5.0 Маннитол 45 мг/мл Гидроксипропил—β-циклодекстрин 30 мг/мл |
| Ac+MANN+Lys | Левилимаб 10 мг/мл Натрия ацетата тригидрат 1,742 мг/мл Уксусная кислота ледяная до pH 5.0 Маннитол 45 мг/мл L-лизин 20 мМ |
| Ac+MANN+Ser | Левилимаб 10 мг/мл Натрия ацетата тригидрат 1,742 мг/мл Уксусная кислота ледяная до pH 5.0 Маннитол 45 мг/мл L-серин 20 мМ |
| Ac+MANN+20Gly | Левилимаб 10 мг/мл Натрия ацетата тригидрат 1,742 мг/мл Уксусная кислота ледяная до pH 5.0 Маннитол 45 мг/мл L-глицин 20 мН |
| Ac+MANN-l· 100 G1у | Левилимаб 10 мг/мл Натрия ацетата тригидрат 1,742 мг/мл Уксусная кислота ледяная до pH 5.0 Маннитол 45 мг/мл L-глицин 100 мМ |
| Ac+MANN+Arg+Glu | Левилимаб 10 мг/мл Натрия ацетата тригидрат 1,742 мг/мл Уксусная кислота ледяная до pH 5.0 Маннитол 45 мг/мл L-аргинина гидрохлорида моногидрат 50 мМ Натрия глутамата моногидрат 50 мМ |
| Ac+MAKN+Ajsg+Glu+ PLX1S8 | Левилимаб 10 мг/мл Натрия ацетата тригидрат 1,742 мг/мл Уксусная кислота ледяная до pH 5.0 Маннитол 45 мг/мл L-аргинина гидрохлорида моногидрат 50 мМ Натрия глутамата моногидрат 50 мМ Пол оксамер 188 1 мг/мл |
- 30 045933
| Ac+MAim+Arg+Glu+ SBECD | Левилимаб 10 мг/мл Натрия ацетата тригидрат 1,742 мг/мл Уксусная кислота ледяная до pH 5.0 Маннитол 45 мг/мл L-аргинина гидрохлорида моногидрат 50 мМ Натрия глутамата моногидрат 50 мМ Сульфобутиповыи эфир цикло декстрина 30 мг/мл |
| Ac+MANN+Arg+Glu+ HPBCD | Левилимаб 10 мг/мл Натрия ацетата тригидрат 1,742 мг/мл Уксусная кислота ледяная до pH 5.0 Маннитол 45 мг/мл L-аргинина гидрохлорида моногидрат 50 мМ Натрия глутамата моногидрат 50 мН Гидроксипропил-β-циклодекетрин 30 мг/мл |
| Ac+MANN+Met | Левилимаб 10 мг/мл Натрия ацетата тригидрат 1,742 мг/мл Уксусная кислота ледяная до pH 5.0 Маннитол 45 мг/мл L-метионин 100 мМ |
| Ac+PRO | Левилимаб 10 мг/мл Натрия ацетата тригидрат 1,742 мг/мл Уксусная кислота ледяная до pH 5.0 L-пролин 225 мМ |
| Ac+Arg+Glu | Левилимаб 10 мг/мл Натрия ацетата тригидрат 1,742 мг/мл Уксусная кислота ледяная до pH 5.0 L-аргинина гидрохлорида моногидрат 100 мМ Натрия глутамата моногидрат 100 мМ |
| ActAt g+Glu+ PLX13 8 | Левилимаб 10 мг/мл Натрия ацетата тригидрат 1,742 мг/мл Уксусная кислота ледяная до pH 5.0 L-аргинина гидрохлорида моногидрат 100 мМ Натрия глутамата моногидрат 100 мМ Полоксамер 188 1 мг/мл |
| Ac+Arg+Glu+SBECD | Левилимаб 10 мг/мл Натрия ацетата тригидрат 1,742 мг/мл Уксусная кислота ледяная до pH 5.0 L-аргинина гидрохлорида моногидрат 100 мМ Натрия глутамата моногидрат 100 мМ Сульфобутиповый эфир цикл о декстрина 30 мг/мл |
| Ac-l· Ar g+Glu+HPBC D | Левилимаб 10 мг/мл Натрия ацетата тригидрат 1,742 мг/мл Уксусная кислота ледяная до pH 5.0 L-аргинина гидрохлорида моногидрат 100 мМ Натрия глутамата моногидрат 100 мМ Ги дроксипр опил-β-цикл о деке трин 30 мг/мл |
Определение термической стабильности.
Исследование термической стабильности проведено в соответствии с методикой 5 в течение 96 ч. Анализ проводили согласно методикам 9-10. Результаты представлены в табл. 7. Результаты анализировали с использованием инструмента heat-mapping в ПО Microsoft Excel. Лучшие результаты имеют более светлый оттенок окраски.
- 31 045933
Результаты исследования термической стабильности
Таблица 7
| Обозначение состава | Агрегаты, % | Мономер, % | Щел. | Осн. | Кисл. | Щел. | Осн. | Кисл. | Абсолютное изменение фракций | ||
| Содержание агрегатов, % | Прирост агрегатов, % | Содержание мономера, % | Прирост мономера, % | Содержание фракций, % | Изменение фракций, % | ||||||
| Ac+SORB | 1.01 | -0.19 | 97.85 | -0.76 | 13.52 | 54.45 | 32.03 | 3.95 | 12.25 | 8.3 | 24.51 |
| AC+SORB+PLX188 | 0.98 | -0.12 | 97.94 | -0.66 | 9.05 | 58.84 | 32.11 | 1.8 | -8.2 | 6.39 | 16.39 |
| Ac+SORB+Ser | 0.96 | -0.25 | 97.88 | -0.68 | 8.94 | 59.73 | 31.33 | 7.8 | -14.63 | 6.83 | |
| Ac+SORB+Gly | 0.98 | -0.18 | 97.86 | -0.82 | 12.96 | 56.97 | 30.07 | -0.37 | -7.78 | 8.16 | 16.32 |
| Ac+SORB+ArgGlu | 1.2 | -0.33 | 97.46 | -0.6 | 12.03 | 57.7 | 30.27 | 1.17 | -9.4 | 8.22 | 18.79 |
| Ac+SORB+Met | 0.95 | -0.D4 | 97.86 | -0.79 | — | — | — | — | — | — | — |
| Ac+SORB+20Met | 0.95 | -0.15 | 97.97 | -0.73 | — | — | — | — | — | — | — |
| Ac+MANN | 0.93 | -0.02 | 97.65 | -0.67 | — | — | — | — | — | — | — |
| AC+MANN+PLX188 | 1.03 | -0·16 2Я68· | 97.71 | -0·69 ^ВзГеэ· | — | — | — | — | — | — | — |
| Ac+MANN+1OSBECD | 1.02 | 97.72 | — | — | — | — | — | — | |||
| Ac+MANN+3OSBECD | 1.03 | 97.65 | — | — | — | — | — | — | |||
| Ac+MANN+10HPBCD | 0.95 | -0.19 | 97.87 | -0.58 | — | — | — | — | — | — | — |
| Ac+MANN+3OHPBCD | 0.99 | -0.23 | 97.64 | -0.43 | 5.67 | 62.44 | 31.89 | 2.03 | -11.44 | 9.41 | 22.87 |
| Ac+MANN+Lys | 1.38 | -0.5 | 97.31 | -0.55 | 6.01 | 69.95 | 24.04 | -0.07 | -13.08 | 13.1 | 26.24 |
| Ac+MANN+Ser | 0.95 | -0.12 | 97.89 | -0.69 | — | — | — | — | — | — | — |
| Ac+MANN+20Gly | 0.98 | -0.21 | 97.82 | -0.68 | — | — | — | — | — | — | — |
| Ac+MANN+100Gly | 0.95 | -0.24 | 97.74 | -0.35 | 6.48 | 68.68 | 24.84 | -0.62 | -15.76 | 16.38 | |
| Ac+MANN+ArgGlu | 0.97 | -0.09 | 97.82 | -0.88 | 6.1 | 69.25 | 24.65 | -0.24 | -13.03 | 13.26 | 26.52 |
| Ac+MANN+ArgGlu+ PLX188 | 0.96 | -0.D4 | 97.72 | -0.98 | — | — | — | — | — | — | — |
| Ac+MANN+ArgGlu+ SBECD | 0.96 | 0.04 | 97.92 | -1.32 | 6.49 | 68.47 | 25.04 | 1.19 | -11.44 | 10.25 | 22.88 |
| Ac+MANN+ArgGlu+ HPBCD | 0.98 | -0.12 | 97.73 | -0.89 | 5.92 | 69.23 | 24.85 | 1.20 | -11.75 | 10.55 | 23.50 |
| Ac+MANN+Met | 0.94 | -0.11 | 97.85 | -0.76 | — | — | — | — | — | — | |
| Ac+PRO | 0.92 | 1.05 | 96.91 | -0.68 | 5.33 | 56.91 | 37.76 | -0.36 | -11 | 11.36 | 22.72 |
| Ac+ArgGlu | 1.12 | -0.D9 | 97.67 | -0.87 | — | — | — | — | — | — | — |
| Ac+ArgGlu+PLX188 | 1 | 1.48 | 97.86 | -2.56 | — | — | — | — | — | — | — |
| Ac+ArgGlu+SBECD | 0.95 | 0.45 | 97.79 | -1.76 | — | — | — | — | — | — | — |
| Ac+ArgGlu+HPBCD | 1.68 | -0.5 | 96.9 | -0.43 | 5.83 | 66.03 | 28.14 | 1.11 | -11.15 | 10.04 | 22.29 |
Определение коллоидной стабильности при шейкировании.
Исследование коллоидной стабильности проведено согласно методике 6 в течение 96 ч. Результаты исследования представлены в табл. 8. Результаты анализировали с использованием инструмента heatmapping в ПО Microsoft Excel. Лучшие результаты имеют более светлый оттенок окраски.
Таблица 8
Результаты исследования коллоидной стабильности при шейкировании
| Обозначение состава | Агрегаты, % | Мономер, % | Щел. | 1 Осн- | Кисл. | Щел. | 1 Осн- 1 | Кисл. | Абсолютное изменение фракций | ||
| Содержание агрегатов, % | Прирост агрегатов, % | Содержание мономера, % | Прирост мономера, % | Содержание фракций, % | Изменение фракций, % | ||||||
| Ac+SORB | 1.01 | - | 97.85 | — | 13.52 | 54.45 | 32,03 | — | — | — | - |
| Ac+SORB+PLX188 | 0.98 | - | 97.94 | — | 9.05 | 58.34 | 32.11 | — | — | — | - |
| Ac+SORB+Ser | 0.96 | - | 97.88 | - | 8.94 | 59.73 | 31.33 | - | — | - | - |
| Ac+SORB+Gly | 0.98 | - | 97.36 | — | 12.96 | 56.97 | 30,07 | — | — | — | - |
| Ac+SORB+ArgGlu | 1.2 | - | 97.46 | — | 12.03 | 57.7 | 30.27 | — | — | — | - |
| Ac+SORB+Met | 0.95 | - | 97.36 | - | - | — | - | - | — | - | - |
| Ac+SORB+20Met | 0.95 | - | 97.97 | - | - | — | - | - | — | - | - |
| Ac+MANN | 0.93 | - | 97.65 | - | - | — | - | - | — | - | - |
| AC+MANN+PLX188 | 1.03 | - | 97.71 | - | - | — | - | - | — | - | - |
| AC+MANN+IOSBECD | 1.02 | - | 97.72 | — | - | — | — | — | — | — | - |
| Ac+MANN+30SBECD | 1.03 | - | 97.65 | - | - | — | - | - | — | - | - |
| Ac+MANN+10HPBCD | 0.95 | - | 97.87 | — | - | — | — | — | — | — | - |
| Ac+MANN+SOHPBCD | 0.99 | - | 97.64 | — | 5.67 | 62.44 | 31.89 | — | — | — | - |
| Ac+MANN+Lys | 1.38 | - | 97.31 | — | 6.01 | 69.95 | 24,04 | — | — | — | - |
| Ac+MANN+Ser | 0.95 | -0.02 | 97.39 | 0.02 | - | — | - | - | — | - | - |
| Ac+MANN+20Gly | 0.98 | -0.04 | 97.32 | 0.05 | - | — | — | — | — | — | - |
| Ac+MANN+100Gly | 0.95 | 0.01 | 97.74 | 0.15 | 6.48 | 68.68 | 24,84 | -1.47 | -1.17 | 2.65 | |
| Ac+MANN+ArgGlu | 0.97 | -0.03 | 97.82 | 0.03 | 6.1 | 69.25 | 24,65 | - | — | - | - |
| Ac+MAN N+ArgG lu+ PLX188 | 0.96 | 0 | 97.72 | 0.05 | - | - | - | - | - | - | - |
| Ac+MANN+ArgGlu+ SBECD | 0.96 | -0.02 | 97.92 | -0.04 | 6.49 | 68.47 | 25.04 | - | - | - | - |
| Ac+MANN+ArgGlu+ HPBCD | 0.98 | -0.08 | 97.73 | 0.14 | 5.92 | 69.23 | 24.85 | -0.85 | -2.14 | 2.99 | |
| Ac+MANN+Met | 0.94 | 97.35 | - | — | — | — | — | — | - | ||
| Ac+PRO | 0.92 | - | 96.91 | — | 5.33 | 56.91 | 37.76 | — | — | — | - |
| Ac+ArgGlu | 1.12 | -0.16 | 97.67 | 0.28 | - | — | — | — | — | — | - |
| Ac+ArgGlu+PLX188 | 1 | -0.03 | 97.36 | 0.05 | - | - | - | - | - | - | - |
| Ac+ArgGlu+SBECD | 0.95 | 0 | 97.79 | 0.07 | - | — | - | - | — | - | - |
| Ac+ArgGlu+HPBCD | 1.68 | -0.72 | 96.9 | 0.77 | 5.83 | 65.03 | 28.14 | 0.11 | -0.11 | -0.01 | 0.23 |
Определение коллоидной стабильности при замораживании и оттаивании.
Исследование коллоидной стабильности проведено согласно методике 7 в течение 96 ч. Результаты исследования представлены в табл. 9. Результаты анализировали с использованием инструмента heatmapping в ПО Microsoft Excel. Лучшие результаты имеют более светлый оттенок окраски.
- 32 045933
Результаты исследования стабильности левилимаба в различных составах при замораживании-размораживании
Таблица 9
| Обозначение состава | Агрегаты, % | Мономер, % | Щел. | Осн. | Кисл. | Щел. | Осн. | Кисл. | Абсолютное изменение фракций | ||
| Содержание агрегатов, % | Прирост агрегатов, % | Содержание мономера, % | Прирост мономера, % | Содержание фракций, % | Прирост фракций, % | ||||||
| Ac+SORB | 1.01 | 0.01 | 97.85 | 13.52 | 54.45 | 32.03 | — | - | - | - | |
| AC+SORB+PLX188 | 0.98 | 0.06 | 97.94 | 9.05 | 53.04 | 32.11 | — | - | - | - | |
| Ac+SORB+Ser | 0.96 | 0.07 | 97.80 | 3.94 | 59.73 | 31.33 | — | - | - | - | |
| Ac+SORB+Gly | 0.98 | 0.01 | 97.86 | ШЖ-0.04 | 12.96 | 56.97 | 30.07 | -1.54 | 0.53 | 1.01 | 3.07 |
| Ac+SORB+ArgGlu | 1.2 | -0.15 | 97.46 | 0.16 | 12.03 | 57.70 | 30.27 | -0.8 | 4.85 | -4.06 | ϋ /ή |
| Ac+SORB+Met | 0.95 | - | 97.86 | - | — | — | - | — | - | - | - |
| Ac+SORB+20Met | 0.95 | - | 97.97 | - | — | — | - | — | - | - | - |
| Ac+MANN | 0.93 | ш | 97.65 | ass 4*λΕ· | — | — | - | — | - | - | - |
| AC+MANN+PLX138 | 1.03 | 97.71 | — | - | — | - | - | - | |||
| Ac+MANN+IOSBECD | 1.02 | 97.72 | — | — | - | — | - | - | - | ||
| Ac+MANN+ROSBECD | 1.03 | 97.65 | — | — | - | — | - | - | - | ||
| Ac+MANN+IOHPBCD | 0.95 | 97.87 | — | — | - | — | - | - | - | ||
| AC+MANN+3OHPBCD | 0.99 | 0.15 | 97.64 | АШ· 0.02 η | 5.67 | 62.44 | 31.89 | -0.22 | 3.77 | -3.55 | ащР.53 ЦУ |
| Ac+MANN+Lys | 1.38 | -0.3 | 97.31 | 0.3 | 6.01 | 69.95 | 24.04 | 0.28 | -3.92 | 3.64 | |
| Ac+MANN+Ser | 0.95 | - | 97.89 | - | — | - | - | - | - | - | |
| Ac+MANN+20Gly | 0.98 | - | 97.82 | - | — | — | - | — | - | - | - |
| Ac+MANN+100Gly | 0.95 | - | 97.74 | - | 6.48 | 63.68 | 24.84 | — | - | - | - |
| Ac+MANN+ArgGlu | 0.97 | - | 97.82 | - | 6.1 | 69.25 | 24.65 | — | - | - | - |
| Ac+MANN+ArgGlu+ PLX188 | 0.96 | - | 97.72 | - | — | — | - | — | - | - | - |
| Ac+MANN+ArgGlu+ SBECD | 0.96 | - | 97.92 | - | 6.49 | 63.47 | 25.04 | -0.63 | 1.94 | -1.26 | 3.38 |
| Ac+MANN+ArgGlu+ HPBCD | 0.98 | - | 97.73 | - | 5.92 | 69.23 | 24.85 | — | - | - | - |
| Ac+MANN+Met | 0.94 | - | 97.85 | - | — | — | - | — | - | - | - |
| Ac+PRO | 0.92 | 0.05 | 96.91 | 0.83 | 5.33 | 56.91 | 37.76 | -D.06 | -3.81 | 3.87 | MBS |
| Ac+ArgGlu | 1.12 | - | 97.67 | - | — | — | - | — | - | - | - |
| Ac+ArgGlu+PLX188 | 1 | - | 97.86 | - | — | — | - | — | - | - | - |
| Ac+ArgGlu+SBECD | 0.95 | - | 97.79 | - | — | — | - | — | - | - | - |
| Ac+ArgGlu+HPBCD | 1.68 | - | 96.9 | - | 5.83 | 66.03 | 28.14 | 0.38 | 2.41 | -2.8 | 5.59 |
Среди исследуемых образцов можно выделить по стабильности следующий состав:
Левилимаб 10 мг/мл
Натрия ацетата тригидрат 1,742 мг/мл
Уксусная кислота ледяная до pH 5.0
Сорбитол 45 мг/мл
Глицин 100 мМ
Данная фармацевтическая композиция продемонстрировала достаточные стабилизирующие свойства среди всех исследуемых образцов: низкий уровень абсолютного изменения кислотно-щелочного профиля при термострессе, а также низкое снижение содержания мономера при термострессе и замораживании.
Состав, содержащий маннитол в качестве осмотического агента и глицин в качестве стабилизатора, продемонстрировал минимальное снижение мономера в ходе термостресса.
В ходе исследования не было выявлено значимых преимуществ использования солюбилизаторов на термическую или коллоидную стабильность белка по сравнению с использованием в качестве стабилизатора аминокислот.
Пример 4. Определение стабильности при ускоренном хранении.
Исследования стабильности были проведены для составов: два состава, содержащие глицин в качестве стабилизатора, сорбитол и маннитол в качестве осмотических агентов, а также состав на основе аргинин-ацетатной буферной системы. Составы, содержащие аргинин, продемонстрировали достаточно низкий уровень изменений кислотно-щелочного профиля при термострессе и шейкировании, кроме того, согласно литературным данным, использование аргинина (Hong, Т., et al., Current Protein and Peptide Science, 2018,19, 748-758) значительно снижает вязкость фармацевтической композиции. Исследуемые составы представлены в табл. 10.
- 33 045933
Таблица 10
Исследуемые составы
| Ac+MANN+Gly 20 мг/мл | Левилимаб Натрия: ацетата тригмдрат Уксусная 1мслота ледяная Маннитол Глицин | 20 мг/мп 0,436 мг/мл до pH 5.0 23 мг/мп 7,5 мг/мп |
| Левилимаб | 20 мг/мп | |
| Ac+3ORB+Gly | Натрия ацетата тригмдрат | 0,436 мг/мл |
| 20 мг/мл | Уксусная кислота ледяная | до pH 5.0 |
| Сорбитол | 23 мг/мп | |
| Глицин | 7,5 мг/мп | |
| Левилимаб | 20 мг/мп | |
| Ас+Алд | Натрия ацетата тригмдрат | 1,744 мг/мл |
| 20 мг/мл | Уксусная кислота ледяная | до pH 5.0 |
| Аргинина гидрохлорид | 100 мМ | |
| Левилимаб | 180 мг/мп | |
| Ac+MANN+Gly | Натрия ацетата тригмдрат | 0,436 мг/мл |
| 180 мг/мп | Уксусная кислота ледяная | до pH 5.0 |
| Маннитол | 23 мг/мп | |
| Глицин | 7,5 мг/мп | |
| Левилимаб | 180 мг/мп | |
| Ac+SORB+Gly | Натрия ацетата тригидрат | 0,436 мг/мл |
| 180 мг/мп | Уксусная кислота ледяная | до pH 5.0 |
| Сорбитол | 23 мг/мп | |
| Глицин | 7, 5 мг/мп | |
| Левилимаб | 180 мг/мп | |
| Ас+Алд | Натрия ацетата тригмдрат | 1,744 мг/мл |
| 180 мг/мп | Уксусная кислота ледяная | до pH 5 - 0 |
| Ар гинина гидрокл орид | 100 мМ | |
| Левилимаб | 220 мг/мп | |
| Ac+MANN+Gly | Натрия ацетата тригмдрат | 0,436 мг/мл |
| 220 мг/мп | Уксусная кислота ледяная | до pH 5.0 |
| Маннитол | 23 мг/мп | |
| Глицин | 7,5 мг/мл | |
| Левилимаб | 220 мг/мп | |
| ΙίΓ’-Ι-ΑΓΊΡΆ-Ι-ΓΐΙ w | Натрия ацетата тригмдрат | 0,436 мг/мл |
| 220 мг/мп | Уксусная кислота ледяная | до pH 5.0 |
| Сорбитол | 23 мг/мп | |
| Глицин | 7,5 мг/мл | |
| Левилимаб | 220 мг/мп | |
| Ас+Алд | Натрия ацетата тригмдрат | 1,744 мг/мл |
| 220 мг/мп | Уксусная кислота ледяная | до pH 5.0 |
| Ар гинина гидрокл орид | 100 мМ |
Ускоренное хранение.
Фармацевтические композиции, содержащие белок в концентрации 20, 180 и 220 мг/мл приготовлены методом диафильтрации согласно методике 1 и заложены на ускоренное хранение при температуре 25±2°C в соответствии с методикой 8. Результаты исследования представлены в табл. 11 и на фиг. 6, 7 и 8.
- 34 045933
Т аблица 11
Результаты исследования стабильности
| Обозначение состава | Показатель | Входной контроль | 3 месяца | 5 месяцев | 6 месяцев | Абс. изменение |
| Ac+MANN+Gly 220 мг/мл | pH | 5,91 | 5,90 | NA | 5,84 | NA |
| Осмоляльность, мОсм/кг | 362 | 360 | NA | 351 | NA | |
| Содержание агрегатов, % | 0,97 | 2,18 | 2,63 | 3,01 | 2,04 | |
| Содержание мономера {Э ВЭЖХ), % | 97,98 | 95,82 | 94,73 | 93,51 | -4,47 | |
| Кислые фракции, % | 22,50 | 32,81 | 44,18 | 47,76 | 25,26 | |
| Основные фракции, % | 66,27 | 59,97 | 46,54 | 38,23 | -28,04 | |
| Щелочные фракции, % | 11,23 | 7,22 | 9,28 | 14,01 | 2,78 | |
| Суммарное изменение кислотно-щелочного профиля | NA | 20,26 | 43,36 | 56,08 | 56,08 |
- 35 045933
| Ac+SORB+Gly 220 мг/мл | pH | 5,52 | 5,49 | NA | 5,45 | NA |
| Осмоляльность, мОсм/кг | 375 | 361 | NA | 363 | NA | |
| Содержание агрегатов, % | 0,91 | 1,80 | 2,19 | 2,64 | 1,73 | |
| Содержание мономера (Э ВЭЖХ), % | 98,03 | 96,13 | 95,15 | 94,07 | -4,04 | |
| Кислые фракщии, % | 22,83 | 30,47 | 39,70 | 43,55 | 20,72 | |
| Основные фракции, % | 64,12 | 58,62 | 49,03 | 41,12 | -23,00 | |
| Щелочные фракции, % | 13,05 | 10,91 | 11,27 | 15,33 | 2,28 | |
| Суммарное изменение ки с л отн о-щелоч ного профиля | NA | 15,28 | 33,74 | 46,00 | 46,00 | |
| Ac+Arg 220 мг/мл | рн | 5,21 | 5,24 | NA | 5,32 | NA |
| Осмоляльность, мОсм/кг | 320 | 312 | NA | 301 | NA | |
| Содержание агрегатов, 34 | 0,94 | 1,45 | 1,96 | 2,11 | 1,15 | |
| Содержание мономера (Э ВЭЖХ), % | 98,06 | 96,41 | 95,22 | 94,03 | -4,03 | |
| Кислые фракщии, % | 22,15 | 24,36 | 30,33 | 37,36 | 15,21 | |
| Основные фракции, % | 63,22 | 61,77 | 52,43 | 43,92 | -19,30 | |
| Щелочные фракции, % | 14,63 | 13,87 | 17,24 | 18,72 | 4,09 | |
| Суммарное изменение ки с л отн о-щелоч ного профиля | NA | 4,42 | 21,58 | 38,60 | 38,60 | |
| Ac+MANN+Gly 180 мг/мл | pH | 5,85 | 5,94 | NA | 5,79 | NA |
| Вязкость, Па-с | 0,011 | NA | NA | NA | NA | |
| Осмоляльность, мОсм/кг | 346 | 350 | NA | 332 | NA | |
| Содержание агрегатов, 34 | 0,90 | 2,08 | 2,45 | 2,83 | 1,93 | |
| Содержание мономера (Э ВЭЖХ), % | 98,13 | 95,92 | 94,88 | 93,82 | -4,31 | |
| Кислые фракции, % | 22,99 | 33,53 | 44,12 | 46,58 | 23,59 | |
| Основные фракции, % | 66,46 | 60,02 | 47,74 | 39,87 | -26,61 | |
| Щелочные фракции, % | 10,55 | 6,45 | 8,14 | 13,55 | 3,00 | |
| Суммарное изменение ки с л отн о-щелоч ного профиля | NA | 23,08 | 42,26 | 53,19 | 53,19 | |
| Относительная специфическая активность | 94 | 100 | 88 | 91 | NA | |
| Ac+SORB+Gly 180 мг/мл | рн | 5,43 | 5,43 | NA | 5,36 | NA |
| Вязкость, Па-с | 0,012 | NA | NA | NA | NA | |
| Осмоляльность, мОсм/кг | 375 | 358 | NA | 367 | NA | |
| Содержание агрегатов, % | 0,85 | 1,66 | 2,14 | 2,53 | 1,68 | |
| Содержание мономера (Э ВЭЖХ), % | 98,13 | 96,42 | 95,31 | 94,43 | -3,70 | |
| Кислые фракции, % | 23,82 | 32,84 | 41,63 | 44,38 | 20,55 | |
| Основные фракции, % | 63,22 | 58,69 | 48,99 | 41,29 | -21,93 | |
| Щелочные фракции, % | 12,96 | 8,47 | 9,38 | 14,33 | 1,37 |
- 36 045933
| Суммарное изменение кислотно-щелочного профиля | NA | 18,04 | 35,62 | 43,85 | 43,85 | |
| Относительная специфическая активность | 92 | 103 | 88 | 100 | NA | |
| Ac+Arg 180 мг/мл | pH | 5,05 | 5,11 | NA | 5,03 | NA |
| Вязкость, Па-с | 0,008 | NA | NA | NA | NA | |
| Осмоляльность, мОсм/кг | 314 | 299 | NA | 291 | NA | |
| Содержание агрегатов, % | 0,85 | 1,42 | 1,74 | 1,95 | 1,10 | |
| Содержание мономера (Э ВЭЖХ), % | 98,17 | 96,47 | 95,30 | 94,45 | -3,93 | |
| Кислые фракции, % | 23,03 | 27,85 | 36,35 | 36,94 | 13,91 | |
| Основные фракции, % | 62,68 | 60,68 | 51,28 | 43,85 | -18,83 | |
| Щелочные фракции, % | 14,29 | 11,47 | 12,37 | 19,21 | 4,92 | |
| Суммарное изменение кислотно-щелочного профиля | NA | 9,64 | 26,64 | 37,66 | 37,66 | |
| Относительная специфическая активность | 97 | 94 | 85 | 115 | NA | |
| Ac+MANN+Gly 20 мг/мл | pH | 5,27 | 5,30 | NA | 5,44 | NA |
| Осмоляльность, мОсм/кг | 260 | 258 | NA | 258 | NA | |
| Содержание агрегатов, % | 1,22 | 0,86 | NA | 0,89 | -0,33 | |
| Содержание мономера (Э ВЭЖХ), % | 97,78 | 96,74 | NA | 95,44 | -2,34 | |
| Кислые фракции, % | 28,33 | 33,99 | NA | 44,39 | 16,06 | |
| Основные фракции, % | 60,25 | 48,59 | NA | 45,17 | -15,08 | |
| Щелочные фракции, % | 11,42 | 17,42 | NA | 10,44 | -0,98 | |
| Суммарное изменение кислотно-щелочного профиля | NA | 23,32 | NA | 32,12 | 32,12 | |
| Ac+SORB+Gly 20 мг/мл | pH | 5,09 | NA | NA | 5,46 | NA |
| Осмоляльность, мОсм/кг | 278 | NA | NA | 310 | NA | |
| Содержание агрегатов, % | 1,19 | 1,22 | NA | 0,92 | -0,27 | |
| Содержание мономера (Э ВЭЖХ), % | 97,07 | 96,19 | NA | 96,45 | -0,62 | |
| Кислые фракции, % | 24,91 | 34,89 | NA | 40,01 | 15,09 | |
| Основные фракции, % | 65,00 | 53,86 | NA | 44,97 | -20,03 | |
| Щелочные фракции, % | 10,09 | 11,25 | NA | 15,02 | 4,93 | |
| Суммарное изменение кислотно-щелочного профиля | NA | 22,28 | NA | 40,07 | 40,07 | |
| Ac+Arg 20 мг/мл | pH | 4,93 | NA | NA | 4,99 | NA |
| Осмоляльность, мОсм/кг | 221 | NA | NA | 217 | NA | |
| Содержание агрегатов, % | 1,21 | 1,39 | NA | 1,14 | -0,07 | |
| Содержание мономера (Э | 98,54 | 95,60 | NA | 95,71 | -2,83 | |
| ВЭЖХ), % | ||||||
| Кислые фракции, % | 24,69 | 31,23 | NA | 34,64 | 9,95 | |
| Основные фракции, % | 63,03 | 55,86 | NA | 46,37 | -16,66 | |
| Щелочные фракции, % | 12,28 | 12,91 | NA | 18,99 | 6,71 | |
| Суммарное изменение ки с л отн о-щелоч ного профиля | NA | 14,34 | NA | 33,32 | 33,32 |
Все фармацевтические композиции продемонстрировали приемлемый уровень изменений в ходе ускоренного хранения.
Фармацевтическая композиция, содержащая ацетат-аргининовую буферную систему, продемонстрировала приемлемый уровень агрегатообразования, а также низкое изменение кислотно-щелочного
- 37 045933 профиля при ускоренном хранении как при концентрации моноклонального антитела против рецептора IL-6 20 мг/мл, так и при повышенной концентрации до 180-220 мг/мл.
Фармацевтическая композиция, содержащая в составе аргинин, продемонстрировала сниженное значение вязкости.
Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве осмотического агента сорбитол, продемонстрировала низкий уровень снижения содержания мономера при ускоренном хранении как при концентрации моноклонального антитела против рецептора IL-6 20 мг/мл, так и при повышенной концентрации 180-220 мг/мл.
Были проведены примеры исследований с использованием водных фармацевтических композиций левилимаба для лечения IL-6-ассоциированных заболеваний. Водные фармацевтические композиции, используемые для данных исследований, охарактеризованы в табл. 11.1.
Т аблица 11.1
| В 1,0 мл | В предварительно наполненном шприце (0,9 мл) | |
| Левилимаб | 180 мг | 162 мг |
| Натрия ацетата тригидрат | 0, 436 мг | 0,392 мг |
| Глицин | 7, 5 мг | €,8 мг или 6,75 мг |
| Маннитол | 23,0 мг | 20,7 мг |
| Кислота уксусная ледяная | До pH 5,0 | До pH 5,0 |
| Вода для инъекций | До 1,0 мл | До 0,9 мп |
Было показано, что различные дозы фармацевтических композиций левилимаба по настоящему изобретению и/или препарата Левилимаб (также обозначенного в примерах 5 и 6 как LVL и BCD-089), включающий водные фармацевтическиу композиции левилимаба по настоящему изобретению, охарактеризованные в табл. 11.1, являются подходящими для лечения соответствующих IL-6-ассоциированных заболеваний.
Пример 5. Международное многоцентровое сравнительное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование эффективности и безопасности препарата левилимаба в разных режимах дозирования у больных активным ревматоидным артритом.
Исследование включало период скрининга, основной период (в ходе которого пациенты получали терапию в заслепленном режиме), открытый период (в ходе которого пациенты получали терапию в открытом режиме) и период последующего наблюдения:
скрининг-период (28 - 42 дня), основной период исследования: неделя 0 - неделя 12, открытый период (неделя 12 - неделя 52).
Период последующего наблюдения (4 календарных недели вплоть до недели 56).
В исследование включались мужчины и женщины в возрасте 18 - 80 лет включительно, с достоверным диагнозом ревматоидного артрита, соответствующим критериям ACR 2010, установленным минимум за 6 месяцев до даты подписания информированного согласия, получавших терапию метотрексатом не менее трех месяцев и не менее последних 4 недель в стабильной дозе, и при сохранении активности заболевания на момент подписания информированного согласия и сохранение активности ревматоидного артрита несмотря на проведенную в рамках скринингового периода (4-6 недель) терапию метотрексатом без значимой сопутствующей патологии, в соответствии с критериями включения и невключения в исследование.
Итоговая выборка в данном исследовании составила 105 пациентов:
пациентов рандомизированы в группу, получавшую препарат левилимаб в дозе 162 мг подкожно 1 раз в неделю (группа LVL QW);
пациентов рандомизированы в группу, получавшую препарат левилимаб в дозе 162 мг подкожно 1 раз в 2 недели (группа LVL Q2W);
пациентов рандомизированы в группу, получавшую плацебо (группа Плацебо/LVL Q2W) на протяжении первых 12 недель лечения.
Начиная с 12 недели пациенты этой группы получали терапию левилимабом, в дозе 162 мг подкожно в режиме 1 раз в 2 недели до 52 недели исследования.
Исследуемый лекарственный препарат.
МНН: левилимаб - моноклональное антитело против рецептора интерлейкина-6, раствор для инъекций, 180 мг/мл.
Дозы: 162 мг/0,9 мл.
Путь введения: подкожный.
Длительность лечения левилимабом.
Группа LVL QW:53 недели (неделя 0 - неделя 52). Пациенты данной группы могли получить мак
- 38 045933 симум 53 введения препарата левилимаб.
В группе LVL Q2W 53 недели (неделя 0 - неделя 52). Пациенты данной группы могли получить максимум 2 7 введений препарата левилимаб.
В группе плацебо/LVL Q2W: 41 неделя (неделя 12 - неделя 52). Пациенты данной группы могли получить максимум 21 введение препарата левилимаб за анализируемый период.
Конечные точки для оценки эффективности основного периода исследования.
Первичная конечная точка.
Доля больных ревматоидным артритом в каждой группе, у которых к 12 неделе от момента первого введения BCD-089/плацебо было достигнуто улучшение в течение болезни, соответствующее ACR20.
Дополнительные конечные точки для основного периода исследования:
Доля больных ревматоидным артритом в каждой группе, у которой было достигнуто улучшение в течение болезни, соответствующее ACR20, к 4 и 8 неделям от момента первого введения BCD089/плацебо.
Доля больных ревматоидным артритом в каждой группе, у которых было достигнуто улучшение в течение болезни, соответствующее ACR50/70, к 4, 8 и 12 неделям от момента первого введения BCD089/плацебо.
Доля больных в каждой группе с низкой активностью РА согласно индексу DAS28-CRP(4) (DAS28CRP(4)<3,2) CDAI (CDAI<10, SDAI (SDAI<11) к 4, 8 и 12 неделям от момента первого введения BCD089/плацебо.
Изменение индексов DAS28-CRP(4), CDAI и SDAI на 12 неделе по сравнению с исходными значениями.
Изменение скорости оседания эритроцитов на 12 неделе терапии по сравнению с исходными значениями.
Дополнительные конечные точки для открытого периода исследования.
Доля больных ревматоидным артритом, у которых было достигнуто улучшение в течение болезни, соответствующее ACR20/50/70 к 16, 24, 36, 48 и 52 неделе от момента первого введения BCD-089.
Доля больных с низкой активностью РА согласно индексу DAS28-CRP(4) (DAS28-CRP(4)<3,2) CDAI (CDAI<10), SDAI (SDAI<11) к 16, 24, 36, 48 и 52 неделям от момента первого введения BCD-089.
Изменение индексов DAS28-CRP(4), CDAI и SDAI по сравнению с исходными значениями.
Доля больных, достигших ремиссии согласно критериям ACR/EULAR 2011 к 24, 36, 48 и 52 неделям терапии BCD-089.
Оценка качества жизни пациентом до лечения, через 24 и 52 недели после первого введения BCD089 согласно опроснику SF36.
Изменение скорости оседания эритроцитов по сравнению с исходными значениями.
Рентгенологическая характеристика пораженных суставов через 52 недели после первого введения BCD-089.
Изменение среднего значения общего балла согласно оценке по методу Sharp в модификации van der Heijde (1989 г.).
Доля больных с повышением рентгенологической стадии ревматоидного артрита (при оценке по методу Штейнброкера).
Конечная точка для оценки фармакодинамики.
Вторичные конечные точки.
Фармакодинамика была проанализирована с помощью определения концентрации аналитов, перечисленных ниже, в сыворотке крови методом твердофазного ИФА:
растворимого рецептора к интерлейкину-6,
С-реактивного белка,
ИЛ-6 (IL-6).
ФНОа.
Вторичные конечные точки.
Emm (минимальная концентрация С-РБ в сыворотке крови).
ETmin (время достижения минимальной концентрации С-РБ).
AUEC0-last (площадь под кривой концентрация для С-РБ, SIL-6R, ФНОа и IL-6-время (AUC - от англ. area under curve) от момента введения препарата до последнего измерения концентрации).
Emax (максимальная концентрация SIL-6R в сыворотке крови).
ETmax (время достижения максимальной концентрации SIL-6R).
Конечные точки для оценки безопасности.
Доля пациентов с нежелательными явлениями, в том числе серьезными, в каждой группе.
Доля пациентов с серьезными нежелательными явлениями в каждой группе.
Доля пациентов с нежелательными явлениями 3-4 степени в каждой группе.
Доля пациентов с нейтропенией 3-4 степени в каждой группе.
Доля пациентов в каждой группе с нежелательными явлениями, характерными для использования
- 39 045933 ингибиторов рецептора IL-6:
повышение активности АЛТ/АСТ;
лейкопения/нейтропения;
тромбоцитопения;
инфекции верхних дыхательных путей; флегмоны; пневмонии; инфекции, вызываемые Herpes Simplex 1 типа и Herpes Zoster; дивертикулит;
повышение общего холестерина/ЛПВП/ЛПНП/триглицеридов.
Доля пациентов, досрочно прекративших участие в исследовании в связи с развитием НЯ/СНЯ, в каждой группе.
Конечная точка для оценки иммуногенности.
Основной период исследования.
Доля пациентов с выявленными связывающими и/или нейтрализующими антителами к препарату BCD-089 на неделе 12.
Открытый период исследования.
Доля пациентов с выявленными связывающими и/или нейтрализующими антителами к препарату BCD-089 на неделях 24 и 52.
Результаты оценки эффективности.
Применение левилимаба на протяжении года характеризовалось продолжающимся ростом числа пациентов с улучшением в течение болезни. При этом наименее выраженный ответ, соответствующий ACR20, достигался большинством пациентов в течение первых 24 недель терапии, и в дальнейшем рост числа ответчиков обеспечивался, за счет достижения пациентами ACR50 и в большей степени ACR70 (фиг. 9, 10, 11).
Начиная с недели 4 терапии, доли пациентов с низкой активностью РА в группе LVL QW была численно выше по сравнению с группой LVL Q2W для индексов CDAI и SDAI, а для DAS28-CRP(4) различия достигали статистической значимости на неделе 12. Индексы DAS-28-CRP(4), CDAI и SDAI демонстрировали отчетливую положительную динамику на протяжении 52 недель терапии, отражая уменьшение выраженности клинической симптоматики РА. В течение первых 12 недель терапии изменения индексов численно были более выражены в группе LVL QW по сравнению с группой LVL Q2W, а для индекса DAS28-CRP(4) различия достигали статистической значимости также к 12 неделе (фиг. 12). В целом, динамика активности РА, отражаемая как долями пациентов с низкой активностью, так и изменениями индексов, свидетельствует о более высоком темпе клинического ответа в группе LVL QW.
Частота достижения ремиссии в течении РА (по ACR/EULAR 2011) была сопоставима на 52 неделе терапии в группах LVL QW и LVL Q2W, однако несмотря на отсутствие статистической значимости различий, в группе LVL QW наблюдались численно более высокие значения показателя на неделях 24, 36 и 48 по сравнению с LVL Q2W, что, также, подтверждает более высокий темп клинического ответа в группе пациентов, применявших препарат один раз в неделю (фиг. 13).
Анализ изменений СОЭ относительно исходного уровня на фоне терапии левилимабом выявил, что в группах LVL QW и LVL Q2W уже после первого введения исследуемого препарата, наблюдалось выраженное снижение скорости оседания эритроцитов, которая достигала минимальных значений в течение первых 2-4-х недель терапии и в дальнейшем существенно не изменялась, оставаясь минимальной до конца исследования (фиг. 14).
Анализ результатов оценки физического (РН) и психологического (МН) компонентов качества жизни по опроснику SF-36 показал, что терапия левилимабом сопровождается улучшением оценки пациентами как физического, так и психологического компонентов качества жизни.
Оценка рентгенологических изменений в суставах (по Sharp в модификации van der Heijde) показала, что на фоне терапии левилимабом абсолютные значения показателя между скринингом и неделей 52 статистически значимо не различались. Однако анализ изменений показателя, выявил статистически значимое различие между группами LVL QW и LVL Q2W (р=0,0494) на неделе 52. В группе LVL QW не наблюдалось изменений общего бала в течение года, а в группе LVL Q2W нарастание рентгенологических изменений было выявлено у 3 пациентов. Повышение рентгенологической стадии РА по методу Штейнбокера было зарегистрировано лишь у одного пациента группы Плацебо/LVL Q2W.
Оценка показателя доля пациентов с повышением рентгенологической стадии ревматоидного артрита не выявила пациентов с прогрессированием рентгенологической стадии по методу Штейнбокера в группах LVL QW и LVL Q2W.
Полученные данные об эффективности по первичной конечной точке подтвердили гипотезу о превосходстве эффективности препарата левилимаб над плацебо во всех исследуемых популяциях (РР и ITT), как при использовании схемы 1 раз в неделю, так и 1 раз в 2 недели, и, следовательно, позволили сделать вывод об эффективности обоих исследованных режимов дозирования препарата левилимаб у пациентов с активным ревматоидным артритом и достижении исследованием своей цели. При этом, более частое введение исследуемого препарата - 1 раз в неделю в течение года, показало несколько лучшую эффективность по сравнению с режимом 1 раз в 2 недели, как по времени достижения, так и по величине ответа на терапию.
- 40 045933
Анализ данных по безопасности применения препарата левилимаб у пациентов с активным ревматоидным артритом в течение 1 года, показал, что препарат левилимаб в дозе 162 мг независимо от режима введения обладает благоприятным профилем безопасности и низкой иммуногенностью.
На фоне терапии исследуемым препаратом происходит выраженное изменение сывороточных концентраций фармакодинамических маркеров -нарастание концентрации sIL-6R, IL-6 и снижение концентрации СРБ. Режим дозирования 1 раз в неделю обеспечивает существенно более выраженный рост концентрации SIL-6R (характерный для группы ингибиторов sIL-6R) и характеризуется тенденцией к более быстрому и выраженному снижению концентрации СРБ. В целом, динамика фармакодинамических маркеров свидетельствует о высокоэффективной нейтрализации растворимого рецептора к IL-6 препаратом левилимаб, что, в свою очередь, проявляется быстрым и выраженным снижением сывороточной концентрации СРБ, отражающим эффективное подавление воспалительного процесса у пациентов с активным ревматоидным артритом. При этом, введение препарата левилимаб в режиме 1 раз в 1 неделю обладает большей эффективностью в отношении фармакодинамических маркеров по сравнению с режимом 1 раз в 2 недели.
Пример 6. Оценка фармакодинамики.
В качестве фармакодинамических маркеров в данном исследовании использовались сывороточные концентрации растворимого рецептора к интерлейкину-6 (sIL-6R), С-реактивного белка (СРБ).
В анализ фармакодинамических параметров были включены данные 104 пациентов: 35 пациентов получавших п/к введение левилимаба 1 раз в неделю (группа BCD-089 QW), 34 пациента получавших п/к введение левилимаба 1 раз в 2 недели (группа BCD-089 Q2W), и 35 пациентов группы Плацебо.
Из анализа фармакодинамики был исключен 1 пациент группы BCD-089 Q2W, - отозвавший информированное согласие на участие в исследовании на визите 1 до первого введения исследуемого препарата.
Оценка концентраций растворимого рецептора к IL-6 (sIL-6R).
Концентрация SIL-6R в сыворотке крови (отражает блокирование рецептора исследуемым препаратом, характерное для препаратов группы ингибиторов sIL6R) нарастала в сыворотке крови пациентов обеих групп исследуемого препарата и достигала наибольших значений (Emax) в группе BCD-089 QW (3240960 [1937060-4108080] пг/мл через 2016 [1344-2016] ч. В группе BCD-089 Q2W Emax составила 1835030 [1536920-3020400] пг/мл через 2016 [1344; 2016] часов. В группе Плацебо, нарастания концентрации SIL-6R не наблюдалось, Emax составила 228440 [168822-367380] пг/мл через 96 [48-504] часов. Статистически значимые различия были выявлен как между группами исследуемого препарата и плацебо (р<0,0001; критерий Краскелла-Уоллиса), так и между группами исследуемого препарата (р=0,0112; критерий Краскелла-Уоллиса).
Подробно, результаты статистического анализа концентрации SIL-6R представлены в таблице ниже.
Введенная доза BCD-089 определяла значения показателей площади под кривой концентрация/время (AUEC0-last), которые достигали значимо высоких значений в группах BCD-089 QW и с BCD089 Q2W и Плацебо (р<0,0001; критерий Краскелла-Уоллиса). При этом, различия между исследуемыми группами также имели значимые различия (р=0,0066; критерий Краскелла-Уоллиса) (фиг. 15).
- 41 045933
Таблица 12
Фармакодинамические показатели сывороточных концентраций sIL-6 в исследуемых группах
| Показатель | Параметр | BCD-089 QW | BCD-089 Q2W | Плацебо | Значение р |
| AUECjo-iast) (пг/мл)-ч | Количество | 35 | 34 | 35 | < 0,0001* |
| Среднее значение | 3877477378,6 | 3057063565,8 | 301313346,86 | ||
| Среднее геометр и ческое значение | 3642811867,1 | 2587908634,4 | 245387910,79 | ||
| Медиана | 3635343120 | 2525842488 | 251449656 | ||
| Минимум | 1564731384 | 319388184 | 81350940 | ||
| Максимум | 8077128000 | 7928934000 | 832511280 | ||
| Н. квартиль | 2929609584 | 1785569760 | 138218772 | ||
| В. квартиль | 4739909412 | 3865588620 | 440677152 | ||
| СО | 1446141280,7 | 1821875372,7 | 195707647,11 | ||
| КВ% | 37,296 | 59,596 | 64,952 | ||
| Emar пг/мл | Количество | 35 | 34 | 35 | < 0,0001* |
| Среднее значение | 3279889,143 | 2396267,647 | 273365,143 | ||
| Среднее геометр и ческое значение | 2936587,689 | 2070172,48 | 239274,305 | ||
| Медиана | 3240960 | 1835030 | 228440 | ||
| Минимум | 1154240 | 881020 | 79488 | ||
| Максимум | 7154640 | 5869560 | 704160 | ||
| Н. квартиль | 1937060 | 1536920 | 168822 | ||
| В. квартиль | 4108080 | 3020400 | 367380 | ||
| СО | 1590726,089 | 1423477,899 | 147917,298 | ||
| КВ% | 48,499 | 59,404 | 54,11 | ||
| Е J max час | Количество | 35 | 34 | 35 | < 0,0001* |
| Среднее значение | 1598,4 | 1680 | 318,857 | ||
| Среднее геометр и ческое значение | 1492,272 | 1564,577 | 0 | ||
| Медиана | 2016 | 2016 | 96 | ||
| Минимум | 504 | 336 | 0 | ||
| Максимум | 2016 | 2016 | 2016 | ||
| Н. квартиль | 1344 | 1344 | 48 | ||
| В. квартиль | 2016 | 2016 | 504 | ||
| СО | 497,988 | 494,579 | 450,865 | ||
| КВ% | 31,155 | 29,439 | 141,4 | ||
| Примечание: * - критерий Краскелла-Уоллиса |
Оценка концентрации С-реактивного белка.
Концентрации С-реактивного белка в сыворотке крови пациентов групп демонстрировали отчетливое снижение на фоне проводимой терапии. Максимальное снижение было выявлено в группе BCD-089 QW - Emin, составили 0 [0; 404] нг/мл и достигалось через 672 [336; 1344] часа. В группе BCD-089 Q2W, соответствующие значения составили 72 [0; 421] нг/мл, которые достигались через 1344 [504; 2016] часов, при этом, значимые различия между группами отсутствовали (р>0,05).
В группе Плацебо минимальная концентрация СРБ составляла 1421 [1087; 2266] нг/мл, которая наблюдалась через 336 [96; 672] часа.
Показатели Emin и ETmm в группе плацебо значимо отличались от соответствующих показателей в обеих группах исследуемого препарата (фиг. 16).
- 42 045933
Таблица 13
Фармакодинамические показатели С-реактивного белка в сыворотке крови пациентов
| Показатель | Параметр | BCD-089 QW | BCD-089 Q2W | Плацебо | Значение р |
| AUEQo-iast:} (пг/мл)-ч | Количество | 35 | 34 | 35 | < Ο,ΟΟΟΓ |
| Среднее значение | 1154300,229 | 1529603,424 | 4462112,914 | ||
| Среднее геометр и ческое значение | 887762,324 | 1240190,492 | 4129894,127 | ||
| Медиана | 1204572 | 1383354 | 4620132 | ||
| Минимум | 89676 | 130068 | 1506708 | ||
| Максимум | 2647728 | 4877364 | 7380132 | ||
| Н. квартиль | 420144 | 786024 | 3022260 | ||
| В.квартиль | 1701996 | 2155956 | 5696520 | ||
| СО | 689530,689 | 1132721,345 | 1664872,408 | ||
| КВ% | 59,736 | 69,509 | 37,311 | ||
| Emin нг/мл | Количество | 35 | 34 | 35 | < Ο,ΟΟΟΓ |
| Среднее значение | 177,543 | 256,353 | 1600,829 | ||
| Среднее геометр и ческое значение | 0 | 0 | 0 | ||
| Медиана | 0 | 72 | 1421 | ||
| Минимум | 0 | 0 | 0 | ||
| Максимум | 805 | 1381 | 3363 | ||
| Н. квартиль | 0 | 0 | 1087 | ||
| В.квартиль | 404 | 421 | 2266 | ||
| СО | 257,904 | 340,909 | 772,04 | ||
| КВ% | 145,263 | 132,984 | 48,228 | ||
| ETmin ЧЭС | Количество | 35 | 34 | 35 | < Ο,ΟΟΟΓ |
| Среднее значение | 905,143 | 1210,588 | 544,457 | ||
| Среднее геометр и ческое значение | 697,386 | 1000,641 | 268,995 | ||
| Медиана | 672 | 1344 | 336 | ||
| Минимум | 96 | 168 | 24 | ||
| Максимум | 2016 | 2016 | 2016 | ||
| Н. квартиль | 336 | 504 | 96 | ||
| В.квартиль | 1344 | 2016 | 672 | ||
| СО | 594,912 | 648,396 | 584,171 | ||
| КВ% | 65,726 | 53,56 | 107,294 |
На фоне терапии исследуемым препаратом наблюдалось выраженное изменение сывороточных концентраций фармакодинамических маркеров -нарастание концентрации SIL-6R и снижение концентрации СРБ.
Полученные значения фармакодинамических показателей характеризовались статистически значимыми различиями с полученными у пациентов группы Плацебо. Кроме того, параметры, характеризующие концентрацию SIL-6R (Рост концентрации которого отражает блокирование рецептора исследуемым препаратом и характерен для препаратов группы ингибиторов sIL6R) также имели значимые различия между группами исследуемого препарата. При этом наблюдалась тенденция к более быстрому и выраженному снижению концентрации СРБ в группе BCD-089 qw по сравнению с BCD-089 Q2W, однако, данные различия были не значимыми.
В целом, динамика фармакодинамических маркеров свидетельствует о высокоэффективной нейтрализации растворимого рецептора к IL-6 препаратом BCD-089, что, в свою очередь, проявляется быстрым и выраженным снижением сывороточной концентрации СРБ, свидетельствующем об эффективном подавлении воспалительного процесса у пациентов с активным ревматоидным артритом. Введение препарата BCD-089 в режиме 1 раз в неделю продемонстрировало лучшую эффективность в отношении фар
- 43 045933 макодинамических маркеров, по сравнению с режимом 1 раз в 2 недели.
Известно, что применение αнти-IL-6R терапии эффективно при синдроме высвобождения цитокинов и взрослом (остром) респираторном дистресс синдроме. Принимая во внимание полученные данные фармакодинамики левилимаба, свидетельствующие о его способности эффективно блокировать сигналинг IL-6 можно заключить, что препарат левилимаб будет эффективен в терапии синдрома высвобождения цитокинов (СВЦ) и взрослого (острого) респираторного дистресс синдрома (ОРДС).
СВЦ относят к основной причине летальности пациентов с SARS-CoV, MERS-CoV и COVID-19, при этом наблюдающийся у этих пациентов повышенный уровень интерлейкина 6 (IL-6) коррелирует с уровнем С-реактивного белка (СРБ), дыхательной недостаточностью, ОРДС и неблагоприятными клиническими исходами.
Claims (67)
1. Водная фармацевтическая композиция левилимаба, содержащая: (i) 5-220 мг/мл левилимаба;
(ii) 0,4-1,8 мг/мл натрия ацетата тригидрата;
(iii) 20-50 мг/мл полиола;
(iv) 5-10 мг/мл глицина и (v) уксусную кислоту до pH 4,5-6,5.
2. Водная фармацевтическая композиция по п.1, где левилимаб находится в концентрации 5-40 мг/мл.
3. Водная фармацевтическая композиция по п.1, где левилимаб находится в концентрации 20 мг/мл.
4. Водная фармацевтическая композиция по п.1, где левилимаб находится в концентрации 180-220 мг/мл.
5. Водная фармацевтическая композиция по п.1, где левилимаб находится в концентрации 180 мг/мл.
6. Водная фармацевтическая композиция по любому из пп.1-5, где указанный натрия ацетата тригидрат находится в концентрации 0,4-1,0 мг/мл.
7. Водная фармацевтическая композиция по любому из пп.1-5, где указанный натрия ацетата тригидрат находится в концентрации 0,4-0,5 мг/мл.
8. Водная фармацевтическая композиция по любому из пп.1-5, где указанный натрия ацетата тригидрат находится в концентрации 0,436 мг/мл.
9. Водная фармацевтическая композиция по любому из пп.1-8, где указанный полиол находится в концентрации 20-26 мг/мл.
10. Водная фармацевтическая композиция по любому из пп.1-8, где указанный полиол находится в концентрации 23 мг/мл.
11. Водная фармацевтическая композиция по любому из пп.1-8, где указанный полиол выбран из маннитола или сорбитола или их комбинации.
12. Водная фармацевтическая композиция по любому из пп.1-11, где указанный глицин находится в концентрации 7-8 мг/мл.
13. Водная фармацевтическая композиция по любому из пп.1-11, где указанный глицин находится в концентрации 7,5 мг/мл.
14. Водная фармацевтическая композиция по любому из пп.1-13, где указанная уксусная кислота добавлена до pH 5,0.
15. Водная фармацевтическая композиция по п.1, содержащая:
(i) 20 мг/мл левилимаба;
(ii) 0,436 мг/мл натрия ацетата тригидрата;
(iii) 23 мг/мл полиола, выбранного из маннитола или сорбитола;
(iv) 7,5 мг/мл глицина и (v) уксусную кислоту до pH 5,0.
16. Водная фармацевтическая композиция по п.1, содержащая:
(i) 180 мг/мл левилимаба;
(ii) 0,436 мг/мл натрия ацетата тригидрата;
(iii) 23 мг/мл полиола, выбранного из маннитола или сорбитола;
(iv) 7,5 мг/мл глицина и (v) уксусную кислоту до pH 5,0.
17. Водная фармацевтическая композиция левилимаба, содержащая:
(i) 5-220 мг/мл левилимаба;
(ii) 0,4-1,8 мг/мл натрия ацетата тригидрата;
(iii) 10-32 мг/мл аргинина гидрохлорида и (iv) уксусную кислоту до pH 4,5-6,5.
18. Водная фармацевтическая композиция по п.17, где левилимаб находится в концентрации 5-40 мг/мл.
- 44 045933
19. Водная фармацевтическая композиция по п.17, где левилимаб находится в концентрации 20 мг/мл.
20. Водная фармацевтическая композиция по п.17, где левилимаб находится в концентрации 180-220 мг/мл.
21. Водная фармацевтическая композиция по п.17, где указанный левилимаб находится в концентрации 180 мг/мл.
22. Водная фармацевтическая композиция по любому из пп.17-21, где указанный натрия ацетата тригидрат находится в концентрации 1,7-1,8 мг/мл.
23. Водная фармацевтическая композиция по любому из пп.17-21, где указанный натрия ацетата тригидрат находится в концентрации 1,744 мг/мл.
24. Водная фармацевтическая композиция по любому из пп.17-23, где указанный аргинина гидрохлорид находится в концентрации 18-24 мг/мл.
25. Водная фармацевтическая композиция по любому из пп.17-23, где указанный аргинина гидрохлорид находится в концентрации 21,1 мг/мл.
26. Водная фармацевтическая композиция по любому из пп.17-25, где указанная уксусная кислота добавлена до pH 5,0.
27. Водная фармацевтическая композиция по п.17, содержащая:
(i) 20 мг/мл левилимаба;
(ii) 1,744 мг/мл натрия ацетата тригидрата;
(iii) 21,1 мг/мл аргинина гидрохлорида и (iv) уксусную кислоту до pH 5,0.
28. Водная фармацевтическая композиция по п.17, содержащая:
(i) 180 мг/мл левилимаба;
(ii) 1,744 мг/мл натрия ацетата тригидрата;
(iii) 21,1 мг/мл аргинина гидрохлорида и (iv) уксусную кислоту до pH 5,0.
29. Водная фармацевтическая композиция левилимаба, содержащая:
(i) 162 мг левилимаба;
(ii) 0,392 мг натрия ацетата тригидрата;
(iii) 20,7 мг полиола, выбранного из маннитола или сорбитола;
(iv) 6,75 мг глицина;
(v) уксусную кислоту до pH 5,0 и (vi) воду для инъекций до 0,9 мл.
30. Водная фармацевтическая композиция левилимаба, содержащая:
(i) 162 мг левилимаба;
(ii) 1,57 мг натрия ацетата тригидрата;
(iii) 18,99 мг аргинина гидрохлорида;
(iv) уксусную кислоту до pH 5,0 и (v) воду для инъекций до 0,9 мл.
31. Водная фармацевтическая композиция по любому из пп.1-30, где указанная уксусная кислота является ледяной уксусной кислотой.
32. Водная фармацевтическая композиция по любому из пп.1-31, где указанная композиция предназначена для парентерального введения.
33. Водная фармацевтическая композиция по любому из пп.1-31, где указанная композиция предназначена для внутримышечного, внутривенного или подкожного введения.
34. Водная фармацевтическая композиция по любому из пп.1-31, где указанная композиция находится во флаконе.
35. Водная фармацевтическая композиция по п.34, где указанный флакон представляет собой стеклянный или полимерный флакон.
36. Водная фармацевтическая композиция по любому из пп.34 и 35, где указанный флакон имеет объем 4-20 мл.
37. Водная фармацевтическая композиция по п.31, где указанный флакон имеет объем 4, 10 или 20 мл.
38. Водная фармацевтическая композиция по любому из пп.1-31, где указанная композиция находится в шприце или автоинжекторе.
39. Водная фармацевтическая композиция по п.38, где указанный шприц или автоинжектор является стеклянным или полимерным.
40. Водная фармацевтическая композиция по любому из пп.38 и 39, где указанный шприц или автоинжектор имеет вместимость 1 мл.
41. Водная фармацевтическая композиция по любому из пп.1-31, где указанная композиция находится в преднаполненном шприце или в преднаполненном автоинжекторе.
42. Водная фармацевтическая композиция по п.41, где указанный преднаполненный шприц или преднаполненный автоинжектор является стеклянным или полимерным.
- 45 045933
43. Водная фармацевтическая композиция по пп.41 и 42, где указанный предзаполненный шприц или преднаполненный автоинжектор имеет вместимость 1 мл.
44. Применение водной фармацевтической композиции левилимаба по любому из пп.1, 17, 29, 30 для лечения или профилактики IL6R-ассоциированного заболевания или нарушения.
45. Применение по п.44, где IL6R-ассоциированное заболевание или нарушение выбрано из ревматоидного артрита, ювенильного хронического артрита, склеродермии, реакции трансплантат против хозяина, отторжения трансплантата органа, острого или хронического иммунного заболевания, связанного с трансплантацией органа, кахексии, взрослого (острого) респираторного дистресс-синдрома, болезни Стилла, системной склеродермии, синдрома Шегрена, болезни/артериита Такаясу, нарушений, связанных с цитокиновой терапией, синдрома выброса цитокинов (синдром высвобождения цитокинов), иридоциклита, увеита, оптического неврита, оптического нейромиелита, ювенильного ревматоидного артрита, гигантоклеточного артериита, полиартикулярного ювенильного идиопатического артрита, системного ювенильного идиопатического артрита; рака, в частности множественной миеломы и злокачественных солидных опухолей, колоректального рака, рака предстательной железы, рака яичника.
46. Применение по п.44, где указанную водную фармацевтическую композицию вводят парентерально.
47. Применение по п.46, где указанную водную фармацевтическую композицию вводят внутримышечно, внутривенно или подкожно.
48. Применение водной фармацевтической композиции левилимаба по любому из пп.1, 17, 29, 30 для лечения ревматоидного артрита.
49. Применение по п.48, где указанную водную фармацевтическую композицию вводят в дозе левилимаба 162 мг.
50. Применение по п.48, где указанную водную фармацевтическую композицию вводят один раз в неделю или один раз каждые две недели.
51. Применение по п.48, где указанную водную фармацевтическую композицию вводят парентерально.
52. Применение по п.51, где указанную водную фармацевтическую композицию вводят внутримышечно, внутривенно или подкожно.
53. Применение по п.48, дополнительно включающее применение метотрексата.
54. Применение водной фармацевтической композиции левилимаба по любому из пп.1, 17, 29, 30 для лечения активного ревматоидного артрита.
55. Применение по п.54, где указанную водную фармацевтическую композицию вводят в дозе левилимаба 324 или 648 мг.
56. Применение по п.54, где указанную водную фармацевтическую композицию вводят 1 раз в 2 недели, или 1 раз в 4 недели, или 1 раз в 6 недель.
57. Применение по п.54, где указанную водную фармацевтическую композицию вводят парентерально.
58. Применение по п.57, где указанную водную фармацевтическую композицию вводят внутримышечно, внутривенно или подкожно.
59. Применение по п.54, дополнительно включающее применение метотрексата.
60. Применение водной фармацевтической композиции левилимаба по любому из пп.1, 17, 29, 30 для лечения или профилактики взрослого (острого) респираторного дистресс-синдрома или синдрома выброса цитокинов (синдром высвобождения цитокинов).
61. Применение по п.60, где указанную водную фармацевтическую композицию вводят в дозе левилимаба 324 или 648 мг.
62. Применение по п.60, где указанную водную фармацевтическую композицию вводят однократно, или двукратно, или трехкратно, или четырехкратно с интервалом минимум 8 ч.
63. Применение по п.60, где указанную водную фармацевтическую композицию вводят парентерально.
64. Применение по п.63, где указанную водную фармацевтическую композицию вводят внутримышечно, внутривенно или подкожно.
65. Способ получения водной фармацевтической композиции по п.1, включающий комбинирование 5-220 мг/мл левилимаба с
0,4-1,8 мг/мл натрия ацетата тригидрата;
20-50 мг/мл полиола;
5-10 мг/мл глицина и уксусной кислотой до pH 4,5-6,5.
66. Способ получения водной фармацевтической композиции по п.17, включающий комбинирование 5-220 мг/мл левилимаба с
0,4-1,8 мг/мл натрия ацетата тригидрата;
10-32 мг/мл аргинина гидрохлорида и уксусной кислотой до pH 4,5-6,5.
67. Способ по любому из пп.65 и 66, где указанная уксусная кислота является ледяной уксусной кислотой.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2020118737 | 2020-06-05 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA045933B1 true EA045933B1 (ru) | 2024-01-19 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7402693B2 (ja) | 単独のおよびプログラム死受容体１（ｐｄ－１）抗体と組み合わされた抗ｔｉｇｉｔ抗体の安定な製剤、ならびにその使用方法 | |
| RU2563346C2 (ru) | Стабильные составы антител против рецептора программируемой смерти pd-1 человека и относящиеся к ним способы лечения | |
| US20200262922A1 (en) | Stable formulations of anti-ctla4 antibodies alone and in combination with programmed death receptor 1 (pd-1) antibodies and methods of use thereof | |
| AU2016250388B2 (en) | Treatment for rheumatoid arthritis | |
| KR20190142392A (ko) | 프로그램화된 사멸 수용체 1 (pd-1) 항체의 안정한 제제 및 그의 사용 방법 | |
| TW202227133A (zh) | 計畫性死亡受體1(pd-1)抗體及玻尿酸酶變異體及其片段之穩定調配物及其使用方法 | |
| EP4186522A1 (en) | Pd-l1/lag-3 bispecific antibody preparation, and preparation method therefor and use thereof | |
| RU2754760C2 (ru) | Водная фармацевтическая композиция анти-il17a антитела и ее применение | |
| US20230203171A1 (en) | Aqueous pharmaceutical composition of levilimab | |
| WO2019057982A1 (en) | TREATMENT OF ATOPIC DERMATITIS | |
| EA045933B1 (ru) | Водная фармацевтическая композиция левилимаба и ее применение | |
| WO2024083074A1 (en) | Formulations containing anti-tigit antibody and methods of use thereof | |
| US20240182573A1 (en) | Stable formulations of anti-tigit antibodies alone and in combination with programmed death receptor 1 (pd-1) antibodies and methods of use thereof | |
| WO2023040935A1 (zh) | 一种含抗pvrig/tigit双特异性抗体的药物组合物 | |
| WO2023134771A1 (zh) | 抗ctla-4抗体药物组合物及其用途 | |
| WO2023211873A2 (en) | Pharmaceutical formulations of an anti-ilt4 antibody or antigen-binding fragment thererof and methods of use | |
| TW202327642A (zh) | 一種含融合蛋白的醫藥組成物 | |
| TW202417512A (zh) | 含有抗tigit抗體的配製物及其使用方法 | |
| EA046015B1 (ru) | Водная фармацевтическая композиция анти-il17a антитела и ее применение | |
| KR20210021153A (ko) | 류마티스 관절염에 대한 치료 |