CN114286690A - 稳定的低粘度抗体配制品及其用途 - Google Patents

稳定的低粘度抗体配制品及其用途 Download PDF

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Abstract

本文提供了展现出改善的稳定性和低粘度的水性抗体配制品。所述配制品包含抗体或抗原结合片段、缓冲液和选自以下的组的盐：谷氨酸镁、乙酸镁、天冬氨酸镁、硫酸镁、乙酸精氨酸、天冬氨酸精氨酸、谷氨酸精氨酸、硫酸精氨酸、乙酸赖氨酸、天冬氨酸赖氨酸、谷氨酸赖氨酸、硫酸赖氨酸、乙酸钠、天冬氨酸钠、谷氨酸钠、硫酸钠、乙酸锂、天冬氨酸锂、谷氨酸锂或硫酸锂，其中所述配制品的pH为约4至约8，并且任选地重量摩尔渗透压浓度为约250mOsm/kg至约1500mOsm/kg。

Description

稳定的低粘度抗体配制品及其用途
技术领域
本发明总体上涉及抗体配制品。具体地，本发明涉及具有改善的稳定性和低粘度的单克隆抗体配制品。
背景技术
抗体配制品可能由于例如变性、氧化、聚集或其他降解反应的影响而随时间失去功效。抗体配制品中抗体的降解和聚集也可造成风险如毒性或免疫原性。高溶液粘度可负面地影响蛋白质治疗剂、尤其是以高蛋白质浓度配制的那些的可制造性和性能。
目前可获得的药物抗体配制品所展现出的低水平的稳定性是不利的，这是由于例如在给予前抗体配制品的功效损失以及因降解/聚集而可能存在的毒性和免疫原性。用于使溶液中蛋白质稳定的传统赋形剂通常可以增加溶液的粘度。因此，在本领域中需要一种抗体配制品，其将允许改善的抗体稳定性。另外，在本领域中需要这样的抗体配制品，其将允许开发稳定且低粘度的抗体溶液。
发明内容
本发明基于以下发现，即可以通过包含选自以下的盐使抗体在溶液中稳定：谷氨酸镁、乙酸镁、天冬氨酸镁、硫酸镁、乙酸精氨酸、天冬氨酸精氨酸、谷氨酸精氨酸、硫酸精氨酸、乙酸赖氨酸、天冬氨酸赖氨酸、谷氨酸赖氨酸、硫酸赖氨酸、乙酸钠、天冬氨酸钠、谷氨酸钠、硫酸钠、乙酸锂、天冬氨酸锂、谷氨酸锂和硫酸锂。与不包含这些盐中的一种或含有用于使蛋白质稳定的传统赋形剂(例如糖，像蔗糖)的配制品相比，所得的稳定的抗体溶液的粘度也较低。当以等效浓度配制时，与用糖和多元醇(如蔗糖、海藻糖、山梨糖醇、甘露糖醇等)稳定的抗体溶液相比，用这些盐中的一种稳定的抗体溶液的重量摩尔渗透压浓度也较小。
考虑到这一发现，本文提供了水性抗体配制品，其包含约0.1mg/mL至约500mg/mL的抗体或其抗原结合片段(例如，本文所述或本领域已知的任何示例性抗体或抗原结合片段)；约1mM至约100mM的缓冲液(例如，本文所述或本领域已知的任何示例性缓冲液)；和约1mM至750mM的选自以下的盐：谷氨酸镁、乙酸镁、天冬氨酸镁、硫酸镁、乙酸精氨酸、天冬氨酸精氨酸、谷氨酸精氨酸、硫酸精氨酸、乙酸赖氨酸、天冬氨酸赖氨酸、谷氨酸赖氨酸、硫酸赖氨酸、乙酸钠、天冬氨酸钠、谷氨酸钠、硫酸钠、乙酸锂、天冬氨酸锂、谷氨酸锂和硫酸锂，其中所述配制品的pH为约4至约8。
还提供了水性抗体配制品，其包含约0.1mg/mL至约500mg/mL的抗体或其抗原结合片段(例如，本文所述或本领域已知的任何示例性抗体或抗原结合片段)；和约1mM至750mM的选自以下的组的盐：谷氨酸镁、乙酸镁、天冬氨酸镁、硫酸镁、乙酸精氨酸、天冬氨酸精氨酸、谷氨酸精氨酸、硫酸精氨酸、乙酸赖氨酸、天冬氨酸赖氨酸、谷氨酸赖氨酸、硫酸赖氨酸、乙酸钠、天冬氨酸钠、谷氨酸钠、硫酸钠、乙酸锂、天冬氨酸锂、谷氨酸锂和硫酸锂，其中所述配制品的pH为约4至约8。在水性抗体配制品的一些实施方案中，水性抗体配制品是不含缓冲液的水性抗体配制品。
本文所述的任何水性抗体配制品的一些实施方案可以进一步包含稳定剂(例如，本文所述或本领域已知的任何示例性稳定剂)和/或表面活性剂(例如，本文所述或本领域已知的任何示例性表面活性剂)。还提供了包含这些配制品中任何一种的注射装置，以及包含含有这些配制品中任何一种的一个或多个小瓶的试剂盒。
还提供了制备水性抗体配制品的方法，所述方法包括将以下混合或组合：(i)抗体或其抗原结合片段(例如，本文所述或本领域已知的任何抗体或抗原结合片段)；(ii)缓冲液(例如，本文所述或本领域已知的任何示例性缓冲液)；(iii)选自以下的盐：谷氨酸镁、乙酸镁、天冬氨酸镁、硫酸镁、乙酸精氨酸、天冬氨酸精氨酸、谷氨酸精氨酸、硫酸精氨酸、乙酸赖氨酸、天冬氨酸赖氨酸、谷氨酸赖氨酸、硫酸赖氨酸、乙酸钠、天冬氨酸钠、谷氨酸钠、硫酸钠、乙酸锂、天冬氨酸锂、谷氨酸锂和硫酸锂；(iv)稳定剂(例如，本文所述或本领域已知的任何示例性稳定剂)；(v)表面活性剂(例如，本文所述或本领域已知的任何示例性表面活性剂)；和(vi)无菌水，其中将(i)至(vi)以足以产生本文所述的任何配制品的量混合或组合。
本文还提供了制备水性抗体配制品的方法，所述方法包括混合或组合：(i)抗体或其抗原结合片段(例如，本文所述或本领域已知的任何示例性抗体或抗原结合片段)；和(ii)选自以下的组的盐：谷氨酸镁、乙酸镁、天冬氨酸镁、硫酸镁、乙酸精氨酸、天冬氨酸精氨酸、谷氨酸精氨酸、硫酸精氨酸、乙酸赖氨酸、天冬氨酸赖氨酸、谷氨酸赖氨酸、硫酸赖氨酸、乙酸钠、天冬氨酸钠、谷氨酸钠、硫酸钠、乙酸锂、天冬氨酸锂、谷氨酸锂和硫酸锂；(iii)稳定剂(例如，本文所述或本领域已知的任何示例性稳定剂)；(iv)表面活性剂(例如，本文所述或本领域已知的任何示例性表面活性剂)；和(v)无菌水；其中将(i)至(v)以足以产生本文所述的任何配制品的量混合或组合。在这些方法的一些实施方案中，所述方法不包括将缓冲液与(i)和(ii)混合或组合，并且所述方法产生不含缓冲液的水性抗体配制品。
还提供了治疗有需要的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者给予治疗有效量的本文所述的任何配制品。
本文提供了水性抗体配制品，其包含：约0.1mg/mL至约500mg/mL的抗体或其抗原结合片段；约1mM至约100mM的缓冲液；和约1mM至约750mM的选自以下的盐：谷氨酸镁、乙酸镁、天冬氨酸镁、硫酸镁、乙酸精氨酸、天冬氨酸精氨酸、谷氨酸精氨酸、硫酸精氨酸、乙酸赖氨酸、天冬氨酸赖氨酸、谷氨酸赖氨酸、硫酸赖氨酸、乙酸钠、天冬氨酸钠、谷氨酸钠、硫酸钠、乙酸锂、天冬氨酸锂、谷氨酸锂和硫酸锂，其中所述配制品的pH为约4至约8，并且任选地重量摩尔渗透压浓度为约250mOsm/kg至约1500mOsm/kg。
本文还提供了水性抗体配制品，其包含：约0.1mg/mL至约500mg/mL的抗体或其抗原结合片段；和约1mM至约750mM的选自以下的组的盐：谷氨酸镁、乙酸镁、天冬氨酸镁、硫酸镁、乙酸精氨酸、天冬氨酸精氨酸、谷氨酸精氨酸、硫酸精氨酸、乙酸赖氨酸、天冬氨酸赖氨酸、谷氨酸赖氨酸、硫酸赖氨酸、乙酸钠、天冬氨酸钠、谷氨酸钠、硫酸钠、乙酸锂、天冬氨酸锂、谷氨酸锂和硫酸锂，其中所述配制品的pH为约4至约8。在本文所述的任何水性抗体配制品的一些实施方案中，所述配制品是不含缓冲液的水性抗体配制品。
在本文所述的任何水性抗体配制品的一些实施方案中，所述盐是谷氨酸镁、乙酸镁、天冬氨酸镁或硫酸镁或其组合。在本文所述的任何水性抗体配制品的一些实施方案中，所述盐是谷氨酸镁。在本文所述的任何水性抗体配制品的一些实施方案中，所述盐是乙酸镁。在本文所述的任何水性抗体配制品的一些实施方案中，所述盐是天冬氨酸镁。在本文所述的任何水性抗体配制品的一些实施方案中，所述盐是硫酸镁。在本文所述的任何水性抗体配制品的一些实施方案中，所述配制品包含约10mM至约750mM的所述盐。在本文所述的任何水性抗体配制品的一些实施方案中，所述配制品包含约20mM至约750mM的所述盐。
在本文所述的任何水性抗体配制品的一些实施方案中，所述盐是乙酸钠、天冬氨酸钠、谷氨酸钠或硫酸钠。在本文所述的任何水性抗体配制品的一些实施方案中，所述盐是乙酸钠。在本文所述的任何水性抗体配制品的一些实施方案中，所述盐是天冬氨酸钠。在本文所述的任何水性抗体配制品的一些实施方案中，所述盐是谷氨酸钠。在本文所述的任何水性抗体配制品的一些实施方案中，所述盐是硫酸钠。在本文所述的任何水性抗体配制品的一些实施方案中，所述配制品包含约10mM至约750mM的所述盐。在本文所述的任何水性抗体配制品的一些实施方案中，所述配制品包含约20mM至约750mM的所述盐。
在本文所述的任何水性抗体配制品的一些实施方案中，所述盐是乙酸锂、天冬氨酸锂、谷氨酸锂或硫酸锂。在本文所述的任何水性抗体配制品的一些实施方案中，所述盐是乙酸锂。在本文所述的任何水性抗体配制品的一些实施方案中，所述盐是天冬氨酸锂。在本文所述的任何水性抗体配制品的一些实施方案中，所述盐是谷氨酸锂。在本文所述的任何水性抗体配制品的一些实施方案中，所述盐是硫酸锂。在本文所述的任何水性抗体配制品的一些实施方案中，所述配制品包含约10mM至约750mM的所述盐。在本文所述的任何水性抗体配制品的一些实施方案中，所述配制品包含约20mM至约750mM的所述盐。
在本文所述的任何水性抗体配制品的一些实施方案中，所述缓冲液选自：乙酸盐、琥珀酸盐、葡萄糖酸盐、组氨酸、柠檬酸盐和磷酸盐。在本文所述的任何水性抗体配制品的一些实施方案中，所述缓冲液是组氨酸缓冲液。在本文所述的任何水性抗体配制品的一些实施方案中，所述缓冲液是乙酸盐缓冲液。在本文所述的任何水性抗体配制品的一些实施方案中，所述缓冲液是柠檬酸盐缓冲液。在本文所述的任何水性抗体配制品的一些实施方案中，所述缓冲液是磷酸盐缓冲液。在本文所述的任何水性抗体配制品的一些实施方案中，所述配制品包含约1mM至约100mM的所述缓冲液。在本文所述的任何水性抗体配制品的一些实施方案中，所述配制品包含约1mM至约75mM的所述缓冲液。在本文所述的任何水性抗体配制品的一些实施方案中，所述配制品包含约1mM至约50mM的所述缓冲液。在本文所述的任何水性抗体配制品的一些实施方案中，所述配制品包含约1mM至约20mM的所述缓冲液。
在本文所述的任何水性抗体配制品的一些实施方案中，所述配制品的pH为约5至约6。在本文所述的任何水性抗体配制品的一些实施方案中，所述配制品的pH为约5.5。
在本文所述的任何水性抗体配制品的一些实施方案中，所述配制品包含抗体。在本文所述的任何水性抗体配制品的一些实施方案中，所述抗体是单克隆抗体(mAb)。在本文所述的任何水性抗体配制品的一些实施方案中，所述mAb是人抗体或人源化抗体。在本文所述的任何水性抗体配制品的一些实施方案中，mAb具有Fc氨基酸取代，与不包含所述Fc氨基酸取代的相似抗体相比，所述Fc氨基酸取代降低了其构象稳定性。在本文所述的任何水性抗体配制品的一些实施方案中，所述mAb是IgG1或IgG4抗体。
在本文所述的任何水性抗体配制品的一些实施方案中，所述mAb是抗C-X-C基序趋化因子受体3(CXCR3)mAb。在本文所述的任何水性抗体配制品的一些实施方案中，所述抗CXCR3 mAb包含含有SEQ ID NO:1的重链和含有SEQ ID NO:2的轻链。
在本文所述的任何水性抗体配制品的一些实施方案中，所述mAb是抗分化簇38(CD38)-Fc工程化mAb。在本文所述的任何水性抗体配制品的一些实施方案中，所述抗CD38-Fc工程化mAb包含含有SEQ ID NO:3的重链和含有SEQ ID NO:4的轻链。
在本文所述的任何水性抗体配制品的一些实施方案中，所述单克隆抗体是抗癌胚抗原相关细胞粘附分子5(CEACAM5)单克隆抗体。在本文所述的任何水性抗体配制品的一些实施方案中，所述抗CEACAM5单克隆抗体包含含有SEQ ID NO:7的重链和含有SEQ ID NO:8的轻链。
在本文所述的任何水性抗体配制品的一些实施方案中，所述单克隆抗体是抗癌胚抗原相关细胞粘附分子5(CEACAM5)-Fc工程化单克隆抗体。在本文所述的任何水性抗体配制品的一些实施方案中，所述抗CEACAM5-Fc工程化单克隆抗体包含含有SEQ ID NO:9的重链和含有SEQ ID NO:10的轻链。在本文所述的任何水性抗体配制品的一些实施方案中，所述抗CEACAM5-Fc工程化单克隆抗体包含含有SEQ ID NO:11的重链和含有SEQ ID NO:12的轻链。在本文所述的任何水性抗体配制品的一些实施方案中，所述抗CEACAM5-Fc工程化单克隆抗体包含含有SEQ ID NO:13的重链和含有SEQ ID NO:14的轻链。
在本文所述的任何水性抗体配制品的一些实施方案中，所述配制品包含约0.1mg/mL至400mg/mL的所述抗体或所述抗原结合抗体片段。在本文所述的任何水性抗体配制品的一些实施方案中，所述配制品包含约0.1mg/mL至250mg/mL的所述抗体或所述抗原结合抗体片段。在本文所述的任何水性抗体配制品的一些实施方案中，所述配制品包含约0.1mg/mL至约200mg/mL的所述抗体或所述抗原结合抗体片段。在本文所述的任何水性抗体配制品的一些实施方案中，所述配制品包含约0.1mg/mL至约150mg/mL的所述抗体或所述抗原结合抗体片段。在本文所述的任何水性抗体配制品的一些实施方案中，所述配制品包含约0.1mg/mL至约100mg/mL的所述抗体或所述抗原结合抗体片段。在本文所述的任何水性抗体配制品的一些实施方案中，所述配制品包含约0.1mg/mL至约50mg/mL的所述抗体或所述抗原结合抗体片段。在本文所述的任何水性抗体配制品的一些实施方案中，所述配制品包含约0.1mg/mL至约25mg/mL的所述抗体或所述抗原结合抗体片段。
在本文所述的任何水性抗体配制品的一些实施方案中，所述配制品的粘度为约1cP至约50cP。在本文所述的任何水性抗体配制品的一些实施方案中，所述配制品的粘度为约1cP至约40cP。在本文所述的任何水性抗体配制品的一些实施方案中，所述配制品的粘度为约1cP至约30cP。在本文所述的任何水性抗体配制品的一些实施方案中，所述配制品的粘度为约1cP至约20cP。
在本文所述的任何水性抗体配制品的一些实施方案中，所述配制品的重量摩尔渗透压浓度为约250mOsm/kg至约1500mOsm/kg。在本文所述的任何水性抗体配制品的一些实施方案中，所述配制品的重量摩尔渗透压浓度为约250mOsm/kg至约1500mOsm/kg。在本文所述的任何水性抗体配制品的一些实施方案中，所述配制品的重量摩尔渗透压浓度为约250mOsm/kg至约750mOsm/kg。在本文所述的任何水性抗体配制品的一些实施方案中，所述配制品的重量摩尔渗透压浓度为约250mOsm/kg至约500mOsm/kg。在本文所述的任何水性抗体配制品的一些实施方案中，所述配制品的重量摩尔渗透压浓度为约250mOsm/kg至约400mOsm/kg。在本文所述的任何水性抗体配制品的一些实施方案中，所述配制品的重量摩尔渗透压浓度为约500mOsm/kg至约1500mOsm/kg。在本文所述的任何水性抗体配制品的一些实施方案中，所述配制品的重量摩尔渗透压浓度为约500mOsm/kg至约1000mOsm/kg。在本文所述的任何水性抗体配制品的一些实施方案中，所述配制品的重量摩尔渗透压浓度为约1000mOsm/kg至约1500mOsm/kg。
在本文所述的任何水性抗体配制品的一些实施方案中，所述配制品在25℃下约1周至约2年内是稳定的(例如，通过SEC得到的高分子量的％≤5％)。在本文所述的任何水性抗体配制品的一些实施方案中，配制品在40℃下约1小时至约8周内是稳定的(例如，通过SEC得到的HMW％≤5％)。
在本文所述的任何水性抗体配制品的一些实施方案中，所述配制品适合于静脉内、肌内或皮下给予。在本文所述的任何水性抗体配制品的一些实施方案中，所述配制品适合于静脉内给予。在本文所述的任何水性抗体配制品的一些实施方案中，所述配制品适合于皮下给予。
本文所述的任何水性抗体配制品的一些实施方案进一步包含稳定剂、抗氧化剂、金属螯合剂、粘度调节剂、氨基酸和表面活性剂中的一种或多种。在本文所述的任何水性抗体配制品的一些实施方案中，所述稳定剂是果糖、麦芽糖、半乳糖、葡萄糖、O-甘露糖、山梨糖、乳糖、蔗糖、海藻糖、纤维二糖、棉子糖、松三糖、麦芽糖糊精、右旋糖酐、淀粉、甘露糖醇、木糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇、葡萄糖醇、蔗糖、海藻糖、棉子糖、麦芽糖、山梨糖醇、甘露糖醇、氨基糖、氯化钠和甘油。
在本文所述的任何水性抗体配制品的一些实施方案中，所述抗氧化剂是甲硫氨酸、抗坏血酸或N-乙酰半胱氨酸。在本文所述的任何水性抗体配制品的一些实施方案中，所述金属螯合剂是乙二胺四乙酸钠(EDTA)、EDTA钙或二乙烯三胺五乙酸(DTPA)。在本文所述的任何水性抗体配制品的一些实施方案中，所述粘度调节剂是精氨酸、组氨酸、赖氨酸、脯氨酸、甘氨酸或氯化钠。
在本文所述的任何水性抗体配制品的一些实施方案中，所述表面活性剂选自以下的组：脱水山梨糖醇单辛酸酯、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、脱水山梨糖醇单棕榈酸酯、脱水山梨糖醇三油酸酯、甘油单辛酸酯、甘油单肉豆蔻酸酯、甘油单硬脂酸酯、十甘油基单硬脂酸酯、十甘油基二硬脂酸酯、十甘油基单亚油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单棕榈酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇三油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇三硬脂酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇四硬脂酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇四油酸酯、聚氧乙烯甘油基单硬脂酸酯、聚乙二醇二硬脂酸酯、聚氧乙烯十二烷基醚、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯丙醚、聚氧乙烯聚氧丙烯十六烷基醚、聚氧乙烯壬基苯基醚、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯山梨糖醇蜂蜡、聚氧乙烯羊毛脂、聚氧乙烯硬脂酸酰胺、十六烷基硫酸钠、十二烷基硫酸钠、油烯基硫酸钠、聚氧乙烯十二烷基硫酸钠、十二烷基磺基琥珀酸酯钠、卵磷脂、甘油磷脂、鞘磷脂、聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯80、泊洛沙姆188、曲通-X、十二烷基硫酸钠、聚乙二醇和丙二醇。
在本文所述的任何水性抗体配制品的一些实施方案中，所述氨基酸选自以下的组：精氨酸、赖氨酸、组氨酸、脯氨酸、鸟氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、丙氨酸、甘氨酸、谷氨酸和天冬氨酸。
本文还提供了包含本文所述的任何水性抗体配制品的注射装置。
本文还提供了试剂盒，其包含含有本文所述的任何水性抗体配制品的一个或多个小瓶。在本文所述的任何试剂盒的一些实施方案中，所述试剂盒进一步包含用于将所述水性抗体配制品给予至有需要的受试者的注射装置。
本文提供了制备水性抗体配制品的方法，所述方法包括将以下混合或组合：(i)抗体或其抗原结合片段；(ii)缓冲液；(iii)选自以下的盐：谷氨酸镁、乙酸镁、天冬氨酸镁、硫酸镁、乙酸精氨酸、天冬氨酸精氨酸、谷氨酸精氨酸、硫酸精氨酸、乙酸赖氨酸、天冬氨酸赖氨酸、谷氨酸赖氨酸、硫酸赖氨酸、乙酸钠、天冬氨酸钠、谷氨酸钠、硫酸钠、乙酸锂、天冬氨酸锂、谷氨酸锂和硫酸锂；(iv)稳定剂；(v)表面活性剂；和(vi)无菌水，其中将(i)至(vi)以足以产生本文所述的任何水性抗体配制品的量混合或组合。
本文还提供了制备水性抗体配制品的方法，所述方法包括将以下混合或组合：(i)抗体或其抗原结合片段；(ii)选自以下的盐：谷氨酸镁、乙酸镁、天冬氨酸镁、硫酸镁、乙酸精氨酸、天冬氨酸精氨酸、谷氨酸精氨酸、硫酸精氨酸、乙酸赖氨酸、天冬氨酸赖氨酸、谷氨酸赖氨酸、硫酸赖氨酸、乙酸钠、天冬氨酸钠、谷氨酸钠、硫酸钠、乙酸锂、天冬氨酸锂、谷氨酸锂和硫酸锂；(iii)稳定剂；(iv)表面活性剂；和(v)无菌水，其中将(i)至(v)以足以产生本文所述的任何水性抗体配制品的量混合或组合。在本文所述的任何水性抗体配制品的一些实施方案中，所述方法不包括将缓冲液与(i)至(v)混合，并且所述方法导致产生不含缓冲液的水性抗体配制品。
本文所述的任何方法的一些实施方案进一步包括将抗氧化剂、金属螯合剂和粘度调节剂中的一种或多种(例如，一种、两种或三种)与(i)至(vi)混合或组合。
本文还提供了治疗有需要的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者给予治疗有效量的本文所述的任何水性抗体配制品。
术语“稳定剂”是指改善或以其他方式增强配制品中的蛋白质(例如，抗体或抗原结合抗体片段)的稳定性的另外的药剂(例如，不包括谷氨酸镁、乙酸镁、天冬氨酸镁、硫酸镁、乙酸精氨酸、天冬氨酸精氨酸、谷氨酸精氨酸、硫酸精氨酸、乙酸赖氨酸、天冬氨酸赖氨酸、谷氨酸赖氨酸、硫酸赖氨酸、乙酸钠、天冬氨酸钠、谷氨酸钠、硫酸钠、乙酸锂、天冬氨酸锂、谷氨酸锂和硫酸锂的盐中的任何一种)。本文描述了稳定剂的非限制性例子。稳定剂的另外的例子是本领域已知的。术语“表面活性剂”通常包括保护蛋白质(例如，抗体或抗原结合抗体片段)免受空气/溶液界面诱导的应力和/或溶液/表面诱导的应力的药剂。在一些实施方案中，表面活性剂可以保护蛋白质(例如，抗体或抗原结合抗体片段)免于聚集。本文描述了表面活性剂的非限制性例子。表面活性剂的另外的例子是本领域已知的。
术语“受试者”是指任何哺乳动物。在一些实施方案中，受试者或“需要治疗的受试者”可以是犬科动物(例如，狗)、猫科动物(例如，猫)、马科动物(例如，马)、绵羊、牛科动物、猪、山羊、灵长类动物(例如，猿猴(例如，猴(例如，狨猴、狒狒)或猿(例如，大猩猩、黑猩猩、猩猩或长臂猿)、人)；或啮齿动物(例如，小鼠、豚鼠、仓鼠或大鼠)。在一些实施方案中，受试者或“适合于治疗的受试者”可以是非人哺乳动物，尤其可以使用通常用作证明在人类中的治疗功效的模型的哺乳动物(例如，鼠、兔、猪、犬或灵长类动物)。
如本文所用，“治疗”意指受试者(例如，本文所述的任何示例性受试者)中的医学疾病或病症的一种或多种症状的数量、严重程度或频率的降低。
如本文所用，“不含缓冲液”意指没有缓冲液或痕量缓冲液(例如，本文所述的任何缓冲液)。
除非另外定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语都具有与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的相同的含义。本文描述了用于本发明的方法和材料；也可以使用本领域已知的其他合适的方法和材料。所述材料、方法和例子仅是说明性的而非旨在是限制性的。本文提及的所有出版物、专利申请、专利、序列、数据条目和其他参考文献都通过引用以其整体并入。在矛盾的情况下，将以包括定义在内的本说明书为准。
从以下具体实施方式和附图以及权利要求书中，本发明的其他特征和优点将变得清楚。
附图说明
图1是显示在含有200mM浓度的标记赋形剂的组氨酸缓冲溶液(pH 5.5)中的抗体A(1mg/mL)的最低展开温度(Tm1)的图。
图2是显示在含有200mM浓度的标记赋形剂的组氨酸缓冲溶液(pH 5.5)中150mg/mL抗体A在40℃下储存后的kagg与Tm1的增加(ΔTm1)之间的关系的图。不添加赋形剂的溶液标记为对照。
图3是显示在含有200mM浓度的标记赋形剂的组氨酸缓冲溶液(pH 6.2)中的抗体B(1mg/mL)的ΔTm1的图。
图4是显示在含有200mM浓度的标记赋形剂的组氨酸缓冲溶液(pH 6.2)中50mg/mL抗体B在40℃下储存后的聚集速率(kagg)与ΔTm1之间的关系的图。不添加赋形剂的溶液标记为对照。
图5是显示在含有标记赋形剂的组氨酸缓冲溶液(pH 5.5)中赋形剂浓度对溶液中的抗体A(1mg/mL)的Tm1的影响的图。
图6是显示在含有标记赋形剂的组氨酸缓冲溶液(pH 5.5)中150mg/mL抗体A在40℃下储存4周后的聚集百分比的图。
图7是显示在含有标记赋形剂的组氨酸缓冲溶液(pH 6.2)中赋形剂浓度对抗体C(1mg/mL)的Tm1的影响的图。
图8是显示在含有200mM的标记盐的组氨酸缓冲(pH 5.5)溶液中与在不含相应盐的溶液中相比，野生型抗CEACAM5抗体及其抗体D、抗体E和抗体DE突变体(1mg/mL)的Tm1的增加的图。
图9是显示在含有200mM浓度的标记赋形剂的组氨酸缓冲溶液(pH 6.2)中约150mg/mL抗体C溶液在20℃下的粘度的图。不添加赋形剂的溶液标记为对照。
图10是显示在含有200mM浓度的标记赋形剂或在2％与30％之间的蔗糖(2％蔗糖、5％蔗糖、10％蔗糖、15％蔗糖和30％蔗糖)的组氨酸缓冲溶液(pH5.5)中约150mg/mL抗体A溶液在20℃下的粘度与ΔTm1之间的关系的图。不添加赋形剂的溶液标记为对照。
图11是显示在含有200mM浓度的标记赋形剂或在2％与30％之间的蔗糖(2％蔗糖、5％蔗糖、10％蔗糖、15％蔗糖和30％蔗糖)的组氨酸缓冲溶液(pH5.5)中约150mg/mL抗体A溶液在20℃下的重量摩尔渗透压浓度与ΔTm1之间的关系的图。
具体实施方式
在过去的几十年中，涉及使用单克隆抗体和其他Fc来源的抗原结合蛋白的疗法已成为现代医学的主流。在各种治疗领域(包括但不限于肿瘤学、免疫学、免疫肿瘤学、心脏病学)中对这些复杂分子的依赖与日俱增，迄今为止将近100种分子被批准用于治疗用途并且超过500种分子用于开发或临床试验的各个阶段。
确保这些治疗性实体从实验室转化为质量高且稳定的可制造和可销售的产品的一个基本方面是它们在剂型中的稳定性。由于其复杂的化学和结构，蛋白质容易受到各种形式的物理和化学降解的影响，这可能损害最终药物产品的生物学功效和安全性。例如，蛋白质聚集是对于基于蛋白质的产品定期监测的并且对于确定产品的保质期至关重要的关键质量属性。从根本上讲，蛋白质聚集与天然形式的蛋白质的稳定性有联系，而非天然细胞(例如，非天然哺乳动物细胞)的生长通常与聚集的速率和程度有联系。因此，不足为奇的是，试图控制和最小化产品保质期期间的聚集(动力学稳定性)通常是通过使用旨在增加蛋白质构象稳定性的赋形剂或配制条件来介导的。本质上，目的是使蛋白质稳定在其天然构象中，以使具有聚集能力的“非天然”种类的群体最小化。糖和多元醇(如蔗糖、海藻糖、甘露糖醇、山梨糖醇等)通常用于使蛋白质稳定在其天然状态中并降低聚集速率。然而，使用这些稳定剂的不希望的作用是溶液粘度的浓度依赖性增加。
溶液粘度是蛋白质产品、尤其是以高蛋白质浓度(例如对于抗体或具有相似分子量的Fc来源的蛋白质，≥100mg/mL)配制的那些的关键属性，并且其可以严重地影响产品的效用和成功。产品的可制造性和通过患者或医疗从业人员的最终用途与溶液的不间断流动能力有联系。例如，高粘度可能需要使用不一定总是适合于所需群体的专用给予装置或方案，从而限制了产品的使用。在其他情况下，高溶液粘度可能需要应用可能对蛋白质的稳定性产生负面影响的制造技术(例如高温处理)。因此，在高蛋白质浓度的溶液中使用降低粘度的赋形剂(如盐和氨基酸)并不罕见。然而，这些赋形剂可能对蛋白质的稳定性产生负面影响，从而导致溶液的聚集速率与缺乏降粘剂的高粘度对照溶液相比提高。本质上，常用的稳定剂和降低粘度的赋形剂可能对产品性能具有相反的影响，从而使产品开发复杂化。
需要考虑的可注射产品(大多数基于蛋白质的产品)的另一个关键属性是其重量摩尔渗透压浓度。尽管静脉内溶液通常需要是等渗的，但皮下溶液高渗并不罕见。实际上，文献中有证据证明高渗配制品在皮下给予后导致蛋白质生物利用度提高(Fathallah,A.M.等人,Biopharm Drug Dispos.2015年3月；36(2):115-25)。因此，在临床开发阶段需要仔细监测和表征溶液重量摩尔渗透压浓度(进而张力)对注射部位不适和/或反应的影响以及患者群体中的生物利用度。
因此，在本领域中需要配制抗体和其他Fc来源的产品以开发具有良好表征的渗透特性的稳定的低粘度溶液配制品。
本文提供了水性抗体配制品，其包含约0.1mg/mL至约500mg/mL的抗体或其抗原结合片段(例如，本文所述或本领域已知的任何示例性抗体或抗原结合片段)；约1mM至约100mM的缓冲液(例如，本文所述或本领域已知的任何示例性缓冲液)；和约1mM至750mM的选自以下的盐：谷氨酸镁、乙酸镁、天冬氨酸镁、硫酸镁、乙酸精氨酸、天冬氨酸精氨酸、谷氨酸精氨酸、硫酸精氨酸、乙酸赖氨酸、天冬氨酸赖氨酸、谷氨酸赖氨酸、硫酸赖氨酸、乙酸钠、天冬氨酸钠、谷氨酸钠、硫酸钠、乙酸锂、天冬氨酸锂、谷氨酸锂和硫酸锂，其中所述配制品的pH为约4至约8。
本文还提供了水性抗体配制品，其包含约0.1mg/mL至约500mg/mL(例如，本文所述的该范围的任何子范围)的抗体或其抗原结合片段(例如，本文所述或本领域已知的任何示例性抗体或抗原结合片段)；和约1mM至750mM(例如，本文所述的该范围的任何子范围)的选自以下的组的盐：谷氨酸镁、乙酸镁、天冬氨酸镁、硫酸镁、乙酸精氨酸、天冬氨酸精氨酸、谷氨酸精氨酸、硫酸精氨酸、乙酸赖氨酸、天冬氨酸赖氨酸、谷氨酸赖氨酸、硫酸赖氨酸、乙酸钠、天冬氨酸钠、谷氨酸钠、硫酸钠、乙酸锂、天冬氨酸锂、谷氨酸锂和硫酸锂，其中所述配制品的pH为约4至约8。在一些实施方案中，水性抗体配制品是不含缓冲液的水性抗体配制品。
还提供了包含这些配制品中任何一种的注射装置，以及包含含有这些配制品中任何一种的一个或多个小瓶的试剂盒。
还提供了制备水性抗体配制品的方法，所述方法包括混合或组合：(i)抗体或其抗原结合片段(例如，本文所述或本领域已知的任何抗体或抗原结合片段)；(ii)缓冲液(例如，本文所述或本领域已知的任何示例性缓冲液)；(iii)选自以下的盐：谷氨酸镁、乙酸镁、天冬氨酸镁、硫酸镁、乙酸精氨酸、天冬氨酸精氨酸、谷氨酸精氨酸、硫酸精氨酸、乙酸赖氨酸、天冬氨酸赖氨酸、谷氨酸赖氨酸、硫酸赖氨酸、乙酸钠、天冬氨酸钠、谷氨酸钠、硫酸钠、乙酸锂、天冬氨酸锂、谷氨酸锂和硫酸锂；(iv)稳定剂；(v)表面活性剂；和(vi)无菌水，其中将(i)至(vi)以足以产生本文所述的任何配制品的量混合或组合。
本文还提供了制备水性抗体配制品的方法，所述方法包括混合或组合：(i)抗体或其抗原结合片段；(ii)选自以下的组的盐：谷氨酸镁、乙酸镁、天冬氨酸镁、硫酸镁、乙酸精氨酸、天冬氨酸精氨酸、谷氨酸精氨酸、硫酸精氨酸、乙酸赖氨酸、天冬氨酸赖氨酸、谷氨酸赖氨酸、硫酸赖氨酸、乙酸钠、天冬氨酸钠、谷氨酸钠、硫酸钠、乙酸锂、天冬氨酸锂、谷氨酸锂和硫酸锂；(iii)稳定剂；(iv)表面活性剂；和(v)无菌水，其中将(i)至(v)以足以产生本文所述的任何水性抗体配制品的量混合或组合。在本文所述方法的一些实施方案中，所述方法不包括将缓冲液与(i)至(v)混合或组合，并且方法产生不含缓冲液的水性抗体配制品。
还提供了治疗有需要的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者给予治疗有效量的本文所述的任何配制品。
这些配制品、注射装置、试剂盒和方法的非限制性方面描述如下。如本领域技术人员可以理解的，下面列出的示例性方面可以以任何组合使用，并且可以与本领域中已知的其他方面组合。
抗体和抗原结合抗体片段
本文提供的水性抗体配制品可以包含例如约0.1mg/mL至约500mg/mL、约0.1mg/mL至约480mg/mL、约0.1mg/mL至约460mg/mL、约0.1mg/mL至约440mg/mL、约0.1mg/mL至约420mg/mL、约0.1mg/mL至约400mg/mL、约0.1mg/mL至约380mg/mL、约0.1mg/mL至约360mg/mL、约0.1mg/mL至约340mg/mL、约0.1mg/mL至约320mg/mL、约0.1mg/mL至约300mg/mL、约0.1mg/mL至约280mg/mL、约0.1mg/mL至约260mg/mL、约0.1mg/mL至约240mg/mL、约0.1mg/mL至约220mg/mL、约0.1mg/mL至约200mg/mL、约0.1mg/mL至约190mg/mL、约0.1mg/mL至约180mg/mL、约0.1mg/mL至约170mg/mL、约0.1mg/mL至约160mg/mL、约0.1mg/mL至约140mg/mL、约0.1mg/mL至约130mg/mL、约0.1mg/mL至约120mg/mL、约0.1mg/mL至约110mg/mL、约0.1mg/mL至约100mg/mL、约0.1mg/mL至约90mg/mL、约0.1mg/mL至约80mg/mL、约0.1mg/mL至约70mg/mL、约0.1mg/mL至约60mg/mL、约0.1mg/mL至约50mg/mL、约0.1mg/mL至约45mg/mL、约0.1mg/mL至约40mg/mL、约0.1mg/mL至约35mg/mL、约0.1mg/mL至约30mg/mL、约0.1mg/mL至约25mg/mL、约0.1mg/mL至约20mg/mL、约0.1mg/mL至约15mg/mL、约0.1mg/mL至约10mg/mL、约0.1mg/mL至约5mg/mL、约0.1mg/mL至约2.5mg/mL、约0.1mg/mL至约1.0mg/mL、约0.1mg/mL至约0.5mg/mL、约0.5mg/mL至约500mg/mL、约0.5mg/mL至约480mg/mL、约0.5mg/mL至约460mg/mL、约0.5mg/mL至约440mg/mL、约0.5mg/mL至约420mg/mL、约0.1mg/mL至约400mg/mL、约0.1mg/mL至约380mg/mL、约0.5mg/mL至约360mg/mL、约0.5mg/mL至约340mg/mL、约0.5mg/mL至约320mg/mL、约0.5mg/mL至约300mg/mL、约0.5mg/mL至约280mg/mL、约0.5mg/mL至约260mg/mL、约0.5mg/mL至约240mg/mL、约0.5mg/mL至约220mg/mL、约0.5mg/mL至约200mg/mL、约0.5mg/mL至约190mg/mL、约0.5mg/mL至约180mg/mL、约0.5mg/mL至约170mg/mL、约0.5mg/mL至约160mg/mL、约0.5mg/mL至约140mg/mL、约0.5mg/mL至约130mg/mL、约0.5mg/mL至约120mg/mL、约0.5mg/mL至约110mg/mL、约0.5mg/mL至约100mg/mL、约0.5mg/mL至约90mg/mL、约0.5mg/mL至约80mg/mL、约0.5mg/mL至约70mg/mL、约0.5mg/mL至约60mg/mL、约0.5mg/mL至约50mg/mL、约0.5mg/mL至约45mg/mL、约0.5mg/mL至约40mg/mL、约0.5mg/mL至约35mg/mL、约0.5mg/mL至约30mg/mL、约0.5mg/mL至约25mg/mL、约0.5mg/mL至约20mg/mL、约0.5mg/mL至约15mg/mL、约0.5mg/mL至约10mg/mL、约0.5mg/mL至约5mg/mL、约0.5mg/mL至约2.5mg/mL、约0.5mg/mL至约1.0mg/mL、约1.0mg/mL至约500mg/mL、约1.0mg/mL至约480mg/mL、约1.0mg/mL至约460mg/mL、约1.0mg/mL至约440mg/mL、约1.0mg/mL至约420mg/mL、约1.0mg/mL至约400mg/mL、约1.0mg/mL至约380mg/mL、约1.0mg/mL至约360mg/mL、约1.0mg/mL至约340mg/mL、约1.0mg/mL至约320mg/mL、约1.0mg/mL至约300mg/mL、约1.0mg/mL至约280mg/mL、约1.0mg/mL至约260mg/mL、约1.0mg/mL至约240mg/mL、约1.0mg/mL至约220mg/mL、约1.0mg/mL至约200mg/mL、约1.0mg/mL至约190mg/mL、约1.0mg/mL至约180mg/mL、约1.0mg/mL至约170mg/mL、约1.0mg/mL至约160mg/mL、约1.0mg/mL至约140mg/mL、约1.0mg/mL至约130mg/mL、约1.0mg/mL至约120mg/mL、约1.0mg/mL至约110mg/mL、约1.0mg/mL至约100mg/mL、约1.0mg/mL至约90mg/mL、约1.0mg/mL至约80mg/mL、约1.0mg/mL至约70mg/mL、约1.0mg/mL至约60mg/mL、约1.0mg/mL至约50mg/mL、约1.0mg/mL至约45mg/mL、约1.0mg/mL至约40mg/mL、约1.0mg/mL至约35mg/mL、约1.0mg/mL至约30mg/mL、约1.0mg/mL至约25mg/mL、约1.0mg/mL至约20mg/mL、约1.0mg/mL至约15mg/mL、约1.0mg/mL至约10mg/mL、约1.0mg/mL至约5mg/mL、约1.0mg/mL至约2.5mg/mL、约2.5mg/mL至约500mg/mL、约2.5mg/mL至约480mg/mL、约2.5mg/mL至约460mg/mL、约2.5mg/mL至约440mg/mL、约2.5mg/mL至约420mg/mL、约2.5mg/mL至约400mg/mL、约2.5mg/mL至约380mg/mL、约2.5mg/mL至约360mg/mL、约2.5mg/mL至约340mg/mL、约2.5mg/mL至约320mg/mL、约2.5mg/mL至约300mg/mL、约2.5mg/mL至约280mg/mL、约2.5mg/mL至约260mg/mL、约2.5mg/mL至约240mg/mL、约2.5mg/mL至约220mg/mL、约2.5mg/mL至约200mg/mL、约2.5mg/mL至约190mg/mL、约2.5mg/mL至约180mg/mL、约2.5mg/mL至约170mg/mL、约2.5mg/mL至约160mg/mL、约2.5mg/mL至约140mg/mL、约2.5mg/mL至约130mg/mL、约2.5mg/mL至约120mg/mL、约2.5mg/mL至约110mg/mL、约2.5mg/mL至约100mg/mL、约2.5mg/mL至约90mg/mL、约2.5mg/mL至约80mg/mL、约2.5mg/mL至约70mg/mL、约2.5mg/mL至约60mg/mL、约2.5mg/mL至约50mg/mL、约2.5mg/mL至约45mg/mL、约2.5mg/mL至约40mg/mL、约2.5mg/mL至约35mg/mL、约2.5mg/mL至约30mg/mL、约2.5mg/mL至约25mg/mL、约2.5mg/mL至约20mg/mL、约2.5mg/mL至约15mg/mL、约2.5mg/mL至约10mg/mL、约2.5mg/mL至约5mg/mL、约5mg/mL至约500mg/mL、约5mg/mL至约480mg/mL、约5mg/mL至约460mg/mL、约5mg/mL至约440mg/mL、约5mg/mL至约420mg/mL、约5mg/mL至约400mg/mL、约5mg/mL至约380mg/mL、约5mg/mL至约360mg/mL、约5mg/mL至约340mg/mL、约5mg/mL至约320mg/mL、约5mg/mL至约300mg/mL、约5mg/mL至约280mg/mL、约5mg/mL至约260mg/mL、约5mg/mL至约240mg/mL、约5mg/mL至约220mg/mL、约5mg/mL至约200mg/mL、约5mg/mL至约190mg/mL、约5mg/mL至约180mg/mL、约5mg/mL至约170mg/mL、约5mg/mL至约160mg/mL、约5mg/mL至约140mg/mL、约5mg/mL至约130mg/mL、约5mg/mL至约120mg/mL、约5mg/mL至约110mg/mL、约5mg/mL至约100mg/mL、约5mg/mL至约90mg/mL、约5mg/mL至约80mg/mL、约5mg/mL至约70mg/mL、约5mg/mL至约60mg/mL、约5mg/mL至约50mg/mL、约5mg/mL至约45mg/mL、约5mg/mL至约40mg/mL、约5mg/mL至约35mg/mL、约5mg/mL至约30mg/mL、约5mg/mL至约25mg/mL、约5mg/mL至约20mg/mL、约5mg/mL至约15mg/mL、约5mg/mL至约10mg/mL、约10mg/mL至约500mg/mL、约10mg/mL至约480mg/mL、约10mg/mL至约460mg/mL、约10mg/mL至约440mg/mL、约10mg/mL至约420mg/mL、约10mg/mL至约400mg/mL、约10mg/mL至约380mg/mL、约10mg/mL至约360mg/mL、约10mg/mL至约340mg/mL、约10mg/mL至约320mg/mL、约10mg/mL至约300mg/mL、约10mg/mL至约280mg/mL、约10mg/mL至约260mg/mL、约10mg/mL至约240mg/mL、约10mg/mL至约220mg/mL、约10mg/mL至约200mg/mL、约10mg/mL至约190mg/mL、约10mg/mL至约180mg/mL、约10mg/mL至约170mg/mL、约10mg/mL至约160mg/mL、约10mg/mL至约140mg/mL、约10mg/mL至约130mg/mL、约10mg/mL至约120mg/mL、约10mg/mL至约110mg/mL、约10mg/mL至约100mg/mL、约10mg/mL至约90mg/mL、约10mg/mL至约80mg/mL、约10mg/mL至约70mg/mL、约10mg/mL至约60mg/mL、约10mg/mL至约50mg/mL、约10mg/mL至约45mg/mL、约10mg/mL至约40mg/mL、约10mg/mL至约35mg/mL、约10mg/mL至约30mg/mL、约10mg/mL至约25mg/mL、约10mg/mL至约20mg/mL、约10mg/mL至约15mg/mL、约15mg/mL至约500mg/mL、约15mg/mL至约480mg/mL、约15mg/mL至约460mg/mL、约15mg/mL至约440mg/mL、约15mg/mL至约420mg/mL、约15mg/mL至约400mg/mL、约15mg/mL至约380mg/mL、约15mg/mL至约360mg/mL、约15mg/mL至约340mg/mL、约15mg/mL至约320mg/mL、约15mg/mL至约300mg/mL、约15mg/mL至约280mg/mL、约15mg/mL至约260mg/mL、约15mg/mL至约240mg/mL、约15mg/mL至约220mg/mL、约15mg/mL至约200mg/mL、约15mg/mL至约190mg/mL、约15mg/mL至约180mg/mL、约15mg/mL至约170mg/mL、约15mg/mL至约160mg/mL、约15mg/mL至约140mg/mL、约15mg/mL至约130mg/mL、约15mg/mL至约120mg/mL、约15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40mg/mL、约190mg/mL至约220mg/mL、约190mg/mL至约200mg/mL、约200mg/mL至约500mg/mL、约200mg/mL至约480mg/mL、约200mg/mL至约460mg/mL、约200mg/mL至约440mg/mL、约200mg/mL至约420mg/mL、约200mg/mL至约400mg/mL、约200mg/mL至约380mg/mL、约200mg/mL至约360mg/mL、约200mg/mL至约340mg/mL、约200mg/mL至约320mg/mL、约200mg/mL至约300mg/mL、约200mg/mL至约280mg/mL、约200mg/mL至约260mg/mL、约200mg/mL至约240mg/mL、约200mg/mL至约220mg/mL、约220mg/mL至约500mg/mL、约220mg/mL至约480mg/mL、约220mg/mL至约460mg/mL、约220mg/mL至约440mg/mL、约220mg/mL至约420mg/mL、约220mg/mL至约400mg/mL、约220mg/mL至约380mg/mL、约220mg/mL至约360mg/mL、约220mg/mL至约340mg/mL、约220mg/mL至约320mg/mL、约220mg/mL至约300mg/mL、约220mg/mL至约280mg/mL、约220mg/mL至约260mg/mL、约220mg/mL至约240mg/mL、约240mg/mL至约500mg/mL、约240mg/mL至约480mg/mL、约240mg/mL至约460mg/mL、约240mg/mL至约440mg/mL、约240mg/mL至约420mg/mL、约240mg/mL至约400mg/mL、约240mg/mL至约380mg/mL、约240mg/mL至约360mg/mL、约240mg/mL至约340mg/mL、约240mg/mL至约320mg/mL、约240mg/mL至约300mg/mL、约240mg/mL至约280mg/mL、约240mg/mL至约260mg/mL、约260mg/mL至约500mg/mL、约260mg/mL至约480mg/mL、约260mg/mL至约460mg/mL、约260mg/mL至约440mg/mL、约260mg/mL至约420mg/mL、约260mg/mL至约400mg/mL、约260mg/mL至约380mg/mL、约260mg/mL至约360mg/mL、约260mg/mL至约340mg/mL、约260mg/mL至约320mg/mL、约260mg/mL至约300mg/mL、约260mg/mL至约280mg/mL、约280mg/mL至约500mg/mL、约280mg/mL至约480mg/mL、约280mg/mL至约460mg/mL、约280mg/mL至约440mg/mL、约280mg/mL至约420mg/mL、约280mg/mL至约400mg/mL、约280mg/mL至约380mg/mL、约280mg/mL至约360mg/mL、约280mg/mL至约340mg/mL、约280mg/mL至约320mg/mL、约280mg/mL至约300mg/mL、约300mg/mL至约500mg/mL、约300mg/mL至约480mg/mL、约300mg/mL至约460mg/mL、约300mg/mL至约440mg/mL、约300mg/mL至约420mg/mL、约300mg/mL至约400mg/mL、约300mg/mL至约380mg/mL、约300mg/mL至约360mg/mL、约300mg/mL至约340mg/mL、约300mg/mL至约320mg/mL、约320mg/mL至约500mg/mL、约320mg/mL至约480mg/mL、约320mg/mL至约460mg/mL、约320mg/mL至约440mg/mL、约320mg/mL至约420mg/mL、约320mg/mL至约400mg/mL、约320mg/mL至约380mg/mL、约320mg/mL至约360mg/mL、约320mg/mL至约340mg/mL、约340mg/mL至约500mg/mL、约340mg/mL至约480mg/mL、约340mg/mL至约460mg/mL、约340mg/mL至约440mg/mL、约340mg/mL至约420mg/mL、约340mg/mL至约400mg/mL、约340mg/mL至约380mg/mL、约340mg/mL至约360mg/mL、约360mg/mL至约500mg/mL、约360mg/mL至约480mg/mL、约360mg/mL至约460mg/mL、约360mg/mL至约440mg/mL、约360mg/mL至约420mg/mL、约360mg/mL至约400mg/mL、约360mg/mL至约380mg/mL、约380mg/mL至约500mg/mL、约380mg/mL至约480mg/mL、约380mg/mL至约460mg/mL、约380mg/mL至约440mg/mL、约380mg/mL至约420mg/mL、约380mg/mL至约400mg/mL、约400mg/mL至约500mg/mL、约400mg/mL至约480mg/mL、约400mg/mL至约460mg/mL、约400mg/mL至约440mg/mL、约400mg/mL至约420mg/mL、约420mg/mL至约500mg/mL、约420mg/mL至约480mg/mL、约420mg/mL至约460mg/mL、约420mg/mL至约440mg/mL、约440mg/mL至约500mg/mL、约440mg/mL至约480mg/mL、约440mg/mL至约460mg/mL、约460mg/mL至约500mg/mL、约460mg/mL至约480mg/mL、或约480mg/mL至约500mg/mL的抗体或抗原结合抗体片段(例如本文所述的任何示例性抗体或抗原结合抗体片段)。
如本文所用，术语“抗体”被广泛地用来意指包含抗原结合结构域的任何多肽。本文描述了抗体类型的非限制性例子。抗体的另外的例子是本领域已知的。
术语“抗原结合抗体片段”是指保留其特异性结合抗原的能力的哺乳动物(例如，人)IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgM、IgE或IgA的片段。本文中描述了抗原结合抗体片段的非限制性例子。抗原结合抗体片段的另外的例子在本领域中是已知的。
在一些实施方案中，抗体可以是VHH结构域、VNAR结构域、scFv、BiTe、(scFv)2、纳米抗体、纳米抗体-HSA、DART、TandAb、sc双抗体、sc双抗体-CH3、scFv-CH-CL-scFv、HSA抗体、sc双抗体-HAS或串联-scFv。
VHH结构域是可以在骆驼中发现的单个单体可变抗体结构域。VNAR结构域是可以在软骨鱼中发现的单个单体可变抗体结构域。VHH结构域和VNAR结构域的非限制性方面描述在例如Cromie等人,Curr.Top.Med.Chem.15:2543-2557,2016；De Genst等人,Dev.Comp.Immunol.30:187-198,2006；De Meyer等人,Trends Biotechnol.32:263-270,2014；Kijanka等人,Nanomedicine 10:161-174,2015；Kovaleva等人,Expert.Opin.Biol.Ther.14:1527-1539,2014；Kr ah等人,Immunopharmacol.Immunotoxicol.38:21-28,2016；Mujic-Delic等人,Trends Pharmacol.Sci.35:247-255,2014；Muyldermans,J.Biotechnol.74:277-302,2001；Muyldermans等人,TrendsBiochem.Sci.26:230-235,2001；Muyl dermans,Ann.Rev.Biochem.82:775-797,2013；Rahbarizadeh等人,Immunol.Invest.40:299-338,2011；Van Audenhove等人,EBioMedicine 8:40-48,2016；Van Bockstaele等人,Curr.Opin.Investig.Drugs 10:1212-1224,2009；Vincke等人,Methods Mol.Biol.911:15-26,2012；和Wesolowski等人,Med.Microbiol.Immunol.198:157-174,2009中。
在一些实施方案中，抗体可以是VHH-scAb、VHH-Fab、双scFab、双抗体、crossMab、DAF(二合一)、DAF(四合一)、DutaMab、DT-IgG、杵臼结构共同轻链、杵臼结构组件、电荷对、Fab-臂交换、SEED抗体、LUZ-Y、Fcab、κλ-抗体、正交Fab、DVD-IgG、IgG(H)-scFv、scFv-(H)IgG、IgG(L)-scFv、scFv-(L)IgG、IgG(L,H)-Fv、IgG(H)-V、V(H)-IgG、IgG(L)-V、V(L)-IgG、KIH IgG-scFab、2scFv-IgG、IgG-2scFv、scFv4-Ig、Zy抗体、DVI-IgG、双抗体-CH3、三抗体、微型抗体、微抗体、TriBi微抗体、scFv-CH3 KIH、Fab-scFv、F(ab’)2-scFv2、scFv-KIH、Fab-scFv-Fc、四价HCAb、sc双抗体-Fc、双抗体-Fc、串联scFv-Fc、胞内抗体、对接-锁定(dockand lock)、lmmTAC、IgG-IgG缀合物、Cov-X-抗体和scFv1-PEG-scFv2。
抗原结合抗体片段的非限制性例子包括Fv片段、Fab片段、F(ab')2片段和Fab'片段。抗原结合抗体片段的另外的例子包括IgG的任何抗原结合片段(例如，IgG1、IgG2、IgG3或IgG4的抗原结合片段)(例如人或人源化IgG(例如，人或人源化IgG1、IgG2、IgG3或IgG4)的抗原结合片段)；IgA的抗原结合片段(例如，IgA1或IgA2的抗原结合片段)(例如，人或人源化IgA(例如，人或人源化IgA1或IgA2)的抗原结合片段)；IgD的抗原结合片段(例如，人或人源化IgD的抗原结合片段)；IgE的抗原结合片段(例如，人或人源化IgE的抗原结合片段)；或IgM的抗原结合片段(例如，人或人源化IgM的抗原结合片段)。
“Fv”片段包括一个重链可变结构域和一个轻链可变结构域的非共价连接的二聚体。
“Fab”片段包括轻链的恒定结构域和重链的第一恒定结构域(CH1)以及Fv片段的重链和轻链可变结构域。
“F(ab')2”片段包括在铰链区附近通过二硫键连接的两个Fab片段。
“双可变结构域免疫球蛋白”或“DVD-Ig”是指如例如在以下文献中所述的多价和多特异性结合蛋白：DiGiammarino等人,Methods Mol.Biol.899:145-156,2012；Jakob等人,MABs 5:358-363,2013；以及美国专利号7,612,181；8,258,268；8,586,714；8,716,450；8,722,855；8,735,546；和8,822,645，其每一篇都通过引用以其整体并入。
DART描述在例如Garber,Nature Reviews Drug Discovery 13:799-801,2014中。
抗体或抗原结合抗体片段可以与其表位或抗原以小于1x10-7M、小于1x10-8M、小于1x10-9M、小于1x10-10M、小于1x10-11M、小于1x10-12M、或小于1x10-13M的平衡解离常数(KD)结合。在一些实施方案中，抗体或抗原结合抗体片段可以与其抗原或表位以约1x10-3M至约1x10-5M、约1x10-4M至约1x10-6M、约1x10-5M至约1x10-7M、约1x10-6M至约1x10-8M、约1x10-7M至约1x10-9M、约1x10-8M至约1x10-10M、或约1x10-9M至约1x10-11M(包含端值)的KD结合。
在一些例子中，抗体可以是mAb(例如，单克隆人抗体或人源化抗体)。
在一些实施方案中，mAb可以具有包含一个或多个氨基酸取代的Fc区域，与具有野生型Fc区域的抗体相比，所述一个或多个氨基酸取代导致低的CH2结构域展开温度。在一些实施方案中，mAb可以具有包含一个或多个氨基酸取代的Fc区域，例如与缺乏所述一个或多个氨基酸取代的相似抗体的稳定性相比，所述一个或多个氨基酸取代降低了抗体的稳定性。
在一些实施方案中，mAb可以是IgG1、IgG2、IgG3或IgG4抗体(例如，人或人源化抗体)。在一些优选的实施方案中，mAb是IgG1或IgG4抗体。
在一些实施方案中，mAb是抗C-X-C基序趋化因子受体3(CXCR3)mAb(例如，人或人源化抗体)。在一些实施方案中，抗CXCR3 mAb包含重链，所述重链包含与SEQ ID NO:1至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少99％相同或100％相同的序列或由其组成；和轻链，所述轻链包含与SEQ ID NO:2至少80％相同、至少85％相同、至少90％相同、至少95％相同、至少99％相同或100％相同的序列或由其组成。在一些实施方案中，抗CXCR3抗体包含存在于SEQ ID NO:1中的三个CDR和存在于SEQ ID NO:2中的三个CDR。
在一些实施方案中，mAb是抗分化簇38(CD38)mAb(例如，人或人源化抗CD38抗体)。在一些实施方案中，抗CD38 mAb包含重链，所述重链包含与SEQ ID NO:3至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少99％相同或100％相同的序列或由其组成；和轻链，所述轻链包含与SEQ ID NO:4至少80％相同、至少85％相同、至少90％相同、至少95％相同、至少99％相同或100％相同的序列或由其组成。在一些实施方案中，抗CD38抗体包含存在于SEQID NO:3中的三个CDR和存在于SEQ ID NO:4中的三个CDR。
在一些实施方案中，mAb是抗分化簇38(CD38)-Fc工程化mAb(例如，人或人源化抗体)。在一些实施方案中，抗CD38-Fc工程化mAb包含重链，所述重链包含与SEQ ID NO:5至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少99％相同或100％相同的序列或由其组成；和轻链，所述轻链包含与SEQ ID NO:6至少80％相同、至少85％相同、至少90％相同、至少95％相同、至少99％相同或100％相同的序列或由其组成。在一些实施方案中，抗CD38-Fc工程化mAb包含存在于SEQ ID NO:5中的三个CDR和存在于SEQ ID NO:6中的三个CDR。
在一些实施方案中，mAb是抗癌胚抗原相关细胞粘附分子5(CEACAM5)mAb(例如，人或人源化抗体)。在一些实施方案中，抗CEACAM5 mAb包含重链，所述重链包含与SEQ ID NO:9至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少99％相同或100％相同的序列或由其组成；和轻链，所述轻链包含与SEQ ID NO:10至少80％相同、至少85％相同、至少90％相同、至少95％相同、至少99％相同或100％相同的序列或由其组成。在一些实施方案中，抗CEACAM5抗体包含存在于SEQ ID NO:9中的三个CDR和存在于SEQ ID NO:10中的三个CDR。
在一些实施方案中，mAb是抗癌胚抗原相关细胞粘附分子5(CEACAM5)-Fc工程化mAb(例如，人或人源化抗体)。在一些实施方案中，抗CEACAM5-Fc工程化mAb包含重链，所述重链包含与SEQ ID NO:9至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少99％相同或100％相同的序列或由其组成；和轻链，所述轻链包含与SEQ ID NO:10至少80％相同、至少85％相同、至少90％相同、至少95％相同、至少99％相同或100％相同的序列或由其组成。在一些实施方案中，抗CEACAM5-Fc工程化mAb包含存在于SEQ ID NO:9中的三个CDR和存在于SEQ IDNO:10中的三个CDR。
在一些实施方案中，mAb是抗癌胚抗原相关细胞粘附分子5(CEACAM5)-Fc工程化mAb(例如，人或人源化抗体)。在一些实施方案中，抗CEACAM5-Fc工程化mAb包含重链，所述重链包含与SEQ ID NO:11至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少99％相同或100％相同的序列或由其组成；和轻链，所述轻链包含与SEQ ID NO:12至少80％相同、至少85％相同、至少90％相同、至少95％相同、至少99％相同或100％相同的序列或由其组成。在一些实施方案中，抗CEACAM5-Fc工程化mAb包含存在于SEQ ID NO:11中的三个CDR和存在于SEQ IDNO:12中的三个CDR。
在一些实施方案中，mAb是抗癌胚抗原相关细胞粘附分子5(CEACAM5)-Fc工程化mAb(例如，人或人源化抗体)。在一些实施方案中，抗CEACAM5-Fc工程化mAb包含重链，所述重链包含与SEQ ID NO:13至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少99％相同或100％相同的序列或由其组成；和轻链，所述轻链包含与SEQ ID NO:14至少80％相同、至少85％相同、至少90％相同、至少95％相同、至少99％相同或100％相同的序列或由其组成。在一些实施方案中，抗CEACAM5-Fc工程化mAb包含存在于SEQ ID NO:13中的三个CDR和存在于SEQ IDNO:14中的三个CDR。
在一些实施方案中，抗体可以与药物(例如，化学治疗药物、小分子)、毒素或放射性同位素缀合。在一些实施方案中，抗体可以通过接头与药物缀合。接头的非限制性例子包括：腙接头、肽接头、二硫键接头、硫醚接头。参见例如Carter等人(2008)Cancer J.14(3):154-69；Sanderson等人(2005)Clin.Cancer Res.11(2Pt1):843-852；Chari等人(2008)AccChem Res.41(1):98-107；Oflazoglu等人(2008)Clin.Cancer Res.14(19):6171-6180；和Lu等人(2016)Int.J.Mol.Sci.17(4):561。
抗体可以通过将编码抗体的核酸序列引入细胞中以产生重组细胞来产生；并且在足以表达抗体的条件下培养重组细胞。在一些实施方案中，引入步骤包括将包含编码抗体的序列的表达载体引入细胞中以产生重组细胞。
本文所述的抗原可以由任何细胞(例如，真核细胞)产生。如本文所用，术语“真核细胞”是指具有不同的膜结合核的细胞。此类细胞可以包括例如哺乳动物(例如，啮齿动物、非人灵长类动物或人)、昆虫、真菌或植物细胞。在一些实施方案中，真核细胞是酵母细胞(如酿酒酵母)。在一些实施方案中，真核细胞是高等真核细胞，如哺乳动物、鸟类、植物或昆虫细胞。
培养细胞的方法是本领域熟知的。可以在有利于增殖、分化和生长的条件下将细胞在体外维持。简而言之，可以通过使细胞(例如，任何细胞)与细胞培养基接触来培养细胞，所述细胞培养基包含必需生长因子和补充剂以支持细胞活力和生长。
将核酸和表达载体引入细胞(例如，真核细胞)中的方法是本领域已知的。可用于将核酸引入细胞中的方法的非限制性例子包括脂质转染、转染、电穿孔、显微注射、磷酸钙转染、基于树状大分子的转染、阳离子聚合物转染、细胞挤压、声孔效应、光学转染、穿刺(impalection)、流体动力学递送、磁转染、病毒转导(例如，腺病毒和慢病毒转导)和纳米颗粒转染。
本文提供了方法，所述方法进一步包括使用本领域熟知的技术(例如，硫酸铵沉淀、聚乙二醇沉淀、离子交换色谱(阴离子或阳离子)、基于疏水相互作用的色谱、金属亲和色谱、配体亲和色谱、尺寸排阻色谱)从细胞(例如，真核细胞)分离抗体。
缓冲液
本文所述的配制品可以包含缓冲液(例如，一种或多种缓冲液)(例如，本文所述或本领域已知的任何非限制性缓冲液)。在一些实施方案中，存在于配制品中的抗体或抗原结合抗体片段不显著缓冲配制品的pH。
可存在于本文所述的任何配制品中的缓冲液(例如，一种或多种缓冲液)的非限制性例子包括：乙酸盐、琥珀酸盐、葡萄糖酸盐、组氨酸、柠檬酸盐、磷酸盐和Tris。在本文所述的任何配制品的一些实施方案中，配制品可以包含乙酸盐、组氨酸或磷酸盐。可存在于本文所述的任何配制品中的缓冲液的另外的例子是本领域已知的。
在本文所述的任何配制品中的缓冲液的最终浓度(或一种或多种缓冲液的最终总浓度)可以为约0.01mM至约100mM、约0.01mM至约95mM、约0.01mM至约90mM、约0.01mM至约85mM、约0.01mM至约80mM、约0.01mM至约75mM、约0.01mM至约70mM、约0.01mM至约65mM、约0.01mM至约60mM、约0.01mM至约55mM、约0.01mM至约50mM、约0.01mM至约45mM、约0.01mM至约40mM、约0.01mM至约35mM、约0.01mM至约30mM、约0.01mM至约25mM、约0.01mM至约20mM、约0.01mM至约15mM、约0.01mM至约10mM、约0.01mM至约9mM、约0.01mM至约8.5mM、约0.01mM至约8mM、约0.01mM至约7.5mM、约0.01mM至约7mM、约0.01mM至约6.5mM、约0.01mM至约6mM、约0.01mM至约5mM、约0.01mM至约4.5mM、约0.01mM至约4mM、约0.01mM至约3.5mM、约0.01mM至约3mM、约0.01mM至约2.5mM、约0.01mM至约2mM、约0.01mM至约1.5mM、约0.01mM至约1mM、约0.01mM至约0.9mM、约0.01mM至约0.8mM、约0.01mM至约0.7mM、约0.01mM至约0.6mM、约0.01mM至约0.5mM、约0.01mM至约0.4mM、约0.01mM至约0.3mM、约0.01mM至约0.2mM、约0.01mM至约0.1mM、约0.1mM至约100mM、约0.1mM至约95mM、约0.1mM至约90mM、约0.1mM至约85mM、约0.1mM至约80mM、约0.1mM至约75mM、约0.1mM至约70mM、约0.1mM至约65mM、约0.1mM至约60mM、约0.1mM至约55mM、约0.1mM至约50mM、约0.1mM至约45mM、约0.1mM至约40mM、约0.1mM至约35mM、约0.1mM至约30mM、约0.1mM至约25mM、约0.1mM至约20mM、约0.1mM至约15mM、约0.1mM至约10mM、约0.1mM至约9mM、约0.1mM至约8mM、约0.1mM至约7mM、约0.1mM至约6mM、约0.1mM至约5mM、约0.1mM至约4mM、约0.1mM至约3mM、约0.1mM至约2mM、约0.1mM至约1mM、约0.1mM至约0.9mM、约0.1mM至约0.8mM、约0.1mM至约0.7mM、约0.1mM至约0.6mM、约0.1mM至约0.5mM、约0.1mM至约0.4mM、约0.1mM至约0.3mM、约0.1mM至约0.2mM、约0.2mM至约100mM、约0.2mM至约95mM、约0.2mM至约90mM、约0.2mM至约85mM、约0.2mM至约80mM、约0.2mM至约75mM、约0.2mM至约70mM、约0.2mM至约65mM、约0.2mM至约60mM、约0.2mM至约55mM、约0.2mM至约50mM、约0.2mM至约45mM、约0.2mM至约40mM、约0.2mM至约35mM、约0.2mM至约30mM、约0.2mM至约25mM、约0.2mM至约20mM、约0.2mM至约15mM、约0.2mM至约10mM、约0.2mM至约9mM、约0.2mM至约8mM、约0.2mM至约7mM、约0.2mM至约6mM、约0.2mM至约5mM、约0.2mM至约4mM、约0.2mM至约3mM、约0.2mM至约2mM、约0.2mM至约1mM、约0.2mM至约0.9mM、约0.2mM至约0.8mM、约0.2mM至约0.7mM、约0.2mM至约0.6mM、约0.2mM至约0.5mM、约0.2mM至约0.4mM、约0.2mM至约0.3mM、约0.5mM至约100mM、约0.5mM至约95mM、约0.5mM至约90mM、约0.5mM至约85mM、约0.5mM至约80mM、约0.5mM至约75mM、约0.5mM至约70mM、约0.5mM至约65mM、约0.5mM至约60mM、约0.5mM至约55mM、约0.5mM至约50mM、约0.5mM至约45mM、约0.5mM至约40mM、约0.5mM至约35mM、约0.5mM至约30mM、约0.5mM至约25mM、约0.5mM至约20mM、约0.5mM至约15mM、约0.5mM至约10mM、约0.5mM至约0.9mM、约0.5mM至约0.8mM、约0.5mM至约0.7mM、约0.5mM至约0.5mM至约0.6mM、约0.5mM至约5mM、约0.5mM至约4mM、约0.5mM至约3mM、约0.5mM至约2mM、约0.5mM至约1mM、约0.5mM至约0.9mM、约0.5mM至约0.8mM、约0.5mM至约0.7mM、约0.5mM至约0.6mM、约1mM至约100mM、约1mM至约95mM、约1mM至约90mM、约1mM至约85mM、约1mM至约80mM、约1mM至约75mM、约1mM至约70mM、约1mM至约65mM、约1mM至约60mM、约1mM至约55mM、约1mM至约50mM、约1mM至约45mM、约1mM至约40mM、约1mM至约35mM、约1mM至约30mM、约1mM至约25mM、约1mM至约20mM、约1mM至约15mM、约1mM至约10mM、约1mM至约9mM、约1mM至约8mM、约1mM至约7mM、约1mM至约6mM、约1mM至约5mM、约1mM至约4mM、约1mM至约3mM、约1mM至约2mM、约1mM至约1.8mM、约1mM至约1.6mM、约1mM至约1.4mM、约1mM至约1.2mM、约2mM至约100mM、约2mM至约95mM、约2mM至约90mM、约2mM至约85mM、约2mM至约80mM、约2mM至约75mM、约2mM至约70mM、约2mM至约65mM、约2mM至约60mM、约2mM至约55mM、约2mM至约50mM、约2mM至约45mM、约2mM至约40mM、约2mM至约35mM、约2mM至约30mM、约2mM至约25mM、约2mM至约20mM、约2mM至约15mM、约2mM至约10mM、约2mM至约9mM、约2mM至约8mM、约2mM至约7mM、约2mM至约6mM、约2mM至约5mM、约2mM至约4mM、约2mM至约3mM、约5mM至约100mM、约5mM至约95mM、约5mM至约90mM、约5mM至约85mM、约5mM至约80mM、约5mM至约75mM、约5mM至约70mM、约5mM至约65mM、约5mM至约60mM、约5mM至约55mM、约5mM至约50mM、约5mM至约45mM、约5mM至约40mM、约5mM至约35mM、约5mM至约30mM、约5mM至约25mM、约5mM至约20mM、约5mM至约15mM、约5mM至约10mM、约5mM至约9mM、约5mM至约8mM、约5mM至约7mM、约5mM至约6mM、约10mM至约100mM、约10mM至约95mM、约10mM至约90mM、约10mM至约85mM、约10mM至约80mM、约10mM至约75mM、约10mM至约70mM、约10mM至约65mM、约10mM至约60mM、约10mM至约55mM、约10mM至约50mM、约10mM至约45mM、约10mM至约40mM、约10mM至约35mM、约10mM至约30mM、约10mM至约25mM、约10mM至约20mM、约10mM至约15mM、约10mM至约14mM、约10mM至约13mM、约10mM至约12mM、约10mM至约11mM、约15mM至约100mM、约15mM至约95mM、约15mM至约90mM、约15mM至约85mM、约15mM至约80mM、约15mM至约75mM、约15mM至约70mM、约15mM至约65mM、约15mM至约60mM、约15mM至约55mM、约15mM至约50mM、约15mM至约45mM、约15mM至约40mM、约15mM至约35mM、约15mM至约30mM、约15mM至约25mM、约15mM至约20mM、约15mM至约19mM、约15mM至约18mM、约15mM至约17mM、约15mM至约16mM、约20mM至约100mM、约20mM至约95mM、约20mM至约90mM、约20mM至约85mM、约20mM至约80mM、约20mM至约75mM、约20mM至约70mM、约20mM至约65mM、约20mM至约60mM、约20mM至约55mM、约20mM至约50mM、约20mM至约45mM、约20mM至约40mM、约20mM至约35mM、约20mM至约30mM、约20mM至约25mM、约20mM至约24mM、约20mM至约23mM、约20mM至约22mM、约20mM至约21mM、约25mM至约100mM、约25mM至约95mM、约25mM至约90mM、约25mM至约85mM、约25mM至约80mM、约25mM至约75mM、约25mM至约70mM、约25mM至约65mM、约25mM至约60mM、约25mM至约55mM、约25mM至约50mM、约25mM至约45mM、约25mM至约40mM、约25mM至约35mM、约25mM至约30mM、约25mM至约29mM、约25mM至约28mM、约25mM至约27mM、约25mM至约26mM、约30mM至约100mM、约30mM至约95mM、约30mM至约90mM、约30mM至约85mM、约30mM至约80mM、约30mM至约75mM、约30mM至约70mM、约30mM至约65mM、约30mM至约60mM、约30mM至约55mM、约30mM至约50mM、约30mM至约45mM、约30mM至约40mM、约30mM至约35mM、约30mM至约34mM、约30mM至约33mM、约30mM至约32mM、约30mM至约31mM、约35mM至约100mM、约35mM至约95mM、约35mM至约90mM、约35mM至约85mM、约35mM至约80mM、约35mM至约75mM、约35mM至约70mM、约35mM至约65mM、约35mM至约60mM、约35mM至约55mM、约35mM至约50mM、约35mM至约45mM、约35mM至约40mM、约35mM至约39mM、约35mM至约38mM、约35mM至约37mM、约35mM至36mM、约40mM至约100mM、约40mM至约95mM、约40mM至约90mM、约40mM至约85mM、约40mM至约80mM、约40mM至约75mM、约40mM至约70mM、约40mM至约65mM、约40mM至约60mM、约40mM至约55mM、约40mM至约50mM、约40mM至约45mM、约40mM至约44mM、约40mM至约43mM、约40mM至约42mM、约40mM至约41mM、约45mM至约100mM、约45mM至约95mM、约45mM至约90mM,abou 45mM至约85mM、约45mM至约80mM、约45mM至约75mM、约45mM至约70mM、约45mM至约65mM、约45mM至约60mM、约45mM至约55mM、约45mM至约50mM、约45mM至约49mM、约45mM至约48mM、约45mM至约47mM、约45mM至约46mM、约50mM至约100mM、约50mM至约95mM、约50mM至约90mM、约50mM至约85mM、约50mM至约80mM、约50mM至约75mM、约50mM至约70mM、约50mM至约65mM、约50mM至约60mM、约50mM至约55mM、约50mM至约54mM、约50mM至约53mM、约50mM至约52mM、约50mM至约51mM、约60mM至约100mM、约60mM至约95mM、约60mM至约90mM、约60mM至约85mM、约60mM至约80mM、约60mM至约75mM、约60mM至约70mM、约60mM至约65mM、约60mM至约64mM、约60mM至约63mM、约60mM至约62mM、约60mM至约61mM、约70mM至约100mM、约70mM至约95mM、约70mM至约90mM、约70mM至约85mM、约70mM至约80mM、约70mM至约75mM、约70mM至约74mM、约70mM至约73mM、约70mM至约72mM、约70mM至约71mM、约90mM至约100mM、约90mM至约95mM、约90mM至约94mM、约90mM至约93mM、约90mM至约92mM、或约90mM至约91mM。
盐
本文所述的水性抗体配制品包含选自以下的组的盐(例如，一种或多种盐)：谷氨酸镁、乙酸镁、天冬氨酸镁、硫酸镁、乙酸精氨酸、天冬氨酸精氨酸、谷氨酸精氨酸、硫酸精氨酸、乙酸赖氨酸、天冬氨酸赖氨酸、谷氨酸赖氨酸、硫酸赖氨酸、乙酸钠、天冬氨酸钠、谷氨酸钠、硫酸钠、乙酸锂、天冬氨酸锂、谷氨酸锂和硫酸锂。在一些例子中，本文所述的水性抗体配制品包含选自以下的组的盐(例如一种或多种盐)：谷氨酸镁、乙酸镁、天冬氨酸镁和硫酸镁。
在本文所述的任何配制品中的选自谷氨酸镁、乙酸镁、天冬氨酸镁、硫酸镁、乙酸精氨酸、天冬氨酸精氨酸、谷氨酸精氨酸、硫酸精氨酸、乙酸赖氨酸、天冬氨酸赖氨酸、谷氨酸赖氨酸、硫酸赖氨酸、乙酸钠、天冬氨酸钠、谷氨酸钠、硫酸钠、乙酸锂、天冬氨酸锂、谷氨酸锂和硫酸锂的组的盐的最终浓度(或一种或多种盐的最终总浓度)可以为约0.01mM至约750mM(或本文所述的该范围的任何子范围)。在一些实施方案中，在本文所述的任何配制品中的盐的最终浓度可以为约0.01mM至约750mM、约0.01mM至约700mM、约0.01mM至约650mM、约0.01mM至约600mM、约0.01mM至约550mM、约0.01mM至约500mM、约0.01mM至约450mM、约0.01mM至约400mM、约0.01mM至约350mM、约0.01mM至约300mM、约0.01mM至约290mM、约0.01mM至约280mM、约0.01mM至约270mM、约0.01mM至约260mM、约0.01mM至约250mM、约0.01mM至约240mM、约0.01mM至约230mM、约0.01mM至约220mM、约0.01mM至约210mM、约0.01mM至约200mM、约0.01mM至约190mM、约0.01mM至约180mM、约0.01mM至约170mM、约0.01mM至约160mM、约0.01mM至约150mM、约0.01mM至约140mM、约0.01mM至约130mM、约0.01mM至约120mM、约0.01mM至约110mM、约0.01mM至约100mM、约0.01mM至约95mM、约0.01mM至约90mM、约0.01mM至约85mM、约0.01mM至约80mM、约0.01mM至约75mM、约0.01mM至约70mM、约0.01mM至约65mM、约0.01mM至约60mM、约0.01mM至约55mM、约0.01mM至约50mM、约0.01mM至约45mM、约0.01mM至约40mM、约0.01mM至约35mM、约0.01mM至约30mM、约0.01mM至约25mM、约0.01mM至约20mM、约0.01mM至约15mM、约0.01mM至约10mM、约0.01mM至约9mM、约0.01mM至约8mM、约0.01mM至约7mM、约0.01mM至约6mM、约0.01mM至约5mM、约0.01mM至约4mM、约0.01mM至约3mM、约0.01mM至约2mM、约0.01mM至约1mM、约0.01mM至约0.5mM、约0.01mM至约0.2mM、约0.01mM至约0.1mM、约0.1mM至约500mM、约0.1mM至约450mM、约0.1mM至约400mM、约0.1mM至约350mM、约0.1mM至约300mM、约0.1mM至约290mM、约0.1mM至约280mM、约0.1mM至约270mM、约0.1mM至约260mM、约0.1mM至约250mM、约0.1mM至约240mM、约0.1mM至约230mM、约0.1mM至约220mM、约0.1mM至约210mM、约0.1mM至约200mM、约0.1mM至约190mM、约0.1mM至约180mM、约0.1mM至约170mM、约0.1mM至约160mM、约0.1mM至约150mM、约0.1mM至约140mM、约0.1mM至约130mM、约0.1mM至约120mM、约0.1mM至约110mM、约0.1mM至约100mM、约0.1mM至约95mM、约0.1mM至约90mM、约0.1mM至约85mM、约0.1mM至约80mM、约0.1mM至约75mM、约0.1mM至约70mM、约0.1mM至约65mM、约0.1mM至约60mM、约0.1mM至约55mM、约0.1mM至约50mM、约0.1mM至约45mM、约0.1mM至约40mM、约0.1mM至约35mM、约0.1mM至约30mM、约0.1mM至约25mM、约0.1mM至约20mM、约0.1mM至约15mM、约0.1mM至约10mM、约0.1mM至约9mM、约0.1mM至约8mM、约0.1mM至约7mM、约0.1mM至约6mM、约0.1mM至约5mM、约0.1mM至约4mM、约0.1mM至约3mM、约0.1mM至约2mM、约0.1mM至约1mM、约0.1mM至约0.5mM、约0.1mM至约0.2mM,0.2mM至约750mM、约0.2mM至约700mM、约0.2mM至约650mM、约0.2mM至约600mM、约0.2mM至约550mM、约0.2mM至约500mM、约0.2mM至约450mM、约0.2mM至约400mM、约0.2mM至约350mM、约0.2mM至约300mM、约0.2mM至约290mM、约0.2mM至约280mM、约0.2mM至约270mM、约0.2mM至约260mM、约0.2mM至约250mM、约0.2mM至约240mM、约0.2mM至约230mM、约0.2mM至约220mM、约0.2mM至约210mM、约0.2mM至约200mM、约0.2mM至约190mM、约0.2mM至约180mM、约0.2mM至约170mM、约0.2mM至约160mM、约0.2mM至约150mM、约0.2mM至约140mM、约0.2mM至约130mM、约0.2mM至约120mM、约0.2mM至约110mM、约0.2mM至约100mM、约0.2mM至约95mM、约0.2mM至约90mM、约0.2mM至约85mM、约0.2mM至约80mM、约0.2mM至约75mM、约0.2mM至约70mM、约0.2mM至约65mM、约0.2mM至约60mM、约0.2mM至约55mM、约0.2mM至约50mM、约0.2mM至约45mM、约0.2mM至约40mM、约0.2mM至约35mM、约0.2mM至约30mM、约0.2mM至约25mM、约0.2mM至约20mM、约0.2mM至约15mM、约0.2mM至约10mM、约0.2mM至约9mM、约0.2mM至约8mM、约0.2mM至约7mM、约0.2mM至约6mM、约0.2mM至约5mM、约0.2mM至约4mM、约0.2mM至约3mM、约0.2mM至约2mM、约0.2mM至约1mM、约0.2mM至约0.5mM、约0.5mM至约750mM、约0.5mM至约700mM、约0.5mM至约650mM、约0.5mM至约600mM、约0.5mM至约550mM、约0.5mM至约500mM、约0.5mM至约450mM、约0.5mM至约400mM、约0.5mM至约350mM、约0.5mM至约300mM、约0.5mM至约290mM、约0.5mM至约280mM、约0.5mM至约270mM、约0.5mM至约260mM、约0.5mM至约250mM、约0.5mM至约240mM、约0.5mM至约230mM、约0.5mM至约220mM、约0.5mM至约210mM、约0.5mM至约200mM、约0.5mM至约190mM、约0.5mM至约180mM、约0.5mM至约170mM、约0.5mM至约160mM、约0.5mM至约150mM、约0.5mM至约140mM、约0.5mM至约130mM、约0.5mM至约120mM、约0.5mM至约110mM、约0.5mM至约100mM、约0.5mM至约95mM、约0.5mM至约90mM、约0.5mM至约85mM、约0.5mM至约80mM、约0.5mM至约75mM、约0.5mM至约70mM、约0.5mM至约65mM、约0.5mM至约60mM、约0.5mM至约55mM、约0.5mM至约50mM、约0.5mM至约45mM、约0.5mM至约40mM、约0.5mM至约35mM、约0.5mM至约30mM、约0.5mM至约25mM、约0.5mM至约20mM、约0.5mM至约15mM、约0.5mM至约10mM、约0.5mM至约9mM、约0.5mM至约8mM、约0.5mM至约7mM、约0.5mM至约6mM、约0.5mM至约5mM、约0.5mM至约4mM、约0.5mM至约3mM、约0.5mM至约2mM、约0.5mM至约1mM、约1mM至约750mM、约1mM至约700mM、约1mM至约650mM、约1mM至约600mM、约1mM至约550mM、约1mM至约500mM、约1mM至约450mM、约1mM至约400mM、约1mM至约350mM、约1mM至约300mM、约1mM至约290mM、约1mM至约280mM、约1mM至约270mM、约1mM至约260mM、约1mM至约250mM、约1mM至约240mM、约1mM至约230mM、约1mM至约220mM、约1mM至约210mM、约1mM至约200mM、约1mM至约190mM、约1mM至约180mM、约1mM至约170mM、约1mM至约160mM、约1mM至约150mM、约1mM至约140mM、约1mM至约130mM、约1mM至约120mM、约1mM至约110mM、约1mM至约100mM、约1mM至约95mM、约1mM至约90mM、约1mM至约85mM、约1mM至约80mM、约1mM至约75mM、约1mM至约70mM、约1mM至约65mM、约1mM至约60mM、约1mM至约55mM、约1mM至约50mM、约1mM至约45mM、约1mM至约40mM、约1mM至约35mM、约1mM至约30mM、约1mM至约25mM、约1mM至约20mM、约1mM至约15mM、约1mM至约10mM、约1mM至约9mM、约1mM至约8mM、约1mM至约7mM、约1mM至约6mM、约1mM至约5mM、约1mM至约4mM、约1mM至约3mM、约1mM至约2mM、约2mM至约750mM、约2mM至约700mM、约2mM至约650mM、约2mM至约600mM、约2mM至约550mM、约2mM至约500mM、约2mM至约450mM、约2mM至约400mM、约2mM至约350mM、约2mM至约300mM、约2mM至约290mM、约2mM至约280mM、约2mM至约270mM、约2mM至约260mM、约2mM至约250mM、约2mM至约240mM、约2mM至约230mM、约2mM至约220mM、约2mM至约210mM、约2mM至约200mM、约2mM至约190mM、约2mM至约180mM、约2mM至约170mM、约2mM至约160mM、约2mM至约150mM、约2mM至约140mM、约2mM至约130mM、约2mM至约120mM、约2mM至约110mM、约2mM至约100mM、约2mM至约95mM、约2mM至约90mM、约2mM至约85mM、约2mM至约80mM、约2mM至约75mM、约2mM至约70mM、约2mM至约65mM、约2mM至约60mM、约2mM至约55mM、约2mM至约50mM、约2mM至约45mM、约2mM至约40mM、约2mM至约35mM、约2mM至约30mM、约2mM至约25mM、约2mM至约20mM、约2mM至约15mM、约2mM至约10mM、约2mM至约9mM、约2mM至约8mM、约2mM至约7mM、约2mM至约6mM、约2mM至约5mM、约5mM至约750mM、约5mM至约700mM、约5mM至约650mM、约5mM至约600mM、约5mM至约550mM、约5mM至约500mM、约5mM至约450mM、约5mM至约400mM、约5mM至约350mM、约5mM至约300mM、约5mM至约290mM、约5mM至约280mM、约5mM至约270mM、约5mM至约260mM、约5mM至约250mM、约5mM至约240mM、约5mM至约230mM、约5mM至约220mM、约5mM至约210mM、约5mM至约200mM、约5mM至约190mM、约5mM至约180mM、约5mM至约170mM、约5mM至约160mM、约5mM至约150mM、约5mM至约140mM、约5mM至约130mM、约5mM至约120mM、约5mM至约110mM、约5mM至约100mM、约5mM至约95mM、约5mM至约90mM、约5mM至约85mM、约5mM至约80mM、约5mM至约75mM、约5mM至约70mM、约5mM至约65mM、约5mM至约60mM、约5mM至约55mM、约5mM至约50mM、约5mM至约45mM、约5mM至约40mM、约5mM至约35mM、约5mM至约30mM、约5mM至约25mM、约5mM至约20mM、约5mM至约15mM、约5mM至约10mM、约10mM至约750mM、约10mM至约700mM、约10mM至约650mM、约10mM至约600mM、约10mM至约550mM、约10mM至约500mM、约10mM至约450mM、约10mM至约400mM、约10mM至约350mM、约10mM至约300mM、约10mM至约290mM、约10mM至约280mM、约10mM至约270mM、约10mM至约260mM、约10mM至约250mM、约10mM至约240mM、约10mM至约230mM、约10mM至约220mM、约10mM至约210mM、约10mM至约200mM、约10mM至约190mM、约10mM至约180mM、约10mM至约170mM、约10mM至约160mM、约10mM至约150mM、约10mM至约140mM、约10mM至约130mM、约10mM至约120mM、约10mM至约110mM、约10mM至约100mM、约10mM至约95mM、约10mM至约90mM、约10mM至约85mM、约10mM至约80mM、约10mM至约75mM、约10mM至约70mM、约10mM至约65mM、约10mM至约60mM、约10mM至约55mM、约10mM至约50mM、约10mM至约45mM、约10mM至约40mM、约10mM至约35mM、约10mM至约30mM、约10mM至约25mM、约10mM至约20mM、约10mM至约15mM、约15mM至约750mM、约15mM至约700mM、约15mM至约650mM、约15mM至约600mM、约15mM至约550mM、约15mM至约500mM、约15mM至约450mM、约15mM至约400mM、约15mM至约350mM、约15mM至约300mM、约15mM至约290mM、约15mM至约280mM、约15mM至约270mM、约15mM至约260mM、约15mM至约250mM、约15mM至约240mM、约15mM至约230mM、约15mM至约220mM、约15mM至约210mM、约15mM至约200mM、约15mM至约190mM、约15mM至约180mM、约15mM至约170mM、约15mM至约160mM、约15mM至约150mM、约15mM至约140mM、约15mM至约130mM、约15mM至约120mM、约15mM至约110mM、约15mM至约100mM、约15mM至约95mM、约15mM至约90mM、约15mM至约85mM、约15mM至约80mM、约15mM至约75mM、约15mM至约70mM、约15mM至约65mM、约15mM至约60mM、约15mM至约55mM、约15mM至约50mM、约15mM至约45mM、约15mM至约40mM、约15mM至约35mM、约15mM至约30mM、约15mM至约25mM、约15mM至约20mM、约20mM至约750mM、约20mM至约700mM、约20mM至约650mM、约20mM至约600mM、约20mM至约550mM、约20mM至约500mM、约20mM至约450mM、约20mM至约400mM、约20mM至约350mM、约20mM至约300mM、约20mM至约290mM、约20mM至约280mM、约20mM至约270mM、约20mM至约260mM、约20mM至约250mM、约20mM至约240mM、约20mM至约230mM、约20mM至约220mM、约20mM至约210mM、约20mM至约200mM、约20mM至约190mM、约20mM至约180mM、约20mM至约170mM、约20mM至约160mM、约20mM至约150mM、约20mM至约140mM、约20mM至约130mM、约20mM至约120mM、约20mM至约110mM、约20mM至约100mM、约20mM至约95mM、约20mM至约90mM、约20mM至约85mM、约20mM至约80mM、约20mM至约75mM、约20mM至约70mM、约20mM至约65mM、约20mM至约60mM、约20mM至约55mM、约20mM至约50mM、约20mM至约45mM、约20mM至约40mM、约20mM至约35mM、约20mM至约30mM、约20mM至约25mM、约25mM至约750mM、约25mM至约700mM、约25mM至约650mM、约25mM至约600mM、约25mM至约550mM、约25mM至约500mM、约25mM至约450mM、约25mM至约400mM、约25mM至约350mM、约25mM至约300mM、约25mM至约290mM、约25mM至约280mM、约25mM至约270mM、约25mM至约260mM、约25mM至约250mM、约25mM至约240mM、约25mM至约230mM、约25mM至约220mM、约25mM至约210mM、约25mM至约200mM、约25mM至约190mM、约25mM至约180mM、约25mM至约170mM、约25mM至约160mM、约25mM至约150mM、约25mM至约140mM、约25mM至约130mM、约25mM至约120mM、约25mM至约110mM、约25mM至约100mM、约25mM至约95mM、约25mM至约90mM、约25mM至约85mM、约25mM至约80mM、约25mM至约75mM、约25mM至约70mM、约25mM至约65mM、约25mM至约60mM、约25mM至约50mM、约25mM至约45mM、约25mM至约40mM、约25mM至约35mM、约25mM至约30mM、约30mM至约750mM、约30mM至约700mM、约30mM至约650mM、约30mM至约600mM、约30mM至约550mM、
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50mM、约400mM至约500mM、约400mM至约450mM、约450mM至约750mM、约450mM至约700mM、约450mM至约650mM、约450mM至约600mM、约450mM至约550mM、约450mM至约500mM、约500mM至约750mM、约500mM至约700mM、约500mM至约650mM、约500mM至约600mM、约500mM至约550mM、约550mM至约750mM、约550mM至约700mM、约550mM至约650mM、约550mM至约600mM、约600mM至约750mM、约600mM至约700mM、约600mM至约650mM、约650mM至约750mM、约650mM至约700mM、或约700至约750mM。
pH
本文所述的任何水性抗体配制品的pH可以为约4至约8、约4至约7.8、约4至约7.6、约4至约7.4、约4至约7.2、约4至约7、约4至约6.8、约4至约6.6、约4至约6.4、约4至约6.2、约4至约6、约4至约5.8、约4至约5.6、约4至约5.4、约4至约5.2、约4至约5、约4至约4.8、约4至约4.6、约4至约4.4、约4至约4.2、约4.2至约8、约4.2至约7.8、约4.2至约7.6、约4.2至约7.4、约4.2至约7.2、约4.2至约7、约4.2至约6.8、约4.2至约6.6、约4.2至约6.4、约4.2至约6.2、约4.2至约6、约4.2至约5.8、约4.2至约5.6、约4.2至约5.4、约4.2至约5.2、约4.2至约5、约4.2至约4.8、约4.2至约4.6、约4.2至约4.4、约4.4至约8、约4.4至约7.8、约4.4至约7.6、约4.4至约7.4、约4.4至约7.2、约4.4至约7、约4.4至约6.8、约4.4至约6.6、约4.4至约6.4、约4.4至约6.2、约4.4至约6、约4.4至约5.8、约4.4至约5.6、约4.4至约5.4、约4.4至约5.2、约4.4至约5、约4.4至约4.8、约4.4至约4.6、约4.6至约8、约4.6至约7.8、约4.6至约7.6、约4.6至约7.4、约4.6至约7.2、约4.6至约7、约4.6至约6.8、约4.6至约6.6、约4.6至约6.4、约4.6至约6.2、约4.6至约6、约4.6至约5.8、约4.6至约5.6、约4.6至约5.4、约4.6至约5.2、约4.6至约5、约4.6至约4.8、约4.8至约8、约4.8至约7.8、约4.8至约7.6、约4.8至约7.4、约4.8至约7.2、约4.8至约7、约4.8至约6.8、约4.8至约6.6、约4.8至约6.4、约4.8至约6.2、约4.8至约6、约4.8至约5.8、约4.8至约5.6、约4.8至约5.4、约4.8至约5.2、约4.8至约5、约5至约8、约5至约7.8、约5至约7.6、约5至约7.4、约5至约7.4、约5至约7.2、约5至约7、约5至约6.8、约5至约6.6、约5至约6.4、约5至约6.2、约5至约6、约5至约5.8、约5至约5.6、约5至约5.4、约5至约5.2、约5.2至约8、约5.2至约7.8、约5.2至约7.6、约5.2至约7.4、约5.2至约7.2、约5.2至约7、约5.2至约6.8、约5.2至约6.6、约5.2至约6.4、约5.2至约6.2、约5.2至约6、约5.2至约5.8、约5.2至约5.6、约5.2至约5.4、约5.4至约8、约5.4至约7.8、约5.4至约7.6、约5.4至约7.4、约5.4至约7.2、约5.4至约7、约5.4至约6.8、约5.4至约6.6、约5.4至约6.4、约5.4至约6.2、约5.4至约6、约5.4至约5.8、约5.4至约5.6、约5.6至约8、约5.6至约7.8、约5.6至约7.6、约5.6至约7.4、约5.6至约7.2、约5.6至约7、约5.6至约6.8、约5.6至约6.6、约5.6至约6.4、约5.6至约6.2、约5.6至约6、约5.6至约5.8、约5.8至约8、约5.8至约7.8、约5.8至约7.6、约5.8至约7.4、约5.8至约7.2、约5.8至约7、约5.8至约6.8、约5.8至约6.6、约5.8至约6.4、约5.8至约6.2、约5.8至约6、约6至约8、约6至约7.8、约6至约7.6、约6至约7.4、约6至约7.2、约6至约7、约6至约6.8、约6至约6.6、约6至约6.4、约6至约6.2、约6.2至约8、约6.2至约7.8、约6.2至约7.6、约6.2至约7.4、约6.2至约7.2、约6.2至约7、约6.2至约6.8、约6.2至约6.6、约6.2至约6.4、约6.4至约8、约6.4至约7.6、约6.4至约7.4、约6.4至约7.2、约6.4至约7、约6.4至约6.8、约6.4至约6.6、约6.6至约8、约6.6至约7.8、约6.6至约7.6、约6.6至约7.4、约6.6至约7.2、约6.6至约7、约6.6至约6.8、约6.8至约8、约6.8至约7.8、约6.8至约7.6、约6.8至约7.4、约6.8至约7.2、约6.8至约7、约7至约8、约7至约7.8、约7至约7.6、约7至约7.4、约7至约7.2、约7.2至约8、约7.2至约7.8、约7.2至约7.6、约7.2至约7.4、约7.4至约8、约7.4至约7.8、约7.4至约7.6、约7.6至约8、约7.6至约7.8、或约7.8至约8。
配制品稳定性
在本文所述的任何水性抗体配制品的一些实施方案中，配制品是稳定的配制品。“稳定的”配制品是这样的配制品，其中在约4℃至约25℃下储存时所述配制品中的目的蛋白质(例如抗体或抗原结合抗体片段)本质上保留了其物理稳定性和/或化学稳定性和/或生物活性。用于测量蛋白质稳定性的多种分析技术是本领域已知的。参见例如Peptide和Protein Drug Delivery,247-301,Vincent Lee编辑,Marcel Dekker,Inc.,New York,N.Y.,Pubs.(1991)和Jones,A.Adv.Drug Delivery Rev.10:29-90(1993)。在实施例章节中描述了用于确定配制品中蛋白质(例如，抗体或抗原结合抗体片段)的稳定性的另外的方法。在一些例子中，根据具有低百分比的降解(例如，片段化)和/或聚集蛋白质的溶液中单体蛋白质的来确定蛋白质(例如，抗体或抗原结合抗体片段)的稳定性。例如，包含稳定蛋白质的水性配制品可以包含至少95％单体蛋白质。可替代地，本发明的水性配制品可以包含不超过5％(例如，不超过4.5％、不超过4.0％、不超过3.5％、不超过3.0％、不超过2.5％、不超过2.0％、不超过1.5％、不超过1.0％或不超过0.5％)的聚集和/或降解蛋白质。
在本文所述的任何水性抗体配制品的一些实施方案中，与对照抗体或抗原结合抗体片段相比(例如，与包含所有相同组分的对照抗体配制品相比，但它不包含以下盐中的任何一种：谷氨酸镁、乙酸镁、天冬氨酸镁、硫酸镁、乙酸精氨酸、天冬氨酸精氨酸、谷氨酸精氨酸、硫酸精氨酸、乙酸赖氨酸、天冬氨酸赖氨酸、谷氨酸赖氨酸、硫酸赖氨酸、乙酸钠、天冬氨酸钠、谷氨酸钠、硫酸钠、乙酸锂、天冬氨酸锂、谷氨酸锂和硫酸锂)，配制品具有改善的稳定性。
在本文所述的任何水性抗体配制品的一些实施方案中，配制品在25℃下1小时至约2年内是稳定的(例如通过SEC得到的HMW％≤5％)。在本文所述的任何水性抗体配制品的一些实施方案中，配制品在25℃下约1小时至约2年(例如约1小时至约24个月、约1小时至约22个月、约1小时至约20个月、约1小时至约18个月、约1小时至约16个月、约1小时至约14个月、约1小时至约12个月、约1小时至约10个月、约1小时至约8个月、约1小时至约6个月、约1小时至约4个月、约1小时至约2个月、约1小时至约1个月、约1小时至约3周、约1小时至约2周、约1小时至约1周、约1小时至约6天、约1小时至约4天、约1小时至约2天、约1小时至约1天、约1小时至约28天、约1小时至约26天、约1小时至约24天、约1小时至约22天、约1小时至约20天、约1小时至约18天、约1小时至约16天、约1小时至约14天、约1小时至约12天、约1小时至约10天、约1小时至约8天、约1小时至约7天、约1小时至约6天、约1小时至约5天、约1小时至约4天、约1小时至约3天、约1小时至约2天、约1小时至约1天、约1小时至约22小时、约1小时至约20小时、约1小时至约18小时、约1小时至约16小时、约1小时至约14小时、约1小时至约12小时、约1小时至约10小时、约1小时至约8小时、约1小时至约6小时、约1小时至约4小时、约1小时至约2小时、约2小时至约24个月、约2小时至约22个月、约2小时至约20个月、约2小时至约18个月、约2小时至约16个月、约2小时至约14个月、约2小时至约12个月、约2小时至约10个月、约2小时至约8个月、约2小时至约6个月、约2小时至约4个月、约2小时至约2个月、约2小时至约1个月、约2小时至约3周、约2小时至约2周、约2小时至约1周、约2小时至约6天、约2小时至约4天、约2小时至约2天、约2小时至约1天、约2小时至约28天、约2小时至约26天、约2小时至约24天、约2小时至约22天、约2小时至约20天、约2小时至约18天、约2小时至约16天、约2小时至约14天、约2小时至约12天、约2小时至约10天、约2小时至约8天、约2小时至约7天、约2小时至约6天、约2小时至约5天、约2小时至约4天、约2小时至约3天、约2小时至约2天、约2小时至约1天、约2小时至约22小时、约2小时至约20小时、约2小时至约18小时、约2小时至约16小时、约2小时至约14小时、约2小时至约12小时、约2小时至约10小时、约2小时至约8小时、约2小时至约6小时、约2小时至约4小时、约4小时至约24个月、约4小时至约22个月、约4小时至约20个月、约4小时至约18个月、约4小时至约16个月、约4小时至约14个月、约4小时至约12个月、约4小时至约10个月、约4小时至约8个月、约4小时至约6个月、约4小时至约4个月、约4小时至约2个月、约4小时至约1个月、约4小时至约3周、约4小时至约2周、约4小时至约1周、约4小时至约6天、约4小时至约4天、约4小时至约2天、约4小时至约1天、约4小时至约28天、约4小时至约26天、约4小时至约24天、约4小时至约22天、约4小时至约20天、约4小时至约18天、约4小时至约16天、约4小时至约14天、约4小时至约12天、约4小时至约10天、约4小时至约8天、约4小时至约7天、约4小时至约6天、约4小时至约5天、约4小时至约4天、约4小时至约3天、约4小时至约2天、约4小时至约1天、约4小时至约22小时、约4小时至约20小时、约4小时至约18小时、约4小时至约16小时、约4小时至约14小时、约4小时至约12小时、约4小时至约10小时、约4小时至约8小时、约4小时至约6小时、约6小时至约24个月、约6小时至约22个月、约6小时至约20个月、约6小时至约18个月、约6小时至约16个月、约6小时至约14个月、约6小时至约12个月、约6小时至约10个月、约6小时至约8个月、约6小时至约6个月、约6小时至约4个月、约6小时至约2个月、约6小时至约1个月、约6小时至约3周、约6小时至约2周、约6小时至约1周、约6小时至约6天、约6小时至约4天、约6小时至约2天、约6小时至约1天、约6小时至约28天、约6小时至约26天、约6小时至约24天、约6小时至约22天、约6小时至约20天、约6小时至约18天、约6小时至约16天、约6小时至约14天、约6小时至约12天、约6小时至约10天、约6小时至约8天、约6小时至约7天、约6小时至约6天、约6小时至约5天、约6小时至约4天、约6小时至约3天、约6小时至约2天、约6小时至约1天、约6小时至约22小时、约6小时至约20小时、约6小时至约18小时、约6小时至约16小时、约6小时至约14小时、约6小时至约12小时、约6小时至约10小时、约6小时至约8小时、约8小时至约24个月、约8小时至约22个月、约8小时至约20个月、约8小时至约18个月、约8小时至约16个月、约8小时至约14个月、约8小时至约12个月、约8小时至约10个月、约8小时至约8个月、约8小时至约6个月、约8小时至约4个月、约8小时至约2个月、约8小时至约1个月、约8小时至约3周、约8小时至约2周、约8小时至约1周、约8小时至约6天、约8小时至约4天、约8小时至约2天、约8小时至约1天、约8小时至约28天、约8小时至约26天、约8小时至约24天、约8小时至约22天、约8小时至约20天、约8小时至约18天、约8小时至约16天、约8小时至约14天、约8小时至约12天、约8小时至约10天、约8小时至约8天、约8小时至约7天、约8小时至约6天、约8小时至约5天、约8小时至约4天、约8小时至约3天、约8小时至约2天、约8小时至约1天、约8小时至约22小时、约8小时至约20小时、约8小时至约18小时、约8小时至约16小时、约8小时至约14小时、约8小时至约12小时、约8小时至约10小时、约10小时至约24个月、约10小时至约22个月、约10小时至约20个月、约10小时至约18个月、约10小时至约16个月、约10小时至约14个月、约10小时至约12个月、约10小时至约10个月、约10小时至约8个月、约10小时至约6个月、约10小时至约4个月、约10小时至约2个月、约10小时至约1个月、约10小时至约3周、约10小时至约2周、约10小时至约1周、约10小时至约6天、约10小时至约4天、约10小时至约2天、约10小时至约1天、约10小时至约28天、约10小时至约26天、约10小时至约24天、约10小时至约22天、约10小时至约20天、约10小时至约18天、约10小时至约16天、约10小时至约14天、约10小时至约12天、约10小时至约10天、约10小时至约8天、约10小时至约7天、约10小时至约6天、约10小时至约5天、约10小时至约4天、约10小时至约3天、约10小时至约2天、约10小时至约1天、约10小时至约22小时、约10小时至约20小时、约10小时至约18小时、约10小时至约16小时、约10小时至约14小时、约10小时至约12小时、约12小时至约24个月、约12小时至约22个月、约12小时至约20个月、约12小时至约18个月、约12小时至约16个月、约12小时至约14个月、约12小时至约12个月、约12小时至约10个月、约12小时至约8个月、约12小时至约6个月、约12小时至约4个月、约12小时至约2个月、约12小时至约1个月、约12小时至约3周、约12小时至约2周、约12小时至约1周、约12小时至约6天、约12小时至约4天、约12小时至约2天、约12小时至约1天、约12小时至约28天、约12小时至约26天、约12小时至约24天、约12小时至约22天、约12小时至约20天、约12小时至约18天、约12小时至约16天、约12小时至约14天、约12小时至约12天、约12小时至约10天、约12小时至约8天、约12小时至约7天、约12小时至约6天、约12小时至约5天、约12小时至约4天、约12小时至约3天、约12小时至约2天、约12小时至约1天、约12小时至约22小时、约12小时至约20小时、约12小时至约18小时、约12小时至约16小时、约12小时至约14小时、约14小时至约24个月、约14小时至约22个月、约14小时至约20个月、约14小时至约18个月、约14小时至约16个月、约14小时至约14个月、约14小时至约12个月、约14小时至约10个月、约14小时至约8个月、约14小时至约6个月、约14小时至约4个月、约14小时至约2个月、约14小时至约1个月、约14小时至约3周、约14小时至约2周、约14小时至约1周、约14小时至约6天、约14小时至约4天、约14小时至约2天、约14小时至约1天、约14小时至约28天、约14小时至约26天、约14小时至约24天、约14小时至约22天、约14小时至约20天、约14小时至约18天、约14小时至约16天、约14小时至约14天、约14小时至约12天、约14小时至约10天、约14小时至约8天、约14小时至约7天、约14小时至约6天、约14小时至约5天、约14小时至约4天、约14小时至约3天、约14小时至约2天、约14小时至约1天、约14小时至约22小时、约14小时至约20小时、约14小时至约18小时、约16小时至约24个月、约16小时至约22个月、约16小时至约20个月、约16小时至约18个月、约16小时至约16个月、约16小时至约14个月、约16小时至约12个月、约16小时至约10个月、约16小时至约8个月、约16小时至约6个月、约16小时至约4个月、约16小时至约2个月、约16小时至约1个月、约16小时至约3周、约16小时至约2周、约16小时至约1周、约16小时至约6天、约16小时至约4天、约16小时至约2天、约16小时至约1天、约16小时至约28天、约16小时至约26天、约16小时至约24天、约16小时至约22天、约16小时至约20天、约16小时至约18天、约16小时至约16天、约16小时至约14天、约16小时至约12天、约16小时至约10天、约16小时至约8天、约16小时至约7天、约16小时至约6天、约16小时至约5天、约16小时至约4天、约16小时至约3天、约16小时至约2天、约16小时至约1天、约16小时至约22小时、约16小时至约20小时、约18小时至约24个月、约18小时至约22个月、约18小时至约20个月、约18小时至约18个月、约18小时至约16个月、约18小时至约14个月、约18小时至约12个月、约18小时至约10个月、约18小时至约8个月、约18小时至约6个月、约18小时至约4个月、约18小时至约2个月、约18小时至约1个月、约18小时至约3周、约18小时至约2周、约18小时至约1周、约18小时至约6天、约18小时至约4天、约18小时至约2天、约18小时至约1天、约18小时至约28天、约18小时至约26天、约18小时至约24天、约18小时至约22天、约18小时至约20天、约18小时至约18天、约18小时至约16天、约18小时至约14天、约18小时至约12天、约18小时至约10天、约18小时至约8天、约18小时至约7天、约18小时至约6天、约18小时至约5天、约18小时至约4天、约18小时至约3天、约18小时至约2天、约18小时至约1天、约18小时至约22小时、约18小时至约20小时、约20小时至约24个月、约20小时至约22个月、约20小时至约20个月、约20小时至约18个月、约20小时至约16个月、约20小时至约14个月、约20小时至约12个月、约20小时至约10个月、约20小时至约8个月、约20小时至约6个月、约20小时至约4个月、约20小时至约2个月、约20小时至约1个月、约20小时至约3周、约20小时至约2周、约20小时至约1周、约20小时至约6天、约20小时至约4天、约20小时至约2天、约20小时至约1天、约20小时至约28天、约20小时至约26天、约20小时至约24天、约20小时至约22天、约20小时至约20天、约20小时至约18天、约20小时至约16天、约20小时至约14天、约20小时至约12天、约20小时至约10天、约20小时至约8天、约20小时至约7天、约20小时至约6天、约20小时至约5天、约20小时至约4天、约20小时至约3天、约20小时至约2天、约20小时至约1天、约20小时至约22小时、约1天至约24个月、约1天至约22个月、约1天至约20个月、约1天至约18个月、约1天至约16个月、约1天至约14个月、约1天至约12个月、约1天至约10个月、约1天至约8个月、约1天至约6个月、约1天至约4个月、约1天至约2个月、约1天至约1个月、约1天至约3周、约1天至约2周、约1天至约1周、约1天至约6天、约1天至约4天、约1天至约2天、约1天至约1天、约1天至约28天、约1天至约26天、约1天至约24天、约1天至约22天、约1天至约20天、约1天至约18天、约1天至约16天、约1天至约14天、约1天至约12天、约1天至约10天、约1天至约8天、约1天至约7天、约1天至约6天、约1天至约5天、约1天至约4天、约1天至约3天、约1天至约2天、约2天至约24个月、约2天至约22个月、约2天至约20个月、约2天至约18个月、约2天至约16个月、约2天至约14个月、约2天至约12个月、约2天至约10个月、约2天至约8个月、约2天至约6个月、约2天至约4个月、约2天至约2个月、约2天至约1个月、约2天至约3周、约2天至约2周、约2天至约1周、约2天至约6天、约2天至约4天、约2天至约2天、约2天至约2天、约2天至约28天、约2天至约26天、约2天至约24天、约2天至约22天、约2天至约20天、约2天至约18天、约2天至约16天、约2天至约14天、约2天至约12天、约2天至约10天、约2天至约8天、约2天至约7天、约2天至约6天、约2天至约5天、约2天至约4天、约2天至约3天、约4天至约24个月、约4天至约22个月、约4天至约20个月、约4天至约18个月、约4天至约16个月、约4天至约14个月、约4天至约12个月、约4天至约10个月、约4天至约8个月、约4天至约6个月、约4天至约4个月、约4天至约2个月、约4天至约1个月、约4天至约3周、约4天至约2周、约4天至约1周、约4天至约6天、约4天至约4天、约4天至约2天、约4天至约4天、约4天至约28天、约4天至约26天、约4天至约24天、约4天至约22天、约4天至约20天、约4天至约18天、约4天至约16天、约4天至约14天、约4天至约12天、约4天至约10天、约4天至约8天、约4天至约7天、约4天至约6天、约4天至约5天、约7天至约24个月、约7天至约22个月、约7天至约20个月、约7天至约18个月、约7天至约16个月、约7天至约14个月、约7天至约12个月、约7天至约10个月、约7天至约8个月、约7天至约6个月、约7天至约4个月、约7天至约2个月、约7天至约1个月、约7天至约3周、约7天至约2周、约7天至约1周、约7天至约6天、约7天至约4天、约7天至约2天、约7天至约7天、约7天至约28天、约7天至约26天、约7天至约24天、约7天至约22天、约7天至约20天、约7天至约18天、约7天至约16天、约7天至约14天、约7天至约12天、约7天至约10天、约7天至约8天、约1周至约24个月、约1周至约22个月、约1周至约20个月、约1周至约18个月、约1周至约16个月、约1周至约14个月、约1周至约12个月、约1周至约10个月、约1周至约8个月、约1周至约6个月、约1周至约4个月、约1周至约2个月、约1周至约1个月、约1周至约3周、约1周至约2周、约2周至约24个月、约2周至约22个月、约2周至约20个月、约2周至约18个月、约2周至约16个月、约2周至约14个月、约2周至约12个月、约2周至约10个月、约2周至约8个月、约2周至约6个月、约2周至约4个月、约2周至约2个月、约2周至约1个月、约2周至约3周、约3周至约24个月、约3周至约22个月、约3周至约20个月、约3周至约18个月、约3周至约16个月、约3周至约14个月、约3周至约12个月、约3周至约10个月、约3周至约8个月、约3周至约6个月、约3周至约4个月、约3周至约2个月、约3周至约1个月、约1个月至约24个月、约1个月至约22个月、约1个月至约20个月、约1个月至约18个月、约1个月至约16个月、约1个月至约14个月、约1个月至约12个月、约1个月至约10个月、约1个月至约8个月、约1个月至约6个月、约1个月至约4个月、约1个月至约2个月、约2个月至约24个月、约2个月至约22个月、约2个月至约20个月、约2个月至约18个月、约2个月至约16个月、约2个月至约14个月、约2个月至约12个月、约2个月至约10个月、约2个月至约8个月、约2个月至约6个月、约2个月至约4个月、约4个月至约24个月、约4个月至约22个月、约4个月至约20个月、约4个月至约18个月、约4个月至约16个月、约4个月至约14个月、约4个月至约12个月、约4个月至约10个月、约4个月至约8个月、约4个月至约6个月、约6个月至约24个月、约6个月至约22个月、约6个月至约20个月、约6个月至约18个月、约6个月至约16个月、约6个月至约14个月、约6个月至约12个月、约6个月至约10个月、约6个月至约8个月、约10个月至约24个月、约10个月至约22个月、约10个月至约20个月、约10个月至约18个月、约10个月至约16个月、约10个月至约14个月、约10个月至约12个月、约12个月至约24个月、约12个月至约22个月、约12个月至约20个月、约12个月至约18个月、约12个月至约16个月、约12个月至约14个月、约14个月至约24个月、约14个月至约22个月、约14个月至约20个月、约14个月至约18个月、约14个月至约16个月、约16个月至约24个月、约16个月至约22个月、约16个月至约20个月、约16个月至约18个月、约18个月至约24个月、约18个月至约22个月、约18个月至约20个月、约20个月至约22个月、约20个月至约24个月、或约22个月至约24个月)内是稳定的(例如，通过SEC得到的HMW％≤5％)(例如，如使用高效尺寸排阻色谱测定)。
在本文所述的任何水性抗体配制品的一些实施方案中，配制品在40℃下约1小时至约8周(例如，约1小时至约6周、约1小时至约4周、约1小时至约2周、约1小时至约1周、约1小时至约6天、约1小时至约4天、约1小时至约2天、约1小时至约1天、约1小时至约22小时、约1小时至约20小时、约1小时至约18小时、约1小时至约16小时、约1小时至约14小时、约1小时至约12小时、约1小时至约10小时、约1小时至约8小时、约1小时至约6小时、约1小时至约4小时、约1小时至约2小时、约2小时至约8周、约2小时至约6周、约2小时至约4周、约2小时至约2周、约2小时至约1周、约2小时至约6天、约2小时至约4天、约2小时至约2天、约2小时至约1天、约2小时至约22小时、约2小时至约20小时、约2小时至约18小时、约2小时至约16小时、约2小时至约14小时、约2小时至约12小时、约2小时至约10小时、约2小时至约8小时、约2小时至约6小时、约2小时至约4小时、约4小时至约8周、约4小时至约6周、约4小时至约4周、约4小时至约2周、约4小时至约1周、约4小时至约6天、约4小时至约4天、约4小时至约2天、约4小时至约1天、约4小时至约22小时、约4小时至约20小时、约4小时至约18小时、约4小时至约16小时、约4小时至约14小时、约4小时至约12小时、约4小时至约10小时、约4小时至约8小时、约4小时至约6小时、约6小时至约8周、约6小时至约6周、约6小时至约4周、约6小时至约2周、约6小时至约1周、约6小时至约6天、约6小时至约4天、约6小时至约2天、约6小时至约1天、约6小时至约22小时、约6小时至约20小时、约6小时至约18小时、约6小时至约16小时、约6小时至约14小时、约6小时至约12小时、约6小时至约10小时、约6小时至约8小时、约8小时至约8周、约8小时至约6周、约8小时至约4周、约8小时至约2周、约8小时至约1周、约8小时至约6天、约8小时至约4天、约8小时至约2天、约8小时至约1天、约8小时至约22小时、约8小时至约20小时、约8小时至约18小时、约8小时至约16小时、约8小时至约14小时、约8小时至约12小时、约8小时至约10小时、约10小时至约8周、约10小时至约6周、约10小时至约4周、约10小时至约2周、约10小时至约1周、约10小时至约6天、约10小时至约4天、约10小时至约2天、约10小时至约1天、约10小时至约22小时、约10小时至约20小时、约10小时至约18小时、约10小时至约16小时、约10小时至约14小时、约10小时至约12小时、约12小时至约8周、约12小时至约6周、约12小时至约4周、约12小时至约2周、约12小时至约1周、约12小时至约6天、约12小时至约4天、约12小时至约2天、约12小时至约1天、约12小时至约22小时、约12小时至约20小时、约12小时至约18小时、约12小时至约16小时、约12小时至约14小时、约14小时至约8周、约14小时至约6周、约14小时至约4周、约14小时至约2周、约14小时至约1周、约14小时至约6天、约14小时至约4天、约14小时至约2天、约14小时至约1天、约14小时至约22小时、约14小时至约20小时、约14小时至约18小时、约14小时至约16小时、约16小时至约8周、约16小时至约6周、约16小时至约4周、约16小时至约2周、约16小时至约1周、约16小时至约6天、约16小时至约4天、约16小时至约2天、约16小时至约1天、约16小时至约22小时、约16小时至约20小时、约16小时至约18小时、约18小时至约8周、约18小时至约6周、约18小时至约4周、约18小时至约2周、约18小时至约1周、约18小时至约6天、约18小时至约4天、约18小时至约2天、约18小时至约1天、约18小时至约22小时、约18小时至约20小时、约20小时至约8周、约20小时至约6周、约20小时至约4周、约20小时至约2周、约20小时至约1周、约20小时至约6天、约20小时至约4天、约20小时至约2天、约20小时至约1天、约20小时至约22小时、约22小时至约8周、约22小时至约6周、约22小时至约4周、约22小时至约2周、约22小时至约1周、约22小时至约6天、约22小时至约4天、约22小时至约2天、约22小时至约24小时、约1天至约8周、约1天至约6周、约1天至约4周、约1天至约2周、约1天至约1周、约1天至约6天、约1天至约4天、约1天至约2天、约2天至约8周、约2天至约6周、约2天至约4周、约2天至约2周、约2天至约1周、约2天至约6天、约2天至约4天、约4天至约8周、约4天至约6周、约4天至约4周、约4天至约2周、约4天至约1周、约4天至约6天、约1周至约8周、约1周至约6周、约1周至约4周、约1周至约2周、约2周至约8周、约2周至约6周、约2周至约4周、约4周至约8周、约4周至约6周、或约6周至约8周)内是稳定的(例如，通过SEC得到的HMW％≤5％)(例如，如使用高效尺寸排阻色谱测定)。
在一些实施方案中，配制品例如在添加盐(例如本文所述的任何盐)之前和/或之后的粘度为约1cP至约50cP、约1cP至约45cP、约1cP至约40cP、约1cP至约35cP、约1cP至约30cP、约1cP至约25cP、约1cP至约20cP、约1cP至约15cP、约1cP至约10cP、约1cP至约5cP、约5cP至约50cP、约5cP至约45cP、约5cP至约40cP、约5cP至约35cP、约5cP至约30cP、约5cP至约25cP、约5cP至约20cP、约5cP至约15cP、约5cP至约10cP、约10cP至约50cP、约10cP至约45cP、约10cP至约40cP、约10cP至约35cP、约10cP至约30cP、约10cP至约25cP、约10cP至约20cP、约10cP至约15cP、约15cP至约50cP、约15cP至约45cP、约15cP至约40cP、约15cP至约35cP、约15cP至约30cP、约15cP至约25cP、约15cP至约20cP、约20cP至约50cP、约20cP至约45cP、约20cP至约40cP、约20cP至约35cP、约20cP至约30cP、约20cP至约25cP、约25cP至约50cP、约25cP至约45cP、约25cP至约40cP、约25cP至约35cP、约25cP至约30cP、约30cP至约50cP、约30cP至约45cP、约30cP至约40cP、约30cP至约35cP、约35cP至约50cP、约35cP至约45cP、约35cP至约40cP、约40cP至约50cP、约40cP至约45cP、或约45cP至约50cP(例如，如使用粘度计测量)。
在一些实施方案中，配制品可以适合于皮下给予、静脉内给予、动脉内给予、眼内给予、腹膜内给予、肌内给予、关节内给予或椎板间给予。
稳定剂
本文所述任何配制品的一些实施方案可以进一步包含稳定剂(例如，一种或多种稳定剂)。稳定剂的非限制性例子包括果糖、麦芽糖、半乳糖、葡萄糖、O-甘露糖、山梨糖、乳糖、蔗糖、海藻糖、纤维二糖、棉子糖、松三糖、麦芽糖糊精、右旋糖酐、淀粉、甘露糖醇、木糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇、葡萄糖醇、蔗糖、海藻糖、棉子糖、麦芽糖、山梨糖醇、甘露糖醇、氨基糖、氯化钠和甘油及其组合。稳定剂的另外的例子是本领域已知的。本文所述的任何配制品中稳定剂的最终浓度(或一种或多种稳定剂的最终总浓度)可以为约0.01mM至约1500mM(或本文所述的该范围的任何子范围)。
氨基酸
本文所述的任何配制品的一些实施方案可以进一步包含氨基酸(例如，一种或多种氨基酸)。氨基酸的非限制性例子包括精氨酸、赖氨酸、组氨酸、脯氨酸、鸟氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、丙氨酸、甘氨酸、谷氨酸和天冬氨酸及其组合。氨基酸的另外的例子是本领域已知的。本文所述的任何配制品中氨基酸的最终浓度(或一种或多种氨基酸的最终总浓度)可以为约0.01mM至约750mM(或本文所述的该范围的任何子范围)
表面活性剂
本文所述的任何配制品的一些实施方案可以进一步包含表面活性剂(例如，一种或多种表面活性剂)。表面活性剂的非限制性例子包括：脱水山梨糖醇单辛酸酯、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、脱水山梨糖醇单棕榈酸酯、脱水山梨糖醇三油酸酯、甘油单辛酸酯、甘油单肉豆蔻酸酯、甘油单硬脂酸酯、十甘油基单硬脂酸酯、十甘油基二硬脂酸酯、十甘油基单亚油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单棕榈酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇三油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇三硬脂酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇四硬脂酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇四油酸酯、聚氧乙烯甘油基单硬脂酸酯、聚乙二醇二硬脂酸酯、聚氧乙烯十二烷基醚、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯丙醚、聚氧乙烯聚氧丙烯十六烷基醚、聚氧乙烯壬基苯基醚、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯山梨糖醇蜂蜡、聚氧乙烯羊毛脂、聚氧乙烯硬脂酸酰胺、十六烷基硫酸钠、十二烷基硫酸钠、油烯基硫酸钠、聚氧乙烯十二烷基硫酸钠、十二烷基磺基琥珀酸酯钠、卵磷脂、甘油磷脂、鞘磷脂、聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯80、泊洛沙姆188、曲通-X、十二烷基硫酸钠、聚乙二醇和丙二醇。表面活性剂的另外的例子是本领域已知的。
在本文所述的任何配制品中的表面活性剂的最终浓度(或一种或多种表面活性剂的最终总浓度)可以为约0.001％w/v至约2％w/v、约0.001％w/v至约1.8％w/v、约0.001％w/v至约1.6％w/v、约0.001％w/v至约1.4％w/v、约0.001％w/v至约1.2％w/v、约0.001％w/v至约1.0％w/v、约0.001％w/v至约0.9％w/v、约0.001％w/v至约0.8％w/v、约0.001％w/v至约0.7％w/v、约0.001％w/v至约0.6％w/v、约0.001％w/v至约0.5％w/v、约0.001％w/v至约0.45％w/v、约0.001％w/v至约0.40％w/v、约0.001％w/v至约0.35％w/v、约0.001％w/v至约0.30％w/v、约0.001％w/v至约0.25％w/v、约0.001％w/v至约0.20％w/v、约0.001％w/v至约0.15％w/v、约0.001％w/v至约0.10％w/v、约0.001％w/v至约0.05％w/v、约0.001％w/v至约0.01％w/v、约0.001％w/v至约0.005％w/v、约0.005％w/v至约2.0％w/v、约0.005％w/v至约1.8％w/v、约0.005％w/v至约1.6％w/v、约0.005％w/v至约1.4％w/v、约0.005％w/v至约1.2％w/v、约0.005％w/v至约1.0％w/v、约0.005％w/v至约0.9％w/v、约0.005％w/v至约0.8％w/v、约0.005％w/v至约0.7％w/v、约0.005％w/v至约0.6％w/v、约0.005％w/v至约0.5％w/v、约0.005％w/v至约0.45％w/v、约0.005％w/v至约0.40％w/v、约0.005％w/v至约0.35％w/v、约0.005％w/v至约0.30％w/v、约0.005％w/v至约0.25％w/v、约0.005％w/v至约0.20％w/v、约0.005％w/v至约0.15％w/v、约0.005％w/v至约0.10％w/v、约0.005％w/v至约0.05％w/v、约0.005％w/v至约0.01％w/v、约0.01％w/v至约2.0％w/v、约0.01％w/v至约1.8％w/v、约0.01％w/v至约1.6％w/v、约0.01％w/v至约1.4％w/v、约0.01％w/v至约1.2％w/v、约0.01％w/v至约1.0％w/v、约0.01％w/v至约0.9％w/v、约0.01％w/v至约0.8％w/v、约0.01％w/v至约0.7％w/v、约0.01％w/v至约0.6％w/v、约0.01％w/v至约0.5％w/v、约0.01％w/v至约0.45％w/v、约0.01％w/v至约0.40％w/v、约0.01％w/v至约0.35％w/v、约0.01％w/v至约0.30％w/v、约0.01％w/v至约0.25％w/v、约0.01％w/v至约0.20％w/v、约0.01％w/v至约0.15％w/v、约0.01％w/v至约0.10％w/v、约0.01％w/v至约0.05％w/v、约0.05％w/v至约2.0％w/v、约0.05％w/v至约1.8％w/v、约0.05％w/v至约1.6％w/v、约0.05％w/v至约1.4％w/v、约0.05％w/v至约1.2％w/v、约0.05％w/v至约1.0％w/v、约0.05％w/v至约0.9％w/v、约0.05％w/v至约0.8％w/v、约0.05％w/v至约0.7％w/v、约0.05％w/v至约0.6％w/v、约0.05％w/v至约0.5％w/v、约0.05％w/v至约0.45％w/v、约0.05％w/v至约0.40％w/v、约0.05％w/v至约0.35％w/v、约0.05％w/v至约0.30％w/v、约0.05％w/v至约0.25％w/v、约0.05％w/v至约0.20％w/v、约0.05％w/v至约0.15％w/v、约0.05％w/v至约0.10％w/v、约0.10％w/v至约2.0％w/v、约0.10％w/v至约1.8％w/v、约0.10％w/v至约1.6％w/v、约0.10％w/v至约1.4％w/v、约0.10％w/v至约1.2％w/v、约0.10％w/v至约1.0％w/v、约0.10％w/v至约0.9％w/v、约0.10％w/v至约0.8％w/v、约0.10％w/v至约0.7％w/v、约0.10％w/v至约0.6％w/v、约0.10％w/v至约0.5％w/v、约0.10％w/v至约0.45％w/v、约0.10％w/v至约0.40％w/v、约0.10％w/v至约0.35％w/v、约0.10％w/v至约0.30％w/v、约0.10％w/v至约0.25％w/v、约0.10％w/v至约0.20％w/v、约0.10％w/v至约0.15％w/v、约0.15％w/v至约2.0％w/v、约0.15％w/v至约1.8％w/v、约0.15％w/v至约1.6％w/v、约0.15％w/v至约1.4％w/v、约0.15％w/v至约1.2％w/v、约0.15％w/v至约1.0％w/v、约0.15％w/v至约0.9％w/v、约0.15％w/v至约0.8％w/v、约0.15％w/v至约0.7％w/v、约0.15％w/v至约0.6％w/v、约0.15％w/v至约0.5％w/v、约0.15％w/v至约0.45％w/v、约0.15％w/v至约0.40％w/v、约0.15％w/v至约0.35％w/v、约0.15％w/v至约0.30％w/v、约0.15％w/v至约0.25％w/v、约0.15％w/v至约0.20％w/v、约0.20％w/v至约2.0％w/v、约0.20％w/v至约1.8％w/v、约0.20％w/v至约1.6％w/v、约0.20％w/v至约1.4％w/v、约0.20％w/v至约1.2％w/v、约0.20％w/v至约1.0％w/v、约0.20％w/v至约0.9％w/v、约0.20％w/v至约0.8％w/v、约0.20％w/v至约0.7％w/v、约0.20％w/v至约0.6％w/v、约0.20％w/v至约0.5％w/v、约0.20％w/v至约0.45％w/v、约0.20％w/v至约0.40％w/v、约0.20％w/v至约0.35％w/v、约0.20％w/v至约0.30％w/v、约0.20％w/v至约0.25％w/v、约0.25％w/v至约2.0％w/v、约0.25％w/v至约1.8％w/v、约0.25％w/v至约1.6％w/v、约0.25％w/v至约1.4％w/v、约0.25％w/v至约1.2％w/v、约0.25％w/v至约1.0％w/v、约0.25％w/v至约0.9％w/v、约0.25％w/v至约0.8％w/v、约0.25％w/v至约0.7％w/v、约0.25％w/v至约0.6％w/v、约0.25％w/v至约0.5％w/v、约0.25％w/v至约0.45％w/v、约0.25％w/v至约0.40％w/v、约0.25％w/v至约0.35％w/v、约0.25％w/v至约0.30％w/v、约0.30％w/v至约2.0％w/v、约0.30％w/v至约1.8％w/v、约0.30％w/v至约1.6％w/v、约0.30％w/v至约1.4％w/v、约0.30％w/v至约1.2％w/v、约0.30％w/v至约1.0％w/v、约0.30％w/v至约0.9％w/v、约0.30％w/v至约0.8％w/v、约0.30％w/v至约0.7％w/v、约0.30％w/v至约0.6％w/v、约0.30％w/v至约0.5％w/v、约0.30％w/v至约0.45％w/v、约0.30％w/v至约0.40％w/v、约0.30％w/v至约0.35％w/v、约0.35％w/v至约2.0％w/v、约0.35％w/v至约1.8％w/v、约0.35％w/v至约1.6％w/v、约0.35％w/v至约1.4％w/v、约0.35％w/v至约1.2％w/v、约0.35％w/v至约1.0％w/v、约0.35％w/v至约0.9％w/v、约0.35％w/v至约0.8％w/v、约0.35％w/v至约0.7％w/v、约0.35％w/v至约0.6％w/v、约0.35％w/v至约0.5％w/v、约0.35％w/v至约0.45％w/v、约0.35％w/v至约0.40％w/v、约0.40％w/v至约2.0％w/v、约0.40％w/v至约1.8％w/v、约0.40％w/v至约1.6％w/v、约0.40％w/v至约1.4％w/v、约0.40％w/v至约1.2％w/v、约0.40％w/v至约1.0％w/v、约0.40％w/v至约0.9％w/v、约0.40％w/v至约0.8％w/v、约0.40％w/v至约0.7％w/v、约0.40％w/v至约0.6％w/v、约0.40％w/v至约0.5％w/v、约0.40％w/v至约0.45％w/v、约0.45％w/v至约2.0％w/v、约0.45％w/v至约1.8％w/v、约0.45％w/v至约1.6％w/v、约0.45％w/v至约1.4％w/v、约0.45％w/v至约1.2％w/v、约0.45％w/v至约1.0％w/v、约0.45％w/v至约0.9％w/v、约0.45％w/v至约0.8％w/v、约0.45％w/v至约0.7％w/v、约0.45％w/v至约0.6％w/v、约0.45％w/v至约0.5％w/v、约0.5％w/v至约2.0％w/v、约0.5％w/v至约1.8％w/v、约0.5％w/v至约1.6％w/v、约0.5％w/v至约1.4％w/v、约0.5％w/v至约1.2％w/v、约0.5％w/v至约1.0％w/v、约0.5％w/v至约0.9％w/v、约0.5％w/v至约0.8％w/v、约0.5％w/v至约0.7％w/v、约0.5％w/v至约0.6％w/v、约0.6％w/v至约2.0％w/v、约0.6％w/v至约1.8％w/v、约0.6％w/v至约1.6％w/v、约0.6％w/v至约1.4％w/v、约0.6％w/v至约1.2％w/v、约0.6％w/v至约1.0％w/v、约0.6％w/v至约0.9％w/v、约0.6％w/v至约0.8％w/v、约0.6％w/v至约0.7％w/v、约0.7％w/v至约2.0％w/v、约0.7％w/v至约1.8％w/v、约0.7％w/v至约1.6％w/v、约0.7％w/v至约1.4％w/v、约0.7％w/v至约1.2％w/v、约0.7％w/v至约1.0％w/v、约0.7％w/v至约0.9％w/v、约0.7％w/v至约0.8％w/v、约0.8％w/v至约2.0％w/v、约0.8％w/v至约1.8％w/v、约0.8％w/v至约1.6％w/v、约0.8％w/v至约1.4％w/v、约0.8％w/v至约1.2％w/v、约0.8％w/v至约1.0％w/v、约0.8％w/v至约0.9％w/v、约0.9％w/v至约2.0％w/v、约0.9％w/v至约1.8％w/v、约0.9％w/v至约1.6％w/v、约0.9％w/v至约1.4％w/v、约0.9％w/v至约1.2％w/v、约0.9％w/v至约1.0％w/v、约1.0％w/v至约2.0％w/v、约1.0％w/v至约1.8％w/v、约1.0％w/v至约1.6％w/v、约1.0％w/v至约1.4％w/v、约1.0％w/v至约1.2％w/v、约1.2％w/v至约2.0％w/v、约1.2％w/v至约1.8％w/v、约1.2％w/v至约1.6％w/v、约1.2％w/v至约1.4％w/v、约1.4％w/v至约2.0％w/v、约1.4％w/v至约1.8％w/v、约1.4％w/v至约1.6％w/v、约1.6％w/v至约2.0％w/v、约1.6％w/v至约1.8％w/v、或约1.8％w/v至约2.0％w/v。
在本文所述的任何配制品中的表面活性剂的最终浓度(或一种或多种表面活性剂的最终浓度)可以为约0.001mg/mL至约50mg/mL、约0.001mg/mL至约45mg/mL、约0.001mg/mL至约40mg/mL、约0.001mg/mL至约35mg/mL、约0.001mg/mL至约30mg/mL、约0.001mg/mL至约28mg/mL、约0.001mg/mL至约26mg/mL、约0.001mg/mL至约24mg/mL、约0.001mg/mL至约22mg/mL、约0.001mg/mL至约20mg/mL、约0.001mg/mL至约18mg/mL、约0.001mg/mL至约16mg/mL、约0.001mg/mL至约14mg/mL、约0.001mg/mL至约12mg/mL、约0.001mg/mL至约10mg/mL、约0.001mg/mL至约8mg/mL、约0.001mg/mL至约6mg/mL、约0.001mg/mL至约5mg/mL、约0.001mg/mL至约4mg/mL、约0.001mg/mL至约3mg/mL、约0.001mg/mL至约2mg/mL、约0.001mg/mL至约1mg/mL、约0.001mg/mL至约0.5mg/mL、约0.001mg/mL至约0.1mg/mL、约0.001mg/mL至约0.05mg/mL、约0.001mg/mL至约0.005mg/mL、约0.005mg/mL至约50mg/mL、约0.005mg/mL至约45mg/mL、约0.005mg/mL至约40mg/mL、约0.005mg/mL至约35mg/mL、约0.005mg/mL至约30mg/mL、约0.005mg/mL至约28mg/mL、约0.005mg/mL至约26mg/mL、约0.005mg/mL至约24mg/mL、约0.005mg/mL至约22mg/mL、约0.005mg/mL至约20mg/mL、约0.005mg/mL至约18mg/mL、约0.005mg/mL至约16mg/mL、约0.005mg/mL至约14mg/mL、约0.005mg/mL至约12mg/mL、约0.005mg/mL至约10mg/mL、约0.005mg/mL至约8mg/mL、约0.005mg/mL至约6mg/mL、约0.005mg/mL至约5mg/mL、约0.005mg/mL至约4mg/mL、约0.005mg/mL至约3mg/mL、约0.005mg/mL至约2mg/mL、约0.005mg/mL至约1mg/mL、约0.005mg/mL至约0.5mg/mL、约0.005mg/mL至约0.1mg/mL、约0.005mg/mL至约0.05mg/mL、约0.05mg/mL至约50mg/mL、约0.05mg/mL至约45mg/mL、约0.05mg/mL至约40mg/mL、约0.05mg/mL至约35mg/mL、约0.05mg/mL至约30mg/mL、约0.05mg/mL至约28mg/mL、约0.05mg/mL至约26mg/mL、约0.05mg/mL至约24mg/mL、约0.05mg/mL至约22mg/mL、约0.05mg/mL至约20mg/mL、约0.05mg/mL至约18mg/mL、约0.05mg/mL至约16mg/mL、约0.05mg/mL至约14mg/mL、约0.05mg/mL至约12mg/mL、约0.05mg/mL至约10mg/mL、约0.05mg/mL至约8mg/mL、约0.05mg/mL至约6mg/mL、约0.05mg/mL至约5mg/mL、约0.05mg/mL至约4mg/mL、约0.05mg/mL至约3mg/mL、约0.05mg/mL至约2mg/mL、约0.05mg/mL至约1mg/mL、约0.05mg/mL至约0.5mg/mL、约0.05mg/mL至约0.1mg/mL、约0.1mg/mL至约50mg/mL、约0.1mg/mL至约45mg/mL、约0.1mg/mL至约40mg/mL、约0.1mg/mL至约35mg/mL、约0.1mg/mL至约30mg/mL、约0.1mg/mL至约28mg/mL、约0.1mg/mL至约26mg/mL、约0.1mg/mL至约24mg/mL、约0.1mg/mL至约22mg/mL、约0.1mg/mL至约20mg/mL、约0.1mg/mL至约18mg/mL、约0.1mg/mL至约16mg/mL、约0.1mg/mL至约14mg/mL、约0.1mg/mL至约12mg/mL、约0.1mg/mL至约10mg/mL、约0.1mg/mL至约8mg/mL、约0.1mg/mL至约6mg/mL、约0.1mg/mL至约5mg/mL、约0.1mg/mL至约4mg/mL、约0.1mg/mL至约3mg/mL、约0.1mg/mL至约2mg/mL、约0.1mg/mL至约1mg/mL、约0.1mg/mL至约0.5mg/mL、约0.5mg/mL至约50mg/mL、约0.5mg/mL至约45mg/mL、约0.5mg/mL至约40mg/mL、约0.5mg/mL至约35mg/mL、约0.5mg/mL至约30mg/mL、约0.5mg/mL至约28mg/mL、约0.5mg/mL至约26mg/mL、约0.5mg/mL至约24mg/mL、约0.5mg/mL至约22mg/mL、约0.5mg/mL至约20mg/mL、约0.5mg/mL至约18mg/mL、约0.5mg/mL至约16mg/mL、约0.5mg/mL至约14mg/mL、约0.5mg/mL至约12mg/mL、约0.5mg/mL至约10mg/mL、约0.5mg/mL至约8mg/mL、约0.5mg/mL至约6mg/mL、约0.5mg/mL至约5mg/mL、约0.5mg/mL至约4mg/mL、约0.5mg/mL至约3mg/mL、约0.5mg/mL至约2mg/mL、约0.5mg/mL至约1mg/mL、约1mg/mL至约50mg/mL、约1mg/mL至约45mg/mL、约1mg/mL至约40mg/mL、约1mg/mL至约35mg/mL、约1mg/mL至约30mg/mL、约1mg/mL至约28mg/mL、约1mg/mL至约26mg/mL、约1mg/mL至约24mg/mL、约1mg/mL至约22mg/mL、约1mg/mL至约20mg/mL、约1mg/mL至约18mg/mL、约1mg/mL至约16mg/mL、约1mg/mL至约14mg/mL、约1mg/mL至约12mg/mL、约1mg/mL至约10mg/mL、约1mg/mL至约8mg/mL、约1mg/mL至约6mg/mL、约1mg/mL至约5mg/mL、约1mg/mL至约4mg/mL、约1mg/mL至约3mg/mL、约1mg/mL至约2mg/mL、约2mg/mL至约50mg/mL、约2mg/mL至约45mg/mL、约2mg/mL至约40mg/mL、约2mg/mL至约35mg/mL、约2mg/mL至约30mg/mL、约2mg/mL至约28mg/mL、约2mg/mL至约26mg/mL、约2mg/mL至约24mg/mL、约2mg/mL至约22mg/mL、约2mg/mL至约20mg/mL、约2mg/mL至约18mg/mL、约2mg/mL至约16mg/mL、约2mg/mL至约14mg/mL、约2mg/mL至约12mg/mL、约2mg/mL至约10mg/mL、约2mg/mL至约8mg/mL、约2mg/mL至约6mg/mL、约2mg/mL至约5mg/mL、约2mg/mL至约4mg/mL、约2mg/mL至约3mg/mL、约3mg/mL至约50mg/mL、约3mg/mL至约45mg/mL、约3mg/mL至约40mg/mL、约3mg/mL至约35mg/mL、约3mg/mL至约30mg/mL、约3mg/mL至约28mg/mL、约3mg/mL至约26mg/mL、约3mg/mL至约24mg/mL、约3mg/mL至约22mg/mL、约3mg/mL至约20mg/mL、约3mg/mL至约18mg/mL、约3mg/mL至约16mg/mL、约3mg/mL至约14mg/mL、约3mg/mL至约12mg/mL、约3mg/mL至约10mg/mL、约3mg/mL至约8mg/mL、约3mg/mL至约6mg/mL、约3mg/mL至约5mg/mL、约3mg/mL至约4mg/mL、约4mg/mL至约50mg/mL、约4mg/mL至约45mg/mL、约4mg/mL至约40mg/mL、约4mg/mL至约35mg/mL、约4mg/mL至约30mg/mL、约4mg/mL至约28mg/mL、约4mg/mL至约26mg/mL、约4mg/mL至约24mg/mL、约4mg/mL至约22mg/mL、约4mg/mL至约20mg/mL、约4mg/mL至约18mg/mL、约4mg/mL至约16mg/mL、约4mg/mL至约14mg/mL、约4mg/mL至约12mg/mL、约4mg/mL至约10mg/mL、约4mg/mL至约8mg/mL、约4mg/mL至约6mg/mL、约4mg/mL至约5mg/mL、约5mg/mL至约50mg/mL、约5mg/mL至约45mg/mL、约5mg/mL至约40mg/mL、约5mg/mL至约35mg/mL、约5mg/mL至约30mg/mL、约5mg/mL至约28mg/mL、约5mg/mL至约26mg/mL、约5mg/mL至约24mg/mL、约5mg/mL至约22mg/mL、约5mg/mL至约20mg/mL、约5mg/mL至约18mg/mL、约5mg/mL至约16mg/mL、约5mg/mL至约14mg/mL、约5mg/mL至约12mg/mL、约5mg/mL至约10mg/mL、约5mg/mL至约8mg/mL、约5mg/mL至约6mg/mL、约6mg/mL至约50mg/mL、约6mg/mL至约45mg/mL、约6mg/mL至约40mg/mL、约6mg/mL至约35mg/mL、约6mg/mL至约30mg/mL、约6mg/mL至约28mg/mL、约6mg/mL至约26mg/mL、约6mg/mL至约24mg/mL、约6mg/mL至约22mg/mL、约6mg/mL至约20mg/mL、约6mg/mL至约18mg/mL、约6mg/mL至约16mg/mL、约6mg/mL至约14mg/mL、约6mg/mL至约12mg/mL、约6mg/mL至约10mg/mL、约6mg/mL至约8mg/mL、约8mg/mL至约50mg/mL、约8mg/mL至约45mg/mL、约8mg/mL至约40mg/mL、约8mg/mL至约35mg/mL、约8mg/mL至约30mg/mL、约8mg/mL至约28mg/mL、约8mg/mL至约26mg/mL、约8mg/mL至约24mg/mL、约8mg/mL至约22mg/mL、约8mg/mL至约20mg/mL、约8mg/mL至约18mg/mL、约8mg/mL至约16mg/mL、约8mg/mL至约14mg/mL、约8mg/mL至约12mg/mL、约8mg/mL至约10mg/mL、约10mg/mL至约50mg/mL、约10mg/mL至约45mg/mL、约10mg/mL至约40mg/mL、约10mg/mL至约35mg/mL、约10mg/mL至约30mg/mL、约10mg/mL至约28mg/mL、约10mg/mL至约26mg/mL、约10mg/mL至约24mg/mL、约10mg/mL至约22mg/mL、约10mg/mL至约20mg/mL、约10mg/mL至约18mg/mL、约10mg/mL至约16mg/mL、约10mg/mL至约14mg/mL、约10mg/mL至约12mg/mL、约12mg/mL至约50mg/mL、约12mg/mL至约45mg/mL、约12mg/mL至约40mg/mL、约12mg/mL至约35mg/mL、约12mg/mL至约30mg/mL、约12mg/mL至约28mg/mL、约12mg/mL至约26mg/mL、约12mg/mL至约24mg/mL、约12mg/mL至约22mg/mL、约12mg/mL至约20mg/mL、约12mg/mL至约18mg/mL、约12mg/mL至约16mg/mL、约12mg/mL至约14mg/mL、约14mg/mL至约50mg/mL、约14mg/mL至约45mg/mL、约14mg/mL至约40mg/mL、约14mg/mL至约35mg/mL、约14mg/mL至约30mg/mL、约14mg/mL至约28mg/mL、约14mg/mL至约26mg/mL、约14mg/mL至约24mg/mL、约14mg/mL至约22mg/mL、约14mg/mL至约20mg/mL、约14mg/mL至约18mg/mL、约14mg/mL至约16mg/mL、约16mg/mL至约50mg/mL、约16mg/mL至约45mg/mL、约16mg/mL至约40mg/mL、约16mg/mL至约35mg/mL、约16mg/mL至约30mg/mL、约16mg/mL至约28mg/mL、约16mg/mL至约26mg/mL、约16mg/mL至约24mg/mL、约16mg/mL至约22mg/mL、约16mg/mL至约20mg/mL、约16mg/mL至约18mg/mL、约18mg/mL至约50mg/mL、约18mg/mL至约45mg/mL、约18mg/mL至约40mg/mL、约18mg/mL至约35mg/mL、约18mg/mL至约30mg/mL、约18mg/mL至约28mg/mL、约18mg/mL至约26mg/mL、约18mg/mL至约24mg/mL、约18mg/mL至约22mg/mL、约18mg/mL至约20mg/mL、约20mg/mL至约50mg/mL、约20mg/mL至约45mg/mL、约20mg/mL至约40mg/mL、约20mg/mL至约35mg/mL、约20mg/mL至约30mg/mL、约20mg/mL至约28mg/mL、约20mg/mL至约26mg/mL、约20mg/mL至约24mg/mL、约20mg/mL至约22mg/mL、约22mg/mL至约50mg/mL、约22mg/mL至约45mg/mL、约22mg/mL至约40mg/mL、约22mg/mL至约35mg/mL、约22mg/mL至约30mg/mL、约22mg/mL至约28mg/mL、约22mg/mL至约26mg/mL、约22mg/mL至约24mg/mL、约24mg/mL至约50mg/mL、约24mg/mL至约45mg/mL、约24mg/mL至约40mg/mL、约24mg/mL至约35mg/mL、约24mg/mL至约30mg/mL、约24mg/mL至约28mg/mL、约24mg/mL至约26mg/mL、约26mg/mL至约50mg/mL、约26mg/mL至约45mg/mL、约26mg/mL至约40mg/mL、约26mg/mL至约35mg/mL、约26mg/mL至约30mg/mL、约26mg/mL至约28mg/mL、约28mg/mL至约50mg/mL、约28mg/mL至约45mg/mL、约28mg/mL至约40mg/mL、约28mg/mL至约35mg/mL、约28mg/mL至约30mg/mL、约30mg/mL至约50mg/mL、约30mg/mL至约45mg/mL、约30mg/mL至约40mg/mL、约30mg/mL至约35mg/mL、约35mg/mL至约50mg/mL、约35mg/mL至约45mg/mL、约35mg/mL至约40mg/mL、约40mg/mL至约50mg/mL、约40mg/mL至约45mg/mL、或约45mg/mL至约50mg/mL。
注射装置
本文还提供了注射装置，其包含本文所述的任何水性抗体配制品(例如，一种或多种剂量的本文所述的任何水性抗体配制品)。例如，注射装置可以是预装载注射器。此类预装载注射器的非限制性例子是本领域已知的。
试剂盒
本文还提供了试剂盒，其包含本文提供的任何注射装置。本文还提供了试剂盒，其包含含有本文所述的任何水性抗体配制品的一个或多个小瓶。在一些实施方案中，本文提供的任何试剂盒可以进一步包含将任何水性抗体配制品给予至有需要的受试者的说明书。
制备配制品的方法
本文还提供了制备本文所述的任何水性抗体配制品的方法，所述方法包括混合或组合：(i)抗体或其抗原结合片段(例如，本文所述的任何示例性抗体或抗原结合抗体片段)；(ii)缓冲液(例如，任何缓冲液或本文所述的任何缓冲液中的一种或多种)；(iii)选自以下的组的盐(或一种或多种盐)：谷氨酸镁、乙酸镁、天冬氨酸镁、硫酸镁、乙酸精氨酸、天冬氨酸精氨酸、谷氨酸精氨酸、硫酸精氨酸、乙酸赖氨酸、天冬氨酸赖氨酸、谷氨酸赖氨酸、硫酸赖氨酸、乙酸钠、天冬氨酸钠、谷氨酸钠、硫酸钠、乙酸锂、天冬氨酸锂、谷氨酸锂和硫酸锂；(iv)稳定剂；(v)表面活性剂；和(vi)水(例如，无菌水)，其中将(i)至(vi)以足以产生本文所述的任何水性抗体配制品的量混合或组合。
这些方法的一些实施方案可以进一步包括将混合或组合的(i)至(vi)进行过滤。这些方法的一些实施方案可以进一步包括将配制品置于或放置在无菌小瓶(例如，真空密封的无菌小瓶)或注射器(例如，无菌注射器)中。
这些方法中的任何一种的一些实施方案可以进一步包括将稳定剂(例如，本文所述或本领域已知的任何示例性稳定剂中的一种或多种)、氨基酸(例如，本文所述或本领域已知的任何示例性氨基酸中的一种或多种)和表面活性剂(例如，本文中所述或本领域已知的任何示例性表面活性剂中的一种或多种)中的一种或多种(例如，两种或三种)与(i)至(vi)例如以足以产生本文所述的任何水性抗体配制品的量一起添加或混合。
这些方法中的任何一种的一些实施方案可以进一步包括将一种或多种另外的治疗剂与其他组分一起添加或混合。
如本领域技术人员可以理解的，配制品的每种组分的添加顺序可以改变。例如，抗体或抗原结合抗体片段可以是冻干的固体，将其溶解在包含盐和缓冲液的缓冲水溶液中。在另一个例子中，可以将包含抗体或抗原结合抗体片段(冻干粉的形式)和盐的固体溶解在缓冲水溶液(包含缓冲液)中。在一些实施方案中，将包含抗体或抗原结合片段(冻干粉的形式)、缓冲液和盐的固体溶解在水(例如，无菌水)中。
本文还提供了制备水性抗体配制品的方法，所述方法包括混合或组合：(i)抗体或其抗原结合片段；(ii)选自以下的组的盐：谷氨酸镁、乙酸镁、天冬氨酸镁、硫酸镁、乙酸精氨酸、天冬氨酸精氨酸、谷氨酸精氨酸、硫酸精氨酸、乙酸赖氨酸、天冬氨酸赖氨酸、谷氨酸赖氨酸、硫酸赖氨酸、乙酸钠、天冬氨酸钠、谷氨酸钠、硫酸钠、乙酸锂、天冬氨酸锂、谷氨酸锂和硫酸锂；(iii)稳定剂；(iv)表面活性剂；和(v)无菌水，其中将(i)至(v)以足以产生本文所述的任何水性抗体配制品的量混合或组合。在本文所述方法的一些实施方案中，所述方法不包括将缓冲液与(i)至(v)混合或组合，并且所述方法产生不含缓冲液的水性抗体配制品。
这些方法的一些实施方案可以进一步包括将混合或组合的(i)至(v)进行过滤。这些方法的一些实施方案可以进一步包括将配制品置于或放置在无菌小瓶(例如，真空密封的无菌小瓶)或注射器(例如，无菌注射器)中。
这些方法中的任何一种的一些实施方案可以进一步包括将稳定剂(例如，本文所述或本领域已知的任何示例性稳定剂中的一种或多种)、氨基酸(例如，本文所述的任何示例性氨基酸，除了组氨酸和精氨酸以外)和表面活性剂(例如，本文中所述或本领域已知的任何示例性表面活性剂中的一种或多种)中的一种或多种(例如，两种或三种)与(i)至(v)例如以足以产生本文所述的任何水性抗体配制品的量一起添加或混合。
这些方法中的任何一种的一些实施方案可以进一步包括将一种或多种另外的治疗剂与其他组分一起添加或混合。
混合或组合可以通过移液、涡旋、摇动搅拌或手动搅动来形成。用于进行混合或组合的其他手段是本领域已知的。
治疗受试者的方法
本文还提供了治疗有需要的受试者的方法，所述方法包括向受试者(例如，本文所述的任何受试者)给予治疗有效量的本文提供的任何水性抗体配制品。在这些方法中的任何一种的一些实施方案中，水性抗体配制品可以通过静脉内、肌内、腹膜内、皮下、动脉内、眼内、眼内、关节内或椎板间给予来给予。在这些方法中的任何一种的一些实施方案中，可以向受试者给予一个或多个剂量的水性抗体配制品。
在一些实施方案中，已经鉴定或诊断受试者(例如，先前鉴定或诊断为患有如下疾病或病症，所述疾病或病症将受益于用存在于水性抗体配制品中的抗体或抗原结合抗体片段的治疗)。
在本文所述的任何方法的一些实施方案中，还可以向受试者给予一种或多种另外的治疗剂。在一些实施方案中，可以在与水性抗体配制品基本相同的时间将所述一种或多种另外的治疗剂给予至受试者。在一些实施方案中，可以在将水性抗体配制品给予至受试者之前或之后，将所述一种或多种另外的治疗剂给予至受试者。
实施例
在以下实施例中进一步描述本发明，所述实施例不限制权利要求中所述的本发明的范围。
抗体配制品的示例性组分
将两种Fc工程化mAb(抗CXCR3-DE IgG1(“抗体A”)和抗CD38-ADE IgG1(“抗体B”))和一种传统mAb(抗CD38 IgG1(“抗体C”))用于构象和动力学稳定性研究以及粘度测量。通过以下赋形剂的组合和适当的pH调节来制备多种配制品：L-精氨酸、L-盐酸精氨酸、L-赖氨酸、L-盐酸赖氨酸、L-盐酸组氨酸、L-天冬氨酸、L-谷氨酸、L-甘氨酸、L-缬氨酸、L-甲硫氨酸、L-丝氨酸、盐酸、硫酸、乙酸、氢氧化钠、氢氧化锂、溴化锂、天冬氨酸镁、谷氨酸镁、硫酸镁、氯化镁、硫氰酸钠、乙酸钠、硫酸铵、蔗糖、海藻糖、山梨糖醇和甘油。
示例性样品制备
所有的糖、多元醇、氨基酸、氨基酸盐和金属盐溶液均在pH 5.5与pH 6.2之间的10mM组氨酸缓冲液中制备。对于热(构象)稳定性测量，通过将赋形剂溶液与储备mAb溶液以约1/50的体积比率掺混来制备1mg/mL mAb配制品。为了动力学稳定性研究和粘度测量，使用Vivaspin-20 30千道尔顿分子量截留(MWCO)膜(General Electric)将储备mAb溶液浓缩并经缓冲液交换为多种赋形剂溶液。将MAb配制品浓缩高达>180mg/mL，随后用相应的赋形剂溶液稀释低至150mg/mL。
示例性水性抗体配制品
在一些实施方案中，水性抗体配制品包含约0.1至约400mg/mL的抗体或其抗原结合片段(例如，本文所述的任何抗体或抗原结合片段)、约0至约100mM的缓冲液(例如，本文所述的任何缓冲液)、约1至约750mM的稳定盐或粘度盐(例如，本文所述的任何稳定盐或粘度盐)、约0.001％至约0.2％的表面活性剂(例如，本文所述的任何表面活性剂)、约0％至约10％的糖或多元醇，其中水性抗体配制品的pH为约4至约8。参见例如表1中的实施方案A。
在一些实施方案中，水性抗体配制品包含约0.1至约300mg/mL的抗体或其抗原结合片段(例如，本文所述的任何抗体或抗原结合片段)、约0至约50mM的缓冲液(例如，本文所述的任何缓冲液)、约5至约500mM的稳定盐或粘度盐(例如，本文所述的任何稳定盐或粘度盐)、约0.01％至约0.1％的表面活性剂(例如，本文所述的任何表面活性剂)、约1％至约8％的糖或多元醇，其中水性抗体配制品的pH为约4.5至约7.5。参见例如表1中的实施方案B。
在一些实施方案中，水性抗体配制品包含约0.1至约200mg/mL的抗体或其抗原结合片段(例如，本文所述的任何抗体或抗原结合片段)、约0至约25mM的缓冲液(例如，本文所述的任何缓冲液)、约25至约300mM的稳定盐或粘度盐(例如，本文所述的任何稳定盐或粘度盐)、约0.01％至约0.06％的表面活性剂(例如，本文所述的任何表面活性剂)、约1.5％至约8％的糖或多元醇，其中水性抗体配制品的pH为约5至约7。参见例如表1中的实施方案C。
在一些实施方案中，水性抗体配制品包含约0至约10mM的缓冲液(例如，本文所述的任何缓冲液)、约300至约750mM的稳定盐或粘度盐(例如，本文所述的任何稳定盐或粘度盐)，其中水性抗体配制品的pH为约5至约6.5。参见例如表1中的实施方案D。
表1.抗体配制品的示例性实施方案
Figure BDA0003415891510000751
在一些实施方案中，水性抗体配制品包含约0.1至约200mg/mL的抗体或其抗原结合片段(例如，本文所述的任何抗体或抗原结合片段)、约1至约100mM的组氨酸缓冲液、约100至约300mM的乙酸镁、约1％至约8％的蔗糖、约0.01％至约0.1％的聚山梨酯80，其中水性抗体配制品的pH为约4.5至约7.5。在一些实施方案中，水性抗体配制品包含约0.1至约200mg/mL的抗体或其抗原结合片段(例如，本文所述的任何抗体或抗原结合片段)、约10mM的组氨酸缓冲液、约200mM的乙酸镁、约2％的蔗糖、约0.05％的聚山梨酯80，其中水性抗体配制品的pH为约5.5。参见例如表2中的实施方案1。
在一些实施方案中，水性抗体配制品包含约0.1至约200mg/mL的抗体或其抗原结合片段(例如，本文所述的任何抗体或抗原结合片段)、约1至约100mM的组氨酸缓冲液、约100至约300mM的天冬氨酸镁、约1％至约8％的蔗糖、约0.01％至约0.1％的聚山梨酯80，其中水性抗体配制品的pH为约4.5至约7.5。在一些实施方案中，水性抗体配制品包含约0.1至约200mg/mL的抗体或其抗原结合片段(例如，本文所述的任何抗体或抗原结合片段)、约10mM的组氨酸缓冲液、约200mM的天冬氨酸镁、约2％的蔗糖、约0.05％的聚山梨酯80，其中水性抗体配制品的pH为约5.5。参见例如表2中的实施方案2。
在一些实施方案中，水性抗体配制品包含约0.1至约200mg/mL的抗体或其抗原结合片段(例如，本文所述的任何抗体或抗原结合片段)、约1至约100mM的组氨酸缓冲液、约100至约300mM的谷氨酸镁、约1％至约8％的蔗糖、约0.01％至约0.1％的聚山梨酯80，其中水性抗体配制品的pH为约4.5至约7.5。在一些实施方案中，水性抗体配制品包含约0.1至约200mg/mL的抗体或其抗原结合片段(例如，本文所述的任何抗体或抗原结合片段)、约10mM的组氨酸缓冲液、约200mM的谷氨酸镁、约2％的蔗糖、约0.05％的聚山梨酯80，其中水性抗体配制品的pH为约5.5。参见例如表2中的实施方案3。
在一些实施方案中，水性抗体配制品包含约0.1至约200mg/mL的抗体或其抗原结合片段(例如，本文所述的任何抗体或抗原结合片段)、约1至约100mM的组氨酸缓冲液、约100至约300mM的硫酸镁、约1％至约8％的蔗糖、约0.01％至约0.1％的聚山梨酯80，其中水性抗体配制品的pH为约4.5至约7.5。在一些实施方案中，水性抗体配制品包含约0.1至约200mg/mL的抗体或其抗原结合片段(例如，本文所述的任何抗体或抗原结合片段)、约10mM的组氨酸缓冲液、约200mM的硫酸镁、约2％的蔗糖、约0.05％的聚山梨酯80，其中水性抗体配制品的pH为约5.5。参见例如表2中的实施方案4。
在一些实施方案中，水性抗体配制品包含约0.1至约200mg/mL的抗体或其抗原结合片段(例如，本文所述的任何抗体或抗原结合片段)、约1至约100mM的组氨酸缓冲液、约100至约300mM的天冬氨酸镁、约1％至约8％的蔗糖、约0.01％至约0.1％的聚山梨酯80，其中水性抗体配制品的pH为约4.5至约7.5。在一些实施方案中，水性抗体配制品包含约0.1至约200mg/mL的抗体或其抗原结合片段(例如，本文所述的任何抗体或抗原结合片段)、约5mM的组氨酸缓冲液、约200mM的天冬氨酸镁、约2％的蔗糖、约0.05％的聚山梨酯80，其中水性抗体配制品的pH为约5.5。参见例如表2中的实施方案5。
在一些实施方案中，水性抗体配制品包含约0.1至约200mg/mL的抗体或其抗原结合片段(例如，本文所述的任何抗体或抗原结合片段)、约1至约100mM的组氨酸缓冲液、约100至约300mM的谷氨酸镁、约1％至约8％的蔗糖、约0.01％至约0.1％的聚山梨酯80，其中水性抗体配制品的pH为约4.5至约7.5。在一些实施方案中，水性抗体配制品包含约0.1至约200mg/mL的抗体或其抗原结合片段(例如，本文所述的任何抗体或抗原结合片段)、约5mM的组氨酸缓冲液、约200mM的谷氨酸镁、约2％的蔗糖、约0.05％的聚山梨酯80，其中水性抗体配制品的pH为约5.5。参见例如表2中的实施方案6。
在一些实施方案中，水性抗体配制品包含约0.1至约200mg/mL的抗体或其抗原结合片段(例如，本文所述的任何抗体或抗原结合片段)、约1至约100mM的乙酸盐缓冲液、约100至约300mM的天冬氨酸镁、约1％至约8％的蔗糖、约0.01％至约0.1％的聚山梨酯80，其中水性抗体配制品的pH为约4.5至约7.5。在一些实施方案中，水性抗体配制品包含约0.1至约200mg/mL的抗体或其抗原结合片段(例如，本文所述的任何抗体或抗原结合片段)、约10mM的乙酸盐缓冲液、约200mM的天冬氨酸镁、约2％的蔗糖、约0.05％的聚山梨酯80，其中水性抗体配制品的pH为约5.0。参见例如表2中的实施方案7。
在一些实施方案中，水性抗体配制品包含约0.1至约200mg/mL的抗体或其抗原结合片段(例如，本文所述的任何抗体或抗原结合片段)、约1至约100mM的乙酸盐缓冲液、约100至约300mM的谷氨酸镁、约1％至约8％的蔗糖、约0.01％至约0.1％的聚山梨酯80，其中水性抗体配制品的pH为约4.5至约7.5。在一些实施方案中，水性抗体配制品包含约0.1至约200mg/mL的抗体或其抗原结合片段(例如，本文所述的任何抗体或抗原结合片段)、约10mM的乙酸盐缓冲液、约200mM的谷氨酸镁、约2％的蔗糖、约0.05％的聚山梨酯80，其中水性抗体配制品的pH为约5.0。参见例如表2中的实施方案8。
在一些实施方案中，水性抗体配制品包含约0.1至约200mg/mL的抗体或其抗原结合片段(例如，本文所述的任何抗体或抗原结合片段)、约1至约100mM的组氨酸缓冲液、约100至约300mM的天冬氨酸镁、约1％至约8％的蔗糖、约0.01％至约0.1％的聚山梨酯80，其中水性抗体配制品的pH为约4.5至约7.5。在一些实施方案中，水性抗体配制品包含约0.1至约200mg/mL的抗体或其抗原结合片段(例如，本文所述的任何抗体或抗原结合片段)、约10mM的组氨酸缓冲液、约200mM的天冬氨酸镁、约2％的蔗糖、约0.05％的聚山梨酯80，其中水性抗体配制品的pH为约6.0。参见例如表2中的实施方案9。
在一些实施方案中，水性抗体配制品包含约0.1至约200mg/mL的抗体或其抗原结合片段(例如，本文所述的任何抗体或抗原结合片段)、约1至约100mM的组氨酸缓冲液、约100至约300mM的谷氨酸镁、约1％至约8％的蔗糖、约0.01％至约0.1％的聚山梨酯80，其中水性抗体配制品的pH为约4.5至约7.5。在一些实施方案中，水性抗体配制品包含约0.1至约200mg/mL的抗体或其抗原结合片段(例如，本文所述的任何抗体或抗原结合片段)、约10mM的组氨酸缓冲液、约200mM的谷氨酸镁、约2％的蔗糖、约0.05％的聚山梨酯80，其中水性抗体配制品的pH为约6.0。参见例如表2中的实施方案10。
在一些实施方案中，水性抗体配制品包含约0.1至约200mg/mL的抗体或其抗原结合片段(例如，本文所述的任何抗体或抗原结合片段)、约1至约100mM的组氨酸缓冲液、约100至约300mM的天冬氨酸锂、约1％至约8％的蔗糖、约0.01％至约0.1％的聚山梨酯80，其中水性抗体配制品的pH为约4.5至约7.5。在一些实施方案中，水性抗体配制品包含约0.1至约200mg/mL的抗体或其抗原结合片段(例如，本文所述的任何抗体或抗原结合片段)、约10mM的组氨酸缓冲液、约200mM的天冬氨酸锂、约2％的蔗糖、约0.05％的聚山梨酯80，其中水性抗体配制品的pH为约5.5。参见例如表2中的实施方案11。
在一些实施方案中，水性抗体配制品包含约0.1至约200mg/mL的抗体或其抗原结合片段(例如，本文所述的任何抗体或抗原结合片段)、约1至约100mM的组氨酸缓冲液、约100至约300mM的谷氨酸锂、约1％至约8％的蔗糖、约0.01％至约0.1％的聚山梨酯80，其中水性抗体配制品的pH为约4.5至约7.5。在一些实施方案中，水性抗体配制品包含约0.1至约200mg/mL的抗体或其抗原结合片段(例如，本文所述的任何抗体或抗原结合片段)，约10mM的组氨酸缓冲液、约200mM的谷氨酸锂、约2％的蔗糖、约0.05％的聚山梨酯80，其中水性抗体配制品的pH为约5.5。参见例如表2中的实施方案12。
在一些实施方案中，水性抗体配制品包含约0.1至约200mg/mL的抗体或其抗原结合片段(例如，本文所述的任何抗体或抗原结合片段)、约1至约100mM的组氨酸缓冲液、约100至约300mM的天冬氨酸钠、约1％至约8％的蔗糖、约0.01％至约0.1％的聚山梨酯80，其中水性抗体配制品的pH为约4.5至约7.5。在一些实施方案中，水性抗体配制品包含约0.1至约200mg/mL的抗体或其抗原结合片段(例如，本文所述的任何抗体或抗原结合片段)、约10mM的组氨酸缓冲液、约200mM的天冬氨酸钠、约2％的蔗糖、约0.05％的聚山梨酯80，其中水性抗体配制品的pH为约5.5。参见例如表2中的实施方案13。
在一些实施方案中，水性抗体配制品包含约0.1至约200mg/mL的抗体或其抗原结合片段(例如，本文所述的任何抗体或抗原结合片段)、约1至约100mM的组氨酸缓冲液、约100至约300mM的谷氨酸钠、约1％至约8％的蔗糖、约0.01％至约0.1％的聚山梨酯80，其中水性抗体配制品的pH为约4.5至约7.5。在一些实施方案中，水性抗体配制品包含约0.1至约200mg/mL的抗体或其抗原结合片段(例如，本文所述的任何抗体或抗原结合片段)、约10mM的组氨酸缓冲液、约200mM的谷氨酸钠、约2％的蔗糖、约0.05％的聚山梨酯80，其中水性抗体配制品的pH为约5.5。参见例如表2中的实施方案14。
在一些实施方案中，水性抗体配制品包含约0.1至约200mg/mL的抗体或其抗原结合片段(例如，本文所述的任何抗体或抗原结合片段)、约1至约100mM的组氨酸缓冲液、约200至约750mM的天冬氨酸精氨酸、约1％至约8％的蔗糖、约0.01％至约0.1％的聚山梨酯80，其中水性抗体配制品的pH为约4.5至约7.5。在一些实施方案中，水性抗体配制品包含约0.1至约200mg/mL的抗体或其抗原结合片段(例如，本文所述的任何抗体或抗原结合片段)、约10mM的组氨酸缓冲液、约300mM的天冬氨酸精氨酸、约2％的蔗糖、约0.05％的聚山梨酯80，其中水性抗体配制品的pH为约5.5。参见例如表2中的实施方案15。
在一些实施方案中，水性抗体配制品包含约0.1至约200mg/mL的抗体或其抗原结合片段(例如，本文所述的任何抗体或抗原结合片段)、约1至约100mM的组氨酸缓冲液、约200至约750mM的谷氨酸精氨酸、约1％至约8％的蔗糖、约0.01％至约0.1％的聚山梨酯80，其中水性抗体配制品的pH为约4.5至约7.5。在一些实施方案中，水性抗体配制品包含约0.1至约200mg/mL的抗体或其抗原结合片段(例如，本文所述的任何抗体或抗原结合片段)、约10mM的组氨酸缓冲液、约300mM的谷氨酸精氨酸、约2％的蔗糖、约0.05％的聚山梨酯80，其中水性抗体配制品的pH为约5.5。参见例如表2中的实施方案16。
在一些实施方案中，水性抗体配制品包含约0.1至约200mg/mL的抗体或其抗原结合片段(例如，本文所述的任何抗体或抗原结合片段)、约1至约100mM的组氨酸缓冲液、约200至约750mM的天冬氨酸赖氨酸、约1％至约8％的蔗糖、约0.01％至约0.1％的聚山梨酯80，其中水性抗体配制品的pH为约4.5至约7.5。在一些实施方案中，水性抗体配制品包含约0.1至约200mg/mL的抗体或其抗原结合片段(例如，本文所述的任何抗体或抗原结合片段)、约10mM的组氨酸缓冲液、约300mM的天冬氨酸赖氨酸、约2％的蔗糖、约0.05％的聚山梨酯80，其中水性抗体配制品的pH为约5.5。参见例如表2中的实施方案17。
在一些实施方案中，水性抗体配制品包含约0.1至约200mg/mL的抗体或其抗原结合片段(例如，本文所述的任何抗体或抗原结合片段)、约1至约100mM的组氨酸缓冲液、约200至约750mM的谷氨酸赖氨酸、约1％至约8％的蔗糖、约0.01％至约0.1％的聚山梨酯80，其中水性抗体配制品的pH为约4.5至约7.5。在一些实施方案中，水性抗体配制品包含约0.1至约200mg/mL的抗体或其抗原结合片段(例如，本文所述的任何抗体或抗原结合片段)、约10mM的组氨酸缓冲液、约300mM的谷氨酸赖氨酸、约2％的蔗糖、约0.05％的聚山梨酯80，其中水性抗体配制品的pH为约5.5。参见例如表2中的实施方案18。
在一些实施方案中，水性抗体配制品包含约0.1至约200mg/mL的抗体或其抗原结合片段(例如，本文所述的任何抗体或抗原结合片段)、约1至约100mM的组氨酸缓冲液、约100至约300mM的天冬氨酸镁、约1％至约8％的海藻糖、约0.01％至约0.1％的聚山梨酯80，其中水性抗体配制品的pH为约4.5至约7.5。在一些实施方案中，水性抗体配制品包含约0.1至约200mg/mL的抗体或其抗原结合片段(例如，本文所述的任何抗体或抗原结合片段)、约10mM的组氨酸缓冲液、约200mM的天冬氨酸镁、约2％的海藻糖、约0.05％的聚山梨酯80，其中水性抗体配制品的pH为约5.5。参见例如表2中的实施方案19。
在一些实施方案中，水性抗体配制品包含约0.1至约200mg/mL的抗体或其抗原结合片段(例如，本文所述的任何抗体或抗原结合片段)、约1至约100mM的组氨酸缓冲液、约100至约300mM的谷氨酸镁、约1％至约8％的海藻糖、约0.01％至约0.1％的聚山梨酯80，其中水性抗体配制品的pH为约4.5至约7.5。在一些实施方案中，水性抗体配制品包含约0.1至约200mg/mL的抗体或其抗原结合片段(例如，本文所述的任何抗体或抗原结合片段)、约10mM的组氨酸缓冲液、约200mM的谷氨酸镁、约2％的海藻糖、约0.05％的聚山梨酯80，其中水性抗体配制品的pH为约5.5。参见例如表2中的实施方案20。
在一些实施方案中，水性抗体配制品包含约0.1至约200mg/mL的抗体或其抗原结合片段(例如，本文所述的任何抗体或抗原结合片段)、约1至约100mM的组氨酸缓冲液、约100至约300mM的天冬氨酸镁、约1％至约8％的蔗糖、约0.01％至约0.1％的聚山梨酯20，其中水性抗体配制品的pH为约4.5至约7.5。在一些实施方案中，水性抗体配制品包含约0.1至约200mg/mL的抗体或其抗原结合片段(例如，本文所述的任何抗体或抗原结合片段)、约10mM的组氨酸缓冲液、约200mM的天冬氨酸镁、约2％的蔗糖、约0.05％的聚山梨酯20，其中水性抗体配制品的pH为约5.5。参见例如表2中的实施方案21。
在一些实施方案中，水性抗体配制品包含约0.1至约200mg/mL的抗体或其抗原结合片段(例如，本文所述的任何抗体或抗原结合片段)、约1至约100mM的组氨酸缓冲液、约100至约300mM的谷氨酸镁、约1％至约8％的蔗糖、约0.01％至约0.1％的聚山梨酯20，其中水性抗体配制品的pH为约4.5至约7.5。在一些实施方案中，水性抗体配制品包含约0.1至约200mg/mL的抗体或其抗原结合片段(例如，本文所述的任何抗体或抗原结合片段)、约10mM的组氨酸缓冲液、约200mM的谷氨酸镁、约2％的蔗糖、约0.05％的聚山梨酯20，其中水性抗体配制品的pH为约5.5。参见例如表2中的实施方案22。
在一些实施方案中，水性抗体配制品包含约0.1至约200mg/mL的抗体或其抗原结合片段(例如，本文所述的任何抗体或抗原结合片段)、约1至约100mM的组氨酸缓冲液、约100至约300mM的天冬氨酸镁、约1％至约8％的蔗糖、约0.01％至约0.1％的泊洛沙姆188，其中水性抗体配制品的pH为约4.5至约7.5。在一些实施方案中，水性抗体配制品包含约0.1至约200mg/mL的抗体或其抗原结合片段(例如，本文所述的任何抗体或抗原结合片段)、约10mM的组氨酸缓冲液、约200mM的天冬氨酸镁、约2％的蔗糖、约0.05％的泊洛沙姆188，其中水性抗体配制品的pH为约5.5。参见例如表2中的实施方案23。
在一些实施方案中，水性抗体配制品包含约0.1至约200mg/mL的抗体或其抗原结合片段(例如，本文所述的任何抗体或抗原结合片段)、约1至约100mM的组氨酸缓冲液、约100至约300mM的谷氨酸镁、约1％至约8％的蔗糖、约0.01％至约0.1％的泊洛沙姆188，其中水性抗体配制品的pH为约4.5至约7.5。在一些实施方案中，水性抗体配制品包含约0.1至约200mg/mL的抗体或其抗原结合片段(例如，本文所述的任何抗体或抗原结合片段)、约10mM的组氨酸缓冲液、约200mM的谷氨酸镁、约2％的蔗糖、约0.05％的泊洛沙姆188，其中水性抗体配制品的pH为约5.5。参见例如表2中的实施方案24。
表2.抗体配制品的示例性实施方案
Figure BDA0003415891510000811
Figure BDA0003415891510000821
Figure BDA0003415891510000831
通过差示扫描量热法(DSC)测定热(构象)稳定性
通过在毛细血管DSC系统上测量mAb的最低展开温度Tm1评估了热(构象)稳定性。不同赋形剂的特征和浓度对增加Tm1值的影响用于将其在改善构象稳定性方面的有效性进行排序。通过以1℃/min的速率将溶液温度从15℃升至110℃进行测量。将第一个峰的最大值处的温度值指定为Tm1。
通过尺寸排阻色谱(SEC)测定动力学稳定性
通过周期性地测量在40℃下储存4周的mAb配制品中产生的聚集体的量来评估动力学稳定性。在储存0、1、2和4周后，使用SEC来量化聚集和非聚集的mAb分子的水平。通过以0.43mL/min的速率用40mM磷酸盐和150mM氯化钠(pH 7.2)从TSKgel UP-SW3000柱(TosohCo.)洗脱50μg的总mAb来测量样品(检测波长：280nm)。聚集体被指定为高分子量物质(HMWS)，其比非聚集mAb单体更快地洗脱；通过将产生的聚集体的量除以总的聚集+非聚集mAb分子的总和来计算HMWS％。初始聚集速率kagg被认为是HMWS％与储存时间的关系曲线的斜率。
mAb配制品的粘度测量
在initium流变仪(Rheosense)上测量150mg/mL mAb配制品的粘度。MAb配制品以单一剪切速率被迫通过微通道，并在20℃下测量压力。
实施例1：Fc-突变体mAb的稳定化
选择与传统mAb相比具有相对较低CH2结构域展开温度(Tm1)的Fc工程化mAb(抗体A)。在pH 5.5的10或20mM组氨酸缓冲液中以1mg/mL制备mAb的溶液。赋形剂溶液以20mM和200mM来制备。通过差示扫描量热法(DSC)评价热力学/构象稳定性。此外，在相同的缓冲液-赋形剂-pH溶液中以25或150mg/mL浓度制备mAb的溶液，并在5℃、25℃和40℃下评价动力学或储存稳定性，如通过聚集速率(kagg)所测量。然后根据赋形剂在增加溶液中抗体A的Tm1(ΔTm1)和/或降低kagg方面的有效性来评估赋形剂。根据所用盐的特征，Tm1可以增加多达7℃，并且镁盐通常产生最大的作用(图1)。对于抗体A，精氨酸盐通常作用最小，但仍然是显著的增加。在阴离子中，天冬氨酸盐和谷氨酸盐通常在增加Tm1方面最有效。对于kagg(40℃，150mg/mL抗体A)，观察到随着ΔTm1渐增而总体减小(图2)。根据盐的特征，与对照配制品相比，聚集速率大约减小35倍。镁盐通常导致kagg减小最多，其次是精氨酸、赖氨酸、锂和钠。
实施例2：其他Fc-突变体mAb的稳定化
根据实施例1的结果，选择赋形剂的子集，并使用具有相对较低Tm1的另一种Fc-工程化mAb(抗体B)评价其作为稳定剂的有效性。
制备抗体B(1mg/mL)在pH 5.5和6.2的10mM组氨酸缓冲液中的溶液以用于构象稳定性测量。在pH 6.2的相同缓冲液-赋形剂中制备抗体B(50mg/mL)的溶液以用于动力学稳定性(40℃)分析。与观察到的对于抗体A的作用相似，观察到抗体B的Tm1以盐依赖性方式的增加(图3)。镁盐通常展现出最大的增加。对于阴离子，观察到谷氨酸盐在增加Tm1方面最有效，其次是天冬氨酸盐和硫酸盐。与对Tm1的作用一致，在存在盐的情况下，也注意到kagg的减小(图4)。镁盐通常在增加kagg方面最有效。
实施例3：Fc-突变体mAb(抗体A)的稳定化随着赋形剂浓度而变化
在较高浓度(500mM和750mM)下评价赋形剂对溶液中抗体A的稳定作用。显示所有赋形剂均以浓度依赖性方式通过增加Tm1来改善抗体A的构象稳定性(图5)。镁盐通常展现出Tm1的最大增加；对于谷氨酸镁在750mM下为约15℃。此外，动力学稳定性研究的结果(图6)显示，与实施例1中使用的200mM浓度相比，这些相同赋形剂在500mM下进一步降低聚集和kagg。
实施例4：野生型mAb的稳定化
还评价了与实施例2中使用的赋形剂相同的赋形剂对传统mAb(抗体C)的稳定作用，所述传统mAb(抗体C)的Tm1比我们研究中使用的Fc-突变体高得多。除硫酸盐外，大多数赋形剂随渐增的浓度(200mM、500mM和750mM)适度地改善构象稳定性(图7)。天冬氨酸盐和谷氨酸盐在稳定野生型抗体方面通常更好。
实施例5：另一种野生型mAb及其单和双氨基酸突变体的稳定化
评价了200mM浓度的镁、锂和钠的天冬氨酸盐和谷氨酸盐对野生型抗CEACAM5抗体及其抗体D、抗体E和抗体DE突变体的稳定作用。所有的盐均改善了研究的四种抗体的构象稳定性，对于抗体DE突变体具有最为突出的作用(图8)。在研究的盐中，镁盐对增加Tm1最有效。
实施例6：赋形剂对mAb溶液的粘度和重量摩尔渗透压浓度的影响
还评价了200mM浓度的赋形剂对抗体溶液的粘度的影响。测量在存在和不存在上述赋形剂的情况下抗体A和抗体C溶液(约150mg/mL)的粘度，并将其与在存在传统的稳定赋形剂(如蔗糖)的情况下的粘度进行比较。结果指示，选择的赋形剂(i)与对照溶液相比显著降低了溶液粘度(图9)，和/或(ii)导致与在等效浓度下的蔗糖相比具有更低的粘度(图10)和更低的重量摩尔渗透压浓度的溶液(图11)。对于抗体C，与对照相比，溶液粘度可以降低10倍，并且精氨酸、赖氨酸和镁盐最为有效，其次是钠和锂(图9)。相反，抗体A溶液开始时并不太粘(图10中的对照配制品)。为了改善构象稳定性，向这些溶液中添加蔗糖导致溶液粘度显著增加，尤其是在浓度高于10％时。用研究的任何盐均未观察到溶液粘度的这种增加。对于展现出ΔTm1>3℃的溶液，两种赋形剂种类对溶液粘度的影响最为明显。结果指示，与使用为了稳定蛋白质配制品通常所用的浓度相差不大的浓度(约8％)的蔗糖相关的粘度责任对于本发明中列出的赋形剂本质上不存在。在溶液重量摩尔渗透压浓度的情况下，也观察到了几乎相同的影响(图11)。与200mM盐溶液相比，含有15％和30％蔗糖的溶液展现出更高的重量摩尔渗透压浓度，但不一定具有如通过ΔTm1所测量的显著更高的稳定作用。
其他实施方案
应理解，虽然已经结合本发明的具体实施方式描述了本发明，但是前面的描述旨在说明而不是限制本发明的范围，本发明的范围由所附权利要求的范围限定。其他方面、优点和修改在以下权利要求的范围内。
序列信息
提供了对应于本文公开的示例性抗体的重链和轻链的氨基酸序列。
重链，抗体A-抗CXCR3-DE(S239D、I332E)-Fc突变体(SEQ ID NO:1)
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFTSYAMSWVRQAPGKGLEWVATISHGGTYTYYPDSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARHPIYSGNYQGYFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPDVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPEEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG
轻链，抗体A-抗CXCR3-DE(S239D、I332E)-Fc突变体(SEQ ID NO:2)
DIQLTQSPSFLSASVGDRVTITCRASSGVNYLYWYQQKPGKAPKLWIYFTSTLASGVPSRFSGSGSGNEYTLTISSLQPEDFATYYCQQFTSSPYTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
重链，抗体C-抗CD38(伊沙妥昔单抗)-野生型IgG1 Fc(SEQ ID NO:3)
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轻链，抗体C-抗CD38(伊沙妥昔单抗)-野生型IgG1 Fc(SEQ ID NO:4)
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重链，抗体B-抗CD38-ADE(G236A、S239D、I332E)-Fc突变体(SEQ ID NO:5)
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轻链，抗体B-抗CD38-ADE(G236A、S239D、I332E)-Fc突变体(SEQ ID NO:6)
DIVMTQSHLSMSTSLGDPVSITCKASQDVSTVVAWYQQKPGQSPRRLIYSASYRYIGVPDRFTGSGAGTDFTFTISSVQAEDLAVYYCQQHYSPPYTFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
重链，抗CEACAM5-野生型IgG1 Fc(SEQ ID NO:7)
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轻链，抗CEACAM5-野生型IgG1 Fc(SEQ ID NO:8)
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重链，抗体D-抗CEACAM5(S239D)-Fc突变体(SEQ ID NO:9)
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轻链，抗体D-抗CEACAM5(S239D)-Fc突变体(SEQ ID NO:10)
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重链，抗体E-抗CEACAM5(I332E)-Fc突变体(SEQ ID NO:11)
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轻链，抗体E-抗CEACAM5(I332E)-Fc突变体(SEQ ID NO:12)
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重链，抗体DE-抗CEACAM5(S239D、I332E)-Fc突变体(SEQ ID NO:13)
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轻链，抗体DE-抗CEACAM5(S239D、I332E)-Fc突变体(SEQ ID NO:14)
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序列表
<110> 赛诺菲
<120> 稳定的低粘度抗体配制品及其用途
<130> 589-321 TW
<150> US 62/837,518
<151> 2019-04-23
<150> EP 20 305 145
<151> 2020-02-17
<160> 14
<170> PatentIn 3.5版
<210> 1
<211> 452
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 重链, 抗体A - 抗CXCR3-DE (S239D,I332E)- Fc突变体
<400> 1
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Thr Ile Ser His Gly Gly Thr Tyr Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg His Pro Ile Tyr Ser Gly Asn Tyr Gln Gly Tyr Phe Asp Tyr
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly
115 120 125
Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly
130 135 140
Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val
145 150 155 160
Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe
165 170 175
Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val
180 185 190
Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val
195 200 205
Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys
210 215 220
Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu
225 230 235 240
Leu Gly Gly Pro Asp Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr
245 250 255
Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val
260 265 270
Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val
275 280 285
Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser
290 295 300
Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu
305 310 315 320
Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala
325 330 335
Pro Glu Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro
340 345 350
Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln
355 360 365
Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala
370 375 380
Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr
385 390 395 400
Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu
405 410 415
Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser
420 425 430
Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser
435 440 445
Leu Ser Pro Gly
450
<210> 2
<211> 213
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 轻链, 抗体A - 抗CXCR3-DE (S239D,I332E)- Fc突变体
<400> 2
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Ser Gly Val Asn Tyr Leu
20 25 30
Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Trp Ile Tyr
35 40 45
Phe Thr Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Asn Glu Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu
65 70 75 80
Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Thr Ser Ser Pro Tyr Thr
85 90 95
Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro
100 105 110
Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr
115 120 125
Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys
130 135 140
Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu
145 150 155 160
Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser
165 170 175
Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala
180 185 190
Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe
195 200 205
Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 3
<211> 449
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 重链, 抗体C - 抗CD38 (伊沙妥昔单抗) - 野生型IgG1
Fc
<400> 3
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Ala Lys Pro Gly Thr
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Trp Met Gln Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Thr Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Gly Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Lys Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met His Leu Ser Ser Leu Ala Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Asp Tyr Tyr Gly Ser Asn Ser Leu Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp
210 215 220
Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly
225 230 235 240
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
245 250 255
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu
260 265 270
Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
275 280 285
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg
290 295 300
Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
305 310 315 320
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu
325 330 335
Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
340 345 350
Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
355 360 365
Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
370 375 380
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
385 390 395 400
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp
405 410 415
Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
420 425 430
Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
435 440 445
Gly
<210> 4
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 轻链, 抗体C- 抗CD38 (伊沙妥昔单抗) - 野生型IgG1
Fc
<400> 4
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser His Leu Ser Met Ser Thr Ser Leu Gly
1 5 10 15
Asp Pro Val Ser Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Val
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Arg Arg Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Ile Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
50 55 60
Ser Gly Ala Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Val Gln Ala
65 70 75 80
Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Ser Pro Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 5
<211> 449
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 重链, 抗体B - 抗CD38-ADE (G236A,S239D,I332E)- Fc
突变体
<400> 5
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Ala Lys Pro Gly Thr
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Trp Met Gln Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Thr Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Gly Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Lys Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met His Leu Ser Ser Leu Ala Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Asp Tyr Tyr Gly Ser Asn Ser Leu Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
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Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys
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Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp
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Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Ala Gly
225 230 235 240
Pro Asp Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
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Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu
260 265 270
Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
275 280 285
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg
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Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
305 310 315 320
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Glu Glu
325 330 335
Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
340 345 350
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355 360 365
Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
370 375 380
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
385 390 395 400
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp
405 410 415
Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
420 425 430
Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
435 440 445
Gly
<210> 6
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 轻链, 抗体B - 抗CD38-ADE (G236A,S239D,I332E)- Fc
突变体
<400> 6
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser His Leu Ser Met Ser Thr Ser Leu Gly
1 5 10 15
Asp Pro Val Ser Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Val
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Arg Arg Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Ile Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
50 55 60
Ser Gly Ala Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Val Gln Ala
65 70 75 80
Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Ser Pro Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
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130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
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Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
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180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 7
<211> 449
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 重链, 抗CEACAM5 - 野生型IgG1 Fc
<400> 7
Glu Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Ser Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Val Phe Ser Ser Tyr
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Asp Met Ser Trp Val Arg Gln Thr Pro Glu Arg Gly Leu Glu Trp Val
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Ala Tyr Ile Ser Ser Gly Gly Gly Ile Thr Tyr Ala Pro Ser Thr Val
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145 150 155 160
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165 170 175
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210 215 220
Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly
225 230 235 240
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
245 250 255
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu
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Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
275 280 285
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg
290 295 300
Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
305 310 315 320
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu
325 330 335
Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
340 345 350
Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
355 360 365
Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
370 375 380
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
385 390 395 400
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp
405 410 415
Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
420 425 430
Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
435 440 445
Gly
<210> 8
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 轻链, 抗CEACAM5 - 野生型IgG1 Fc
<400> 8
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Asn Ile Phe Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Lys Leu Leu Val
35 40 45
Tyr Asn Thr Arg Thr Leu Ala Glu Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Ser Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln His His Tyr Gly Thr Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 9
<211> 449
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 重链, 抗体D - 抗CEACAM5 (S239D) - Fc突变体
<400> 9
Glu Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Ser Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Val Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Asp Met Ser Trp Val Arg Gln Thr Pro Glu Arg Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Tyr Ile Ser Ser Gly Gly Gly Ile Thr Tyr Ala Pro Ser Thr Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Val Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala His Tyr Phe Gly Ser Ser Gly Pro Phe Ala Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp
210 215 220
Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly
225 230 235 240
Pro Asp Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
245 250 255
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu
260 265 270
Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
275 280 285
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg
290 295 300
Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
305 310 315 320
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu
325 330 335
Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
340 345 350
Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
355 360 365
Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
370 375 380
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
385 390 395 400
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp
405 410 415
Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
420 425 430
Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
435 440 445
Gly
<210> 10
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 轻链, 抗体D - 抗CEACAM5 (S239D) - Fc突变体
<400> 10
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Asn Ile Phe Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Lys Leu Leu Val
35 40 45
Tyr Asn Thr Arg Thr Leu Ala Glu Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Ser Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln His His Tyr Gly Thr Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 11
<211> 449
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 重链, 抗体E - 抗CEACAM5 (I332E) - Fc突变体
<400> 11
Glu Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Ser Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Val Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Asp Met Ser Trp Val Arg Gln Thr Pro Glu Arg Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Tyr Ile Ser Ser Gly Gly Gly Ile Thr Tyr Ala Pro Ser Thr Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Val Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala His Tyr Phe Gly Ser Ser Gly Pro Phe Ala Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp
210 215 220
Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly
225 230 235 240
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
245 250 255
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu
260 265 270
Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
275 280 285
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg
290 295 300
Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
305 310 315 320
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Glu Glu
325 330 335
Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
340 345 350
Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
355 360 365
Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
370 375 380
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
385 390 395 400
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp
405 410 415
Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
420 425 430
Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
435 440 445
Gly
<210> 12
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 轻链, 抗体E- 抗CEACAM5 (I332E) - Fc突变体
<400> 12
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Asn Ile Phe Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Lys Leu Leu Val
35 40 45
Tyr Asn Thr Arg Thr Leu Ala Glu Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Ser Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln His His Tyr Gly Thr Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 13
<211> 449
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 重链, 抗体DE - 抗CEACAM5 (S239D,I332E) - Fc突变体
<400> 13
Glu Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Ser Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Val Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Asp Met Ser Trp Val Arg Gln Thr Pro Glu Arg Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Tyr Ile Ser Ser Gly Gly Gly Ile Thr Tyr Ala Pro Ser Thr Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Val Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala His Tyr Phe Gly Ser Ser Gly Pro Phe Ala Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp
210 215 220
Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly
225 230 235 240
Pro Asp Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
245 250 255
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu
260 265 270
Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
275 280 285
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg
290 295 300
Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
305 310 315 320
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Glu Glu
325 330 335
Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
340 345 350
Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
355 360 365
Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
370 375 380
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
385 390 395 400
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp
405 410 415
Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
420 425 430
Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
435 440 445
Gly
<210> 14
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 轻链, 抗体DE - 抗CEACAM5 (S239D,I332E) - Fc突变体
<400> 14
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Asn Ile Phe Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Lys Leu Leu Val
35 40 45
Tyr Asn Thr Arg Thr Leu Ala Glu Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Ser Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln His His Tyr Gly Thr Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210

Claims (84)

1.一种水性抗体配制品，其包含：
约0.1mg/mL至约500mg/mL的抗体或其抗原结合片段；
约1mM至约100mM的缓冲液；和
约1mM至约750mM的选自以下的盐：谷氨酸镁、乙酸镁、天冬氨酸镁、硫酸镁、乙酸精氨酸、天冬氨酸精氨酸、谷氨酸精氨酸、硫酸精氨酸、乙酸赖氨酸、天冬氨酸赖氨酸、谷氨酸赖氨酸、硫酸赖氨酸、乙酸钠、天冬氨酸钠、谷氨酸钠、硫酸钠、乙酸锂、天冬氨酸锂、谷氨酸锂和硫酸锂，
其中所述配制品的pH为约4至约8。
2.一种水性抗体配制品，其包含：
约0.1mg/mL至约500mg/mL的抗体或其抗原结合片段；和
约1mM至约750mM的选自以下的盐：谷氨酸镁、乙酸镁、天冬氨酸镁、硫酸镁、乙酸精氨酸、天冬氨酸精氨酸、谷氨酸精氨酸、硫酸精氨酸、乙酸赖氨酸、天冬氨酸赖氨酸、谷氨酸赖氨酸、硫酸赖氨酸、乙酸钠、天冬氨酸钠、谷氨酸钠、硫酸钠、乙酸锂、天冬氨酸锂、谷氨酸锂和硫酸锂，
其中所述配制品的pH为约4至约8。
3.根据权利要求2所述的配制品，其中所述配制品是不含缓冲液的配制品。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的配制品，其中所述盐是谷氨酸镁、乙酸镁、天冬氨酸镁或硫酸镁或其组合。
5.根据权利要求4所述的配制品，其中所述盐是谷氨酸镁。
6.根据权利要求4所述的配制品，其中所述盐是乙酸镁。
7.根据权利要求4所述的配制品，其中所述盐是天冬氨酸镁。
8.根据权利要求4所述的配制品，其中所述盐是硫酸镁。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的配制品，其中所述配制品包含约10mM至约750mM的所述盐。
10.根据权利要求9所述的配制品，其中所述配制品包含约20mM至约750mM的所述盐。
11.根据权利要求1-3中任一项所述的配制品，其中所述盐是乙酸钠、天冬氨酸钠、谷氨酸钠或硫酸钠。
12.根据权利要求11所述的配制品，其中所述盐是乙酸钠。
13.根据权利要求11所述的配制品，其中所述盐是天冬氨酸钠。
14.根据权利要求11所述的配制品，其中所述盐是谷氨酸钠。
15.根据权利要求11所述的配制品，其中所述盐是硫酸钠。
16.根据权利要求11-15中任一项所述的配制品，其中所述配制品包含约10mM至约750mM的所述盐。
17.根据权利要求16所述的配制品，其中所述配制品包含约20mM至约750mM的所述盐。
18.根据权利要求1-3中任一项所述的配制品，其中所述盐是乙酸锂、天冬氨酸锂、谷氨酸锂或硫酸锂。
19.根据权利要求18所述的配制品，其中所述盐是乙酸锂。
20.根据权利要求18所述的配制品，其中所述盐是天冬氨酸锂。
21.根据权利要求18所述的配制品，其中所述盐是谷氨酸锂。
22.根据权利要求18所述的配制品，其中所述盐是硫酸锂。
23.根据权利要求18-22中任一项所述的配制品，其中所述配制品包含约10mM至约750mM的所述盐。
24.根据权利要求23所述的配制品，其中所述配制品包含约20mM至约750mM的所述盐。
25.根据权利要求1和4-24中任一项所述的配制品，其中所述缓冲液选自：乙酸盐、琥珀酸盐、葡萄糖酸盐、组氨酸、柠檬酸盐和磷酸盐。
26.根据权利要求25所述的配制品，其中所述缓冲液是组氨酸缓冲液。
27.根据权利要求25所述的配制品，其中所述缓冲液是乙酸盐缓冲液。
28.根据权利要求25所述的配制品，其中所述缓冲液是柠檬酸盐缓冲液。
29.根据权利要求25所述的配制品，其中所述缓冲液是磷酸盐缓冲液。
30.根据权利要求1和4-29中任一项所述的配制品，其中所述配制品包含约1mM至约100mM的所述缓冲液。
31.根据权利要求30所述的配制品，其中所述配制品包含约1mM至约75mM的所述缓冲液。
32.根据权利要求31所述的配制品，其中所述配制品包含约1mM至约50mM的所述缓冲液。
33.根据权利要求32所述的配制品，其中所述配制品包含约1mM至约20mM的所述缓冲液。
34.根据权利要求1-33中任一项所述的配制品，其中所述配制品的pH为约5至约6。
35.根据权利要求34所述的配制品，其中所述配制品的pH为约5.5。
36.根据权利要求1-35中任一项所述的配制品，其中所述配制品包含抗体。
37.根据权利要求36所述的配制品，其中所述抗体是单克隆抗体。
38.根据权利要求37所述的配制品，其中所述单克隆抗体是人抗体或人源化抗体。
39.根据权利要求37所述的配制品，其中所述单克隆抗体具有Fc氨基酸取代，与不包含所述Fc氨基酸取代的相似抗体相比，所述Fc氨基酸取代降低了其构象稳定性。
40.根据权利要求37所述的配制品，其中所述单克隆抗体是IgG1或IgG4抗体。
41.根据权利要求37所述的配制品，其中所述单克隆抗体是抗C-X-C基序趋化因子受体3(CXCR3)单克隆抗体。
42.根据权利要求41所述的配制品，其中所述抗CXCR3单克隆抗体包含含有SEQ ID NO：1的重链和含有SEQ ID NO：2的轻链。
43.根据权利要求37所述的配制品，其中所述单克隆抗体是抗癌胚抗原相关细胞粘附分子5(CEACAM5)单克隆抗体。
44.根据权利要求43所述的配制品，其中所述抗CEACAM5单克隆抗体包含含有SEQ IDNO：7的重链和含有SEQ ID NO：8的轻链。
45.根据权利要求37所述的配制品，其中所述单克隆抗体是抗癌胚抗原相关细胞粘附分子5(CEACAM5)-Fc工程化单克隆抗体。
46.根据权利要求45所述的配制品，其中所述抗CEACAM5-Fc工程化单克隆抗体包含含有SEQ ID NO：9的重链和含有SEQ ID NO：10的轻链。
47.根据权利要求45所述的配制品，其中所述抗CEACAM5-Fc工程化单克隆抗体包含含有SEQ ID NO：11的重链和含有SEQ ID NO：12的轻链。
48.根据权利要求45所述的配制品，其中所述抗CEACAM5-Fc工程化单克隆抗体包含含有SEQ ID NO：13的重链和含有SEQ ID NO：14的轻链。
49.根据权利要求1-48中任一项所述的配制品，其中所述配制品包含约0.1mg/mL至400mg/mL的所述抗体或所述抗原结合抗体片段。
50.根据权利要求49所述的配制品，其中所述配制品包含约0.1mg/mL至250mg/mL的所述抗体或所述抗原结合抗体片段。
51.根据权利要求50所述的配制品，其中所述配制品包含约0.1mg/mL至约200mg/mL的所述抗体或所述抗原结合抗体片段。
52.根据权利要求51所述的配制品，其中所述配制品包含约0.1mg/mL至约150mg/mL的所述抗体或所述抗原结合抗体片段。
53.根据权利要求52所述的配制品，其中所述配制品包含约0.1mg/mL至约100mg/mL的所述抗体或所述抗原结合抗体片段。
54.根据权利要求53所述的配制品，其中所述配制品包含约0.1mg/mL至约50mg/mL的所述抗体或所述抗原结合抗体片段。
55.根据权利要求54所述的配制品，其中所述配制品包含约0.1mg/mL至约25mg/mL的所述抗体或所述抗原结合抗体片段。
56.根据权利要求1-55中任一项所述的配制品，其中所述配制品的粘度为约1cP至约50cP。
57.根据权利要求56所述的配制品，其中所述配制品的粘度为约1cP至约40cP。
58.根据权利要求57所述的配制品，其中所述配制品的粘度为约1cP至约30cP。
59.根据权利要求58所述的配制品，其中所述配制品的粘度为约1cP至约20cP。
60.根据权利要求1-59中任一项所述的配制品，其中所述配制品的重量摩尔渗透压浓度为约250mOsm/kg至约1500mOsm/kg。
61.根据权利要求60所述的配制品，其中所述配制品的重量摩尔渗透压浓度为约250mOsm/kg至约750mOsm/kg。
62.根据权利要求61所述的配制品，其中所述配制品的重量摩尔渗透压浓度为约250mOsm/kg至约500mOsm/kg。
63.根据权利要求62所述的配制品，其中所述配制品的重量摩尔渗透压浓度为约250mOsm/kg至约400mOsm/kg。
64.根据权利要求1-63中任一项所述的配制品，其中所述配制品在25℃下约1小时至约2年内是稳定的。
65.根据权利要求1-63所述的配制品，其中所述配制品在40℃下约1小时至约8周内是稳定的。
66.根据权利要求1-65中任一项所述的配制品，其中所述配制品适合于静脉内、肌内或皮下给予。
67.根据权利要求66所述的配制品，其中所述配制品适合于静脉内给予。
68.根据权利要求66所述的配制品，其中所述配制品适合于皮下给予。
69.根据权利要求1-68中任一项所述的配制品，其中所述配制品进一步包含稳定剂、抗氧化剂、金属螯合剂、粘度调节剂、氨基酸和表面活性剂中的一种或多种。
70.根据权利要求69所述的配制品，其中所述稳定剂是果糖、麦芽糖、半乳糖、葡萄糖、O-甘露糖、山梨糖、乳糖、蔗糖、海藻糖、纤维二糖、棉子糖、松三糖、麦芽糖糊精、右旋糖酐、淀粉、甘露糖醇、木糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇、葡萄糖醇、蔗糖、海藻糖、棉子糖、麦芽糖、山梨糖醇、甘露糖醇、氨基糖、氯化钠和甘油。
71.根据权利要求69所述的配制品，其中所述抗氧化剂是甲硫氨酸、抗坏血酸或N-乙酰半胱氨酸。
72.根据权利要求69所述的配制品，其中所述金属螯合剂是乙二胺四乙酸钠(EDTA)、EDTA钙或二乙烯三胺五乙酸(DTPA)。
73.根据权利要求69所述的配制品，其中所述粘度调节剂是精氨酸、组氨酸、赖氨酸、脯氨酸、甘氨酸或氯化钠。
74.根据权利要求69所述的配制品，其中所述表面活性剂选自：脱水山梨糖醇单辛酸酯、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、脱水山梨糖醇单棕榈酸酯、脱水山梨糖醇三油酸酯、甘油单辛酸酯、甘油单肉豆蔻酸酯、甘油单硬脂酸酯、十甘油基单硬脂酸酯、十甘油基二硬脂酸酯、十甘油基单亚油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单棕榈酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇三油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇三硬脂酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇四硬脂酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇四油酸酯、聚氧乙烯甘油基单硬脂酸酯、聚乙二醇二硬脂酸酯、聚氧乙烯十二烷基醚、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯丙醚、聚氧乙烯聚氧丙烯十六烷基醚、聚氧乙烯壬基苯基醚、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯山梨糖醇蜂蜡、聚氧乙烯羊毛脂、聚氧乙烯硬脂酸酰胺、十六烷基硫酸钠、十二烷基硫酸钠、油烯基硫酸钠、聚氧乙烯十二烷基硫酸钠、十二烷基磺基琥珀酸酯钠、卵磷脂、甘油磷脂、鞘磷脂、聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯80、泊洛沙姆188、曲通-X、十二烷基硫酸钠、聚乙二醇和丙二醇。
75.根据权利要求69所述的配制品，其中所述氨基酸选自：精氨酸、赖氨酸、组氨酸、脯氨酸、鸟氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、丙氨酸、甘氨酸、谷氨酸和天冬氨酸。
76.一种注射装置，其包含根据权利要求1-75中任一项所述的配制品。
77.一种试剂盒，其包含含有根据权利要求1-75中任一项所述的配制品的一个或多个小瓶。
78.根据权利要求77所述的试剂盒，其进一步包含用于将所述配制品给予至有需要的受试者的注射装置。
79.一种制备水性抗体配制品的方法，所述方法包括将以下混合或组合：
(i)抗体或其抗原结合片段；
(ii)缓冲液；
(iii)选自以下的盐：谷氨酸镁、乙酸镁、天冬氨酸镁、硫酸镁、乙酸精氨酸、天冬氨酸精氨酸、谷氨酸精氨酸、硫酸精氨酸、乙酸赖氨酸、天冬氨酸赖氨酸、谷氨酸赖氨酸、硫酸赖氨酸、乙酸钠、天冬氨酸钠、谷氨酸钠、硫酸钠、乙酸锂、天冬氨酸锂、谷氨酸锂和硫酸锂，和(iv)稳定剂；
(v)表面活性剂；和
(vi)无菌水，
其中将(i)至(vi)以足以产生根据权利要求1-75中任一项所述的配制品的量混合或组合。
80.根据权利要求79所述的方法，其进一步包括：将抗氧化剂、金属螯合剂和粘度调节剂中的一种或多种与(i)至(vi)混合或组合。
81.一种制备水性抗体配制品的方法，所述方法包括将以下混合或组合：
(i)抗体或其抗原结合片段；
(ii)选自以下的盐：谷氨酸镁、乙酸镁、天冬氨酸镁、硫酸镁、乙酸精氨酸、天冬氨酸精氨酸、谷氨酸精氨酸、硫酸精氨酸、乙酸赖氨酸、天冬氨酸赖氨酸、谷氨酸赖氨酸、硫酸赖氨酸、乙酸钠、天冬氨酸钠、谷氨酸钠、硫酸钠、乙酸锂、天冬氨酸锂、谷氨酸锂和硫酸锂，和
(iv)稳定剂；
(v)表面活性剂；和
(vi)无菌水，
其中将(i)至(v)以足以产生根据权利要求1-75中任一项所述的配制品的量混合或组合。
82.根据权利要求81所述的方法，其中所述方法不包括将缓冲液与(i)至(v)混合或组合。
83.根据权利要求81或82所述的方法，其进一步包括将抗氧化剂、金属螯合剂和粘度调节剂中的一种或多种与(i)至(vi)混合或组合。
84.一种治疗有需要的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者给予治疗有效量的根据权利要求1-75中任一项所述的配制品。
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