WO2020060179A1 - 완충화제를 포함하지 않는 트라스투주맙 항체 안정화 제제 - Google Patents

완충화제를 포함하지 않는 트라스투주맙 항체 안정화 제제 Download PDF

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WO2020060179A1
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WO
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acid
sugar
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trastuzumab
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PCT/KR2019/012052
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김미경
유원정
이승하
이재민
이헌주
김용국
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삼성바이오에피스 주식회사
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Definitions

  • the present invention relates to a stabilized liquid formulation comprising a trastuzumab antibody or antigen-binding fragment thereof, and more specifically, a liquid formulation capable of stabilizing a trastuzumab antibody or antigen-binding fragment thereof without containing a buffering agent. And a method of manufacturing the same.
  • Herceptin ® SC 120 mg / mL
  • These high concentration antibody pharmaceuticals contain buffering agents.
  • Herceptin ® SC (trastuzumab), a well-known treatment for Her2 positive breast cancer, also contains a buffering agent.
  • Herceptin ® SC has a 120 mg / mL trastuzumab, 20 mM histidine, 8% trehalose, 10 mM methionine and 0.04% poly It consists of polysorbate 20, pH 5.5 in a stabilized condition with a liquid formulation antibody drug .
  • buffering agents such as histidine
  • histidine some buffering agents, such as histidine, are known to be susceptible to self-degradation under stress conditions, thus affecting the stability of antibody pharmaceuticals.
  • phosphoric acid it is highly likely to affect the stability of the antibody because it cannot maintain the pH in a frozen environment.
  • One aspect of the present invention is a stable liquid comprising a trastuzumab antibody that does not contain a buffering agent and can further improve the stability of the trastuzumab antibody drug product, while maintaining the desired pH to maintain the stability of the trastuzumab antibody. It is to provide a formulation.
  • Another aspect of the present invention is to provide a method for preparing the liquid formulation.
  • trastuzumab antibody or antigen-binding fragment thereof a) trastuzumab antibody or antigen-binding fragment thereof; (b) stabilizers; And (c) a surfactant, and a buffering agent.
  • Liquid formulations according to one aspect of the invention are preferred to maintain the stability of trastuzumab antibodies without including buffering agents that are susceptible to self-degradation under stress conditions and affect stability to trastuzumab antibody pharmaceuticals And maintain stability under various stress conditions.
  • the formulation is a liquid formulation containing a high concentration of trastuzumab antibody, it can be used as various dosage forms.
  • 1, 2, and 3 are percent high molecular weight materials (percent high molecular weight;% HMW),% monomer and percent low molecular weight materials of Examples 1 to 5 and Comparative Example 1 under freeze-thaw stress conditions. ;% LMW).
  • trastuzumab (5 mM histidine buffer (pH 6.0), 40 mg / mL, Samsung Bioepis) and a buffering agent and a stabilizer, except for the surfactant, are made of polycarbonate material of 5L baotainer (biotainer) ) 5L buffer solution was prepared by adding to sterile distilled water in a container.
  • trastuzumab solution in 5 mM histidine buffer at pH 6.0 was placed in a dialysis cassette (MWCO 10 kDa) (Slide-A-Lyzer cassette, Thermo Fisher Scientific), and then the cassette containing this trastuzumab solution was placed in a 2L beaker containing 1,600 mL of the buffer solution to make dialysis, and the 5 mM histidine buffer at pH 6.0 was exchanged with the buffer solution. Thereafter, trastuzumab was concentrated to 120 mg / mL or more.
  • MWCO 10 kDa Slide-A-Lyzer cassette, Thermo Fisher Scientific
  • Example 1 Example 2 Example 3 Example 4 Example 5 Comparative Example 1 Trastuzumab (mg / mL) 120 120 120 120 120 120 Stabilizer Methionine (mM) 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10
  • Test Example 1 pH stability of the formulation without buffer
  • Comparative Example 1 is a formulation containing 20 mM His as a Herceptic SC formulation.
  • Example 1 For the temperature stress, 1 mL of each of the formulations of Examples 1 to 5 and Comparative Example 1 was placed in a 1.5 mL microtube (Axygen) made of polypropylene, and the tube was placed in a stable thermostat (JEIO TECH) 40 It was exposed to the temperature stress condition of °C for 4 weeks. Specifically, the tube was placed in the stability thermostat and placed for 4 weeks under conditions of temperature 40 ⁇ 2 ° C. and relative humidity 75 ⁇ 5%. The pH was measured for the formulation stored for 4 weeks.
  • a stable thermostat JEIO TECH
  • Table 2 shows the measured pH compared to the target pH 5.5. Each ⁇ pH represents the difference value of the measured pH to the target pH (actual pH vs. target pH). The preferred pH was set to indicate pH 5.5 ⁇ 0.2. Table 2 shows the actual values of the items for the formulation.
  • Test Example 2 Check the stability of the formulation without buffering agent in freeze-thaw stress
  • HMW high molecular weight
  • Test Example 3 To determine the stability of the identified example formulations not including the buffer agent in the preparation stirred stress using the SE-HPLC that can maintain the stability in the agitation stress conditions.
  • trastuzumab antibody or antigen-binding fragment thereof a) trastuzumab antibody or antigen-binding fragment thereof; (b) stabilizers; And (c) a surfactant, and a buffering agent.
  • the pH of the liquid formulation may be 4.0 to 7.0.
  • the liquid formulation of the present invention does not contain a buffering agent, but can maintain a pH of 4.0 to 7.0 as a preferred environment for preservation of trastuzumab antibodies.
  • the pH of the liquid formulation may be 4.5 to 6.5, 5.0 to 6.0 or 5.5 ⁇ 0.2.
  • antigen binding fragment is a fragment capable of binding to an antigen in a Trastuzumab antibody, including, but not limited to, Fab, F (ab ′) 2 and Fv, for example.
  • the antigen can be a HER2 receptor.
  • Trastuzumab is a monoclonal antibody used to treat cancer, including breast cancer, and is marketed under the name Herceptin TM under one of several trade names. Trastuzumab is used for breast cancer that is positive for HER2 receptors. In addition, trastuzumab can be used alone or in combination with other chemotherapeutic agents. Trastuzumab is administered by intravenous injection and subcutaneous injection. Trastuzumab works by binding to the HER2 receptor and slows cell replication. Trastuzumab is a recombinant IgG1 kappa humanized from mice that binds to the extracellular domain of human epidermal growth factor receptor protein (HER2), a whole antibody.
  • HER2 human epidermal growth factor receptor protein
  • the concentration of the trastuzumab antibody or antigen-binding fragment thereof in the liquid may be 2 to 300 mg / mL.
  • the concentration of the antibody can be freely adjusted within a range that does not substantially affect the stability, viscosity and desired pH of the liquid formulation of the present invention.
  • the concentration of the trastuzumab antibody or antigen-binding fragment thereof is, for example, 10 to 300 mg / mL, 20 to 300 mg / mL, 30 to 300 mg / mL, 50 to 300 mg / mL, 80 to 300 mg / mL, 100 to 300 mg / mL, 150 to 300 mg / mL, 200 to 300 mg / mL, 220 to 300 mg / mL, 250 to 300 mg / mL, 80 to 250 mg / mL, 80 To 230 mg / mL, 80 to 200 mg / mL, 80 to 170 mg / mL, 80 to 150 mg / mL, 90 to 140 mg / mL, 100 to 130 mg / mL, 115 to 125 mg / mL, or 117.5 To 122.5 mg / mL, or 119 to 121 mg / mL.
  • Proper antibody concentrations can contribute to their stability in liquid formulations, the following
  • the stabilizer may be at least one selected from the group consisting of sugar, sugar alcohol, sugar acid (sugar acid), polyol, metal salt and amino acid.
  • the amino acid that can be used as the stabilizer does not include histidine.
  • the sugar may be selected from monosaccharides, disaccharides, oligosaccharides, polysaccharides, or derivatives thereof.
  • the sugar derivative may mean sugar alcohol or sugar acid.
  • the sugar, sugar alcohol or sugar acid is glucose, fructose, galactose, sucrose, lactose, maltose, trehalose, fructooligosaccharide, galactoligosaccharide, mango-oligosaccharide, starch, glycogen, cellulose, chitin, pectin , Glycerol, erythritol, thritol, arabitol, xylitol, ribitol, mannitol, sorbitol, galactitol, fusitol, iditol, inositol, boletitol, isomalt, maltitol, lactitol, maltotriitol, maltotetraitol ,
  • the concentration of the sugar, sugar alcohol or sugar acid may be 1 to 20w / v%. In another embodiment, the concentration of the sugar, sugar alcohol or sugar acid is 2 to 20w / v%, 4 to 20w / v%, 6 to 20w / v%, 1 to 18w / v%, 1 to 15w / v%, respectively.
  • 1 to 12w / v%, 1 to 10w / v%, 2 to 18w / v%, 2 to 15w / v%, 2 to 12w / v%, 2 to 10w / v%, 2 to 9w / v%, Can be 3 to 9w / v%, 4 to 9w / v%, 4 to 8w / v%, 4 to 18w / v%, 4 to 15w / v%, 4 to 12w / v% or 4 to 10w / v% have.
  • the concentration of sugar, sugar alcohol or sugar acid can be freely adjusted within a desired range to maintain the stability of the trastuzumab antibody or antigen-binding fragment thereof in the liquid formulation of the present invention and the viscosity of the liquid formulation, and each specific sugar, sugar alcohol Or it may vary individually depending on the sugar acid.
  • polyol can mean an organic compound having two or more hydroxyl groups (-OH) in its molecule.
  • the polyol is any one selected from the group consisting of propanediol, glycerin, butylene glycol, propylene glycol, dipropylene glycol, pentylene glycol, hexylene glycol, polyethylene glycol, and sorbitol You can.
  • the metal salt may be NaCl, KCl, NaF, KBr, NaBr, Na 2 SO 4 , NaSCN, or K 2 SO 4 , but is not limited thereto. In one embodiment, the metal salt may be NaCl. The concentration of the metal salt may be 0.1 to 10w / v%.
  • the concentration of the metal salt is 0.1 to 8w / v%, 0.1 to 6w / v%, 0.1 to 5w / v%, 0.1 to 3w / v%, 0.1 to 1w / v%, 0.3 to 10w / v %, 0.3 to 8 w / v%, 0.3 to 6 w / v%, 0.3 to 5 w / v%, 0.3 to 3 w / v% or 0.3 to 1 w / v%, 0.5 to 10 w / v%, 0.5 to 8 w / v% , 0.5 to 6w / v%, 0.5 to 5w / v%, 0.5 to 3w / v%, 0.5 to 1w / v%, 0.2 to 1w / v%, 0.2 to 0.9w / v%, 0.3 to 0.9w / v%, 0.4 to 0.9w / v%,
  • ⁇ 5% represents an amount varying by ⁇ 5% relative to the basic amount.
  • concentration of the metal salt can be freely adjusted within a range in which the stability of the trastuzumab antibody or antigen-binding fragment thereof in the liquid formulation of the present invention is not precipitated, and may be individually changed for each specific metal salt.
  • the amino acid is composed of glycine, alanine, arginine, asparagine, aspartic acid, cysteine, glutamic acid, glutamine, isoleucine, leucine, lysine, methionine, phenylalanine, proline, serine, threonine, tryptophan, tyrosine, and valine. It may be one or more selected from the group.
  • concentration of amino acids can be freely adjusted within a range that does not affect the desired pH of the liquid formulation of the present invention and does not affect the stability of the trastuzumab antibody or antigen-binding fragment thereof, and can be individually adjusted for each specific amino acid. May vary.
  • arginine when the stabilizer is arginine, arginine is 10-200 mM, 50-200 mM, 100-200 mM, 120-200 mM, 10-180 mM, 50-180 mM, 100-180 mM, 120- 180 mM, 10 to 150 mM, 50 to 150 mM, 100 to 150 mM, 120 to 150 mM, 130 to 150 mM, 135 to 145 mM, 140 mM ⁇ 5%.
  • the arginine may be in the form of hydrochloride.
  • methionine is 1 to 50 mM, 2 to 50 mM, 5 to 50 mM, 8 to 50 mM, 1 to 40 mM, 2 to 40 mM, 5 to 40 mM, 8 To 40 mM, 1 to 30 mM, 2 to 30 mM, 5 to 30 mM, 8 to 30 mM, 1 to 20 mM, 2 to 20 mM, 5 to 20 mM, 8 to 20 mM, 1 to 18 mM, 2 To 18 mM, 5 to 18 mM, 1 to 15 mM, 2 to 15 mM, 5 to 15 mM, 8 to 15 mM, 1 to 12 mM, 2 to 12 mM, 5 to 12 mM, 8 to 12 mM, or 10 mM ⁇ 5%.
  • the stabilizer may be one or more selected from the group consisting of sugar, sugar alcohol, NaCl, arginine, and methionine.
  • the stabilizer may be at least one selected from the group consisting of trehalose, sorbitol, sucrose, NaCl, arginine, and methionine.
  • the stabilizer is 1 to 10w / v% trehalose, 1 to 20w / v% sorbitol, 1 to 20w / v% sucrose, 0.1 to 10w / v% NaCl, 10 to 200 mM arginine and 1 to 50 It may be one or more selected from the group consisting of mM methionine.
  • the stabilizer consists of 2 to 8 w / v% trehalose, 5 to 15 w / v% sorbitol, 5 to 15 w / v% sucrose, 0.5 to 5.0 w / v% NaCl, 100 to 180 mM arginine and 1 to 30 mM methionine It may be one or more selected from the group.
  • the stabilizer consists of 2 to 8 w / v% trehalose, 5 to 15 w / v% sorbitol, 5 to 15 w / v% sucrose, 0.5 to 5.0 w / v% NaCl, 30 to 200 mM arginine and 1 to 20 mM methionine It may be one or more selected from the group.
  • the stabilizer consists of 2 to 8 w / v% trehalose, 5 to 15 w / v% sorbitol, 5 to 15 w / v% sucrose, 0.5 to 5.0 w / v% NaCl, 50 to 200 mM arginine and 5 to 20 mM methionine It may be one or more selected from the group.
  • the stabilizer consists of 6 to 10 w / v% trehalose, 2 to 6 w / v% sorbitol, 5 to 10 w / v% sucrose, 0.5 to 0.9 w / v% NaCl, 130 to 150 mM arginine and 5 to 15 mM methionine It may be one or more selected from the group.
  • the stabilizer is 8w / v% ⁇ 5% trehalose, 4w / v% ⁇ 5% sorbitol, 7.5w / v% ⁇ 5% sucrose, 0.7w / v% ⁇ 5% NaCl, 140 mM ⁇ 5% arginine and 10 It may be one or more selected from the group consisting of mM ⁇ 5% methionine.
  • the stabilizer may include two or more stabilizers.
  • the liquid formulation of the present invention maintains the desired pH to stabilize the trastuzumab antibody or antigen-binding fragment thereof, but does not contain a buffering agent.
  • buffer refers to a neutralizing material that minimizes the change in pH by acid or alkali
  • the buffering agent is histidine, phosphoric acid, citric acid, maleic acid, tartaric acid, succinic acid, citrate, acetate , Carbonate and salts thereof, but are not limited thereto.
  • the buffering agent is histidine.
  • the buffering agent can be phosphoric acid or a salt thereof.
  • buffering agents such as histidine are self-degradable under stress conditions, and thus are known to affect stability in antibody pharmaceuticals.
  • Phosphoric acid is not likely to maintain pH in a frozen environment, and thus is likely to affect antibody stability. Is known.
  • liquid formulations comprising histidine or phosphoric acid may adversely affect the stability and storage of trastuzumab antibodies or antigen-binding fragments thereof.
  • the surfactant can be a nonionic surfactant.
  • the nonionic surfactant is polysorbate, i.e., polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester or derivative thereof, poloxamer, i.e., polyoxyethylene-polyoxypropylene copolymer or derivative thereof, and sorbitan ester It may be one or more selected from the group consisting of.
  • the polysorbate can be polysorbate 20, polysorbate 40, polysorbate 60, polysorbate 80, or a combination thereof.
  • the poloxamer may be poloxamer 188.
  • the polysorbate may be polysorbate 20, polysorbate 80 or a combination thereof.
  • the poloxamer may be poloxamer 188.
  • Stabilizers, buffering agents, and surfactants as defined above may mean different things.
  • the trastuzumab antibody or antigen-binding fragment thereof may be stabilized.
  • the liquid formulation may be a stable liquid pharmaceutical formulation.
  • stabilization means that the trastuzumab antibody or antigen-binding fragment thereof substantially retains its physical stability, chemical stability and / or biological activity before and after administration, during further manufacturing processes, storage or storage. Physical stability, chemical stability and / or biological activity can be assessed by commonly known methods.
  • Stability can be measured for a selected period of time at a selected temperature.
  • a stable formulation is one in which no significant change is observed at 2-8 ° C. for 12 months or longer.
  • a stable formulation is one that does not exhibit significant changes at 2-8 ° C. for 18 months or longer.
  • a stable formulation is one where no significant change is observed for 3 months or longer at 23-27 ° C.
  • a stable formulation is one where no significant changes are observed for 6 months or longer at 23-27 ° C.
  • a stable formulation is one where no significant change is observed at 23-27 ° C. for 12 months or longer.
  • a stable formulation is one where no significant change is observed at 23-27 ° C.
  • Stability criteria for antibody formulations are as follows. When measured by SE-HPLC, 10% or less of the antibody monomer, for example, 5% or less, or 2.5% or less is degraded. The antibody potency is within 60 to 140%, or 80 to 120%, of the control or standard antibody. For example, when measuring a low molecular weight (LMW) species by SE-HPLC, the antibody may have a change of 10% or less, 5% or less, or 2.5% or less of the antibody. For example, when a high molecular weight (HMW) species is measured by SE-HPLC, the antibody may have a change of 10% or less, 5% or less, or 2.5% or less of the antibody. In addition, the concentration of the formulation, and the pH may be one having a change of ⁇ 10% or less, ⁇ 5% or less, or ⁇ 2.5% or less.
  • the formulation is placed in a stable thermostat and placed at a temperature of 40 ⁇ 2 ° C. and a relative humidity of 75 ⁇ 5% for 4 weeks, pH within a range of 10% or less, 5% or less, or 2.5% or less Is changing.
  • the formulation is placed in a freezer maintained at -70 ⁇ 10 ° C, maintained for 18 hours and kept in a frozen state, and then the process of removing the tube and leaving it at room temperature for 1 hour to maintain it in a thawed state is repeated 5 times.
  • the pH changes within a range of 10% or less, 5% or less, or 2.5% or less.
  • the preparation is when 1 mL is placed in a 1.5 mL microtube (Axygen) made of polypropylene, and the tube is mounted on a stirrer (Heidolph) and stirred at 400 rpm for 72 hours at room temperature. , 10% or less, 5% or less, or within a range of 2.5% or less.
  • the trastuzumab or antigen-binding fragment thereof retains chemical stability within the pharmaceutical agent when it is chemically stable at a predetermined time that appears to still retain biological activity. Chemical stability can be assessed by detecting and quantifying the chemically modified form of trastuzumab. Chemical modification includes size modification or charge change. The charge change can be, for example, a charge change that occurs as a result of deamidation.
  • the size modification is size exclusion chromatography (SE-HPLC), sodium dodecyl sulfate-polyacrylamide gel electrophoresis (SDS-PAGE), capillary electrophoresis-sodium dodecyl sulfate, CE-SDS ) Analysis, and substrate-assisted laser desorption / ionization / time-of-flight mass spectrometry (MALDI / TOF MS).
  • charge changes can be evaluated by ion exchange chromatography (IEC), and imaged capillary isoelectric focusing (icIEF).
  • Activity can be determined through HER2 receptor binding assay.
  • the HER2 receptor binding assay can be performed by Enzyme-linked immuonsorbent assay (ELISA).
  • ELISA analysis measures the ratio (%) of trastuzumab binding to the HER2 receptor.
  • ELISA can be performed using the Her2 ELISA kit (R & D system). After reacting with the trastuzumab sample and the HER2 receptor on the ELISA substrate, the binding degree can be determined by measuring the absorbance at 450 nm to obtain a relative binding rate (%).
  • the trastuzumab antibody or antigen-binding fragment thereof retains biological activity in the pharmaceutical agent when the trastuzumab antibody or antigen-binding fragment thereof is biologically active for its intended purpose.
  • the biological activity is, for example, within about 30%, about 20%, about 10% (or analysis) of the biological activity at which the biological activity of the trastuzumab antibody or antigen-binding fragment thereof in the pharmaceutical formulation is indicated at the time of manufacture of the pharmaceutical formulation. Biological error).
  • the biological activity can be determined, for example, in antigen binding assays.
  • Stabilization is temperature stress, e.g., 1 to 4 weeks at 40 ° C, freeze-thaw stress, e.g., 5 repetitions of cycles at -70 ° C freeze and thaw at room temperature, or stirring stress, e.g. , Can be evaluated by measuring% HMW,% monomer and / or% LMW using a size-exclusion HPLC (SE-HPLC) by applying 400 rpm rotational force in a stirrer for 72 hours.
  • SE-HPLC size-exclusion HPLC
  • the liquid formulations of the present invention may have less ⁇ % HMW, and / or ⁇ % LMW values, and / or ⁇ % monomer values compared to Herceptin®.
  • Stable liquid formulation provided in the present specification is the antibody content of 120 mg / ml (pH 5.5), after maintaining the liquid composition at -70 ⁇ 10 °C 18 hours, and then left to stand at room temperature for 1 hour to thaw 5
  • the change in% HMW measured by conventional SEC, i.e.,% HMW after 5 repetitions,% HMW value at week 0 is about 1.0% or less, about 0.5% or less, about 0.25% or less, about 0.20% or less , About 0.15% or less, about 0.03 to about 1.0%, about 0.03 to about 0.5%, about 0.03 to about 0.25%, about 0.03 to about 0.15%, or about 0.09 to about 0.15%.
  • the "week 0" indicates the initial time of storage.
  • Stable liquid formulation provided in the present specification is the antibody content of 120 mg / ml (pH 5.5), after maintaining the liquid composition at -70 ⁇ 10 °C 18 hours, and then left to stand at room temperature for 1 hour to thaw 5 After repeated, the amount of change in% monomer measured by SEC is about -2.0% or more, about -1.5% or more, about -1.25% or more, about -1.25% or more, about -1.10% or more, and about -2.0 to About 0.1%, about -1.5 to about 0.05%, about -1.25 to about 0.05%, or about -1.05 to about 0.02%.
  • Stable liquid formulation provided in the present specification is the antibody content of 120 mg / ml (pH 5.5), after maintaining the liquid composition at -70 ⁇ 10 °C 18 hours, and then left to stand at room temperature for 1 hour to thaw 5 After repeated iterations, the amount of change in% LMW measured by conventional SEC is about -2.0% or more, about -1.5% or more, about -1.25% or more, about -1.25% or more, about -1.11% or more, and about -2.0 to About 0.0%, about -1.5 to about 0.0%, about -1.25 to about 0.01%, about -1.11 to about -0.01%, or about -0.11 to about -0.01%.
  • the antibody content is 120 mg / ml (pH 5.5)
  • 1 mL of the preparation is placed in a 1.5 mL microtube (Axygen) made of polypropylene, and the tube is stirred ( Heidolph) and stirred at room temperature at 400 rpm for 72 hours, and the amount of change in% HMW measured by conventional SEC, that is,% HMW after 72 hours-% HMW value of 0 hours, about 0.05% or less, about 0.03% or less , About 0.02% or less, about -0.05 to about 0.05%, about -0.03 to about 0.03%, about -0.01 to about 0.02%, or about -0.01 to about 0.01%.
  • the antibody content is 120 mg / ml (pH 5.5)
  • 1 mL of the preparation is placed in a 1.5 mL microtube (Axygen) made of polypropylene, and the tube is stirred ( Heidolph) and stirred at 400 rpm for 72 hours at room temperature, and the change amount of% monomer measured by SEC, i.e.,% monomer after 72 hours-% monomer value of 0 hours, about 0.05% or less, about 0.03% or less , About 0.02% or less, about -0.05 to about 0.05%, about -0.03 to about 0.03%, about -0.03 to about 0.02%, or about -0.03 to about 0.01%.
  • the antibody content is 120 mg / ml (pH 5.5)
  • 1 mL of the preparation is placed in a 1.5 mL microtube (Axygen) made of polypropylene, and the tube is stirred ( Heidolph) and stirred at 400 rpm at room temperature for 72 hours, and the amount of change in% LMW measured by SEC, that is,% LMW after 72 hours-% LMW value of 0 hours, about 0.05% or less, about 0.03% or less , About 0.02% or less, about -0.05 to about 0.05%, about -0.03 to about 0.03%, or about -0.02 to about 0.02%.
  • the liquid formulation may be for subcutaneous or intravenous injection.
  • the liquid formulation may further include an aqueous carrier suitable for injection.
  • the aqueous carrier is a safe and non-toxic pharmaceutically acceptable when administered to humans, including, but not limited to, sterile water for injection (SWFI), bacteriostatic water for injection (BWFI), sterile saline solution, Ringer's solution, dextrose Does not work.
  • SWFI sterile water for injection
  • BWFI bacteriostatic water for injection
  • sterile saline solution sterile saline solution
  • Ringer's solution sterile saline solution
  • dextrose does not work.
  • the liquid formulation of the present invention may have an appropriate range of osmolality upon subcutaneous or intravenous injection.
  • Osmolarity may be, for example, 200 to 400 mOsm / kg, 250 to 380 mOsm / kg, or 270 to 360 mOsm / kg.
  • the osmolarity concentration can be appropriately adjusted to minimize pain that may occur during administration.
  • the liquid formulation of the present invention may have an appropriate range of viscosity when subcutaneously or intravenously injected.
  • the viscosity for example, 0.5 to 100 cp, can be appropriately adjusted to minimize pain that may occur upon administration.
  • the liquid formulation of the present invention may include a hyaluronidase enzyme.
  • the amount of the hyaluronidase enzyme may vary depending on the hyaluronidase enzyme used.
  • the amount of hyaluronidase enzyme can be an amount sufficient to increase the dispersion and absorption of an anti-HER2 antibody, e.g., trastuzumab or an antigen binding fragment thereof, administered together.
  • the amount of hyaluronidase enzyme can be 150 U / ml or more.
  • An effective amount of hyaluronidase enzyme is, for example, about 1,000 to 16,000 U / ml, where the amount corresponds to about 0.01 mg to 0.16 mg based on 100,000 U / mg of estimated specific activity.
  • the concentration of the hyaluronidase enzyme may be about 1,500 to 12,000 U / ml, or about 2,000 to 12,000 U / ml. This amount corresponds to the amount of hyaluronidase enzyme added to the formulation.
  • the amount of hyaluronidase enzyme measured in the final formulation can vary within a specific range.
  • the ratio (w / w) of hyaluronidase enzyme to anti-HER2 antibody is 1: 5,00 to 1: 100,000, 1: 1,000 to 1: 50,000, 1: 1,000 to 1: 30,000, 1: 1,000 to 1: 20,000, 1: 1,000 to 1: 15,000, 1: 1,000 to 1: 13,000, 1: 1,000 to 1: 12,000, 1: 1,000 to 1: 10,000, 1: 1,000 to 1: 8,000, 1: 4,000 to 1: 5,000, Or about 1: 6,000.
  • the hyaluronidase enzyme may be derived from an animal, bacterial, or human sample or prepared by recombinant DNA technology.
  • the hyaluronidase enzyme may be soluble hyaluronidase glycoproteins (sHASEGPs). These soluble hyaluronidase glycoproteins can be administered together with the agent or separately. The addition of the soluble hyaluronidase glycoprotein can facilitate the subcutaneous administration of the therapeutic drug.
  • soluble hyaluronidase glycoprotein By rapidly depolymerizing hyaluronan (HA) in the extracellular space, the soluble hyaluronidase glycoprotein lowers the viscosity of the interstitium, increasing hydraulic conductance, making it easier for large volumes to subcutaneous tissue. Make it administered comfortably.
  • the increased hydraulic conductivity induced by soluble hyaluronidase glycoproteins through reduced interstitial viscosity can result in better dispersion, thereby increasing the systemic bioavailability of the subcutaneously administered therapeutic drug.
  • the hyaluronidase enzyme may be licensed for use in humans in any one or more countries.
  • the hyaluronidase enzyme may be, for example, Hylase TM , Dessau, Hyalase TM , EU approved, Vitrase TM , Hydase TM , Amphadase TM , or Hylenex TM , licensed in the United States.
  • the hyaluronidase enzyme may be a human hyaluronidase enzyme such as PH20 or rHuPH20. Recombinant human PH20 (rHuPH20) is a member of the neutral and acid-active ⁇ -1,4 glycosyl hydrolase family.
  • rHuPH20 depolymerizes hyaluronan by hydrolysis of a ⁇ -1,4 bond between the C1 position of N-acetyl glucosamine and the C4 position of glucuronic acid.
  • rHuPH20 may be a truncated deletion variant without amino acid at the carboxy terminal required for lipid attachment developed by Halozyme.
  • the agent is a trastuzumab antibody or antigen-binding fragment thereof is 2 to 300 mg / mL
  • the stabilizer is a combination of arginine and methionine
  • the pH of the liquid agent is 4.0 to 7.0.
  • the stabilizer may be 10 to 200 mM arginine and 1 to 50 mM methionine.
  • the stabilizer is 20 to 200 mM, 30 to 200 mM.
  • Arginine and methionine at 50 to 200 mM, 100 to 200 mM, or 150 to 200 mM are 1 to 50 mM, 2 to 50 mM, 5 to 50 mM, 8 to 50 mM, 1 to 40 mM, 2 to 40 mM, 5 to 40 mM, 8 to 40 mM, 1 to 30 mM, 2 to 30 mM, 5 to 30 mM, 8 to 30 mM, 1 to 20 mM, 2 to 20 mM, 5 to 20 mM, 8 to 20 mM, 1 to 18 mM, 2 to 18 mM, 5 to 18 mM, 1 to 15 mM, 2 to 15 mM, 5 to 15 mM, 8 to 15 mM, 1 to 12 mM, 2 to 12 m
  • the pH may be 5.5 ⁇ 0.2.
  • the formulation comprises 120 mg / ml ⁇ 5% trastuzumab, 10 mM ⁇ 5% methionine, 8 w / v% ⁇ 5% trehalose, and 0.04 w / v% ⁇ 5% polysorbate 20 ( PS20) and may be pH 5.5 ⁇ 0.2.
  • the formulation may not contain a buffering agent such as histidine.
  • the formulation comprises 120 mg / ml ⁇ 5% trastuzumab, 10 mM ⁇ 5% methionine, 4 w / v% ⁇ 5% sorbitol, and 0.04 w / v% ⁇ 5% polysorbate 20 ( PS20) and may be pH 5.5 ⁇ 0.2.
  • the formulation may not contain a buffering agent such as histidine.
  • the formulation is 120 mg / ml ⁇ 5% trastuzumab, 10 mM ⁇ 5% methionine, 7.5 w / v% ⁇ 5% sucrose, and 0.04 w / v% ⁇ 5% polysorbate 20 (PS20) and may have a pH of 5.5 ⁇ 0.2.
  • the formulation does not contain a buffering agent such as histidine.
  • the formulation comprises 120 mg / ml ⁇ 5% trastuzumab, 10 mM ⁇ 5% methionine, 0.7 w / v% ⁇ 5% NaCl, and 0.04 w / v% ⁇ 5% polysorbate 20 ( PS20) and may be pH 5.5 ⁇ 0.2.
  • the formulation does not contain a buffering agent such as histidine.
  • the formulation is 120 mg / ml ⁇ 5% trastuzumab, 10 mM ⁇ 5% methionine, 140 mM ⁇ 5% arginine-HCl, and 0.04 w / v% ⁇ 5% polysorbate 20 (PS20 ) And pH 5.5 ⁇ 0.2.
  • the formulation does not contain a buffering agent such as histidine.

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Abstract

본 발명은, 트라스투주맙 항체 또는 이의 항원 결합 단편; 안정화제; 및 계면활성제를 포함하나, 완충화제를 포함하지 않는 액체 제제 및 이를 제조하는 방법에 관한 것이다.

Description

완충화제를 포함하지 않는 트라스투주맙 항체 안정화 제제
본 발명은 트라스투주맙 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는, 안정화 액체 제제에 관한 것으로서, 보다 구체적으로는 완충화제를 포함하지 않으면서 트라스투주맙 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 안정화시킬 수 있는 액체 제제 및 그 제조방법에 관한 것이다.
환자 편의성을 증진시키기 위한 고농도 항체 의약품 개발 필요성이 부각되고 있다. 예를 들면, Herceptin® SC (120 mg/mL)이 시판된 상태이다. 이들 고농도 항체 의약품은 완충화제를 포함하고 있다. 예를 들어, Her2 양성 유방암 치료제로 잘 알려진 Herceptin® SC (트라스투주맙(trastuzumab)) 또한 완충화제를 포함하고 있다. 구체적으로, Herceptin® SC은 액상 제형 항체 약물로 120 mg/mL 트라스투주맙, 20 mM 히스티딘, 8% 트레할로스, 10 mM 메티오닌 및 0.04% 폴리소르베이트 20으로 구성되어 있고, 안정화 조건에서 pH 5.5를 갖는다.
그러나, 히스티딘과 같은 일부 완충화제는 스트레스 조건에서 자가-분해되기 쉬워서, 항체 의약품에 안정성에 영향을 미친다고 알려져 있다. 또한 인산의 경우, 동결 환경에서 pH를 유지하지 못하여 항체의 안정성에 영향을 미칠 가능성이 높다고 알려져 있다.
그러므로, 트라스투주맙 항체 의약품의 안정성에 영향을 미칠 수 있는 완충화제를 포함하지 않고도 다양한 스트레스 상황에서 항체 단백질을 안정화시킬 수 있는 제제의 개발이 여전히 요구된다.
본 발명의 일 양상은, 완충화제를 포함하지 않아 트라스투주맙 항체 의약품의 안정성을 보다 향상시킬 수 있으면서, 트라스투주맙 항체의 안정성을 유지하는데 바람직한 pH를 유지하는 트라스투주맙 항체를 포함하는 안정한 액체 제제를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 양상은 상기 액체 제제의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 일 양상은, a) 트라스투주맙 항체 또는 이의 항원 결합 단편; (b) 안정화제; 및 (c) 계면활성제를 포함하고, 완충화제를 포함하지 않는 안정한 액체 제제를 제공한다.
본 발명의 다른 일 양상은, 용매에 안정화제를 첨가하여 혼합 용액을 제조하는 단계로서, 상기 혼합 용액은 완충화제를 포함하지 않는 것인 단계; 상기 혼합 용액에 트라스투주맙 항체를 첨가하는 단계; 및 상기 트라스투주맙 항체가 첨가된 혼합 용액에 계면활성제를 첨가하는 단계를 포함하는 안정한 액체 제제를 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명의 일 양상에 따른 액체 제제는, 스트레스 조건에서 자가-분해되기 쉬워 트라스투주맙 항체 의약품에 안정성에 영향을 미친다고 알려진 완충화제를 포함하지 않고도, 트라스투주맙 항체의 안정성을 유지하는데 바람직한 pH를 유지하고, 다양한 스트레스 조건에서 안정성을 확보할 수 있다. 또한, 상기 제제는 고농도의 트라스투주맙 항체를 포함하는 액체 제제이므로, 다양한 투여 형태로서 사용될 수 있다.
도 1, 2, 및 3은 동결-해동 스트레스 조건에서 실시예 1 내지 5 및 비교예 1의 퍼센트 고분자량 물질(percent high molecular weight; %HMW), %단량체 및 퍼센트 저분자량 물질(percent low molecular weight; %LMW)의 변화를 각각 나타낸 그래프이다.
도 4, 5, 및 6은 교반 스트레스 조건에서 실시예 1 내지 5 및 비교예 1의 %HMW, %단량체 및 %LMW의 변화를 각각 나타낸 그래프이다.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 이에 의해 본 발명의 범위가 한정되는 것은 아니다.
제조예: 실시예 및 비교예의 제조
실시예 1 내지 5의 제제를 하기와 같이 제조하였다.
먼저, 표 1의 조성으로 트라스투주맙(5 mM 히스티딘 버퍼(pH 6.0), 40 mg/mL, Samsung Bioepis) 및 계면활성제를 제외한 완충화제 및 안정화제를 폴리카르보네이트 재질의 5L 바오테이너(biotainer) 용기 중의 멸균 증류수에 첨가하여 5L 완충 용액을 제조하였다. pH 6.0의 5 mM 히스티딘 버퍼 중 40 mg/mL 트라스투주맙 용액 3mL를 투석 카세트(MWCO 10 kDa)(Slide-A-Lyzer cassette, Thermo Fisher Scientific)에 넣은 다음, 이 트라스투주맙 용액이 포함된 카세트를 상기 완충 용액 1,600mL가 포함된 2L 비커에 넣어 투석이 이루어지게 하여, pH 6.0의 5 mM 히스티딘 버퍼를 상기 완충 용액으로 교환하였다. 그 후, 트라스투주맙을 120 mg/mL 이상으로 농축하였다. 농축은 투석된 트라스투주맙 함유 용액을 컷오프 분자량이 30 kDa인 Amicon Filter를 통과시켜 이루어졌다. 마지막으로, 상기 농축된 트라스투주맙 용액에 상기 제조된 완충 용액 중에 20x 농도 즉 0.8 w/v%로 제조된 계면활성제를 1x 농도가 되도록 첨가하였다. 비교예 1의 조성 또한 표 1에 기재하였다.
실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4 실시예 5 비교예 1
트라스투주맙 (mg/mL) 120 120 120 120 120 120
안정화제 메티오닌(mM) 10 10 10 10 10 10
트레할로스(w/v%) 8 - - - - 8
소르비톨(w/v%) - 4 - - - -
수크로스(w/v%) - - 7.5 - - -
NaCl(w/v%) - - - 0.7 - -
아르기닌-HCl(mM) - - - - 140 -
폴리소르베이트 20(w/v%) 0.04 0.04 0.04 0.04 0.04 0.04
완충화제 히스티딘(mM) - - - - - 20
시험예 1: 완충화제 불포함 제형의 pH 안정성 확인
상기 제조된 실시예가 완충화제를 포함하지 않고도 다양한 스트레스 조건에서 바람직한 pH를 유지할 수 있는지 확인하였다. 구체적으로, 실시예 1 내지 5 및 비교예 1의 제제를 온도 스트레스, 동결-해동 스트레스, 및 교반 스트레스에 노출시킨 후, 액체 제제의 pH를 측정하였다. 비교예1은 헤셉틴 SC 제형(Herceptic SC formulation)으로서 20 mM His 포함하는 제제이다.
상기 온도 스트레스는, 실시예 1 내지 5 및 비교예 1의 제제 각각 1 mL를 폴리프로필렌 재질의 1.5 mL 마이크로튜브(microtube)(Axygen 사)에 넣고, 상기 튜브를 안정성 항온기(JEIO TECH 사)에서 40℃의 온도 스트레스 조건에 4주간 노출시켰다. 구체적으로, 상기 튜브를 상기 안정성 항온기 내에 넣고 온도 40±2℃ 및 상대 습도 75±5%의 조건에서 4 주간 두었다. 4주간 보관된 제제에 대하여 pH를 측정하였다.
또한, 동결-해동 스트레스는, 실시예 1 내지 4 및 비교예 1의 제제 각각 1 mL를 폴리프로필렌 재질의 1.5 mL 마이크로튜브(microtube)(Axygen 사)에 넣고, 상기 튜브를 -70±10℃로 유지되는 딥프리져(deep freezer)(Thermo scientific 사)에 넣고 18시간 유지하여 동결 및 동결 상태로 유지한 후, 상기 튜브를 꺼내 상온에서 1시간 방치하여 해동 및 해동 상태로 유지하였다. 이 과정을 5회 반복하였다. 최종적으로 해동된 제제에 대하여 pH를 측정하였다.
또한, 교반 스트레스는, 실시예 1 내지 4 및 비교예 1의 제제 각각 1 mL를 폴리프로필렌 재질의 1.5 mL 마이크로튜브(microtube)(Axygen 사)에 넣고, 상기 튜브를 교반기(Heidolph)에 장착하고 상온에서 400 rpm으로 72시간 교반하였다. 교반을 완료한 후, 제제의 pH를 측정하였다.
표 2는 측정된 pH를 표적 pH 5.5에 대해 비교하여 나타낸 것이다. 각 ΔpH는 실측 pH의 표적 pH(실측 pH vs. 표적 pH)에 대한 차이 값을 나타낸다. 바람직한 pH는 pH 5.5±0.2를 나타내는 것으로 설정하였다. 표 2는 제제에 대한 항목의 실제값을 표시하였다
그 결과, 실시예 1 내지 5 모두 비교예 1과 유사한 pH로서 표적 pH 5.5±0.2를 유지하여, 시험된 모든 스트레스 조건에서 완충화제 없이도 pH 안정성을 가짐을 확인하였다.
제제 표적 pH 개시점 40˚C 5회 동결-해동 교반_400 rpm
실측 pH ΔpH 실측 pH ΔpH 실측 pH ΔpH 실측 pH ΔpH
실시예 1 5.5 ± 0.2 5.7 0.2 5.6 0.1 5.6 0.1 5.6 0.1
5.7 0.2 5.7 0.2 5.6 0.1 5.7 0.2
5.4 -0.1 5.6 0.1 5.7 0.2 5.7 0.2
실시예 2 5.7 0.2 5.7 0.2 5.6 0.1 5.6 0.1
5.7 0.2 5.6 0.1 5.6 0.1 5.6 0.1
5.7 0.2 5.7 0.2 5.7 0.2 5.7 0.2
실시예 3 5.6 0.1 5.7 0.2 5.7 0.2 5.7 0.2
5.7 0.2 5.7 0.2 5.7 0.2 5.7 0.2
5.7 0.2 5.7 0.2 5.7 0.2 5.7 0.2
실시예 4 5.3 -0.2 5.5 0.0 5.4 -0.1 5.5 0.0
5.4 -0.1 5.5 0.0 5.5 0.0 5.5 0.0
5.4 -0.1 5.5 0.0 5.4 -0.1 5.5 0.0
실시예 5 5.7 0.2 5.4 -0.1 5.4 -0.2 5.4 -0.2
5.5 0.0 5.4 -0.1 5.4 -0.1 5.4 -0.1
5.5 0.0 5.4 -0.1 5.4 -0.1 5.4 -0.1
비교예 1 5.6 0.0 5.5 0.0 5.5 0.0 5.5 0.0
5.6 0.1 5.5 0.0 5.5 0.0 5.5 0.0
5.6 0.1 5.5 0.0 5.5 0.0 5.5 0.0
시험예 2: 동결-해동 스트레스에서 완충화제 불포함 제제의 안정성 확인
상기 제조된 실시예가 동결-해동 스트레스 조건에서 안정성을 유지할 수 있는지 크기 배제-고능성 액체 크로마토그래피(Size-Exclusion HPLC, SE-HPLC)를 이용하여 확인하였다.
동결-해동 스트레스 조건은 상기 시험예 1에 기재된 바와 같았다. 표 3은 그 결과를 나타낸 것이다. 제제 당 3 반복으로 제조된 제제를 각각 분석하여 얻어진 데이터를 구하였다. 제제에서 항체가 안정성을 상실하는 경우, 응집(aggregation)이 유발되어 고분자량(high molecular weight; HMW) 물질의 비율이 증가하거나 항체의 분해 또는 이황화 결합 불안정화 등에 의해서 단량체 비율 또는 저분자량(low molecular weight; LMW) 물질의 비율이 감소하는 것으로 관찰될 것이다.
그 결과, 실시예 1 내지 5 모두, 동결-해동 스트레스 조건에서 비교예 1과 유사한 안정성을 가짐을 확인하였다.
제제 개시점 FT 5회
%HMW %단량체 %LMW %HMW Δ%HMW %단량체 Δ%단량체 %LMW Δ%LMW
실시예 1 0.90 98.27 0.83 0.99 0.09 98.28 0.01 0.72 -0.11
0.92 98.27 0.81 1.02 0.10 98.24 -0.03 0.75 -0.06
0.98 99.22 0.80 1.09 0.11 98.17 -1.05 0.74 -0.06
실시예 2 0.86 98.33 0.81 0.95 0.09 98.31 -0.02 0.74 -0.07
0.87 98.33 0.80 0.96 0.09 98.30 -0.03 0.74 -0.06
0.87 98.34 0.79 0.97 0.10 98.27 -0.07 0.76 -0.03
실시예 3 0.93 98.27 0.80 1.05 0.12 98.21 -0.06 0.75 -0.05
0.93 98.30 0.77 1.02 0.09 98.24 -0.06 0.74 -0.03
0.91 98.31 0.78 1.00 0.09 98.25 -0.06 0.75 -0.03
실시예 4 0.94 98.29 0.78 1.07 0.13 98.18 -0.11 0.75 -0.03
0.94 98.24 0.81 1.09 0.15 98.15 -0.09 0.75 -0.06
0.97 98.24 0.78 1.10 0.13 98.14 -0.10 0.77 -0.01
실시예 5 0.83 98.36 0.80 0.88 0.05 98.36 0.00 0.76 -0.04
0.88 98.30 0.81 0.92 0.04 98.31 0.01 0.76 -0.05
0.85 98.31 0.84 0.88 0.03 98.33 0.02 0.79 -0.05
비교예 1 0.76 98.45 0.79 0.83 0.07 98.41 -0.04 0.75 -0.04
0.84 98.37 0.78 0.89 0.05 98.36 -0.01 0.76 -0.02
0.89 98.31 0.80 0.94 0.05 98.31 0.00 0.75 -0.05
시험예 3: 교반 스트레스에서 완충화제 불포함 제제의 안정성 확인상기 제조된 실시예가 교반 스트레스 조건에서 안정성을 유지할 수 있는지 SE-HPLC를 이용하여 확인하였다.
교반 스트레스는 상기 시험예 1에 기재된 바와 같았다. 하기의 표 4에 그 결과를 나타내었다. 각 제제 당 3회를 수행하여 그 평균 및 표준편차를 구했으며, 표 4에 각 제제에 대한 항목당 평균 및 그 하단의 행에 표준편차를 표시하였다.
제제 개시점 72 h/400 rpm
%HMW %단량체 %LMW %HMW Δ%HMW %단량체 Δ%단량체 %LMW Δ%LMW
실시예 1 1.18 98.00 0.82 1.17 -0.01 98.01 0.01 0.81 -0.01
SD: 0.02 SD: 0.01 SD: 0.02 SD: 0.03 SD: 0.01 SD: 0.02 SD:0.01 SD: 0.02 SD: 0.00
실시예 2 1.11 98.07 0.82 1.12 0.01 98.08 0.01 0.80 -0.02
SD: 0.02 SD: 0.02 SD: 0.01 SD: 0.02 SD: 0.01 SD: 0.03 SD:0.01 SD: 0.01 SD: 0.01
실시예 3 1.19 98.01 0.80 1.20 0.01 97.98 -0.03 0.81 0.01
SD: 0.04 SD: 0.02 SD: 0.02 SD: 0.02 SD: 0.02 SD: 0.03 SD:0.01 SD: 0.01 SD: 0.02
실시예 4 1.26 97.92 0.82 1.26 0.01 97.90 -0.03 0.84 0.02
SD: 0.02 SD: 0.03 SD: 0.02 SD: 0.02 SD: 0.01 SD: 0.04 SD:0.02 SD: 0.02 SD: 0.01
실시예 5 0.98 98.18 0.84 1.00 0.01 98.19 0.01 0.82 -0.02
SD: 0.02 SD: 0.03 SD: 0.01 SD: 0.02 SD: 0.01 SD: 0.02 SD:0.02 SD: 0.01 SD: 0.02
비교예 1 0.96 98.22 0.82 0.98 0.02 98.22 0.00 0.80 -0.01
SD: 0.03 SD: 0.04 SD: 0.02 SD: 0.03 SD: 0.01 SD: 0.02 SD:0.02 SD: 0.01 SD: 0.02
표 4에 나타낸 바와 같이, 실시예 1 내지 5 모두, 교반 스트레스 조건에서 비교예 1과 유사한 안정성을 가짐을 확인하였다.
본 발명에서 사용되는 모든 기술용어는, 달리 정의되지 않는 이상, 본 발명의 관련 분야에서 통상의 당업자가 일반적으로 이해하는 바와 같은 의미로 사용된다. 또한, 본 명세서에는 바람직한 방법이나 시료가 기재되나, 이와 유사하거나 동등한 것들도 본 발명의 범주에 포함된다. 또한, 본 명세서에 기재된 수치는 명시하지 않아도 "약"의 의미를 포함하는 것으로 간주한다. 본 명세서에 참고문헌으로 기재되는 모든 간행물의 내용은 전체가 본 명세서에 참고로 통합된다.
본 발명의 일 양상은, a) 트라스투주맙 항체 또는 이의 항원 결합 단편; (b) 안정화제; 및 (c) 계면활성제를 포함하고, 완충화제를 포함하지 않는 안정한 액체 제제를 제공한다.
일 구체예에서, 상기 액체 제제의 pH는 4.0 내지 7.0일 수 있다. 통상적으로 알려진 항체를 함유하는 액체 제제와 달리, 본 발명의 액체 제제는 완충화제를 포함하지 않지만, 트라스투주맙 항체의 보존에 바람직한 환경으로서 pH 4.0 내지 7.0을 유지할 수 있다. 다른 구체예에서, 상기 액체 제제의 pH는 4.5 내지 6.5, 5.0 내지 6.0 또는 5.5±0.2일 수 있다.
용어 "항원 결합 단편"은 트라스투주맙 항체에서 항원에 결합할 수 있는 단편으로서, 예를 들어, Fab, F(ab')2 및 Fv를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 상기 항원은 HER2 수용체일 수 있다.
트라스투주맙(trastuzumab)은 유방암을 포함한 암을 치료하는데 사용되는 단일클론 항체로서, 여러 상품명 중 하나로 허셉틴(HerceptinTM)이라는 명칭으로 판매된다. 트라스투주맙은 HER2 수용체 양성인 유방암에 사용된다. 또한, 트라스투주맙은 단독 또는 다른 화학 치료제와 조합되어 사용될 수 있다. 트라스투주맙은 정맥 내 주사 및 피하 주사에 의하여 투여된다. 트라스투주맙은 HER2 수용체에 결합하여 작동하고 세포 복제를 느리게 한다. 트라스투주맙은 인간 상피세포성장인자 수용체 단백질(HER2)의 세포외 도메인에 결합하는 마우스로부터 인간화된 재조합 IgG1 카파, 전 항체(whole antibody)이다.
일 구체예에서, 상기 액체 중 트라스투주맙 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 농도는 2 내지 300 mg/mL일 수 있다. 항체의 농도는 본 발명의 액체 제제의 안정성, 점도 및 목적하는 pH에 영향을 실질적으로 미치지 않는 범위 내에서 자유롭게 조절할 수 있다. 일 구체예에서, 상기 트라스투주맙 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 농도는 예를 들어, 10 내지 300 mg/mL, 20 내지 300 mg/mL, 30 내지 300 mg/mL, 50 내지 300 mg/mL, 80 내지 300 mg/mL, 100 내지 300 mg/mL, 150 내지 300 mg/mL, 200 내지 300 mg/mL, 220 내지 300 mg/mL, 250 내지 300 mg/mL, 80 내지 250 mg/mL, 80 내지 230 mg/mL, 80 내지 200 mg/mL, 80 내지 170 mg/mL, 80 내지 150 mg/mL, 90 내지 140 mg/mL, 100 내지 130 mg/mL, 115 내지 125 mg/mL, 또는 117.5 내지 122.5 mg/mL, 또는 119 내지 121 mg/mL일 수 있다. 적절한 항체의 농도는 액체 제제에서 스스로의 안정성, 투여에 적합한 액체 제제의 점도 및 액체 제제의 pH 유지에 기여할 수 있다.
일 구체예에서, 상기 안정화제는 당, 당알코올, 당산 (sugar acid), 폴리올, 금속염 및 아미노산으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있다. 상기 안정화제로 사용될 수 있는 아미노산은 히스티딘은 포함하지 않는다.
당은 단당류, 이당류, 올리고당, 다당류 또는 이의 유도체로부터 선택된 것일 수 있다. 상기 당 유도체는 당알코올 또는 당산을 의미하는 것일 수 있다. 일 구체예에서, 상기 당, 당알코올 또는 당산은 글루코스, 프룩토스, 갈락토스, 수크로오스, 락토스, 말토스, 트레할로스, 프룩토올리고당, 갈락토올릭고당, 만난올리고당, 전분, 글리코겐, 셀룰로스, 키틴, 펙틴, 글리세롤, 에리스리톨, 트레이톨, 아라비톨, 자일리톨, 리비톨, 만니톨, 소르비톨, 갈락티톨, 푸시톨, 이디톨, 이노시톨, 볼레미톨, 아이소말트, 말티톨, 락티톨, 말토트리이톨, 말토테트라이톨, 폴리글리시톨, 알돈산, 울로손산, 우론산, 알다르산, 스타키오스, 소르보스, 자일로스, 리보스, 마이오이니시토스, 마이오이니시톨, 및 폴리에틸렌 글리콜로 이루어진 것으로부터 선택된 하나 이상일 수 있다.
일 구체예에서, 상기 당, 당알코올 또는 당산의 농도는 1 내지 20w/v%일 수 있다. 다른 구체예에서, 상기 당, 당알코올 또는 당산의 농도는 각각 2 내지 20w/v%, 4 내지 20w/v%, 6 내지 20w/v%, 1 내지 18w/v%, 1 내지 15w/v%, 1 내지 12w/v%, 1 내지 10w/v%, 2 내지 18w/v%, 2 내지 15w/v%, 2 내지 12w/v%, 2 내지 10w/v%, 2 내지 9w/v%, 3 내지 9w/v%, 4 내지 9w/v%, 4 내지 8w/v%, 4 내지 18w/v%, 4 내지 15w/v%, 4 내지 12w/v% 또는 4 내지 10w/v%일 수 있다. 당, 당알코올 또는 당산의 농도는 본 발명의 액체 제제 중 트라스투주맙 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 안정성 및 액체 제제의 점도를 유지하는데 바람직한 범위 내에서 자유롭게 조절될 수 있고, 각 구체적인 당, 당알코올 또는 당산에 따라 개별적으로 달라질 수 있다.
용어 "폴리올"은 분자에 2개 이상의 수산기(-OH)를 갖고 있는 유기화합물을 의미할 수 있다. 일 구체예에서, 상기 폴리올은 프로판디올, 글리세린, 부틸렌글라이콜, 프로필렌글리콜, 디프로필렌글리콜, 펜틸렌글라이콜, 헥실렌글라이콜, 폴리에틸렌글라이콜 및 솔비톨로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나일 수 있다.
일 구체예에서, 상기 금속염은 NaCl, KCl, NaF, KBr, NaBr, Na2SO4, NaSCN, 또는 K2SO4일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 일 구체예에서, 상기 금속염은 NaCl일 수 있다. 상기 금속염의 농도는 0.1 내지 10w/v%일 수 있다. 다른 구체예에서, 상기 금속염의 농도는 0.1 내지 8w/v%, 0.1 내지 6w/v%, 0.1 내지 5w/v%, 0.1 내지 3w/v%, 0.1 내지 1w/v%, 0.3 내지 10w/v%, 0.3 내지 8w/v%, 0.3 내지 6w/v%, 0.3 내지 5w/v%, 0.3 내지 3w/v% 또는 0.3 내지 1w/v%, 0.5 내지 10w/v%, 0.5 내지 8w/v%, 0.5 내지 6w/v%, 0.5 내지 5w/v%, 0.5 내지 3w/v%, 0.5 내지 1w/v%, 0.2 내지 1w/v%, 0.2 내지 0.9w/v%, 0.3 내지 0.9w/v%, 0.4 내지 0.9w/v%, 0.5 내지 0.9w/v%, 0.5 내지 0.8w/v%, 0.6 내지 0.8w/v%, 0.7 내지 0.8w/v%, 또는 0.7w/v%±5%일 수 있다. 여기서는 "±5%"는 기본량에 대하여 ±5% 만큼 변화하는 양을 나타낸다. 금속염의 농도는 본 발명의 액체 제제 중 트라스투주맙 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 안정성 유지하고, 이를 침전시키기 않는 범위 내에서 자유롭게 조절될 수 있고, 각 구체적인 금속염에 따라 개별적으로 달라질 수 있다.
일 구체예에서, 상기 아미노산은 글리신, 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글루탐산, 글루타민, 이소루신, 루신, 리신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신, 및 발린으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상일 수 있다. 아미노산의 농도는 본 발명의 액체 제제의 목적하는 pH에 영향을 미치지 않고, 트라스투주맙 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 안정성에 영향을 미치지 않는 범위 내에서 자유롭게 조절될 수 있고, 각 구체적인 아미노산에 따라 개별적으로 달라질 수 있다. 예를 들어, 상기 안정화제가 아르기닌인 경우, 아르기닌은 10 내지 200 mM, 50 내지 200 mM, 100 내지 200 mM, 120 내지 200 mM, 10 내지 180 mM, 50 내지 180 mM, 100 내지 180 mM, 120 내지 180 mM, 10 내지 150 mM, 50 내지 150 mM, 100 내지 150 mM, 120 내지 150 mM, 130 내지 150 mM, 135 내지 145 mM, 140 mM±5%일 수 있다. 상기 아르기닌은 염산염의 형태일 수 있다. 또는 예를 들어, 상기 안정화제가 메티오닌인 경우, 메티오닌은 1 내지 50 mM, 2 내지 50 mM, 5 내지 50 mM, 8 내지 50 mM, 1 내지 40 mM, 2 내지 40 mM, 5 내지 40 mM, 8 내지 40 mM, 1 내지 30 mM, 2 내지 30 mM, 5 내지 30 mM, 8 내지 30 mM, 1 내지 20 mM, 2 내지 20 mM, 5 내지 20 mM, 8 내지 20 mM, 1 내지 18 mM, 2 내지 18 mM, 5 내지 18 mM, 1 내지 15 mM, 2 내지 15 mM, 5 내지 15 mM, 8 내지 15 mM, 1 내지 12 mM, 2 내지 12 mM, 5 내지 12 mM, 8 내지 12 mM, 또는 10 mM±5%일 수 있다.
일 구체예에서, 상기 안정화제는 당, 당알코올, NaCl, 아르기닌, 및 메티오닌으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상일 수 있다.
일 구체예에서, 상기 안정화제는 트레할로스, 소르비톨, 수크로오스, NaCl, 아르기닌, 및 메티오닌으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있다.
일 구체예에서, 상기 안정화제는 1 내지 10w/v% 트레할로스, 1 내지 20w/v% 소르비톨, 1 내지 20w/v% 수크로오스, 0.1 내지 10w/v% NaCl, 10 내지 200 mM 아르기닌 및 1 내지 50 mM 메티오닌으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있다. 상기 안정화제는 2 내지 8w/v% 트레할로스, 5 내지 15w/v% 소르비톨, 5 내지 15w/v% 수크로오스, 0.5 내지 5.0w/v% NaCl, 100 내지 180 mM 아르기닌 및 1 내지 30 mM 메티오닌으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있다. 상기 안정화제는 2 내지 8w/v% 트레할로스, 5 내지 15w/v% 소르비톨, 5 내지 15w/v% 수크로오스, 0.5 내지 5.0w/v% NaCl, 30 내지 200 mM 아르기닌 및 1 내지 20 mM 메티오닌으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있다. 상기 안정화제는 2 내지 8w/v% 트레할로스, 5 내지 15w/v% 소르비톨, 5 내지 15w/v% 수크로오스, 0.5 내지 5.0w/v% NaCl, 50 내지 200 mM 아르기닌 및 5 내지 20 mM 메티오닌으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있다. 상기 안정화제는 6 내지 10w/v% 트레할로스, 2 내지 6w/v% 소르비톨, 5 내지 10w/v% 수크로오스, 0.5 내지 0.9w/v% NaCl, 130 내지 150 mM 아르기닌 및 5 내지 15 mM 메티오닌으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있다. 상기 안정화제는 8w/v%±5% 트레할로스, 4w/v%±5% 소르비톨, 7.5w/v%±5% 수크로오스, 0.7w/v%±5% NaCl, 140 mM±5% 아르기닌 및 10 mM±5% 메티오닌으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있다.
일 구체예에서, 상기 안정화제는 2 이상의 안정화제를 포함할 수 있다.
본 발명의 액체 제제는 트라스투주맙 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 안정화하는데 바람직한 pH를 유지하지만 완충화제를 포함하지 않는다. 상기 용어 "완충화제"는 산이나 알칼리에 의한 pH의 변화를 최소화시키는 중화성 물질을 의미하고, 일 구체예에서, 상기 완충화제는 히스티딘, 인산, 구연산, 말레인산, 타르타르산, 숙신산, 시트레이트, 아세테이트, 카르보네이트 및 이들의 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 일 구체예에서, 상기 완충화제는 히스티딘이다. 다른 구체예에서, 상기 완충화제는 인산 또는 이의 염일 수 있다. 히스티딘과 같은 일부 완충화제는 스트레스 조건에서 자가-분해되기 쉬워서, 항체 의약품에 안정성에 영향을 미친다고 알려져 있고, 인산의 경우, 동결 환경에서 pH를 유지하지 못하여 항체의 안정성에 영향을 미칠 가능성이 높다고 알려져 있다. 따라서, 히스티딘 또는 인산을 포함하는 액체 제제는 트라스투주맙 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 안정성 및 보관에 악영향을 미칠 수 있다.
일 구체예에서, 상기 계면활성제는 비이온성 계면활성제일 수 있다.
일 구체예에서, 상기 비이온성 계면활성제는 폴리소르베이트, 즉, 폴리옥시에틸렌소르비탄지방산에스테르 또는 그 유도체, 폴록사머, 즉, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 코폴리머 또는 그 유도체, 및 소르비탄에스테르로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있다. 폴리소르베이트는 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 80 또는 이의 조합일 수 있다. 폴록사머는 폴록사머 188일 수 있다.
일 구체예에서, 상기 폴리소르베이트는 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80 또는 이의 조합일 수 있다. 상기 폴록사머는 폴록사머 188일 수 있다.
상기 정의된 안정화제, 완충화제, 및 계면활성제는 서로 다른 것을 의미하는 것일 수 있다.
본 발명의 액체 제제에서 상기 트라스투주맙 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 안정화될 수 있다. 상기 액체 제제는 안정한 액체 약학적 제제일 수 있다. 용어 "안정화(stabilization)"는 트라스투주맙 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 투여 전후, 추가 제조 공정, 보관 또는 저장 시에 이의 물리적 안정성, 화학적 안정성 및/또는 생물학적 활성을 실질적으로 보유하는 것을 의미한다. 물리적 안정성, 화학적 안정성 및/또는 생물학적 활성은 통상적으로 알려진 방법으로 평가할 수 있다.
안정성(stability)은 선택된 온도에서 선택된 기간 동안 측정될 수 있다. 예를 들면, 일 구체예에서, 안정한 제제는 2 내지 8℃에서 12개월 또는 그 이상 동안 유의한 변화가 관찰되지 않는 제제이다. 다른 구체예에서, 안정한 제제는 2 내지 8℃에서 18개월 또는 그 이상 동안 유의한 변화가 관찰되지 않는 제제이다. 다른 구체예에서, 안정한 제제는 23 내지 27℃에서 3개월 또는 그 이상 동안 유의한 변화가 관찰되지 않는 제제이다. 다른 구체예에서, 안정한 제제는 23 내지 27℃에서 6개월 또는 그 이상 동안 유의한 변화가 관찰되지 않는 제제이다. 다른 구체예에서, 안정한 제제는 23 내지 27℃에서 12개월 또는 그 이상 동안 유의한 변화가 관찰되지 않는 제제이다. 다른 구체예에서, 안정한 제제는 23 내지 27℃에서 18개월 또는 그 이상 동안 유의한 변화가 관찰되지 않는 제제이다. 항체 제제에 대한 안정성 기준은 다음과 같다. SE-HPLC로 측정하였을 때, 항체 단량체의 10% 이하, 예를 들면, 5% 이하, 또는 2.5% 이하가 분해되는 것이다. 항체 역가(potency)는 대조군 또는 표준 항체의 60 내재 140%, 또는 80 내지 120% 이내이다. 예를 들면, SE-HPLC로 저분량(low molecular weight, LMW) 종을 측정하였을 때, 항체의 10% 이하, 5% 이하, 또는 2.5% 이하의 변화를 갖는 것일 수 있다. 예를 들면, SE-HPLC로 고분량(high molecular weight, HMW) 종을 측정하였을 때, 항체의 10% 이하, 5% 이하, 또는 2.5% 이하의 변화를 갖는 것일 수 있다. 또한, 제제의 농도, 및 pH는 ±10% 이하, ±5% 이하, 또는 ±2.5% 이하의 변화를 갖는 것일 수 있다.
일 구체예에서, 상기 제제는 안정성 항온기 내에 넣고 온도 40±2℃ 및 상대 습도 75±5%의 조건에서 4 주간 두었을 때, 10% 이하, 5% 이하, 또는 2.5% 이하의 범위 내에서 pH가 변하는 것이다.
일 구체예에서, 상기 제제는 -70±10℃로 유지되는 냉동기에 넣고 18시간 유지하여 동결 상태로 유지한 후, 상기 튜브를 꺼내 상온에서 1시간 방치하여 해동 상태로 유지하는 과정을 5회 반복하였을 때, 10% 이하, 5% 이하, 또는 2.5% 이하의 범위 내에서 pH가 변하는 것이다.
일 구체예에서, 상기 제제는 1 mL를 폴리프로필렌 재질의 1.5 mL 마이크로튜브(microtube)(Axygen 사)에 넣고, 상기 튜브를 교반기(Heidolph 사)에 장착하고상온에서 400 rpm으로 72시간 교반하였을 때, 10% 이하, 5% 이하, 또는 2.5% 이하의 범위 내에서 pH가 변하는 것이다.
상기 트라스투주맙 또는 이의 항원 결합 단편은 생물학적 활성을 여전히 보유하는 것으로 보이는 소정의 시간에 화학적으로 안정한 경우 상기 약학적 제제 내에서 화학적 안정성을 보유한다. 화학적 안정성은 화학적으로 변형된 형태의 트라스투주맙를 검출하고 정량함에 의해 평가될 수 있다. 화학적 변형은 크기 변형 또는 전하 변화를 포함한다. 상기 전하 변화는 예를 들면 탈아미드화의 결과로서 발생하는 전하 변화일 수 있다. 상기 크기 변형은 크기 배제 크로마토그래피(SE-HPLC), 소듐 도데실술페이트-폴리아크릴아미드겔 전기영동(SDS-PAGE), 모세관 전기영동-소듐 도데실술페이트(capillary electrophoresis-sodium dodecyl sulfate, CE-SDS) 분석, 및 기질-보조 레이저 해흡/이온화/비행시간 질량분석(Matrix-assisted laser desorption/ionization/Time-of-flight Mass spectrometry, MALDI/TOF MS)을 사용하여 평가될 수 있다. 또한, 전하 변화는 이온 교환 크로마토그래피(ion exchange chromatograph, IEC), 및 이미지 모세관 등전 포커싱(Imaged capillary isoelectric focusing, icIEF)에 의해 평가될 수 있다. 활성은 HER2 수용체 결합 분석을 통하여 결정할 수 있다. HER2 수용체 결합 분석은 효소-연결 면역흡착 분석(Enzyme-linked immuonsorbent assay, ELISA)에 의하여 수행될 수 있다. ELISA 분석은 트라스투주맙이 HER2 수용체에 결합하는 비율(%)을 측정하는 것이다. ELISA는 Her2 ELISA kit (R&D system) 를 사용하여 수행될 수 있다. 트라스투주맙 시료와 ELISA 기판 상의 HER2 수용체와 반응시킨 후 결합 정도는 450 nm 흡광도를 측정하여 상대적 결합 비율(%)(relative binding rate)을 얻을 수 있다.
상기 트라스투주맙 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 약학적 제제 내에서 상기 트라스투주맙 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 이의 의도된 목적을 위해 생물학적으로 활성인 경우 약학적 제제 내에서 생물학적 활성을 보유한다. 생물학적 활성은 예를 들면 약학적 제제 내에 상기 트라스투주맙 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 생물학적 활성이 약학적 제제의 제조 시점에 나타내는 생물학적 활성의 약 30%, 약 20%, 약 10% 이내 (또는 분석 오차 이내)에 있는 경우 생물학적 활성을 보유한다. 상기 생물학적 활성은 예를 들면 항원 결합 분석에서 결정될 수 있다.
안정화 여부는 온도 스트레스, 예를 들어, 40℃에서 1주 내지 4주, 동결-해동 스트레스, 예를 들어, -70℃ 동결 및 상온에서 해동하는 주기의 5회 반복, 또는 교반 스트레스, 예를 들어, 교반기에서 72시간 동안 400 rpm 회전력을 가하여, 크기 배제-고속 액체 크로마토그래피(Size-Exclusion HPLC, SE-HPLC)를 이용하여, %HMW, % 단량체 및/또는 %LMW를 측정함으로써 평가할 수 있다. 일 구체예에서, 본 발명의 액체 제제는 Herceptin®과 비교하여 더 적은 Δ%HMW, 및/또는 Δ%LMW 값, 및/또는 Δ% 단량체 값을 가질 수 있다.
본 명세서에서 제공되는 안정한 액체 제제는 항체 함량이 120 mg/ml인 경우(pH 5.5), 상기 액체 조성물을 -70±10℃에서 18시간 유지한 후, 상온에서 1시간 방치하여 해동하는 과정을 5회 반복한 후, 통상적인 SEC로 측정된 %HMW의 변화량 즉, 5반복 후의 %HMW - 0주차의 %HMW 값이, 약 1.0% 이하, 약 0.5% 이하, 약 0.25% 이하, 약 0.20% 이하, 약 0.15% 이하, 약 0.03 내지 약 1.0%, 약 0.03 내지 약 0.5%, 약 0.03 내지 약 0.25%, 약 0.03 내지 약 0.15%, 또는 약 0.09 내지 약 0.15%일 수 있다. 상기 "0주차"는 보관 개시 시(initial)를 나타낸다.
본 명세서에서 제공되는 안정한 액체 제제는 항체 함량이 120 mg/ml인 경우(pH 5.5), 상기 액체 조성물을 -70±10℃에서 18시간 유지한 후, 상온에서 1시간 방치하여 해동하는 과정을 5회 반복한 후, 통상적인 SEC로 측정된 % 단량체의 변화량이 약 -2.0% 이상, 약 -1.5% 이상, 약 -1.25% 이상, 약 -1.25% 이상, 약 -1.10% 이상, 약 -2.0 내지 약 0.1%, 약 -1.5 내지 약 0.05%, 약 -1.25 내지 약 0.05%, 또는 약 -1.05 내지 약 0.02%일 수 있다.
본 명세서에서 제공되는 안정한 액체 제제는 항체 함량이 120 mg/ml인 경우(pH 5.5), 상기 액체 조성물을 -70±10℃에서 18시간 유지한 후, 상온에서 1시간 방치하여 해동하는 과정을 5회 반복한 후, 통상적인 SEC로 측정된 % LMW의 변화량이 약 -2.0% 이상, 약 -1.5% 이상, 약 -1.25% 이상, 약 -1.25% 이상, 약 -1.11% 이상, 약 -2.0 내지 약 0.0%, 약 -1.5 내지 약 0.0%, 약 -1.25 내지 약 0.01%, 약 -1.11 내지 약 -0.01%, 또는 약 -0.11 내지 약 -0.01%일 수 있다.
본 명세서에서 제공되는 안정한 액체 제제는 항체 함량이 120 mg/ml인 경우(pH 5.5), 제제 1 mL를 폴리프로필렌 재질의 1.5 mL 마이크로튜브(microtube)(Axygen 사)에 넣고, 상기 튜브를 교반기(Heidolph)에 장착하고 실온에서 400 rpm으로 72시간 교반하고, 통상적인 SEC로 측정된 %HMW의 변화량 즉, 72 시간 후의 %HMW - 0시간의 %HMW 값이, 약 0.05% 이하, 약 0.03% 이하, 약 0.02% 이하, 약 -0.05 내지 약 0.05%, 약 -0.03 내지 약 0.03%, 약 -0.01 내지 약 0.02%, 또는 약 -0.01 내지 약 0.01%일 수 있다.
본 명세서에서 제공되는 안정한 액체 제제는 항체 함량이 120 mg/ml인 경우(pH 5.5), 제제 1 mL를 폴리프로필렌 재질의 1.5 mL 마이크로튜브(microtube)(Axygen 사)에 넣고, 상기 튜브를 교반기(Heidolph)에 장착하고 실온에서 400 rpm으로 72시간 교반하고, 통상적인 SEC로 측정된 %단량체의 변화량 즉, 72 시간 후의 %단량체 - 0시간의 %단량체 값이, 약 0.05% 이하, 약 0.03% 이하, 약 0.02% 이하, 약 -0.05 내지 약 0.05%, 약 -0.03 내지 약 0.03%, 약 -0.03 내지 약 0.02%, 또는 약 -0.03 내지 약 0.01%일 수 있다.
본 명세서에서 제공되는 안정한 액체 제제는 항체 함량이 120 mg/ml인 경우(pH 5.5), 제제 1 mL를 폴리프로필렌 재질의 1.5 mL 마이크로튜브(microtube)(Axygen 사)에 넣고, 상기 튜브를 교반기(Heidolph)에 장착하고 실온에서 400 rpm으로 72시간 교반하고, 통상적인 SEC로 측정된 %LMW의 변화량 즉, 72 시간 후의 %LMW - 0시간의 %LMW 값이, 약 0.05% 이하, 약 0.03% 이하, 약 0.02% 이하, 약 -0.05 내지 약 0.05%, 약 -0.03 내지 약 0.03%, 또는 약 -0.02 내지 약 0.02%일 수 있다.
일 구체예에서, 상기 액체 제제는 피하 주사 또는 정맥 주사용일 수 있다. 상기 액체 제제는 주사에 적합하도록 적절한 수성 담체를 더 포함할 수 있다. 상기 수성 담체는 인간에게 투여시 안전하고 무독성인 제약상 허용된 것으로서, 예를 들어 멸균 주사용수(SWFI), 정균성 주사용수(BWFI), 멸균 염수 용액, 링거 용액, 덱스트로스를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
일 구체예에서, 본 발명의 액체 제제는 피하 또는 정맥 주사시 적절한 범위의 삼투질 농도를 가질 수 있다. 삼투질 농도는 예를 들어, 200 내지 400 mOsm/kg, 250 내지 380 mOsm/kg, 또는 270 내지 360 mOsm/kg일 수 있다. 삼투질 농도는 투여시 발생할 수 있는 통증을 최소화하기 위해 적절히 조절될 수 있다.
일 구체예에서, 본 발명의 액체 제제는 피하 또는 정맥 주사시 적절한 범위의 점도를 가질 수 있다. 점도는 예를 들어, 0.5 내지 100 cp로서, 투여시 발생할 수 있는 통증을 최소화하기 위해 적절히 조절될 수 있다.
일 구체예에서, 본 발명의 액체 제제는 히알루로니다제 효소를 포함할 수 있다. 상기 히알루로니다제 효소의 양은 사용되는 히알루로니다제 효소에 따라 달라질 수 있다. 히알루로니다제 효소의 양은 함께 투여되는 항-HER2 항체, 예를 들면, 트라스투주맙 또는 이의 항원 결합 단편의 분산(dispersion) 및 흡수(absorption)가 증가되도록 하는데 충분한 양일 수 있다. 히알루로니다제 효소의 양은 150 U/ml 이상일 수 있다. 히알루로니다제 효소의 효과적인 양은 예를 들면, 약 1,000 내지 16,000 U/ml이고, 여기서 상기 양은 추정 비활성(assumed specific activity) 100,000 U/mg에 근거한 약 0.01 mg 내지 0.16 mg에 해당한다. 대안적으로, 상기 히알루로니다제 효소의 농도는 약 1,500 내지 12,000 U/ml, 또는 약 2,000 내지 12,000 U/ml일 수 있다. 상기 양은 상기 제제에 추가되는 히알루로니다제 효소의 양에 해당한다. 최종 제제에서 측정되는 히알루로니다제 효소의 양은 특정 범위에서 변할 수 있다. 히알루로니다제 효소 대 항-HER2 항체의 비(w/w)는 1:5,00 내지 1:100,000, 1:1,000 내지 1:50,000, 1:1,000 내지 1:30,000, 1:1,000 내지 1:20,000, 1:1,000 내지 1:15,000, 1:1,000 내지 1:13,000, 1:1,000 내지 1:12,000, 1:1,000 내지 1:10,000, 1:1,000 내지 1:8,000, 1:4,000 내지 1:5,000, 또는 약 1:6,000일 수 있다.
상기 히알루로니다제 효소는 동물, 박테리아, 또는 사람 시료로부터 유래되거나 재조합 DNA 기술에 의하여 제조된 것일 수 있다.
상기 히알루로니다제 효소는 가용성 히알루로니다제 당단백질(soluble hyaluronidase glycoproteins: sHASEGPs)일 수 있다. 이러한 가용성 히알루로니다제 당단백질은 상기 제제와 함께 또는 별개로 투여될 수 있다. 상기 가용성 히알루로니다제 당단백질의 첨가는 피하로 치료 약물이 투여되는 것을 촉진할 수 있다. 세포외 공간 내의 히알루로난(HA)을 빠르게 해중합함으로써, 가용성 히알루로니다제 당단백질은 간질(interstitium)의 점도를 낮추어, 유압적 전도성(hydraulic conductance)을 증가시켜, 많은 부피가 피하 조직으로 쉽고 편안하게 투여되게 한다. 감소된 간질 점도를 통한 가용성 히알루로니다제 당단백질에 의하여 유도된 증가된 유압적 전도성은 분산을 더 잘되게 하여, 피하 투여된 치료 약물의 전신성 생체 이용성(systemic bioavailability)을 증가시킬 수 있다.
상기 히알루로니다제 효소는 어느 하나 이상의 국가에서 사람에 사용되는 것에 대하여 허가된 것일 수 있다. 상기 히알루로니다제 효소는 예를 들면, EU에서 허가된 HylaseTM, Dessau, HyalaseTM, 미국에서 허가된 VitraseTM, HydaseTM, AmphadaseTM, 또는 HylenexTM일 수 있다. 상기 히알루로니다제 효소는 PH20 또는 rHuPH20과 같은 사람 히알루로니다제 효소일 수 있다. 재조합 사람 PH20(rHuPH20)은 중성 및 산성-활성 β-1,4 글리코실 히드롤라제 패밀리의 일원이다. rHuPH20은 N-아세틸 글로코사민의 C1 위치 및 글루쿠론산의 C4 위치 사이의 β-1,4 결합의 가수분해에 의하여 히알루로난을 해중합한다. rHuPH20는 Halozyme 사에 의하여 개발된 지질 부착에 필요한 카로복시 말단의 아미노산이 없는 전달된 결실 변이체(truncated deletion variant)일 수 있다.
일 구체예에서, 상기 제제는 트라스투주맙 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 2 내지 300 mg/mL이고, 안정화제는 아르기닌 및 메티오닌의 조합이고, 액체 제제의 pH는 4.0 내지 7.0인 것일 수 있다.
일 구체예에서, 상기 안정화제는 10 내지 200 mM의 아르기닌 및 1 내지 50 mM의 메티오닌일 수 있다. 상기 안정화제는 20 내지 200 mM, 30 내지 200 mM. 50 내지 200 mM, 100 내지 200 mM, 또는 150 내지 200 mM의 아르기닌 및 메티오닌은 1 내지 50 mM, 2 내지 50 mM, 5 내지 50 mM, 8 내지 50 mM, 1 내지 40 mM, 2 내지 40 mM, 5 내지 40 mM, 8 내지 40 mM, 1 내지 30 mM, 2 내지 30 mM, 5 내지 30 mM, 8 내지 30 mM, 1 내지 20 mM, 2 내지 20 mM, 5 내지 20 mM, 8 내지 20 mM, 1 내지 18 mM, 2 내지 18 mM, 5 내지 18 mM, 1 내지 15 mM, 2 내지 15 mM, 5 내지 15 mM, 8 내지 15 mM, 1 내지 12 mM, 2 내지 12 mM, 5 내지 12 mM 또는 8 내지 12 mM의 메티오닌일 수 있다.
일 구체예에서, 상기 pH는 5.5±0.2일 수 있다.
일 구체예에서, 상기 제제는 120 mg/ml±5% 트라스투주맙, 10 mM±5% 메티오닌, 8 w/v%±5% 트레할로스, 및 0.04 w/v%±5% 폴리소르베이트 20 (PS20)을 포함하고 pH 5.5±0.2인 것일 수 있다. 상기 제제는 히스티딘과 같은 완충화제를 포함하지 않는 것일 수 있다.
일 구체예에서, 상기 제제는 120 mg/ml±5% 트라스투주맙, 10 mM±5% 메티오닌, 4 w/v%±5% 소르비톨, 및 0.04 w/v%±5% 폴리소르베이트 20 (PS20)을 포함하고 pH 5.5±0.2인 것일 수 있다. 상기 제제는 히스티딘과 같은 완충화제를 포함하지 않는 것일 수 있다.
일 구체예에서, 상기 제제는 120 mg/ml±5% 트라스투주맙, 10 mM±5% 메티오닌, 7.5 w/v%±5% 수크로스, 및 0.04 w/v%±5% 폴리소르베이트 20 (PS20)을 포함하고 pH 5.5±0.2인 것일 수 있다. 상기 제제는 히스티딘과 같은 완충화제를 포함하지 않는다.
일 구체예에서, 상기 제제는 120 mg/ml±5% 트라스투주맙, 10 mM±5% 메티오닌, 0.7 w/v%±5% NaCl, 및 0.04 w/v%±5% 폴리소르베이트 20 (PS20)을 포함하고 pH 5.5±0.2인 것일 수 있다. 상기 제제는 히스티딘과 같은 완충화제를 포함하지 않는다.
일 구체예에서, 상기 제제는 120 mg/ml±5% 트라스투주맙, 10 mM±5% 메티오닌, 140 mM±5% 아르기닌-HCl, 및 0.04 w/v%±5% 폴리소르베이트 20 (PS20)을 포함하고 pH 5.5±0.2인 것일 수 있다. 상기 제제는 히스티딘과 같은 완충화제를 포함하지 않는다.
본 발명의 다른 일 양상은, 용매에 안정화제를 첨가하여 혼합 용액을 제조하는 단계로서, 상기 혼합 용액은 완충화제를 포함하지 않는 것인 단계; 상기 혼합 용액에 트라스투주맙을 첨가하는 단계; 및 상기 트라스투주맙이 첨가된 혼합 용액에 계면활성제를 첨가하는 단계를 포함하는 액체 제제를 제조하는 방법을 제공한다.
상기 액체 제제에서 언급된 용어 또는 요소 중 청구된 액체 제제의 제조 방법에 대한 설명에서 언급된 것과 같은 것은, 앞에서 청구된 액체 제제에 대한 설명에서 언급된 바와 같은 것으로 이해된다.

Claims (21)

  1. (a) 트라스투주맙 항체 또는 이의 항원 결합 단편;
    (b) 안정화제; 및
    (c) 계면활성제를 포함하고,
    완충화제를 포함하지 않는 안정한 액체 제제.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 액체 제제의 pH는 4.0 내지 7.0인 것인 액체 제제.
  3. 청구항 1에 있어서, 상기 트라스투주맙 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 농도는 2 내지 300 mg/mL인 것인 액체 제제.
  4. 청구항 1에 있어서, 상기 트라스투주맙 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 농도는 100 내지 300 mg/mL인 것인 액체 제제.
  5. 청구항 1에 있어서, 상기 안정화제는 당, 당알코올, 당산, 폴리올, 금속염 및 아미노산으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상이고, 상기 아미노산은 히스티딘은 포함하지 않는 것인 액체 제제.
  6. 청구항 1에 있어서, 상기 안정화제는 당, 당알코올, 당산, NaCl, 아르기닌, 및 메티오닌으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상인 것인 액체 제제.
  7. 청구항 6에 있어서, 상기 안정화제는 2 이상의 안정화제를 포함하는 것인 액체 제제.
  8. 청구항 5에 있어서, 상기 당, 당알코올 또는 당산은 글루코스, 프룩토스, 갈락토스, 수크로오스, 락토스, 말토스, 트레할로스, 프룩토올리고당, 갈락토올릭고당, 만난올리고당, 전분, 글리코겐, 셀룰로스, 키틴, 펙틴, 글리세롤, 에리스리톨, 트레이톨, 아라비톨, 자일리톨, 리비톨, 만니톨, 소르비톨, 갈락티톨, 푸시톨, 이디톨, 이노시톨, 볼레미톨, 아이소말트, 말티톨, 락티톨, 말토트리이톨, 말토테트라이톨, 폴리글리시톨, 알돈산, 울로손산, 우론산, 알다르산, 스타키오스, 소르보스, 자일로스, 리보스, 마이오이니시토스, 마이오이니시톨, 및 폴리에틸렌 글리콜로 이루어진 것으로부터 선택된 하나 이상인 것인 액체 제제.
  9. 청구항 5에 있어서, 상기 당, 당알코올 또는 당산의 농도는 1 내지 20w/v%인 것인, 액체 제제.
  10. 청구항 1에 있어서, 상기 안정화제는 트레할로스, 소르비톨, 수크로오스, NaCl, 아르기닌, 및 메티오닌으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상인 것인 액체 제제.
  11. 청구항 1에 있어서, 상기 안정화제는 1 내지 10w/v% 트레할로스, 1 내지 20w/v% 소르비톨, 1 내지 20w/v% 수크로오스, 0.1 내지 10w/v% NaCl, 10 내지 200 mM 아르기닌 및 1 내지 50 mM 메티오닌으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상인 것인 액체 제제.
  12. 청구항 1에 있어서, 상기 계면활성제는 폴리소르베이트, 폴록사머, 및 소르비탄에스테르로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상인 것인 액체 제제.
  13. 청구항 12에 있어서, 상기 폴리소르베이트는 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80 또는 이들의 조합인 것인 액체 제제.
  14. 청구항 12에 있어서, 상기 폴록사머는 폴록사머 188인 것인 액체 제제.
  15. 청구항 1에 있어서, 상기 완충화제는 히스티딘, 인산, 구연산, 말레인산, 타르타르산, 숙신산, 시트레이트, 아세테이트, 카르보네이트 및 이들의 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 액체 제제.
  16. 청구항 1에 있어서, 상기 액체 제제는 피하 주사 또는 정맥 주사용인 것인 액체 제제.
  17. 청구항 1에 있어서, 상기 안정화제, 완충화제, 및 계면활성제는 서로 다른 것인 액체 제제.
  18. 청구항 1에 있어서, 상기 트라스투주맙 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 농도는 2 내지 300 mg/mL이고, 상기 안정화제는 아르기닌 및 메티오닌의 조합이고, 상기 액체 제제의 pH는 4.0 내지 7.0인 것인 액체 제제.
  19. 청구항 18에 있어서, 상기 안정화제는 10 내지 200 mM의 아르기닌 및 1 내지 20 mM의 메티오닌인 것인 액체 제제.
  20. 청구항 18에 있어서, 상기 pH는 5.5±0.2인 것인 액체 제제.
  21. 용매에 안정화제를 첨가하여 혼합 용액을 제조하는 단계로서, 상기 혼합 용액은 완충화제를 포함하지 않는 것인 단계;
    상기 혼합 용액에 트라스투주맙을 첨가하는 단계; 및
    상기 트라스투주맙이 첨가된 혼합 용액에 계면활성제를 첨가하는 단계를 포함하는 안정한 액체 제제를 제조하는 방법.
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