CN116782882A - 蛋白质的液体调配物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
提供了一种蛋白质的液体调配物及其制备方法。根据一种含有高浓度依弗拉培格司亭(eflapegrastim)的液体调配物及其制备方法，该液体调配物可具有优异的可溶性和稳定性，可具有高浓度蛋白质，并且由于降低了施用部位的刺激/疼痛或者患者不适感，因此可以患者友好的方式注射。
Description
技术领域
本发明涉及蛋白质的液体调配物及其制备方法。本申请主张于2021年1月27日向韩国知识产权局提出的韩国专利申请号10-2021-0011802的优先权，该韩国专利申请的公开内容通过引用以其全文并入本文中。
背景技术
粒细胞集落刺激因子(granulocyte-colony stimulating factor,G-CSF)是一种细胞激素，其刺激骨髓干细胞及白血球的分裂及分化，并且促进骨髓外细胞的分裂和分化。G-CSF是一种糖蛋白，其具有18,000至19,000道尔顿的分子量以及6.1的介电点(dielectric point,pl)(pI值的范围为5.5至6.1，取决于糖基化的程度)。
重组DNA技术确立G-CSF的分子及遗传特性。自从用从CHU-2细胞和人类膀胱癌细胞株5637分离的mRNA所建构的cDNA库来克隆人类G-CSF基因以来，从哺乳动物细胞和原核细胞产生G-CSF已成为可能。
就包括诸如上述G-CSF的蛋白质的医药蛋白质调配物的商业可行性和效率而言，可以通过将额外的分子并入至该调配物中来实现调配物的稳定性。可以通过并入赋形剂以保持蛋白质的稳定性、可溶性、和非聚集性来改善蛋白质的稳定性，其中所述赋形剂与蛋白质在溶液中相互作用。举例而言，盐化合物和其他离子物质可以是蛋白质调配物中的添加剂。
这些添加剂通过以非特异性方式结合至该蛋白质来帮助防止该蛋白质的变性，因此增加该蛋白质的热稳定性。盐化合物(例如，NaCl、KCl)已成功地被用于市售胰岛素调配物中以防止聚集和沉淀。当被使用作为调配物添加剂时，氨基酸(例如，组氨酸和精氨酸)可降低蛋白质的二级结构的变化。常用的添加剂的其他实例包括诸如甘油和糖醇的多元醇材料，以及非离子(例如，吐温(Tween)、普朗尼克(Pluronic))表面活性剂。
医药添加剂应该是可溶的且无毒的，并且应该在特定浓度下使用，所述特定浓度提供稳定特定治疗性蛋白质的效果。由于稳定添加剂的效果是蛋白质依赖性的和浓度依赖性的，因此将用于医药调配物中的每种添加剂应该被仔细地测试，以免导致相应调配物的化学或物理组成的不稳定性或其他不利影响。用于稳定蛋白质的成分可能会随着时间导致蛋白质稳定性方面的问题，或者在储存期间因环境变化导致蛋白质稳定性方面的问题。
此外，医药蛋白质调配物应该以高浓度调配以增强治疗效果。高浓度蛋白质调配物可具有较小的体积剂量并且在包装和储存方面较为经济，并且因此在治疗上有利。然而，随着高浓度蛋白质调配物的发展，在制备、稳定性和患者疼痛等等方面存在问题。举例而言，通常蛋白质的聚集或不可溶性会随着调配物中蛋白质浓度增加而增加(Shire,S.J.etal.,J.Pharm.Sci.,93,1390(2004))。因此，高蛋白质调配物表现出低蛋白质调配物不会出现的不利影响，诸如蛋白质以非天然形式的聚集以及微粒的形成，在低蛋白质调配物中使用可提供有利影响的添加剂也可能发生此情况。此外，高浓度蛋白质的高黏度可能会干扰使用过滤的制备过程，并且可能会在注射期间导致患者疼痛或额外的不利影响，并且因此较不患者友好(patient-friendly)。因此，需要维持医药蛋白质调配物的成分与浓度的平衡以改善蛋白质稳定性、患者友好性和治疗要求，同时仔细地限制任何不利影响。
因此，关于一种含有具有高聚集潜力的高浓度非天然蛋白质的蛋白质调配物，需要开发可用于治疗用途、在可溶性和稳定性方面有利、以及患者友好的调配物。
发明内容
技术问题
在一个方面中，本公开提供一种蛋白质的液体调配物，其包括高浓度的依弗拉培格司亭(eflapegrastim)和缓冲材料。
在另一个方面中，本公开提供一种制备该液体调配物的方法。
在另一个方面中，本公开提供一种包括该液体调配物的制品。
额外的方面将部分地在以下描述中阐述，从该描述中将变得显而易见，或者可通过实践本公开的经呈现的实施方案而习得。
解决问题的技术手段
根据一个方面，提供一种水性依弗拉培格司亭调配物，其为一种包含依弗拉培格司亭和缓冲材料的液体调配物，其中该依弗拉培格司亭的浓度为约6mg/mL至约150mg/mL；该液体调配物的由等式1所表示的患者友好(patient-friendly,PF)指数为10或更小，
[等式1]
患者友好(PF)指数＝Osm(mOsm/kg)/100+MGF(N)
其中，在等式1中，Osm指示该液体调配物的渗透压(osmolarity)值，并且MGF指示当使用29规格(29G)注射器以2.835mm/s的速率注射该液体调配物时的最大滑动力(maximum gliding force)值；
该液体调配物的渗透压为约100mOsm/kg至约1000mOsm/kg；
当使用29规格(29G)注射器以约2.835mm/s的速度注射时，该液体调配物的最大滑动力(MGF)为7N或更小，或者以约4.725mm/s的速度注射时为10N或更小；以及
在23℃至27℃的温度和约55％至65％的相对湿度下储存之后，如通过反相高效液相色谱法(RP-HPLC)或尺寸排阻高效液相色谱法(SE-HPLC)所测量，该依弗拉培格司亭的残留率为95％或更大。
在一些实施方案中，该液体调配物具有15mS/cm或更小的传导率。在一些实施方面中，依弗拉培格司亭的残留率为98％或更大。
在一些实施方案中，该液体调配物在20℃至25℃的室温下具有4cP或更小的黏度。
在一些实施方案中，该缓冲材料的浓度为约5mM至约100mM。在一些实施方案中，该缓冲材料为柠檬酸和/或柠檬酸盐。
在一些实施方案中，该液体依弗拉培格司亭调配物进一步包含稳定剂。在一些实施方面中，该稳定剂包括甘露醇。在一些实施方面中，该甘露醇的浓度为该液体调配物的约1％至约20％(w/v)。
在一些实施方案中，该液体依弗拉培格司亭调配物进一步包含表面活性剂。在一些实施方案中，该表面活性剂为基于聚山梨醇酯的非离子表面活性剂。在一些实施方案中，该基于聚山梨醇酯的非离子表面活性剂为选自由聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、和聚山梨醇酯80所构成的群组。在一些实施方案中，在该液体调配物被浓缩之后，该基于聚山梨醇酯的非离子表面活性剂的最终浓度为该总液体调配物的约0.0001％至约0.5％(w/v)。
在一些实施方案中，该液体调配物具有约4至约8的pH。
在一些实施方案中，该液体依弗拉培格司亭调配物进一步包含张力调节剂。在一些实施方案中，该张力调节剂为氯化钠。在一些实施方案中，该张力调节剂的浓度为约5mM至约200mM。
在一些实施方案中，使用纯化柱预处理该液体调配物。在一些实施方案中，该经预处理的液体调配物在使用缓冲液进行缓冲液交换之后被浓缩，所述缓冲液不含有基于聚山梨醇酯的非离子表面活性剂。
在另一个方案中，本公开提供一种液体依弗拉培格司亭调配物，其包含依弗拉培格司亭、缓冲材料和表面活性剂，其中
该依弗拉培格司亭的浓度为约11mg/mL至约66mg/mL；该缓冲材料的浓度为约5mM至约100mM；并且
在该液体调配物被浓缩之后，该表面活性剂的浓度为该总液体调配物的约0.001％至约5％(w/v)，且在该液体调配物被浓缩之后，该表面活性剂的浓度为该总液体调配物的约0.001％至约5％(w/v)。
在一些实施方案中，该表面活性剂为基于聚山梨醇酯的非离子表面活性剂。
在一些实施方案中，该液体调配物包含：
约11mg/mL至约66mg/mL的依弗拉培格司亭；约5mM至约100mM的柠檬酸和/或柠檬酸盐；以及约0.001％至约5％(w/v)的基于聚山梨醇酯的非离子表面活性剂。
在一些实施方案中，该基于聚山梨醇酯的非离子表面活性剂选自由聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、和聚山梨醇酯80所构成的群组。
在一些实施方案中，该液体调配物包含：
约11mg/mL至约66mg/mL的依弗拉培格司亭；约5mM至约100mM的柠檬酸钠；约0.001％至约0.5％(w/v)的聚山梨醇酯80；约1％至约20％(w/v)的甘露醇；以及约5mM至约200mM的氯化钠。
在一些实施方案中，该液体调配物的渗透压为约100mOsm/kg至约800mOsm/kg。在一些实施方案中，该液体调配物具有15mS/cm或更小的传导率。
根据另一个方面，提供一种制备该液体调配物的方法。
根据另一个方面，提供一种包括该液体调配物的制品。
在又另一个方面中，本公开提供一种预防、减缓、或治疗具有白血球生成受损的患者中的嗜中性白血球低下症(neutropenia)的方法，所述方法包含向该患者施用治疗有效量的如本文所述的液体依弗拉培格司亭调配物。
在一些实施方案中，该嗜中性白血球低下症为严重慢性嗜中性白血球低下症或者发热性嗜中性白血球低下症。
在一些实施方案中，在以辅助或新辅助化学疗法治疗该患者之后施用该液体依弗拉培格司亭调配物。在一些实施方案中，在以辅助或新辅助化学疗法治疗该患者之后的1天与5天之间施用该液体依弗拉培格司亭调配物。在一些实施方案中，其中该辅助或新辅助化学疗法为多烯紫杉醇(docetaxel)与环磷酰胺的组合。
在一些实施方案中，在向该患者施用该液体依弗拉培格司亭调配物的第一剂量之后的15天与25天之间施用该液体依弗拉培格司亭调配物的第二剂量。
在一些实施方案中，该治疗有效量为选自以下的单位剂量形式：25μg/kg、50μg/kg、100μg/kg、和200μg/kg。
在一些实施方案中，该治疗有效量是0.6mL剂量体积中的13.2mg该液体依弗拉培格司亭调配物。
在一些实施方案中，该方法进一步包含向该患者施用治疗有效量的第二药剂。在一些实施方案中，该第二药剂为抗癌剂。
在一些实施方案中，在化学疗法完成约6小时、约5小时、约2小时、约1小时内向该患者施用该液体依弗拉培格司亭调配物。
本发明的技术效果
根据本公开的方面，在包含高浓度依弗拉培格司亭的液体调配物及其制备方法中，该液体调配物可具有优异的可溶性和稳定性，甚至当含有高浓度蛋白质时也是如此，并且可降低施用部位的刺激/疼痛或者患者不适感，因此可以患者友好的方式注射。
附图说明
图1显示依弗拉培格司亭的残留率根据在根据实施方案的液体调配物中基于聚山梨醇酯的非离子表面活性剂的浓度的变化，其为由反相高效液相色谱法(RP-HPLC)确认的结果。
图2显示依弗拉培格司亭的残留率根据在根据实施方案的液体调配物中基于聚山梨醇酯的非离子表面活性剂的浓度的变化，其为由尺寸排阻高效液相色谱法(SE-HPLC)确认的结果。
具体实施方式
现将详细参照实施方案，在附图中示出了其实施例，其中相同的附图标记在全文中指示相同的组件。在这方面，这些实施方案可具有不同的形式，并且不应被解释为受限于本文中所记载的描述。因此，通过参照附图，下文中仅描述实施方案以解释本说明书的方面。如在本文中所使用，用语“和/或”包括相关联列表项目中的一者或多者的任何及所有组合。当诸如“…中的至少一者”的表述居于组件列表之前时，其修饰整个组件列表而非修饰该列表中的个别组件。
一个方面提供一种包括高浓度依弗拉培格司亭和缓冲材料的液体调配物。
依弗拉培格司亭
如在本文中所使用，用语“依弗拉培格司亭(eflapegrastim)”是一种含有重组人类粒细胞集落刺激因子(hG-CSF)变异体的长效粒细胞集落刺激因子(G-CSF)缀合物的国际非专有名称(international nonproprietary name,INN)(参见WHO Drug InformationVolume 29,2015)。该依弗拉培格司亭可以是生物活性胜肽、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、生物可降解聚合物、和免疫球蛋白Fc区域的缀合物。
此外，在本文中所使用的免疫球蛋白Fc可以是人类免疫球蛋白Fc，或者具有其密切相关的类似物的序列，举例而言，诸如来自于牛、羊、猪、小鼠、兔、仓鼠、大鼠、或天竺鼠的动物来源。该免疫球蛋白Fc区域可以为衍生自IgG、IgA、IgD、IgE、或IgM、其组合、或其杂合体的Fc区域。举例而言，该免疫球蛋白Fc区域可以是衍生自人类血液中最丰富的IgG或IgM，且更具体地，衍生自已知可改善配体结合蛋白的半衰期的IgG。该免疫球蛋白Fc可以通过使用特定蛋白酶处理原生IgG来制备，或者可以使用重组技术由转化细胞来制备。举例而言，该免疫球蛋白Fc可以是由大肠杆菌转化体所制备的重组人类免疫球蛋白Fc。
IgG也可被分类为IgG1、IgG2、IgG3、和IgG4亚类，且此亚类的组合或杂合体也可用于本发明。特别地，IgG可以为IgG2和IgG4亚类，且更特别地，可以为IgG4的Fc区域，其几乎没有诸如补体依赖性细胞毒性(CDC)的效应功能。换言之，在本文中用于药物载体的免疫球蛋白Fc区域可以是衍生自人类IgG4的非糖基化Fc区域。衍生自人类的Fc区域优于非衍生自人类的Fc区域，所述非衍生自人类的Fc区域会导致不期望的免疫反应，诸如通过在人体中充当抗原而生成新的抗体。
在本文中所使用的依弗拉培格司亭可以通过将该hG-CSF变异体与该免疫球蛋白Fc区域缀合来制备。在此情况下，作为缀合方法，可使用非肽基聚合物使该hG-CSF变异体与该免疫球蛋白Fc区域交联，或者可使用重组技术制备融合蛋白质，在该融合蛋白质中该hG-CSF变异体与该免疫球蛋白Fc区域被连接。用于交联的非肽基聚合物可以选自由诸如以下的可生物降解聚合物所构成的群组：聚乙二醇、聚丙二醇、乙二醇与丙二醇的共聚物、聚氧乙基化多元醇、聚乙烯醇、多糖类、葡聚糖、聚乙烯基乙基醚、聚乳酸(PLA)、和聚乳酸-乙醇酸(PLGA)、脂质聚合物、几丁质、玻尿酸、及其任何组合。本领域中已知的此类材料的任何衍生物以及本领域技术水平可易于制备的衍生物全部被并入本文中。
本文中的hG-CSF变异体可以从哺乳动物提取或者可以被化学合成。该hG-CSF变异体也可以使用基因重组技术以编码该hG-CSF变异体的DNA转化该原核或真核生物体来获得，其中结肠细菌(例如，大肠杆菌)、酵母菌(例如，酿酒酵母菌)、或哺乳动物细胞(例如，中国仓鼠卵巢细胞、猴子细胞等等)可被使用作为宿主。取决于所使用的宿主，该hG-CSF变异体表达产物可以使用哺乳动物的或其他真核生物的碳水化合物进行糖基化，或者可以是非糖基化的。当在原核生物中表达时，该hG-CSF变异体表达产物可以包括起始甲硫氨酸残基(位置-1)。适用于本发明的hG-CSF变异体可以是使用大肠杆菌作为宿主细胞而制备的hG-CSF变异体。
在一个实施方案中，该依弗拉培格司亭可包括重组人类粒细胞集落刺激因子衍生物17,65Ser-G-CSF，其中该原生G-CSF的第17个半胱氨酸和第65个脯氨酸残基被丝氨酸所取代，并且第1个苏氨酸缺失。如上所述，与原生蛋白质或17Ser-G-CSF相比，依弗拉培格司亭的非原生蛋白质会导致额外蛋白质的聚集以及副作用。蛋白质聚集是蛋白质溶液中的常见问题，并且会导致蛋白质的浓度和黏度增加。本公开提供一种实现高浓度、低聚集蛋白质调配物的方法。根据本公开的调配物可具有在溶液中的稳定高浓度蛋白质，因此有利于治疗目的。
同时，诸如多肽的蛋白质的功能和生理活性由该蛋白质的立体结构决定，而且如果与该功能相关的立体结构的一部分发生改变，则该蛋白质就不会展现出原有的特定功能。举例而言，已知的事实为，尽管只有单个氨基酸序列发生变化，但当该氨基酸对应于蛋白质的立体结构的功能位点并且改变该位点的立体结构时，则会影响该蛋白质的功能。此外，在医药调配物的领域中，蛋白质和肽调配物最常见的问题是药物的物理化学稳定性，并且在实际中，药物的特征对于确定在成功递送和稳定性方面的合适调配物是关键的。开发蛋白质药物调配物的第一步骤涉及由本发明所属领域的技术人员对不同调配物中的药物特征和稳定性进行完整表征，并且开始于考虑蛋白质的物理化学特征，诸如等电点、分子量、和总氨基酸组成(Jeffrery L.et al.,1994)。换言之，即使只有单个氨基酸序列发生变化，天然形式蛋白质以及不同蛋白质药物(例如，IL-1β)也会展现出与天然形式蛋白质不同的物理化学特征，并且因此在蛋白质稳定化调配物的稳定性方面需要独特的解决方案。
与天然形式hG-CSF或17Ser-G-CSF相比，根据实施方案的液体调配物的特征在于较高的稳定性，即使在包括具有额外氨基酸修饰的17,65Ser-G-CSF的依弗拉培格司亭的高浓度条件下也是如此。
本文中所使用的用语“高浓度”指可增强治疗用途的有利效果的剂量。举例而言，该依弗拉培格司亭可以约6mg/mL、约7mg/mL、约8mg/mL、约9mg/mL、约10mg/mL、约11mg/mL、约12mg/mL、约13mg/mL、约14mg/mL、约15mg/mL、约16mg/mL、约17mg/mL、约18mg/mL、约19mg/mL、或约20mg/mL的高浓度被包括在该调配物中。举例而言，该依弗拉培格司亭可以约6mg/mL至约150mg/mL、约10mg/mL至约150mg/mL、约11mg/mL至约150mg/mL、约10mg/mL至约100mg/mL、约11mg/mL至约100mg/mL、约10mg/mL至约80mg/mL、约11mg/mL至约70mg/mL、约12mg/mL至约70mg/mL、约14mg/mL至约70mg/mL、约11mg/mL至约66mg/mL、约12mg/mL至约66mg/mL、约13mg/mL至约66mg/mL、约14mg/mL至约66mg/mL、约15mg/mL至约66mg/mL、约16mg/mL至约66mg/mL、约17mg/mL至约66mg/mL、约18mg/mL至约66mg/mL、约19mg/mL至约66mg/mL、或约20mg/mL至约66mg/mL的高浓度被包括在该调配物中。
本文中的表述“稳定”指蛋白质的物理稳定性和/或化学稳定性和/或生物稳定性在储存期间实质上被保留。典型的，当该调配物的活性成分在特定储存条件下一段时间的损失小于一定水平时，举例而言，小于10％、小于7％、小于5％、小于4％、或小于3％，则调配物被理解为是稳定的。
依弗拉培格司亭的浓度和残留率
如上所述，该依弗拉培格司亭的浓度的增加会不利地影响该依弗拉培格司亭的残留率。在相对于原生hG-CSF的额外突变体方面，对于该依弗拉培格司亭的残留率可能会有出乎意料的影响。因此，可以通过该蛋白质药物的聚集来评估该液体调配物的稳定性，所述蛋白质药物的聚集为作为主要因素。蛋白质药物在剪切应力下或在其他物理或化学环境下会形成聚集体，而且此种聚集体的形成是影响诸如功效降低的生物利用度降低的因素，并且因此是开发液体调配物时所考虑的主要因素。
在一个或多个实施方案中，在23℃至27℃的温度和55％至65％的相对湿度(RH)下进行4周储存测试之后，如通过反相高效液相色谱法(RP-HPLC)或尺寸排阻高效液相色谱法(SE-HPLC)所测量，该液体调配物可具有约95％或更大、约96％或更大、约97％或更大、或约98％或更大的蛋白质残留率(例如，依弗拉培格司亭)。
该残留率指示在特定时间点的纯度与初始蛋白质纯度的相对比率，并且该液体调配物中的蛋白质(例如，依弗拉培格司亭)的第n周残留率可以由等式2定义。
[等式2]
第n周残留率(％)＝第n周纯度值/初始纯度值x 100
在一个或多个实施方案中，可在约40℃至80℃的温度下使用适用于液体调配物样品的柱(例如，C4柱(粒径：5μm，内部直径×长度：4.6mm×250mm))进行RP-HPLC测量。该HPLC条件归纳如下：洗脱液线性梯度系统，其具有0.5mL/min至2.0mL/min(例如，1.0mL/min)的流速；流动相A，其包括0.05％至1.0％的三氟乙酸(例如，0.1％)和10％至40％的乙腈(例如，20％)；以及流动相B，其包括0.05％至1.0％的三氟乙酸(例如，0.1％)和60％至95％的乙腈(例如，80％)。此外，该检测器为设定为214nm。
在一个或多个实施方案中，可使用适用于液体调配物样品的柱(例如，ProteinLW-803柱(粒径：5μm，内部直径×长度：8.0mm×300mm))进行SE-HPLC测量。该HPLC条件归纳如下：等度梯度系统，其具有0.3mL/min至1.2mL/min(例如，0.6mL/min)的流速；流动相，其包括10mM的磷酸钠、50mM至300mM的氯化钠、或1％至15％的异丙醇。此外，该检测器为设定为214nm。
举例而言，根据本公开的液体调配物可维持呈单体形式的蛋白质药物的初始纯度的至少95％、至少96％、至少97％、或至少98％，而不会在上述条件下产生聚集体或分解产物。换言之，在根据本公开的液体调配物中，该蛋白质药物的初始含量的约5％或更小、例如约4％或更小、或约3％或更小在上述条件下被转化成聚集体或分解产物。
通常，当在加速条件(25±2℃/60±5％ RH)下进行4周储存测试之后，该蛋白质的残留率(例如，依弗拉培格司亭)维持在约95％时，此类调配物被理解为具有良好的稳定性。当在加速条件(25±2℃/60±5％ RH)下进行4周储存测试之后，该蛋白质的残留率维持在约97％或更大时，此类调配物被理解为具有非常良好的稳定性。当在加速条件(25±2℃/60±5％ RH)下进行4周储存测试之后，该蛋白质的残留率维持在约98％或更大时，此类调配物被理解为具有优异的稳定性。
虽然不希望受理论束缚，但是由于根据本公开的液体调配物含有高浓度依弗拉培格司亭，因此在长期储存之后依弗拉培格司亭的残留率可能会因为蛋白质之间的相互作用而增加。此外，该hG-CSF变异体的特定氨基酸序列也可能会影响该残留率的增加，其被认为是因为由带电氨基酸的静电键结或化学结构所引起的氨基酸之间的相互作用。
针对该调配物的稳定性，除了该依弗拉培格司亭和该缓冲材料之外，在不损害该液体调配物的效果的范围内，本领域已知的其他成分或材料可任选地被进一步包括在根据本公开的液体调配物中。
稳定剂
在一个实施方案中，该液体调配物可包括稳定剂。
用语“稳定剂”可以指改善或增强稳定性的赋形剂。该稳定剂的实例包括甘露醇、山梨醇、右旋糖、海藻糖、蔗糖、棉子糖、麦芽糖、苯甲醇、生物素、亚硫酸氢盐化合物、硼化合物、丁基化羟基苯甲醚(BHA)、丁基化羟基甲苯(BHT)、抗坏血酸和其酯、类胡萝卜素、柠檬酸钙、乙酰基-L-肉碱、螯合剂、软骨素、铬、柠檬酸、辅酶Q-10、半胱氨酸、半胱氨酸盐酸盐、3-去氢莽草酸(DHS)、EDTA(乙二胺四乙酸，依地酸二钠)、维生素A和其酯、维生素B和其酯、维生素C和其酯、维生素D和其酯、维生素E和其酯、例如维生素E乙酸酯、锌、和其任何组合。该稳定剂可以为该液体调配物的约0.2至30％(w/v)、约0.5至30％(w/v)、约0.5至20％(w/v)、约0.5至10％(w/v)、1至30％(w/v)、1至25％(w/v)、1至20％(w/v)、1至15％(w/v)、2至20％(w/v)、2至15％(w/v)、或2至10％(w/v)。
在一个实施方案中，该稳定剂可以为实质上不包含白蛋白的稳定剂。人类血清白蛋白可作为用于蛋白质的稳定剂，但因为该人类血清白蛋白由人类血液所制备，所以可能会被来自于人类的致病病毒所污染，并且明胶或牛血清白蛋白可能会在一些患者中导致疾病或过敏反应。根据本公开的不含有白蛋白的稳定剂实质上不包含异质蛋白质，诸如衍生自人类或动物的血清白蛋白或经纯化的明胶，并且因此不存在病毒感染的风险。
本文中的措词“实质上不包含”指所陈述材料被包括的程度为该材料对于该组合物的制备或活性或者对于该调配物的特性或活性没有贡献，或者该材料根本不被包括在内。
虽然不希望受理论束缚，但是该稳定剂可改善上述调配物的稳定性。因此，该残留率可能会根据物理或化学环境而变化，其为因为使用一定量的此等稳定剂而改变。
表面活性剂
在一个实施方案中，该液体调配物可包括表面活性剂。
本文中的用语“表面活性剂”通常可以指试剂，其保护蛋白质免受由空气-溶液界面所引起的应变以及由溶液-表面界面所引起的应变。举例而言，该表面活性剂可保护该蛋白质免于聚集。作为合适的表面活性剂，基于聚山梨醇酯的非离子表面活性剂的实例可包括聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、或聚山梨醇酯80。该表面活性剂的实例可包括诸如泊洛沙姆188的泊洛沙姆(Poloxamers)、诸如吐温20和吐温80的吐温(Tweens)、聚氧乙烯烷基醚、Triton X-100、Brij 30、或Brij 35。
当基于聚山梨醇酯的非离子表面活性剂以整个溶液的5％或更多(w/v)的最终浓度被包括时，此可能会显著地影响该包括依弗拉培格司亭的液体调配物的稳定性。作为稳定性的量度，可应用残留率。举例而言，当在加速条件(25±2℃/60±5％ RH)下进行4周储存测试之后，该蛋白质的残留率维持在约97％或更大时，此类调配物被理解为具有非常良好的稳定性。
自从欧洲首次批准以来，基于聚山梨醇酯的非离子表面活性剂已被广泛地使用作为医药品/化妆品领域中的添加剂，但是最近已有一些报导表明此类表面活性剂对人体有负面影响。举例而言，据报导当聚山梨醇酯80被注入人体时会导致过敏性反应(PalaciosCastano MI et al.,Anaphylaxis Due to the Excipient Polysorbate 80,2016)。因此，需要将基于聚山梨醇酯的非离子表面活性剂的浓度控制在不会影响蛋白质药物的稳定性或不会导致患者不适的范围内，并且需要在该液体调配物的制备过程期间在技术上预防该基于聚山梨醇酯的非离子表面活性剂的浓度不可避免地增加。
在一个或多个实施方案中，相对于整个溶液的总体积，该基于聚山梨醇酯的非离子表面活性剂可以约0.0001至5％(w/v)、约0.0001至0.5％(w/v)、约0.0001至0.05％(w/v)、约0.0001至0.005％(w/v)、约0.0001至0.0005％(w/v)、0.001至5％(w/v))、0.001至0.5％(w/v)、约0.001至0.05％(w/v)、约0.001至0.005％(w/v)、约0.01至5％(w/v)、约0.01至0.5％(w/v)、约0.01至0.05％(w/v)、约0.1至5％(w/v)、或约0.1至0.5％(w/v)的最终浓度被包括，并且在一些其他实施方案中，以约0.0001至4.5％(w/v)、0.0001至0.45％(w/v)、0.0001至0.045％(w/v)、0.0001至0.0045％(w/v)、0.0001至0.00045％(w/v)、0.001至4.5％(w/v)、0.001至0.45％(w/v)、0.001至0.045％(w/v)、0.001至0.0045％(w/v)、0.01至4.5％(w/v)、0.01至0.45％(w/v)、0.01至0.045％(w/v)、0.1至4.5％(w/v)、或0.1至0.45％(w/v)的最终浓度被包括。
本文中的用语“最终浓度”指实质上被包括在该液体调配物中的实际浓度，为不同于所陈述浓度的概念。举例而言，在制备该液体调配物时，在缓冲材料的交换之后在将依弗拉培格司亭浓缩至目标浓度的过程期间，该液体调配物中的表面活性剂的最终浓度可能会变得高于所陈述浓度。举例而言，在使用基于聚山梨醇酯的非离子表面活性剂作为表面活性剂的实施方案中，如果该表面活性剂的浓度被陈述为0.005％(w/v)，则该调配物中的基于聚山梨醇酯的表面活性剂的实际浓度或最终浓度会因为该基于聚山梨醇酯的表面活性剂与依弗拉培格司亭一起被浓缩，而可能比0.005％(w/v)的所陈述浓度高至少1000倍。举例而言，在KR 10-1340710(公开日期：2013年12月12日)中公开一种液体调配物，其包括粒细胞集落刺激因子(G-CSF)缀合物，而非依弗拉培格司亭，在实施例中陈述了0.005％(w/v)或0.01％(w/v)的聚山梨醇酯80，但其最终浓度(实际浓度)可能超过至少5％(w/v)或10％(w/v)。同时，在该基于聚山梨醇酯的非离子表面活性剂的最终浓度被陈述为0.005％(w/v)的情况下，此意味着该调配物通过实质上不包含该基于聚山梨醇酯的非离子表面活性剂的缓冲材料的交换，例如通过渗析过滤，然后接着浓缩该缓冲材料直到达到依弗拉培格司亭的目标浓度，并且然后通过使用该基于聚山梨醇酯的非离子表面活性剂加标(spiking)至0.005％(w/v)而获得。因此，可使用纯化柱预处理根据一个或多个实施方案的液体调配物，且该经预处理的液体调配物然后可在缓冲液交换之后被浓缩，所述缓冲液交换使用实质上不包括该基于聚山梨醇酯的非离子表面活性剂的缓冲材料。因此，虽然不希望受特定理论束缚，但是与其他液体调配物相比，根据本公开的含有原本为高度可聚集的高浓度非天然蛋白质的液体调配物可具有显著改善的调配物稳定性以及其他改善的特性。
张力调节剂
在一个实施方案中，该液体调配物可包括张力调节剂。
在本文中的用语“张力调节剂”可以指一种或多种化合物，其可以被用于调节该液体调配物的张力。
该张力调节剂可包括选自由医药学上可接受的盐、糖、和氨基酸所构成的群组中的至少一者。具体地，该张力调节剂可以是选自由氯化钠、磷酸钠、琥珀酸钠、硫酸钠、氯化钾、氯化镁、硫酸镁、和氯化镁所构成的群组中的至少一者，并且更具体地，可以为氯化钠。该张力调节剂可以是选自由单糖类、双糖类、寡糖类、和多糖类所构成的群组中的至少一者，举例而言，可以是选自由海藻糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、果糖、麦芽糖、乳糖、和葡聚糖所构成的群组中的至少一者。该张力调节剂可以是选自由脯氨酸、丙氨酸、精氨酸(例如，L-精氨酸)、天门冬酰胺、天门冬氨酸(例如L-天门冬氨酸)、甘氨酸、丝氨酸、离氨酸、和组氨酸所构成的群组中的至少一者。
可以稳定根据本公开的调配物的张力调节剂浓度可以在渗透压可以被维持或控制的范围内。举例而言，该张力调节剂的浓度可以为例如约1至600mM、约5至600mM、约5至400mM、约5至300mM、约10至400mM、约10至300mM、约10至200mM、约20至400mM、约20至200mM、约30至400mM、约30至200mM、约50至600mM、约50至400mM、约80至400mM、约80至200mM、约100至400mM、约100至300mM、或约100至200mM。
该张力调节剂可以足以提供合适的渗透压的量被添加，其将在后文中描述。
缓冲材料和pH
在本文中的用语“缓冲材料”可以指这样的至少一种成分，即当酸或碱被添加至该水性溶液时或者当使用溶剂溶液稀释该溶液时，其能够保护溶液免受pH变化。该缓冲材料可以是能够调整该调配物的pH以稳定该调配物的任何材料，举例而言，可以是有机酸缓冲剂或者无机酸缓冲剂，举例而言，有机酸、无机酸、或者有机酸或无机酸的盐。更具体地，该缓冲剂可以是选自由琥珀酸、乙酸、柠檬酸、组氨酸、磷酸、甘氨酸、乳酸、Tris、或Bis-tris所构成的群组中的至少一者的有机酸或无机酸，或者可以是选自上述有机酸或无机酸的钠盐、琥珀酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、磷酸盐、和乳酸盐中的至少一者。更具体地，该缓冲材料的实例可包括本领域已知的任何医药学上可接受的pH缓冲材料，包括碱盐(磷酸钠或磷酸钾，或者其氢盐或二氢盐)、柠檬酸钠/柠檬酸、乙酸钠/乙酸、和其混合物。
在一个实施方案中，该缓冲材料的浓度可以为约5至100mM、约5至80mM、约10至80mM、约10至60mM、约10至50mM、或约15至25mM。
在一个实施方案中，该液体调配物可以在约pH 4至8、约pH 5至8、约pH5至7、或约pH 5至6的pH范围内。举例而言，该液体调配物可具5.5的pH。
该缓冲材料可溶解在诸如水的液体介质中，并且可以具有4至8的pH、5至8的pH、5至7的pH、或5至6的pH的液体状态被使用。
渗透压
根据多个文献，药物的渗透压可以被控制在约300±30mOsm/kg。然而，由于需要使用各种赋形剂，因此在技术产业中也可能将药物制备成高张溶液。针对静脉内或血管内施用，通常建议渗透压的上限不超过1000mOsm/kg，且渗透压的下限超过100mOsm/L或200mOsm/L，因为血清的渗透压为约285mOsm/L。因此，通常预期患者能够承受约100至1000mOsm/kg、约200至1000mOsm/kg、约100至800mOsm/kg、或约200至800mOsm/kg的渗透压。在一个实施方案中，展现优异稳定效果的液体调配物的渗透压可以为400至800mOsm/kg。
可以使用本领域已知的任何测量方法和测量设备测量该渗透压。
虽然不希望受理论束缚，但是根据本公开的液体调配物的渗透压被认为会受到依弗拉培格司亭的浓度或者可被额外包括的稳定剂或张力调节剂的浓度的影响。相比较于现有的液体调配物的组成，由于根据本公开的液体调配物的稳定性因在一定浓度范围内的依弗拉培格司亭和/或具有特定氨基酸序列的hG-CSF变异体而增加，所以对稳定性具有影响力的该液体调配物的组成物可以更灵活地被调整。因此，可能可以更灵活地控制该水性调配物的组成物以具有可以实现本公开的效果的渗透压。举例而言，可通过相对地降低该稳定剂或张力调节剂的浓度来控制该液体调配物的渗透压，其中针对该液体调配物的稳定性，所述稳定剂或张力调节剂可以被额外地包括。
传导率
在另一个实施方案中，根据本公开的液体调配物可具有约20mS/cm或更小、约19mS/cm或更小、约18mS/cm或更小、约17mS/cm或更小、约16mS/cm或更小、或约15mS/cm或更小的传导率。包括这些所述传导率值的范围，例如，从1至20mS/cm的范围也在本公开的范畴内。举例而言，具有所述传导率值作为上限和/或下限的组合的数值范围在本公开的范畴内。在所述数值范围内的任何数值，例如1mS/cm、2mS/cm、3mS/cm、4mS/cm、5mS/cm、6mS/cm、7mS/cm、8mS/cm、9mS/cm、10mS/cm、11mS/cm、12mS/cm、13mS/cm、14mS/cm、15mS/cm、16mS/cm、17mS/cm、18mS/cm、19mS/cm、或20mS/cm的传导率值在本公开的范畴内。
本文中的用语“传导率”是指该水性溶液在两个电极之间传导电流的能力。通常，电导率以及比传导率是材料传导电流的能力的量度。在溶液中，电流通过离子传输而流动。因此，随着存在于该水性溶液中的离子的量增加，该溶液可具有较高的传导率。传导率的测量单位为mmhos(mS/cm)，并且可以使用市售购买的电导计进行测量。
最大滑动力和黏度
在本文中的用语“最大滑动力(MGF)”是指当使用注射器注射药物时所施加的最大力，并且受到该调配物的黏度、注射速度、和注射器特征的影响。蛋白质调配物的流变性质受到该蛋白质的浓度的影响。此外，29G或更大的细针头会实质地增加最大滑动力。最终，因为高蛋白质浓度所导致的聚集以及随之而来的黏度增加可能会导致最大滑动力增加，因此需要使用小于29G的针头进行注射以降低最大滑动力，但是其可能会造成患者不适。据报导，一般而言，患者可以承受约15N至20N的最大滑动力(Development of SyringeabilityGuide for Subcutaneous Protein Formulations,L.Joseph et al.,Pfizer GlobalResearch&Development,2010)。
在一个实施方案中，为了提供治疗效果，当使用29规格注射器以约2.835mm/s的速度施用时，该含有足够浓度的依弗拉培格司亭的液体调配物可具有约7N或更小、约6N或更小、约5N或更小、约4N或更小、或约3N或更小的最大滑动力。当使用29规格注射器以约4.725mm/s的速度施用时，该液体调配物可具有约10N或更小、约9N或更小、约8N或更小、约7N或更小、约6N或更小、约5N或更小、约4N或更小、约3.5N或更小、或约3N或更小的最大滑动力。可使用本领域已知的任何滑动力测量装置测量最大滑动力，例如，可商购自DAEGOTRADING CO.(韩国首尔)的流变仪。在一个实施方案中，在约20℃至25℃的环境温度下，根据本公开的液体调配物可具有约10cP或更小、约9cP或更小、约8cP或更小、约7cP或更小、约6cP或更小、约5cP或更小、约4cP或更小、约3cP或更小、约3.5cP或更小、约3cP或更小、约2.5cP或更小、或约2cP或更小的黏度。可使用本领域已知的任何测量方法和装置测量黏度。
如上所述，最大滑动力受到调配物的黏度的影响，并且该黏度，也即该蛋白质调配物的流变性质，受到该浓度的影响。因此，该液体调配物的最大滑动力可受到该蛋白质药物(依弗拉培格司亭)或缓冲材料的残留率和浓度的影响，也可受到可以额外地被包括的表面活性剂、稳定剂、或张力调节剂的影响。
患者友好的调配物
为了治疗效果，需要以高浓度调配蛋白质药物。然而，随着蛋白质浓度增加，诸如聚集、不可溶性和降解的问题也越常发生。因此，在医药蛋白质调配物中，平衡这些成分及其浓度以改善稳定性和治疗需求是本领域待解决的技术问题之一。因此，在本公开中，可制备具有高稳定性和可溶性并且含有高浓度活性成分的调配物。除了根据本公开的蛋白质调配物在治疗用途上的这些令人惊讶的进步之外，当施用此种蛋白质药物的液体调配物时，在施用部位的刺激/疼痛和不适感仍然为有待解决的挑战。
渗透压以及施用部位的刺激/疼痛
组织和细胞中的渗透压变化被认为是人体中的严重信号，其会活化树突状细胞并刺激免疫和发炎反应(Gallo and Gallucci,2013)。已报导人类婴儿消化道中的高张性可能会造成坏死性结肠炎(Atakent et al.,1984)。众所周知，痛觉感受器的存在是由包括注射的多种事件引发的疼痛感的原因。末梢性痛觉是透过称为伤害感受器(nociceptors)的传入纤维(感觉神经纤维)所介导(Brazeau et al.,1998)。在功能上，伤害感受器分为两种主要类型，对化学品作出反应的多模式伤害感受器(polymodal nociceptors)，以及对机械性刺激和热刺激作出反应的机械热伤害感受器(mechanothermal nociceptors)。因此，伤害感受器对于疼痛的敏感性不仅取决于化学品的类型，也取决于注射位置、注射速度、和注射体积。高张溶液(或低张溶液)可以将水从细胞吸引出(或造成水被吸收至细胞中)，并且活化压缩(或拉伸)敏感性通道，因此造成疼痛。
最大滑动力、黏度以及患者的不适感
关于降低该注射体积(在注射期间药物的注射体积)以及确保储存空间，较高浓度蛋白质调配物正受到关注。由于蛋白质在高浓度下有聚集的趋势，因此高浓度蛋白质调配物的开发在稳定性、制备、和递送方面存在数个实际问题。高浓度蛋白质调配物的物理性质会影响该蛋白质的输送性，并且此类高浓度溶液通常具有高黏度，其可能会阻止该溶液通过注射器针头。因此，材料的黏度与该蛋白质浓度相关，并且具有较高蛋白质浓度的调配物也具有较高黏度，并且因此造成患者不适。因此，开发具有改善的患者接受度以及因为蛋白质调配物浓度增加和黏度降低而具有增加的治疗效果的调配物可能代表在设计蛋白质调配物方面的进步。
为了降低蛋白质调配物的最大滑动力并增加治疗效果，并且进一步以较细针头施用该蛋白质调配物，该蛋白质调配物在含有高浓度蛋白质的同时需要减少聚集，并且需要具有低黏度。必须解决这些相互矛盾的性质(即，低黏度以及高蛋白质浓度)。
患者友好(PF)指数
如上所述，高浓度蛋白质调配物的生产可能会引起有关乳白光(opalescence)、聚集、和沉淀方面的显著问题。除了可能会发生非天然蛋白质聚集以及微粒形成之外，也可能会发生可逆的自动结合，导致黏度增加以及其他会使通过注射的递送变得复杂化的性质。高黏度也可能会使通过过滤方法制备高蛋白质调配物变得复杂化。因此，在开发高稳定性、患者友好的调配物时，需要仔细地综合考虑各种因素。换言之，作为与调配物的稳定性相关的因素，该残留率受到稳定剂和表面活性剂的影响，并且因此影响该调配物的黏度，并且然后影响该最大滑动力。此外，该渗透压受到张力调节剂和缓冲材料的影响，并且也会影响传导率。
在一个实施方案中，该液体调配物可满足由等式1所表示的患者友好(PF)指数的特定范围：
[等式1]
患者友好(PF)指数＝Osm(mOsm/kg)/100+MGF(N)
在等式1中，Osm指示该液体调配物的渗透压值，并且MGF指示当使用29规格(29G)注射器以2.835mm/s的速度注射该液体调配物时的最大滑动力(MGF)值。
该PF指数可以为10或更小，前提为该渗透压以及该最大滑动力为适当的。当该PF指数超过10时，由于与该体液的渗透压不同和/或高的最大滑动力，患者不适感可能会迅速地增加。该PF指数可以为3或更大，前提为该渗透压以及该最大滑动力为适当的。当该PF指数为小于3时，由于与该体液的渗透压不同和/或低的最大滑动力，患者不适感可能会迅速地增加。
特别地，该液体调配物的PF指数可以在3至10、5至10、或6至10的范围内，例如，可以为6至9。考虑到在大多数情况下受到黏度影响的最大滑动力为至少1N或更大，当该渗透压为1000mOsm/kg时，该PF指数可能超过10，并且因此可能难以实现患者友好的注射。此外，考虑到在大多数情况下该最大滑动力为1N或更大，当该渗透压为小于200mOsm/kg时，该PF指数可能不超过3，并且因此可能难以实现患者友好的注射。
因此，考虑到该调配物为高浓度蛋白质调配物，由于具有在上述范围内的PF指数的液体调配物可具有低黏度、低滑动力、和适当的渗透压，因此可能可以解决上述技术问题，从而允许高调配物稳定性并且实现患者友好的注射。
在一个或多个实施方案中，该液体调配物可包括约11至66mg/mL的依弗拉培格司亭以及约5至100mM的缓冲材料，或者可包括约11至66mg/mL的依弗拉培格司亭、约5至100mM的缓冲材料、和约0.001至5％(w/v)的基于聚山梨醇酯的非离子表面活性剂。在一个实施方案中，该液体调配物可包括约11至66mg/mL的依弗拉培格司亭、约5至100mM的缓冲材料、约1至20％(w/v)的稳定剂、约0.001至0.5％(w/v)的表面活性剂、和约5至200mM的张力调节剂。举例而言，该液体调配物可包括约11至66mg/mL的依弗拉培格司亭以及约5至100mM的柠檬酸钠，或者可包括约11至66mg/mL的依弗拉培格司亭、约5至100mM的柠檬酸钠、和约0.001至5％(w/v)的聚山梨醇酯80。在一个实施方案中，该液体调配物可包括约11至66mg/mL的依弗拉培格司亭、约5至100mM的柠檬酸钠、约1至20％(w/v)的甘露醇、约0.001至5％(w/v)的聚山梨醇酯80、和约5至200mM的氯化钠，或者可包括约11至66mg/mL的依弗拉培格司亭、约5至100mM的柠檬酸钠、约1至20％(w/v)的甘露醇、约0.001至0.5％(w/v)的聚山梨醇酯80、和5至200mM的氯化钠。
考虑到降低在施用部位的刺激/疼痛或者患者不适感，可适当地控制根据实施方案的液体调配物的注射体积。举例而言，该液体调配物可具有约0.2至1.2mL的注射体积。
在本公开的另一个方案中，提供一种制品，其包括根据任一实施方案的液体调配物。
在本公开的另一个实施方案中，制品可包括药物调配物以及其使用说明。该经制备的产品可包括容器。该容器的合适实例可以为瓶子、小瓶、和试管。该容器可由各种材料所制成，例如玻璃、塑料、或金属。
现在将参考以下实施例详细描述本公开的一个或多个实施方案。然而，这些实施例仅用于说明目的，并且并非意图限制本公开的一个或多个实施方案的范畴。
实施例1患者友好的可注射液体调配物的分析
此实施例通过应用经制备的调配物的多种参数来获得患者友好的可注射调配物作为最终液体调配物，所述参数在施用该调配物时会影响患者。为此，如上所述，基于“Tolerability of hypertonic injectables,Wei Wang,International Journal ofPharmaceutics 490(2015)308-315”以及“Tonicity Agents Clarity-AmericanPharmacists Association”中的公开内容，确定根据实施方案的液体调配物的渗透压的适当水平为100至1000mOsm/kg，例如200至1000mOsm/kg。参考“Development ofSyringeability Guide for Subcutaneous Protein Formulations,L.Joseph等人,Pfizer Global Research&Development,2010”中的公开内容，计算该最大滑动力的适当水平为5N或更小。
考虑到这些数值之间的互补性，引入一个参数并且由等式1所表示。已发现当满足等式1的条件时，可获得具有高患者友好性的液体调配物，并且来自于等式1的所得值命名为患者友好(PF)指数。
[等式1]
患者友好(PF)指数＝Osm(mOsm/kg)/100+MGF(N)
在等式1中，Osm指示该液体调配物的渗透压，并且MGF指示当使用29规格(29G)注射器以2.835mm/s的速度施用该液体调配物时的最大滑动力(MGF)值。
确定该PF指数为3至10，前提为该渗透压以及该最大滑动力是适当的。
考虑到在大多数情况下该最大滑动力为至少1N或更大，当该液体调配物的渗透压为大于1000mOsm/kg时，该PF指数可能超过10，并且因此可能难以实现患者友好的注射。
此外，考虑到该最大滑动力大部分为1N或更大，当该渗透压为小于200mOsm/kg时，该PF指数可能不超过3，并且因此可能难以实现患者友好的注射。
也就是说，当该PF指数为3至10时，该液体调配物被认为是优异的患者友好的可注射调配物。
因此，考虑到该调配物为高浓度蛋白质调配物，由于具有在上述范围内的PF指数的液体调配物可具有低黏度、低滑动力、和适当的渗透压，因此可能可以解决上述技术问题，从而允许高调配物稳定性并且实现患者友好的注射。
实施例2液体调配物的稳定性的分析
从4周储存测试之后的残留率测量该高浓度蛋白质调配物的稳定性。
特别地，为了测量该液体调配物的残留率，使用反相高效液相色谱法(RP-HPLC)和尺寸排阻高效液相色谱法(SE-HPLC)测量在加速条件(25±2℃/60±5％ RH)下进行4周储存测试之后依弗拉培格司亭的残留率。
通过等式2计算在该液体调配物中依弗拉培格司亭的第n周残留率。
[等式2]
第n周残留率(％)＝第n周的纯度值/初始纯度值×100
该纯度为根据HPLC的主峰的相对比率。
所使用的HPLC为Agilent 1200系列。在60℃下使用Phenomenex Jupiter C4柱进行RP-HPLC。使用在1.0mL/min流速下的双洗脱液线性梯度系统，使用含有0.1％三氟乙酸在20％乙腈中的流动相A，以及含有0.1％三氟乙酸在80％乙腈中的流动相B。在以76％的流动相A以及24％的流动相B进行初始稳定至少一个小时之后，该线性梯度系统以24％至60％的流动相B运作0至15分钟、以60％至73％的流动相B运作15至48分钟、以73％至100％的流动相B运作48至75分钟，且然后以24％的流动相B重新平衡75至85分钟。样品的注射体积为20ug，该检测器为设定在214nm的波长，并且所有程序由Agilent Chemstation软件控制。
在环境温度条件中使用Shodex Protein KW-803柱进行SE-HPLC。使用在0.6mL/min流速下的等度梯度系统，使用含有50mM磷酸钠、150mM氯化钠、和5％异丙醇的流动相。在至少一个小时的稳定之后，进行该分析60分钟。样品的注射体积为20ug，该检测器为设定在214nm的波长，并且所有程序为由Agilent Chemstation软件控制。
考虑到依弗拉培格司亭的物理化学特征以及在蛋白质调配物领域中的常识，当在加速条件(25±2℃/60±5％ RH)下进行4周储存测试之后依弗拉培格司亭的残留率仍维持时，发现液体调配物具有如下的稳定性：
维持95％或更大：良好的稳定性
维持97％或更大：非常良好的稳定性
维持98％或更大：优异的稳定性。
制备实施例1至46：制备含有依弗拉培格司亭的液体调配物
设计如在实施例1和2中所呈现的含有高浓度依弗拉培格司亭、患者友好的且具有调配物稳定性的液体调配物。
制备了制备实施例1至36的液体调配物，通过模拟预测的预测，它们被认为可确保调配物稳定性以及患者友好的注射。此外，制备了制备实施例37至39的液体调配物，以检验当根据现有技术的制备方法包括高浓度基于聚山梨醇酯的非离子表面活性剂时的调配物稳定性。此外，制备了制备实施例40至43的液体调配物，其预期会造成患者不适或具有调配物稳定性问题。制备了制备实施例44至46的液体调配物，以检验根据基于聚山梨醇酯的非离子表面活性剂的浓度的变化，其为影响调配物稳定性的主要因素。
1.制备实施例1至36
如下制备包括依弗拉培格司亭的液体调配物。
首先，制备液体调配物，其包括22mg/mL的依弗拉培格司亭、20mM的柠檬酸钠(pH5.5)、5％的甘露醇、150mM的氯化钠、和0.005％(w/v，最终浓度)的聚山梨醇酯80。然后，为了样品预处理，使用S.Q纯化柱(Source 15Q,GE Healthcare)从所制备的液体调配物移除聚山梨醇酯80。然后，只有最主要的分馏物从所得纯化图谱回收。然后，通过过滤对该经预处理的液体调配物进行缓冲液交换。具体而言，使用VivaSpin 20(Sartorius)在不含聚山梨醇酯80的缓冲液中以3,700rpm进行缓冲液交换，共5次，持续1小时。然后，将该经缓冲液交换的液体调配物浓缩至目标浓度的2倍或3倍。考虑到最终体积以及目标浓度，将不含聚山梨醇酯80的缓冲液添加至该经浓缩的液体调配物。然后使用比该目标浓度高100倍的聚山梨醇酯80储备液对该经浓缩的液体调配物进行加标(spiking)，从而制备具有0.005％(w/v)的最终聚山梨醇酯浓度的最终液体调配物。此外，在制备实施例2至37中，液体调配物以与在实施例1中相同的方式制备，但是其组成物不同于制备实施例1的调配物的组成物。
也就是说，制备实施例1至36的液体调配物的组成物如下。
[制备实施例1]
22mg/mL的依弗拉培格司亭、20mM的柠檬酸钠(pH 5.5)、5％(w/v)的甘露醇、150mM的氯化钠、和0.005％(w/v，最终浓度)的聚山梨醇酯80。
[制备实施例2]
11mg/mL的依弗拉培格司亭、20mM的柠檬酸钠(pH 5.5)、5％(w/v)的甘露醇、150mM的氯化钠、和0.005％(w/v，最终浓度)的聚山梨醇酯80。
[制备实施例3]
44mg/mL的依弗拉培格司亭、20mM的柠檬酸钠(pH 5.5)、5％(w/v)的甘露醇、150mM的氯化钠、和0.005％(w/v，最终浓度)的聚山梨醇酯80。
[制备实施例4]
66mg/mL的依弗拉培格司亭、20mM的柠檬酸钠(pH 5.5)、5％(w/v)的甘露醇、150mM的氯化钠、和0.005％(w/v，最终浓度)的聚山梨醇酯80。
[制备实施例5]
22mg/mL的依弗拉培格司亭、20mM的柠檬酸钠(pH 5.5)、1％(w/v)的甘露醇、10mM的氯化钠、和0.005％(w/v，最终浓度)的聚山梨醇酯80。
[制备实施例6]
22mg/mL的依弗拉培格司亭、20mM的柠檬酸钠(pH 5.5)、3％(w/v)的甘露醇、50mM的氯化钠、和0.005％(w/v，最终浓度)的聚山梨醇酯80。
[制备实施例7]
22mg/mL的依弗拉培格司亭、20mM的乙酸钠(pH 5.5)、5％(w/v)的山梨醇、150mM的氯化钠、和0.005％(w/v，最终浓度)的聚山梨醇酯80。
[制备实施例8]
44mg/mL的依弗拉培格司亭、20mM的乙酸钠(pH 5.5)、5％(w/v)的山梨醇、150mM的氯化钠、和0.005％(w/v，最终浓度)的聚山梨醇酯80。
[制备实施例9]
66mg/mL的依弗拉培格司亭、20mM的乙酸钠(pH 5.5)、5％(w/v)的山梨醇、150mM的氯化钠、和0.005％(w/v，最终浓度)的聚山梨醇酯80。
[制备实施例10]
22mg/mL的依弗拉培格司亭、20mM的乙酸钠(pH 5.5)、5％(w/v)的蔗糖、150mM的氯化钠、和0.005％(w/v，最终浓度)的聚山梨醇酯80。
[制备实施例11]
44mg/mL的依弗拉培格司亭、20mM的乙酸钠(pH 5.5)、5％(w/v)的蔗糖、150mM的氯化钠、和0.005％(w/v，最终浓度)的聚山梨醇酯80。
[制备实施例12]
66mg/mL的依弗拉培格司亭、20mM的乙酸钠(pH 5.5)、5％(w/v)的蔗糖、150mM的氯化钠、和0.005％(w/v，最终浓度)的聚山梨醇酯80。
[制备实施例13]
22mg/mL的依弗拉培格司亭、20mM的乙酸钠(pH 5.5)、3％(w/v)的脯氨酸、150mM的氯化钠、和0.005％(w/v，最终浓度)的聚山梨醇酯80。
[制备实施例14]
44mg/mL的依弗拉培格司亭、20mM的乙酸钠(pH 5.5)、3％(w/v)的脯氨酸、150mM的氯化钠、和0.005％(w/v，最终浓度)的聚山梨醇酯80。
[制备实施例15]
66mg/mL的依弗拉培格司亭、20mM的乙酸钠(pH 5.5)、3％(w/v)的脯氨酸、150mM的氯化钠、和0.005％(w/v，最终浓度)的聚山梨醇酯80。
[制备实施例16]
22mg/mL的依弗拉培格司亭、20mM的组氨酸(pH 5.5)、5％(w/v)的山梨醇、150mM的氯化钠、和0.005％(w/v，最终浓度)的聚山梨醇酯80。
[制备实施例17]
44mg/mL的依弗拉培格司亭、20mM的组氨酸(pH 5.5)、5％(w/v)的山梨醇、150mM的氯化钠、和0.005％(w/v，最终浓度)的聚山梨醇酯80。
[制备实施例18]
66mg/mL的依弗拉培格司亭、20mM的组氨酸(pH 5.5)、5％(w/v)的山梨醇、150mM的氯化钠、和0.005％(w/v，最终浓度)的聚山梨醇酯80。
[制备实施例19]
22mg/mL的依弗拉培格司亭、20mM的组氨酸(pH 5.5)、5％(w/v)的蔗糖、150mM的氯化钠、和0.005％(w/v，最终浓度)的聚山梨醇酯80。
[制备实施例20]
44mg/mL的依弗拉培格司亭、20mM的组氨酸(pH 5.5)、5％(w/v)的蔗糖、150mM的氯化钠、和0.005％(w/v，最终浓度)的聚山梨醇酯80。
[制备实施例21]
66mg/mL的依弗拉培格司亭、20mM的组氨酸(pH 5.5)、5％(w/v)的蔗糖、150mM的氯化钠、和0.005％(w/v，最终浓度)的聚山梨醇酯80。
[制备实施例22]
22mg/mL的依弗拉培格司亭、20mM的组氨酸(pH 5.5)、3％(w/v)的脯氨酸、150mM的氯化钠、和0.005％(w/v，最终浓度)的聚山梨醇酯80。
[制备实施例23]
44mg/mL的依弗拉培格司亭、20mM的组氨酸(pH 5.5)、3％(w/v)的脯氨酸、150mM的氯化钠、和0.005％(w/v，最终浓度)的聚山梨醇酯80。
[制备实施例24]
66mg/mL的依弗拉培格司亭、20mM的组氨酸(pH 5.5)、3％(w/v)的脯氨酸、150mM的氯化钠、和0.005％(w/v，最终浓度)的聚山梨醇酯80。
[制备实施例25]
22mg/mL的依弗拉培格司亭、20mM的柠檬酸钠(pH 5.5)、5％(w/v)的甘露醇、20mM的磷酸钠、和0.01％(w/v，最终浓度)的聚山梨醇酯80。
[制备实施例26]
44mg/mL的依弗拉培格司亭、20mM的柠檬酸钠(pH 5.5)、5％(w/v)的甘露醇、20mM的磷酸钠、和0.01％(w/v，最终浓度)的聚山梨醇酯80。
[制备实施例27]
66mg/mL的依弗拉培格司亭、20mM的柠檬酸钠(pH 5.5)、5％(w/v)的甘露醇、20mM的磷酸钠、和0.01％(w/v，最终浓度)的聚山梨醇酯80。
[制备实施例28]
22mg/mL的依弗拉培格司亭、20mM的柠檬酸钠(pH 5.5)、5％(w/v)的甘露醇、25mM的精氨酸、20mM的组氨酸、和0.2％(w/v，最终浓度)的聚山梨醇酯80。
[制备实施例29]
44mg/mL的依弗拉培格司亭、20mM的柠檬酸钠(pH 5.5)、5％(w/v)的甘露醇、25mM的精氨酸、20mM的组氨酸、和0.2％(w/v，最终浓度)的聚山梨醇酯80。
[制备实施例30]
66mg/mL的依弗拉培格司亭、20mM的柠檬酸钠(pH 5.5)、5％(w/v)的甘露醇、25mM的精氨酸、20mM的组氨酸、和0.2％(w/v，最终浓度)的聚山梨醇酯80。
[制备实施例31]
22mg/mL的依弗拉培格司亭、20mM的柠檬酸钠(pH 5.5)、3％(w/v)的脯氨酸、150mM的氯化钠、和0.01％(w/v，最终浓度)的聚山梨醇酯20。
[制备实施例32]
44mg/mL的依弗拉培格司亭、20mM的柠檬酸钠(pH 5.5)、3％(w/v)的脯氨酸、150mM的氯化钠、和0.01％(w/v，最终浓度)的聚山梨醇酯20。
[制备实施例33]
66mg/mL的依弗拉培格司亭、20mM的柠檬酸钠(pH 5.5)、3％(w/v)的脯氨酸、150mM的氯化钠、和0.01％(w/v，最终浓度)的聚山梨醇酯20。
[制备实施例34]
22mg/mL的依弗拉培格司亭、20mM的柠檬酸钠(pH 5.5)、和125mM的氯化钠。
[制备实施例35]
44mg/mL的依弗拉培格司亭、20mM的柠檬酸钠(pH 5.5)、和125mM的氯化钠。
[制备实施例36]
66mg/mL的依弗拉培格司亭、20mM的柠檬酸钠(pH 5.5)、和125mM的氯化钠。
2.制备实施例37至39
参考韩国专利案第10-1340710号制备包括依弗拉培格司亭的制备实施例37的液体调配物，其中，使用作为活性成分的依弗拉培格司亭并且也改变其浓度，所述依弗拉培格司亭包括人类粒细胞集落刺激因子(hG-CSF)变异体，其具有不同于在韩国专利案第10-1340710号中所公开的氨基酸序列。
特别地，使用22mg/mL的依弗拉培格司亭、20mM的柠檬酸钠(pH 5.5)、5％的甘露醇、150mM的氯化钠、和0.005％(w/v)的聚山梨醇酯80(在浓缩过程之前)制备液体调配物。然后，不进行样品的预处理，立即通过过滤的方法对该液体调配物进行缓冲液交换。具体而言，使用VivaSpin 20(Sartorius)在含有聚山梨醇酯80的缓冲液中以3,700rpm进行缓冲液交换，共5次，持续1小时。然后，将该经缓冲液交换的液体调配物浓缩至目标浓度的2倍。考虑到最终体积以及目标浓度，使用含有所有赋形剂的缓冲液稀释该经浓缩的液体调配物，从而制备最终液体调配物。在制备实施例37的液体调配物中，聚山梨醇酯80的上述浓度为在浓缩过程之前的浓度，但是在以下的测试实施例中，应用了超过至少5％(w/v，最终浓度)的聚山梨醇酯80。
也就是说，制备实施例37的组成物如下。
[制备实施例37]
22mg/mL的依弗拉培格司亭、20mM的柠檬酸钠(pH 5.5)、5％(w/v)的甘露醇、150mM的氯化钠、和超过至少5％(w/v，最终浓度)的聚山梨醇酯80。
此外，在制备实施例38和39中，液体调配物以与在实施例37中相同的方式制备，但是其组成物不同于制备实施例37的调配物的组成物。
[制备实施例38]
31.5mg/mL的依弗拉培格司亭、20mM的柠檬酸钠(pH 5.5)、5％(w/v)的甘露醇、150mM的氯化钠、和超过至少5％(w/v，最终浓度)的聚山梨醇酯80。
[制备实施例39]
40mg/mL的依弗拉培格司亭、20mM的柠檬酸钠(pH 5.5)、5％(w/v)的甘露醇、150mM的氯化钠、和超过至少5％(w/v，最终浓度)的聚山梨醇酯80。
3.制备实施例40至43
液体调配物以与制备实施例1中相同的方式制备，但是其组成物不同于制备实施例1的液体调配物的组成物。
也就是说，制备实施例40至43的液体调配物的组成物如下。
[制备实施例40]
22mg/mL的依弗拉培格司亭、20mM的柠檬酸钠(pH 5.5)、和0.005％(w/v，最终浓度)的聚山梨醇酯80。
[制备实施例41]
22mg/mL的依弗拉培格司亭、20mM的柠檬酸钠(pH 5.5)、10％(w/v)的甘露醇、500mM的氯化钠、和0.005％(w/v，最终浓度)的聚山梨醇酯80。
[制备实施例42]
22mg/mL的依弗拉培格司亭、20mM的柠檬酸钠(pH 5.5)、20％(w/v)的葡萄糖、150mM的氯化钠、和0.005％(w/v，最终浓度)的聚山梨醇酯80。
[制备实施例43]
22mg/mL的依弗拉培格司亭、20mM的柠檬酸钠(pH 5.5)、5％(w/v)的明胶、150mM的氯化钠、和0.005％(w/v，最终浓度)的聚山梨醇酯80。
4.制备实施例44至46
液体调配物以与在制备实施例1中相同的方式所制备，但是其组成物不同于制备实施例1的液体调配物的组成物。
也就是说，制备实施例44至46的液体调配物的组成物如下。
[制备实施例44]
22mg/mL的依弗拉培格司亭、20mM的柠檬酸钠(pH 5.5)、5％(w/v)的甘露醇、150mM的氯化钠、和0.5％(w/v，最终浓度)的聚山梨醇酯80。
[制备实施例45]
22mg/mL的依弗拉培格司亭、20mM的柠檬酸钠(pH 5.5)、5％(w/v)的甘露醇、150mM的氯化钠、和2.5％(w/v，最终浓度)的聚山梨醇酯80。
[制备实施例46]
22mg/mL的依弗拉培格司亭、20mM的柠檬酸钠(pH 5.5)、5％(w/v)的甘露醇、150mM的氯化钠、和5％(w/v，最终浓度)的聚山梨醇酯80。
测试实施例1液体调配物的残留率和患者友好指数的评估
针对制备实施例1至6以及制备实施例37至43的液体调配物进行渗透压、传导率、黏度、和最大滑动力的测量，并且在此之后，测量在加速条件(25±2℃/60±5％ RH)下进行4周储存测试之后依弗拉培格司亭的残留率。
1.制备实施例1的液体调配物的测试
如使用自动渗压计(Gonotec,OSMOMAT auto)所测量，制备实施例1的液体调配物具有645mOsm/kg的渗透压。
根据系统制造商的说明使用传导率仪(Compact Conductivity Meter EC33,LAQUAtwin,Horiba)在环境温度下测量制备实施例1的液体调配物的传导率。结果，制备实施例1的液体调配物的传导率为14.37mS/cm。
如在室温(20至25℃)下使用振动黏度计(A&D,SV-1A)所测量，制备实施例1的液体调配物具有1.86cP的黏度值。
制备实施例1的液体调配物的最大滑动力使用流变仪(Sun Scientific,Compac-100)通过使用29G注射器(22.68mm，相对于400uL)以4.725mm/s(500uL/6秒)的速度和2.835mm/s(500uL/10秒)的速度注射液体调配物来测量，并且使用Reology Data SystemVer 3.0确认该数值。所得值分别为3.099N和2.099N。
为了测量制备实施例1的液体调配物的残留率，使用反相高效液相色谱法(RP-HPLC)和尺寸排阻高效液相色谱法(SE-HPLC)测量在加速条件(25±2℃/60±5％ RH)下进行4周储存测试之后依弗拉培格司亭的残留率。
通过RP-HPLC和SE-HPLC测量的依弗拉培格司亭的残留率示于表1中。
【表1】
2.制备实施例2的液体调配物的测试
以与测试实施例1中相同的方式测量该调配物的渗透压、传导率、黏度、最大滑动力、和残留率。
结果，制备实施例2的调配物具有643.3mOsm/kg的渗透压、约14.80mS/cm的传导率、和在室温(20至25℃)下1.39cP的黏度值。制备实施例2的调配物具有2.648N(使用29G注射器以4.725mm/s的速度)和2.285N(使用29G注射器以2.835mm/s的速度)的最大滑动力。
制备实施例2的调配物在加速条件(25±2℃/60±5％ RH)下的残留率示于表2中。
【表2】
3.制备实施例3的液体调配物的测试
以与测试实施例1中相同的方式测量该调配物的渗透压、传导率、黏度、最大滑动力、和残留率。
结果，制备实施例3的调配物具有657.7mOsm/kg的渗透压、13.45mS/cm的传导率、和在室温(20至25℃)下2.32cP的黏度值。制备实施例3的调配物具有3.177N(使用29G注射器以4.725mm/s的速度)和2.775N(使用29G注射器以2.835mm/s的速度)的最大滑动力。
制备实施例3的调配物在加速条件(25±2℃/60±5％ RH)下的残留率示于表3中。
【表3】
4.制备实施例4的液体调配物的测试
以与测试实施例1中相同的方式测量该调配物的渗透压、传导率、黏度、最大滑动力、和残留率。
结果，制备实施例4的调配物具有679mOsm/kg的渗透压、12.67mS/cm的传导率、和在室温(20至25℃)下3.54cP的黏度值。制备实施例4的调配物具有3.815N(使用29G注射器以4.725mm/s的速度)和2.716N(使用29G注射器以2.835mm/s的速度)的最大滑动力。
制备实施例4的调配物在加速条件(25±2℃/60±5％ RH)下的残留率示于表4中。
【表4】
5.制备实施例5的液体调配物的测试
以与测试实施例1中相同的方式测量该调配物的渗透压、传导率、黏度、最大滑动力、和残留率。
结果，制备实施例5的调配物具有135.3mOsm/kg的渗透压、4.27mS/cm的传导率、和在室温(20至25℃)下1.40cP的黏度值。制备实施例5的调配物具有2.442N(使用29G注射器以4.725mm/s的速度)和1.657N(使用29G注射器以2.835mm/s的速度)的最大滑动力。
制备实施例5的调配物在加速条件(25±2℃/60±5％ RH)下的残留率示于表5中。
【表5】
6.制备实施例6的液体调配物的测试
以与测试实施例1中相同的方式测量该调配物的渗透压、传导率、黏度、最大滑动力、和残留率。
结果，制备实施例6的调配物具有334.7mOsm/kg的渗透压、7.49mS/cm的传导率、和在室温(20至25℃)下1.50cP的黏度值。制备实施例6的调配物具有2.746N(使用29G注射器以4.725mm/s的速度)和1.285N(使用29G注射器以2.835mm/s的速度)的最大滑动力。
制备实施例6的调配物在加速条件(25±2℃/60±5％ RH)下的残留率示于表6中。
【表6】
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7.制备实施例37的液体调配物的测试
如在测试实施例1中在加速条件(25±2℃/60±5％ RH)下所测量的制备实施例37的调配物的残留率示于表7中。
【表7】
8.制备实施例38的液体调配物的测试
如在测试实施例1中在加速条件(25±2℃/60±5％ RH)下所测量的制备实施例38的调配物的残留率示于表8中。
【表8】
9.制备实施例39的液体调配物的测试
如在测试实施例1中在加速条件(25±2℃/60±5％ RH)下所测量的制备实施例39的调配物的残留率示于表9中。
【表9】
10.制备实施例40的液体调配物的测试
以与测试实施例1中相同的方式测量该调配物的渗透压、传导率、黏度、最大滑动力、和残留率。
结果，制备实施例40的调配物具有59.3mOsm/kg的渗透压、3.45mS/cm的传导率、和在室温(20至25℃)下1.26cP的黏度值。制备实施例40的调配物具有2.471N(使用29G注射器以4.725mm/s的速度)和1.834N(使用29G注射器以2.835mm/s的速度)的最大滑动力。
制备实施例10的调配物在加速条件(25±2℃/60±5％ RH)下的残留率示于表10中。
【表10】
11.制备实施例41的液体调配物的测试
以与测试实施例1中相同的方式测量该调配物的渗透压、传导率、黏度、最大滑动力、和残留率。
结果，制备实施例41的调配物具有1721.7mOsm/kg的渗透压、31.20mS/cm的传导率、和在室温(20至25℃)下2.02cP的黏度值。制备实施例41的调配物具有2.952N(使用29G注射器以4.725mm/s的速度)和1.922N(使用29G注射器以2.835mm/s的速度)的最大滑动力。
制备实施例41的调配物在加速条件(25±2℃/60±5％ RH)下的残留率示于表11中。
【表11】
12.制备实施例42的液体调配物的测试
以与测试实施例1中相同的方式测量该调配物的渗透压、传导率、黏度、最大滑动力、和残留率。
结果，制备实施例42的调配物具有1964.3mOsm/kg的渗透压、10.56mS/cm的传导率、和在室温(20至25℃)下2.66cP的黏度值。制备实施例42的调配物具有7.482N(使用29G注射器以4.725mm/s的速度)和5.688N(使用29G注射器以2.835mm/s的速度)的最大滑动力。
制备实施例42的调配物在加速条件(25±2℃/60±5％ RH)下的残留率示于表12中。
【表12】
13.制备实施例43的液体调配物的测试
以与测试实施例1中相同的方式测量该调配物的渗透压、传导率、黏度、最大滑动力、和残留率。
结果，制备实施例43的调配物具有316.3mOsm/kg的渗透压、13.38mS/cm的传导率、和在室温(20至25℃)下64.9cP的黏度值。制备实施例43的调配物具有7.482N(使用29G注射器以4.725mm/s的速度)和5.688N(使用29G注射器以2.835mm/s的速度)的最大滑动力。
制备实施例43的调配物在加速条件(25±2℃/60±5％ RH)下的残留率示于表13中。
【表13】
14.患者友好(PF)指数评估
为了确定所制备的液体调配物是否满足上述等式1的条件，计算了每个调配物的PF指数。结果示于表14中。
【表14】
| 制备实施例 | PF指数 |
| 制备实施例1 | 8.549 |
| 制备实施例2 | 8.718 |
| 制备实施例3 | 9.352 |
| 制备实施例4 | 9.506 |
| 制备实施例5 | 3.010 |
| 制备实施例6 | 4.632 |
| 制备实施例40 | 2.427 |
| 制备实施例41 | 19.139 |
| 制备实施例42 | 22.085 |
| 制备实施例43 | 8.851 |
如表1至表13中所示，在包括高浓度基于聚山梨醇酯的非离子表面活性剂的制备实施例37至39的情况下，一些数据指示了残留率问题。此外，制备实施例43的液体调配物显示严重的残留率问题。
参考表14，发现制备实施例43的液体调配物具有在适当范围内的渗透压，但是仍然具有高的最大滑动力，并且因此仍然可能对患者造成疼痛。发现制备实施例41的液体调配物具有在适当范围内的最大滑动力，但是具有高的渗透压，因此仍然可能对患者造成疼痛。同时，发现根据实施方案的液体调配物具有适当的渗透压、5N或更小的最大滑动力、和3至10的适当的PF指数。因此，发现在根据一个实施方案的具有3至10的PF指数的液体调配物的情况下，其中渗透压和最大滑动力是确定该PF指数的主要因素，可将该优选的液体调配物施用于患者而不会造成疼痛。
测试实施例2根据基于聚山梨醇酯的非离子表面活性剂的浓度评估液体调配物的
残留率
以与测试实施例1中相同的方式，在加速条件(25±2℃/60±5％ RH)下进行4周储存测试之后，使用制备实施例1和44至46的液体调配物测量依弗拉培格司亭的残留率。
1.制备实施例1的液体调配物的测试
制备实施例1的液体调配物在加速条件下的残留率示于表15中。
【表15】
2.制备实施例44的液体调配物的测试
制备实施例44的液体调配物在加速条件下的残留率示于表16中。
【表16】
3.制备实施例45的液体调配物的测试
制备实施例45的液体调配物在加速条件下的残留率示于表17中。
【表17】
4.制备实施例46的液体调配物的测试
制备实施例46的液体调配物在加速条件下的残留率示于表18中。
【表18】
图1和图2显示的结果证实了依弗拉培格司亭的残留率根据在根据实施方案的液体调配物中的该表面活性剂的浓度而变化。如图1和图2中所示，该表面活性剂的浓度显示与根据实施方案的液体调配物的残留率的高度相关性，并且这些实验结果表明了表面活性剂的浓度是影响包括高浓度依弗拉培格司亭的液体调配物的残留率的主要因素。从以上结果发现，在活性成分的量以及制备方法方面，根据任一实施方案的液体调配物不同于现有的液体调配物，并且因此可具有高调配物稳定性(例如，残留率)以及高患者友好(PF)指数，并且因此可被施用给患者而不会造成疼痛。
应理解，本文中所描述的实施方案应仅在描述性意义上考虑，而非出于限制的目的。每个实施方案中的特征或方面的描述典型地应被认为可用于其他实施方案中的其他类似特征或方面。尽管已经参考附图描述一个或多个实施方案，但是本领域普通技术人员将理解，可在不背离由以下权利要求定义的本公开的精神和范畴的情况下对形式和细节进行各种改变。
Claims (37)
1.一种包含依弗拉培格司亭(eflapegrastim)和缓冲材料的液体依弗拉培格司亭调配物，其中
所述依弗拉培格司亭的浓度为约11mg/mL至约66mg/mL；
所述液体调配物的患者友好(PF)指数为10或更小，所述患者友好指数由等式1表示；
[等式1]
患者友好(PF)指数＝Osm(mOsm/kg)/100+MGF(N)
其中，在等式1中，Osm指示所述液体调配物的渗透压值，且MGF指示当使用29规格(29G)注射器以2.835mm/s的速率注射所述液体调配物时的最大滑动力值；
所述液体调配物的渗透压为约100mOsm/kg至约800mOsm/kg；
当使用29规格(29G)注射器以约2.835mm/s的速率注射时，所述液体调配物的最大滑动力(MGF)为5N或更小，或者当使用29规格(29G)注射器以约4.725mm/s的速率注射时，所述液体调配物的最大滑动力(MGF)为7N或更小；并且
在23℃至27℃的温度及约55％至65％的相对湿度下储存之后，如通过反相高效液相色谱法(RP-HPLC)或尺寸排阻高效液相色谱法(SE-HPLC)所测量，依弗拉培格司亭的残留率为95％或更大。
2.如权利要求1所述的液体依弗拉培格司亭调配物，其中所述液体调配物具有15mS/cm或更小的传导率。
3.如权利要求1或2所述的液体依弗拉培格司亭调配物，其中所述依弗拉培格司亭的残留率为98％或更大。
4.如前述权利要求中任一项所述的液体依弗拉培格司亭调配物，其中所述液体调配物在20℃至25℃的室温下具有4cP或更小的黏度。
5.如前述权利要求中任一项所述的液体依弗拉培格司亭调配物，其中所述缓冲材料的浓度为约5mM至约100mM。
6.如前述权利要求中任一项所述的液体依弗拉培格司亭调配物，其中所述缓冲材料为柠檬酸及/或柠檬酸盐。
7.如前述权利要求中任一项所述的液体依弗拉培格司亭调配物，其进一步包含稳定剂。
8.如前述权利要求中任一项所述的液体依弗拉培格司亭调配物，其中所述稳定剂包括甘露醇。
9.如权利要求8所述的液体依弗拉培格司亭调配物，其中所述甘露醇的浓度为所述液体调配物的约1％至约20％(w/v)。
10.如前述权利要求中任一项所述的液体依弗拉培格司亭调配物，其进一步包含表面活性剂。
11.如权利要求10所述的液体依弗拉培格司亭调配物，其中所述表面活性剂是基于聚山梨醇酯的非离子表面活性剂。
12.如权利要求11所述的液体依弗拉培格司亭调配物，其中所述基于聚山梨醇酯的非离子表面活性剂选自由聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、及聚山梨醇酯80所构成的群组。
13.如权利要求12的液体依弗拉培格司亭调配物，其中在所述液体调配物被浓缩之后，所述基于聚山梨醇酯的非离子表面活性剂的最终浓度为总液体调配物的约0.0001％至约0.5％(w/v)。
14.如前述权利要求中任一项所述的液体依弗拉培格司亭调配物，其中所述液体调配物具有约4至约8的pH。
15.如前述权利要求中任一项所述的液体依弗拉培格司亭调配物，其进一步包含张力调节剂。
16.如权利要求15所述的液体依弗拉培格司亭调配物，其中所述张力调节剂是氯化钠。
17.如权利要求15所述的液体依弗拉培格司亭调配物，其中所述张力调节剂的浓度为约5mM至约200mM。
18.如前述权利要求中任一项所述的液体依弗拉培格司亭调配物，其中使用纯化柱预处理所述液体调配物。
19.如权利要求18所述的液体依弗拉培格司亭调配物，其中经预处理的液体调配物在使用缓冲液进行缓冲液交换之后被浓缩，所述缓冲液不含基于聚山梨醇酯的非离子表面活性剂。
20.一种包含依弗拉培格司亭、缓冲材料及表面活性剂的液体依弗拉培格司亭调配物，其中
所述依弗拉培格司亭的浓度为约11mg/mL至约66mg/mL；
所述缓冲材料的浓度为约5mM至约100mM；并且
在所述液体调配物被浓缩之后，所述表面活性剂的浓度为总液体调配物的约0.001％至约5％(w/v)，并且在所述液体调配物被浓缩之后，所述表面活性剂的浓度为总液体调配物的约0.001％至约5％(w/v)。
21.如权利要求20所述的液体依弗拉培格司亭调配物，其中所述表面活性剂为基于聚山梨醇酯的非离子表面活性剂。
22.如权利要求20所述的液体依弗拉培格司亭调配物，其中所述液体调配物包含：
约11mg/mL至约66mg/mL的依弗拉培格司亭；
约5mM至约100mM的柠檬酸和/或柠檬酸盐；以及
约0.001％至约5％(w/v)的基于聚山梨醇酯的非离子表面活性剂。
23.如权利要求21所述的液体依弗拉培格司亭调配物，其中所述基于聚山梨醇酯的非离子表面活性剂选自由聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、及聚山梨醇酯80所构成的群组。
24.如权利要求21所述的液体依弗拉培格司亭调配物，其中所述液体调配物包含：
约11mg/mL至约66mg/mL的依弗拉培格司亭；
约5mM至约100mM的柠檬酸钠；
约0.001％至约0.5％(w/v)的聚山梨醇酯80；
约1％至约20％(w/v)的甘露醇；以及
约5mM至约200mM的氯化钠。
25.如权利要求20所述的液体依弗拉培格司亭调配物，其中所述液体调配物的渗透压为约100mOsm/kg至约800mOsm/kg。
26.如权利要求20所述的液体依弗拉培格司亭调配物，其中所述液体调配物具有15mS/cm或更小的传导率。
27.一种预防、减缓、或治疗具有白血球生成受损的患者中的嗜中性白血球低下症的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的如权利要求1至26中任一项所述的液体依弗拉培格司亭调配物。
28.如权利要求27所述的方法，其中所述嗜中性白血球低下症是严重慢性嗜中性白血球低下症或者发热性嗜中性白血球低下症。
29.如权利要求27至28中任一项所述的方法，其中在以辅助或新辅助化学疗法治疗所述患者之后施用所述液体依弗拉培格司亭调配物。
30.如权利要求27至29中任一项所述的方法，其中在以辅助或新辅助化学疗法治疗所述患者之后的1天与5天之间施用所述液体依弗拉培格司亭调配物。
31.如权利要求30所述的方法，其中所述辅助或新辅助化学疗法是多烯紫杉醇与环磷酰胺的组合。
32.如权利要求27至31中任一项所述的方法，其中在向所述患者施用所述液体依弗拉培格司亭调配物的第一剂量之后的15天与25天之间施用所述液体依弗拉培格司亭调配物的第二剂量。
33.如权利要求27至32中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量是选自以下的单位剂量形式：25μg/kg、50μg/kg、100μg/kg、及200μg/kg。
34.如权利要求27至33中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量是0.6mL剂量体积中的13.2mg所述液体依弗拉培格司亭调配物。
35.如权利要求27至34中任一项所述的方法，其进一步包括向所述患者施用治疗有效量的第二药剂。
36.如权利要求35所述的方法，其中所述第二药剂是抗癌剂。
37.如权利要求27至37中任一项所述的方法，其中在化学疗法完成约6小时、约5小时、约2小时、约1小时内向所述患者施用所述液体依弗拉培格司亭调配物。
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