KR102513828B1 - 안정한 액체 제제 - Google Patents

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Abstract

본 발명에 따른 안정한 액체 제제는 항체 또는 이의 항원 결합 부분; 아세트산염 완충액; 글리신; 및 계면활성제를 포함하고, 당, 당알코올, 및 금속염 중 하나 이상을 포함하지 않으며, 항체를 고함량으로 포함하는 경우에도 안정하고, 삼투질 농도 및 점도 면에서 우수하고, 피하 투여가 가능하다.

Description

안정한 액체 제제{Stable Liquid Formulation}
본 발명은 안정한 액체 제제에 관한 것이다.
단백질 제제, 특히 정맥내 주사용 항체 제제가 상당 기간 동안 사용되어왔다. 단백질, 특히 항체는 응집체 및/또는 이량체를 형성하고 단편화되거나 변성되는 경향이 있다. 이를 포함하는 제제가 정맥내로 주사되면, 심각한 부작용, 예를 들면 아나필락시스 쇼크(anaphylactic shock)을 일으킬 수 있다. 상기 응집 및 단편화를 방지하고 이의 안정성을 개선하기 위하여, 수 많은 방법이 시도되어왔다. 예를 들면, 정맥내에 사용하기 위한 항체는 종종 저장시의 안정성을 개선하기 위하여 동결건조되지만, 이러한 제제는 사용 전에 희석제로 재구성되어야 한다. 재구성 단계는 불편하고 시간-소모적이며 생성물의 오염 가능성을 증가시킨다.
항체를 포함하는 종래 제제로서 다양한 액상 제제가 공지되어 있다. 미국 등록특허 제8932591호는 항-hTNFα 항체, 폴리올, 계면활성제 및 버퍼 시스템(시트레이트 및 포스페이트)를 포함하는 액상의 안정한 약학 제제를 개시하고 있다. 그러나, 이 제제는 50 mg/mL 정도의 낮은 항체 함량으로 인해 투여횟수 및 투여주기가 제한될 수 있고, 안정성 면에서 여전히 개선의 필요성이 존재한다.
미국 공개특허공보 제2005-0260204호는 항체, 히스티딘, 폴리올 및/또는 NaCl을 포함하는 항체 제제를 개시하고 있다. 그러나, 이 액체 제제의 경우, 등장화제로서 NaCl을 포함하여 침전 및 젤라틴화와 같은 문제가 발생할 수 있고, 안정성 면에서 여전히 개선의 필요성이 존재한다.
한국 공개특허공보 제10-2014-0134689호는 완충액 시스템(숙시네이트), 계면활성제, 등장화제(NaCl 또는 KCl), 및 아미노산(아르기닌)과 사이클로덱스트린으로부터 선택된 안정화제 중에, TNF-α에 대한 유효량의 항체 또는 이의 항원 결합 부분을 포함하는, 액체 제제를 개시한다. 그러나, 이 액체 제제의 경우, 등장화제로서 NaCl 또는 KCl을 포함하여 침전 및 젤라틴화와 같은 문제가 발생할 수 있고, 50 mg/mL 정도의 낮은 항체 함량으로 인해 투여횟수 및 투여주기가 제한될 수 있다.
따라서, 상기 종래 액체 제제의 문제점을 해결할 수 있고 항체를 포함하는 안정한 액체 제제에 대한 필요성이 존재한다.
본 발명의 목적은 안정한 액체 제제를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 항체를 고함량으로 포함하는 경우에도 안정한 액체 제제를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 삼투질 및 점도 면에서 우수한 안정한 액체 제제를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 피하 투여가 가능한 안정한 액체 제제를 제공하는 것이다.
본 발명의 일 구현예에서, 안정한 액체 제제는 항체 또는 이의 항원 결합 부분; 아세트산염 완충액; 글리신; 및 계면활성제를 포함하고, 당, 당알코올, 및 금속염 중 하나 이상을 포함하지 않을 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, (A) 항체는 모노클로날 항체을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, (A) 항체는 완전 인간(fully human) 항체를 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, (A) 항체는 TNF-α에 결합하는 항체를 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, (A) 항체는 인플릭시맵, 아달리무맵, 세토리주맵 페골 및 골리무맵 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, (A) 항체는 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1 도메인, 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2 도메인 및 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3 도메인을 포함하는 경쇄 가변영역; 및 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1 도메인, 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2 도메인 및 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3 도메인을 포함하는 중쇄 가변영역을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, (A) 항체는 서열번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변영역; 및 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변영역을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, (A) 항체는 서열번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 및 서열번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, (A) 항체의 농도는 50 내지 150 mg/mL일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, (B) 아세트산염 완충액은 아세트산염을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 아세트산염의 함량은 1 내지 30 mM일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 안정한 액체 제제는 히스티딘, 구연산염, 인산염, 말레인산염, 타르타르산염, 및 숙신산염 중 하나 이상을 포함하지 않을 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, (C) 글리신의 농도는 100 내지 300 mM일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 안정한 액체 제제는 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글루탐산, 글루타민, 히스티딘, 이소루신, 루신, 리신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신, 및 발린 중 하나 이상을 포함하지 않을 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, (D) 계면활성제는 폴리소르베이트, 폴록사머 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, (D) 계면활성제는 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 및 폴리소르베이트 80 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, (D) 계면활성제는 폴리소르베이트 80을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, (D) 계면활성제의 농도는 0.01 내지 1 %(w/v)일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, pH가 4.5 내지 5.5일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 삼투질 농도가 200 내지 400 mmol/kg일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 안정한 액체 제제는 보존제, 킬레이트제 또는 이들의 혼합물을 포함하지 않을 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 안정한 액체 제제는 항체 또는 이의 항원 결합 부분 50 내지 150 mg/mL; 아세트산염을 1 내지 30 mM로 포함하는 아세트산염 완충액; 글리신 100 내지 300 mM; 및 계면활성제 0.01 내지 1 %(w/v)를 포함하고, 당, 당알코올, 및 금속염 중 하나 이상을 포함하지 않을 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 안정한 액체 제제는 (A) 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1 도메인, 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2 도메인 및 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3 도메인을 포함하는 경쇄 가변영역; 및 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1 도메인, 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2 도메인 및 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3 도메인을 포함하는 중쇄 가변영역을 포함하는, 항체 또는 이의 항원 결합 부분 50 내지 150 mg/mL; (B) 아세트산염을 1 내지 30 mM로 포함하는 아세트산염 완충액; (C) 글리신 100 내지 300 mM; 및 (D) 계면활성제 0.01 내지 1 %(w/v)를 포함하고, 당, 당알코올, 및 금속염 중 하나 이상을 포함하지 않을 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 안정한 액체 제제는 (A) 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1 도메인, 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2 도메인 및 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3 도메인을 포함하는 경쇄 가변영역; 및 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1 도메인, 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2 도메인 및 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3 도메인을 포함하는 중쇄 가변영역을 포함하는, 항체 또는 이의 항원 결합 부분 100 mg/mL; (B) 아세트산염을 10 mM로 포함하는 아세트산염 완충액; (C) 글리신 250 mM; 및 (D) 계면활성제 0.1 %(w/v)를 포함하고, 당, 당알코올, 및 금속염 중 하나 이상을 포함하지 않을 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 안정한 액체 제제는 피하 투여용일 수 있다.
본 발명의 다른 구현예에서, 안정한 액체 제제가 충진된 프리-필드 시린지(pre-filled syringe)가 제공된다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 프리-필드 시린지가 그 내부에 포함된 자동 주사기(auto-injector)가 제공된다.
본 발명에 따른 안정한 액체 제제는 항체를 고함량으로 포함하는 경우에도 안정하고, 삼투질 농도 및 점도 면에서 우수하고, 피하 투여가 가능하다.
[안정한 액체 제제]
본 발명의 일 구현예에서, 안정한 액체 제제는 항체 또는 이의 항원 결합 부분; 아세트산염 완충액; 글리신; 및 계면활성제를 포함하고, 당, 당알코올, 및 금속염 중 하나 이상을 포함하지 않을 수 있다.
“안정한” 또는 “안정성”
본 출원의 명세서에서 용어 “안정한” 또는 “안정성”은 본 발명에 따른 항체가 제조 공정 동안 및/또는 보관/저장 시에 이의 물리적 안정성 및/또는 화학적 안정성 및/또는 생물학적 활성을 실질적으로 보유하는 것을 의미한다. 항체의 안정성을 측정하는 다양한 분석학적 기술은 당해 기술분야에서 용이하게 이용할 수 있다.
물리적 안정성은 당해 기술분야에 공지된 방법으로 평가할 수 있으며, 이러한 방법은 광(흡광 또는 광학 밀도)의 샘플 겉보기 감쇠 측정을 포함한다. 이러한 광 감쇠 측정은 제제의 탁도와 관련된다. 또한, 물리적 안정성에 대해 고분자량 성분 함량, 저분자량 성분 함량, 온전한 단백질량, 불용성 이물 입자수 등을 측정할 수 있다.
화학적 안정성은, 예를 들어, 화학적으로 변화된 형태의 항체를 검출하고 정량함으로써 평가할 수 있다. 화학적 안정성은, 예를 들어 이온 교환 크로마토그래피에 의해 평가될 수 있는 하전 변화 (예: 탈아미드화 또는 산화의 결과로서 발생)를 포함한다. 화학적 안정성에 대해 전하 변형체(산성 또는 염기성 피크) 등을 측정할 수 있다.
생물학적 활성은 당해 기술분야에 공지된 방법으로 평가할 수 있으며, 예를 들어 ELISA를 통해 항원 결합 친화도를 측정할 수 있다.
본 출원의 명세서에서 용어 “포함하지 않음”은 해당 성분을 전혀 포함하지 않는 것을 의미한다. 또한, 해당 용어는 해당 성분을 실질적으로 포함하지 않는 것, 즉 항체의 활성, 액체 제제의 안정성 및 점도에 영향을 주지 않는 범위로 포함하는 것, 예를 들어 액체 제제의 전체 중량을 기준으로 0 내지 1 %(w/v), 0 내지 1 ppm(w/v) 또는 0 내지 1 ppb(w/v)로 포함하는 것을 의미한다.
(A) 항체
항체는 2개의 중쇄(Heavy Chain) 및 2개의 경쇄(Light Chain)가 디설파이드 결합에 의해 서로 연결되어 있는 4개의 폴리펩타이드쇄로 이루어진 면역글로불린 분자를 가리킨다. 기타 변화된 구조를 갖는 자연 발생 항체, 예를 들어 카멜리드 항체도 이 정의에 포함된다. 각각의 중쇄는 중쇄 가변 영역 및 중쇄 불변 영역으로 이루어진다. 중쇄 불변 영역은 3개의 도메인(CH1, CH2 및 CH3)으로 이루어진다. 각각의 경쇄는 경쇄 가변 영역 및 경쇄 불변 영역으로 이루어진다. 경쇄 불변 영역은 1개의 도메인(CL)으로 이루어진다. 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역은, 골격 영역(FR)으로 불리는 보다 보존된 영역과 함께 배치된, 상보성 결정 영역(CDR)으로 불리는 초가변성 영역으로 더욱 세분될 수 있다. 각각의 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역은 3개의 CDR 및 4개의 FR로 이루어지고, 이들은 아미노 말단에서 카복시 말단까지 하기의 순서로 배열되어 있다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4.
본 발명의 일 구현예에서, 항체로서 폴리클로날 항체, 모노클로날 항체, 재조합 항체, 단일쇄 항체, 하이브리드 항체, 키메라 항체, 인간화 항체, 완전 인간 항체 또는 이들의 단편을 포함할 수 있다. 본 발명의 일 구현예에서, 항체로서 모노클로날 항체를 포함할 수 있다. 키메라 인간-마우스 모노클로날 항체는 당해 기술분야에서 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들어, 인플릭시맵의 경우, 미국 특허 제6,284,471호에 기재된 방법으로 제조할 수 있다. 완전 인간 항체는 인간화 항체 또는 키메라 항체의 부작용을 감소시키기 위해 만들어졌으며, 유전자 이식 쥐 및 파지 디스플레이가 성공적인 제조법으로 확인되었다. 본 발명의 일 구현예에서, 항체로서 완전 인간 항체를 포함할 수 있다. 완전 인간 모노클로날 항체는 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들어, 아달리무맵은 미국 특허 제6,090,382호에 기재된 방법으로 제조할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 항체로서 TNF-α 또는 TNF-α의 에피토프에 결합하는 항체를 포함할 수 있다. TNF-α 또는 TNF-α의 에피토프에 결합하는 항체로서 인플릭시맵, 아달리무맵, 세토리주맵 페골, 골리무맵, 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 본 발명의 일 구현예에서, 항체로서 아달리무맵을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 항체는 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1 도메인, 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2 도메인 및 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3 도메인을 포함하는 경쇄 가변영역; 및 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1 도메인, 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2 도메인 및 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3 도메인을 포함하는 중쇄 가변영역을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 항체는 서열번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변영역; 및 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변영역을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 항체는 서열번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 및 서열번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함할 수 있다.
본 발명에서 항체의 농도는 50 mg/mL 이상일 수 있다. 항체의 농도는 본 발명에 따른 안정한 액체 제제의 안정성 및 점도에 악영향을 실질적으로 미치지 않는 범위 내에서 자유롭게 조절할 수 있다. 본 발명의 일 구현예에서, 항체의 농도는 50 내지 150 mg/mL, 예를 들어 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149 또는 150 mg/mL일 수 있다. 본 발명의 다른 구현예에서, 항체의 농도가 55 내지 145 mg/mL, 60 내지 140 mg/mL, 65 내지 135 mg/mL, 70 내지 130 mg/mL, 75 내지 125 mg/mL, 80 내지 120 mg/mL, 85 내지 115 mg/mL, 90 내지 110 mg/mL 또는 95 내지 105 mg/mL일 수 있다. 항체의 농도가 상기 범위내인 경우, 항체의 고함량에 따라 투여 용량 및 투여 주기의 자유도를 높일 수 있고, 제제의 안정성, 점도 및 제제화 면에서 우수할 수 있다.
(B) 아세트산염 완충액
아세트산염 완충액은 아세트산염을 포함할 수 있다. 아세트산염의 예로는 아세트산나트륨, 아세트산아연, 아세트산알루미늄, 아세트산암모늄, 아세트산칼륨 등이 있으며 이에 제한되지 않는다. 아세트산염 완충액은 상기 아세트산염과 아세트산을 혼합하여 제조할 수 있다. 본 발명의 일 구현예에서, 아세트산염 완충액은 아세트산나트륨을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 안정한 액체 제제는 다른 완충액을 포함하지 않을 수 있다. 본 발명의일 구현예에서, 안정한 액체 제제는 히스티딘, 구연산염, 인산염, 말레인산염, 타르타르산염, 숙신산염 또는 이들의 혼합물을 포함하지 않을 수 있다. 아세트산염 완충액 대신에 또는 이에 더하여 상기 다른 완충액을 포함하는 경우, 제제의 안정성 및 점도가 열악해질 수 있고, 특히 자외선/가혹 조건에서 제제의 안정성이 열악해질 수 있으며, 피하주사시 상대적으로 고통을 더 느끼게 할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 아세트산염 완충액 내의 아세트산염의 함량은 본 발명에 따른 액체 제제의 안정성, 점도 및 삼투질 농도에 악영향을 실질적으로 미치지 않는 범위 내에서 자유롭게 조절할 수 있다. 예를 들어, 아세트산염의 함량은 0.1 내지 45 mM, 1 내지 30 mM, 1 내지 25 mM, 또는 5 내지 15 mM, 예를 들어 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44 또는 45 mM일 수 있다. 아세트산염의 함량이 상기 범위내인 경우, 제제의 안정성, 삼투질 농도 및 점도 면에서 우수할 수 있다.
한편, 상기 아세트산염의 함량은 1개의 용기(바이알 또는 프리-필드 시린지) 내에 보관된 제제 내의 아세트산염의 함량으로서, 분배 또는 복수회 투여를 목적으로 하는 용기의 경우 해당 분배수 또는 투여수에 따라 아세트산염의 함량이 수배 증가할 수 있다. 반대로 소형 용기의 경우 이에 맞춰 아세트산염의 함량이 감소할 수 있다.
(C) 글리신
본 발명의 일 구현예에서, 안정한 액체 제제는 아미노산 중 글리신을 포함한다. 글리신은 안정화제의 역할을 할 수 있고 생리학적 삼투질 농도의 조정에 기여할 수 있다. 본 발명의 일 구현예에서, 안정한 액체 제제는 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글루탐산, 글루타민, 히스티딘, 이소루신, 루신, 리신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신, 및 발린 중 하나 이상을 포함하지 않을 수 있다. 글리신 대신에 또는 이에 더하여 상기 다른 아미노산을 포함하는 경우, 용해도가 열악하여 액체 제제화가 불가능할 수 있거나 안정성이 열악할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, (C) 글리신의 함량은 100 내지 300 mM, 150 내지 300 mM, 또는 200 내지 300 mM, 예를 들어 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 157, 158, 159, 160, 161, 162, 163, 164, 165, 166, 167, 168, 169, 170, 171, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 181, 182, 183, 184, 185, 186, 187, 188, 189, 190, 191, 192, 193, 194, 195, 196, 197, 198, 199, 200, 201, 202, 203, 204, 205, 206, 207, 208, 209, 210, 211, 212, 213, 214, 215, 216, 217, 218, 219, 220, 221, 222, 223, 224, 225, 226, 227, 228, 229, 230, 231, 232, 233, 234, 235, 236, 237, 238, 239, 240, 241, 242, 243, 244, 245, 246, 247, 248, 249, 250, 251, 252, 253, 254, 255, 256, 257, 258, 259, 260, 261, 262, 263, 264, 265, 266, 267, 268, 269, 270, 271, 272, 273, 274, 275, 276, 277, 278, 279, 280, 281, 282, 283, 284, 285, 286, 287, 288, 289, 290, 291, 292, 293, 294, 295, 296, 297, 298, 299 또는 300 mM일 수 있다. 글리신의 함량이 이 범위 내인 경우, 삼투질 농도, 제제의 안정성(불용성 이물 입자) 및 점도 면에서 우수할 수 있다.
(D) 계면활성제
계면활성제의 예는 폴리옥시에틸렌소르비탄지방산에스테르 (예를 들면, 폴리소르베이트), 폴리옥시에틸렌알킬에테르 (예들 들면, Brij), 알킬페닐폴리옥시에틸렌에테르 (예를 들면, Triton-X), 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 코폴리머 (예를 들면, Poloxamer, Pluronic), 나트륨 도데실 설페이트 (SDS) 등을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 일 구현예에서, (D) 계면활성제는 폴리소르베이트, 폴록사머 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 본 발명의 일 구현예에서, (D) 계면활성제는 폴리옥시에틸렌소르비탄지방산에스테르(폴리소르베이트)를 포함할 수 있다. 본 발명의 일 구현예에서, (D) 계면활성제는 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 및 폴리소르베이트 80 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 본 발명의 일 구현예에서, (D) 계면활성제는 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 본 발명의 일 구현예에서, (D) 계면활성제는 폴리소르베이트 80을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, (D) 계면활성제의 농도는 본 발명에 따른 안정한 액체 제제의 안정성 및 점도에 악영향을 미치지 않는 범위 내에서 자유롭게 조절할 수 있다. 본 발명의 일 구현예에서, (D) 계면활성제의 농도는 0.001 내지 5 %(w/v), 0.01 내지 1 %(w/v), 0.02 내지 1 %(w/v), 또는 0.05 내지 0.5 %(w/v), 예를 들어 0.001, 0.002, 0.003, 0.004, 0.005, 0.006, 0.007, 0.008, 0.009, 0.01, 0.02, 0.03, 0.04, 0.05, 0.06, 0.07, 0.08, 0.09, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5 또는 5 %(w/v)일 수 있다. (D) 계면활성제의 농도가 이 범위내인 경우, 안정성 및 점도를 우수하게 나타낼 수 있다.
불포함 또는 추가 성분
본 발명의 일 구현예에서, 안정한 액체 제제는 당, 당알코올, 및 금속염 중 하나 이상을 포함하지 않을 수 있다.
당으로서 단당류, 이당류, 올리고당, 다당류 또는 이들 중 2이상의 혼합물을 포함하지 않을 수 있다. 단당류의 예로는 글루코스, 프룩토스, 갈락토스 등이 있으며 이에 제한되지 않는다. 이당류의 예로는 수크로오스, 락토스, 말토스, 트레할로스 등이 있으며 이에 제한되지 않는다. 올리고당의 예로는 프룩토올리고당, 갈락토올릭고당, 만난올리고당 등이 있으며 이에 제한되지 않는다. 다당류의 예로는 전분, 글리코겐, 셀룰로스, 키틴, 펙틴 등이 있으며 이에 제한되지 않는다.
당 알코올의 예로는 글리세롤, 에리스리톨, 트레이톨, 아라비톨, 자이리톨, 리비톨, 만니톨, 소르비톨, 갈락티톨, 푸시톨, 이디톨, 이노시톨, 볼레미톨, 아이소말트, 말티톨, 락티톨, 말토트리이톨, 말토테트라이톨, 폴리글리시톨 등이 있으며 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 일 구현예에서, 당 또는 당알코올로서 소르비톨, 만니톨, 트레할로스, 수크로오스 또는 이들 중 2이상의 혼합물을 포함하지 않을 수 있다.
당 또는 당알코올을 포함하는 경우 액체 제제의 점도를 증가시키게 되고 이로 인하여 피하주사시 환자가 더 큰 고통을 느끼게 할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 금속염으로서 NaCl, KCl, NaF, KBr, NaBr, Na2SO4, NaSCN, K2SO4 또는 이들의 혼합물을 포함하지 않을 수 있다. 이들 화합물을 포함하는 경우 침전 현상이 발생하고 그 제제가 젤라틴의 형상을 가질 수 있고 안정성이 열악할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 킬레이트제(예를 들어, EDTA)를 포함하지 않을 수 있다. 킬레이트제를 포함하는 경우 산화율이 증가할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 보존제를 포함하지 않을 수 있다. 보존제의 예로는 옥타데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드, 헥사메토늄 클로라이드, 벤잘코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드, 페놀, 부틸 알코올, 벤질 알콜, 알킬 파라벤, 카테콜, 레소르시놀, 시클로헥산올, 3-펜탄올, m-크레졸 등이 있다. 보존제를 포함하는 경우 안정성 개선에 도움이 되지 않을 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 안정한 액체 제제에 있어서 항체의 활성, 제제의 안정성 및 점도에 악영향을 실질적으로 미치지 않는 범위 내에서 당해 기술분야에서 공지된 첨가제를 더 포함할 수 있다. 예를 들어, 수성 담체, 산화방지제, 또는 이들 중 2이상의 혼합물을 더 포함할 수 있다. 수성 담체는 제약상 허용되고(인간에게 투여시 안전하고 무독성이고), 액체 제제의 제조에 유용한 담체이다. 수성 담체의 예로는 멸균 주사용수(SWFI), 정균성 주사용수(BWFI), 멸균 염수 용액, 링거 용액, 덱스트로스 등이 있으며 이에 제한되지 않는다. 산화방지제는 아스코르브산 등이 있으며 이에 제한되지 않는다.
pH
본 발명의 일 구현예에서, 안정한 액체 제제의 pH는 4.5 내지 5.5, 예를 들어 4.5, 4.6, 4.7, 4.8, 4.9, 5.0, 5.1, 5.2, 5.3, 5.4 또는 5.5일 수 있다. 본 발명의 일 구현예에서, pH는 아세트산염 완충액을 이용하여 조절할 수 있다. 다시 말해서, 아세트산염 완충액을 소정의 함량으로 포함하는 경우 별도의 pH 조절제 없이도 상기 범위의 pH를 나타낼 수 있다. 히스티딘, 구연산염, 인산염, 말레인산염, 타르타르산염, 숙신산염 또는 이들의 혼합물을 포함하는 완충액을 사용하는 경우, 상기 범위의 pH를 나타내는 것이 어려울 수 있다. 별도의 pH 조절제로서 산 또는 염기(예를 들어, 수산화나트륨)를 추가로 포함하는 경우, 항체의 안정성이 저하될 수 있다.
삼투질 농도
본 발명의 일 구현예에서, 안정한 액체 제제의 삼투질 농도는 200 내지 400 mmol/kg, 250 내지 350 mmol/kg, 또는 270 내지 330 mmol/kg, 예를 들어, 200, 201, 202, 203, 204, 205, 206, 207, 208, 209, 210, 211, 212, 213, 214, 215, 216, 217, 218, 219, 220, 221, 222, 223, 224, 225, 226, 227, 228, 229, 230, 231, 232, 233, 234, 235, 236, 237, 238, 239, 240, 241, 242, 243, 244, 245, 246, 247, 248, 249, 250, 251, 252, 253, 254, 255, 256, 257, 258, 259, 260, 261, 262, 263, 264, 265, 266, 267, 268, 269, 270, 271, 272, 273, 274, 275, 276, 277, 278, 279, 280, 281, 282, 283, 284, 285, 286, 287, 288, 289, 290, 291, 292, 293, 294, 295, 296, 297, 298, 299, 300, 301, 302, 303, 304, 305, 306, 307, 308, 309, 310, 311, 312, 313, 314, 315, 316, 317, 318, 319, 320, 321, 322, 323, 324, 325, 326, 327, 328, 329, 330, 331, 332, 333, 334, 335, 336, 337, 338, 339, 340, 341, 342, 343, 344, 345, 346, 347, 348, 349, 350, 351, 352, 353, 354, 355, 356, 357, 358, 359, 360, 361, 362, 363, 364, 365, 366, 367, 368, 369, 370, 371, 372, 373, 374, 375, 376, 377, 378, 379, 380, 381, 382, 383, 384, 385, 386, 387, 388, 389, 390, 391, 392, 393, 394, 395, 396, 397, 398, 399 또는 400 mmol/kg일 수 있다. 삼투질 농도가 상기 범위 내인 경우, 피하 투여시 발생할 수 있는 통증을 최소화할 수 있다. 본 발명의 일 구현예에서, 삼투질 농도는 아세트산염 완충액 및 글리신을 이용하여 조절할 수 있다. 다시 말해서, 아세트산염 완충액 및 글리신을 소정의 함량으로 포함하는 경우 별도의 삼투압 조절제 없이도 상기 범위의 삼투질 농도를 나타낼 수 있다. 별도의 삼투압 조절제로서 NaCl 등을 추가로 포함하는 경우, 침전 현상이 발생하고 그 제제가 젤라틴의 형상을 가질 수 있고 안정성이 열악할 수 있다.
점도
본 발명의 일 구현예에서, 제제화 직후 상온(25℃±3℃)에서 측정한, 또는 5℃±3℃ 또는 40℃±2℃에서 6주 동안 보관한 후 측정한 안정한 액체 제제의 점도가 0.5 내지 5.0 cp, 예를 들어, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2.0, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 3.0, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7, 3.8, 3.9, 4.0, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8, 4.9 또는 5.0 cp일 수 있다. 점도가 상기 범위 내인 경우, 피하 투여시 발생할 수 있는 통증을 최소화할 수 있고, 제제화가 용이할 수 있고, 제제의 안정성을 우수하게 나타낼 수 있고, 프리-필드 시린지 또는 자동 주사기에 적용시 플런저-스토퍼 브레이크풀림 힘(plunger-stopper breakloose force) 또는 동적 미끄러짐 힘(dynamic glide force) 면에서 우수할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 용어 “안정한” 액체 제제는 다음 중 하나 이상을 만족하는 액체 제제를 의미할 수 있다.
외관 분석
- 온도 5℃±3℃에서 6주 동안 보관한 후 육안으로 관찰한 제제의 투명도(Clarity)가 맑음(clear)인 액체 제제;
- 온도 5℃±3℃, 및 밀폐 조건에서 6주 동안 보관한 후 육안으로 관찰한 제제의 투명도(Clarity)가 맑음(clear)인 액체 제제;
- 온도 40℃±2℃에서 6주 동안 보관한 후 육안으로 관찰한 제제의 투명도(Clarity)가 맑음(clear)인 액체 제제;
- 온도 40℃±2℃, 상대습도 75±5%, 및 밀폐 조건에서 6주 동안 보관한 후 육안으로 관찰한 제제의 투명도(Clarity)가 맑음(clear)인 액체 제제.
탁도(Turbidity)
- 온도 5℃±3℃에서 6주 동안 보관한 후 분광 광도계로 350 nm에서 측정한 흡광도가 0 내지 0.0900인 액체 제제;
- 온도 5℃±3℃, 및 밀폐 조건에서 6주 동안 보관한 후 분광 광도계로 350 nm에서 측정한 흡광도가 0 내지 0.0900인 액체 제제;
- 온도 40℃±2℃에서 6주 동안 보관한 후 분광 광도계로 350 nm에서 측정한 흡광도가 0 내지 0.1300인 액체 제제;
- 온도 40℃±2℃, 상대습도 75±5%, 및 밀폐 조건에서 6주 동안 보관한 후 분광 광도계로 350 nm에서 측정한 흡광도가 0 내지 0.1300인 액체 제제;
- 온도 45℃±2℃ 조건에서 3주 동안 보관한 후 분광 광도계로 350 nm에서 측정한 흡광도가 0 내지 0.0900인 액체 제제.
고분자량 성분(메인 피크(온전한 IgG)를 기준으로 체류 시간(retention time)이 앞쪽인 피크)
- 온도 5℃±3℃에서 6주 동안 보관한 후 SE-HPLC로 측정한 고분자량 성분이 0 내지 0.3%인 액체 제제;
- 온도 5℃±3℃, 및 밀폐 조건에서 6주 동안 보관한 후 SE-HPLC로 측정한 고분자량 성분이 0 내지 0.3%인 액체 제제;
- 온도 40℃±2℃에서 6주 동안 보관한 후 SE-HPLC로 측정한 고분자량 성분이 0 내지 0.9%인 액체 제제;
- 온도 40℃±2℃, 상대습도 75±5%, 및 밀폐 조건에서 6주 동안 보관한 후 SE-HPLC로 측정한 고분자량 성분이 0 내지 0.9%인 액체 제제;
- 온도 45℃±2℃ 조건에서 3주 동안 보관한 후 SE-HPLC로 측정한 고분자량 성분이 0 내지 1.4%인 액체 제제.
주성분 함량(메인 피크)
- 온도 5℃±3℃에서 6주 동안 보관한 후 SE-HPLC로 측정한 주성분이 99.7% 내지 100%인 액체 제제;
- 온도 5℃±3℃, 및 밀폐 조건에서 6주 동안 보관한 후 SE-HPLC로 측정한 주성분이 99.7 내지 100%인 액체 제제;
- 온도 40℃±2℃에서 6주 동안 보관한 후 SE-HPLC로 측정한 주성분이 95.0% 내지 100%인 액체 제제;
- 온도 40℃±2℃, 상대습도 75±5% 및 밀폐 조건에서 6주 동안 보관한 후 SE-HPLC로 측정한 주성분이 95.0 내지 100%인 액체 제제.
저분자량 성분(메인 피크(온전한 IgG)를 기준으로 체류 시간(retention time)이 뒷쪽인 피크)
- 온도 5℃±3℃에서 6주 동안 보관한 후 SE-HPLC로 측정한 저분자량 성분이 0.0%인 액체 제제;
- 온도 5℃±3℃ 및 밀폐 조건에서 6주 동안 보관한 후 SE-HPLC로 측정한 저분자량 성분이 0.0%인 액체 제제;
- 온도 40℃±2℃에서 6주 동안 보관한 후 SE-HPLC로 측정한 저분자량 성분이 0 내지 4.0%인 액체 제제;
- 온도 40℃±2℃ 및 상대습도 75±5% 밀폐 조건에서 6주 동안 보관한 후 SE-HPLC로 측정한 저분자량 성분이 0 내지 4.0%인 액체 제제.
온전한 면역글로불린 G의 함량
- 온도 5℃±3℃에서 6주 동안 보관한 후 비환원 CE-SDS로 측정한 온전한 면역글로불린 G의 함량(Intact IgG%)이 98.0% 내지 100%인 액체 제제;
- 온도 5℃±3℃, 및 밀폐 조건에서 6주 동안 보관한 후 비환원 CE-SDS로 측정한 온전한 면역글로불린 G의 함량(Intact IgG%)이 98.0% 내지 100%인 액체 제제;
- 온도 40℃±2℃에서 6주 동안 보관한 후 비환원 CE-SDS로 측정한 온전한 면역글로불린 G의 함량(Intact IgG%)이 93.1% 내지 100%인 액체 제제;
- 온도 40℃±2℃, 상대습도 75±5% 및 밀폐 조건에서 6주 동안 보관한 후 비환원 CE-SDS로 측정한 온전한 면역글로불린 G의 함량(Intact IgG%)이 93.1% 내지 100%인 액체 제제.
불용성 이물 입자수
- 온도 40℃±2℃에서 6주 동안 보관한 후 MFI로 측정한 불용성 이물 입자(1.00㎛≤, <100.00㎛)의 개수는 0 내지 10,000개인 액체 제제;
- 온도 40℃±2℃, 상대습도 75±5%, 및 밀폐 조건에서 6주 동안 보관한 후 MFI로 측정한 불용성 이물 입자(1.00㎛≤, <100.00㎛)의 개수는 0 내지 10,000개인 액체 제제;
- 온도 45℃±2℃ 조건에서 3주 동안 보관한 후 MFI로 측정한 불용성 이물 입자(1.00㎛≤, <100.00㎛)의 개수는 0 내지 5,000개인 액체 제제.
[안정한 액체 제제의 제조방법]
본 발명의 안정한 액체 제제는 공지된 방법을 이용하여 제조할 수 있으며, 특정 방법으로 제한되지 않는다. 예를 들어, 글리신 및 계면활성제를 포함하는 용액에 아세트산염 완충액을 첨가하면서 pH를 조절한 후, 이 혼합 용액에 항체를 넣어 액체 제제를 제조할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 액체 제제는 제조시 동결 건조 공정을 포함하지 않을 수 있거나 동결 건조 공정을 포함할 수 있다.
동결 건조 공정을 포함하지 않은 경우, 예를 들어, 본 발명의 액체 제제를 제조하고 멸균 등의 처리 후 바로 밀폐 용기에 담을 수 있다.
동결 건조 공정을 포함하는 경우, 예를 들어, 본 발명의 액체 제제를 제조하고 동결 건조한 후, 또는 본 발명의 액체 제제를 제조하고 동결 건조하고 보관/저장한 후, 동결 건조 및/또는 보관/저장에 의해 제거되었거나 변형된 성분을 보충하거나 교체하여 본 발명에 따른 액체 제제를 제조할 수 있다. 또한, 본 발명의 액체 제제 중에서 동결 건조 및/또는 보관/저장에 의해 제거되거나 변형될 수 있는 성분들이 제외된 성분들만을 동결 건조한 후, 또는 그 성분들만을 동결 건조하고 보관/저장한 후, 상기 제외되었던 성분들을 첨가하여 본 발명에 따른 액체 제제를 제조할 수 있다.
[안정한 액체 제제의 사용방법]
본 발명에 따른 안정한 액체 제제는 해당 항체가 표적으로 하는 질병, 예를 들어 TNF-α의 활성이 유해한 질병을 치료하는데 사용될 수 있다. TNFα의 활성이 유해한 질병의 예로는 패혈증, 자가면역 질환, 감염성 질환, 이식, 악성 암, 폐 장애, 장 장애, 심장 장애 등이 있으며 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 일 구현예에서, TNF-α의 활성이 유해한 질병은 류마티스 관절염, 강직성 척추염, 궤양성 대장염, 성인 크론병, 소아 크론병, 건선 및 건선성 관절염으로부터 선택될 수 있다.
본 발명에 따른 안정한 액체 제제는 1회, 수회 또는 자가 피하 투여용으로 사용될 수 있다.
상기 액체 제제 내의 항체를 비롯한 다른 성분들의 농도는 상술한 바와 같으며, 액체 제제의 전체 부피는 0.2 내지 10.0 mL, 예를 들어 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2.0, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 3.0, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7, 3.8, 3.9, 4.0, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8, 4.9, 5.0, 5.1, 5.2, 5.3, 5.4, 5.5, 5.6, 5.7, 5.8, 5.9, 6.0, 6.1, 6.2, 6.3, 6.4, 6.5, 6.6, 6.7, 6.8, 6.9, 7.0, 7.1, 7.2, 7.3, 7.4, 7.5, 7.6, 7.7, 7.8, 7.9, 8.0, 8.1, 8.2, 8.3, 8.4, 8.5, 8.6, 8.7, 8.8, 8.9, 9.0, 9.1, 9.2, 9.3, 9.4, 9.5, 9.6, 9.7, 9.8, 9.9 또는 10.0 mL일 수 있다.
상기 액체 제제의 투여량 및 투여시기는 질병의 종류, 질병의 중증도 및 경과상태, 환자의 건강 및 치료에 대한 반응, 및 치료하는 의사의 판단에 따라 달라질 수 있으며, 특정 투여량 및 투여시기로 제한되지 않는다. 예를 들어, 상기 액체 제제를 포함하는 1개 또는 수개의 제품으로 항체 질량을 기준으로 0.1 내지 10 mg/kg(예를 들어, 50kg의 환자의 경우, 항체 5 내지 500 mg)을 투여한 후 동일 또는 상이한 투여량을 매주, 격주, 3주마다, 매월, 2개월 또는 3개월마다 투여할 수 있다. 또한, 상기 항체를 포함하는 승인된 의약품, 예를 들어, 휴미라의 라벨을 참조하여 상기 액체 제제의 투여량 및 투여시기를 결정할 수 있다.
[치료방법 및 안정화 방법]
본 발명은 또한 해당 항체가 표적으로 하는 질병, 예를 들어 TNF-α의 활성이 유해한 질병을 갖는 환자에게 (A) 항체 또는 이의 항원 결합 부분; (B) 아세트산염 완충액; (C) 글리신; 및 (D) 계면활성제를 포함하고, 당, 당알코올, 및 금속염 중 하나 이상을 포함하지 않는 안정한 액체 제제를 투여하는 것을 포함하는, 해당 항체가 표적으로 하는 질병, 예를 들어 TNF-α의 활성이 유해한 질병을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 (A) 항체 또는 이의 항원 결합 부분; (B) 아세트산염 완충액; (C) 글리신; 및 (D) 계면활성제를 포함하고, 당, 당알코올, 및 금속염 중 하나 이상을 포함하지 않는 안정한 액체 제제를 제조하는 것을 포함하는 항체를 액체 제제 내에서 안정화하는 방법을 제공한다.
상기 치료방법 또는 안정화 방법의 일 구현예에서, (A) 항체는 모노클로날 항체를 포함할 수 있다.
상기 치료방법 또는 안정화 방법의 일 구현예에서, (A) 항체는 완전 인간 항체를 포함할 수 있다.
상기 치료방법 또는 안정화 방법의 일 구현예에서, (A) 항체는 TNF-α에 결합하는 항체를 포함할 수 있다.
상기 치료방법 또는 안정화 방법의 일 구현예에서, (A) 항체는 인플릭시맵, 아달리무맵, 세토리주맵 페골, 및 골리무맵 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
상기 치료방법 또는 안정화 방법의 일 구현예에서, (A) 항체는 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1 도메인, 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2 도메인 및 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3 도메인을 포함하는 경쇄 가변영역; 및 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1 도메인, 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2 도메인 및 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3 도메인을 포함하는 중쇄 가변영역을 포함할 수 있다.
상기 치료방법 또는 안정화 방법의 일 구현예에서, (A) 항체는 서열번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변영역; 및 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변영역을 포함할 수 있다.
상기 치료방법 또는 안정화 방법의 일 구현예에서, (A) 항체는 서열번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 및 서열번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함할 수 있다.
상기 치료방법 또는 안정화 방법의 일 구현예에서, (A) 항체의 농도는 50 내지 150 mg/mL일 수 있다.
상기 치료방법 또는 안정화 방법의 일 구현예에서, (B) 아세트산염 완충액은 아세트산염을 포함할 수 있다.
상기 치료방법 또는 안정화 방법의 일 구현예에서, 아세트산염의 함량은 1 내지 30 mM일 수 있다.
상기 치료방법 또는 안정화 방법의 일 구현예에서, 안정한 액체 제제는 히스티딘, 구연산염, 인산염, 말레인산염, 타르타르산염, 및 숙신산염 중 하나 이상을 포함하지 않을 수 있다.
상기 치료방법 또는 안정화 방법의 일 구현예에서, (C) 글리신의 농도는 100 내지 300 mM일 수 있다.
상기 치료방법 또는 안정화 방법의 일 구현예에서, 안정한 액체 제제는 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글루탐산, 글루타민, 히스티딘, 이소루신, 루신, 리신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신, 및 발린 중 하나 이상을 포함하지 않을 수 있다.
상기 치료방법 또는 안정화 방법의 일 구현예에서, (D) 계면활성제는 폴리소르베이트, 폴록사머 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다.
상기 치료방법 또는 안정화 방법의 일 구현예에서, (D) 계면활성제는 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 및 폴리소르베이트 80 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
상기 치료방법 또는 안정화 방법의 일 구현예에서, (D) 계면활성제는 폴리소르베이트 80을 포함할 수 있다.
상기 치료방법 또는 안정화 방법의 일 구현예에서, (D) 계면활성제의 농도는 0.01 내지 1 %(w/v)일 수 있다.
상기 치료방법 또는 안정화 방법의 일 구현예에서, 안정한 액체 제제의 pH가 4.5 내지 5.5일 수 있다.
상기 치료방법 또는 안정화 방법의 일 구현예에서, 안정한 액체 제제의 삼투질 농도가 200 내지 400 mmol/kg일 수 있다.
상기 치료방법 또는 안정화 방법의 일 구현예에서, 안정한 액체 제제는 보본제, 킬레이트제 또는이들의 혼합물을 포함하지 않을 수 있다.
상기 치료방법 또는 안정화 방법의 일 구현예에서, 안정한 액체 제제는 수성 담체, 산화방지제, 또는 이들 중 2이상의 혼합물을 더 포함할 수 있다.
상기 치료방법 또는 안정화 방법의 일 구현예에서, 안정한 액체 제제의 점도가 0.5 내지 5.0 cp 일 수 있다.
상기 치료방법의 일 구현예에서, 안정한 액체 제제를 피하로 투여할 수 있다.
[제품]
본 발명은 또한 상기 안정한 액체 제제; 및 상기 안정한 액체 제제를 밀폐된 상태로 수용하는 용기를 포함하는 제품을 제공한다.
상기 안정한 액체 제제는 상술한 바와 같다.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 용기는 유리, 폴리머(플라스틱), 금속 등의 물질로부터 형성될 수 있으며, 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 일 구현예에서, 상기 용기는 병, 바이알, 주사기, 예를 들어 프리-필러블 또는 프리-필드 시린지(pre-fillable 또는 pre-filled syringe), 또는 튜브이며, 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 일 구현예에서, 상기 용기는 유리 또는 폴리머 바이알, 또는 유리 또는 폴리머 프리-필드 시린지일 수 있다. 본 발명의 일 구현예에서, 상기 안정한 액체 제제가 충진된 프리-필드 시린지가 제공된다.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 프리-필드 시린지의 내부에 실리콘 오일이 코팅되어 있을 수 있다. 이 경우 플런저-스토퍼 브레이크풀림 힘(plunger-stopper breakloose force) 또는 동적 미끄러짐 힘(dynamic glide force) 면에서 우수할 수 있다. 본 발명의 일 구현예에서, 상기 프리-필드 시린지의 내부에 실리콘 오일이 코팅되어 있지 않을 수 있다. 이 경우 제제의 안정성 면에서 우수할 수 있다. 상기 용기는 1회 투여용 또는 수회 투여용 용기일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 제품은 자동 주사기며, 상기 자동 주사기는 상기 안정한 액체 제제가 충진된 프리-필드 시린지를 그 내부에 포함할 수 있다. 자동 주사기는, 예를 들어, 프리-필드 시린지를 수용하는 원통형의 하우징과 프리-필드 시린지의 스토퍼에 압력을 가하여 투여를 개시하는 액츄에이터(예, 스프링)를 포함할 수 있고, 유리, 폴리머(플라스틱), 금속 등의 물질로부터 형성될 수 있다. 자동 주사기로서 공지된 제품 중 하나를 사용하거나 프리-필드 시린지에 맞춰 커스터마이즈할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 제품은 상기 안정한 액체 제제의 사용방법, 보관방법 또는 이들 모두를 제공하는 지시사항을 더 포함할 수 있다. 본 발명의 일 구현예에서, 상기 사용방법은 해당 항체가 표적으로 하는 질병, 예를 들어, TNF-α의 활성이 유해한 질병의 치료법을 포함하고, 투여경로, 투여량 및 투여시기를 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 제품은 상업적 및 사용자 관점에서 필요한 기타 도구, 예를 들어 바늘, 주사기 등을 포함할 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다. 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예
아래 실시예 1-2 및 비교예 1-5 및 7에서 사용된 항체와 관련하여, 셀트리온에서 제조한 아달리뮤맵을 사용하였고, 아래 비교예 6에서 사용된 항체와 관련하여, 애브비에서 제조한 아달리뮤맵(humira®)을 사용하였다.
아래 실시예에서 사용된 액체 제제의 물리적 안정성 및 화학적 안정성의 측정방법으로서 다음과 같은 방법을 사용하였다.
- 외관 분석
제제의 투명도(Clarity)를 육안으로 관찰하였다.
- 탁도(Turbidity)
UV-Vis 분광 광도계를 이용하여 350 nm에서의 흡광도를 측정하였다.
- 주성분 함량
*크기 배제 고성능 액체 크로마토그래피(Size Exclusion HPLC)를 이용하여 주성분 함량(main peak; %)을 측정하였다.
- 고분자량 성분 함량
크기 배제 고성능 액체 크로마토그래피(Size Exclusion HPLC)를 이용하여 고분자량 성분의 함량(pre-peak; %)을 측정하였다.
- 저분자량 성분 함량
크기 배제 고성능 액체 크로마토그래피(Size Exclusion HPLC)를 이용하여 저분자량 성분의 함량(post-peak; %)을 측정하였다.
- 온전한 면역글로불린 G의 함량(Intact IgG%)
비환원 모세관 전기이동 나트륨 도데실 설페이트(Non-Reduced Capillary Electrophoresis-Sodium Dodecyl Sulfate; NR CE-SDS)를 이용하여 온전한 면역글로불린 G의 함량(%)을 측정하였다.
- 불용성 이물 입자수
마이크로 플로우 이미징(Micro Flow Imaging; MFI)을 이용하여 불용성 이물 입자(Sub-visible particle; 1.00㎛≤, <100.00㎛)의 수를 측정하였다.
- 삼투압(Osmolality)
삼투압계(VAPRO 5520)을 이용하여 삼투압(mmol/kg)을 측정하였다.
- 점도(Viscosity)
플로우 셀(B05 센서형, 50μm 셀 깊이)이 장착된 마이크로-모세관 유동계(겉보기 전단율 범위: 103~105 s-1) 장비를 이용하여, 25℃±0.1℃에서 500μL 시린지에 담아 측정하였다.
실시예 1-2 및 비교예 1-12
실시예 1-2 및 비교예 1-12의 액체 제제와 관련하여, 각 완충액을 각 pH에 맞게 제조한 뒤 아미노산 또는 금속염 또는 당 또는 당 알코올을 첨가하고, 이에 항체를 첨가하고, 계면활성제를 첨가하여 표 1의 시료들을 제조하였다. 각 성분의 구체적인 함량은 표 1에 기재된 바와 같다. 전체 용량은 3 mL였다.
구분 항체 함량
(mg/mL) 		계면활성제 아미노산 또는 금속염 또는 당 또는 당 알코올 완충액 pH
실시예 1 100 폴리소르베이트 80
0.1 %(w/v)		 글리신 250 mM 아세트산 나트륨 10 mM 5.2
실시예 2 100 폴리소르베이트 80
0.1 %(w/v)		 글리신 280 mM 아세트산 나트륨 10 mM 5.2
비교예 1 100 폴리소르베이트 80
0.1 %(w/v)		 NaCl 30 mM,
만니톨 5% (w/v)		 - 5.2
비교예 2 100 폴리소르베이트 80
0.1 %(w/v)		 NaCl 30 mM,
소르비톨 5% (w/v)		 - 5.2
비교예 3 100 폴리소르베이트 80
0.1 %(w/v)		 NaCl 30 mM,
트레할로즈 8% (w/v)		 - 5.2
비교예 4 100 폴리소르베이트 80
0.1 %(w/v)		 NaCl 30 mM,
수크로즈 8% (w/v)		 - 5.2
비교예 5 100 폴리소르베이트 80
0.1 %(w/v)		 리신 250 mM 아세트산 나트륨 10 mM 5.2
비교예 6 50 폴리소르베이트 80
0.1 %(w/v)		 NaCl 105 mM
만니톨 1.2% (w/v)		 인산 나트륨
14.1 mM
구연산 나트륨
7.2 mM		 5.2
비교예 7 100 폴리소르베이트 80
0.1 %(w/v)		 글리신 310 mM 아세트산 나트륨 10 mM 5.2
비교예 8 100 폴리소르베이트 80
0.1 %(w/v)		 글리신 250 mM 구연산 나트륨 10 mM 5.2
비교예 9 100 폴리소르베이트 80
0.1 %(w/v)		 글리신 250 mM 숙신산 나트륨 10 mM 5.2
비교예 10 100 폴리소르베이트 80
0.1 %(w/v)		 글리신 90 mM 아세트산 나트륨 10 mM 5.2
비교예 11 100 폴리소르베이트 80
0.1 %(w/v)		 글리신 250 mM 아세트산 나트륨 30 mM 5.2
비교예 12 100 폴리소르베이트 80
0.1 %(w/v)		 글리신 250 mM 아세트산 나트륨 50 mM 5.2
실시예 1-2 및 비교예 1-7에 따라 제조된 액체 제제를 5±3℃ 온도와, 40±2℃의 온도 및 75±5%의 상대습도에서 6주 동안 보관하였다.
또한, 실시예 1 및 비교예 8-12에 따라 제조된 액체 제제를 45±2℃ 온도에서 3주 동안 보관하였다.
외관 분석
구분 5±3℃
0주 후 		5±3℃
6주 후 		40±2℃
6주 후
실시예 1 맑음(Clear) 맑음(Clear) 맑음(Clear)
실시예 2 맑음(Clear) 맑음(Clear) 맑음(Clear)
비교예 1 매우 약한 탁함
(Very slightly opalescent)		 매우 약한 탁함
(Very slightly opalescent)		 매우 약한 탁함
(Very slightly opalescent)
비교예 2 매우 약한 탁함
(Very slightly opalescent)		 매우 약한 탁함
(Very slightly opalescent)		 매우 약한 탁함
(Very slightly opalescent)
비교예 3 매우 약한 탁함
(Very slightly opalescent)		 매우 약한 탁함
(Very slightly opalescent)		 매우 약한 탁함
(Very slightly opalescent)
비교예 4 매우 약한 탁함
(Very slightly opalescent)		 매우 약한 탁함
(Very slightly opalescent)		 매우 약한 탁함
(Very slightly opalescent)
비교예 5 약한 탁함
(Slightly opalescent)		 약한 탁함
(Slightly opalescent)		 약한 탁함
(Slightly opalescent)
표 2를 보면, 실시예 1-2가 제조시점부터 비교예 1-5에 비하여 상대적으로 투명한 외관을 보였으며, 각 보관조건별 시간에 따른 외관 변화는 관찰되지 않았다.
탁도
구분 5±3℃
0주 후 		5±3℃
6주 후 		40±2℃
6주 후
실시예 1 0.0845 0.0814 0.1245
실시예 2 0.1086 0.0650 0.1100
비교예 1 0.1120 0.1113 0.1364
비교예 2 0.1160 0.1087 0.1375
비교예 3 0.1115 0.1049 0.1349
비교예 4 0.1135 0.1070 0.1406
비교예 5 0.1920 0.1916 0.2385
비교예 6 0.1230 N/A 0.1373
표 3을 보면, 아세트산염 완충액 및 글리신을 포함하는 실시예 1-2가 탁도 면에서 제일 우수함을 알 수 있고, 특히 40℃에서 6주 후에도 흡광도가 비교예 1-6보다 낮게 유지되고 있는 것을 확인할 수있다.
구분 45±2℃
0주 후 		45±2℃
3주 후
실시예 1 0.0718 0.1722
비교예 8 0.1439 0.5250
비교예 9 0.0922 0.2127
비교예 10 0.0719 0.1933
비교예 11 0.0937 0.2548
비교예 12 0.1096 0.5384
표 4를 보면, 10 mM 아세트산염 완충액 및 250 mM 글리신을 포함하는 실시예 1이 탁도 면에서 제일 우수함을 알 수 있고, 특히 45℃에서 3주 후에도 흡광도가 0.1800 이하로 비교예 8-12보다 낮게 유지되고 있는 것을 확인할 수 있다.
고분자량 성분 함량
구분 5±3℃
0주 후 		5±3℃
6주 후 		40±2℃
6주 후
실시예 1 0.2 0.3 0.9
비교예 1 0.4 0.4 1.0
비교예 2 0.3 0.4 1.0
비교예 3 0.4 0.4 1.0
비교예 4 0.4 0.4 1.1
표 5를 보면, 실시예 1이 모든 조건에서 고분자량 성분을 가장 적게 포함함을 알 수 있다. 특히, 실시예 1이 40℃의 온도에서 6주 후 고분자량 성분을 1.0 % 미만으로 포함함을 알 수 있다.
구분 45±2℃
0주 후 		45±2℃
3주 후
실시예 1 0.1 1.3
비교예 8 0.1 1.3
비교예 9 0.1 1.7
비교예 10 0.1 1.3
비교예 11 0.1 1.6
비교예 12 0.1 1.8
표 6을 보면, 실시예 1이 45℃의 온도에서 3주 후 고분자량 성분을 1.5 % 미만으로 포함함을 알 수 있다.
주성분 함량
구분 5±3℃
0주 후 		5±3℃
6주 후 		40±2℃
6주 후
실시예 1 99.7 99.7 95.3
비교예 1 99.6 99.6 94.8
비교예 2 99.6 99.6 94.7
비교예 3 99.6 99.6 94.7
비교예 4 99.6 99.6 94.7
비교예 5 99.7 99.7 94.7
비교예 6 99.6 N/A 94.6
표 7을 보면, 실시예 1이 40℃의 온도에서 6주 후 단량체의 함량이 95.0% 이상으로 비교예 1-6 보다 높음을 알 수 있다.
구분 45±2℃
0주 후 		45±2℃
3주 후
실시예 1 99.4 95.0
비교예 8 99.4 95.3
비교예 9 99.4 95.1
비교예 10 99.4 95.1
비교예 11 99.4 94.9
비교예 12 99.4 94.7
표 8을 보면, 실시예 1이 45℃의 온도에서 3주 후 단량체의 함량이 95.0% 이상으로 비교예 11-12 보다 높음을 알 수 있다.
저분자량 성분 함량
구분 5±3℃
0주 후 		5±3℃
6주 후 		40±2℃
6주 후
실시예 1 0.0 0.0 3.8
비교예 1 0.0 0.0 4.2
비교예 2 0.0 0.1 4.3
비교예 3 0.0 0.1 4.3
비교예 4 0.0 0.0 4.2
비교예 5 0.0 0.1 4.5
비교예 6 0.2 N/A 4.8
표 9를 보면, 실시예 1이 40℃의 온도에서 6주 후 저분자량 성분 함량이 4% 미만으로 비교예 1-6보다 낮음을 알 수 있다.
온전한 면역글로불린 G의 함량(Intact IgG%)
구분 5±3℃
0주 후 		5±3℃
6주 후 		40±2℃
6주 후
실시예 1 98.14 98.10 93.14
비교예 1 98.14 98.14 93.07
비교예 2 98.27 97.92 92.73
비교예 3 98.15 97.99 92.78
비교예 4 98.17 97.94 92.99
비교예 5 98.15 97.97 92.69
비교예 6 98.15 N/A 91.25
표 10을 보면, 실시예 1이 40℃의 온도에서 6주 후 온전한 면역글로불린 G의 함량이 93.10% 이상으로 비교예 1-6 보다 높음을 알 수 있다.
불용성 이물 입자수(1.00㎛≤, <100.00㎛)
구분 5±3℃
0주 후 		5±3℃
6주 후 		40±2℃
6주 후
실시예 1 721 2881 4973
실시예 2 8888 3101 7115
비교예 6 41825 N/A 51914
비교예 7 3319 2864 37751
표 11을 보면, 글리신을 250 또는 280 mM로 사용한 실시예 1 또는 2의 경우 40℃의 온도에서 6주 후 불용성 이물 입자수가 10,000개 이하였다. 그러나, Humira 제형인 비교예 6의 경우 40℃의 온도에서 6주 후 불용성 이물 입자수가 50,000개 이상이었다. 또한, 글리신을 310 mM로 사용한 비교예 7의 경우 40℃의 온도에서 6주 후 불용성 이물 입자수가 35,000 이상이었다.
구분 45±2℃
0주 후 		45±2℃
3주 후
실시예 1 2560 4778
비교예 8 7146 4834586
비교예 9 655 5415
비교예 10 223 1615
비교예 11 526 1911
비교예 12 340 4332120
표 12를 보면, 글리신을 250 mM로 사용한 실시예 1의 경우 45℃의 온도에서 3주 후 불용성 이물 입자수가 5000개 이하였다. 그러나, 비교예 8과 비교예 12의 경우 45℃의 온도에서 3주 후 불용성 이물 입자수가 4,000,000개 이상이었다.
삼투압
구분 45±2℃
0주 후 		45±2℃
3주 후
실시예 1 269 304
비교예 8 282 312
비교예 9 275 295
비교예 10 105 125
비교예 11 300 335
비교예 12 340 378
표 13을 보면, 비교예 10은 삼투압이 200 mmol/kg 미만으로 실시예 1 및 비교에 8-9, 11-12 보다 낮은 삼투압을 나타냄을 알 수 있다.
점도
구분 45±2℃
0주 후 		45±2℃
3주 후
실시예 1 2.6 2.6
표 14를 보면, 실시예 1의 경우 45℃의 온도에서 3주 후 점도가 3.0 미만으로 측정되었다.
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Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Arg Tyr Asn Arg Ala Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 8 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Antibody <400> 8 Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg Ser 1 5 10 15 Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr Ala 20 25 30 Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser 35 40 45 Ala Ile Thr Trp Asn Ser Gly His Ile Asp Tyr Ala Asp Ser Val Glu 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Lys Val Ser Tyr Leu Ser Thr Ala Ser Ser Leu Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 9 <211> 236 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Antibody <400> 9 Met Asp Phe Gln Val Gln Ile Ile Ser Phe Leu Leu Ile Ser Ala Ser 1 5 10 15 Val Ile Met Ser Arg Gly Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser 20 25 30 Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser 35 40 45 Gln Gly Ile Arg Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys 50 55 60 Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val 65 70 75 80 Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 85 90 95 Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Arg 100 105 110 Tyr Asn Arg Ala Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile 115 120 125 Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp 130 135 140 Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn 145 150 155 160 Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu 165 170 175 Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp 180 185 190 Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr 195 200 205 Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser 210 215 220 Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 225 230 235 <210> 10 <211> 470 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Antibody <400> 10 Met Gly Trp Ser Leu Ile Leu Leu Phe Leu Val Ala Val Ala Thr Arg 1 5 10 15 Val Leu Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln 20 25 30 Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe 35 40 45 Asp Asp Tyr Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu 50 55 60 Glu Trp Val Ser Ala Ile Thr Trp Asn Ser Gly His Ile Asp Tyr Ala 65 70 75 80 Asp Ser Val Glu Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn 85 90 95 Ser Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val 100 105 110 Tyr Tyr Cys Ala Lys Val Ser Tyr Leu Ser Thr Ala Ser Ser Leu Asp 115 120 125 Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys 130 135 140 Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly 145 150 155 160 Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro 165 170 175 Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr 180 185 190 Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val 195 200 205 Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn 210 215 220 Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro 225 230 235 240 Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu 245 250 255 Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp 260 265 270 Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp 275 280 285 Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly 290 295 300 Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn 305 310 315 320 Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp 325 330 335 Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro 340 345 350 Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu 355 360 365 Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn 370 375 380 Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile 385 390 395 400 Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr 405 410 415 Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys 420 425 430 Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys 435 440 445 Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu 450 455 460 Ser Leu Ser Pro Gly Lys 465 470

Claims (27)

  1. (A) 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1 도메인,서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2 도메인 및 서열번호 3의 아미노산 서열을포함하는 CDR3 도메인을 포함하는 경쇄 가변영역; 및
    서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1 도메인, 서열번호 5의 아미노산 서열을포함하는 CDR2 도메인 및 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3 도메인을 포함하는 중쇄 가변영역을 포함하는, 항체 또는 이의 항원 결합 부분
    (B) 아세트산염 완충액;
    (C) 글리신; 및
    (D) 계면활성제로 폴리소르베이트 80 을 포함하고,
    당, 당알코올, 및 금속염 을 포함하지 않는, 안정한 액체 제제
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 청구항 1에 있어서, (A) 항체는 서열번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변영역; 및 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변영역을 포함하는, 안정한 액체 제제
  7. 청구항 1에 있어서, (A) 항체는 서열번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 및 서열번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는, 안정한 액체 제제
  8. 청구항 1에 있어서, (A) 항체는 아달리무맵을 포함하는, 안정한 액체 제제
  9. 청구항 1에 있어서, (A) 항체의 농도는 50 내지 150 mg/mL인, 안정한 액체 제제.
  10. 청구항 1에 있어서, (B) 아세트산염 완충액은 아세트산염을 포함하는, 안정한 액체 제제.
  11. 청구항 1에 있어서, 아세트산염의 함량은 1 내지 30 mM인, 안정한 액체 제제.
  12. 청구항 1에 있어서, 안정한 액체 제제는 히스티딘, 구연산염, 인산염, 말레인산염, 타르타르산염, 및 숙신산염 중 하나 이상을 포함하지 않는, 안정한 액체 제제.
  13. 청구항 1에 있어서, (C) 글리신의 농도는 100 내지 300 mM인, 안정한 액체 제제.
  14. 청구항 1에 있어서, 안정한 액체 제제는 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글루탐산, 글루타민, 히스티딘, 이소루신, 루신, 리신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신, 및 발린 중 하나 이상을 포함하지 않는, 안정한 액체 제제.
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 청구항 1에 있어서, (D) 계면활성제인 폴리소르베이트 80 의 농도는 0.01 내지 1 %(w/v)인, 안정한 액체 제제.
  19. 청구항 1에 있어서, pH가 4.5 내지 5.5인, 안정한 액체 제제.
  20. 청구항 1에 있어서, 삼투질 농도가 200 내지 400 mmol/kg인, 안정한 액체 제제.
  21. 청구항 1에 있어서, 보존제, 킬레이트제 또는 이들의 혼합물을 포함하지 않는, 안정한 액체 제제.
  22. 삭제
  23. (A) 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1 도메인, 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2 도메인 및 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3 도메인을 포함하는 경쇄 가변영역; 및 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1 도메인, 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2 도메인 및 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3 도메인을 포함하는 중쇄 가변영역을 포함하는, 항체 또는 이의 항원 결합 부분 50 내지 150 mg/mL;
    (B) 아세트산염을 1 내지 30 mM로 포함하는 아세트산염 완충액;
    (C) 글리신 100 내지 300 mM; 및
    (D) 계면활성제인 폴리소르베이트 80을 0.01 내지 1 %(w/v)를 포함하고,
    당, 당알코올, 및 금속염 을 포함하지 않는, 안정한 액체 제제
  24. A) 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1 도메인, 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2 도메인 및 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3 도메인을 포함하는 경쇄 가변영역; 및 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1 도메인, 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2 도메인 및 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3 도메인을 포함하는 중쇄 가변영역을 포함하는, 항체 또는 이의 항원 결합 부분 100 mg/mL;
    (B) 아세트산염을 10 mM로 포함하는 아세트산염 완충액;
    (C) 글리신 250 mM; 및
    (D) 계면활성제인 폴리소르베이트 80을 0.1 %(w/v)를 포함하고,
    당, 당알코올, 및 금속염 을 포함하지 않는, 안정한 액체 제제
  25. 청구항 1, 6 내지 14, 18 내지 21, 23 및 24 중 어느 한 항에 있어서, 피하 투여용인, 안정한 액체 제제.
  26. 청구항 1, 6 내지 14, 18 내지 21, 23 및 24 중 어느 한 항에 기재된 안정한 액체 제제가 충진된 프리-필드 시린지(pre-filled syringe).
  27. 청구항 26에 기재된 프리-필드 시린지가 그 내부에 포함된 자동 주사기(auto-injector).
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