ES2933808T3 - Fórmula líquida estable - Google Patents

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Abstract

Una fórmula líquida estable según la presente invención comprende un anticuerpo o un fragmento del mismo que se une al antígeno; un tampón de acetato; glicina; y un tensioactivo, sin la inclusión de uno o más de un sacárido, un alcohol de azúcar y una sal metálica, es estable incluso con un alto contenido de un anticuerpo y superior en términos de osmolalidad y viscosidad, y puede administrarse por vía subcutánea. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Fórmula líquida estable
Antecedentes de la invención
1. Campo técnico
La presente invención se refiere a una formulación líquida estable
2. Descripción de la técnica relacionada
Las formulaciones de proteínas, particularmente las formulaciones de anticuerpos para la inyección intravenosa, se han utilizado durante hace un tiempo considerable. Las proteínas, especialmente los anticuerpos, tienden a formar agregados y/o dímeros, y se fragmentan o desnaturalizan. Al inyectar por vía intravenosa una formulación que los comprende, pueden producirse efectos secundarios graves, por ejemplo, un choque anafiláctico. Se han realizado muchos intentos para prevenir la agregación y fragmentación de los mismos y para mejorar su estabilidad. Por ejemplo, con frecuencia un anticuerpo para la inyección intravenosa se liofiliza a fin de mejorar la estabilidad durante su almacenamiento, aunque dicha formulación debe reconstituirse con un diluyente antes de utilizarse. El procedimiento de reconstitución es inconveniente y laborioso, e incrementa la probabilidad de contaminación del producto.
Se conocen diversas formulaciones líquidas en forma de formulaciones convencionales que comprenden el anticuerpo. La patente US n° 8932591 da a conocer una formulación farmacéutica líquida estable que comprende un anticuerpo anti-TNFa_h, un poliol, un surfactante y un sistema tampón (citrato y fosfato). Sin embargo, dicha formulación, al presentar un contenido bajo de anticuerpo, de aproximadamente 50 mg/ml, está limitada en la cantidad y frecuencia de la administración, y todavía existe una necesidad de mejora de la estabilidad.
La publicación de patente US n° 2005-0260204 da a conocer una formulación de anticuerpo que comprende un anticuerpo, histidina, un poliol y/o NaCl. Sin embargo, dicha formulación líquida, que comprende NaCl como agente de tonicidad, puede encontrarse con problemas tales como la precipitación y la gelatinización, y todavía existe una necesidad de mejora de la estabilidad.
La solicitud publicada de patente coreana n° 10-2014-0134689 (documento n° US2015/071936) da a conocer una formulación líquida que comprende una cantidad eficaz de un anticuerpo o parte de unión a antígeno del mismo dirigida a TNF-a en un sistema tampón (succinato), un surfactante, un agente de tonicidad (NaCl o KCl) y un estabilizante seleccionado de entre un aminoácido (arginina) y ciclodextrina. Sin embargo, la formulación líquida comprende NaCl o KCl como agente de tonicidad, que, de esta manera, puede causar problemas, tales como la precipitación y la gelatinización, y puede encontrarse limitada en la cantidad y frecuencia de la administración debido al bajo contenido de anticuerpo, de aproximadamente 50 mg/ml.
El documento n° WO2016/128564 da a conocer una formulación farmacéutica líquida que comprende el anticuerpo de TNFa adalimumab, tampón de acetato, glicina, manitol y polisorbato-80.
El documento n° WO2013/011076 da a conocer una formulación líquida que comprende adalimumab, tampón de acetato, arginina, EDTA, NaCl y polisorbato-80.
El documento n° WO2015/151115 da a conocer una formulación farmacéutica acuosa que comprende adalimumab, un tampón seleccionado del grupo que consiste en acetato, arginina, glicina o una combinación de los mismos, polisorbato-80 y sacarosa.
El documento n° EP 3479 819 da a conocer formulaciones líquidas que comprenden adalimumab, acetato sódico, glicina, polisorbato-80 y sorbitol, o como alternativa, manitol, trehalosa o sucrosa.
De esta manera, se requiere una formulación líquida estable que sea capaz de resolver los problemas de las formulaciones líquidas convencionales y que comprenda un anticuerpo.
Descripción resumida de la invención
De acuerdo con lo anteriormente expuesto, la presente invención pretende proporcionar una formulación líquida estable.
Además, la presente invención pretende proporcionar una formulación líquida estable que todavía sea estable, aunque presente un contenido elevado de anticuerpo.
Además, la presente invención pretende proporcionar una formulación líquida estable que presente una osmolalidad y viscosidad superiores.
Además, la presente invención pretende proporcionar una formulación líquida estable que resulte adecuada para la utilización en la administración por vía subcutánea.
En la presente invención, una formulación líquida es tal como se define en la reivindicación 1 y comprende (A) un anticuerpo o parte de unión a antígeno del mismo, (B) un tampón de acetato, (C) glicina y (D) un surfactante, en la que la formulación líquida estable no comprende sucrosa, trehalosa, manitol, sorbitol ni NaCl.
En una realización de la presente invención, (A) el anticuerpo puede comprender adalimumab.
En la presente invención, (A) el anticuerpo comprende una región variable de cadena ligera que comprende un dominio CDR1 que comprende la secuencia de aminoácidos SEC ID n° 1, un dominio CDR2 que comprende la secuencia de aminoácidos s Ec ID n° 2 y un dominio CDR3 que comprende la secuencia de aminoácidos s Ec ID n° 3, y una región variable de cadena pesada que comprende un dominio CDR1 que comprende la secuencia de aminoácidos SEC ID n° 4, un dominio CDR2 que comprende la secuencia de aminoácidos SEC ID n° 5 y un dominio CDR3 que comprende la secuencia de aminoácidos SEC ID n° 6.
En una realización de la presente invención, (A) el anticuerpo puede comprender una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos SEC ID n° 7 y una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos SEC ID n° 8.
En una realización de la presente invención, (A) el anticuerpo puede comprender una cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos SEC ID n° 9 y una cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos SEC ID n° 10.
En una realización de la presente invención, (A) el anticuerpo puede presentar una concentración de entre 50 y 150 mg/ml.
En la presente invención, (B) el tampón de acetato comprende acetato.
En la presente invención, la cantidad de acetato es de entre 1 y 25 mM.
En una realización de la presente invención, la formulación líquida estable puede no comprender (E) por lo menos uno de entre histidina, citrato, fosfato, maleato, tartrato y succinato.
En la presente invención, (C) la glicina presenta una concentración de entre 100 y 300 mM.
En una realización de la presente invención, la formulación líquida estable puede no comprender (F) por lo menos uno de entre alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, ácido glutámico, glutamina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptófano, tirosina y valina.
En una realización de la presente invención, (D) el surfactante puede comprender polisorbato, poloxámero o una mezcla de los mismos.
En una realización de la presente invención, (D) el surfactante puede comprender por lo menos uno de entre polisorbato-20, polisorbato-40, polisorbato-60 y polisorbato-80.
En una realización de la presente invención, (D) el surfactante puede comprender polisorbato-80.
En una realización de la presente invención, (D) el surfactante puede presentar una concentración de entre 0,01 % y 1 % (p/v).
En una realización de la presente invención, el pH de la formulación líquida estable puede estar comprendido entre 4,5 y 5,5.
En una realización de la presente invención, la osmolalidad de la formulación líquida estable puede estar comprendida entre 200 y 400 mmol/kg.
En una realización de la presente invención, la formulación líquida estable puede no comprender (G) un conservante, un agente quelante o una mezcla de los mismos.
En una realización de la presente invención, una formulación líquida estable comprende (A) entre 50 y 150 mg/ml de un anticuerpo o parte de unión a antígeno del mismo, que comprende una región variable de cadena ligera que comprende un dominio CDR1 que comprende la secuencia de aminoácidos SEC ID n° 1, un dominio CDR2 que comprende la secuencia de aminoácidos SEC ID n° 2 y un dominio CDR3 que comprende la secuencia de aminoácidos SEC ID n° 3, y una región variable de cadena pesada que comprende un dominio CDR1 que comprende la secuencia de aminoácidos SEC ID n° 4, un dominio CDR2 que comprende la secuencia de aminoácidos SEC ID n° 5 y un dominio CDR3 que comprende la secuencia de aminoácidos SEC ID n° 6, (B) un tampón de acetato que comprende entre 1 y 25 mM de un acetato, (C) entre 100 y 300 mM de una glicina, y (D) entre 0,01 % y 1 % (p/v) de un surfactante, en la que la formulación líquida estable no comprende sucrosa, trehalosa, manitol, sorbitol ni NaCl.
En una realización de la presente invención, una formulación líquida estable comprende (A) 100 mg/ml de un anticuerpo o parte de unión a antígeno del mismo, que comprende una región variable de cadena ligera que comprende un dominio CDR1 que comprende la secuencia de aminoácidos SEC ID n° 1, un dominio CDR2 que comprende la secuencia de aminoácidos SEC ID n° 2 y un dominio CDR3 que comprende la secuencia de aminoácidos SEC ID n° 3, y una región variable de cadena pesada que comprende un dominio CDR1 que comprende la secuencia de aminoácidos SEC ID n° 4, un dominio CDR2 que comprende la secuencia de aminoácidos SEC ID n° 5 y un dominio CDR3 que comprende la secuencia de aminoácidos SEC ID n° 6, (B) un tampón de acetato que comprende acetato 10 mM, (C) glicina 250 mM y (D) entre 0,01 % (p/v) de un surfactante, en el que la formulación líquida estable no comprende sucralosa, trehalosa, manitol, sorbitol ni NaCl.
En una realización de la presente invención, la formulación líquida estable puede utilizarse para la administración por vía subcutánea.
En otra realización de la presente invención, se proporciona una jeringa precargada llena de una formulación líquida estable.
En todavía otra realización de la presente invención, se proporciona un autoinyector que comprende la jeringa precargada dentro del mismo.
Según la presente invención, una formulación líquida estable según se define en las reivindicaciones 1 a 11 todavía es estable incluso con un contenido elevado de anticuerpo; puede mostrar una osmolalidad y viscosidad superiores, y resulta adecuada para la utilización en la administración por vía subcutánea.
Descripción de las realizaciones específicas
[Formulación líquida estable]
En la presente invención, una formulación líquida estable comprende:
(A) un anticuerpo o parte de unión a antígeno del mismo, que comprende una región variable de cadena ligera que comprende un dominio CDR1 que comprende la secuencia de aminoácidos SEC ID n° 1, un dominio CDR2 que comprende la secuencia de aminoácidos SEC ID n° 2 y un dominio CDR3 que comprende la secuencia de aminoácidos SEC ID n° 3, y una región variable de cadena pesada que comprende un dominio CDR1 que comprende la secuencia de aminoácidos SEC ID n° 4, un dominio CDR2 que comprende la secuencia de aminoácidos SEC ID n° 5 y un dominio CDR3 que comprende la secuencia de aminoácidos SEC ID n° 6,
(B) un tampón de acetato que comprende entre 1 y 25 mM de un acetato,
(c ) 100 a 300 mM de glicina y
(D) un surfactante,
y la formulación líquida estable no comprende sucrosa, trehalosa, manitol, sorbitol ni NaCl.
"Estable" o "estabilidad"
Tal como se utiliza en la presente memoria, el término "estable" o "estabilidad" se refiere a que el anticuerpo según la presente invención retiene sustancialmente la estabilidad física, la estabilidad química y/o la estabilidad biológica durante el procedimiento de preparación del mismo y/o tras el almacenamiento del mismo. En la técnica se dispone de una diversidad de técnicas analíticas que pueden llevarse a cabo fácilmente para la medición de la estabilidad del anticuerpo.
La estabilidad física puede evaluarse mediante cualquier método conocido de la técnica, que comprenda la medición de la atenuación aparente de la luz por una muestra (absorbancia o densidad óptica). Dicha medición de la atenuación de la luz está relacionada con la turbidez de una formulación. Para la estabilidad física, puede medirse el contenido de un componente de alto peso molecular, el contenido de un componente de bajo peso molecular, el contenido de una proteína intacta, el número de partículas subvisibles y similares.
La estabilidad química puede evaluarse mediante, por ejemplo, la detección y la cuantificación del anticuerpo en una forma modificada químicamente. La estabilidad química comprende, por ejemplo, el cambio de carga, que puede evaluarse mediante cromatografía de intercambio iónico (p. ej., que resulta de la desamidación u oxidación). Para la estabilidad química, puede medirse una variante de carga (pico ácido o básico).
La actividad biológica puede evaluarse mediante cualquier método conocido de la técnica, que comprenda, por ejemplo, la medición de la afinidad de unión a antígeno mediante la utilización de ELISA.
Tal como se utiliza en la presente memoria, la expresión "no comprende" o "sin comprender" se refiere a que no está comprendido absolutamente nada del componente correspondiente. Además, la expresión anteriormente indicada significa que el componente correspondiente no está sustancialmente comprendido, es decir, está comprendido en un intervalo que no afecta a la actividad del anticuerpo o a la estabilidad y viscosidad de la formulación líquida, por ejemplo, en una cantidad de entre 0 % y 1 % (p/v), de entre 0 y 1 ppm (p/v) o de entre 0 y 1 ppb (p/v) respecto al peso total de la formulación líquida.
(A) Anticuerpo
El anticuerpo es una molécula de inmunoglobulina que comprende cuatro cadenas polipeptídicas configuradas de manera que dos cadenas pesadas y dos cadenas ligeras están conectadas entre sí mediante enlaces disulfuro. Los anticuerpos naturales que presentan otras estructuras modificadas, por ejemplo, los anticuerpos camélidos, también se encuentran comprendidos en la definición anterior. Cada cadena pesada está compuesta de una región variable de cadena pesada y una región invariable de cadena pesada. La región invariable de cadena pesada está compuesta de tres dominios (CH1, CH2 y CH3). Cada cadena ligera está compuesta de una región variable de cadena ligera y una región invariable de cadena ligera. La región invariable de cadena ligera está compuesta de un dominio (CL). La región variable de cadena pesada y la región variable de cadena ligera pueden dividirse adicionalmente en una región hipervariable, denominada región determinante de complementariedad (CDR, por sus siglas en inglés), dispuesta junto a una región más conservada, denominada región marco (FR, por sus siglas en inglés). Cada una de la región variable de cadena pesada y la región variable de cadena ligera está compuesta de tres CDR y cuatro FR, que están dispuestas en la secuencia siguiente, de extremo aminoterminal a extremo carboxiloterminal: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4.
En una realización de la presente invención, el anticuerpo puede comprender un anticuerpo policlonal, un anticuerpo monoclonal, un anticuerpo recombinante, un anticuerpo de cadena sencilla, un anticuerpo híbrido, un anticuerpo quimérico, un anticuerpo humanizado, un anticuerpo totalmente humano o fragmentos de los mismos. En una realización de la presente invención, el anticuerpo puede comprender un anticuerpo monoclonal. Un anticuerpo monoclonal quimérico humano-de ratón puede prepararse mediante la utilización del método conocido de la técnica. Por ejemplo, puede prepararse infliximab mediante el método dado a conocer en la patente US n° 6.284.471. Se genera un anticuerpo totalmente humano para reducir los efectos secundarios de un anticuerpo humanizado o de un anticuerpo quimérico, y se ha confirmado que la tecnología de ratón transgénico y la expresión fágica son un método de preparación del mismo que funciona. En una realización de la presente invención, el anticuerpo puede comprender un anticuerpo totalmente humano. El anticuerpo monoclonal totalmente humano puede prepararse mediante un método conocido. Por ejemplo, puede prepararse adalimumab mediante el método dado a conocer en la patente US n° 6.090.382.
En una realización de la presente invención, el anticuerpo puede comprender un anticuerpo de unión a TNF-a o un epítopo de TNF-a. En una realización de la presente invención, el anticuerpo puede comprender adalimumab.
En la presente invención, el anticuerpo comprende una región variable de cadena ligera que comprende un dominio CDR1 que comprende la secuencia de aminoácidos SEC ID n° 1, un dominio CDR2 que comprende la secuencia de aminoácidos s Ec ID n° 2 y un dominio CDR3 que comprende la secuencia de aminoácidos s Ec ID n° 3, y una región variable de cadena pesada que comprende un dominio CDR1 que comprende la secuencia de aminoácidos SEC ID n° 4, un dominio CDR2 que comprende la secuencia de aminoácidos SEC ID n° 5 y un dominio CDR3 que comprende la secuencia de aminoácidos SEC ID n° 6.
En una realización de la presente invención, el anticuerpo puede comprender una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos SEC ID n° 7 y una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos SEC ID n° 8.
En una realización de la presente invención, el anticuerpo puede comprender una cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos SEC ID n° 9 y una cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos SEC ID n° 10.
En la presente invención, la concentración del anticuerpo puede ser de 50 mg/ml o superior. La concentración del anticuerpo puede ajustarse libremente dentro de un intervalo que sustancialmente no presenta ninguna influencia adversa sobre la estabilidad y viscosidad de la formulación líquida estable según la presente invención. En una realización de la presente invención, la concentración del anticuerpo puede encontrarse comprendida en el intervalo de entre 50 y 150 mg/ml, por ejemplo 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149 o 150 mg/ml. En otra realización de la presente invención, la concentración del anticuerpo puede encontrarse comprendida en el intervalo de entre 55 y 145 mg/ml, de entre 60 y 140 mg/ml, de entre 65 y 135 mg/ml, de entre 70 y 130 mg/ml, de entre 75 y 125 mg/ml, de entre 80 y 120 mg/ml, de entre 85 y 115 mg/ml, de entre 90 y 110 mg/ml o de entre 95 y 105 mg/ml. En el caso de que la concentración del anticuerpo se encuentre comprendida dentro del intervalo anteriormente indicado, puede incrementarse la libertad para determinar la dosis y la frecuencia de administración debido al elevado contenido del anticuerpo, y la formulación puede ser superior en términos de estabilidad, viscosidad y facilidad de preparación de la misma.
(B) Tampón de acetato
El tampón de acetato puede comprender acetato. Los ejemplos del acetato pueden comprender, aunque sin limitarse a ellos, acetato sódico, acetato de cinc, acetato de aluminio, acetato amónico y acetato potásico. El tampón de acetato puede prepararse mediante la mezcla del acetato con ácido acético. En una realización de la presente invención, el tampón de acetato puede comprender acetato sódico.
En una realización de la presente invención, la formulación líquida estable puede no comprender un tampón adicional. En una realización de la presente invención, la formulación líquida estable puede no comprender histidina, citrato, fosfato, maleato, tartrato, succinato o mezclas de los mismos. En el caso de que esté comprendido un tampón adicional, en sustitución o además del tampón de acetato, puede deteriorarse la estabilidad y la viscosidad de la formulación. En particular, la estabilidad de la formulación puede reducirse bajo la radiación UV o condiciones rigurosas, y puede provocarse un dolor relativamente intenso con la inyección subcutánea de la formulación.
En la presente invención, la cantidad de acetato puede encontrarse comprendida en el intervalo de entre 0,1 y 25 mM, de entre 5 y 15 mM, por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 o 25 mM. En el caso de que la cantidad de acetato se encuentre comprendida dentro del intervalo anteriormente indicado, la estabilidad, la osmolalidad y la viscosidad de la formulación pueden ser superiores.
Por otra parte, la cantidad de acetato es el contenido de acetato en la formulación almacenado en un único recipiente (un vial o una jeringa precargada). En un recipiente para distribuciones múltiples o múltiples administraciones, la cantidad de acetato puede incrementarse varias veces según el número de distribuciones o administraciones. En contraste, en el caso de que se utilice un recipiente pequeño, la cantidad de acetato puede reducirse de manera que resulte adecuada para el mismo.
(C) Glicina
En la presente invención, la formulación líquida estable comprende glicina como aminoácido. La glicina puede funcionar como estabilizante y puede contribuir a ajustar la osmolalidad fisiológica. En una realización de la presente invención, la formulación líquida estable puede no comprender por lo menos uno de entre alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, ácido glutámico, glutamina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptófano, tirosina y valina. En el caso de que se encuentre comprendido un aminoácido adicional en sustitución o además de glicina, la solubilidad puede volverse reducida, provocando de esta manera que resulte imposible preparar una formulación líquida, o deteriorando la estabilidad.
En una realización de la presente invención, la cantidad de (C) glicina se encuentra comprendida en el intervalo de entre 100 y 300 mM, preferentemente de entre 150 y 300 mM o de entre 200 y 300 mM, por ejemplo, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 157, 158, 159, 160, 161, 162, 163, 164, 165, 166, 167, 168, 169, 170, 171, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 181, 182, 183, 184, 185, 186, 187, 188, 189, 190, 191, 192, 193, 194, 195, 196, 197, 198, 199, 200, 201, 202, 203, 204, 205, 206, 207, 208, 209, 210, 211, 212, 213, 214, 215, 216, 217, 218, 219, 220, 221, 222, 223, 224, 225, 226, 227, 228, 229, 230, 231, 232, 233, 234, 235, 236, 237, 238, 239, 240, 241, 242, 243, 244, 245, 246, 247, 248, 249, 250, 251, 252, 253, 254, 255, 256, 257, 258, 259, 260, 261, 262, 263, 264, 265, 266, 267, 268, 269, 270, 271, 272, 273, 274, 275, 276, 277, 278, 279, 280, 281, 282, 283, 284, 285, 286, 287, 288, 289, 290, 291, 292, 293, 294, 295, 296, 297, 298, 299 o 300 mM. En el caso de que la cantidad de glicina se encuentre comprendida dentro del intervalo anteriormente indicado, la osmolalidad, la estabilidad (partículas subvisibles) y la viscosidad de la formulación pueden ser superiores.
(D) Surfactante
Los ejemplos del surfactante pueden comprender, aunque sin limitarse a ellos, éster de ácido graso polioxietileno sorbitán (p. ej. polisorbato), polioxietileno alquil éter (p. ej., Brij), alquilfenil-polioxietileno éter (p. ej., Triton-X), un copolímero de polioxietileno-polioxipropileno (p. ej., poloxámero, Pluronic) y dodecilsulfato sódico (SDS). En una realización de la presente invención, (D) el surfactante puede comprender polisorbato, poloxámero o mezclas de los mismos. En una realización de la presente invención, (D) el surfactante puede comprender éster de ácido graso polioxietileno sorbitán (polisorbato). En una realización de la presente invención, (D) el surfactante puede comprender por lo menos uno de entre polisorbato-20, polisorbato-40, polisorbato-60 y polisorbato-80. En una realización de la presente invención, (D) el surfactante puede comprender polisorbato-80.
En una realización de la presente invención, la concentración de (D) el surfactante puede ajustarse libremente dentro de un intervalo que no presenta ninguna influencia adversa sobre la estabilidad y la viscosidad de la formulación líquida estable según la presente invención. En una realización de la presente invención, la concentración de (D) el surfactante puede encontrarse comprendida en el intervalo de entre 0.001 % y 5 % (p/v), de entre 0,01 % y 1 % (p/v), de entre 0,02 % y 1 % (p/v), o de entre 0,05 % y 0,5 % (p/v), por ejemplo, 0,001, 0,002, 0,003, 0,004, 0,005, 0,006, 0,007, 0,008, 0,009, 0,01, 0,02, 0,03, 0,04, 0,05, 0,06, 0,07, 0,08, 0,09, 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5 o 5 % (p/v). En el caso de que la concentración de (D) el surfactante se encuentre comprendida dentro de un intervalo anteriormente indicado, puede mostrarse una estabilidad y viscosidad superiores.
Componente no comprendido o adicional
En una realización de la presente invención, la formulación líquida estable no comprende sucrosa ni trehalosa (azúcares, ni manitol ni sorbitol (alcoholes de azúcar), ni NaCl (sal de metal).
Un azúcar, tal como monosacáridos, disacáridos, oligosacáridos, polisacáridos o mezclas de dos o más de los mismos, puede no encontrarse comprendido en la formulación. Los ejemplos de los monosacáridos pueden comprender, aunque sin limitarse a ellos, glucosa, fructosa, galactosa, etc. Los ejemplos de los disacáridos pueden comprender, aunque sin limitarse a ellos, sucrosa, lactosa, maltosa, trehalosa, etc. Los ejemplos de los oligosacáridos pueden comprender, aunque sin limitarse a ellos, fructooligosacárido, galactooligosacárido, mananooligosacárido, etc. Los ejemplos de los polisacáridos pueden comprender, aunque sin limitarse a ellos, almidón, glucógeno, celulosa, quitina, pectina, etc. Según la invención, la sucrosa y la trehalosa no están comprendidos.
Los ejemplos del alcohol de azúcar pueden comprender, aunque sin limitarse a ellos, glicerol, eritritol, treitol, arabitol, xilitol, ribitol, manitol, sorbitol, galactitol, fucitol, iditol, inositol, volemitol, isomalt, maltitol, lactitol, maltotritol, maltotetraitol, poliglicitol, etc. Según la invención, el manitol y el sorbitol no están comprendidos.
En el caso de que el azúcar o alcohol de azúcar se encuentre comprendido, la viscosidad de la formulación líquida puede incrementarse, de manera que el paciente puede experimentar dolor más intenso durante la inyección subcutánea.
En una realización de la presente invención, la sal de metal, tal como NaCl, KCl, NaF, KBr, NaBr, Na2SO4, NaSCN, K2SO4 o mezclas de los mismos, puede no encontrarse comprendida. Según la invención, NaCl no está comprendida. En el caso de que dichos compuestos se encuentren comprendidos, puede producirse la precipitación y la formulación resultante puede presentar una textura de gelatina y puede mostrar una estabilidad reducida.
En una realización de la presente invención, puede no encontrarse comprendido un agente quelante (p. ej., EDTA). En el caso de que se encuentre comprendido un agente quelante, puede incrementarse la velocidad de la oxidación.
En una realización de la presente invención, un conservante puede no encontrarse comprendido. Los ejemplos del conservante pueden comprender cloruro de octadecil-dimetilbencil-amonio, cloruro de hexametonio, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, fenol, alcohol butílico, alcohol bencílico, alquilparabeno, catecol, resorcinol, ciclohexanol, 3-pentanol, m-cresol, etc. En el caso de que se encuentre comprendido dicho conservante, puede no ayudar a mejorar la estabilidad.
En una realización de la presente invención, la formulación líquida estable puede comprender, además, un aditivo que es conocido de la técnica dentro de un intervalo que sustancialmente no presenta ninguna influencia adversa sobre la actividad del anticuerpo y la estabilidad y viscosidad de la formulación. Por ejemplo, puede encontrarse comprendido adicionalmente un portador acuoso, un antioxidante o una mezcla de dos o más de los mismos. El portador acuoso es un portador que resulta farmacéuticamente aceptable (seguro y no tóxico tras la administración en el ser humano) y resulta útil para la preparación de una formulación líquida. Los ejemplos del portador acuoso pueden comprender, aunque sin limitarse a ellos, agua estéril para inyección (AEPI), agua bacteriostática para inyección (ABPI), una solución salina estéril, solución de Ringer, dextrosa y similares. Los ejemplos de antioxidante pueden comprender, aunque sin limitarse a ellos, ácido ascórbico y similares.
pH
En una realización de la presente invención, el pH de la formulación líquida estable puede ser de entre 4,5 y 5,5, por ejemplo, 4,5, 4,6, 4,7, 4,8, 4,9, 5,0, 5,1, 5,2, 5,3, 5,4 o 5,5, En una realización de la presente invención, el pH puede ajustarse mediante la utilización de tampón de acetato. Específicamente, en el caso de que el tampón de acetato se encuentre comprendido en una cantidad predeterminada, puede alcanzarse un pH en un intervalo anteriormente indicado incluso sin utilizar un controlador de pH adicional. La utilización del tampón que comprende histidina, citrato, fosfato, maleato, tartrato, succinato o mezclas de los mismos puede dificultar el alcanzar un pH en el intervalo anteriormente indicado. En el caso de que haya comprendido adicionalmente un ácido o una base (p. ej., hidróxido sódico) como el controlador de pH adicional, puede deteriorarse la estabilidad del anticuerpo.
Osmolalidad
En una realización de la presente invención, la osmolalidad de la formulación líquida estable puede ser de entre 200 y 400 mmol/kg, de entre 250 y 350 mmol/kg o de entre 270 y 330 mmol/kg, por ejemplo, 200, 201,202, 203, 204, 205, 206, 207, 208, 209, 210, 211, 212, 213, 214, 215, 216, 217, 218, 219, 220, 221, 222, 223, 224, 225, 226, 227, 228, 229, 230, 231, 232, 233, 234, 235, 236, 237, 238, 239, 240, 241, 242, 243, 244, 245, 246, 247, 248, 249, 250, 251, 252, 253, 254, 255, 256, 257, 258, 259, 260, 261, 262, 263, 264, 265, 266, 267, 268, 269, 270, 271, 272, 273, 274, 275, 276, 277, 278, 279, 280, 281, 282, 283, 284, 285, 286, 287, 288, 289, 290, 291, 292, 293, 294, 295, 296, 297, 298, 299, 300, 301, 302, 303, 304, 305, 306, 307, 308, 309, 310, 311, 312, 313, 314, 315, 316, 317, 318, 319, 320, 321, 322, 323, 324, 325, 326, 327, 328, 329, 330, 331, 332, 333, 334, 335, 336, 337, 338, 339, 340, 341, 342, 343, 344, 345, 346, 347, 348, 349, 350, 351, 352, 353, 354, 355, 356, 357, 358, 359, 360, 361, 362, 363, 364, 365, 366, 367, 368, 369, 370, 371, 372, 373, 374, 375, 376, 377, 378, 379, 380, 381, 382, 383, 384, 385, 386, 387, 388, 389, 390, 391, 392, 393, 394, 395, 396, 397, 398, 399 o 400 mmol/kg. En el caso de que la osmolalidad se encuentre comprendida dentro de un intervalo anteriormente indicado, puede minimizarse el dolor que puede producirse con la administración por vía subcutánea. En una realización de la presente invención, la osmolalidad puede ajustarse mediante la utilización de tampón de acetato y glicina. Específicamente, en el caso de que se encuentren comprendidos un tampón de acetato y glicina en cantidades predeterminadas, puede alcanzarse la osmolalidad en un intervalo anteriormente indicado, incluso sin utilizar un controlador de osmolalidad adicional. En el caso de que se encuentre comprendido adicionalmente NaCl como el controlador de osmolalidad adicional, puede producirse la precipitación y la formulación resultante puede presentar una textura de gelatina y una estabilidad reducida.
Viscosidad
En una realización de la presente invención, la viscosidad de la formulación líquida estable, medida a temperatura ambiente (25°C±3°C) inmediatamente después del procedimiento de preparación o medida después del almacenamiento a 5°C±3°C o a 40°C±2°C durante 6 semanas, puede ser de entre 0,5 y 5,0 cp, por ejemplo, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, 2,0, 2,1, 2,2, 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 2,7, 2,8, 2,9, 3,0, 3,1, 3,2, 3,3, 3,4, 3,5, 3,6, 3,7, 3,8, 3,9, 4,0, 4,1, 4,2, 4,3, 4,4, 4,5, 4,6, 4,7, 4,8, 4,9 o 5,0 cp. Dado el intervalo de viscosidad anteriormente indicado, el dolor que puede producirse con la administración por vía subcutánea puede minimizarse y puede prepararse fácilmente la formulación y mostrar una estabilidad superior. En el caso de que la formulación resultante se aplique a una jeringa precargada o un autoinyector, puede resultar una fuerza máxima inicial del tapón del émbolo o una fuerza de deslizamiento dinámico superiores.
En una realización de la presente invención, el término "estable" referido a una formulación líquida puede referirse a una formulación líquida que satisface por lo menos uno de los criterios siguientes.
Análisis de la apariencia
• Una formulación líquida, la claridad de la cual se considera transparente al observarla tras el almacenamiento a una temperatura de 5°C±3°C durante 6 semanas.
• Una formulación líquida, la claridad de la cual se considera transparente al observarla tras el almacenamiento a una temperatura de 5°C±3°C durante 6 semanas.
• Una formulación líquida, la claridad de la cual se considera transparente al observarla tras el almacenamiento a una temperatura de 40°C±2°C durante 6 semanas.
• Una formulación líquida, la claridad de la cual se considera transparente al observarla tras el almacenamiento a una temperatura de 40°C±2°C y a una humedad relativa de 75±5 % durante 6 semanas.
Turbidez
• Una formulación líquida, la absorbancia de la cual se mide y resulta ser de entre 0 y 0,0900 a 350 nm mediante la utilización de un espectrofotómetro después del almacenamiento a una temperatura de 5°C±3°C durante 6 semanas.
• Una formulación líquida, la absorbancia de la cual se mide y resulta ser de entre 0 y 0,0900 a 350 nm mediante la utilización de un espectrofotómetro después del almacenamiento a una temperatura de 5°C±3°C durante 6 semanas.
• Una formulación líquida, la absorbancia de la cual se mide y resulta ser de entre 0 y 0,1300 a 350 nm mediante la utilización de un espectrofotómetro después del almacenamiento a una temperatura de 40°C±2°C durante 6 semanas.
• Una formulación líquida, la absorbancia de la cual se mide y resulta ser de entre 0 y 0,1300 a 350 nm mediante la utilización de un espectrofotómetro después del almacenamiento a una temperatura de 40°C±2°C y una humedad relativa de 75±5 % durante 6 semanas.
• Una formulación líquida, la absorbancia de la cual se mide y resulta ser de entre 0 y 0,0900 a 350 nm mediante la utilización de un espectrofotómetro después del almacenamiento a una temperatura de 45°C±2°C durante 3 semanas.
Componente de alto peso molecular (un pico en el que el tiempo de retención del mismo está localizado antes del pico principal (IgG intacta))
• Una formulación líquida, el contenido de componente de alto peso molecular de la cual se mide y resulta ser de entre 0 % y 0,3 % mediante cromatografía líquida de alto rendimiento de exclusión por tamaño (SE-HPLC) después del almacenamiento a una temperatura de 5°C±3°C durante 6 semanas.
• Una formulación líquida, el contenido de componente de alto peso molecular de la cual se mide y resulta ser de entre 0 % y 0,3 % mediante SE-HPLC después del almacenamiento a una temperatura de 5°C±3°C durante 6 semanas.
• Una formulación líquida, el contenido de componente de alto peso molecular de la cual se mide y resulta ser de entre 0 % y 0,9 % mediante SE-HPLC después del almacenamiento a una temperatura de 40°C±2°C durante 6 semanas.
• Una formulación líquida, el contenido de componente de alto peso molecular de la cual se mide y resulta ser de entre 0 % y 0,9 % mediante SE-HPLC después del almacenamiento a una temperatura de 40°C±2°C y una humedad relativa de 75±5 % durante 6 semanas.
• Una formulación líquida, el contenido de componente de alto peso molecular de la cual se mide y resulta ser de entre 0 % y 1,4 % mediante SE-HPLC después del almacenamiento a una temperatura de 45°C±2°C durante 3 semanas.
Contenido de componente principal (pico principal)
• Una formulación líquida, el contenido de componente principal de la cual se mide y resulta ser de entre 99,7 % y 100% mediante SE-HPLC después del almacenamiento a una temperatura de 5°C±3°C durante 6 semanas. • Una formulación líquida, el contenido de componente principal de la cual se mide y resulta ser de entre 99,7 % y 100% mediante SE-HPLC después del almacenamiento a una temperatura de 5°C±3°C durante 6 semanas. • Una formulación líquida, el contenido de componente principal de la cual se mide y resulta ser de entre 95,0 % y 100 % mediante SE-HPLC después del almacenamiento a una temperatura de 40°C±2°C durante 6 semanas.
• Una formulación líquida, el contenido de componente principal de la cual se mide y resulta ser de entre 95,0 % y 100 % mediante SE-HPLC después del almacenamiento a una temperatura de 40°C±2°C y una humedad relativa de 75±5 % durante 6 semanas.
Componente de bajo peso molecular (un pico en el que el tiempo de retención del mismo está localizado después del pico principal (IgG intacta))
• Una formulación líquida, el contenido de componente de bajo peso molecular de la cual se mide y resulta ser de 0,0 % mediante SE-HPLC después del almacenamiento a una temperatura de 5°C±3°C durante 6 semanas.
• Una formulación líquida, el contenido de componente de bajo peso molecular de la cual se mide y resulta ser de 0,0 % mediante SE-HPLC después del almacenamiento a una temperatura de 5°C±3°C durante 6 semanas.
• Una formulación líquida, el contenido de componente de alto peso molecular de la cual se mide y resulta ser de entre 0 % y 4,0 % mediante SE-HPLC después del almacenamiento a una temperatura de 40°C±2°C durante 6 semanas.
• Una formulación líquida, el contenido de componente de bajo peso molecular de la cual se mide y resulta ser de entre 0 % y 4,0% mediante SE-HPLC después del almacenamiento a una temperatura de 40°C±2°C y una humedad relativa de 75±5 % durante 6 semanas.
Contenido de inmunoglobulina G intacta
• Una formulación líquida, el contenido de inmunoglobulina G intacta de la cual se mide y resulta ser de entre 98,0 % y 100 % mediante electroforesis capilar no reducida con dodecilsulfato sódico (EC NR-SDS) después del almacenamiento a una temperatura de 5°C±3°C durante 6 semanas.
• Una formulación líquida, el contenido de inmunoglobulina G intacta (% de IgG intacta) de cual se mide y resulta ser de entre 98,0 % y 100 % mediante EC NR-SDS después del almacenamiento a una temperatura de 5°C±3°C durante 6 semanas.
• Una formulación líquida, el contenido de inmunoglobulina G intacta (% de IgG intacta) de cual se mide y resulta ser de entre 93,1 % y 100 % mediante EC NR-SDS después del almacenamiento a una temperatura de 40°C±2°C durante 6 semanas.
• Una formulación líquida, el contenido de inmunoglobulina G intacta (% de IgG intacta) de cual se mide y resulta ser de entre 93,1 % y 100 % mediante EC NR-SDS después del almacenamiento a una temperatura de 40°C±2°C y una humedad relativa de 75±5 % durante 6 semanas.
Número de partículas subvisibles
• Una formulación líquida, el número de partículas subvisibles (>1,00 |jm, <100,00 |jm) de la cual se mide y resulta ser de entre 0 y 10.000 mediante obtención de imágenes de microflujo (MFI, por sus siglas en inglés) después del almacenamiento a una temperatura de 40°C±2°C durante 6 semanas.
• Una formulación líquida, el número de partículas subvisibles (>1,00 jim, <100,00 jm ) de la cual se mide y resulta ser de entre 0 y 10.000 mediante MFI después del almacenamiento a una temperatura de 40°C±2°C y una humedad relativa de 75±5 % durante 6 semanas.
• Una formulación líquida, el número de partículas subvisibles (>1,00 jim, <100,00 jm ) de la cual se mide y resulta ser de entre 0 y 5.000 mediante MFI después del almacenamiento a una temperatura
Figure imgf000010_0001
C±2°C durante 3 semanas.
[Método de preparación de formulación líquida estable]
La formulación líquida estable según la presente invención puede prepararse mediante la utilización de cualquier método conocido y la preparación de la misma no se encuentra limitada a métodos específicos. Por ejemplo, la formulación líquida de la invención puede prepararse mediante el ajuste del pH de una solución que comprende glicina y un surfactante con la adición de un tampón de acetato, seguido de la adición a la solución mezclada resultante de un anticuerpo.
En una realización de la presente invención, tras la preparación de la formulación líquida, puede llevarse a cabo o no un procedimiento de liofilización.
En el caso de que no se lleve a cabo un procedimiento de liofilización, por ejemplo, se prepara la formulación líquida de la presente invención y puede introducirse en el recipiente inmediatamente después del procesamiento, tal como un tratamiento estéril o similar.
En el caso de que se lleve a cabo un procedimiento de liofilización, por ejemplo, puede prepararse la formulación líquida de la presente invención y liofilizarse, o puede prepararse la formulación líquida de la presente invención, liofilizarse y almacenarse, seguido de la reposición o sustitución de cualquier componente eliminado o modificado por la liofilización y/o almacenamiento, obteniendo de esta manera la formulación líquida de la presente invención.
Además, solo los componentes que pueden resultar eliminados o modificados por la liofilización y/o almacenamiento en la formulación líquida de la presente invención pueden liofilizarse, o pueden liofilizarse y almacenarse, seguido de la adición de los componentes exceptuados a la misma, obteniendo de esta manera la formulación líquida de la presente invención.
[Método de utilización de formulación líquida estable]
La formulación líquida estable según la presente invención puede utilizarse para el tratamiento de una enfermedad que es la diana del anticuerpo correspondiente, por ejemplo, una enfermedad en la que la actividad de TNF-a es perjudicial. Los ejemplos de enfermedad en la que la actividad de TNF-a es perjudicial pueden comprender, aunque sin limitarse a ellos, sepsis, enfermedad autoinmune, enfermedad infecciosa, injertación, cáncer maligno, trastornos pulmonares, trastornos intestinales, trastornos cardíacos, y similares.
En una realización de la presente invención, la enfermedad en la que la actividad de TNF-a es perjudicial puede seleccionarse de entre artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn en el adulto, enfermedad de Crohn pediátrica, soriasis y artritis psoriásica.
La formulación líquida estable de la presente invención puede utilizarse una o varias veces, o para la autoadministración por vía subcutánea.
Las concentraciones de los componentes de la formulación líquida, que comprende el anticuerpo, son tal como se ha indicado anteriormente, y el volumen total de la formulación líquida puede estar comprendido en el intervalo de entre
0,2 y 10,0 ml, por ejemplo, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, 2,0, 2,1,
2,2, 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 2,7, 2,8, 2,9, 3,0, 3,1, 3,2, 3,3, 3,4, 3,5, 3,6, 3,7, 3,8, 3,9, 4,0, 4,1, 4,2, 4,3, 4,4, 4,5, 4,6, 4,7, 4,8,
4,9, 5,0, 5,1, 5,2, 5,3, 5,4, 5,5, 5,6, 5,7, 5,8, 5,9, 6,0, 6,1, 6,2, 6,3, 6,4, 6,5, 6,6, 6,7, 6,8, 6,9, 7,0, 7,1, 7,2, 7,3, 7,4, 7,5,
7,6, 7,7, 7,8, 7,9, 8,0, 8,1, 8,2, 8,3, 8,4, 8,5, 8,6, 8,7, 8,8, 8,9, 9,0, 9,1, 9,2, 9,3, 9,4, 9,5, 9,6, 9,7, 9,8, 9,9 o 10,0 ml.
La cantidad y tiempos de administración de la formulación líquida de la invención pueden depender del tipo de enfermedad, la gravedad y avance de la misma, la salud del paciente y el régimen de tratamiento, y el criterio del médico tratante, y no se encuentran limitados a valores específicos. Por ejemplo, un único producto o varios productos que comprenden la formulación líquida pueden administrarse en una cantidad de entre 0,1 y 10 mg/kg (p. ej., en el caso de un paciente con un peso de 50 kg, entre 5 y 500 mg de un anticuerpo) respecto a la masa del anticuerpo, seguido de la posible administración en la misma cantidad o una diferente semanalmente, quincenalmente, cada 3 semanas, cada mes, cada 2 meses o cada 3 meses. Además, las cantidades y tiempos de administración de la formulación líquida pueden determinarse en referencia a un medicamento aprobado que comprende el anticuerpo, por ejemplo, la etiqueta Humira.
[Método de tratamiento y método de estabilización]
La presente invención se refiere a un método de tratamiento de una enfermedad en la que el anticuerpo correspondiente tiene una diana, por ejemplo, una enfermedad en la que la actividad de TNF-a es perjudicial, en la que el método comprende la administración, en un paciente que sufre de una enfermedad que es la diana del anticuerpo correspondiente, por ejemplo, una enfermedad en la que la actividad de TNF-a es perjudicial, de una formulación líquida estable según la invención.
Además, la presente invención se refiere a un método de estabilización de un anticuerpo en una formulación líquida, en el que el método comprende la preparación de una formulación líquida estable según la invención.
En una realización del método de tratamiento o del método de estabilización, (A) el anticuerpo puede comprender adalimumab.
En el método de tratamiento o en el método de estabilización, (A) el anticuerpo comprende una región variable de cadena ligera que comprende un dominio CDR1 que comprende la secuencia de aminoácidos SEC ID n° 1, un dominio CDR2 que comprende la secuencia de aminoácidos SEC ID n° 2 y un dominio CDR3 que comprende la secuencia de aminoácidos s Ec ID n° 3, y una región variable de cadena pesada que comprende un dominio CDR1 que comprende la secuencia de aminoácidos SEC ID n° 4, un dominio CDR2 que comprende la secuencia de aminoácidos SEC ID n° 5 y un dominio CDR3 que comprende la secuencia de aminoácidos s Ec ID n° 6.
En una realización del método de tratamiento o del método de estabilización, (A) el anticuerpo puede comprender una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos SEC ID n° 7 y una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos SEC ID n° 8.
En una realización del método de tratamiento o del método de estabilización, (A) el anticuerpo puede comprender una cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos SEC ID n° 9 y una cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos SEC ID n° 10.
En una realización del método de tratamiento o del método de estabilización, (A) el anticuerpo puede presentar una concentración de entre 50 y 150 mg/ml.
En una realización del método de tratamiento o del método de estabilización, (B) el tampón de acetato puede comprender acetato.
En una realización del método de tratamiento o del método de estabilización, la cantidad de acetato puede ser de entre 1 y 25 mM.
En una realización del método de tratamiento o del método de estabilización, la formulación líquida estable puede no comprender por lo menos uno de entre histidina, citrato, fosfato, maleato, tartrato y succinato.
En una realización del método de tratamiento o del método de estabilización, (C) la glicina puede presentar una concentración de entre 100 y 300 mM.
En una realización del método de tratamiento o del método de estabilización, la formulación líquida estable puede no comprender por lo menos uno de entre alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, ácido glutámico, glutamina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptófano, tirosina y valina.
En una realización del método de tratamiento o del método de estabilización, (D) el surfactante puede comprender polisorbato, poloxámero o una mezcla de los mismos.
En una realización del método de tratamiento o del método de estabilización, (D) el surfactante puede comprender por lo menos uno de entre polisorbato-20, polisorbato-40, polisorbato-60 y polisorbato-80.
En una realización del método de tratamiento o del método de estabilización, (D) el surfactante puede comprender polisorbato-80.
En una realización del método de tratamiento o del método de estabilización, (D) el surfactante puede presentar una concentración de entre 0,01 % y 1 % (p/v).
En una realización del método de tratamiento o del método de estabilización, la formulación líquida estable puede presentar un pH de entre 4,5 y 5,5.
En una realización del método de tratamiento o del método de estabilización, la formulación líquida estable puede presentar una osmolalidad de entre 200 y 400 mmol/kg.
En una realización del método de tratamiento o del método de estabilización, la formulación líquida estable puede no comprender un conservante, un agente quelante o una mezcla de los mismos.
En una realización del método de tratamiento o del método de estabilización, la formulación líquida estable puede comprender, además, un portador acuoso, un antioxidante, o una mezcla de dos o más de los mismos.
En una realización del método de tratamiento o del método de estabilización, la formulación líquida estable puede presentar una viscosidad de entre 0,5 y 5,0 cp.
En una realización del método de tratamiento o del método de estabilización, la formulación líquida estable puede utilizarse para la administración por vía subcutánea.
[Producto]
La presente invención se refiere a un producto que comprende la formulación líquida estable y un recipiente que contiene la formulación farmacéutica estable en un estado cerrado.
La formulación líquida estable se ha descrito anteriormente.
En una realización de la presente invención, el recipiente puede estar formado de vidrio, un polímero (plástico), un metal o similar, aunque no se encuentra limitado a ellos. En una realización de la presente invención, el recipiente es una botella, un vial, una jeringa, por ejemplo, una jeringa precargable o precargada, o un tubo, aunque no se encuentra limitada a los mismos. En una realización de la presente invención, el recipiente puede ser un vial realizado en vidrio o polímero, o una jeringa precargada realizada en vidrio o polímero. En una realización de la presente invención, se proporciona una jeringa precargada llena con la formulación líquida estable.
En una realización de la presente invención, la superficie interior de la jeringa precargada puede estar recubierta con aceite de silicona. En este caso, puede mostrarse una fuerza máxima inicial del tapón del émbolo o una fuerza de deslizamiento dinámico superiores. En una realización de la presente invención, la superficie interior de la jeringa precargada puede no estar recubierta con aceite de silicona. En este caso, la estabilidad de la formulación puede ser superior. El recipiente puede ser un recipiente monodosis o multidosis.
En una realización de la presente invención, el producto puede ser un autoinyector, y el autoinyector puede comprender en el mismo una jeringa precargada llena con la formulación líquida estable. El autoinyector puede comprender, por ejemplo, una carcasa cilíndrica que aloja la jeringa precargada y un accionador (p. ej., un muelle) que inicia la administración mediante la aplicación de presión en el tapón de la jeringa precargada y puede estar formada de vidrio, un polímero (plástico) o metal. Como el autoinyector, puede utilizarse cualquiera de los productos conocidos, o puede personalizarse un producto que comprende la jeringa precargada.
En una realización de la presente invención, el producto puede comprender, además, instrucciones del método de utilización de la formulación líquida estable o del método de almacenamiento de la formulación líquida estable o de ambos. En una realización de la presente invención, el método de uso comprende una curación para una enfermedad que es la diana del anticuerpo correspondiente, por ejemplo, una enfermedad en la que la actividad de TNF-a es perjudicial y puede comprender una vía de administración, una dosis y unos tiempos.
En una realización de la presente invención, el producto puede comprender otras herramientas necesarias desde el punto de vista de un fin comercial y del usuario, por ejemplo, una aguja, un inyector y similares.
Se proporcionará una mejor comprensión de la presente invención mediante los ejemplos a continuación, que son meramente ilustrativos, y no deben interpretarse como limitativos del alcance de la presente invención.
Ejemplos
Con respecto a los anticuerpos utilizados en los Ejemplos 1 y 2 y en los Ejemplos comparativos 1 a 5 y 7 a 12, se utilizó adalimumab, fabricado por Celltrion, y con respecto al anticuerpo utilizado en el Ejemplo comparativo 6, se utilizó adalimumab (Humira®), fabricado por AbbVie.
Con el fin de medir la estabilidad física y química de las formulaciones líquidas de los Ejemplos, se utilizaron los métodos siguientes.
• Análisis de la apariencia
Se observó la transparencia de la formulación.
• Turbidez
Se midió la absorbancia a 350 nm mediante la utilización de un espectrofotómetro de UV-vis.
• Contenido de componente principal
El contenido de componente principal (pico principal, %) se midió mediante la utilización de cromatografía líquido de alto rendimiento-exclusión por tamaño (SE-HPLC).
• Contenido de componente de alto peso molecular
El contenido de componente de alto peso molecular (prepico, %) se midió mediante la utilización de SE-HPLC.
• Contenido de componente de bajo peso molecular
El contenido de componente de bajo peso molecular (postpico, %) se midió mediante la utilización de SE-HPLC.
• Contenido de inmunoglobulina G intacta (% de IgG intacta)
El contenido de inmunoglobulina G intacta (%) se midió mediante la utilización de electroforesis capilar no reducidadodecilsulfato sódico (EC NR-SDS).
• Número de partículas subvisibles
Se midió el número de partículas subvisibles (>1,00 pm, <100,00 pm) mediante la utilización de imágenes de microflujo (MFI).
• Osmolalidad
La osmolalidad (mmol/kg) se midió mediante la utilización de un osmómetro (VAPRO 5520).
• Viscosidad
Se midió la viscosidad en una jeringa de 500 pl a 25°C±0,1°C mediante la utilización de un reómetro microcapilar (tasa de cizalla aparente: 103 ~ 105 s_1) dotado de una celda de flujo (tipo de sensor B05, profundidad de celda: 50 pm). Ejemplos 1 y 2 y Ejemplos comparativos 1 a 12
En las formulaciones líquidas de los Ejemplos 1 y 2 y de los Ejemplos comparativos 1 a 12, se preparó cada tampón para la adaptación al pH correspondiente, se añadió un aminoácido, una sal de metal, un azúcar o un alcohol de azúcar; se añadió además un anticuerpo y, además, se añadió un surfactante, rindiendo de esta manera las muestras indicadas en la Tabla 1, posteriormente. Las cantidades específicas de los componentes individuales se muestran en la Tabla 1, posteriormente. El volumen total era de 3 ml.
[Tabla 1]
Figure imgf000014_0001
Las formulaciones líquidas de los Ejemplos 1 y 2 y de los Ejemplos comparativos 1 a 7 se almacenaron a una temperatura de 5±3°C, a una temperatura de 40±2°C y a una humedad relativa de 75±5 % durante 6 semanas. Además, las formulaciones líquidas del Ejemplo 1 y de los Ejemplos comparativos 8 a 12 se almacenaron a una temperatura de 45±2°C durante 3 semanas.
Análisis de la apariencia
[Tabla 2]
Figure imgf000015_0001
En referencia a la Tabla 2, las formulaciones líquidas de los Ejemplos 1 y 2 se mostraban relativamente transparentes desde el punto temporal de preparación de las mismas en comparación con las formulaciones de los Ejemplos comparativos 1 a 5, y no se observaron cambios de apariencia durante el tiempo bajo las condiciones de almacenamiento individuales.
Turbidez
[Tabla 3]
Figure imgf000016_0001
En referencia a la Tabla 3, los Ejemplos 1 y 2, que comprenden tampón de acetato y glicina, eran los más excelentes en turbidez, y la absorbancia de los mismos se mantuvo baja incluso después de 6 semanas a 40°C en comparación con los Ejemplos comparativos 1 a 6.
[Tabla 4]
Figure imgf000016_0002
En referencia a la Tabla 4, el Ejemplo 1, que comprende tampón de acetato 10 mM y glicina 250 mM, era el más excelente en turbidez, y en particular, la absorbancia del mismo era de 0,1800 o inferior, incluso después de 3 semanas a 45°C y, de esta manera, se mantuvo baja en comparación los Ejemplos comparativos 8 a 12.
Contenido de componente de alto peso molecular
[Tabla 5]
Figure imgf000016_0003
En referencia a la Tabla 5, el contenido de componente de alto peso molecular del Ejemplo 1 era el más bajo en todas las condiciones. En particular, el contenido de componente de alto peso molecular del Ejemplo 1 era inferior a 1,0 % después de 6 semanas a 40°C.
[Tabla 6]
Figure imgf000016_0004
En referencia a la Tabla 6, el contenido de componente de alto peso molecular del Ejemplo 1 era inferior a 1,5 % después de 3 semanas a 45°C.
Contenido de componente principal
[Tabla 7]
Figure imgf000017_0003
En referencia a la Tabla 7, el contenido de monómero del Ejemplo 1 era de 95,0 % o superior después de 6 semanas a 40°C, lo que era más elevado que en los Ejemplos comparativos 1 a 6.
[Tabla 8]
Figure imgf000017_0004
En referencia a la Tabla 8, el contenido de monómero del Ejemplo 1 era de 95,0 % o superior después de 3 semanas a 45°C, lo que era más elevado que en los Ejemplos comparativos 11 y 12.
Contenido de componente de bajo peso molecular
[Tabla 9]
Figure imgf000017_0002
En referencia a la Tabla 9, el contenido del componente de bajo peso molecular del Ejemplo 1 era inferior a 4 % después de 6 semanas a 40°C, lo que era inferior al contenido en los Ejemplos comparativos 1 a 6.
Contenido de inmunoglobulina G intacta (% de IgG intacta)
[Tabla 10]
Figure imgf000017_0001
En referencia a la Tabla 10, el contenido de IgG intacto (%) del Ejemplo 1 era de 93,10 % o superior después de 6 semanas a 40°C, lo que era más elevado que el contenido en los Ejemplos comparativos 1 a 6.
Número de partículas subvisibles (>1,00 pm, <100,00 pm)
[Tabla 11]
Figure imgf000018_0001
En referencia a la Tabla 11, en el Ejemplo 1 o 2, en el que se utilizó glicina 250 o 280 mM, el número de partículas subvisibles después de 6 semanas a 40°C era de 10.000 o inferior. Sin embargo, en el Ejemplo comparativo 6 en la forma de la formulación Humira, el número de partículas subvisibles después de 6 semanas a 40°C era de 50.000 o superior. Además, en el Ejemplo comparativo 7 utilizando glicina 310 mM, el número de partículas subvisibles después de 6 semanas a 40°C era de 35.000 o superior.
[Tabla 12]
Figure imgf000018_0002
En referencia a la Tabla 12, en el Ejemplo 1 utilizando glicina 250 mM, el número de partículas subvisibles después de 3 semanas a 45°C era de 5000 o inferior. Sin embargo, en los Ejemplos comparativos 8 y 12, el número de partículas subvisibles después de 3 semanas a 45°C era de 4.000.000 o superior.
Osmolalidad
[Tabla 13]
Figure imgf000018_0003
En referencia a la Tabla 13, la osmolalidad del Ejemplo comparativo 10 era inferior a 200 mmol/kg, que era inferior a la observada en el Ejemplo 1 y en los Ejemplos comparativos 8, 9, 11 y 12.
Viscosidad
[Tabla 14]
Figure imgf000018_0004
En referencia a la Tabla 14, se midió la viscosidad del Ejemplo 1 y resultó que era inferior a 3,0 después de 3 semanas a 45°C.

Claims (10)

  1. REIVINDICACIONES
    i. Formulación líquida estable, que comprende:
    (A) un anticuerpo o parte de unión a antígeno del mismo, una región variable de cadena ligera que comprende un dominio CDR1 que comprende la secuencia de aminoácidos SEC ID n° 1, un dominio CDR2 que comprende la secuencia de aminoácidos SEC ID n° 2 y un dominio CDR3 que comprende la secuencia de aminoácidos SEC ID n° 3, y una región variable de cadena pesada que comprende un dominio CDR1 que comprende la secuencia de aminoácidos SEC ID n° 4, un dominio CDR2 que comprende la secuencia de aminoácidos SEC ID n° 5 y un dominio CDR3 que comprende la secuencia de aminoácidos SEC ID n° 6.
    (B) un tampón de acetato que comprende entre 1 y 25 mM de un acetato,
    (c ) entre 100 y 300 mM de glicina y
    (D) un surfactante,
    en la que la formulación líquida estable no comprende sucrosa, trehalosa, manitol, sorbitol ni NaCl.
  2. 2. Formulación líquida estable según la reivindicación 1, en la que (A) el anticuerpo comprende:
    una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos SEC ID n° 7 y una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos SEC ID n° 8 o una cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos SEC ID n° 9 y una cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos SEC ID n° 10.
  3. 3. Formulación líquida estable según la reivindicación 1 o 2, en la que (A) el anticuerpo comprende adalimumab.
  4. 4. Formulación líquida estable según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que (A) el anticuerpo presenta una concentración de entre 50 y 150 mg/ml.
  5. 5. Formulación líquida estable según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la formulación líquida estable no comprende por lo menos uno de:
    (A) por lo menos uno de entre histidina, citrato, fosfato, maleato, tartrato y succinato, o
    (B) por lo menos uno de entre alanina alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, ácido glutámico, glutamina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptófano, tirosina y valina.
    (C) Un conservante, un agente quelante o una mezcla de los mismos.
  6. 6. Formulación líquida estable según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que (D) el surfactante comprende por lo menos uno de entre polisorbato-20, polisorbato-40, polisorbato-60 y polisorbato-80, preferentemente polisorbato-80.
  7. 7. Formulación líquida estable según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que (D) el surfactante presenta una concentración de entre 0,01 % y 1 % (p/v).
  8. 8. Formulación líquida estable según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que presenta un pH de entre 4,5 y 5,5.
  9. 9. Formulación líquida estable según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que presenta una osmolalidad comprendida entre 200 y 400 mmol/kg.
  10. 10. Formulación líquida estable según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende:
    (A) entre 50 y 150 mg/ml de un anticuerpo o parte de unión a antígeno del mismo, que comprende una región variable de cadena ligera que comprende un dominio CDR1 que comprende la secuencia de aminoácidos SEC ID n° 1, un dominio CDR2 que comprende la secuencia de aminoácidos SEC ID n° 2 y un dominio CDR3 que comprende la secuencia de aminoácidos SEC ID n° 3, y una región variable de cadena pesada que comprende un dominio CDR1 que comprende la secuencia de aminoácidos SEC ID n° 4, un dominio CDR2 que comprende la secuencia de aminoácidos SEC ID n° 5 y un dominio CDR3 que comprende la secuencia de aminoácidos SEC ID n° 6,
    (B) un tampón de acetato que comprende entre 1 y 25 mM de un acetato,
    (c ) entre 100 y 300 mM de una glicina, y
    (d ) entre 0,01 % y 1 % (p/v) de un surfactante,
    en la que la formulación líquida estable no comprende sucrosa, trehalosa, manitol, sorbitol ni NaCl.
    Formulación líquida estable según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende:
    (A) 100 mg/ml de un anticuerpo o parte de unión a antígeno del mismo, que comprende una región variable de cadena ligera que comprende un dominio CDR1 que comprende la secuencia de aminoácidos SEC ID n° 1, un dominio CDR2 que comprende la secuencia de aminoácidos SEC ID n° 2 y un dominio CDR3 que comprende la secuencia de aminoácidos SEC ID n° 3 y una región variable de cadena pesada que comprende un dominio CDR1 que comprende la secuencia de aminoácidos SEC ID n° 4, un dominio CDR2 que comprende la secuencia de aminoácidos SEC ID n° 5 y un dominio CDR3 que comprende la secuencia de aminoácidos SEC ID n° 6,
    (B) un tampón de acetato que comprende acetato 10 mM,
    (c ) glicina 250 mM y
    (D) 0,1 % (p/v) de un surfactante,
    en la que la formulación líquida estable no comprende sucrosa, trehalosa, manitol, sorbitol ni NaCl.
    Formulación líquida estable, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para la utilización en la administración por vía subcutánea.
    Jeringa precargada, llena con la formulación líquida estable según cualquiera de las reivindicaciones anteriores.
    Autoinyector, que comprende en el mismo la jeringa precargada según la reivindicación 13.
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