JP7177777B2 - 安定した液体製剤 - Google Patents
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Description
抗体を含む従来の製剤として多様な液状製剤が公知である。米国登録特許第8932591号は、抗-hTNFα抗体、ポリオール、界面活性剤、およびバッファーシステム(シトレートおよびホスフェート)を含む液状の安定した薬学製剤を開示している。しかし、この製剤は、50mg/mL程度の低い抗体含有量によって投与回数および投与周期が限られ、安定性の面で依然として改善の必要性が存在する。
本発明の他の目的は、抗体を高含有量で含む場合でも安定した液体製剤を提供することである。
本発明のさらに他の目的は、オスモル濃度および粘度の面で優れた安定した液体製剤を提供することである。
本発明のさらに他の目的は、皮下投与が可能な安定した液体製剤を提供することである。
本発明の一実施形態において、(A)抗体は、モノクロナール抗体を含むことができる。
本発明の一実施形態において、(A)抗体は、完全ヒト(fully human)抗体を含むことができる。
本発明の一実施形態において、(A)抗体は、TNF-αに結合する抗体を含むことができる。
本発明の一実施形態において、(A)抗体は、インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブペゴル、およびゴリムマブのうちの1つ以上を含むことができる。
本発明の一実施形態において、(A)抗体は、配列番号1のアミノ酸配列を含むCDR1ドメイン、配列番号2のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号3のアミノ酸配列を含むCDR3ドメインを含む軽鎖可変領域;および配列番号4のアミノ酸配列を含むCDR1ドメイン、配列番号5のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号6のアミノ酸配列を含むCDR3ドメインを含む重鎖可変領域を含むことができる。
本発明の一実施形態において、(A)抗体は、配列番号7のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;および配列番号8のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含むことができる。
本発明の一実施形態において、(A)抗体は、配列番号9のアミノ酸配列を含む軽鎖;および配列番号10のアミノ酸配列を含む重鎖を含むことができる。
本発明の一実施形態において、(A)抗体の濃度は、50~150mg/mLであってもよい。
本発明の一実施形態において、(B)酢酸塩緩衝液は、酢酸塩を含むことができる。
本発明の一実施形態において、酢酸塩の含有量は、1~30mMであってもよい。
本発明の一実施形態において、安定した液体製剤は、ヒスチジン、クエン酸塩、リン酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、およびコハク酸塩のうちの1つ以上を含まなくてもよい。
本発明の一実施形態において、(C)グリシンの濃度は、100~300mMであってもよい。
本発明の一実施形態において、安定した液体製剤は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、およびバリンのうちの1つ以上を含まなくてもよい。
本発明の一実施形態において、(D)界面活性剤は、ポリソルベート、ポロキサマー、またはこれらの混合物を含むことができる。
本発明の一実施形態において、(D)界面活性剤は、ポリソルベート20、ポリソルベート40、ポリソルベート60、およびポリソルベート80のうちの1つ以上を含むことができる。
本発明の一実施形態において、(D)界面活性剤は、ポリソルベート80を含むことができる。
本発明の一実施形態において、(D)界面活性剤の濃度は、0.01~1%(w/v)であってもよい。
本発明の一実施形態において、pHが4.5~5.5であってもよい。
本発明の一実施形態において、オスモル濃度が200~400mmol/kgであってもよい。
本発明の一実施形態において、安定した液体製剤は、保存剤、キレート剤、またはこれらの混合物を含まなくてもよい。
本発明の一実施形態において、安定した液体製剤は、抗体またはその抗原結合部分50~150mg/mL;酢酸塩を1~30mM含む酢酸塩緩衝液;グリシン100~300mM;および界面活性剤0.01~1%(w/v)を含み、糖、糖アルコール、および金属塩のうちの1つ以上を含まなくてもよい。
本発明の一実施形態において、安定した液体製剤は、(A)配列番号1のアミノ酸配列を含むCDR1ドメイン、配列番号2のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号3のアミノ酸配列を含むCDR3ドメインを含む軽鎖可変領域;および配列番号4のアミノ酸配列を含むCDR1ドメイン、配列番号5のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号6のアミノ酸配列を含むCDR3ドメインを含む重鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合部分50~150mg/mL;(B)酢酸塩を1~30mM含む酢酸塩緩衝液;(C)グリシン100~300mM;および(D)界面活性剤0.01~1%(w/v)を含み、糖、糖アルコール、および金属塩のうちの1つ以上を含まなくてもよい。
本発明の一実施形態において、安定した液体製剤は、(A)配列番号1のアミノ酸配列を含むCDR1ドメイン、配列番号2のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号3のアミノ酸配列を含むCDR3ドメインを含む軽鎖可変領域;および配列番号4のアミノ酸配列を含むCDR1ドメイン、配列番号5のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号6のアミノ酸配列を含むCDR3ドメインを含む重鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合部分100mg/mL;(B)酢酸塩を10mM含む酢酸塩緩衝液;(C)グリシン250mM;および(D)界面活性剤0.1%(w/v)を含み、糖、糖アルコール、および金属塩のうちの1つ以上を含まなくてもよい。
本発明の一実施形態において、安定した液体製剤は、皮下投与用であってもよい。
本発明の他の実施形態において、安定した液体製剤が充填されたプレフィルドシリンジ(pre-filled syringe)が提供される。
本発明のさらに他の実施形態において、プレフィルドシリンジがその内部に含まれた自動注射器(auto-injector)が提供される。
本発明の一実施形態において、安定した液体製剤は、抗体またはその抗原結合部分;酢酸塩緩衝液;グリシン;および界面活性剤を含み、糖、糖アルコール、および金属塩のうちの1つ以上を含まなくてもよい。
本出願の明細書において、用語「安定した」または「安定性」は、本発明に係る抗体が製造工程の間および/または保管/保存時に、その物理的安定性および/または化学的安定性および/または生物学的活性を実質的に保有することを意味する。抗体の安定性を測定する多様な分析学的技術は、当該技術分野で容易に利用可能である。
物理的安定性は、当該技術分野で公知の方法で評価することができ、このような方法は、光(吸光または光学密度)のサンプル見かけ減衰測定を含む。このような光減衰の測定は、製剤の濁度に関連する。また、物理的安定性について、高分子量成分の含有量、低分子量成分の含有量、無傷の蛋白質量、不溶性異物粒子数などを測定することができる。
化学的安定性は、例えば、化学的に変化した形態の抗体を検出し定量することにより評価することができる。化学的安定性は、例えば、イオン交換クロマトグラフィーによって評価できる荷電変化(例:脱アミド化または酸化の結果として発生)を含む。化学的安定性について、電荷変形体(酸性または塩基性ピーク)などを測定することができる。
生物学的活性は、当該技術分野で公知の方法で評価することができ、例えば、ELISAにより抗原結合親和度を測定することができる。
抗体は、2つの重鎖(Heavy Chain)および2つの軽鎖(Light Chain)がジスルフィド結合によって互いに連結されている4つのポリペプチド鎖からなる兔疫グロブリン分子を指す。その他変化した構造を有する自然発生抗体、例えば、カメリド抗体もこの定義に含まれる。それぞれの重鎖は、重鎖可変領域および重鎖不変領域からなる。重鎖不変領域は3つのドメイン(CH1、CH2、およびCH3)からなる。それぞれの軽鎖は、軽鎖可変領域および軽鎖不変領域からなる。軽鎖不変領域は、1つのドメイン(CL)からなる。重鎖可変領域および軽鎖可変領域は、骨格領域(FR)と呼ばれるより保存した領域とともに配置された、相補性決定領域(CDR)と呼ばれる超可変性領域にさらに細分される。それぞれの重鎖可変領域および軽鎖可変領域は、3つのCDRおよび4つのFRからなり、これらは、アミノ末端からカルボキシ末端まで下記の順序で配列されている:FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。
酢酸塩緩衝液は、酢酸塩を含むことができる。酢酸塩の例としては、酢酸ナトリウム、酢酸亜鉛、酢酸アルミニウム、酢酸アンモニウム、酢酸カリウムなどがあり、これらに限らない。酢酸塩緩衝液は、前記酢酸塩と酢酸とを混合して製造することができる。本発明の一実施形態において、酢酸塩緩衝液は、酢酸ナトリウムを含むことができる。
本発明の一実施形態において、安定した液体製剤は、アミノ酸のうち、グリシンを含む。グリシンは、安定化剤の役割を果たすことができ、生理学的オスモル濃度の調整に寄与できる。本発明の一実施形態において、安定した液体製剤は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、およびバリンのうちの1つ以上を含まなくてもよい。グリシンの代わりに、またはこれに加えて前記他のアミノ酸を含む場合、溶解度に劣り液体製剤化が不可能であるか、安定性に劣ることがある。
界面活性剤の例は、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル(例えば、ポリソルベート)、ポリオキシエチレンアルキルエーテル(例えば、Brij)、アルキルフェニルポリオキシエチレンエーテル(例えば、Triton-X)、ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンコポリマー(例えば、Poloxamer、Pluronic)、ナトリウムドデシルスルフェート(SDS)などを含むが、これらに限定されるものではない。本発明の一実施形態において、(D)界面活性剤は、ポリソルベート、ポロキサマー、またはこれらの混合物を含むことができる。本発明の一実施形態において、(D)界面活性剤は、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル(ポリソルベート)を含むことができる。本発明の一実施形態において、(D)界面活性剤は、ポリソルベート20、ポリソルベート40、ポリソルベート60、およびポリソルベート80のうちの1つ以上を含むことができる。本発明の一実施形態において、(D)界面活性剤は、ポリソルベート20、ポリソルベート80、またはこれらの混合物を含むことができる。本発明の一実施形態において、(D)界面活性剤は、ポリソルベート80を含むことができる。
本発明の一実施形態において、安定した液体製剤は、糖、糖アルコール、および金属塩のうちの1つ以上を含まなくてもよい。
糖として、単糖類、二糖類、オリゴ糖、多糖類、またはこれらの2以上の混合物を含まなくてもよい。単糖類の例としては、グルコース、フラクトース、ガラクトースなどがあり、これらに限らない。二糖類の例としては、スクロース、ラクトース、マルトース、トレハロースなどがあり、これらに限らない。オリゴ糖の例としては、フラクトオリゴ糖、ガラクトオリゴ糖、マンナンオリゴ糖などがあり、これらに限らない。多糖類の例としては、デンプン、グリコーゲン、セルロース、キチン、ペクチンなどがあり、これらに限らない。
糖アルコールの例としては、グリセロール、エリスリトール、トレイトール、アラビトール、キシリトール、リビトール、マンニトール、ソルビトール、ガラクチトール、フシトール、イジトール、イノシトール、ボレミトール、イソマルト、マルチトール、ラクチトール、マルトトリイトール、マルトテトライトール、ポリグリシトールなどがあり、これらに限らない。
本発明の一実施形態において、糖または糖アルコールとして、ソルビトール、マンニトール、トレハロース、スクロース、またはこれらの2以上の混合物を含まなくてもよい。
糖または糖アルコールを含む場合、液体製剤の粘度を増加させ、これによって、皮下注射時、患者がさらに大きい苦痛を感じさせることがある。
本発明の一実施形態において、安定した液体製剤のpHは、4.5~5.5、例えば、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、または5.5であってもよい。本発明の一実施形態において、pHは、酢酸塩緩衝液を用いて調節可能である。つまり、酢酸塩緩衝液を所定の含有量で含む場合、別途のpH調節剤がなくても前記範囲のpHを示すことができる。ヒスチジン、クエン酸塩、リン酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、またはこれらの混合物を含む緩衝液を用いる場合、前記範囲のpHを示しにくいことがある。別途のpH調節剤として、酸または塩基(例えば、水酸化ナトリウム)を追加的に含む場合、抗体の安定性が低下しうる。
本発明の一実施形態において、安定した液体製剤のオスモル濃度は、200~400mmol/kg、250~350mmol/kg、または270~330mmol/kg、例えば、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247、248、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、267、268、269、270、271、272、273、274、275、276、277、278、279、280、281、282、283、284、285、286、287、288、289、290、291、292、293、294、295、296、297、298、299、300、301、302、303、304、305、306、307、308、309、310、311、312、313、314、315、316、317、318、319、320、321、322、323、324、325、326、327、328、329、330、331、332、333、334、335、336、337、338、339、340、341、342、343、344、345、346、347、348、349、350、351、352、353、354、355、356、357、358、359、360、361、362、363、364、365、366、367、368、369、370、371、372、373、374、375、376、377、378、379、380、381、382、383、384、385、386、387、388、389、390、391、392、393、394、395、396、397、398、399、または400mmol/kgであってもよい。オスモル濃度が前記範囲内の場合、皮下投与時に発生しうる痛みを最小化することができる。本発明の一実施形態において、オスモル濃度は、酢酸塩緩衝液およびグリシンを用いて調節可能である。つまり、酢酸塩緩衝液およびグリシンを所定の含有量で含む場合、別途の浸透圧調節剤がなくても前記範囲のオスモル濃度を示すことができる。別途の浸透圧調節剤としてNaClなどを追加的に含む場合、沈殿現象が発生し、その製剤がゼラチンの形状を有し、安定性に劣ることがある。
本発明の一実施形態において、製剤化直後に常温(25℃±3℃)で測定した、または5℃±3℃または40℃±2℃で6週間保管した後に測定した安定した液体製剤の粘度が0.5~5.0cp、例えば、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、または5.0cpであってもよい。粘度が前記範囲内の場合、皮下投与時に発生しうる痛みを最小化することができ、製剤化が容易であり得、製剤の安定性を優れたものにでき、プレフィルドシリンジまたは自動注射器への適用時、プランジャー・ストッパーブレーキ解放力(plunger-stopper breakloose force)または動的滑り力(dynamic glide force)の面で優れることができる。
-温度5℃±3℃で6週間保管した後、肉眼で観察した製剤の透明度(Clarity)がクリア(clear)である液体製剤;
-温度5℃±3℃、および密閉条件で6週間保管した後、肉眼で観察した製剤の透明度(Clarity)がクリア(clear)である液体製剤;
-温度40℃±2℃で6週間保管した後、肉眼で観察した製剤の透明度(Clarity)がクリア(clear)である液体製剤;
-温度40℃±2℃、相対湿度75±5%、および密閉条件で6週間保管した後、肉眼で観察した製剤の透明度(Clarity)がクリア(clear)である液体製剤。
濁度(Turbidity)
-温度5℃±3℃で6週間保管した後、分光光度計により350nmで測定した吸光度が0~0.0900である液体製剤;
-温度5℃±3℃、および密閉条件で6週間保管した後、分光光度計により350nmで測定した吸光度が0~0.0900である液体製剤;
-温度40℃±2℃で6週間保管した後、分光光度計により350nmで測定した吸光度が0~0.1300である液体製剤;
-温度40℃±2℃、相対湿度75±5%、および密閉条件で6週間保管した後、分光光度計により350nmで測定した吸光度が0~0.1300である液体製剤;
-温度45℃±2℃の条件で3週間保管した後、分光光度計により350nmで測定した吸光度が0~0.0900である液体製剤。
高分子量成分(メインピーク(無傷のIgG)を基準として滞留時間(retention time)が前方のピーク)
-温度5℃±3℃で6週間保管した後、SE-HPLCで測定した高分子量成分が0~0.3%である液体製剤;
-温度5℃±3℃、および密閉条件で6週間保管した後、SE-HPLCで測定した高分子量成分が0~0.3%である液体製剤;
-温度40℃±2℃で6週間保管した後、SE-HPLCで測定した高分子量成分が0~0.9%である液体製剤;
-温度40℃±2℃、相対湿度75±5%、および密閉条件で6週間保管した後、SE-HPLCで測定した高分子量成分が0~0.9%である液体製剤;
-温度45℃±2℃の条件で3週間保管した後、SE-HPLCで測定した高分子量成分が0~1.4%である液体製剤。
-温度5℃±3℃で6週間保管した後、SE-HPLCで測定した主成分が99.7%~100%である液体製剤;
-温度5℃±3℃、および密閉条件で6週間保管した後、SE-HPLCで測定した主成分が99.7~100%である液体製剤;
-温度40℃±2℃で6週間保管した後、SE-HPLCで測定した主成分が95.0%~100%である液体製剤;
-温度40℃±2℃、相対湿度75±5%、および密閉条件で6週間保管した後、SE-HPLCで測定した主成分が95.0~100%である液体製剤。
低分子量成分(メインピーク(無傷のIgG)を基準として滞留時間(retention time)が後方のピーク)
-温度5℃±3℃で6週間保管した後、SE-HPLCで測定した低分子量成分が0.0%である液体製剤;
-温度5℃±3℃、および密閉条件で6週間保管した後、SE-HPLCで測定した低分子量成分が0.0%である液体製剤;
-温度40℃±2℃で6週間保管した後、SE-HPLCで測定した低分子量成分が0~4.0%である液体製剤;
-温度40℃±2℃および相対湿度75±5%、密閉条件で6週間保管した後、SE-HPLCで測定した低分子量成分が0~4.0%である液体製剤。
-温度5℃±3℃で6週間保管した後、非還元CE-SDSで測定した無傷の兔疫グロブリンGの含有量(Intact IgG%)が98.0%~100%である液体製剤;
-温度5℃±3℃、および密閉条件で6週間保管した後、非還元CE-SDSで測定した無傷の兔疫グロブリンGの含有量(Intact IgG%)が98.0%~100%である液体製剤;
-温度40℃±2℃で6週間保管した後、非還元CE-SDSで測定した無傷の兔疫グロブリンGの含有量(Intact IgG%)が93.1%~100%である液体製剤;
-温度40℃±2℃、相対湿度75±5%、および密閉条件で6週間保管した後、非還元CE-SDSで測定した無傷の兔疫グロブリンGの含有量(Intact IgG%)が93.1%~100%である液体製剤。
-温度40℃±2℃で6週間保管した後、MFIで測定した不溶性異物粒子(1.00μm≦、<100.00μm)の個数は0~10,000個である液体製剤;
-温度40℃±2℃、相対湿度75±5%、および密閉条件で6週間保管した後、MFIで測定した不溶性異物粒子(1.00μm≦、<100.00μm)の個数は0~10,000個である液体製剤;
-温度45℃±2℃の条件で3週間保管した後、MFIで測定した不溶性異物粒子(1.00μm≦、<100.00μm)の個数は0~5,000個である液体製剤。
本発明の安定した液体製剤は、公知の方法を用いて製造することができ、特定の方法に限らない。例えば、グリシンおよび界面活性剤を含む溶液に酢酸塩緩衝液を添加しながらpHを調節した後、この混合溶液に抗体を入れて液体製剤を製造することができる。
本発明に係る安定した液体製剤は、当該抗体が標的とする疾病、例えば、TNF-αの活性が有害な疾病を治療するのに使用できる。TNFαの活性が有害な疾病の例としては、敗血症、自己免疫疾患、感染性疾患、移植、悪性癌、肺障害、腸障害、心臓障害などがあり、これらに限らない。
前記液体製剤内の抗体をはじめとする他の成分の濃度は上述した通りであり、液体製剤の全体体積は、0.2~10.0mL、例えば、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8.0、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9.0、9.1、9.2、9.3、9.4、9.5、9.6、9.7、9.8、9.9、または10.0mLであってもよい。
本発明はまた、当該抗体が標的とする疾病、例えば、TNF-αの活性が有害な疾病を有する患者に、(A)抗体またはその抗原結合部分;(B)酢酸塩緩衝液;(C)グリシン;および(D)界面活性剤を含み、糖、糖アルコール、および金属塩のうちの1つ以上を含まない安定した液体製剤を投与することを含む、当該抗体が標的とする疾病、例えば、TNF-αの活性が有害な疾病を治療する方法を提供する。
前記治療方法または安定化方法の一実施形態において、(A)抗体は、モノクロナール抗体を含むことができる。
前記治療方法または安定化方法の一実施形態において、(A)抗体は、TNF-αに結合する抗体を含むことができる。
前記治療方法または安定化方法の一実施形態において、(A)抗体は、インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブペゴル、およびゴリムマブのうちの1つ以上を含むことができる。
前記治療方法または安定化方法の一実施形態において、(A)抗体は、配列番号1のアミノ酸配列を含むCDR1ドメイン、配列番号2のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号3のアミノ酸配列を含むCDR3ドメインを含む軽鎖可変領域;および配列番号4のアミノ酸配列を含むCDR1ドメイン、配列番号5のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号6のアミノ酸配列を含むCDR3ドメインを含む重鎖可変領域を含むことができる。
前記治療方法または安定化方法の一実施形態において、(A)抗体は、配列番号7のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;および配列番号8のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含むことができる。
前記治療方法または安定化方法の一実施形態において、(A)抗体は、配列番号9のアミノ酸配列を含む軽鎖;および配列番号10のアミノ酸配列を含む重鎖を含むことができる。
前記治療方法または安定化方法の一実施形態において、(A)抗体の濃度は、50~150mg/mLであってもよい。
前記治療方法または安定化方法の一実施形態において、(B)酢酸塩緩衝液は、酢酸塩を含むことができる。
前記治療方法または安定化方法の一実施形態において、酢酸塩の含有量は、1~30mMであってもよい。
前記治療方法または安定化方法の一実施形態において、安定した液体製剤は、ヒスチジン、クエン酸塩、リン酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、およびコハク酸塩のうちの1つ以上を含まなくてもよい。
前記治療方法または安定化方法の一実施形態において、(C)グリシンの濃度は、100~300mMであってもよい。
前記治療方法または安定化方法の一実施形態において、安定した液体製剤は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、およびバリンのうちの1つ以上を含まなくてもよい。
前記治療方法または安定化方法の一実施形態において、(D)界面活性剤は、ポリソルベート、ポロキサマー、またはこれらの混合物を含むことができる。
前記治療方法または安定化方法の一実施形態において、(D)界面活性剤は、ポリソルベート20、ポリソルベート40、ポリソルベート60、およびポリソルベート80のうちの1つ以上を含むことができる。
前記治療方法または安定化方法の一実施形態において、(D)界面活性剤は、ポリソルベート80を含むことができる。
前記治療方法または安定化方法の一実施形態において、(D)界面活性剤の濃度は、0.01~1%(w/v)であってもよい。
前記治療方法または安定化方法の一実施形態において、安定した液体製剤のpHが4.5~5.5であってもよい。
前記治療方法または安定化方法の一実施形態において、安定した液体製剤のオスモル濃度が200~400mmol/kgであってもよい。
前記治療方法または安定化方法の一実施形態において、安定した液体製剤は、保存剤、キレート剤、またはこれらの混合物を含まなくてもよい。
前記治療方法または安定化方法の一実施形態において、安定した液体製剤は、水性担体、酸化防止剤、またはこれらの2以上の混合物をさらに含んでもよい。
前記治療方法または安定化方法の一実施形態において、安定した液体製剤の粘度が0.5~5.0cpであってもよい。
前記治療方法の一実施形態において、安定した液体製剤を皮下投与してもよい。
本発明はまた、前記安定した液体製剤;および前記安定した液体製剤を密閉された状態で収容する容器を含む製品を提供する。
前記安定した液体製剤は上述した通りである。
本発明の一実施形態において、前記容器は、ガラス、ポリマー(プラスチック)、金属などの物質から形成されてもよいし、これに限らない。本発明の一実施形態において、前記容器は、瓶、バイアル、注射器、例えば、プレフィラブルまたはプレフィルドシリンジ(pre-fillableまたはpre-filled syringe)、またはチューブであり、これに限らない。本発明の一実施形態において、前記容器は、ガラスまたはポリマーバイアル、またはガラスまたはポリマープレフィルドシリンジであってもよい。本発明の一実施形態において、前記安定した液体製剤が充填されたプレフィルドシリンジが提供される。
本発明の一実施形態において、前記製品は、自動注射器であり、前記自動注射器は、前記安定した液体製剤が充填されたプレフィルドシリンジをその内部に含むことができる。自動注射器は、例えば、プレフィルドシリンジを収容する円筒状のハウジングと、プレフィルドシリンジのストッパーに圧力をかけて投与を開始するアクチュエータ(例、スプリング)とを含むことができ、ガラス、ポリマー(プラスチック)、金属などの物質から形成される。自動注射器として公知の製品の1つを用いたり、プレフィルドシリンジに合わせてカスタマイズしてもよい。
以下の実施例1~2および比較例1~5および12で使用された抗体に関連して、セルトリオン社製のアダリムマブを用い、以下の比較例6で使用された抗体に関連して、アッヴィ社製のアダリムマブ(humira(登録商標))を用いた。
以下の実施例で使用された液体製剤の物理的安定性および化学的安定性の測定方法として、次の方法を使用した。
-外観分析
製剤の透明度(Clarity)を肉眼で観察した。
-濁度(Turbidity)
UV-Vis分光光度計を用いて350nmにおける吸光度を測定した。
-主成分の含有量
サイズ排除高性能液体クロマトグラフィー(Size Exclusion HPLC)を用いて主成分の含有量(main peak;%)を測定した。
-高分子量成分の含有量
サイズ排除高性能液体クロマトグラフィー(Size Exclusion HPLC)を用いて高分子量成分の含有量(pre-peak;%)を測定した。
-低分子量成分の含有量
サイズ排除高性能液体クロマトグラフィー(Size Exclusion HPLC)を用いて低分子量成分の含有量(post-peak;%)を測定した。
-無傷の兔疫グロブリンGの含有量(Intact IgG%)
非還元毛細管電気移動ナトリウムドデシルスルフェート(Non-Reduced Capillary Electrophoresis-Sodium Dodecyl Sulfate;NR CE-SDS)を用いて無傷の兔疫グロブリンGの含有量(%)を測定した。
-不溶性異物粒子数
マイクロフローイメージング(Micro Flow Imaging;MFI)を用いて不溶性異物粒子(Sub-visible particle;1.00μm≦、<100.00μm)の数を測定した。
-オスモル濃度(Osmolality)
浸透圧計(VAPRO5520)を用いてオスモル濃度(mmol/kg)を測定した。
-粘度(Viscosity)
フローセル(B05センサ型、50μmセル深さ)付きのマイクロ-毛細管流動計(見かけ剪断率範囲:103~105s-1)装備を用いて、25℃±0.1℃で500μLシリンジに入れて測定した。
実施例1~2および比較例1~12の液体製剤に関して、各緩衝液を各pHに合わせて製造した後、アミノ酸または金属塩または糖または糖アルコールを添加し、これに抗体を添加し、界面活性剤を添加して、表1の試料を製造した。各成分の具体的な含有量は表1に記載された通りである。全体用量は3mLであった。
また、実施例1および比較例8~12により製造された液体製剤を、45±2℃の温度で3週間保管した。
Claims (23)
- (A)配列番号1のアミノ酸配列を含むCDR1ドメイン、配列番号2のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号3のアミノ酸配列を含むCDR3ドメインを含む軽鎖可変領域;および
配列番号4のアミノ酸配列を含むCDR1ドメイン、配列番号5のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号6のアミノ酸配列を含むCDR3ドメインを含む重鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合部分;
(B)酢酸塩を1~25mM含む酢酸塩緩衝液;
(C)グリシン210~300mM;および
(D)界面活性剤を含み、
ソルビトール、マンニトール、トレハロース、スクロース、およびNaClを含まない、安定した液体製剤。 - (A)抗体は、モノクロナール抗体を含む、請求項1に記載の安定した液体製剤。
- (A)抗体は、完全ヒト(fully human)抗体を含む、請求項1又は2に記載の安定した液体製剤。
- (A)抗体は、TNF-αに結合する抗体を含む、請求項1~請求項3のいずれか1項に記載の安定した液体製剤。
- (A)抗体は、インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブペゴル、およびゴリムマブのうちの1つ以上を含む、請求項1~請求項4のいずれか1項に記載の安定した液体製剤。
- (A)抗体は、配列番号7のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;および配列番号8のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、請求項1~請求項5のいずれか1項に記載の安定した液体製剤。
- (A)抗体は、配列番号9のアミノ酸配列を含む軽鎖;および配列番号10のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、請求項1~請求項6のいずれか1項に記載の安定した液体製剤。
- (A)抗体の濃度は、50~150mg/mLである、請求項1~請求項7のいずれか1項に記載の安定した液体製剤。
- (B)酢酸塩緩衝液は、酢酸塩を含む、請求項1~請求項8のいずれか1項に記載の安定した液体製剤。
- 安定した液体製剤は、ヒスチジン、クエン酸塩、リン酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、およびコハク酸塩のうちの1つ以上を含まない、請求項1~請求項9のいずれか1項に記載の安定した液体製剤。
- 安定した液体製剤は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、およびバリンのうちの1つ以上を含まない、請求項1~請求項10のいずれか1項に記載の安定した液体製剤。
- (D)界面活性剤は、ポリソルベート、ポロキサマー、またはこれらの混合物を含む、請求項1~請求項11のいずれか1項に記載の安定した液体製剤。
- (D)界面活性剤は、ポリソルベート20、ポリソルベート40、ポリソルベート60、およびポリソルベート80のうちの1つ以上を含む、請求項1~請求項12のいずれか1項に記載の安定した液体製剤。
- (D)界面活性剤は、ポリソルベート80を含む、請求項1~請求項13のいずれか1項に記載の安定した液体製剤。
- (D)界面活性剤の濃度は、0.01~1%(w/v)である、請求項1~請求項14のいずれか1項に記載の安定した液体製剤。
- pHが4.5~5.5である、請求項1~請求項15のいずれか1項に記載の安定した液体製剤。
- オスモル濃度が200~400mmol/kgである、請求項1~請求項16のいずれか1項に記載の安定した液体製剤。
- 保存剤、キレート剤、またはこれらの混合物を含まない、請求項1~請求項17のいずれか1項に記載の安定した液体製剤。
- (A)配列番号1のアミノ酸配列を含むCDR1ドメイン、配列番号2のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号3のアミノ酸配列を含むCDR3ドメインを含む軽鎖可変領域;および配列番号4のアミノ酸配列を含むCDR1ドメイン、配列番号5のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号6のアミノ酸配列を含むCDR3ドメインを含む重鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合部分50~150mg/mL;
(B)酢酸塩を1~25mM含む酢酸塩緩衝液;
(C)グリシン210~300mM;および
(D)界面活性剤0.01~1%(w/v)を含み、
ソルビトール、マンニトール、トレハロース、スクロース、およびNaClを含まない、安定した液体製剤。 - (A)配列番号1のアミノ酸配列を含むCDR1ドメイン、配列番号2のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号3のアミノ酸配列を含むCDR3ドメインを含む軽鎖可変領域;および配列番号4のアミノ酸配列を含むCDR1ドメイン、配列番号5のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン、および配列番号6のアミノ酸配列を含むCDR3ドメインを含む重鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合部分100mg/mL;
(B)酢酸塩を10mM含む酢酸塩緩衝液;
(C)グリシン250mM;および
(D)界面活性剤0.1%(w/v)を含み、
ソルビトール、マンニトール、トレハロース、スクロース、およびNaClを含まない、安定した液体製剤。 - 皮下投与用である、請求項1~請求項20のいずれか1項に記載の安定した液体製剤。
- 請求項1~請求項20のいずれか1項に記載の安定した液体製剤が充填されたプレフィルドシリンジ(pre-filled syringe)。
- 請求項22に記載のプレフィルドシリンジがその内部に含まれた自動注射器(auto-injector)。
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