JP7405324B2 - 安定な液体医薬製剤 - Google Patents
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Description
本発明の一実施形態において、(A)抗体またはその抗原結合断片の濃度は10~200mg/mlであってもよい。
本発明に係る安定な液体医薬製剤は、(A)抗体またはその抗原結合断片;(B)界面活性剤;(C)糖またはその誘導体;および(D)緩衝剤を含む。
抗体は、2個の重鎖(Heavy Chain)および2個の軽鎖(Light Chain)がジスルフィド結合により互いに連結されている4個のポリペプチド鎖からなる免疫グロブリン分子を示す。その他の変化した構造を有する自然発生抗体、例えば、ラクダ(camelid)抗体もこの定義に含まれる。各々の重鎖は、重鎖可変領域および重鎖不変領域からなる。重鎖不変領域は、3個のドメイン(CH1、CH2およびCH3)からなる。各々の軽鎖は、軽鎖可変領域および軽鎖不変領域からなる。軽鎖不変領域は、1個のドメイン(CL)からなる。重鎖可変領域および軽鎖可変領域は、骨格領域(FR)と呼ばれるさらに保存された領域と共に配置された、相補性決定領域(CDR)と呼ばれる超可変性領域にさらに細分できる。各々の重鎖可変領域および軽鎖可変領域は3個のCDRおよび4個のFRからなり、これらはアミノ末端からカルボキシ末端まで下記の順に配列されている:FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。
界面活性剤の例としてはポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル(例えば、ポリソルベート)、ポリオキシエチレンアルキルエーテル(例えば、Brij)、アルキルフェニルポリオキシエチレンエーテル(例えば、Triton-X)、ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンコポリマー(例えば、Poloxamer、Pluronic)、ドデシル硫酸ナトリウム(SDS)などを含むが、これらに限定されるものではない。
糖は、単糖類、二糖類、オリゴ糖、多糖類またはこれらのうち2以上の混合物を含むことができる。単糖類の例としてはグルコース、フルクトース、ガラクトースなどが挙げられ、これらに制限されるものではない。二糖類の例としてはスクロース、ラクトース、マルトース、トレハロースなどが挙げられ、これらに制限されるものではない。オリゴ糖の例としてはフラクトオリゴ糖、ガラクトオリゴ糖、マンナンオリゴ糖などが挙げられ、これらに制限されるものではない。多糖類の例としてはデンプン、グリコーゲン、セルロース、キチン、ペクチンなどが挙げられ、これらに制限されるものではない。
緩衝剤は、酸やアルカリによるpHの変化を最小化する中和性物質であり、緩衝剤の例としては、ホスフェート(phosphate)、アセテート(acetate)、スクシネート(succinate)、グルコネート(gluconate)、グルタメート(glutamate)、シトレート(citrate)、ヒスチジン(histidine)などが挙げられる。本発明の一実施形態において、緩衝剤は、アセテートまたはヒスチジンを含むことができる。緩衝剤としてアセテートおよびヒスチジンを全て含む場合には安定性が低下しうる。
本発明の一実施形態において、安定な液体医薬組成物のpHは、4.0~5.5または4.7~5.3であってもよい。pHがこの範囲内である場合、優れた長期間安定性および低粘度を示すことができる。pHは、緩衝剤を用いて調節することができる。言い換えれば、緩衝剤を所定の含量で含む場合、別途のpH調節剤がなくても前記範囲のpHを示すことができる。シトレート、ホスフェートまたはこれらの混合物を緩衝剤として用いる場合には、前記範囲のpHを示すのが難しいことがある。別途のpH調節剤として酸(例えば、塩酸)または塩基(例えば、水酸化ナトリウム)をさらに含む場合には、抗体の安定性が低下しうる。
本発明の一実施形態において、安定な液体医薬製剤は、アスパラギン酸、リシン、アルギニンまたはこれらの混合物を含まなくてもよい。これらのアミノ酸を含む場合、その製剤が固体状態になりうる。本発明の一実施形態において、安定な液体医薬製剤は、前記3種のアミノ酸を除いた残りのアミノ酸のうち一つ以上を含むことができる。この場合、前記アミノ酸を5%(w/v)以内の範囲、例えば、0.001~5%(w/v)の範囲、0.001~1%(w/v)の範囲、0.01~5%(w/v)の範囲、0.01~1%(w/v)の範囲、0.1~5%(w/v)の範囲または0.1~1%(w/v)の範囲で含むことができる。
本発明の「安定な」液体医薬製剤における用語「安定な」とは、本発明に係る抗体が製造工程の間および/または保管/貯蔵時にその物理的安定性および/または化学的安定性および/または生物学的活性を実質的に保有することを意味する。抗体の安定性を測定する様々な分析学的技術は、当該技術分野において容易に利用することができる。
-温度40℃±2℃で4週間保管した後に分光光度計により測定した吸光度A600が0~0.0300または0~0.0700である液体医薬製剤;
-温度40℃±2℃、相対湿度75±5%および密閉条件で4週間保管した後に分光光度計により測定した吸光度A600が0~0.0300または0~0.0700である液体医薬製剤;
-温度40℃±2℃で4週間保管した後にSE-HPLCにより測定した主成分が98%~100%である液体医薬製剤;
-温度40℃±2℃、相対湿度75±5%および密閉条件で4週間保管した後にSE-HPLCにより測定した主成分が98~100%である液体医薬製剤;
-温度5℃±3℃で12ヶ月間保管した後にSE-HPLCにより測定した高分子量成分が0~1.00%である液体医薬製剤;
-温度5℃±3℃および密閉条件で12ヶ月間保管した後にSE-HPLCにより測定した高分子量成分が0~1.00%である液体医薬製剤;
-温度5℃±3℃で12ヶ月間保管した後にSE-HPLCにより測定した低分子量成分が0~0.40%である液体医薬製剤;
-温度5℃±3℃および密閉条件で12ヶ月間保管した後にSE-HPLCにより測定した低分子量成分が0~0.40%である液体医薬製剤;
-温度5℃±3℃で12ヶ月間保管した後に非還元CE-SDSにより測定した無傷の免疫グロブリンGの含量(Intact IgG%)が94.0%~100%である液体医薬製剤;
-温度5℃±3℃および密閉条件で12ヶ月間保管した後に非還元CE-SDSにより測定した無傷の免疫グロブリンGの含量(Intact IgG%)が94.0%~100%である液体医薬製剤;
-温度40℃±2℃で4週間保管した後に非還元CE-SDSにより測定した無傷の免疫グロブリンGの含量(Intact IgG%)が94.0%~100%である液体医薬製剤;
-温度40℃±2℃、相対湿度75±5%および密閉条件で4週間保管した後に非還元CE-SDSにより測定した無傷の免疫グロブリンGの含量(Intact IgG%)が94.0%~100%である液体医薬製剤;
-温度5℃±3℃で12ヶ月間保管した後に還元CE-SDSにより測定した無傷の重鎖および軽鎖の含量(Intact HC+LC%)が99.0%~100%である液体医薬製剤;
-温度5℃±3℃および密閉条件で12ヶ月間保管した後に還元CE-SDSにより測定した無傷の重鎖および軽鎖の含量(Intact HC+LC%)が99.0%~100%である液体医薬製剤;
-温度40℃±2℃で4週間保管した後に還元CE-SDSにより測定した無傷の重鎖および軽鎖の含量(Intact HC+LC%)が98.0%~100%である液体医薬製剤;
-温度40℃±2℃、相対湿度75±5%および密閉条件で4週間保管した後に還元CE-SDSにより測定した無傷の重鎖および軽鎖の含量(Intact HC+LC%)が98.0%~100%である液体医薬製剤;
-温度5℃±3℃で12ヶ月間保管した後にHIACにより測定した不溶性異物粒子(10.00μm≦、<400.00μm)数が0~1,000個である液体医薬製剤;
-温度5℃±3℃および密閉条件で12ヶ月間保管した後にHIACにより測定した不溶性異物粒子(10.00μm≦、<400.00μm)数が0~1,000個である液体医薬製剤;
-温度40℃±2℃で4週間保管した後にMFIにより測定した不溶性異物粒子(1.00μm≦、<100.00μm)数が0~30,000個である液体医薬製剤;
-温度40℃±2℃、相対湿度75±5%および密閉条件で4週間保管した後にMFIにより測定した不溶性異物粒子(1.00μm≦、<100.00μm)数が0~30,000個である液体医薬製剤;
-温度40℃±2℃で4週間保管した後にMFIにより測定した不溶性異物粒子(10.00μm≦、<100.00μm)数が0~200個である液体医薬製剤;
-温度40℃±2℃、相対湿度75±5%および密閉条件で4週間保管した後にMFIにより測定した不溶性異物粒子(10.00μm≦、<100.00μm)数が0~20
0個である液体医薬製剤;
-温度40℃±2℃で6週間保管した後にMFIにより測定した不溶性異物粒子(10.00μm≦、<100.00μm)数が0~500個である液体医薬製剤;
-温度40℃±2℃、相対湿度75±5%および密閉条件で6週間保管した後にMFIにより測定した不溶性異物粒子(10.00μm≦、<100.00μm)数が0~500個である液体医薬製剤;
-温度40℃±2℃で4週間保管した後にLC-MSにより測定した重鎖Met 255の酸化率が0%~2.5%である液体医薬製剤;
-温度40℃±2℃、相対湿度75±5%および密閉条件で4週間保管した後にLC-MSにより測定した重鎖Met 255の酸化率が0%~2.5%である液体医薬製剤;
-温度40℃±2℃で4週間保管した後にIEC-HPLCにより測定した酸性ピークが20%~35%である液体医薬製剤;
-温度40℃±2℃、相対湿度75±5%および密閉条件で4週間保管した後にIEC-HPLCにより測定した酸性ピークが20%~35%である液体医薬製剤;
-温度40℃±2℃で4週間保管した後にIEC-HPLCにより測定した塩基性ピークが33%~40%である液体医薬製剤;
-温度40℃±2℃、相対湿度75±5%および密閉条件で4週間保管した後にIEC-HPLCにより測定した塩基性ピークが33%~40%である液体医薬製剤;
-温度5℃±3℃で12ヶ月間保管した後にELISAにより測定したTNF-α結合アフィニティが80%~120%である液体医薬製剤;および
-温度5℃±3℃および密閉条件で12ヶ月間保管した後にELISAにより測定したTNF-α結合アフィニティが80%~120%である液体医薬製剤。
本発明の安定な液体医薬製剤は公知の方法により製造することができ、特定の方法に制限されるものではない。例えば、界面活性剤および糖またはその誘導体を含む溶液に緩衝剤を添加しつつpHを調節した後、該混合溶液に抗体を入れて液体医薬製剤を製造することができる。また、精製工程の最終ステップにおいて、一部の賦形剤を含む溶液を製造した後、残りの成分を添加して液体医薬製剤を製造することができる。例えば、精製工程の最終ステップにおいて、抗体、緩衝剤および糖またはその誘導体を含む溶液を製造した後、該溶液に界面活性剤を添加して液体医薬製剤を製造することができる。
本発明に係る安定な液体医薬製剤は、TNF-αの活性が有害な疾病を治療するのに用いられることができる。TNFαの活性が有害な疾病の例としては敗血症、自己免疫疾患、感染性疾患、移植、悪性癌、肺障害、腸障害、心臓障害などが挙げられ、これらに制限されるものではない。
また、本発明は、TNF-αの活性が有害な疾病を有する患者に、(A)抗体またはその抗原結合断片;(B)界面活性剤;(C)糖またはその誘導体;および(D)緩衝剤を含む安定な液体医薬製剤を投与することを含む、TNF-αの活性が有害な疾病を治療する方法を提供する。
また、本発明は、前記安定な液体医薬製剤;および前記安定な液体医薬製剤を密閉した状態で収容する容器を含む製品を提供する。
UV-Vis分光光度計を用いて600nmにおける吸光度を測定した。
サイズ排除高性能液体クロマトグラフィー(Size Exclusion HPLC)を用いて主成分の含量(main peak;%)を測定した。
サイズ排除高性能液体クロマトグラフィー(Size Exclusion HPLC)を用いて高分子量成分の含量(pre-peak;%)を測定した。
サイズ排除高性能液体クロマトグラフィー(Size Exclusion HPLC)を用いて低分子量成分の含量(post-peak;%)を測定した。
非還元キャピラリー電気泳動ドデシル硫酸ナトリウム(Non-Reduced Capillary Electrophoresis-Sodium Dodecyl Sulfate;NR CE-SDS)を用いて無傷の免疫グロブリンGの含量(%)を測定した。
還元キャピラリー電気泳動ドデシル硫酸ナトリウム(Reduced Capillary Electrophoresis-Sodium Dodecyl Sulfate;R CE-SDS)を用いて無傷の重鎖および軽鎖の含量(%)を測定した。
実験例1~4:マイクロフローイメージング(Micro Flow Imaging;MFI)を用いて不溶性異物粒子数を測定した。
実験例5:光遮蔽型微粒子計数器(モデル名:HIAC 9703)を用いて不溶性異物粒子数を測定した。
質量分析を通じた液体クロマトグラフィー(LC-MS)によりペプチドマッピング(Peptide mapping)を通じて重鎖Met 255の酸化率(%)を測定した。
イオン交換クロマトグラフィー-高性能液体クロマトグラフィー(Ion Exchange Chromatography-High Performance Liquid Chromatography;IEC-HPLC)により酸性および塩基性ピーク(%)を測定した。
酵素結合免疫吸着分析法(Enzyme-Linked ImmunoSorbent Assay;ELISA)によりTNF-α結合アフィニティ(%)を測定した。
フローセル(B05センサ型、50μmセル深さ)が取り付けられたマイクロキャピラリーレオメータ(見掛けせん断率の範囲:103~105s-1)装置を用いて、25℃±0.1℃で500μlシリンジに入れて測定した。
実験例1で用いられた液体医薬製剤と関連し、各緩衝液を各pHに合わせて製造した後にソルビトールまたはNaClを添加し、それに抗体を添加し、界面活性剤を添加して表1の試料を製造した。各成分の具体的な含量は表1に記載された通りである。緩衝剤の濃度は、該当化合物の分子/陰イオンの濃度を意味する。全体容量は1mlであった。
実験例2で用いられた液体医薬製剤と関連し、酢酸ナトリウムを用いて各pHに合わせて緩衝液を製造した後にソルビトールを添加し、それに抗体を添加し、界面活性剤とアミノ酸/タウリンを添加して表10の試料を製造した。各成分の濃度は表10に記載された通りである。緩衝剤の濃度は、アセテート陰イオンの濃度を意味する。全体容量は1mlであった。
実験例3で用いられた液体医薬製剤と関連し、酢酸ナトリウムを用いて各pHに合わせて緩衝液を製造した後にソルビトールまたはマンニトールまたはトレハロースまたはスクロースを添加し、それに抗体を添加し、界面活性剤を添加して表11の試料を製造した。各成分の含量は表11に記載された通りである。緩衝剤の濃度は、アセテート陰イオンの濃度を意味する。全体容量は1mlであった。
高分子量成分の含量
不溶性異物粒子数(1.00μm≦、<100.00μm)
主成分の含量(main peak)
実験例4で用いられた液体医薬製剤と関連し、酢酸ナトリウムを用いて各pHに合わせて緩衝液を製造した後にソルビトールを添加し、それに抗体を添加し、界面活性剤または界面活性剤とキレート剤を添加して表18の試料を製造した。各成分の含量は表18に記載された通りである。緩衝剤の濃度は、アセテート陰イオンの濃度を意味する。全体容量は1mlであった。
不溶性異物粒子(10.00μm≦、<100.00μm)
酸化率(重鎖Met 255)
実験例5で用いられた液体医薬製剤と関連し、酢酸ナトリウムを用いてpH5.0に合わせて緩衝液を製造した後にソルビトールを添加し、それに抗体を添加し、界面活性剤を添加して表21の試料を製造した。各成分の含量は表21に記載された通りである。緩衝剤の濃度は、アセテート陰イオンの濃度を意味する。全体容量は1mlであった。
Claims (12)
- (A)90~145mg/mlのインフリキシマブ;
(B)0.02~0.1%(w/v)の、ポリソルベートである界面活性剤;
(C)1~10%(w/v)の、ソルビトール、マンニトール、スクロース、およびトレハロースからなる群より選択される1又は複数の糖;および
(D)1~50mMの、アセテートまたはヒスチジンを含む緩衝剤
を含む、安定な液体医薬製剤。 - (B)界面活性剤は、ポリソルベート20、ポリソルベート40、ポリソルベート60、ポリソルベート80またはこれらのうち2以上の混合物を含む、請求項1に記載の安定な液体医薬製剤。
- (B)界面活性剤は、ポリソルベート80を含む、請求項1または請求項2に記載の安定な液体医薬製剤。
- pHが4.0~5.5である、請求項1~3のうちいずれか1項に記載の安定な液体医薬製剤。
- アスパラギン酸、リシン、アルギニンまたはこれらの混合物を含まない、請求項1~4のうちいずれか1項に記載の安定な液体医薬製剤。
- NaCl、KCl、NaF、KBr、NaBr、Na2SO4、NaSCN、K2SO4またはこれらの混合物を含まない、請求項1~5のうちいずれか1項に記載の安定な液体医薬製剤。
- キレート剤を含まない、請求項1~6のうちいずれか1項に記載の安定な液体医薬製剤。
- 温度40℃±2℃で1ヶ月後の粘度が0.5cp~10.0cpであるか、または温度5℃±3℃で6ヶ月後の粘度が0.5cp~5cpである、請求項1~7のうちいずれか1項に記載の安定な液体医薬製剤。
- 皮下投与用である、請求項1~8のうちいずれか1項に記載の安定な液体医薬製剤。
- 使用前に再溶解(reconstitution)ステップ、希釈(dilution)ステップまたはこれらの両方を経ない、請求項1~9のうちいずれか1項に記載の安定な液体医薬製剤。
- 請求項1~8のうちいずれか1項に記載の安定な液体医薬製剤が充填されたプレフィルド・シリンジ(pre-filled syringe)。
- 請求項11に記載のプレフィルド・シリンジがその内部に含まれた自動注射器(auto-injector)。
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