UA122610C2 - Стабільний рідкий фармацевтичний склад - Google Patents

Стабільний рідкий фармацевтичний склад Download PDF

Info

Publication number
UA122610C2
UA122610C2 UAA201812485A UAA201812485A UA122610C2 UA 122610 C2 UA122610 C2 UA 122610C2 UA A201812485 A UAA201812485 A UA A201812485A UA A201812485 A UAA201812485 A UA A201812485A UA 122610 C2 UA122610 C2 UA 122610C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
pharmaceutical composition
liquid pharmaceutical
stable liquid
weeks
composition according
Prior art date
Application number
UAA201812485A
Other languages
English (en)
Inventor
Чжу Вон Лі
Чжу Вон Ли
Вон Йон Хан
Су Юнг Кім
Су Юнг Ким
Чжун Сок Ох
Со Йон Кім
Со Йон Ким
Су Хйон Хон
Йон Кйон Схін
Йон Кйон Схин
Original Assignee
Селлтріон Інк.
Селлтрион Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=60787364&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=UA122610(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Селлтріон Інк., Селлтрион Инк. filed Critical Селлтріон Інк.
Publication of UA122610C2 publication Critical patent/UA122610C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/24—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against cytokines, lymphokines or interferons
    • C07K16/241—Tumor Necrosis Factors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/60—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments
    • C07K2317/62—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments comprising only variable region components
    • C07K2317/622—Single chain antibody (scFv)

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Infusion, Injection, And Reservoir Apparatuses (AREA)

Description

Галузь, якої стосується винахід
Даний винахід стосується стабільного рідкого фармацевтичного складу.
Опис попереднього рівня техніки
ЇО001| Фактор некрозу пухлини-а (ТМЕ-а) являє собою клітинний сигнальний білок (цитокін), який залучений у системне запалення та є цитокіном, який опосередковує відповіді гострої фази. ТМЕ-й пов'язаний з різними захворюваннями та порушеннями, у тому числі із септицемією, інфекцією, аутоїмунними захворюваннями та відторгненням трансплантата. ТМЕ-а стимулює імунні відповіді та спричинює багато клінічних проблем, асоційованих з аутоїмунними патологіями, такими як ревматоїдний артрит, анкілозуючий спондиліт, виразковий коліт, хвороба Крона у дорослих, хвороба Крона у дітей, псоріаз, псоріатичний артрит тощо. Такі патології можна лікувати із застосуванням інгібіторів ТМЕ-а. 00021 Інфліксимаб являє собою різновид химерного моноклонального антитіла, яке може діяти як інгібітор ТМЕ-а. Традиційні склади, що містять дане антитіло, одержують у вигляді ліофілізованих порошків, які відновлюють, розбавляють і вводять за допомогою ін'єкції внутрішньовенно з використанням режиму дозування, що визначається згідно з кожним захворюванням.
Ї000О3| Наприклад, на етикетці препарату Кетісаде наведена інформація про ліофілізований склад, який містить інфліксимаб, сахарозу, полісорбат 80 і фосфат натрію. Для внутрішньовенної ін'єкції на ній наведена інформація про стадію відновлення шляхом додавання води для ін'єкцій в ліофілізований склад і стадію розбавлення відновленого складу ін'єкційним сольовим розчином, який містить хлорид натрію.
ІЇ0004| Проте режим уведення традиційного складу, що описується вище (ліофілізація -» відновлення -» розбавлення -» внутрішньовенне введення), має проблеми, які полягають у його вартості, складності та спричинені пацієнту дискомфорту через часте введення, відторгнення та побічні ефекти, а також у тому, що людина, яка вводить склад, повинна мати спеціальні медичні навички.
Ї0005| Адалімумаб також являє собою різновид людського моноклонального антитіла, яке може діяти як інгібітор ТМЕ-а. Рідкий склад, який містить адалімумаб, розкривається, наприклад, на етикетці препарату Нитіга. Крім того, у публікації заявки на патент Кореї Мо 10-2014-0134689
Зо розкривається рідкий склад, який містить адалімумаб, фосфат натрію, цитрат натрію, лимонну кислоту, маніт, хлорид натрію й полісорбат 80 (приклад 1), і поліпшений рідкий склад, що містить адалімумаб, фосфат натрію, цитрат натрію, лимонну кислоту, маніт, аргінін, хлорид натрію й полісорбат 80 (приклад 2). 0006) Проте у випадку описаних вище рідких фармацевтичних складів, які містять Масі або
КСІ як ізотонічний засіб, можуть виникати проблеми, такі як осадження та желатинізація, та, якщо концентрація антитіла становить не вище від приблизно 50 мг/мл, то частота введення та цикл введення можуть бути обмежені.
Ї0О007| Отже, існує потреба в стабільному рідкому фармацевтичному складі, який може подолати проблеми описаних вище традиційних рідких фармацевтичних складів, і який містить антитіло, зокрема інфліксимаб, як інгібітор ТМЕ-а.
РОЗКРИТТЯ
Технічна задача
ЇО008| Метою даного винаходу є забезпечення стабільного рідкого фармацевтичного складу, що характеризується низькою в'язкістю та водночас характеризується високим вмістом антитіла. 0009 Інша мета даного винаходу полягає в забезпеченні рідкого фармацевтичного складу, що характеризується належною стабільністю під час тривалого зберігання на основі високої стабільності в умовах прискореної деградації та жорстких умовах.
ЇОО1О| Ще однією метою даного винаходу є забезпечення стабільного рідкого фармацевтичного складу, який можна вводити підшкірно.
Вирішення технічної задачі
Ї0О011| Стабільний рідкий фармацевтичний склад згідно з одним варіантом здійснення даного винаходу містить: (А) антитіло або його антигензв'язувальний фрагмент; (В) поверхнево- активну речовину; (С) цукор або його похідну та (0) буфер. 0012) В одному варіанті здійснення даного винаходу антитіло (А) може включати антитіло, яке зв'язується з ТМЕ-а.
ЇО013| В одному варіанті здійснення даного винаходу антитіло (А) може включати інфліксимаб, адалімумаб, цертолізумаб пегол, голімумаб або їх суміш. 0014) В одному варіанті здійснення даного винаходу антитіло (А) може включати химерне 60 моноклональне Ідс-антитіло на основі людських і мишачих ділянок.
ЇО0О15| В одному варіанті здійснення даного винаходу антитіло або його антигензв'язувальний фрагмент (А) можуть містити: варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить домен СОКТ, який містить амінокислотну послідовність під з«ЕО ІЮ МО: 1, домен СОК2, який містить амінокислотну послідовність під ЗЕО ІЮО МО: 2, і домен СОКЗ, який містить амінокислотну послідовність під 5ЕО ІЮ МО: 3; і варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить домен СОКТ, який містить амінокислотну послідовність під з«ЕО ІЮ МО: 4, домен СОК2, який містить амінокислотну послідовність під ЗЕО ІЮО МО: 5, і домен СОКЗ, який містить амінокислотну послідовність під ЗЕО ІЮ МО: 6.
ЇО016Ї В одному варіанті здійснення даного винаходу антитіло або його антигензв'язувальний фрагмент (А) можуть містити: варіабельну ділянку легкого ланцюга, що має амінокислотну послідовність під ЗЕО ІЮО МО: 7; і варіабельну ділянку важкого ланцюга, що має амінокислотну послідовність під ЗЕО ІЮ МО: 8.
ІЇ0017| В одному варіанті здійснення даного винаходу антитіло (А) може містити: легкий ланцюг, що має амінокислотну послідовність під ЗЕО ІЮ МО: 9; ії важкий ланцюг, що має амінокислотну послідовність під ЗЕО ІЮ МО: 10.
ЇО018| В одному варіанті здійснення даного винаходу антитіло або його антигензв'язувальний Фрагмент (А) можуть міститися в концентрації 10-200 мг/мл.
ІЇ0019| В одному варіанті здійснення даного винаходу поверхнево-активна речовина (В) може включати полісорбат, полоксамер або їх суміш.
І0020| В одному варіанті здійснення даного винаходу поверхнево-активна речовина (В) може включати полісорбат 20, полісорбат 40, полісорбат 60, полісорбат 80 або суміш двох або більше з них.
І0021| В одному варіанті здійснення даного винаходу поверхнево-активна речовина (В) може включати полісорбат 80.
І0022| В одному варіанті здійснення даного винаходу поверхнево-активна речовина (В) може міститися в концентрації 0,02-0,195 (вага/об'єм).
І0023| В одному варіанті здійснення даного винаходу цукор (С) може передбачати моносахарид, дисахарид, олігосахарид, полісахарид або суміш двох або більше з них, а похідна цукру (С) може включати цукроспирт, цукрову кислоту або їх суміш.
Зо 00241 В одному варіанті здійснення даного винаходу цукор або його похідна (С) можуть включати сорбіт, маніт, трегалозу, сахарозу або суміш двох або більше з них.
І0025| В одному варіанті здійснення даного винаходу цукор або його похідна (С) можуть міститися в концентрації 1-1095 (вага/об'єм). (0026) В одному варіанті здійснення даного винаходу буфер (0) може містити ацетат або гістидин.
І0027| В одному варіанті здійснення даного винаходу буфер (0) може мати концентрацію 1- 50 ММ. 0028) В одному варіанті здійснення даного винаходу склад може мати рН 4,0-5,5. 0029) В одному варіанті здійснення даного винаходу склад може не містити аспарагінову кислоту, лізин, аргінін або їх суміші.
І0ОЗ0О)| В одному варіанті здійснення даного винаходу склад може не містити масі, КСІ, Мак,
КВг, МаВг, Маг2502, Мазсм, К»5Ох або їх суміші. 0031) В одному варіанті здійснення даного винаходу склад може не містити хелатуючий засіб.
І0032| В одному варіанті здійснення даного винаходу склад може характеризуватися в'язкістю від 0,5 СП до 10 сП у разі вимірювання після 1 місяця зберігання при 40"7С ж 27С або в'язкістю від 0,5 СП до 5 сП у разі вимірювання після 6 місяців зберігання при 57С ж 376.
ЇООЗЗ| Стабільний рідкий фармацевтичний склад згідно з одним варіантом здійснення даного винаходу може містити: (А) антитіло або його антигензв'язувальний фрагмент, які містять варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить домен СОК!, який містить амінокислотну послідовність під ЗЕО ІЮО МО: 1, домен СОК2, який містить амінокислотну послідовність під зХЕО ІЮ МО: 2, і домен СОКЗ, який містить амінокислотну послідовність під
ЗЕО ІО МО: 3; і варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить домен СОК'І, який містить амінокислотну послідовність під ЗЕО І МО: 4, домен СОК2, який містить амінокислотну послідовність під 5ХЕО ІЮ МО: 5, і домен СОКЗ, який містить амінокислотну послідовність під
ЗЕО І МО: 6; (В) поверхнево-активну речовину; (С) цукор або його похідна та (0) буфер, що містить ацетат або гістидин.
Ї00О34| Стабільний рідкий фармацевтичний склад згідно з одним варіантом здійснення даного винаходу може містити: (А) 90-145 мг/мл антитіла або його антигензв'язувального бо фрагмента, які містять варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить домен СОК'І, який містить амінокислотну послідовність під зЕО ІО МО: 1, домен СОК2, який містить амінокислотну послідовність під зХЕО ІЮ МО: 2, і домен СОКЗ, який містить амінокислотну послідовність під
ЗЕО ІО МО: 3; і варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить домен СОК'І, який містить амінокислотну послідовність під ЗЕО І МО: 4, домен СОК2, який містить амінокислотну послідовність під 5ХЕО ІЮ МО: 5, і домен СОКЗ, який містить амінокислотну послідовність під
ЗЕО ІО МО: 6; (В) 0,02-0,195 (вага/об'єм) поверхнево-активної речовини; (С) 1-1095 (вага/об'єм) цукру або його похідної та (0) 1-50 мМ буфера, що містить ацетат або гістидин.
Ї00З35| В одному варіанті здійснення даного винаходу стабільний рідкий фармацевтичний склад може бути призначений для підшкірного введення.
ЇООЗ36| В одному варіанті здійснення даного винаходу щодо стабільного рідкого фармацевтичного складу можна не здійснювати стадію відновлення, стадію розбавлення або і стадію відновлення, і стадію розбавлення перед застосуванням.
І0037| Попередньо заповнений шприц згідно з одним варіантом здійснення даного винаходу заповнюють стабільним рідким фармацевтичним складом.
І0038| Автоматичний пристрій для ін'єкцій згідно з одним варіантом здійснення даного винаходу включає попередньо заповнений шприц.
Переважні ефекти
ЇООЗ39| Стабільний рідкий фармацевтичний склад згідно 3 даним винаходом характеризується низькою в'язкістю, водночас він характеризується високим вмістом антитіла, характеризується належною стабільністю під час тривалого зберігання на основі високої стабільності в умовах прискореної деградації та жорстких умовах, і може бути введений підшкірно.
ОПИС КОНКРЕТНИХ ВАРІАНТІВ ЗДІЙСНЕННЯ
Ї0040| Стабільний рідкий фармацевтичний склад
Ї0041| Стабільний рідкий фармацевтичний склад згідно з даним винаходом містить: (А) антитіло або його антигензв'язувальний фрагмент; (В) поверхнево-активну речовину; (С) цукор або його похідну та (0) буфер.
І0042| Використовуваний у даному документі вираз «не містить» означає, що склад зовсім не містить відповідного компонента. Крім того, даний вираз означає, що склад практично не містить відповідного компонента, тобто містить відповідний компонент у кількості, яка не впливає на активність антитіла, а також на стабільність та в'язкість рідкого фармацевтичного складу. Наприклад, термін означає, що склад містить відповідний компонент у кількості 0-19 (вага/об'єм), 0-1 ррт (вага/об'єм) або 0-1 ррь (вага/об'єм), виходячи із загальної ваги рідкого фармацевтичного складу. 00431 (А) Антитіло або його антигензв'язувальний фрагмент 00441 Термін «антитіло» стосується молекул імуноглобуліну, що складаються з чотирьох поліпептидних ланцюгів: двох важких ланцюгів і двох легких ланцюгів, з'єднаних між собою дисульфідними зв'язками. Інші антитіла, що існують у природі, які мають змінену структуру, наприклад, антитіла верблюда, також включені в дане визначення. Кожний важкий ланцюг складається з варіабельної ділянки важкого ланцюга та константної ділянки важкого ланцюга.
Константна ділянка важкого ланцюга складається з трьох доменів (СНІ, СН2 і СНЗ). Кожний легкий ланцюг складається з варіабельної ділянки легкого ланцюга та константної ділянки легкого ланцюга. Константна ділянка легкого ланцюга складається з одного домену (СІ).
Варіабельна ділянка важкого ланцюга та варіабельна ділянка легкого ланцюга додатково можуть бути поділені на ділянки гіперваріабельності, які називаються ділянками, що визначають комплементарність (СОМ), які чергуються з ділянками, що є більш консервативними, які називаються каркасними ділянками (ЕК). Кожна з варіабельної ділянки важкого ланцюга та варіабельної ділянки легкого ланцюга складається з трьох СОК і чотирьох ЕК, які розташовані від аміно-кінця до карбокси-кінця в наступному порядку: ЕК!, СОКІ, ЕК2, СОМ2, ЕКЗ, СОКЗ,
ЕВА4. 0045) В одному варіанті здійснення даного винаходу фармацевтичний склад може містити як антитіло поліклональне антитіло, моноклональне антитіло, рекомбінантне антитіло, одноланцюгове антитіло, гібридне антитіло, химерне антитіло, гуманізоване антитіло або їхній фрагмент. Термін «химерне антитіло» стосується антитіла, що містить послідовності варіабельної ділянки важкого ланцюга та легкого ланцюга від одного виду та послідовності константної ділянки від іншого виду. В одному варіанті здійснення даного винаходу фармацевтичний склад може містити як антитіло химерне моноклональне Ідс-антитіло на основі людських та мишачих ділянок. Химерне моноклональне Ідс-антитіло на основі людських та мишачих ділянок складається з мишачих варіабельних ділянок важкого ланцюга й легкого 60 ланцюга та зв'язаних з ними людських константних ділянок важкого ланцюга і легкого ланцюга.
Химерне моноклональне Ідс-антитіло на основі людських та мишачих ділянок можна одержати згідно зі способом, відомим із рівня техніки. Наприклад, інфліксимаб можна одержати згідно зі способом, описаним у патенті США Мо 6284471. 0046) В одному варіанті здійснення даного винаходу фармацевтичний склад як антитіло може містити антитіло, яке зв'язується з ТМЕ-а або епітопом у ТМЕ-а. Антитіло, яке зв'язується з
ТМЕ-а або епітопом у ТМЕ-а, може включати інфліксимаб, адалімумаб, цертолізумаб пегол, голімумаб або їх суміш. В одному варіанті здійснення даного винаходу антитіло може включати інфліксимаб.
ЇО047| В одному варіанті здійснення даного винаходу антитіло або його антигензв'язувальний фрагмент (А) можуть містити: варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить домен СОКТ, який містить амінокислотну послідовність під 5ЕО ІЮ МО: 1, домен СОКО, який містить амінокислотну послідовність під ЗЕО ІЮО МО: 2, і домен СОКЗ, який містить амінокислотну послідовність під 5ЕО ІЮ МО: 3; і варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить домен СОКТ, який містить амінокислотну послідовність під 5ЕО ІЮ МО: 4, домен СОК2О, який містить амінокислотну послідовність під ЗЕО ІЮО МО: 5, і домен СОКЗ, який містить амінокислотну послідовність під ЗЕО ІЮ МО: 6.
ЇО048| В одному варіанті здійснення даного винаходу антитіло або його антигензв'язувальний фрагмент (А) можуть містити: варіабельну ділянку легкого ланцюга, що має амінокислотну послідовність під ЗЕО ІЮО МО: 7; і варіабельну ділянку важкого ланцюга, що має амінокислотну послідовність під 5ЕО ІЮ МО: 8.
ЇО049| В одному варіанті здійснення даного винаходу антитіло або його антигензв'язувальний фрагмент (А) можуть містити: легкий ланцюг, який має амінокислотну послідовність під зЕО ІЮО МО: 9; і важкий ланцюг, що має амінокислотну послідовність під БЗЕО
ІО МО: 10.
Ї0О50О| Концентрацію антитіла або його антигензв'язувального фрагмента можна вільно контролювати в діапазоні, який майже не спричиняє негативного впливу щодо стабільності та в'язкості стабільного рідкого фармацевтичного складу згідно з даним винаходом. В одному варіанті здійснення даного винаходу концентрація антитіла або його антигензв'язувального фрагмента може становити 10-200 мг/мл. В іншому варіанті здійснення даного винаходу
Зо концентрація антитіла або його антигензв'язувального фрагмента може становити 50-200 мг/мл.
У ще одному варіанті здійснення даного винаходу концентрація антитіла або його антигензв'язувального фрагмента може становити 80-150 мг/мл. У ще одному варіанті здійснення даного винаходу концентрація антитіла або його антигензв'язувального фрагмента може становити 90-145 мг/мл. У ще одному іншому варіанті здійснення даного винаходу концентрація антитіла або його антигензв'язувального фрагмента може становити 110- 130 мг/мл. Якщо концентрація антитіла або його антигензв'язувального фрагмента перебуває в описаному вище діапазоні, то високий вміст антитіла або його антигензв'язувального фрагмента дозволяє збільшити ступінь свободи дози та циклу введення, і фармацевтичний склад може проявляти чудову тривалу стабільність і низьку в'язкість. 0051) (В) Поверхнево-активна речовина
І0052| Приклади поверхнево-активної речовини включають без обмеження поліоксиетиленовий естер сорбіту та жирної кислоти (наприклад, полісорбат), поліоксиетиленалкіловий етер (наприклад, Вгі)), алкіллентилполіоксиетиленовий етер (наприклад, Тгйоп-Х), співполімери поліоксиетилену та поліоксипропілену (наприклад, полоксамер, Ріпгопіс), додецилсульфат натрію (505) тощо. 0053) В одному варіанті здійснення даного винаходу поверхнево-активна речовина може включати поліоксиетиленовий естер сорбіту та жирної кислоти (полісорбат). Полісорбат може включати полісорбат 20, полісорбат 40, полісорбат 60, полісорбат 80 або суміш двох або більше з них. В одному варіанті здійснення даного винаходу полісорбат може включати полісорбат 20, полісорбат 80 або їх суміш. В другом варіанті здійснення даного винаходу полісорбат може включати полісорбат 80. 0054) В одному варіанті здійснення даного винаходу концентрацію поверхнево-активної речовини вільно можна контролювати в діапазоні, який майже не спричиняє негативного впливу на стабільність і в'язкість стабільного рідкого фармацевтичного складу згідно з даним винаходом. Наприклад, концентрація поверхнево-активної речовини може становити 0,001-5905 (вага/об'єм), 0,01-195 (вага/об'єм) або 0,02-0,195 (вага/об'єм). Якщо концентрація поверхнево- активної речовини перебуває в описаному вище діапазоні, то фармацевтична композиція може демонструвати чудову тривалу стабільність та низьку в'язкість. 0055) (С) Цукор або його похідна 60 0056) Цукор може включати моносахарид, дисахарид, олігосахарид, полісахарид або суміш двох або більше з них. Приклади моносахариду включають без обмеження глюкозу, фруктозу, галактозу тощо. Приклади дисахариду включають без обмеження сахарозу, лактозу, мальтозу, трегалозу тощо. Приклади олігосахариду включають без обмеження фруктоолігосахариди, галактоолігосахариди, маннанолігосахариди тощо. Приклади полісахариду включають без обмеження крохмаль, глікоген, целюлозу, хітин, пектин тощо.
Ї0057| Похідна цукру може включати цукроспирт, цукрову кислоту або їх суміш. Приклади цукроспирту включають без обмеження гліцерин, еритрит, треїт, арабіт, ксиліт, рибіт, маніт, сорбіт, галактит, фуцит, ідит, інозит, волеміт, ізомальт, мальтит, лактит, мальтотриїт, мальтотетраїт, полігліцит тощо. Приклади цукрової кислоти включають без обмеження альдонову кислоту (гліцеринову кислоту тощо), улозонову кислоту (нейрамінову кислоту тощо), уронову кислоту (глюкуронову кислоту тощо), альдарову кислоту (винну кислоту тощо) тощо. 0058) В одному варіанті здійснення даного винаходу цукор або його похідна (С) можуть включати сорбіт, маніт, трегалозу, сахарозу або суміш двох або більше з них. 0059 В одному варіанті здійснення даного винаходу концентрацію цукру або його похідної можна вільно контролювати в діапазоні, який майже не спричиняє негативного впливу на стабільність і в'язкість стабільного рідкого фармацевтичного складу згідно з даним винаходом.
Наприклад, концентрація цукру або його похідної може становити 0,1-3095 (вага/об'єм), 1-2095 (вага/об'єм) або 1-1095 (вага/об'єм). Якщо концентрація цукру або його похідної може перебувати в даному діапазоні, то фармацевтична композиція може демонструвати чудову тривалу стабільність і низьку в'язкість. (00601 (0) Буфер
Ї0О61| Буфер, який використовують у даному винаході, являє собою нейтралізуючу речовину, що мінімізує змінювання рН, спричинене кислотою або лугом. Приклади буфера включають фосфат, ацетат, сукцинат, глюконат, глутамат, цитрат, гістидин тощо. В одному варіанті здійснення даного винаходу буфер може містити ацетат або гістидин. Якщо буфер містить і ацетат, і гістидин, то стабільність фармацевтичного складу може бути знижена. 00621 В одному варіанті здійснення даного винаходу буфер може містити ацетат. Приклади ацетату включають без обмеження ацетат натрію, ацетат цинку, ацетат алюмінію, ацетат амонію, ацетат калію тощо. Для регулювання рН буфер може додатково містити кислоту,
Зо наприклад, оцтову кислоту. Якщо буфер містить ацетат, він може бути найбільш переважним для регуляції рН і стабільності.
Ї0О6З| В одному варіанті здійснення даного винаходу буфер може містити гістидин. Якщо буфер містить гістидин, то він може містити сіль гістидину, наприклад, хлорид гістидину, ацетат гістидину, фосфат гістидину, сульфат гістидину або подібне. Для регулювання рН буфер може містити кислоту, наприклад, хлористоводневу кислоту, оцтову кислоту, фосфорну кислоту, сірчану кислоту або подібне.
І0064| В одному варіанті здійснення даного винаходу стабільний рідкий фармацевтичний склад може не містити цитрат, фосфат або їх суміш.
Ї0065| В одному варіанті здійснення даного винаходу концентрацію буфера (або аніону буфера) можна вільно контролювати в діапазоні, який майже не спричиняє негативного впливу на стабільність і в'язкість стабільного рідкого фармацевтичного складу згідно з даним винаходом. Наприклад, концентрація буфера або його аніону може становити 1-50 мМ, 5-30 мМ або 10-25 мМ. Якщо концентрація буфера або його аніону перебуває в даному діапазоні, то фармацевтична композиція може демонструвати чудову тривалу стабільність і низьку в'язкість. 0066) (Е) рн
Ї0067| В одному варіанті здійснення даного винаходу рН стабільної рідкої фармацевтичної композиції може становити 4,0-5,5 або 4,7-5,3. Якщо рН перебуває в даному діапазоні, то фармацевтична композиція може демонструвати чудову тривалу стабільність і низьку в'язкість. рН фармацевтичного складу можна регулювати з використанням буфера. Іншими словами, якщо фармацевтичний склад містить певну кількість буфера, то він може демонструвати рН в описаному вище діапазоні без необхідності застосування окремого рН-регулювального засобу.
Якщо як буфер використовують цитрат, фосфат або їх суміш, то буде важко досягти рН в описаному вище діапазоні. Якщо фармацевтичний склад додатково містить кислоту (наприклад, хлористоводневу кислоту) або основу (наприклад, гідроксид натрію) як окремий рін- регулювальний засіб, то стабільність антитіла може бути знижена. 0068) (Р) Інші компоненти
Ї0069| В одному варіанті здійснення даного винаходу стабільний рідкий фармацевтичний склад може не містити аспарагінову кислоту, лізин, аргінін або їх суміші. Якщо стабільний рідкий фармацевтичний склад містить ці амінокислоти, то він може стати твердим. В одному варіанті 60 здійснення даного винаходу стабільний рідкий фармацевтичний склад може містити одну або більше амінокислот, за винятком описаних вище трьох амінокислот. У цьому випадку стабільний рідкий фармацевтичний склад може містити одну або більше амінокислот у кількості 595 (вага/об'єм) або менше, наприклад, 0,001-595 (вага/об'єм), 0,001-195 (вага/об'єм), 0,01-595 (вага/об'єм), 0,01-195 (вага/об'єм), 0,1-595 (вага/об'єм) або 0,1-195 (вага/об'єм). 0070 В іншому варіанті здійснення даного винаходу стабільний рідкий фармацевтичний склад може містити таурин. У цьому випадку таурин може міститися в кількості 595 (вага/об'єм) або менше, наприклад, 0,001-595 (вага/об'єм), 0,001-195 (вага/об'єм), 0,01-595 (вага/об'єм), 0,01- 1965 (вага/об'єм), 0,1-595 (вага/об'єм) або 0,1-195 (вага/об'єм).
Ї00О71| В одному варіанті здійснення даного винаходу стабільний рідкий фармацевтичний склад може не містити масі, КСІ, Маг, КВг, МаВг, Маг5О:, МазСМ, Кг5Ол4 або подібне як сіль металу. Якщо стабільний рідкий фармацевтичний склад містить ці солі металів, то може відбуватися осадження в складі, і склад може желатинізуватися та може характеризуватися незадовільною стабільністю.
І0072| В одному варіанті здійснення даного винаходу стабільний рідкий фармацевтичний склад може не містити хелатуючий засіб (наприклад, ЕОТА). Якщо фармацевтичний склад містить хелатуючий засіб, то швидкість його окислення може підвищитися.
Ї0073| В одному варіанті здійснення даного винаходу стабільний рідкий фармацевтичний склад може не містити консервант. Приклади консерванту включають хлорид окстадецилдиметилбензиламонію, хлорид гексаметонію, хлорид бензалконію, хлорид бензетонію, фенол, бутиловий спирт, бензиловий спирт, алкілпарабен, катехол, резорцин, циклогексанол, З-пентанол, м-крезол тощо. Якщо фармацевтичний склад містить консервант, то консервант може не допомогти в поліпшенні стабільності фармацевтичного складу.
Ї0074| В одному варіанті здійснення даного винаходу стабільний рідкий фармацевтичний склад за даним винаходом може додатково містити добавку, відому з рівня техніки, яка майже не спричиняє негативного впливу на активність антитіла, а також на стабільність і низьку в'язкість складу. Наприклад, фармацевтичний склад може додатково містити водний носій, антиоксидант або суміш двох або більше з них. Водним носієм є носій, який є фармацевтично прийнятний (безпечним і нетоксичним у разі введення людям) і придатним для одержання рідких фармацевтичних складів. Приклади водного носія включають без обмеження стерильну
Зо воду для ін'єкцій (ЗУМЕЇІ), бактеріостатичну воду для ін'єкцій (ВУУРІ), стерильний сольовий розчин, розчин Рінгера, декстрозу тощо. Приклади антиоксиданту включають без обмеження аскорбінову кислоту тощо. 00751 (б) «Стабільний» рідкий фармацевтичний склад
Ї0076| Вираз «стабільний» у «стабільному» рідкому фармацевтичному складі за даним винаходом означає, що антитіло згідно з даним винаходом фактично зберігає свою фізичну стабільність, і/або хімічну стабільність, і/або біологічну активність під час одержання та/або під час зберігання. Різні аналітичні методики для вимірювання стабільності білка є загальнодоступними з рівня техніки.
Ї0077| Фізична стабільність може бути оцінена за допомогою способів, відомих із рівня техніки, які передбачають вимірювання видимого затухання світла в зразку (поглинання або оптичної густини). Таке вимірювання затухання світла пов'язане з каламутністю складу. Крім того, для фізичної стабільності можуть бути виміряні значення вмісту високомолекулярних компонентів, значення вмісту низькомолекулярних компонентів, кількості інтактних білків, кількість невидимих неозброєним оком частинок тощо. 0078) Хімічна стабільність може бути оцінена, наприклад, за допомогою виявлення та кількісного оцінювання хімічно змінених форм антитіла. Хімічна стабільність включає змінювання заряду (наприклад, що виникає в результаті дезамідування або окислення), яку можна оцінити, наприклад, за допомогою іонообмінної хроматографії. Для хімічної стабільності можна виміряти варіанти заряду (кислотні або основні піки). 0079 Біологічну активність можна оцінити за допомогою способів, відомих із рівня техніки.
Наприклад, афінність зв'язування з антигеном можна виміряти за допомогою ЕЕГ ІЗА. 0080) В одному варіанті здійснення даного винаходу рідкий фармацевтичний склад може бути стабільним протягом тривалого періоду часу.
Ї0081| В одному варіанті здійснення даного винаходу термін «стабільний» рідкий фармацевтичний склад означає рідкий фармацевтичний склад, що відповідає одному або більше з наступних критеріїв.
І0082| Каламутність 00831 - Рідкий фармацевтичний склад, що характеризується поглинанням Авоо 0-0,0300 або 0-0,0700 у разі вимірювання за допомогою спектрофотометра після 4 тижнів зберігання за бо температури 407С ж 276.
00841 - Рідкий фармацевтичний склад, що характеризується поглинанням Авоо 0-0,0300 або 0-0,0700 у разі вимірювання за допомогою спектрофотометра після 4 тижнів зберігання за температури 407С хз 27С і відносної вологості 75 ж 595 у закритих умовах.
Ї0085| Уміст основного компонента (основний пік) 0086) - Рідкий фармацевтичний склад, в якому вміст основного компонента після 4 тижнів зберігання за температури 407С ж 2"7С становить 98595 - 10095 у разі вимірювання за допомогою
ЗБЕ-НРІ С. 0087) - Рідкий фармацевтичний склад, в якому вміст основного компонента після 4 тижнів зберігання за температури 40"С ж 2"С та відносної вологості 75 ж 595 у закритих умовах становить 98595 - 10095 у разі вимірювання за допомогою ЗЕ-НРІ 0. 0088) Уміст високомолекулярних компонентів (пік, за якого час утримування менше, ніж такий за основного піку (інтактний Ідс))
ІЇ0089| - Рідкий фармацевтичний склад, в якому вміст високомолекулярних компонентів після 12 місяців зберігання за температури 5"С ж 3"С становить 0-1,0095 у разі вимірювання за допомогою 5Е-НРІ С. 0090) - Рідкий фармацевтичний склад, в якому вміст високомолекулярних компонентів після 12 місяців зберігання за температури 57С т 3"С у закритих умовах становить 0-1,0095 у разі вимірювання за допомогою ЗЕ-НРІ б.
Ї0091| Уміст низькомолекулярних компонентів (пік, за якого час утримування більше, ніж такий за основного піку (інтактний Ідс))
І0092| - Рідкий фармацевтичний склад, в якому вміст низькомолекулярних компонентів після 12 місяців зберігання за температури 5"С ж 3"С становить 0-0,4095 у разі вимірювання за допомогою 5Е-НРІ С.
Ї0093| - Рідкий фармацевтичний склад, в якому вміст низькомолекулярних компонентів після 12 місяців зберігання за температури 5"С ж 3"С у закритих умовах становить 0-0,4095 у разі вимірювання за допомогою ЗЕ-НРІ б. 00941 Уміст інтактного імуноглобуліну б
Ї0095| - Рідкий фармацевтичний склад, в якому вміст інтактного імуноглобуліну (з (95 інтактного ІдсС) після 12 місяців зберігання за температури 57С т 3"С становить 94,095 - 10095 у
Зо разі вимірювання за допомогою СЕ-505 у невідновлювальних умовах.
Ї0096| - Рідкий фармацевтичний склад, в якому вміст інтактного імуноглобуліну (С (95 інтактного дО) після 12 місяців зберігання за температури 5"С т 3"С у закритих умовах становить 94095 - 10095 у разі вимірювання за допомогою СЕ-505 у невідновлювальних умовах.
Ї0097| - Рідкий фармацевтичний склад, в якому вміст інтактного імуноглобуліну (С (95 інтактного ІдсС) після 4 тижнів зберігання за температури 40"7С ж 2"С становить 94,095 - 10095 у разі вимірювання за допомогою СЕ-505 у невідновлювальних умовах.
Ї0098| - Рідкий фармацевтичний склад, в якому вміст інтактного імуноглобуліну С (95 інтактного Ідс) після 4 тижнів зберігання за температури 40"С хз 27С та відносної вологості 75 ж 590 у закритих умовах становить 94,095-10095 у разі вимірювання за допомогою СЕ-505 у невідновлювальних умовах.
Ї0099| Уміст інтактного важкого ланцюга та легкого ланцюга 00100) - Рідкий фармацевтичний склад, в якому вміст інтактного важкого ланцюга та легкого ланцюга (95 інтактного НСО-і С) після 12 місяців зберігання за температури 5"С ж 3"С становить 99,095 - 10095 у разі вимірювання за допомогою СЕ-505 у відновлювальних умовах.
Ї00101| - Рідкий фармацевтичний склад, в якому вміст інтактного важкого ланцюга та легкого ланцюга (95 інтактного Нечі С) після 12 місяців зберігання за температури 57С ж 3"С у закритих умовах становить 99,095-10095 у разі вимірювання за допомогою СЕ-505 у відновлювальних умовах.
І00102| - Рідкий фармацевтичний склад, в якому вміст інтактного важкого ланцюга та легкого ланцюга (95 інтактного НС С) після 4 тижнів зберігання за температури 407С ж 27С становить 98,095 - 10095 у разі вимірювання за допомогою СЕ-505 у відновлювальних умовах.
Ї00103| - Рідкий фармацевтичний склад, в якому вміст інтактного важкого ланцюга та легкого ланцюга (95 інтактного Не С) після 4 тижнів зберігання за температури 407С ж 27С та відносної вологості 75 ж 595 у закритих умовах становить 98,0905 - 10095 у разі вимірювання за допомогою СЕ-505 у відновлювальних умовах. 001041 Кількість невидимих неозброєним оком частинок 00105) - Рідкий фармацевтичний склад, в якому кількість невидимих неозброєним оком частинок (2 10,00 мкм, « 400,00 мкм) після 12 місяців зберігання за температури 5"С ж 3"С бо становить 0-1,000 у разі вимірювання за допомогою НІАС.
00106) - Рідкий фармацевтичний склад, в якому кількість невидимих неозброєним оком частинок (2 10,00 мкм, « 400,00 мкм) після 12 місяців зберігання за температури 5"С ж 3"С у закритих умовах становить 0-1,000 у разі вимірювання за допомогою НІАС.
Ї00107| - Рідкий фармацевтичний склад, в якому кількість невидимих неозброєним оком частинок (2 1,00 мкм, « 100,00 мкм) після 4 тижнів зберігання за температури 407С ж 27С становить 0-30000 у разі вимірювання за допомогою МРЇ. 00108) - Рідкий фармацевтичний склад, в якому кількість невидимих неозброєним оком частинок (2 1,00 мкм, « 100,00 мкм) після 4 тижнів зберігання за температури 407С ж 27С та відносної вологості 75 ж 595 у закритих умовах становить 0-30000 у разі вимірювання за допомогою МРЇ. 00109) - Рідкий фармацевтичний склад, в якому кількість невидимих неозброєним оком частинок (2 10,00 мкм, « 100,00 мкм) після 4 тижнів зберігання за температури 407С ж 27С становить 0-200 у разі вимірювання за допомогою МРЇ. 00110) - Рідкий фармацевтичний склад, в якому кількість невидимих неозброєним оком частинок (2 10,00 мкм, « 100,00 мкм) після 4 тижнів зберігання за температури 40"С ж 27С та відносної вологості 75 ж 595 у закритих умовах становить 0-200 у разі вимірювання за допомогою МРЕЇ. 00111) - Рідкий фармацевтичний склад, в якому кількість невидимих неозброєним оком частинок (2 10,00 мкм, « 100,00 мкм) після б тижнів зберігання за температури 407С ж 27С становить 0-500 у разі вимірювання за допомогою МРЇ. 00112) - Рідкий фармацевтичний склад, в якому кількість невидимих неозброєним оком частинок (2 10,00 мкм, « 100,00 мкм) після 6 тижнів зберігання за температури 40"С ж 27С та відносної вологості 75 ж 595 у закритих умовах становить 0-500 у разі вимірювання за допомогою МРЇ.
Ї00113| Швидкість окислення 00114) - Рідкий фармацевтичний склад, в якому швидкість окислення Меї 255 важкого ланцюга після 4 тижнів зберігання за температури 40"С ж 2"С становить 095 - 2,595 у разі вимірювання за допомогою І С-М5. 00115) - Рідкий фармацевтичний склад, в якому швидкість окислення Меї 255 важкого
Зо ланцюга після 4 тижнів зберігання за температури 407С хз 2"С та відносної вологості 75 ж 595 у закритих умовах становить 095-2,595 у разі вимірювання за допомогою І С-М5. 00116) Варіанти заряду
Ї00117| - Рідкий фармацевтичний склад, що демонструє кислотний пік 20905 - 3595 у разі вимірювання за допомогою ІЕС-НРІ С після 4 тижнів зберігання за температури 40"С ж 276. 00118) - Рідкий фармацевтичний склад, що демонструє кислотний пік 20905 - 3595 у разі вимірювання за допомогою ІЕС-НРІ С після 4 тижнів зберігання за температури 40"С ж 2"С та відносної вологості 75 - 595 у закритих умовах. 00119) - Рідкий фармацевтичний склад, що демонструє основний пік 33905 - 4095 у разі вимірювання за допомогою ІЕС-НРІ С після 4 тижнів зберігання за температури 40"С ж 276. 00120) - Рідкий фармацевтичний склад, що демонструє основний пік 33905 - 4095 у разі вимірювання за допомогою ІЕС-НРІ С після 4 тижнів зберігання за температури 40"С ж 27С та відносної вологості 75 - 595 у закритих умовах. 00121) Афінність зв'язування з ТМЕ-а 00122) - Рідкий фармацевтичний склад, що характеризується афінністю зв'язування з ТМЕ- с 8095 - 12095 у разі вимірювання за допомогою ЕЇІЗА після 12 місяців зберігання за температури 5"7С 5 3"С;і 00123) - рідкий фармацевтичний склад, що характеризується афінністю зв'язування з ТМЕ- с 8095 - 12095 у разі вимірювання за допомогою ЕЇІЗА після 12 місяців зберігання за температури 5"7С х 3"С у закритих умовах.
І00124| В одному варіанті здійснення даного винаходу фармацевтичний склад може характеризуватися в'язкістю від 0,5 СП до 10,0 сП у разі вимірювання після 1 місяця зберігання за температури 40"С ж 270. В іншому варіанті здійснення даного винаходу фармацевтичний склад може характеризуватися в'язкістю від 0,5 СП до 5,0 сП у разі вимірювання після 6 місяців зберігання за температури 57С ж 37С. 00125) Спосіб одержання стабільного рідкого фармацевтичного складу 00126) Стабільний рідкий фармацевтичний склад за даним винаходом можна одержати із застосуванням будь-якого відомого способу, який не обмежується конкретним способом.
Наприклад, стабільний рідкий фармацевтичний склад можна одержати шляхом додавання буфера в розчин, що містить поверхнево-активну речовину та цукор або його похідну в разі бо регулювання рН розчину, а потім додавання антитіла в змішаний розчин. Як альтернатива рідкий фармацевтичний склад можна одержати шляхом отримання розчину, що містить деякі допоміжні речовини, на кінцевій стадії процесу очищування, а потім додавання решти компонента в розчин. Наприклад, рідкий фармацевтичний склад можна одержати шляхом одержання розчину, що містить антитіло, буфер і цукор або його похідну, а потім додавання поверхнево-активної речовини в розчин. 001271 Крім того, спосіб одержання складу може передбачати або не передбачати стадію ліофілізації. 00128) Якщо спосіб одержання не передбачає стадію ліофілізації, то, наприклад, рідкий фармацевтичний склад, одержаний згідно з даним винаходом, можна обробити шляхом стерилізації, а потім негайно помістити в закритий контейнер.
Ї00129| Якщо спосіб одержання передбачає стадію ліофілізації, то, наприклад, рідкий фармацевтичний склад, одержаний згідно з даним винаходом, можна ліофілізувати або ліофілізувати та зберігати, а потім компоненти, видалені або модифіковані за допомогою ліофілізації та/або зберігання, можна доповнити або замінити, за рахунок чого забезпечується одержання рідкого фармацевтичного складу згідно з даним винаходом. Як альтернатива тільки компоненти рідкого фармацевтичного складу за даним винаходом, за винятком компонентів, які можна видалити або модифікувати за допомогою ліофілізації та/або зберігання, можна ліофілізувати або ліофілізувати та зберігати, а потім до них можна додати вилучені компоненти, за рахунок чого забезпечується одержання рідкого фармацевтичного складу згідно з даним винаходом. 00130) Спосіб застосування стабільного рідкого фармацевтичного складу
ЇО0131| Стабільний рідкий фармацевтичний склад згідно з даним винаходом можна застосовувати для лікування захворювань, під час яких активність ТМЕ-й4 є шкідливим фактором. Приклади захворювань, за яких активність ТМЕ-сх є шкідливим фактором, включають без обмеження септицемію, аутоїмунні захворювання, інфекційні захворювання, відторгнення трансплантата, злоякісне новоутворення, легеневі порушення, порушення кишечнику, порушення серцево-судинної системи тощо.
І00132| В одному варіанті здійснення даного винаходу захворювання, під час яких активність ТМЕ-й4 є шкідливим фактором, можуть бути вибрані з ревматоїдного артриту,
Зо анкілозуючого спондиліту, виразкового коліту, хвороби Крона у дорослих, хвороби Крона у дітей, псоріазу та псоріатичного артриту.
Ї0О0133| Стабільний рідкий фармацевтичний склад згідно з даним винаходом може бути наданий у вигляді одиничної дозованої форми, багаторазової дозованої форми або форми для підшкірної самостійної ін'єкції. 00134) Концентрації інших компонентів, зокрема антитіла, у рідкому фармацевтичному складі описуються вище, а загальний об'єм рідкого фармацевтичного складу може становити 0,2-2,0 мл. 00135) Доза та час уведення рідкого фармацевтичного складу можуть варіювати залежно від різновиду захворювання, тяжкості та перебігу захворювання, стану здоров'я пацієнта та відповіді на лікування, а також від рішення лікаря та не обмежуються конкретними дозою та часом введення. Наприклад, один або більше продуктів, які містять рідкий фармацевтичний склад, можна вводити дозою 1-10 мг/кг на основі концентрації антитіла, а потім однакові або різні дози можна вводити з інтервалами в один тиждень, два тижні, три тижні, один місяць, два місяці або три місяці.
ЇО0136| В одному варіанті здійснення даного винаходу щодо стабільного рідкого фармацевтичного склад можна не здійснювати стадію відновлення, стадію розбавлення або і стадію відновлення, і стадію розбавлення перед застосуванням. 00137) Спосіб лікування та спосіб стабілізації 00138) Даний винахід також передбачає спосіб лікування пацієнта, що має захворювання, під час якого активність ТМЕ-а є шкідливим фактором, при цьому спосіб передбачає введення пацієнту стабільного рідкого фармацевтичного складу, який містить: (А) антитіло або його антигензв'язувальний фрагмент; (В) поверхнево-активну речовину; (С) цукор або його похідну та (Б) буфер.
ЇО0139| Даний винахід також передбачає спосіб стабілізації антитіла в рідкому фармацевтичному складі, при цьому спосіб передбачає одержання стабільного рідкого фармацевтичного складу, який містить: (А) антитіло або його антигензв'язувальний фрагмент; (В) поверхнево-активну речовину; (С) цукор або його похідну та (0) буфер. 00140) В одному варіанті здійснення способу лікування або способу стабілізації антитіло (А) може включати антитіло, яке зв'язується з ТМЕ-а. 60 00141) В одному варіанті здійснення способу лікування або способу стабілізації антитіло
(А) може включати інфліксимаб, адалімумаб, цертолізумаб пегол, голімумаб або їх суміш. 00142) В одному варіанті здійснення способу лікування або способу стабілізації антитіло (А) може включати химерне моноклональне ІдбС-антитіло на основі людських та мишачих ділянок. 00143) В одному варіанті здійснення способу лікування або способу стабілізації антитіло (А) або його антигензв'язувальний фрагмент може містити: варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить домен СОКТ, який містить амінокислотну послідовність під БЕО ІЮ МО: 1, домен СОК2, який містить амінокислотну послідовність під 5ЕО ІЮ МО: 2, і домен СОКЗ, який містить амінокислотну послідовність під 5ЕО ІЮО МО: 3; і варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить домен СОК'І, який містить амінокислотну послідовність під ЗХЕО ІЮО МО: 4, домен
СО, який містить амінокислотну послідовність під зЕО ІЮ МО: 5, і домен СОКЗ, який містить амінокислотну послідовність під ЗЕО ІЮ МО: 6. 00144) В одному варіанті здійснення способу лікування або способу стабілізації антитіло або його антигензв'язувальний фрагмент (А) можуть містити: варіабельну ділянку легкого ланцюга, яка має амінокислотну послідовність під ЗЕО ІЮ МО: 7; і варіабельну ділянку важкого ланцюга, що має амінокислотну послідовність під зЗЕО ІЮ МО: 8. 00145) В одному варіанті здійснення способу лікування або способу стабілізації антитіло (А) може містити: легкий ланцюг, що має амінокислотну послідовність під «ЕО ІЮ МО: 9; і важкий ланцюг, що має амінокислотну послідовність під ЗЕО ІЮ МО: 10. 00146) В одному варіанті здійснення способу лікування або способу стабілізації антитіло або його антигензв'язувальний фрагмент (А) можуть міститися в концентрації 10-200 мг/мл.
ЇО0147| В одному варіанті здійснення способу лікування або способу стабілізації поверхнево-активна речовина (В) може включати полісорбат, полоксамер або їх суміш.
ЇО0148| В одному варіанті здійснення способу лікування або способу стабілізації поверхнево-активна речовина (В) може включати полісорбат 20, полісорбат 40, полісорбат 60, полісорбат 80 або суміш двох або більше з них.
ЇО0149| В одному варіанті здійснення способу лікування або способу стабілізації поверхнево-активна речовина (В) може включати полісорбат 80.
ЇО0О150| В одному варіанті здійснення способу лікування або способу стабілізації
Зо поверхнево-активна речовина (В) може міститися в концентрації 0,02-0,195 (вага/об'єм). 00151) В одному варіанті здійснення способу лікування або способу стабілізації цукор (С) може включати моносахарид, дисахарид, олігосахарид, полісахарид або суміш двох або більше з них, а похідна цукру (С) може включати цукроспирт, цукрову кислоту або їх суміш. 00152) В одному варіанті здійснення способу лікування або способу стабілізації цукор або його похідна (С) можуть включати сорбіт, маніт, трегалозу, сахарозу або суміш двох або більше з них. 00153) В одному варіанті здійснення способу лікування або способу стабілізації цукор або його похідна (С) можуть міститися в концентрації 1-1095 (вага/об'єм). 00154) В одному варіанті здійснення способу лікування або способу стабілізації буфер (0) може містити ацетат або гістидин. 00155) В одному варіанті здійснення способу лікування або способу стабілізації буфер (0) може мати концентрацію 1-50 мМ. 00156) В одному варіанті здійснення способу лікування або способу стабілізації стабільний рідкий фармацевтичний склад може мати рН 4,0-5,5. 00157) В одному варіанті здійснення способу лікування або способу стабілізації стабільний рідкий фармацевтичний склад може не містити аспарагінову кислоту, лізин, аргінін або їх суміші. 00158) В одному варіанті здійснення способу лікування або способу стабілізації стабільний рідкий фармацевтичний склад може не містити Масі, КСІ, Маг, КВг, МаВг, Маг25О:, Мазсм,
К»5О» або їх суміші. 00159) В одному варіанті здійснення способу лікування або способу стабілізації стабільний рідкий фармацевтичний склад може не містити хелатуючий засіб. 00160) В одному варіанті здійснення способу лікування або способу стабілізації стабільний рідкий фармацевтичний склад може не містити консервант. 00161) В одному варіанті здійснення способу лікування або способу стабілізації стабільний рідкий фармацевтичний склад може додатково містити водний носій, антиоксидант або суміш двох або більше з них. 00162) В одному варіанті здійснення способу лікування або способу стабілізації стабільний рідкий фармацевтичний склад може характеризуватися в'язкістю від 0,5 СП до 10сП у разі вимірювання після 1 місяця зберігання за температури 40"С ж 27С або в'язкістю від 0,5 СП до бо 5 сП у разі вимірювання після 6 місяців зберігання за температури 57С ж 376.
00163) В одному варіанті здійснення способу лікування або способу стабілізації стабільний рідкий фармацевтичний склад може містити: (А) антитіло або його антигензв'язувальний фрагмент, які містять варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить домен СОМ, який містить амінокислотну послідовність під зЕО ІО МО: 1, домен СОК2, який містить амінокислотну послідовність під зХЕО ІЮ МО: 2, і домен СОКЗ, який містить амінокислотну послідовність під
ЗЕО ІО МО: 3; і варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить домен СОК'І, який містить амінокислотну послідовність під ЗЕО І МО: 4, домен СОК2, який містить амінокислотну послідовність під ЗЕО ІЮ МО: 5, і домен СОКЗ, який містить амінокислотну послідовність під
ЗЕО І МО: 6; (В) поверхнево-активну речовину; (С) цукор або його похідна та (0) буфер, що містить ацетат або гістидин. 00164) В одному варіанті здійснення способу лікування або способу стабілізації стабільний рідкий фармацевтичний склад може містити: (А) 090-145 мг/мл антитіла або його антигензв'язувального фрагмента, які містять варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить домен СОКТ, який містить амінокислотну послідовність під ЗЕО ІЮ МО: 1, домен СОК2, який містить амінокислотну послідовність під ЗЕО ІО МО: 2, і домен СОКЗ, який містить амінокислотну послідовність під 5ЕО ІЮ МО: 3; і варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить домен СОКТ, який містить амінокислотну послідовність під з«ЕО ІЮ МО: 4, домен СОК2, який містить амінокислотну послідовність під ЗЕО ІЮО МО: 5, і домен СОКЗ, який містить амінокислотну послідовність під 5ЕО ІЮ МО: 6; (В) 0,02-0,195 (вага/об'єм) поверхнево-активної речовини; (С) 1-1095 (вага/об'єм) цукру або його похідної та (Ю) 1-50 мМ буфера, що містить ацетат або гістидин. 00165) В одному варіанті здійснення способу лікування стабільний рідкий фармацевтичний склад можна вводити підшкірно.
Ї00166| В одному варіанті здійснення способу лікування або способу стабілізації щодо стабільного рідкого фармацевтичного складу можна не здійснювати стадію відновлення, стадію розбавлення або і стадію відновлення, і стадію розбавлення перед застосуванням. 00167) В одному варіанті здійснення способу лікування або способу стабілізації стабільним рідким фармацевтичним складом можна заповнювати попередньо заповнений шприц перед застосуванням.
Зо ЇО0168| В одному варіанті здійснення способу лікування або способу стабілізації попередньо заповнений шприц можна включати в автоматичний пристрій для ін'єкцій перед застосуванням.
І00169| Продукт
ЇО0170| Даний винахід також передбачає продукт, що містить: стабільний рідкий фармацевтичний склад і контейнер, що містить стабільний рідкий фармацевтичний склад у закритому стані.
Ї0О0171| Стабільний рідкий фармацевтичний склад описаний вище. 00172) В одному варіанті здійснення даного винаходу контейнер може бути утворений із матеріалу, такого як без обмеження скло, полімер (пластик), метал або їм подібний. В одному варіанті здійснення даного винаходу контейнер являє собою без обмеження пляшку, флакон, картридж, шприц (попередньо заповнений шприц, автоматичний шприц) або пробірку. В одному варіанті здійснення даного винаходу контейнер може являти собою скляний або полімерний флакон або скляний або полімерний попередньо заповнений шприц. 00173) Певні різновиди виробів у вигляді описаних вище флакона, картриджа, попередньо заповненого шприца або автоматичного шприца, а також способи заповнення стабільним рідким фармацевтичним складом флакона, картриджа, попередньо заповненого шприца або автоматичного шприца можуть бути загальнодоступними або виконані будь-яким фахівцем у галузі техніки, якої стосується даний винахід. Наприклад, у патентах США МоМо 4861335 і 6331174 тощо розкривається певний різновид виробів у вигляді попередньо заповненого шприца та спосіб заповнення. Наприклад, у патентах США МоМо 5085642 та 5681291 тощо розкривається певний різновид виробів у вигляді автоматичного шприца та спосіб складання.
Описаний вище флакон, картридж, попередньо заповнений шприц або автоматичний шприц, який використовують у даному винаході, може бути комерційно доступним продуктом або продуктом, що виготовляється окремо, ураховуючи фізичні властивості стабільного рідкого фармацевтичного складу, область, в яку склад вводиться, дозу складу тощо. 00174) В одному варіанті здійснення даного винаходу всередині контейнер може бути не покритим силіконовим маслом. Якщо він покритий силіконовим маслом, то стабільність складу може бути знижена. Контейнер може бути контейнером з однією дозою або з декількома дозами. 60 Ї00175| В одному варіанті здійснення даного винаходу продукт може додатково містити інструкції, що забезпечують спосіб застосування стабільного рідкого фармацевтичного складу, спосіб зберігання складу або і перший, і другий. Спосіб застосування складу передбачає спосіб лікування захворювання, під час якого активність ТМЕ-йж є шкідливим фактором, і може передбачати шлях уведення, дозу складу та час введення. 00176) В одному варіанті здійснення даного винаходу продукт може містити інші необхідні інструменти (наприклад, голку, шприц тощо) з погляду комерції та користувача.
Ї0О0177| Далі в даному документі даний винахід буде детально описаний із посиланням на приклади. Проте необхідно розуміти, що ці приклади наведені виключно з метою ілюстрації та не призначені для обмеження обсягу даного винаходу. 00178) Приклади 00179) Антитіло, використане в наступних експериментальних прикладах, являло собою інфліксимаб, виділений із комерційно доступного лікарського препарату Кетбвіта (що виготовляється компанією СеїшШгіоп).
ЇО0О180| Фізичну стабільність, хімічну стабільність і біологічну активність рідких фармацевтичних складів, застосовуваних у наступних експериментальних прикладах, вимірювали з використанням наступних способів. 00181) - Каламутність 00182) Поглинання при 600 нм вимірювали з використанням спектрофотометра ОМ-Мів. 00183) - Уміст основного компонента
Ї00184| Уміст основного компонента (96 основного піка) вимірювали з використанням ексклюзійної високоефективної рідинної хроматографії (НРІ С). 00185) - Уміст високомолекулярних компонентів 00186) Уміст високомолекулярних компонентів (90 піка, що розташовується перед основним піком) вимірювали з використанням ексклюзійної високоефективної рідинної хроматографії (НРІ С). 00187) - Уміст низькомолекулярних компонентів 00188) Уміст низькомолекулярних компонентів (9о піка, що розташовується після основного піка) вимірювали з використанням ексклюзійної високоефективної рідинної хроматографії (НРІ С).
Зо 00189) - Уміст інтактного імуноглобуліну С (95 інтактного Ід) 00190) Уміст інтактного імуноглобуліну З (95) вимірювали з використанням капілярного електрофорезу за присутності додецилсульфату натрію у невідновлювальних умовах (МК СЕ-
ЗО5). 00191) - Уміст інтактного важкого ланцюга та легкого ланцюга (95 інтактного НС С)
ІЇ00192| Уміст інтактного важкого ланцюга та легкого ланцюга (90) вимірювали з використанням капілярного електрофорезу за присутності додецилсульфату натрію у відновлювальних умовах (МЕ СЕ-505). 001931 - Кількість невидимих неозброєним оком частинок
Ї00194| Експериментальні приклади 1-4: кількість невидимих неозброєним оком частинок вимірювали з використанням візуалізації мікропотоку (МЕ).
Ї00195| Експериментальний приклад 5: кількість невидимих неозброєним оком частинок вимірювали з використанням лічильника частинок у рідині з розсіюванням світла (модель НІАС 9703). 00196) - Окислення
Ї00197| Окислення (96) Меї 255 важкого ланцюга вимірювали за допомогою пептидного картування з використанням рідинної хроматографії-мас-спектрометрії (І С-М5). 00198) - Варіанти заряду 00199) Кислотні та основні піки (95) вимірювали за допомогою іонообмінної хроматографії- високоефективної рідинної хроматографії (ІЕС-НРІ С). (00200) - Афінність зв'язування з ТМЕ-а
І00201| Афінність зв'язування з ТМЕ-й (90) вимірювали за допомогою твердофазного імуносорбентного аналізу (ЕГ ІА). 00202 - В'язкість 002031 Із використанням мікрокапілярної проточної системи (уявна швидкість зсуву: 103 - 105 с"), обладнаної проточною кюветою (тип датчика ВО5; глибина кювети 50 мкм), вимірювали в'язкість у шприці об'ємом 500 мкл при 257С ж 0,176. (00204) Експериментальний приклад 1. Порівняння цукроспирту з Масії; порівняння буфера ацетат/гістидин із буфером цитрат/фосфат; порівняння рН 4-5,5 із рН 6-7
І00205| Для одержання рідких фармацевтичних складів, що підлягають застосуванню в 60 експериментальному прикладі 1, кожний буфер одержували із забезпеченням бажаного рнН і додавали в нього сорбіт або Масі. Потім до них додавали антитіло й додавали поверхнево- активну речовину, за рахунок чого одержували зразки, показані в таблиці 1 нижче. Певний уміст кожного компонента показаний у таблиці 1 нижче. Концентрація буфера означає концентрацію молекул/аніонів відповідної сполуки. Загальний об'єм становив 1 мл. 00206) Таблиця 1
Уміст ТНовенхнева- Пукроєпнвт зба Бхфер ВА знтнтіла зктивна хХасі імт/млі вечевнна
Нврвнклалі ю ТГеолісорогт ЗО Сорт Зв Ацеткт натрию | ЗО 00595 івагалоб єм! ібнМ івагаб єм!
Приклад З І Полісвровгт БО бюорогк За БТістилки аа
Оле (вагал єм! ійхМ
І00207| Рідкі фармацевтичні склади, одержані відповідно до прикладів 1-3 та порівняльних прикладів 1-8, зберігали протягом 2 тижнів за температури 40 хз 2"С та відносної вологості 75 ж 595. У результаті всі склади, що містять Масі (порівняльні приклади 1, 2, 4, 5 і 7), демонстрували осадження та стан, подібний до желатину. Крім того, порівняльний приклад З, який містить сорбіт і містить цитрат натрію, та порівняльний приклад 8, який містить сорбіт і містить фосфат натрію, також демонстрували стан, подібний до желатину.
І00О2О8| З-поміж складів, які містять сорбіт, тільки склади з прикладів 71, 2 та З і порівняльного прикладу б не демонстрували стану желатину. У складах вимірювали їхню стабільність після 0, 2 і 4 тижнів зберігання за температури 5 х 3"С та їхню стабільність після 2 і 4 тижнів зберігання за температури 40 ж 2"С та відносної вологості 75 ж 595. Результати вимірювання показані в таблицях 2-9 нижче. 00209) Каламутність (00210) Таблиця 2
Через й Через 1 Через фтижні | Через З тижні Через З тижні тижнів тижнінни при Я Є при ЗБК Є яри НЄ нрном З ЗК
Порівняль- бло 00228 ОН 3е 03127 2.115 ний приклаз 8 (00211) Як можна бачити з таблиці 2 вище, склад із прикладу 1, який має рнН 4 та містить ацетат як буфер, був найкращим щодо мутності, та, зокрема, демонстрував поглинання 0,0300 або нижче після 4 тижнів зберігання при 40"С. Крім того, можна побачити, що склади з прикладу 2 та 3, які мають рН 5,5 та містять гістидин як буфер, також демонстрували поглинання 0,0700 або нижче після 4 тижнів зберігання при 40"с.
І00212| Проте можна побачити, що склад із порівняльного прикладу 6, який має рН 6 та містить фосфат як буфер, демонстрував значно підвищену каламутність після 2 та 4 тижнів зберігання при 40"С. (00213) Уміст високомолекулярних компонентів (00214) Таблиця З
Через | Через 2 тижні | Через З тижні | Через » тижні Через 4 тижнів ни КМЄС при ЗА нави НІС тижні при при Я --с
Порівняль- ПЕ 15 12 В а ний приклад рин І ЗШЗШН---
Приклал З кю Полісородт 20 СовогЕ Зб Іітидин 3.
Сп ОУТе іватачю єм) іймМ інагалоб єм
НПорівняль- 1 Пожсорвбат 50 Масібізо мМ Анетат натрію | 40 вні 0 о55 10 мМ прикладі інагв/оє єм
Норівняль- 1 Полісосрбвт ЗО МасііЗа мМ ПЦитрат натрно | 5,0 ний По ій не приклад 2 івагабой єм)
Норівняль- 1 Пожсоровт ХО Соротк Зб ЗІитрат натрию | 50 ний п О5бе Твіт єм ібжМм нинклал і інага/лоб'єм) іГорівнять- в Пожсеоровт 80 масті мМ Іктидин З. ний ОЗ і1бмМ приклад фбвагалою єм)
Норівняль- ЕІ Полісородт 50 Касііїі4О м Фосфат натрію | БО ний 0 Ото ія приклад: івагагоб' єм!
Норівняль- Не) Полісововпт Я) Сорінт 27 Феосфвт натрію | БД чий Оса івагп'ою єм! ібжМм приклад 5 іватаоб єм) іорівняль- Не Пожсоровт 50 Маріо мМ Фосфат натрію | 7.0 нн ОДУ ібмМ приклап 7 (вага/юб єм)
Порівняль- НЕ Полісорбодт 80 Сорок о» Фосфат натрію | 7 нни Ота іванта ою єм) б жМ приклад Я івагалоа єм 00215) Як можна бачити з таблиці З вище, склад із прикладу 1 демонстрував найнижчий уміст високомолекулярних компонентів за всіх умов. Зокрема, склад із прикладу 1 демонстрував уміст високомолекулярних компонентів, що становив 1,095 або менше, після 4 тижнів зберігання за температури 40"С. Крім того, можна бачити, що склади з прикладів 2 та З демонстрували вміст високомолекулярних компонентів, що становив 1,595 або менше, після 4 тижнів зберігання за температури 40"сС. (00216) Уміст інтактного імуноглобуліну С (95 інтактного Ід)
І00217| Таблиця 4
Через В Через З Через З Через 2 Через тижнів при. тижніпри тижні при тижні прн тижнів
КЕ щ-с --кЄ що Є щьиЄ
Повівняль- щи о ОБ.3 чн 3 нини приклад й 00218) Як можна бачити з таблиці 4 вище, значення вмісту інтактного імуноглобуліну в складах із прикладів 1-3 після 4 тижнів зберігання за температури 40"С становили 94,095 або більше, що було вище, ніж у порівняльному прикладі 6. 00219) Уміст інтактного важкого ланцюга та легкого ланцюга (95 інтактного НС С) (00220) Таблиця 5
Через 8 Через 7 Через З Через З хнжні | Через й тажні тижнівпри | тижніпри тажні при при ВІ тив ЗЛІ
Порівняль- пе по в за 4 спо 3 57,6 нин приклад б (00221) Як можна бачити з таблиці 5 вище, значення вмісту інтактного важкого ланцюга та легкого ланцюга в складах із прикладів 1-3 після 4 тижнів зберігання за температури 40"7С становили 98,095 або більше, що було вище, ніж у порівняльному прикладі 6. (00222) Швидкість окислення (Меї 255 важкого ланцюга)
(00223) Таблиця 6
Через В тижнів при | Через й тижні пря ЗАС аванс
Порівняльний лк чі приклад й (00224) Як можна бачити з таблиці 6 вище, швидкості окислення Меї 255 важкого ланцюга в складах із прикладів 1-3 після 4 тижнів зберігання за температури 40"С становили 2,595 або менше, що було нижче, ніж у порівняльному прикладі 6. (00225) Варіанти зарядів (кислотні піки) (00226) Таблиця 7
Через | Через тижні | Череза тнжні | Через З тижні Через З тижнів шт ЗУЄ яри ЗИ при ВИС тижні прин пря чав ож ФІ
НПарівцаль- п 20 НК 303 за ний нииклад (00227| Як можна бачити з таблиці 7, кислотні піки складів із прикладів 1-3 після 4 тижнів зберігання за температури 40"С становили 3595 або менше, що було нижче, ніж у порівняльному прикладі 6. Це вказує на те, що склади з прикладів 1-3 є стабільними складами, в яких дезамідування, яке є основною причиною збільшення кислотних піків, відбувається рідше. 00228) Варіанти зарядів (основні піки)
(00229) Таблиця 8
Через В Через 2 тнжні | Через а тижні Через 2 хнжні | Через Є тижні тижнів при АС при ЗЄС нрви ЗВ при І щи
ЗА
Норівняль- ча 155 ЗХ ззі БД нний приклад б
І00230| Як можна бачити з таблиці 8 вище, основні піки складів із прикладів 1-3 після 4 тижнів зберігання за температури 40"С становили 3395 або більше, що було вище, ніж у порівняльному прикладі 6.
ІО0О231| Кількість невидимих неозброєним оком частинок (2 1,00 мкм, « 100,00 мкм) (00232) Таблиця 9 «Через Й таижнів Через а тижні Через З тижні ярвноЗ Є нив ОЗ Є яри НЄ
Порівняль- 1335 ов 2119555 ний пориклал б
І00233| Як можна бачити з таблиці 9, кількість невидимих неозброєним оком частинок (» 1,00 мкм, « 100,00 мкм) у складах із прикладів 1-3 після 4 тижнів зберігання за температури 40"С становила 30000 або менше, що було менше, ніж у порівняльному прикладі 6.
І00234| Експериментальний приклад 2. Вплив амінокислоти
І00235| Для одержання рідких фармацевтичних складів, що підлягають застосуванню в експериментальному прикладі 2, буфер, який містить ацетат натрію, одержували із забезпеченням необхідного рН і додавали в нього сорбіт. Потім до них додавали антитіло та додавали поверхнево-активну речовину й амінокислоту/таурин, за рахунок чого одержували зразки, показані в таблиці 10 нижче. Концентрація кожного компонента показана в таблиці 10 нижче. Концентрація буфера означає концентрацію ацетатного аніону. Загальний об'єм становив 1 мл.
00236) Таблиця 10
Уміст Повенрхнева- | Пукроспирт Буфер ВН | Амінокнелета знтнтіла зктивна вва ас ітатрин!! імглмл речевниа
НПорикладі Кю Полісороат 50 Сорок ле Ацетвх 40 пд івваиавою єм) ватрию івага/ зо єм ій мМ
Етзлонннії НО Полісоровт 50 борізт НЕ Анетнк 30 ії аланін приклад Її пом івага'лаб ємі патрію івагалоа єм 10 мМ
Еталенннй їй Полісороат ЗО Сервбіт Ех; Анетат | ЗО ії аспарагів приклад ї пока івагалоб єм натрію івагалоб єм ій М
Еталонний щКю Полісорсвхт 80 Сорок о Ацетвх | 40 Ї глутамін пинклад 3 паж: івзгал єм натрію івагл/сою єм ібжМм
Еталенний кю Полюсоропк 50 ЯорімЕ бе Анетвх 430 її глухакмінова приклал і пть івавгаю єм) ватрію кнелота івага/лза єм) ій мМ
Еталоннний ца Полістрове БО Серспїт За Анетат за і-сгліпня приклад бом івагалює єм натрію івагалов єм 10 ж
Еталенннй 1 Полісоробат 50 Серп Анетат | 30 і волевшпин приклад б Ох івагалої» см натрію
І (вага єм) ш М и
Еталонний Не Полісорбах 50 Сорок бе Ацетвх 40 і лейцин прикладої пат івакагою єм) натрію іваги/во єм 1б мМ
Етзлонний 1 Полісорб 50 борізт НЕ Акнетат 30 Її смекювін приклад й пом івагв/об ємі натрію івага ой єм 10 мМ
Еталанний ГЕ Попісоррат КО Серп а днетат ЗД |) і фенілаланін приклад 5 Одже івагалзо єм! натрію (вагалоб єм ій М
Еталениній КюЮ Полюсровх 50 Сорок а Ацетвх 40 і-проплін вриклал 16 пот івагалюаю єм) натрію івага/зо єм) ібжМ
Етазлонний Кю Полісоровик 50 боро бе Анетах 40 І серин приклад її пом івагагою єму натрію івагалоа єм 10 мМ
Етзлонний цо Поплісороат ЗО Сорбіт Бе Анетат | ЗО І -треснів првиклал ії пока івагалоб єм натрію івагалоб єм ій М
Еталенний 10 Полиорбат 0 | Сорі:т 495 даетат | ЯК) Готриптофан приклаз 13 паж: івзгалоїб єм) натрію (вага об єм) ій
Еталенний кю Полюсоропк 50 ЯорімЕ бе Анетвх 40 Її ткрозни вриклазл 14 пато іввкагою єм) ватриію івага/лао ємі ібж
Етзлонний Полістрове БО Серспїт За Анетат приклад Ї5 пе івагалаю єм натрію івага/ об єм) із мМ
Еталаонний 100 ПНотпсорбат МО Серігт Б Алнетат | Я Татурнк пинкллл 16 поже івага/зо єм натрію інагало єм ім
Поріввяль- 100 ПНалісороат 50 Сорок а Анцетак | З | аспаранінова нні НИЖ івагаоб єм) натрію кислота вриклал З івапалаб єм і1б мМ
БПорівняль- 10 Полісоронт 50 Борои Бо Ацетат еВ і тістилин ний НЕД Кл У івзгалобв єм) натрію приклад ІВ івагалоб єм) 10 М
Порівняль- 100 Нотсоррат БО Сорт бе Апетит | Ї лізин ний поь івагиізо єм натрію пинклад ої інагалоє єм МЮжМ
Пеарівняль- 100 Нолісородт БО Сеорбк а Ацпетат | 30 І щмінін ний пмь івзвкалов єм) натрію приклад І? івагало єм) іб М (00237) " Амінокислоту або таурин додавали в кількості 595 (вага/об'єм) або менше. 00238) Склади з порівняльних прикладів 9, 10, 11 і 12, які містять аспарагінову кислоту, гістидин, лізин та аргінін, відповідно, ставали твердими після 24 годин зберігання при 50 ж 276.
ІО0О239| Для складів, які містять інші амінокислоти або таурин, вимірювали стабільність після 24 годин зберігання при 5:23С і 50ж2"С, але не було істотної різниці між цими складами та між цими складами й складом із прикладу 1.
І00240| Експериментальний приклад 3. Концентрація білка, концентрація поверхнево- активної речовини та вид цукру
І00241| Для одержання рідких фармацевтичних складів, що підлягають застосуванню в експериментальному прикладі 3, буфер, який містить ацетат натрію, одержували із забезпеченням необхідного рн і додавали в нього сорбіт, маніт, трегалозу або сахарозу. Потім до них додавали антитіло й додавали поверхнево-активну речовину, за рахунок чого одержували зразки, показані в таблиці 11 нижче. Уміст кожного компонента показаний у таблиці 11 нижче. Концентрація буфера означає концентрацію ацетатного аніону. Загальний об'єм становив 1 мл.
(00242) Таблиця 11
Уміст Поверхнево- Цукор Буфер вн знтІштіля активна імгомл! речовиял
Приклад 125 Полісоровк 50 Сорт 37» Ацетат натрію З 4 ОКУ івагалзо єм! івагалюю єм 1 м
Приклаз По Полісорбат БО Сероіт 2095 Ащцщетат натрно З
Ко ОДУ (вакооб єм! івага со єм іо мМ
Приклаїз що Полісорбдт КО Сорогт Зо Ацетвт натрію БЖ в ОКУ: вагалов єм (вагалоб єм! іп мМ
Приклад 145 Палісоровт БО Серіт 37» Ащцетат натрию Зо 7 ОА; вагалію єм! івагала? «мі із
Приклад Но ПолюоронЕ 50 Сорт ЗЗе Алетат натрію 38 8 ЗЛ вактй єм! івагалаб єм іо
Приклад І Пожюсеорбвт ЩО Сорінт 5 Ацетат натрію ЗЕ
З 0.20 інагалай ємі іввгшоа ямі ій мМ
Іриклай 16 Полісоровт ВО Манів бе Ацетат натрию за іп ОЛ595 вагалю ємі (вагв/'єб єм іЗ мі
Приклад 16 Пальсоровт 80 Трегалоза НИ Анцетат нагрів К. тв. Ол вактоб єм івагтиооб єм 1 мМ 12 ОДУ вакгал єм івага'бсо єм ід мМ ; ;
І00243| У складах вимірювали їхню стабільність після 0, 2 і 4 тижнів зберігання за температури 5 х 3"С та їхню стабільність після 2 і 4 тижнів зберігання за температури 40 ж 27"С та відносної вологості 75 їх 595. Результати вимірювання показані в таблицях 12-17 нижче. (00244) Концентрація білка 00245) Уміст високомолекулярних компонентів
(00246) Таблиця 12
Хмет Через В Через 1 Через З Через 2 Через й знтитіла | тижнів тижніпри | тижнінІйп | тижніпрно| тижніпри (Счглалі я ще ще Є
Приклад З 1 11 1 У п б х
Приклад 123 НА. 13 13 15 12
І00247| Як можна бачити з таблиці 12 вище, уміст високомолекулярних компонентів підвищувався з підвищенням концентрації антитіла. Проте за концентрації антитіла в діапазоні від 90 до 145 мг/мл значення вмісту високомолекулярних компонентів після 4 тижнів зберігання при 57С та 40"С, як правило, були низькими. (00248) Концентрація поверхнево-активної речовини 002491 Кількість невидимих неозброєним оком частинок (2 1,00 мкм, « 100,00 мкм) (00250) Таблиця 13
Поверхнева- Через Й Через Через З зктливна тижнів тижніпри тнжні пн речовнна щЕЄ ек шЕ й іІриклалд Полісоровт 80 90 9235 ЗВ х ПО (нагалос ее ііршклал Полісороят 50 вит 3а37 аз х ТО (нагалос ее
Приклад Полісороат 50 957 2878 14572 а 1 оівагав єм 00251) Як можна бачити з таблиці 13 вище, за концентрації поверхнево-активної речовини в діапазоні від 0,02 до 0,195 (вага/об'єм) кількість невидимих неозброєним оком частинок (» 1,00 мкм, « 100,00 мкм) після 4 тижнів зберігання при 40"С становила 10000 або менше. (00252) Вид цукру (00253) Уміст основного компонента (основний пік)
(00254) Таблиця 14
НПукті Терез Й ЗЧерез ї тижні Через й тижні тижнів при НС при МИС
Приклад ММакіт Зк КЕ УК 18 До Євагалай єм
Приклад Трегалоза З За й їі 1025 вага мі
Пішиклал сахароза З За Фі і: НЕз івагллзо єм) (00255) Як можна бачити з таблиці 14 вище, склади, які містять сорбіт, маніт, трегалозу або сахарозу як цукор, демонстрували вміст основного компонента 9895 або більше після 4 тижнів зберігання при 40"С. (00256) Варіанти зарядів (кислотні піки)
І00257| Таблиця 15
Цукор Через тижнів | Через тнжні Черяз і тнжні при НЕ яри НИЄ
Нрнклал 5 Сорот РО а 33,8
Зб свагалую єм
Приклалів Мізніт 18.7 37. 357
Зб свагалую єм
Приклад ії Трегалоза іче КІ за іБагалюв єм
Кия
Беж 00258) Як можна бачити з таблиці 15 вище, склади, які містять сорбіт, маніт, трегалозу або сахарозу як цукор, демонстрували кислотний пік 3595 або менше після 4 тижнів зберігання при 40"С. 002591 Кількість невидимих неозброєним оком частинок (2 1,00 мкм, « 100,00 мкм)
(00260) Таблиця 16
Цтков ЗЧерез В ЗЧерез 2 тижні Через й тижні тижнів при Є при Є
Приклаз Сорок опе ЗУ57 ва5В їх обо інагалзо єм)
Нриказа Міаніт 1025 ваз 45 ів по інагалаю єм
Приклад Трегалоза ЗОЗ 1573 ЗБ
НИ 109 снагагою єм
Приклад Сахароза 1746 2415 І 13 Ко свагал єм (00261) Кількість невидимих неозброєним оком частинок (2 10,00 мкм, « 100,00 мкм) (00262) Таблиця 17
Нукор Через б | Через 2 тижні| Через З тижні тижнів при НС при НИЄ
Прнклял Сорбіт 128 І 115 х З95івагалб'єм)
Приклад Меаніт за 37 дя бЗоівагьоф'єм)
Прнклад Трегалоза 42 15 за 1ї 1Об5івагьоб'єм)
Прнклял Сахароза ча 4 115 1: 1О55гвагалн єм! 10 І00263| Як можна бачити з таблиць 16 і 17 вище, у складах, які містять сорбіт, маніт, трегалозу або сахарозу як цукор, кількість невидимих неозброєним оком частинок (2 1,00 мкм, « 100,00 мкм) після 4 тижнів зберігання при 40"С становила 15000 або менше, і кількість невидимих неозброєним оком частинок (2 10,00 мкм, « 100,00 мкм) після 4 тижнів зберігання при 40"С становила 200 або менше.
І00264| Експериментальний приклад 4. Вид поверхнево-активної речовини й вплив хелатуючого засобу
І00265| Для одержання рідких фармацевтичних складів, що підлягають застосуванню в експериментальному прикладі 4, буфер, який містить ацетат натрію, одержували із забезпеченням необхідного рН і додавали в нього сорбіт. Потім до них додавали антитіло й додавали поверхнево-активну речовину або суміш поверхнево-активної речовини та хелатуючого засобу, за рахунок чого одержували зразки, показані в таблиці 18 нижче. Уміст кожного компонента показаний у таблиці 18 нижче. Концентрація буфера означає концентрацію ацетатного аніону. Загальний об'єм становив 1 мл. (00266) Таблиця 18
УМмЕт Неоверхнево- Нукав Буфер з Хелатую- ажтнтіла активиназ чний засіб імгі мл) вечовина ТЕПТАХ
Нриклал 13 120 Полюсроат 50 С ороЕ Ацетат за ау я натрію іввгалоб єм інагалос єм і1бмМм 1
Приклал 13 ІЗ ТПолпісоровт 20 Сераїт Ацетвт за івагалію єм) івагалю єм 10 «М і
Приклад ії ІІ Наолаокгсамер Сорос лцетат за 155 а натрію
Но івага/об єм ід мМ
Івагабоо єм І:
Порівняль- 120 Полісоровт Я Сюроіт Ацетзвт за | Обі мг/мл нни пл я натрію» приклад 13 іввгалов єм (вагв/сб єм ій мМ
Повівняль- 120 Полісоровт 20 Серот Анетат ЗО бу мгляал чний пд Уа натрію приклад 14 івагалею єм! Іванка об єм і М
Повівняль- ла Полоксамер схроіт Ацетат За 0 ббзмгомл нний 1885 та натрію приклалії Па івагв/об єм ібжМ івагалзо єм |:
(00267) У складах, показаних у таблиці 18 вище, вимірювали їхню стабільність після 0, З і 6 тижнів зберігання за температури 5 хз 3"С, за температури 25 5 27С та відносної вологості 60 ж 595, і за температури 40 хз 2"С та відносної вологості 75 ж 595 у закритих умовах. Результати вимірювання показані в таблицях 19-20 нижче. (00268) Вид поверхнево-активної речовини 00269) Кількість невидимих неозброєним оком частинок (2 10,00 мкм, « 100,00 мкм) (00270) Таблиця 19
Поверхнева | Через | Через | Через | Через | Через | Через | Через -акунвна В 3 в 3 Ех 3 в печеовина тижнів | тижні | тижнів о | тижні | тижнів | тижні тижнів при ври нИн шин нин при ВЕНЕ
Ме же м рн У ще щи
Приклад | Полісороят я 148 че за 52 ав 53 1з ща ікагвлоб єм іїїрниклад 0 МПолюороат зві 55 І ха Зо 155 ви: ії за оче; івагалас єв іїрнклал о Палоксамер ВУ во 86 т о з гою 1х 158 івагаю єм (00271) Як можна бачити з таблиці 19 вище, у складі з прикладу 13, який містить полісорбат 80 як поверхнево-активну речовину, кількість невидимих неозброєним оком частинок (2 10,00 мкм, « 100,00 мкм) після б тижнів зберігання при 40"С становила 100 або менше (найменша), а у складі з прикладу 15, який містить полоксамер 188 як поверхнево-активну речовину, кількість невидимих неозброєним оком частинок (2 10,00 мкм, « 100,00 мкм) після 6 тижнів зберігання при 407С становила 2000 або більше (найбільша). (00272) Вплив хелатуючого засобу (ЕОТА)
І00273| Швидкість окислення (Меї 255 важкого ланцюга)
(00274) Таблиця 20
Хаелатувечий | Через ЙО Через 5 Через б Через 5 Через й зас ЖЕНА) тижнів тижні тижнів тижні хнЖжнїв тввоС | ви ЄС | вра Є при НЄ | яри НС опрякаіх 0-09 я | м |з
Порівняль- Ох мт/чл 15 їх 1 за 33 ния приклал 13
ПНарівняль- а мгомл 73 1 в: а 33 нна приклал 13
Порівняль- Оз мг/мл 1,8 19 15 З 538 ни приклад 15 (00275) Як можна бачити з таблиці 20 вище, у складах із порівняльних прикладів 13-15, які містять хелатуючий засіб (ЕОТА), швидкість окислення Меї 255 важкого ланцюга після 6 тижнів зберігання при 40"С підвищувалась порівняно з такою в складах із прикладів 13-15, які не містять хелатуючий засіб (ЕОТА).
І00276| Експериментальний приклад 5. Стабільність протягом тривалого часу
І00277| Для одержання рідкого фармацевтичного складу, що підлягає застосуванню в експериментальному прикладі 5, буфер, який містить ацетат натрію, одержували із забезпеченням рн 5,0 і додавали в нього сорбіт. Потім до них додавали антитіло та додавали поверхнево-активну речовину, за рахунок чого забезпечувалося одержання зразка, показаного в таблиці 21 нижче. Уміст кожного компонента показаний у таблиці 21 нижче. Концентрація буфера означає концентрацію ацетатного аніону. Загальний об'єм становив 1 мл. (00278) Таблиця 21
Хміст Поверхнево- Нукор Буфер в антитіла аитшивва їмгімл) речовнний
Приклал 120 Полісоровт ВО Сероріт Анцетак Зо 15 ПКУ гвагалой єм в натрію івагала єм ФВ М
00279) У складі, показаному в таблиці 21, вимірювали його стабільність після 0, З та 6 місяців зберігання за температури 5 5 3"С у закритих умовах. Результати вимірювання показані в таблицях 22-27 нижче. (002801 Кількість невидимих неозброєним оком частинок (2 10,00 мкм, « 400,00 мкм) 00281) Таблиця 22
Через В Через 3 Через Через З Через І місяців пря місяці при | місяців при | місннів при | місяців при ко де ке хо ве
І00282| Як можна бачити з таблиці 22 вище, кількість невидимих неозброєним оком частинок (2 10,00 мкм, « 400,00 мкм) у складі з прикладу 16 після 12 місяців зберігання при 57С становила в межах 100 або менше. (00283) Уміст інтактного імуноглобуліну (95 інтактного Ід) (00284) Таблиця 23
Через В Через З Через й Череї З Через ІЗ місяців ри мМмаяніпри | місяців при | місянів нрих | місяців при ке ще ос я 5
І00285| Як можна бачити з таблиці 23 вище, уміст інтактного імуноглобуліну З у складі з прикладу 16 після 12 місяців зберігання при 5"С становив не менше 9495 або більше. (00286) Уміст інтактного важкого ланцюга та легкого ланцюга (95 інтактного НС С)
І00287| Таблиця 24
Через В Через і Через Через З Через 12 мінців ни | місяніпри 0 місянів при | місяців фрі | місяців при ке Бо ка ка о
І00288)| Як можна бачити з таблиці 24 вище, уміст інтактного важкого ланцюга та легкого ланцюга в складі з прикладу 16 після 12 місяців зберігання при 5"С становив не менше 9995 або більше.
І00289| Уміст високомолекулярних компонентів
00290) Таблиця 25
Через Й Через З Через 5 Через З Через 2 мкяців при о| місяніншри | місяців при | місяців при | лхисяців при ке ще Є ще ще 00291) Як можна бачити з таблиці 25 вище, уміст високомолекулярних компонентів у складі з прикладу 16 після 12 місяців зберігання при 5"С становив не вище 1,095 або менше.
І00292| Уміст низькомолекулярних компонентів 00293) Таблиця 26 «Через Й Через З Через а Через З Через З мікянІв при | місяціпри | місяніІв при зисяпів при | місяців при ка с ще с Кай 00294) Як можна бачити з таблиці 26 вище, уміст низькомолекулярних компонентів у складі з прикладу 16 після 12 місяців зберігання при 5"С становив не вище 0,495 або менше. (00295) Афінність зв'язування з ТМЕ-а 00296) Таблиця 27
Через Й Через 5 Через 5 Через З Через 12 місяців прно| місянінри | місяців при | місянів прно| місяців при ке ще ме ще С
І00297| Як можна бачити з таблиці 27 вище, афінність зв'язування з ТМЕ-а складу з прикладу 16 після 12 місяців зберігання при 5"С становила не менше 9595 або більше.
І00298| У складі з прикладу 16 вимірювали його в'язкість після 0, 0,5, 1, 2 ї З місяців зберігання за температури 40 хз 2"С у закритих умовах і його в'язкість після 6 місяців зберігання за температури 5 5 3"С у закритих умовах. Результати вимірювання показані в таблиці 28 нижче. 00299) В'язкість (СП)
І0ООЗО0І| Таблиця 28
Через В Через ВК Через і місянь Через й місяців місяців при прин Я мкяпів при я ка
Коо)
Зо
Ї0ООЗО1| Як можна бачити з таблиці 28 вище, в'язкість складу з прикладу 16 зберігалася на низькому рівні (8,0 СП) після 1 місяця зберігання за температури 40"С ж 27С та зберігалася на низькому рівні (4,0 СП) після 6 місяців зберігання за температури 57С ж 376.
ПЕРЕЛІК ПОСЛІЛОВНОСТЕвИ «110» СкллтТвтОонН ТНК. «1205 СТАБІЛЬНИЙ РІДКИЙ ФАРМАЦЕВТИЧНИЙ СКЛАД «1305 свЕ2о17022рст «150 кв 10-2016-0083039 «15 2018-08-30 «160 19 «1 ТАС» кОогасепстп 3.0 -2105 1 -8115 б «В Білок «13» Штучна посліловність «220 «иа Антитіло «4005 1
СіпоВБрє Уві біу бек Зехс
1 5 сеЩТ05 ра «еА ох З «2125 Білок «їх Штучна послідовність
Саня «вах днтитіла «400 е тус Аїаз вехг 1 «10 З «ш1ї1 а «2125 Білок «2135 Штучна послідовність ск какось я Антитіла
«4905 З сіп сїп Зая Ні бер Терр Его Ре ТБ 1 5 «2105 4 «1 В «1» Білок 2» Штучна послідсовністев «вах «ВЕУ Антитіла «400» 4
Сіл Впе 115 Бе бек о Авай Нів Тк 1 й «2195 5 «2115 10 «12 Білою «2135 Штучна послідовність «пр» «еВ днититіло
«400 З
Ге Аку бек Тув біг ї1е Ази бек АТа ТП 1 5 19 «10» Б «ех 11 «Ще Білок -2135 Штучна послідовність «ред сива» Антитіло «а00х з
Заг Агу дяп Тук ТУК взіу Бек тик Тук Авр о Тур 1 З 19 «210» 7 «8115 Тїо7 «Ще Білок «ах Штучна послідовність
«ге
Код Антитіло «ОО 7
Авр тії цем Гей Тс бів бек Рко А1їа І1е ЦПез Зесг Уаї Вер Рго 1у 1 З нщо ї5 віч Ага Уаї век Рпе век Сув Акч А1їа бек б5Біп Рпе Уві біу век Бек о що Зо
І1е Нів Тгр Ту ід сів Ак ТВ оАвв Сіу Бек Рко Ак Тей Пес І1е зі ЩО ї5
Тув Ту Дія бек Сім бек Мехк Вех с1іу І1е Рго Бек Ака Рів Беж С1У 5О во 6о
Бек сІу Бек щіУу ТЕ даю пе ТЕ тей бек ТІ двп оТтТЦцЕ Узі бБіч вет б то Не: 5 ім Авр т1еє А1іа Авр Тук Тук Суз б5Біп біп бек Нія дек Тер Бкгое Ре. в а ЗБ
Тк Бе бБіу Бех сщіу так АХап рей 5 Маї Гала
«210 В «211» 119 «155 Білок «818» Штучна послідевність «а» ши Антитіла «Ох В - Уаї Пув пед 51 бій Бек БІу Б1у СТУ Пец Укі біп Бго Ту сту 1 5 то І5
Зех Ме був пе бек Су Уаї Аза бер ЗІ Рлеє Іїє Ріе бек оАвп Нія 5 0
ТЕр Мес Авп оТгр аї Ата бій Бек Ркго біч Пув сє1у пен 01 ТЕв Уаї за дО до діа 51 І1е Аге Баг був бер Іїе Ав вет АТа Тк Ні Тук А1Тїа 51 за в
Зежх Уаї Ппуа 51уУу дга Раз Тк Ії бек Ака Ар дар век Гув ек АТа б5 то 75 во
Зб чаї ТУК Пец БбІпП Ме Тих Авр опейп Ак Тк сій дев То сіу Уваії Тук 85 В) З
Ту Сув бет Акуд Ав Тукє Ту бі бек Те Ту Авр о Тую тТЕр остІУу щ51п 100 105 110 сіу Тпт Те пес Ту Уаії бехг 1175 «1 З «2115 пов «21 Білок «РІ Штучна послідовність «кг са» днтитіло «Ах 5
Мес АзроРпе віп Уаї сів Іїе Іїе бег ЕНе Бей Те І1е бек Аїа Бег 1 З 10 ї5
Уаї Іїе Меб бек Ака сіу Ар о Іїе Пемз ГПемш ТЕ сіп бек Рез Аза Ії а а Зо
Тїєч Бек Уві век рРКо б51У бій дко Ууа1ї бек РПе бер Сув Ару Ала вет а 49 45 сп Рбе уа1і сіу Зек Бек т1їе Ні Тгр о тТук Бій сів Ак Тах Авт сіу о 5 бо ет ро Ага пеш тем ІчІїе Гру Тук Аїа Бек Січ Бек Мех Беж біу Ше що ТО 5 50
Рго дет Ака Ре бек біу Зек зч1іу Бек с5ІУ ТЕ Ар Ре Ту Ббечп бес 85 о 5 ї1е Ап Тр оУаї сім беж біз Ар о Т1е Аза АвроТує Тук Сув біпй СТ 1900 195 То век Нів Ветг Тгр Ре Ре Тр Рпе бБіу бек б5іу Тк Авп пей біц Уві 115 120 125
Ту Ака Тк уві Аїа АТа Рко Бех уа1 Рце Ії1е РЦеЕ Рез Рко щдеїг Адр 139 135 149 бій бів печ був бек біу Тег Аїаз Бер уа1 Уаі Сув ле) Тео Авп дя 145 159 155 60
Епе Тук Ркб Аква Б5із Аза Пув Уві біп Тер пув Уві! дер АвпоАтча Ге 65 ї7о0 175
ЗІп беї 51іУ Авп бе б іп біц дей Уа1і ТЕ БІ біп Ав бБег ПУув Авр 180 85 159
Бер ТЕ Тук дек бе бес бег Тих Пец Трс оГен бер гув Аїа Авр о Тук 195 200 5 їзіч Бпув Нів пу уаї Тук АТа Сув б1іш Уаї Тв Нів б5іп о біУу Пейп Бек
ВІ 215 220
Вег рхо Уаї ТЕ пу Бек Рре Аа АКТ сіУу Зі Сув шо 230 235 «Ох 16 «гії» 463 «2 Білок ка Штучна послідовність «ех «ря Антитіла «400 що
Мес ву Тир о беї Бей Іїє Тец Гей БПпе лей Уві Аза Уаії Ада Тк Ах 1 З то 15
Ууаї ей реї Січ Уа1ї Ппув їец зі від век 51Уу БбіУу біу ей Уаї іп -О 25 Зо
Рхо ві ску бек Мебї пу їєц бег Сув Уаї Азїа бек Б1у Рбе Т1є Ріє
Зо до ї5
Зет йвй нів Тв ме Авп оТкр уві Ак іп бек Еко Ба ув щ51іу Гей
БО 55 во -ічЧ Тер УуВ1 АТа 5Тч т112е Аку бе опув бек ІТїе Авп бБет Аза ТПг о Нів
Бб5 7 ТЗ во
Туєк Аївз бі бек Уа! Іув Сіу Ака Ре ТНг Ії бек Акад Ар Авр ес в5 о з5
Туз бек Аза Уаі1 Тук тей СсСіп Меє ТИЖ Ар їй Ага Тк 5Тп дев ТЕ 190 105 110 сіу Ууаї Тук тук Су Веїг Ак дай Тут тТук сбіу Бек Тпг о Тук дер тТук 115 120 125 тер ошіу біль біу ТВ тю пеп Так УяІї Зег Зех о Аза бег Тк ув зал 130 135 14 гГго бег Уаії Рпе Ро єї Аза Рго беї Бек гпув век ТВ ет Бі щу
145 130 155 150
ТвЕ АтТа Аза пе сІ1Уу Сув Бей маї був Авр и тТук Рпе Ртбо БІ Рко Уаї 165 170 178.
Так Уві бес Тр Авт Бек 51у Аїа Геч Тпх бек 51іу Уаї Нів ТП Епе 180 185 150
Еге о Аія Уаї ей сій ек Бек сі тей тус Бек Пен вас век Уві Уаї 155 по 205
Так Уві Ркго Бек бек бек меч бїУу Тк бів ТЕ лук Гіє Сув дви Уаї
ЩО 15 во
Авип онів цув Рко бек Дап о Таж Був Уаї Авр цу цув Маї біз Рко Був пав 230 235 А зЗек Сув дв Туя Тк нів Тпг оСув рРто рРЕо Суд рго АТаА рго Зіч Пей -5О шва їєп Біу 1у Рко Бек Уаї Ре тей Ре Рго Рко пу Бо Буз Авр о те го 255 ТО
Песп Ме ті бер о Агу Тс Рго 51) Маї Ти Сув Ууаї Чаї чаї Авзюо Маї 275 280 285
А чеї Нів ЗІ Авр ро сій Ууаї Був РЦєЄ дво оТкр о тує Ма1 Авр бу Уаї 280 295 300 с-5і Уві Нів Авпй Алла ГПув ТБ: Ппув Ро Ак Бій стій іп о ТУук Авт бес 305 зт 315 зр
Тк тує Ахя Уаї Уаї вет Уаї Ппей Тве Ущді ей нів Сів Авро Тер ей за ЗО 335 ввп му пув БІ тує Пув Сув цу Уаї Бек Авипи Був Ада Гецч Рко Ата за за 3З5О
Его Т1є 51 був Твг Т1іе бек пу АТїа Був о сг біп Рго Ажго біз Рко
З55 Зв зе -5іп Уаї Тук Тип Тем Рго Рхто бетх Агу Авробій Ппей;п тис пуд Авт. зів. ато аз зви чаї век Пец ТЦЕ Сув теп Уві Був 51Уу Рпе о тук РІЗ век Авро Т1е Ата 355 зо за5 що
Чаї -іп ТЕр бій бек Ав б1у 5іп Ргро ТМ Авсп о АвпоТтТую Пув ТпПк Те 405 410 415
Его Бжбо Уаї Тео Авр о Бек АбвБр о зі Бек Рпе ЕПе Геї Тук Бек гпув Гей 120 425 430
ТЕ УуУа1 дво Був Бек Ач Тер оп 1п с1у Ав Уві РПе вед Сув Вед 435 44о ДАВ
Уаї Мес нів сій Аїа їз Ніз Ави Нів Тук Тр обія Був Бек цецд ес ївб їБВ їб6О
Бен бБег Рго сі ГУБ дев

Claims (19)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Стабільний рідкий фармацевтичний склад, який містить: (А) інфліксимаб; (В) поверхнево-активну речовину; (С) один або більше, вибраних з групи, що складається з сорбіту, маніту, сахарозх або трегалози; та (0) буфер, що містить ацетат або гістидин.
2. Стабільний рідкий фармацевтичний склад за п. 1, де інфліксимаб (А) міститься в концентрації 10-200 мг/мл.
3. Стабільний рідкий фармацевтичний склад за будь-яким із пп. 1 і 2, де поверхнево-активна речовина (В) включає полісорбат, полоксамер або їх суміш.
4. Стабільний рідкий фармацевтичний склад за будь-яким із пп. 1-3, де поверхнево-активна речовина (В) включає полісорбат 20, полісорбат 40, полісорбат 60, полісорбат 80 або суміш двох або більше з них.
5. Стабільний рідкий фармацевтичний склад за будь-яким із пп. 1-4, де поверхнево-активна речовина (В) включає полісорбат 80.
6. Стабільний рідкий фармацевтичний склад за будь-яким із пп. 1-5, де поверхнево-активна речовина (В) міститься в концентрації 0,02-0,1 95 (вага/об'єм).
7. Стабільний рідкий фармацевтичний склад за будь-яким із пп. 1-6, де один або більше, вибраних з групи, що складається з сорбіту, маніту, сахарози або трегалози (С), містяться в концентрації 1-10 95 (вага/об'єм).
8. Стабільний рідкий фармацевтичний склад за будь-яким із пп. 1-7, де буфер (0) містить ацетат.
9. Стабільний рідкий фармацевтичний склад за будь-яким із пп. 1-84, де буфер (0) має концентрацію 1-50 мМ.
10. Стабільний рідкий фармацевтичний склад за будь-яким із пп. 1-9, який має рН 4,0-5,5.
11. Стабільний рідкий фармацевтичний склад за будь-яким із пп. 1-10, де склад не містить аспарагінової кислоти, лізину, аргініну або їх суміші.
12. Стабільний рідкий фармацевтичний склад за будь-яким із пп. 1-11, де склад не містить масі, КСІ, Мак, КВг, МаВг, Маг2505, МазСМ, К»зОх або їх суміші.
13. Стабільний рідкий фармацевтичний склад за будь-яким із пп.1-12, який не містить хелатуючого засобу.
14. Стабільний рідкий фармацевтичний склад за будь-яким із пп. 1-13, який характеризується в'язкістю від 0,5 СП до 10 сП після 1 місяця зберігання при 40:22 "С або в'язкістю від 0,5 СП до 5 СП після 6 місяців зберігання при 5:23 "С.
15. Стабільний рідкий фармацевтичний склад, який містить: (А) 90-145 мг/мл інфліксимабу; (В) 0,02-0,1 95 (вага/об'єм) поверхнево-активної речовини; (С) 1-10 95 (вага/об'єм) одного або більше, вибраних з групи, що складається з сорбіту, маніту, сахарози або трегалози; та (ОБ) 1-50 мМ буфера, що містить ацетат або гістидин.
16. Стабільний рідкий фармацевтичний склад за будь-яким із пп. 1-15, який призначений для підшкірного введення.
17. Стабільний рідкий фармацевтичний склад за будь-яким із пп.1-16, щодо якого не здійснюють стадію відновлення, стадію розбавлення або і стадію відновлення, і стадію розбавлення перед застосуванням.
18. Попередньо заповнений шприц, заповнений стабільним рідким фармацевтичним складом за будь-яким із пп. 1-17.
19. Автоматичний пристрій для ін'єкцій, який містить попередньо заповнений шприц за п. 18. 0 КомпютернаверсткаМ, Мацелої 00000000 ДП "Український інститут інтелектуальної власності", вул. Глазунова, 1, м. Київ - 42, 01601
UAA201812485A 2016-06-30 2017-06-28 Стабільний рідкий фармацевтичний склад UA122610C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR20160083039 2016-06-30
PCT/KR2017/006855 WO2018004260A1 (ko) 2016-06-30 2017-06-28 안정한 액체 약제학적 제제

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA122610C2 true UA122610C2 (uk) 2020-12-10

Family

ID=60787364

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201812485A UA122610C2 (uk) 2016-06-30 2017-06-28 Стабільний рідкий фармацевтичний склад

Country Status (34)

Country Link
US (1) US11951207B2 (uk)
EP (2) EP3479819B1 (uk)
JP (2) JP7082070B2 (uk)
KR (3) KR20180003452A (uk)
CN (1) CN109310628A (uk)
AU (2) AU2017287743C1 (uk)
BR (1) BR112018076377A2 (uk)
CA (1) CA3028238C (uk)
CL (1) CL2018003662A1 (uk)
CO (1) CO2018013689A2 (uk)
CR (1) CR20180599A (uk)
CU (1) CU24561B1 (uk)
DK (1) DK3479819T3 (uk)
DO (1) DOP2018000290A (uk)
EA (1) EA201892653A1 (uk)
EC (1) ECSP18093651A (uk)
FI (1) FI3479819T3 (uk)
GE (1) GEP20217249B (uk)
IL (1) IL263630B2 (uk)
JO (1) JOP20180125B1 (uk)
LT (1) LT3479819T (uk)
MA (1) MA45562A (uk)
MX (1) MX2018015960A (uk)
NI (1) NI201800139A (uk)
PE (1) PE20190448A1 (uk)
PH (1) PH12018502670A1 (uk)
PT (1) PT3479819T (uk)
RS (1) RS65395B1 (uk)
SG (1) SG11201811320YA (uk)
TN (1) TN2018000443A1 (uk)
TW (1) TWI736643B (uk)
UA (1) UA122610C2 (uk)
WO (1) WO2018004260A1 (uk)
ZA (1) ZA201808476B (uk)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8883146B2 (en) 2007-11-30 2014-11-11 Abbvie Inc. Protein formulations and methods of making same
AU2018207367B2 (en) 2017-01-11 2024-02-15 Celltrion Inc. Stable Liquid Formula
KR20190024572A (ko) * 2017-08-30 2019-03-08 (주)셀트리온 TNFα 관련 질환을 치료하기 위한 피하 투여 요법
WO2020060183A1 (ko) * 2018-09-18 2020-03-26 삼성바이오에피스 주식회사 트라스투주맙 항체 안정화 액체 제제
EP3865154A4 (en) * 2018-10-10 2022-11-09 Astellas Pharma Inc. PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING ANTIBODY FAB FRAGMENT COMPLEX AT LABELED ANTI-HUMAN SITE
EP3927729A4 (en) 2019-02-18 2023-10-11 Eli Lilly and Company THERAPEUTIC ANTIBODY FORMULATION
CN111686247B (zh) * 2019-03-13 2022-07-29 苏州康乃德生物医药有限公司 包含人白介素-4受体α的抗体的液体组合物
JP2022525556A (ja) * 2019-03-18 2022-05-17 アルヴォテック エイチエフ Ｔｎｆ－アルファ抗体の高濃度水性製剤
CN110095615A (zh) * 2019-05-27 2019-08-06 山东艾科达生物科技有限公司 一种测定超敏c反应蛋白含量的试剂盒
CN110585430B (zh) * 2019-09-29 2023-09-08 华博生物医药技术（上海）有限公司 一种人源化抗人il-17a单克隆抗体的药物组合物
KR20220152540A (ko) * 2020-03-13 2022-11-16 삼성바이오에피스 주식회사 안정성이 증진된 액상 약제학적 조성물
CN115361971A (zh) * 2020-04-06 2022-11-18 里兰斯坦福初级大学理事会 抗体制剂
AU2022348349A1 (en) * 2021-09-16 2024-05-02 Aprogen Inc. PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING ANTI-TNFα ANTIBODY
CN113940997B (zh) * 2021-12-21 2022-04-08 迈威(上海)生物科技股份有限公司 一种双特异性抗体的稳定制剂
TW202333788A (zh) * 2021-12-28 2023-09-01 大陸商江蘇先聲藥業有限公司 一種抗ｔｎｆｒ２抗體藥物組合物

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4861335A (en) 1985-07-26 1989-08-29 Duoject Medical Systems Inc. Syringe
US5085642A (en) 1989-07-17 1992-02-04 Survival Technology, Inc. Conveniently carried frequent use autoinjector
US6284471B1 (en) 1991-03-18 2001-09-04 New York University Medical Center Anti-TNFa antibodies and assays employing anti-TNFa antibodies
DE69319753T2 (de) 1992-11-19 1999-04-15 Galli Rosaria & C Automatische injektionsvorrichtung für vorgefüllte spritzen
DE4438360C2 (de) 1994-10-27 1999-05-20 Schott Glas Vorfüllbare partikelarme, sterile Einmalspritze für die Injektion von Präparaten und Verfahren zu ihrer Herstellung
JO3000B1 (ar) * 2004-10-20 2016-09-05 Genentech Inc مركبات أجسام مضادة .
ZA200710109B (en) * 2005-06-07 2009-10-28 Esbatech Ag Stable and soluble antibodies inhibiting TNFALPHA
US8349322B2 (en) 2008-06-25 2013-01-08 ESBATech, an Alcon Biomedical Research Unit, LLC Stable and soluble antibodies inhibiting VEGF
SG175188A1 (en) * 2009-05-04 2011-11-28 Abbott Biotech Ltd Stable high protein concentration formulations of human anti-tnf-alpha-antibodies
US9345661B2 (en) 2009-07-31 2016-05-24 Genentech, Inc. Subcutaneous anti-HER2 antibody formulations and uses thereof
EA033387B1 (ru) * 2012-01-23 2019-10-31 Regeneron Pharma СТАБИЛИЗИРОВАННЫЕ СОСТАВЫ, СОДЕРЖАЩИЕ АНТИТЕЛА ПРОТИВ Ang-2
AU2013221635B2 (en) * 2012-02-16 2017-12-07 Santarus, Inc. Anti-VLA1 (CD49a) antibody pharmaceutical compositions
AU2013255413C1 (en) 2012-03-07 2016-03-24 Cadila Healthcare Limited Pharmaceutical formulations of TNF-alpha antibodies
WO2013186230A1 (en) 2012-06-12 2013-12-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical formulation for a therapeutic antibody
FR2994390B1 (fr) 2012-08-10 2014-08-15 Adocia Procede d'abaissement de la viscosite de solutions de proteines a concentration elevee
US9592297B2 (en) 2012-08-31 2017-03-14 Bayer Healthcare Llc Antibody and protein formulations
TWI698253B (zh) 2012-09-07 2020-07-11 美商柯赫勒斯生物科學有限公司 阿達木單抗（ａｄａｌｉｍｕｍａｂ）之穩定水性調配物
FR2995214B1 (fr) 2012-09-10 2014-11-21 Adocia Solution a viscosite reduite de proteine a concentration elevee
CN104854133B (zh) * 2012-10-12 2018-10-30 新加坡科技研究局 用于制备重组抗体治疗剂的最佳重链和轻链信号肽
EP2911693A4 (en) * 2012-10-25 2016-04-27 Medimmune Llc STABLE, LOW-VISIC ANTIBODY FORMULATION
US20140161790A1 (en) * 2012-11-19 2014-06-12 Xencor, Inc. Engineered immunoglobulins with extended in vivo half-life
BR112015017619A2 (pt) 2013-01-24 2017-11-21 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd formulação líquida, uso de uma formulação, e, kit
US10376582B2 (en) 2013-10-16 2019-08-13 Outlook Therapeutics, Inc. Buffer formulations for enhanced antibody stability
CN104666242B (zh) * 2013-11-26 2018-01-02 信达生物制药(苏州)有限公司 一种稳定的抗TNF‑α抗体制剂及其用途
CN104707146B (zh) 2013-12-16 2019-04-16 浙江海正药业股份有限公司 一种含有阿达木单抗的药物组合物
IN2014MU01248A (uk) * 2014-04-02 2015-10-09 Intas Pharmaceuticals Ltd
ES2600488T3 (es) * 2014-05-23 2017-02-09 Ares Trading S.A. Composición farmacéutica líquida
HUP1400510A1 (hu) * 2014-10-28 2016-05-30 Richter Gedeon Nyrt Gyógyászati TNFalfa ellenes antitest készítmény
WO2016103093A1 (en) 2014-12-23 2016-06-30 Pfizer Inc. Stable aqueous antibody formulation for anti tnf alpha antibodies
BR112017016636A2 (pt) * 2015-02-13 2018-04-03 Sanofi Sa formulação líquida estável para anticorpos monoclonais
AR118191A1 (es) 2019-02-28 2021-09-22 Celltrion Inc MÉTODOS PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES RELACIONADAS CON TNFa

Also Published As

Publication number Publication date
IL263630A (en) 2019-01-31
EP4338752A3 (en) 2024-04-03
EP3479819A4 (en) 2020-02-26
JOP20180125B1 (ar) 2022-09-15
MA45562A (fr) 2019-05-08
AU2020201249A1 (en) 2020-03-12
EP4338752A2 (en) 2024-03-20
ZA201808476B (en) 2020-08-26
IL263630B2 (en) 2023-06-01
CR20180599A (es) 2019-04-09
ECSP18093651A (es) 2019-01-31
CN109310628A (zh) 2019-02-05
CU24561B1 (es) 2022-01-13
KR20180097471A (ko) 2018-08-31
CL2018003662A1 (es) 2019-03-15
CO2018013689A2 (es) 2019-01-18
AU2017287743B2 (en) 2020-01-30
KR20180003452A (ko) 2018-01-09
AU2017287743C1 (en) 2020-10-01
FI3479819T3 (fi) 2024-04-17
PT3479819T (pt) 2024-04-15
TWI736643B (zh) 2021-08-21
PH12018502670A1 (en) 2019-10-07
KR102397713B1 (ko) 2022-05-13
BR112018076377A2 (pt) 2019-03-26
JP7405324B2 (ja) 2023-12-26
RS65395B1 (sr) 2024-04-30
CA3028238C (en) 2024-01-02
US11951207B2 (en) 2024-04-09
EA201892653A1 (ru) 2019-05-31
MX2018015960A (es) 2019-03-21
CU20180154A7 (es) 2019-08-06
KR102229274B1 (ko) 2021-03-18
JOP20180125A1 (ar) 2019-01-30
EP3479819A1 (en) 2019-05-08
KR20210042052A (ko) 2021-04-16
GEP20217249B (en) 2021-04-26
WO2018004260A1 (ko) 2018-01-04
EP3479819B1 (en) 2024-01-24
LT3479819T (lt) 2024-04-25
AU2020201249B2 (en) 2021-07-15
TW201806617A (zh) 2018-03-01
AU2017287743A1 (en) 2018-11-22
DK3479819T3 (da) 2024-04-15
PE20190448A1 (es) 2019-03-29
TN2018000443A1 (en) 2020-06-15
JP2022122941A (ja) 2022-08-23
DOP2018000290A (es) 2019-02-15
CA3028238A1 (en) 2018-01-04
NI201800139A (es) 2019-03-25
NZ748101A (en) 2020-11-27
JP2019525902A (ja) 2019-09-12
US20210000743A1 (en) 2021-01-07
JP7082070B2 (ja) 2022-06-07
SG11201811320YA (en) 2019-01-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA122610C2 (uk) Стабільний рідкий фармацевтичний склад
CN109562173B (zh) Pd-1抗体制剂
JP2015521593A (ja) 抗体製剤
MX2015004668A (es) Formulacion estable de anticuerpos de baja viscosidad.
US11433029B2 (en) Formulation of an antibody and use thereof
US10980881B2 (en) Stable liquid formula having an anti-TNFalpha antibody, acetate buffer and glycine
CN104955478A (zh) 用于制备抗体的高浓度液体制剂的方法
US20230048612A1 (en) Programmed cell death receptor 1 antibody formulation and use thereof
US11730698B2 (en) Stable liquid pharmaceutical preparation
JP2022028075A (ja) 免疫寛容を誘導する抗体、誘導されたリンパ球、また誘導されたリンパ球を用いる細胞治療剤治療法
CA3115708A1 (en) Formulations of anti-rsv antibodies and methods of use thereof
US20220332825A1 (en) Bispecific protein
EP3677596A1 (en) Method for treating tnf -related disease
CN116688115B (zh) 一种PD-L1/TGF-β双功能融合蛋白制剂及其用途
NZ748101B2 (en) Stable liquid pharmaceutical preparation
TW201836637A (zh) 含有抗體之液體製劑