KR101759694B1 - 아미노산을 함유하는 단백질 제제 - Google Patents

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Abstract

적어도 하나의 아미노산을 함유하는 안정한 단백질 제제가 제공된다. 특정 구현예에서, 적어도 두 개, 또는 세 개, 또는 네 개, 또는 그 이상의 아미노산인 아미노산 조합이 포함된다. 상기 아미노산을 포함함으로써, 상기 제제는 낮은 점도를 가지고, 상기 제제 내 단백질은 고농도에서도 물리적, 화학적 및 생물학적으로 안정하다. 추가적 구현예에서, 상기 아미노산을 포함함으로써, 상기 제제 내 단백질은 고농도에서도 물리적, 화학적, 및 생물학적으로 안정하다.

Description

아미노산을 함유하는 단백질 제제{PROTEIN FORMULATIONS CONTAINING AMINO ACIDS}
본 발명은 일반적으로 안정한 단백질 제제 및 그의 제조 및 용도에 관한 것이다.
약학적 단백질 및 폴리펩티드는 생물 의약품 중에서도 다루기 힘든 제제 도전을 제기한다. 약학적 단백질은 소화 과정에 의하여 분해되므로 종종 경구 투여될 수 없다. 이들은 피부를 효과적으로 통과하기에 지나치게 크기 때문에 경피 투여 또한 단백질에 적합하지 않다. 하나의 인슐린 제품이 시장에 도입될 정도로 폐 전달이 개발되었으나, 성공은 제한되었다.
그 결과, 약학적 단백질은 전형적으로 주사에 의하여 투여되나; 주사용 단백질을 제제화하는데 또한 문제점이 있다. 전형적인 용액 내 단백질은 일반적으로 불안정하다. 이들은 화학적 및 물리적 과정 모두에 의하여 탈아미드화, 응집 및 침전과 같이 분해되기 쉽다. 응집, 침전 및 점도는 특히 높은 단백질 농도에서 대부분의 단백질에 특히 문제가 된다. 단백질은 용액 내에 있을때보다 동결건조될 때 일반적으로 더 안정하다. 그러나, 불편함 및 환자 수용 상태가 동결건조 약품의 성공적 시판을 제한하며, 액체 제제가 선호된다.
단백질은 종종 효과적인 양의 주입을 위하여 충분히 높은 농도로 제제화될 수 없다. 단백질의 용해도 및/또는 안정성이 제한되는 경우, 제품은 더 낮은 농도로 제제화되고 정맥내 주입에 의하여 전달된다. 그러나, 고농도 단백질-기재 약품이 환자 및 제조업자 모두에 의하여 요구된다. 한가지 이유는 그것이 개체에 더 적언 용량의 액체 투여를 허용하기 때문이다. 그럼에도 불구하고, 단백질 농도 증가는 유해한 효과를 초래한다. 고농도 및 동결건조의 목표는 부분적으로 농도 증가에 따라 일어나는 유해한 점탄성 및 기타 특성때문에 달성하기 힘들었다. 증가된 농도는 때때로, 예를 들어, 응집하거나 겔을 형성하는 경향을 증가시키고, 표준 피하 주사기 및 바늘 구조를 통하여 이들 용액을 투여함에 있어서 어려움을 증가시킨다.
일 예로, 항체 및 항체-유사 치료제는 아마도 부분적으로 그들의 상보성 결정 영역 ("CDRs", 이하 추가로 논의됨)의 특성으로 인하여 본질적으로 농축하기 힘들다. 또한, 아직까지, 치료제 용도를 위하여, 100 mg/ml 또는 심지어 200 mg/ml 이상의 농도의 항체 조성물이 바람직하다. 유사하게, 예를 들어, 단백질을 정맥내 또는 피하 투여받는 개체에 대하여, 개체 치료에 통상적으로 사용되는 고농도의 기타 단백질들 또한 바람직하다.
허용가능한 단백질 제제의 개발은 주사에 요구되는 것과 같은 고농도에서 특히 도전적이다. 현재, 다양한 단백질이 용액 내 고농도로 안정하게 제제화될 수 없다. 비교적 고농도로 용액 내 제제화된 것들의 경우도, 용액은 안정하지 않으며, 응집 또는 침전을 겪으며, 주사용으로 지나치게 점성이다. 그 결과, 부적당한 제제이거나 주사용으로 전혀 유리하게 제제화될 수 없는 단백질이 많다.
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따라서, 개선된 단백질 제제의 제조 방법 및 그러한 제제 자체가 요구된다. 일 측면에서, 안정하고 낮은 점도를 가지는 단백질 제제가 요구된다. 다른 측면에서, 투여를 위한 높은 단백질 농도에서 단백질 치료 제제를 위한 안정하고 낮은 점도를 가지는 단백질 제제가 요구된다. 추가적 측면에서, 주사에 의한 투여를 위한 높은 단백질 농도에서 액체 단백질 치료 제제를 위한 안정하고 낮은 점도를 가지는 제제가 요구된다. 또한, 그러한 제제를 개발하기 위한 더 나은 체계적 방법이 요구된다.
단백질 제제 내 하나, 둘 또는 그 이상의 상이한 아미노산을 포함시키면 그 단백질이 통상적인 제제 내에서 전형적으로 안정하지 않은 고농도에서도 그 단백질의 안정성이 향상되는 것이 발견되었다. 어떠한 이론에 구애됨이 없이, 아미노산이 유해한 점탄성 효과를 제한하고 단백질의 안정성을 증진시키는 것으로 믿어진다.
다시, 어떠한 이론에 구애됨이 없이, 두 개 이상의 아미노산이 단백질 제제 내에 포함될 때, 상기 아미노산 조합은 단백질-단백질 상호 작용에 수반되는 단백질 영역을 가역적으로 길항하거나 차단함으로써, 그러한 단백질-단백질 접촉을 경쟁적으로 억제하고 단백질 안정성을 개선하고 상기 제제 내 점도를 감소시키는 것으로 생각된다.
이하 실험예들은 단백질 제제 내 아미노산의 사용이 그 단백질 구조 자체를 변화시킴에 의지하지 않고 희박 용액 내 발견되는 점탄성 특성을 유지하도록 허용함을 입증한다. 따라서, 본 발명의 기술에 따라 제조되는 단백질 제제는, 그 단백질 농도가 약 130 mg/ml, 200 mg/ml 또는 심지어 더 높은 경우에도, 유해한 점탄성 효과 또는 안정성 약화없이, 안정하다.
또한, 적절한 물리적 또는 생화학적 마커에 근거하는 고속 대량 스크리닝 프로토콜을 사용하여, 단백질 제제의 안정성을 개선하는 적합한 아미노산 및 아미노산 조합을 스크리닝하기 위한 방법이 본원에 기재된다.
따라서, 일 구현예는 단백질 및 아미노산을 포함하는 안정한 약학적 제제를 제공한다. 일부 구현예에서, 상기 아미노산은 H, R 또는 M이 아니다.
다른 구현예는 단백질 및 두 개의 상이한 아미노산을 포함하는 안정한 약학적 제제를 제공한다. 일 측면에서, 상기 두 개의 상이한 아미노산은 H 또는 R이 아니다.
일 측면에서, 상기 두 개의 상이한 아미노산 중 적어도 하나는 양전하로 하전된 측쇄를 함유한다. 다른 측면에서, 상기 두 개의 상이한 아미노산 중 적어도 하나는 음전하로 하전된 측쇄를 함유한다. 다른 측면에서, 상기 두 개의 상이한 아미노산 중 적어도 하나는 소수성 측쇄를 함유한다. 또 다른 측면에서, 상기 두 개의 상이한 아미노산 중 적어도 하나는 극성의 하전되지 않은 측쇄를 함유한다. 다른 측면들에서, 이러한 유형의 아미노산들은 임의의 가능한 치환 및 조합으로 사용된다.
일 측면에서, 상기 두 개의 상이한 아미노산 중 하나는 극성의 하전되지 않은 측쇄를 함유하고, 상기 두 개의 상이한 아미노산 중 다른 하나는 소수성 측쇄를 함유한다. 다른 측면에서, 상기 두 개의 상이한 아미노산 중 하나는 극성의 하전되지 않은 측쇄를 함유하고, 다른 하나는 G 및 P로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
마찬가지로, 하나 이상의 단백질 및 두 개 이상의 상이한 아미노산을 포함하는 안정한 단백질 제제가 또한 제공된다. 특정 측면에서, 상기 제제는 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 심지어 더 많은 상이한 아미노산을 함유한다.
상기 구현예들 중 임의의 것에서, 각각의 아미노산의 농도는 적어도 예를 들어, 약 0.1 mg/ml일 수 있다. 임의의 측면에서, 상기 하나 이상의 단백질 각각은 적어도 약 100 mg/mL의 농도로 존재할 수 있다.
본원에 기재되는 제제 내에 제제화되는 단백질은 효소, 사이토카인, 신경성장 인자, 항체, 펩티드, 호르몬, DNA-결합 단백질, 앱타머, 에리쓰로포이에틴 (EPO), 인간 인슐린, 인터페론-α(Intron A), 과립구 집락 자극 인자 (G-CSF), 인간 성장 호르몬, 인터페론-β, 재조합 간염 B 백신, 글루코세로브로시다아제, 아갈시다제, 이미글루세라제, α-갈락토시다아제 A, 및 조직 플라스미노겐 활성화 인자 (tPA)로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다.
일 측면에서, 상기 단백질은 이에 제한되지 않으나, 라니비주맙, 베바시주맙, 세툭시맙, 인플릭시맙, 팔리비주맙, 압식시맙, 알렘투주맙, 알투모맙 펜테테이트, 아틀리주맙, 바실릭시맙, 다클리주맙, 에쿨리주맙, 무로모맙-CD3, 나탈리주맙, 오파투무맙, 파니투무맙, 리툭시맙, 토실리주맙, 및 트라스투주맙과 같은 항체이다.
나아가, 상기 안정한 단백질 제제의 제조 및 이용 방법이 또한 제공된다.
발명의 개요
본 발명의 측면들은 약학적 제제 내 단백질을 안정화하기 위한 하나 이상의 아미노산, 및 약학적 제제의 점도를 감소시키기 위한 하나 이상의 아미노산을 포함하는 안정한 약학적 제제를 개시한다. 본 발명의 추가적인 측면들은 제1 아미노산이 상기 단백질을 안정화하고 제2 상이한 아미노산이 상기 단백질 용액의 점도를 감소시키거나, 또는 동일한 아미노산이 상기 단백질을 안정화하고 상기 단백질 용액의 점도를 감소시키는 제제를 개시한다.
본 발명의 측면들은 단백질을 안정화하기 위한 두 개 이상의 상이한 아미노산을 포함하는 안정한 약학적 제제를 개시한다. 본 발명의 추가적 측면들은 약학적 제제의 점도를 감소시키기 위한 두 개 이상의 상이한 아미노산을 포함하는 안정한 약학적 제제를 개시한다. 본 발명의 부가적인 측면들은 약학적 제제 내 단백질을 안정화하기 위한 두 개 이상의 아미노산, 및 약학적 제제의 점도를 감소시키기 위한 두 개 이상의 아미노산을 포함하고, 상기 약학적 제제 내 단백질을 안정화하기 위한 두 개 이상의 상이한 아미노산은 상기 약학적 제제의 점도를 감소시키기 위한 두 개 이상의 상이한 아미노산과 동일하거나, 또는 약학적 제제 내 단백질을 안정화하기 위한 두 개 이상의 상이한 아미노산 및 상기 약학적 제제의 점도를 감소시키기 위한 두 개 아싱의 상이한 아미노산을 포함하고, 상기 약학적 제제 내 단백질을 안정화하기 위한 두 개 이상의 상이한 아미노산이 상기 약학적 제제의 점도를 감소시키기 위한 두 개 이상의 아미노산과 동일하지 않은 약학적 제제를 개시한다.
본 발명의 측면들은 상기 단백질을 안정화하기 위한 아미노산이 G, S, T, A, R, M, K, P 및 N으로부터 선택되고, 상기 제제의 점도를 감소시키기 위한 아미노산은 프롤린 또는 글리신인 약학적 제제를 개시한다. 본 발명의 추가적 측면들은 상기 아미노산 중 적어도 하나가 (i) 양전하로 하전된 측쇄를 함유하거나, (ii) 음전하로 하전된 측쇄를 함유하거나, (iii) 소수성 측쇄를 함유하거나, 또는 (iv) 극성 하전되지 않은 측쇄를 함유하는 약학적 제제를 개시한다. 본 발명의 부가적 측면들은 (i) 상기 두 개의 상이한 아미노산 중 하나는 극성 하전되지 않은 측쇄를 함유하고, 상기 두 개의 상이한 아미노산 중 다른 하나는 소수성 측쇄를 함유하거나, (ii) 상기 두 개의 상이한 아미노산 중 하나는 극성 하전되지 않은 측쇄를 함유하고, 다른 하나는 G 및 P로 이루어지는 군으로부터 선택되는 약학적 제제를 개시한다. 본 발명의 추가적 측면들은 (i) 상기 하나 이상의 아미노산이 I, M, P, S, R, K, E, 및 N으로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 각각은 약 0.1 mg/mL 보다 큰 농도로 존재하거나, (ii) 상기 하나 이상의 아미노산dl S, T, N, G, A, K, F, V, L, H, I, 및 P로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 각각은 약 0.1 mg/mL 보다 큰 농도로 존재하는 약학적 제제를 개시한다.
본 발명의 측면들은 상기 단백질이 효소, 사이토카인, 신경성장 인자, 항체, 펩티드, 호르몬, 및 DNA-결합 단백질, 백신, 독소 및 앱타머로 이루어지는 군으로부터 선택되는 약학적 제제를 개시한다.
본 발명의 측면들은 상기 항체가 인플리시맙, 베바시주맙 및 라니비주맙으로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 상기 두 개의 상이한 아미노산 중 적어도 하나가 S, T, N, G, P, Q, V, P 및 A로 이루어지는 군으로부터 선택되거나; 상기 항체가 세툭시맙이고, 상기 두 개의 상이한 아미노산 중 적어도 하나는 I, M, P, S, R, K, E, P 및 N으로 이루어지는 군으로부터 선택되거나; 상기 항체가 리툭시맙이고, 상기 두 개의 상이한 아미노산 중 적어도 하나는 H, R, M, K, P 및 F로 이루어지는 군으로부터 선택되거나; 상기 항체가 트라스투주맙이고, 상기 두 개의 상이한 아미노산 중 적어도 하나는 K, M, G, H, R, P 및 N으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 약학적 제제를 개시한다.
본 발명의 측면들은 단백질의 안정성이 육안 검사, SDS-PAGE, IEF, 크기 배제 액체 크로마토그래피 (SEC-HPLC), 역상 액체 크로마토그래피 (RP-HPLC), 이온 교환 HPLC, 모세관 전기이동, 광산란, 입자계수, 탁도, RFFIT, 생물학적 검정, 및 파카/람다 ELISA에 의하여 결정되는 약학적 제제를 개시한다.
본 발명의 측면들은 제제 내 단백질이 (a) 그 물리적 안정성을 유지하고; (b) 그 화학적 안정성을 유지하고; 및/또는 (c) 그 생물학적 활성을 유지할 때, 단백질이 안정한 것으로 간주되는 것을 특징으로 하는 약학적 제제를 개시한다. 본 발명의 추가적 측면들은 제제 내 단백질이 (a) 응집하지 않고; (b) 침전하지 않고; (c) 변성되지 않을 때, 단백질이 제제 내 물리적 안정성을 유지하는 약학적 제제를 개시한다. 본 발명의 부가적 측면들은 제제 내 단백질의 물리적 안정성이 (a) 색상 및/또는 투명도의 육안 검사; (b) UV 광산란; (c) 크기 배제 크로마토그래피; 및/또는 (d) 전기영동에 의하여 결정되는 약학적 제제를 개시한다. 본 발명의 추가적 측면들은 제제 내 단백질의 화학적 안정성이 (a) 크기 배제 크로마토그래피; (b) SDS-PAGE; 및/또는 (c) 기질 보조 레이저 탈착 이온화/비행시간형 질량분석법에 의하여 결정되는 것을 약학적 제제를 개시한다.
본 발명의 측면들은 아미노산이 극성 하전되지 않은 측쇄를 가지고, 다른 하나는 G 및 P로부터 선택되거나; 상기 두 개의 상이한 아미노산이 S, T, N, G, P 및 A로부터 선택되는 약학적 제제를 개시한다. 본 발명의 추가적 측면들은 제3 상이한 아미노산을 추가로 포함하거나; 제4 상이한 아미노산을 추가로 포함하거나; 아미노산이 양전하로 하전된 측쇄를 함유하고, R, H 및 K로부터 선택되거나; 아미노산이 음전하로 하전된 측쇄를 함유하고, D 및 E로부터 선택되거나; 아미노산이 소수성 측쇄를 함유하고, A, F, I, L, M, V, W 및 Y로부터 선택되거나; 아미노산이 극성 하전되지 않은 측쇄를 함유하고, S, T, N 및 Q로부터 선택되는 약학적 제제를 개시한다.
본 발명의 측면들은 아미노산은 A, N, D, Q, E, I, L, K, F, S, T, W, Y 및 V로부터 선택되거나; 상기 제1 아미노산은 A이고, 상기 제2 아미노산은 S, G, N, M, S, 또는 T로부터 선택되거나; 상기 제1 아미노산은 F이고, 상기 제2 아미노산은 S, G 및 T로부터 선택되거나; 상기 제1 아미노산은 G이고, 상기 제2 아미노산은 A, F, M, N, Q, S 및 T로부터 선택되거나; 상기 제1 아미노산은 I이고, 상기 제2 아미노산은 R 및 K로부터 선택되거나; 상기 제1 아미노산은 K이고, 상기 제2 아미노산은 R, I, M 및 P로부터 선택되거나; 상기 제1 아미노산은 L이고, 상기 제2 아미노산은 S이거나; 상기 제1 아미노산은 M이고, 상기 제2 아미노산은 A, G, K, N, R, S 및 T로부터 선택되거나; 상기 제1 아미노산은 N이고, 상기 제2 아미노산은 A, G, M, Q, S, 및 T로부터 선택되거나; 상기 제1 아미노산은 P이고, 상기 제2 아미노산은 K 및 R로부터 선택되거나; 상기 제1 아미노산은 Q이고, 상기 제2 아미노산은 A, N, G, S, T 및 W로부터 선택되거나; 상기 제1 아미노산은 S이고, 상기 제2 아미노산은 A, F, G, L, M, N, P, Q, R, T 및 V로부터 선택되거나; 상기 제1 아미노산은 T이고, 상기 제2 아미노산은 A, F, G, M, N, Q, V, W 및 S로부터 선택되거나; 상기 제1 아미노산은 V이고, 상기 제2 아미노산은 S 및 T로부터 선택되거나; 상기 제1 아미노산은 W이고, 상기 제2 아미노산은 H, Q 및 R로부터 선택되거나; 상기 제1 아미노산은 A이고, 상기 제2 및 제3 아미노산은 F, G, L, M, N, Q, S, T 및 V로부터 선택되거나; 상기 제1 아미노산은 F이고, 상기 제2 및 제3 아미노산은 A, G, S 및 T로부터 선택되거나; 상기 제1 아미노산은 G이고, 상기 제2 및 제3 아미노산은 A, M, N, Q, S 및 T로부터 선택되거나; 상기 제1 아미노산은 I이고, 상기 제2 및 제3 아미노산은 R 및 K로부터 선택되거나; 상기 제1 아미노산은 K이고, 상기 제2 및 제3 아미노산은 R, I, M 및 P로부터 선택되거나; 상기 제1 아미노산은 A이고, 상기 제2 및 제3 아미노산은 A, G, S 및 T로부터 선택되거나; 상기 제1 아미노산은 M이고, 상기 제2 및 제3 아미노산은 A, G, K, N, R, S 및 T로부터 선택되거나; 상기 제1 아미노산은 N이고, 상기 제2 및 제3 아미노산은 A, G, M, Q, S 및 T로부터 선택되거나; 상기 제1 아미노산은 P이고, 상기 제2 및 제3 아미노산은 G, S, T, A, V, R, M, K, 및 N으로부터 선택되거나; 상기 제1 아미노산은 Q이고, 상기 제2 및 제3 아미노산은 A, N, G, S 및 T로부터 선택되거나; 상기 제1 아미노산은 R이고, 상기 제2 및 제3 아미노산은 I, K, M, P, S 및 W로부터 선택되거나; 상기 제1 아미노산은 S이고, 상기 제2 및 제3 아미노산은 A, F, G, L, N, P, Q, R, T, V 및 M로부터 선택되거나; 상기 제1 아미노산은 T이고, 상기 제2 및 제3 아미노산은 A, F, G, M, N, Q, S 및 V로부터 선택되거나; 상기 제1 아미노산은 V이고, 상기 제2 및 제3 아미노산은 A, S 및 T로부터 선택되거나; 상기 제1 아미노산은 W이고, 상기 제2 및 제3 아미노산은 H, Q 및 R로부터 선택되거나; 상기 약학적 제제는 네 개의 아미노산을 포함하거나; 상기 약학적 제제는 다섯 개의 아미노산을 포함하거나; 상기 약학적 제제는 여섯 개의 아미노산을 포함하거나; 상기 약학적 제제는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 개의 상이한 아미노산 및 하나 이상의 생활성제를 포함하는 약학적 제제를 개시한다.
본 발명의 측면들은 두 개 이상의 상이한 단백질을 포함하는 약학적 제제를 개시한다. 본 발명의 추가적 측면들은 상기 두 개 이상의 상이한 단백질이 적어도 약 100 mg/ml, 또는 적어도 약 130 mg/ml, 150 mg/ml, 200 mg/ml, 250 mg/ml, 300 mg/ml 또는 적어도 400 mg/ml의 농도를 가지고, 상기 논의한 하나 이상의 방법에 의하여 평가할 때 여전히 안정한 약학적 제제를 개시한다.
본 발명의 측면들은 상기 하나 이상의 단백질이 연장된 반감기 또는 지속형 단백질인 약학적 제제를 개시하고; 추가적인 측면들은 상기 하나 이상의 단백질이 수용성 폴리머에 결합되는 약학적 제제를 개시하고; 추가적 측면들은 상기 결합이 제거가능한 또는 안정한 결합인 약학적 제제를 개시하고; 추가적 측면들은 상기 수용성 폴리머가 탄수화물, 폴리사카라이드, 풀룰란, 키토산, 히알루론산, 콘드로이틴 황산염, 데르마탄 황산염, 전분, 덱스트란, 카복시메틸-덱스트란, 폴리알킬렌 옥사이드 (PAO), 폴리알킬렌 글리콜 (PAG), 폴리프로필렌 글리콜 (PPG), 폴리옥사졸린, 폴리아크릴로일모르폴린, 폴리비닐알콜 (PVA), 폴리에틸렌글리콜 (PEG), 분지형 PEG, 폴리PEG.RTM, 폴리시알산 (PSA), 전분, 히드록시알킬 전분 (HAS), 히드록시에틸 전분 (HES), 폴리카복실레이트, 폴리비닐피롤리돈, 폴리포스파젠, 폴리옥사졸린, 폴리에틸렌-코말레산 무수물, 폴리스티렌-코-말레산 무수물, 폴리(1-히드록시메틸에틸렌 히드록시메틸포르말) (PHF), 2-메타크릴로일옥시-2'-에틸트리메틸암모늄포스페이트 (MPC)로부터 선택되는 약학적 제제를 개시한다.
본 발명의 측면들은 단백질의 농도가 약학적 제제 내에서 증가될 수 있는 약학적 제제를 개시한다. 추가적인 측면들은 상기 제제가 하나 이상의 부형제를 포함하는 약학적 제제를 개시하고; 추가적인 측면들은 상기 하나 이상의 부형제가 완충제, 장성 조절제, 증량제, 금속 이온, 킬레이트제, 계면활성제, 안정화제, 폴리머, 점도 감소제, 염 및 탄소화물로부터 선택되는 약학적 제제를 개시한다.
본 발명의 측면들은 상기 제제가 환자에 경구, 직장내, 질내, 폐내, 비경구, 설하, 비강내 투여되는 약학적 제제를 개시한다. 본 발명의 측면들은 상기 제제가 고체 또는 액체 형태인 약학적 제제; 추가적인 측면들은 상기 제제가 정제, 캡슐, 겔정, 로젠지, 경구 용해 스트립, 시럽, 경구 현탁액, 에멀젼, 과립, 스프링클 및 펠릿 형태인 약학적 제제; 추가적인 측면들은 상기 제제가 약학적 제제 내 제제화된 생활성제를 포함하는 약학적 조성물인 약학적 제제를 개시한다.
본 발명의 측면들은 약학적 제제 내 제제화된 생활성제를 포함하는 키트를 개시하고; 추가적인 측면들은 상기 키트가 상기 약학적 조성물 및 설명서를 포함하는 패키지를 포함하는 것을 특징으로 하는 키트; 추가적인 측면들은 상기 키트가 상기 약학적 조성물 및 상기 조성물을 인간 또는 동물에 투여하기 위한 장치를 포함하는 패키지를 포함하는 것을 특징으로 하는 키트; 추가적인 측면들은 상기 장치가 주입가능한 장치인 키트; 추가적인 측면들은 상기 주입가능한 장치가 펜형 주사기, 자기 주사기 및 바늘없는 주사기로부터 선택되는 키트; 추가적인 측면들은 상기 주사기가 액체로 프리필드된 키트; 추가적인 측면들은 상기 주사기가 단일 체임버를 가지는 키트; 추가적인 측면들은 상기 주사기가 이중 체임버를 가지는 키트; 추가적인 측면들은 조성물이 동결건조된 키트를 개시한다.
본 발명의 측면들은 상기 단백질이 응고인자 IX이고, 상기 두 개의 상이한 아미노산 중 적어도 하나가 G, P, A, S, T, V 및 N으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 약학적 제제; 추가적 측면들은 상기 단백질이 C1 에스테라아제 저해제이고, 상기 두 개의 상이한 아미노산 중 적어도 하나가 K, R, G, A, E, S, T, D, P, V 및 N으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 약학적 제제; 추가적 측면들은 상기 항체가 바실릭시맙이고, 상기 두 개의 상이한 아미노산 중 적어도 하나가 N, M, G, I, D, E, V, S, K, P 및 Q로 이루어지는 군으로부터 선택되는 약학적 제제; 추가적 측면들은 상기 항체가 파니투무맙이고, 상기 두 개의 상이한 아미노산 중 적어도 하나가 G, A, Y, V, P, D 및 M으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 약학적 제제; 추가적 측면들은 상기 단백질이 α-갈락토시다아제 A이고, 상기 두 개의 상이한 아미노산 중 적어도 하나가 A, G, P, S, T 및 V로 이루어지는 군으로부터 선택되는 약학적 제제; 추가적 측면들은 상기 단백질이 β-글루코세레브로시다아제이고, 상기 두 개의 상이한 아미노산 중 적어도 하나가 G, A, P, S, T, V, W, R, N, D, Q, E, I, L, K, M 및 F로 이루어지는 군으로부터 선택되는 약학적 제제; 추가적 측면들은 상기 항체는 세툭시맙이고, 상기 두 개의 상이한 아미노산 중 적어도 하나가 K, T, V, R, G, M, A, N, D, Q< E, H, I, L, F, P, S, W 및 Y로 이루어지는 군으로부터 선택되는 약학적 제제; 추가적 측면들은 상기 항체는 리툭시맙이고, 상기 두 개의 상이한 아미노산 중 적어도 하나가 S, G, R, T, A, K, P, V, Q, N, I, M, L, D, E, W 및 Y로 이루어지는 군으로부터 선택되는 약학적 제제; 추가적 측면들은 리툭시맙을 함유하는 제제의 점도가 P, H, M, T 및 V로부터 선택되는 아미노산의 첨가에 의하여 감소되는 약학적 제제를 개시한다.
본 발명의 측면들은 단백질 및 제제 내 상기 단백질을 안정화할 수 있는 하나 이상의 아미노산을 포함하는 안정한 약학적 제제로서, 상기 단백질은 상기 단백질을 함유하는 상용가능한 치료제 내 그 단백질의 용량보다 큰 농도로 존재하는 것을 특징으로 하는 안정한 약학적 제제를 개시한다. 본 발명의 측면들은 약학적 제제 내 단백질을 안정화하기 위한 하나 이상의 아미노산, 및 약학적 제제의 점도를 감소시키기 위한 하나 이상의 아미노산을 포함하는 약학적 제제의 제조 방법으로서, 상기 단백질을 안정화하기 위한 하나 이상의 아미노산 및 상기 약학적 제제의 점도를 감소시키기 위한 하나 이상의 아미노산은 다음 방법을 통하여 확인되고: (a) 예비제제 특성화; (b) 고속 대량 스크리닝; 및 (c) 장기 안정성 확인; 상기 확인된 아미노산은 상기 약학적 제제 내에 포함되어 상기 약학적 제제의 안정성을 제공하고 점도를 감소시키는 것을 특징으로 하는 방법을 개시한다.
본 발명의 측면들은 질환을 가지는 인간 또는 동물의 치료 방법으로서, 상기 방법은 약학적 제제 내 단백질을 안정화하기 위한 하나 이상의 아미노산, 및 약학적 제제의 점도를 감소시키기 위한 하나 이상의 아미노산을 포함하는 약학적 제제 내 제제화되는, 질환을 치료하기 위한 생활성제를 투여하는 단계를 포함하는 방법을 개시한다.
적어도 하나의 아미노산을 함유하는 안정한 단백질 제제가 제공된다. 특정 구현예에서, 적어도 두 개, 또는 세 개, 또는 네 개, 또는 그 이상의 아미노산인 아미노산 조합이 포함된다. 상기 아미노산을 포함함으로써, 상기 제제는 낮은 점도를 가지고, 상기 제제 내 단백질은 고농도에서도 물리적, 화학적 및 생물학적으로 안정하다. 추가적 구현예에서, 상기 아미노산을 포함함으로써, 상기 제제 내 단백질은 고농도에서도 물리적, 화학적, 및 생물학적으로 안정하다.
도 1은 50℃에서 인큐베이션 동안 항체 인플릭시맙의 침전에 대한 단일 아미노산의 영향을 비교한다. 모든 시험된 샘플은 10 mg/mL 인플릭시맙, 5% 수크로오스, 0.005% 폴리소르베이트 80, 5 mM 인산나트륨 완충액(pH 7.2)을 함유하였다. 각각의 아미노산의 농도 (w/v)를 도면에 나타낸다.
도 2는 50℃에서 33 시간 인큐베이션 후 인플릭시맙의 침전에 대한 아미노산의 영향을 도시하는 차트이다. 염기성 아미노산 (예를 들어, 세린, 글리신 또는 트레오닌)이 아미노산을 함유하지 않은 대조군 (CTR)을 제외한 모든 샘플 내에 포함되었다. 모든 시험된 샘플은 10 mg/mL 인플릭시맙, 5% 수크로오스, 0.005% 폴리소르베이트 80, 및 5 mM 인산나트륨 완충용액(pH 7.2)을 함유하였다. 두번째 아미노산의 농도를 아래 표에 나타낸다.
Figure 112014050516556-pct00001

도 3은 50℃에서 30 시간 인큐베이션 후 인플릭시맙의 침전에 대한 아미노산의 영향을 나타낸다. 각각의 아미노산의 농도는 1.25% (w/v)였다. 모든 시험된 샘플은 10 mg/mL 인플릭시맙, 5% 수크로오스, 0.005% 폴리소르베이트 80, 및 5 mM 인산나트륨 완충용액(pH 7.2)을 함유하였다.
도 4는 50℃에서 31 시간 인큐베이션 후 인플릭시맙의 침전에 대한 아미노산의 영향을 나타낸다. 각각의 염기성 아미노산 (세린 및 알라닌)의 농도는 1.05% (w/v)였다. 모든 시험된 샘플은 10 mg/mL 인플릭시맙, 5% 수크로오스, 0.005% 폴리소르베이트 80, 및 5 mM 인산나트륨 완충용액(pH 7.2)을 함유하였다. 세번째 아미노산의 농도를 아래 표에 나타낸다.
Figure 112014050516556-pct00002

도 5는 50℃에서 24 시간 인큐베이션까지 인플릭시맙의 침전에 대한 세번째 아미노산의 영향을 나타낸다. 상이한 비의 세린, 알라닌 및 글리신을 시험하였다 (각각의 아미노산의 농도(%)는 [세린]/[알라닌]/[글리신]으로 표시됨). 모든 시험된 샘플은 10 mg/mL 인플릭시맙, 5% 수크로오스, 0.005% 폴리소르베이트 80, 및 5 mM 인산나트륨 완충용액(pH 7.2)을 함유하였다.
도 6은 50℃에서 89 시간 인큐베이션 후 인플릭시맙의 침전에 대한 네번째 아미노산의 영향을 나타낸다. 모든 샘플은 3.5% 세린, 1.25% 알라닌, 및 3% 글리신, 10 mg/mL 인플릭시맙, 5% 수크로오스, 0.005% 폴리소르베이트 80, 및 5 mM 인산나트륨 완충용액(pH 7.2)을 함유하였다. 각각의 아미노산의 농도는 명시된 것을 제외하고 도 4와 동일하다.
도 7은 50℃에서 74 시간 인큐베이션 동안 인플릭시맙의 침전에 대한 네번째 및 다섯번째 아미노산의 영향을 나타낸다. 모든 샘플은 3.5% 세린, 1.25% 알라닌, 3% 글리신, 1.25% 트레오닌, 10 mg/mL 인플릭시맙, 5% 수크로오스, 0.005% 폴리소르베이트 80, 및 5 mM 인산나트륨 완충용액(pH 7.2)을 함유하였다.
도 8은 50℃에서 120 시간 인큐베이션 동안 인플릭시맙의 침전에 대한 여섯번째 및 일곱번째 아미노산의 영향을 나타낸다. 모든 샘플은 달리 명시된 것을 제외하고, 3.5% 세린, 1.25% 알라닌, 3% 글리신, 1.25% 발린, 및 1.25% 트레오닌, 10 mg/mL 인플릭시맙, 5% 수크로오스, 0.005% 폴리소르베이트 80, 및 5 mM 인산나트륨 완충용액(pH 7.2)을 함유하였다. 달리 명시되지 않는 한, 아래 표에 나타내는 아미노산 농도를 이하 나머지 도면에 대하여 사용하였다.
Figure 112014050516556-pct00003

도 9는 58℃에서 48 시간 동안 인큐베이션 동안 항체 세툭시맙의 침전에 대한 아미노산의 영향을 도시한다. 모든 샘플은 10 mM 인산나트륨 완충액(pH 7.2) 내 2 mg/mL 세툭시맙 및 0.85% 염화나트륨을 함유하였다.
도 10은 60℃에서 6 시간 인큐베이션 동안 항체 베바시주맙의 침전에 대한 아미노산의 영향을 도시한다. 모든 샘플은 12.5 mg/mL 항체, 30 mg/mL α,α-트레할로스 이수화물, 2.9 mg/mL 인산나트륨 (일염기성, 일수화물), 0.6 mg/mL 인산나트륨 (이염기성, 무수물), 0.2 mg/mL 폴리소르베이트 20를 함유하였다(pH 6.2).
도 11은 60℃에서 6 시간 인큐베이션 동안 베바시주맙의 침전에 대한 아미노산의 영향을 도시한다. 모든 샘플은 12.5 mg/mL 항체, 30 mg/mL α,α-트레할로스 이수화물, 2.9 mg/mL 인산나트륨 (일염기성, 일수화물), 0.6 mg/mL 인산나트륨 (이염기성, 무수물), 0.2 mg/mL 폴리소르베이트 20를 함유하였다(pH 6.2).
도 12는 60℃에서 6 시간 인큐베이션 동안 항체 베바시주맙의 침전에 대한 다른 아미노산들과 조합된 L-알라닌의 영향을 도시한다. 모든 샘플은 12.5 mg/mL 항체, 30 mg/mL α,α-트레할로스 이수화물, 2.9 mg/mL 인산나트륨 (일염기성, 일수화물), 0.6 mg/mL 인산나트륨 (이염기성, 무수물), 0.2 mg/mL 폴리소르베이트 20를 함유하였다(pH 6.2).
도 13은 60℃에서 6 시간 인큐베이션 동안 항체 베바시주맙의 침전에 대한 다른 아미노산들과 조합된 L-아스파라긴의 영향을 도시한다. 모든 샘플은 12.5 mg/mL 항체, 30 mg/mL α,α-트레할로스 이수화물, 2.9 mg/mL 인산나트륨 (일염기성, 일수화물), 0.6 mg/mL 인산나트륨 (이염기성, 무수물), 0.2 mg/mL 폴리소르베이트 20를 함유하였다(pH 6.2).
도 14는 60℃에서 6 시간 인큐베이션 동안 항체 베바시주맙의 침전에 대한 다른 아미노산들과 조합된 L-글리신의 영향을 도시한다. 모든 샘플은 12.5 mg/mL 항체, 30 mg/mL α,α-트레할로스 이수화물, 2.9 mg/mL 인산나트륨 (일염기성, 일수화물), 0.6 mg/mL 인산나트륨 (이염기성, 무수물), 0.2 mg/mL 폴리소르베이트 20를 함유하였다(pH 6.2).
도 15는 60℃에서 6 시간 인큐베이션 동안 항체 베바시주맙의 침전에 대한 아미노산들의 조합의 영향을 도시한다. 모든 샘플은 12.5 mg/mL 항체, 30 mg/mL α,α-트레할로스 이수화물, 2.9 mg/mL 인산나트륨 (일염기성, 일수화물), 0.6 mg/mL 인산나트륨 (이염기성, 무수물), 0.2 mg/mL 폴리소르베이트 20를 함유하였다(pH 6.2). 아미노산 농도는 삼중 AA를 따랐다.
도 16은 60℃에서 6 시간 인큐베이션 동안 라니비주맙의 침전에 대한 아미노산의 영향을 도시한다. 모든 샘플은 5 mg/mL 라니비주맙, 5 mM L-히스티딘 HCl, 50 mg/mL α,α-트레할로스 이수화물, 및 0.05 mg/ml 폴리소르베이트 20을 함유하였다 (pH 5.5).
도 17은 60℃에서 6 시간 인큐베이션 동안 라니비주맙의 침전에 대한 아미노산의 영향을 도시한다. 모든 샘플은 5 mg/mL 라니비주맙, 5 mM L-히스티딘 HCl, 50 mg/mL α,α-트레할로스 이수화물, 및 0.05 mg/ml 폴리소르베이트 20을 함유하였다 (pH 5.5). 아미노산 농도는 이중 AA를 따랐다.
도 18은 60℃에서 6 시간 인큐베이션 동안 라니비주맙의 침전에 대한 아미노산의 영향을 도시한다. 모든 샘플은 5 mg/mL 라니비주맙, 5 mM L-히스티딘 HCl, 50 mg/mL α,α-트레할로스 이수화물, 및 0.05 mg/ml 폴리소르베이트 20을 함유하였다 (pH 5.5). 아미노산 농도는 삼중 AA를 따랐다.
도 19는 50℃에서 24 시간 인큐베이션 동안 응고 인자 IX의 응집에 대한 아미노산의 영향을 도시한다. 모듬 샘플은 37.5 mg 응고 인자 IX, 0.234% 염화나트륨, 8 mM L-히스티딘, 0.8% 수크로오스, 208 mM L-글리신, 0.004% 폴리소르베이트 80을 5 ml 용액 내에 함유하였다.
도 20은 45℃에서 48 시간 인큐베이션 동안 C1 에스테라아제 저해제의 응집에 대한 아미노산의 영향을 도시한다. 모든 샘플은 100 mg C1 에스테라아제 저해제, 85-115 mg L-글리신, 70-100 mg 염화나트륨, 25-35 mg 아세트산나트륨을 10 ml 용액 내에 함유하였다.
도 21은 55℃에서 48 시간 동안 인큐베이션 동안 바실릭시맙의 응집에 대한 아미노산의 영향을 도시한다. 모든 샘플은 10 mg 바실릭시맙, 0.99 mg 인산수소이나트륨, 1.61 mg NaCl, 7.2 mg 인산칼륨, 20 mg 수크로오스, 40 mg L-글리신 및 80 mg 만니톨을 5 ml 용액 내에 함유하였다.
도 22는 55℃에서 48 시간 동안 인큐베이션 동안 파니투무맙의 응집에 대한 아미노산의 영향을 도시한다. 모든 샘플은 200 mg 파니투무맙, 117 mg NaCl, 136 mg 아세트산나트륨(pH 5.8)을 20 ml 용액 내에 함유하였다.
도 23은 45℃에서 16 시간 동안 인큐베이션 동안 α-갈락토시다아제 A의 응집에 대한 아미노산의 영향을 도시한다. 모든 샘플은 5.5 mg 아갈시다제 베타, 33.0 mg 만니톨, 3.0 mg 제일인산나트륨 일수화물, 및 8.8 mg 제이인산나트륨 7수화물을 1 ml 용액 내에 함유하였다.
도 24는 40℃에서 4 시간 인큐베이션 동안 β-글루코세레브로시다아제의 침전에 대한 아미노산의 영향을 도시한다. 모든 샘플은 100 UI/ml β-글루코세레브로시다아제, 170 mg 만니톨, 70 mg 시트르산나트륨, 0.53 mg 폴리소르베이트 80을 5 ml 용액 내에 함유하였다
도 25는 50℃에서 3 시간 인큐베이션 동안 인플릭시맙의 침전에 대한 아미노산의 영향을 도시한다. 모든 샘플은 150 mg/mL 인플릭시맙, 50 mg/mL 수크로오스, 0.05 mg/mL 폴리소르베이트 80, 0.22 mg/mL 제일인산나트륨 일수화물 및 0.61 mg/mL 제이인산나트륨 이수화물(pH 7.2)을 함유하였다. 모든 샘플은 분석 전에 PBS로 10회 희석되었다.
도 26은 인플릭시맙의 점도에 대한 아미노산의 영향을 도시한다. 모든 샘플은 인플릭시맙을 150 mg/ml의 농도로 함유하였다. 도 25과 동일한 제제.
도 27은 45℃에서 3 일 인큐베이션 후 인플릭시맙의 침전에 대한 글리신 및 프롤린의 영향을 도시한다. 도 25와 동일한 제제.
도 28은 인플릭시맙의 점도에 대한 글리신 및 프롤린의 영향을 도시한다. 모든 샘플은 인플릭시맙을 150 mg/ml의 농도로 함유하였다.
도 29는 55℃에서 20 시간 인큐베이션 후 트라스투주맙의 응집에 대한 글리신 및 프롤린의 영향을 도시한다. 모든 샘플은 200 mg/mL 트라스투주맙, 20 mg/ml 트레할로오스, 0.5 mg L-히스티딘 HCl, 0.32 mg/ml L-히스티딘 및 0.09 mg/ml 폴리소르베이트 20을 함유하였다 (pH 6.0). 아미노산없이 인큐베이션된 샘플은 겔로 되었다.
도 30은 트라스투주맙의 점도에 대한 글리신 및 프롤린의 영향을 도시한다. 모든 샘플은 트라스투주맙을 200 mg/ml의 농도로 함유하였다.
도 31은 55℃에서 20 시간 인큐베이션 후 리툭시맙의 침전에 대한 세린 및 프롤린의 영향을 도시한다. 모든 샘플은 200 mg/mL 리툭시맙, 10 mM 시트르산나트륨 완충액, 0.153 M 염화나트륨 및 0.07% 폴리소르베이트 80을 함유하였다 (pH 6.5). 아미노산없이 인큐베이션된 샘플은 겔로 되었다. 모든 샘플은 탁도 측정 전에 PBS로 100회 희석되었다.
도 32는 리툭시맙의 점도에 대한 글리신 및 프롤린의 영향을 도시한다. 모든 샘플은 리툭시맙을 200 mg/ml의 농도로 함유하였다.
도 33은 45℃에서 3 일 인큐베이션후 팔리비주맙의 응집에 대한 세린 및 프롤린의 영향을 도시한다. 모든 샘플은 250 mg/mL 팔리비주맙, 0.5 mg/ml 염화나트륨, 0.1 mg/ml 글리신 및 3.9 mg/ml 히스티딘을 함유하였다.
도 34는 팔리비주맙의 점도에 대한 글리신 및 프롤린의 영향을 도시한다. 모든 샘플은 팔리비주맙을 250 mg/ml의 농도로 함유하였다.
도 35는 63℃에서 12 시간 인큐베이션 동안 리툭시맙의 침전에 대한 아미노산의 영향을 도시한다. 모든 샘플은 5 mg/mL 리툭시맙, 10 mM 시트르산나트륨 완충액, 10 mM 시트르산나트륨 완충액 (pH 6.5), 0.153 M NaCl, 0.07% 폴리소르베이트 80을 함유하였다.
일 구현예에서, 본 발명은 단백질의 제제를 개시한다. 추가적 구현예에서, 본 발명은 낮은 점도를 가지는 안정한 제제 내 치료 단백질의 제제를 개시한다. 부가적 구현예에서, 본 발명은 낮은 점도를 가지는 안정한 제제 내에 고농도 치료 단백질의 제제를 개시한다. 일 구현예에서, 본 발명은 단백질의 안정성을 개선하기 위한 제제 내 하나 이상의 아미노산의 사용을 개시한다. 추가적 구현예에서, 본 발명은 단백질의 점도를 낮추기 위한 제제 내 하나 이상의 아미노산의 사용을 개시한다. 다른 구현예에서, 본 발명은 인간 또는 동물 내 주입을 위한 액체 제제인 제제를 개시한다. 일 구현예에서, 본 발명은 제한없이 주입 전 액체 내에 재구성가능한 동결건조된 제제를 포함하는 고체 제제인 제제를 개시한다. 다른 구현예에서, 본 발명은 치료적 처리를 위한 약학적 조성물의 용도를 개시한다.
본원에 기재되는 실험은 달리 기재하지 않는한, 당업계의 기술 범위 이내인, 조직 배양, 면역학, 분자생물학, 미생물학, 세포 생물학 및 재조합 DNA의 전형적인 기술을 이용한다. 예를 들어, Harlow and Lane eds. (1999) Antibodies, A Laboratory Manual and Herzenberg et al. eds (1996) Weir's Handbook of Experimental Immunology를 참조한다.
범위를 포함하는 모든 수적 표시, 예를 들어, pH, 온도, 시간, 농도 및 분자량은 당업계의 통상적 관행에 따라 근사치로서 이해되어야 한다. 본원에 사용되는 용어 "약"은 문맥상 적절하게, 기재된 양의 (+) 또는 (-) 1%, 5% 또는 10% 변화를 포함한다. 항상 분명하게 기재되지 않아도, 본원에 기재되는 시약은 예시적일 뿐이며 그러한 것의 균등물들이 당업계에 공지되어 있는 것으로 이해되어야 한다.
본원 명세서 및 청구범위에 사용되는 단수 형태는 문맥상 명확히 달리 기재하지 않는 한 복수 형태를 포함한다. 예를 들어, 용어 "약학적으로 허용가능한 담체"는 그의 혼합물을 포함하여 복수의 약학적으로 허용가능한 담체들을 포함한다. 한편, "하나"는 단수를 나타낸다.
본원에 사용되는 용어 "포함하는"은 그 조성물 및 방법이 열거된 요소들을 포함하나 기타 열거되지 않은 요소들을 배제하지 않음을 의미하는 것으로 의도된다. "필수적으로 구성되는"은 조성물 및 방법을 정의할 때 사용되는 경우, 그 조성물 및/또는 방법의 기본적 특성을 변화시키는 기타 요소를 배제하나 열거되지 않은 다른 요소들을 배제하지 않는다. 따라서, 본원에 정의되는 요소들로 필수적으로 구성되는 조성물은 임의의 분리 및 정제 방법으로부터의 오염물질 또는 인산완충액, 방부제 등과 같은 약학적으로 허용가능한 담체와 같은, 미량의 요소들을 배제하지 않을 것이나, 부가적인 명시되지 않은 아미노산을 배제할 것이다. "구성되는"은 미량을 넘는 기타 성분들 및 본원에 기재되는 조성물을 투여하는 실질적 방법 단계들을 배제한다. 이들 용어 각각에 의하여 정의되는 구현예들은 본원 개시 및 본원에 구체화된 발명의 범위 내이다.
본원에 사용되는 용어 "제제(들)"는 적어도 하나의 활성 성분과, 독립적으로 활성 또는 불활성일 수 있는 통상 부형제로 언급되는 하나 이상의 기타 성분들과의 조합을 의미한다. 용어 "제제"는 인간 또는 동물에 투여를 위한 약학적으로 허용가능한 조성물을 의미하거나 하지 않을 수 있으며, 저장 및 연구 목적에 유용한 중간체인 조성물을 포함할 수 있다. 일 구현예에서, 인간 또는 동물에 투여는 제한없이 국소, 설하, 직장내, 질내, 경피,, 경구, 흡입, 비강내, 폐내, 피하, 정맥내, 경관 또는 비경구를 포함할 수 있다.
본원에 사용되는 단백질은 혈장 유래 또는 재조합 단백질일 수 있다. 혈장 유래 단백질의 생산은 혈장, 초유 또는 유액의 분획과 관련되는 것들을 포함하는, 당업계에 공지된 방법을 통할 수 있다. 재조합 치료 단백질의 생산은 (i) 유전자 조작에 의한 재조합 DNA의 생산, (ii) 예를 들어 제한없이, 형질감염, 전기천공 또는 미세주입에 의한 진핵 또는 원핵 세포 내로 재조합 DNA의 도입, (iii) 상기 형질전환된 세포의 배양, (iv) 예를 들어 구성적으로 또는 유도에 따라 치료 단백질을 발현, 및 (v) 정지된 치료 단백질을 얻기 위하여, 상기 재조합 단백질을 예를 들어 배지로부터 또는 형질전환된 세포를 수확함으로써 분리하기 위한 당업계에 공지된 임의의 방법을 포함한다. 다른 측면에서, 상기 치료 단백질은 약리학적으로 허용가능한 혈액 응고 단백질 분자를 생산함을 특징으로 하는 적합한 진핵 또는 원핵 숙주 시스템 내 발현에 의하여 생산된다. 제한없이, 진핵 세포의 예는 CHO, COS, HEK 293, BHK, SK-Hep, 및 HepG2와 같은 포유동물 세포를 포함한다. 광범위한 벡터들이 치료 단백질 제조에 사용되며, 진핵 및 원핵 생물 발현 벡터로부터 선택된다. 제한없이, 원핵생물 발현 벡터의 예는 pRSET, pET, 및 pBAD와 같은 플라스미드를 포함하며, 원핵생물 발현 벡터 내 사용되는 프로모터는 제한없이 lac, trc, trp, recA, 또는 araBAD 중 하나 이상을 포함한다. 제한없이, 진핵생물 발현 벡터는 (i) 예를 들어, 제한없이, 효모 내 발현을 위한, 제한없이 AOX1, GAP, GAL1, 또는 AUG1와 같은 프로모터를 사용하는 제한없이 pAO, pPIC, pYES, 또는 pMET와 같은 벡터; (ii) 예를 들어, 제한없이, 곤충 세포 내 발현을 위한, 제한없이 PH, p10, MT, Ac5, OpIE2, gp64, 또는 polh와 같은 프로모터를 사용하는, 제한없이 pMT, pAc5, pIB, pMIB, 또는 pBAC와 같은 벡터, 및 (iii) 예를 들어, 제한없이, 포유 동물 세포 내 발현을 위한, 제한없이 pSVL, pCMV, pRc/RSV, pcDNA3, 또는 pBPV와 같은 벡터, 및 일 측면에서, 제한없이 CMV, SV40, EF-1, UbC, RSV, ADV, BPV, 및 beta-actin과 같은 프로모터를 사용하는, 제한없이 백시니아 바이러스, 아데노-관련 바이러스, 헤르페스 바이러스, 레트로바이러스와 같은 바이러스 시스템으로부터 유래되는 벡터를 포함한다.
도면의 간단한 설명 및 본원 명세서의 나머지 부분에 사용되는 아미노산의 약어를 아래 표에 나타낸다.
Figure 112014050516556-pct00004
본원에 사용되는 용어 "아미노산"은 글리신 및 D 및 L 광학 이성질체 모두, 아미노산 유사체 및 펩티도미메틱을 포함하는, 천연 및/또는 비천연 또는 합성 아미노산을 의미한다. 일부 측면에서, 용어 아미노산은 모노머 아미노산을 의미한다.
일부 측면에서, 본원에 기재되는 조성물 및 방법은 투여 실행가능성 및 안정성을 유지하면서 고농도 단백질 조성물을 제공하는 문제에 접근한다. 이제, 아미노산 및 그들의 조합이, 본원에 기재되는 단백질 제제 내 포함될 때, 유체 역학 능력을 유지하는 매우 농축된 단백질 제제의 제조를 허용하는 것이 밝혀졌다. 그러한 제제는 과도한 점도 및 겔화 감소를 달성하고, 동결건조된 물질의 재구성을 허용한다. 따라서, 일 구현예는 단백질 및 하나 이상의 아미노산을 포함하는 안정한 약학적 제제를 제공한다. 일 측면에서, 각각의 아미노산은 적어도 약 0.1% (w/v), 또는 대안적으로 적어도 약 0.01%, 0.02%, 0.05%, 0.075%, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.5%, 0.6%, 0.7%, 0.8%, 0.9%, 1%, 1.5%, 1.75%, 2%, 2.25%, 2.5%, 2.75%, 3%, 3.25%, 3.5%, 3.75%, 4%, 4.25%, 4.5%, 4.75%, 5%, 5.25%, 5.5%, 5.75%, 6%,6.25%, 6.5%, 6.75%, 7%, 7.25%, 7.5%, 7.75%, 8%, 8.25%, 8.5%, 8.75%, 9%, 9.25%, 9.5%, 9.75%, 10%, 10.25%, 10.5%, 10.75%, 11%, 11.25%, 11.5%, 11.75%, 12%, 12.25%, 12.5%, 12.75%, 13%, 13.25%, 13.5%, 13.75%, 14%, 14.25%, 14.5%, 14.75%, 15%, 15.25%, 15.5%, 15.75%, 16%, 16.25%, 16.5%, 16.75%, 17%, 17.25%, 17.5%, 17.75%, 18%, 18.25%, 18.5%, 18.75%, 19%, 19.25%, 19.5%, 19.75%, 20%, 20.25%,
20.5%, 20.75%, 21%, 21.25%, 21.5%, 21.75%, 22%, 22.25%, 22.5%,, 22.75%, 23%, 23.25%, 23.5%, 23.75%, 24%, 24.25%, 24.5%, 24.75%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 40%, 또는 그 이상 (w/v)의 농도로 존재한다.
추가적 측면에서, 각각의 아미노산은 약 0.1% (w/v) 내지 약 40%, 또는 대안적으로 약 0.01% 내지 약 25%, 0.02% 내지 약 25%, 0.05% 내지 약 25%, 0.075% 내지 약 25%, 0.2% 내지 약 25%, 0.3% 내지 약 25%, 0.4% 내지 약 25%, 0.5% 내지 약 25%, 0.6% 내지 약 25%, 0.7% 내지 약 25%, 0.8% 내지 약 25%, 0.9% 내지 약 25%, 1% 내지 약 25%, 1.5% 내지 약 25%, 1.75% 내지 약 25%, 2% 내지 약 25%, 2.25% 내지 약 25%, 2.5% 내지 약 25%, 2.75% 내지 약 25%, 3% 내지 약 25%, 3.25% 내지 약 25%, 3.5% 내지 약 25%, 3.75% 내지 약 25%, 4% 내지 약 25%, 4.25% 내지 약 25%, 4.5% 내지 약 25%, 4.75% 내지 약 25%, 5% 내지 약 25%, 5.25% 내지 약 25%, 5.5% 내지 약 25%, 5.75% 내지 약 25%, 6% 내지 약 25%, 6.25% 내지 약 25%, 6.5% 내지 약 25%, 6.75% 내지 약 25%, 7% 내지 약 25%, 7.25% 내지 약 25%, 7.5% 내지 약 25%, 7.75% 내지 약 25%, 8% 내지 약 25%, 8.25% 내지 약 25%, 8.5% 내지 약 25%, 8.75% 내지 약 25%, 9% 내지 약 25%, 9.25% 내지 약 25%, 9.5% 내지 약 25%, 9.75% 내지 약 25%, 10% 내지 약 25%, 10.25% 내지 약 25%, 10.5% 내지 약 25%, 10.75% 내지 약 25%, 11% 내지 약 25%, 11.25% 내지 약 25%, 11.5% 내지 약 25%, 11.75% 내지 약 25%, 12% 내지 약 25%, 12.25% 내지 약 25%, 12.5% 내지 약 25%, 12.75% 내지 약 25%, 13% 내지 약 25%, 13.25% 내지 약 25%, 13.5% 내지 약 25%, 13.75% 내지 약 25%, 14% 내지 약 25%, 14.25% 내지 약 25%, 14.5% 내지 약 25%, 14.75% 내지 약 25%, 15% 내지 약 25%, 15.25% 내지 약 25%, 15.5% 내지 약 25%, 15.75% 내지 약 25%, 16% 내지 약 25%, 16.25% 내지 약 25%, 16.5% 내지 약 25%, 16.75% 내지 약 25%, 17% 내지 약 25%, 17.25% 내지 약 25%, 17.5% 내지 약 25%, 17.75% 내지 약 25%, 18% 내지 약 25%, 18.25% 내지 약 25%, 18.5% 내지 약 25%, 18.75% 내지 약 25%, 19% 내지 약 25%, 19.25% 내지 약 25%, 19.5% 내지 약 25%, 19.75% 내지 약 25%, 20% 내지 약 25%, 20.25% 내지 약 25%, 20.5% 내지 약 25%, 20.75% 내지 약 25%, 5% 내지 약 20%, 6% 내지 약 20%, 7% 내지 약 20%, 8% 내지 약 20%, 9% 내지 약 20%, 10% 내지 약 20%, 11% 내지 약 20%, 12% 내지 약 20%, 13%, 내지 약 20%, 14% 내지 약 20%, 15% 내지 약 20%, 5% 내지 약 15%, 6% 내지 약 15%, 7% 내지 약 15%, 8% 내지 약 15%, 9% 내지 약 15%, 10% 내지 약 15%, 11% 내지 약 15%, 12% 내지 약 15%, 13%, 내지 약 15%, 14% 내지 약 15% (w/v)의 농도로 존재한다.
용어 "단백질"은 가장 넓은 의미로 2 개 이상의 서브유닛 아미노산, 아미노산 유사체 또는 펩티도미메틱으로 이루어지는 화합물을 의미한다. 상기 서브유닛은 펩티드 결합에 의하여 연결될 수 있다. 다른 구현예에서, 상기 서브유닛은 기타 결합, 예를 들어, 에스테르, 에테르 등에 의하여 연결될 수 있다. 단백질 또는 펩티드는 적어도 두 개의 아미노산을 함유하여야 하며, 단백질 또는 펩티드 서열을 구성할 수 있는 아미노산의 최대 수에는 제한이 없다. 세 개 이상의 아미노산의 펩티드는 그 펩티드 사슬이 짧다면 통상적으로 올리고펩티드로 불리운다. 그 펩티드 사슬이 길다면, 그 펩티드는 통상적으로 폴리펩티드 또는 단백질로 불리운다.
본원에 기재되는 안정한 제제 내에 제제화될 수 있는 단백질의 비제한적인 예는, 제한없이, 효소, 사이토카인, 신경성장 인자, 항체, 펩티드, 호르몬, 및 DNA-결합 단백질, 백신, 독소, 앱타머, 인터류킨-1α(IL-α), IL-1β, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-11, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, IL-14, IL-15, IL-16, IL-17, IL-18, IL-19, IL-20, IL-21, IL-22, IL-23, IL-24, IL-31, IL-32α, IL-33, 집락자극인자-1 (CSF-1), 대식세포증식자극인자, 글루코세로브로시다아제, 티로트로핀, 줄기세포인자, 과립대식세포증식자극인자, 과립구 집락 자극 인자 (G-CSF), EPO, 인터페론-α (IFN-α), 컨센서스 인터페론-β (IFN-β), 인터페론-□ (IFN-□), 인터페론-Ω (IFN-Ω), 트롬보포이에틴 (TPO), 안지오포이에틴-1 (Ang-1), Ang-2, Ang-4, Ang-Y, 안지오포이에틴 유사 폴리펩티드 1 (ANGPTL1), 안지오포이에틴 유사 폴리텝티드 2 (ANGPTL2), 안지오포이에틴 유사 폴리펩티드 3 (ANGPTL3), 안지오포이에틴 유사 폴리펩티드 4 (ANGPTL4), 안지오포이에틴 유사 폴리펩티드 5 (ANGPTL5), 안지오포이에틴 유사 폴리펩티드 6 (ANGPTL6), 안지오포이에틴 유사 폴리펩티드 7 (ANGPTL7), 비트로넥틴, 혈관내피성장인자 (VEGF), 안지오제닌, 액티빈 A, 액티빈 B, 액티빈 C, 골형성단백질-1, 골형성단백질-2, 골형성단백질-3, 골형성단백질-4, 골형성단백질-5, 골형성단백질-6, 골형성단백질-7, 골형성단백질-8, 골형성단백질-9, 골형성단백질-10, 골형성단백질-11, 골형성단백질-12, 골형성단백질-13, 골형성단백질-14, 골형성단백질-15, 골형성단백질 수용체 IA, 골형성단백질 수용체 IB, 골형성단백질 수용체 II, 뇌 유리 신경성장인자, 카디오프로핀-1, 섬모 신경성장인자, 섬모 신졍성장인자 수용체, 크립토, 크립틱, 사이토카인-유래 호중구주성인자 1, 사이토카인-유래 호중구주성인자 2α, 간염 B 백신, 간염 C 백신, 드로트레코긴 α, 사이토카인-유래 호중구주성인자 2β, 내피세포 성장인자, 엔도텔린 1, 표피세포 성장인자 (EGF), 에피젠, 에피레귤린, 상피-유도 호중구 유인물질, 섬유아세포성장인자 4, 섬유아세포성장인자 5, 섬유아세포성장인자 6, 섬유아세포성장인자 7, 섬유아세포성장인자 8, 섬유아세포성장인자 8b, 섬유아세포성장인자 8c, 섬유아세포성장인자 9, 섬유아세포성장인자 10, 섬유아세포성장인자 11, 섬유아세포성장인자 12, 섬유아세포성장인자 13, 섬유아세포성장인자 16, 섬유아세포성장인자 17, 섬유아세포성장인자 19, 섬유아세포성장인자 20, 섬유아세포성장인자 21, 산성 섬유아세포성장인자, 염기성 섬유아세포성장인자, 신경교세포주-유래 호중구 인자 수용체 α1, 신경교세포주-유래 호중구 인자 수용체 α2, 성장 관련 단백질, 성장 관련 단백질 α, IgG, IgE, IgM, IgA, 및 IgD, α-갈락토시다아제, β-갈락토시다아제, DNAse, 페투인, 황체형성 호르몬, 알테플라제, 에스트로겐, 인슐린, 알부민, 리포프로틴, 페토프로틴, 트랜스페린, 트롬보포이에틴, 유로키나아제, 인테그린, 트롬빈, 인자 IX (FIX), 인자 VIII (FVIII), 인자 VIIa (FVIIa), 폰빌레브란트인자 (VWF), 인자 FV (FV), 인자 X (FX), 인자 XI (FXI), 인자 XII (FXII), 인자 XIII (FXIII), 트롬빈 (FII), 단백질 C, 단백질 S, tPA, PAI-1, 조직인자 (TF), ADAMTS 13 프로테아제, 성장 관련 단백질 β, 성장관련 단백질 □, 헤파린 결합 상피세포성장인자, 간세포성장인자, 간세포성장인자 수용체, 간암-유래 성장인자, 인슐린유사 성장인자 I, 인슐린유사 성장인자 수용체, 인슐린 유사 성장인자 II, 인슐린유사 성장인자 결합 단백질, 각질세포 성장인자, 백혈병 억제 인자, 소마트로핀, 항혈우병 인자, 페가스파가제, 오르토클론 OKT 3, 아데노신 디아미나아제, 알글루세라제, 이미글루세라제, 백혈병 억제인자 수용체 α, 신경 정상인자, 신경정상인자 수용체, 뉴트로포이에틴, 뉴로프로핀-3, 뉴로트로핀-4, 온코스타틴 M (OSM), 태반 성장인자, 태반 성장인자 2, 혈소판 유래 내피세포 TJDE장인자, 혈소판 유래 성장인자, 혈소판 유래 성장인자 A 사슬, 혈소판 유래 성장인자 AA, 혈소판 유래 성장인자 AB, 혈소판 유래 성장인자 B 사슬, 혈소판 유래 성장인자 BB, 혈소판 유래 성장인자 수용체 α, 혈소판 유래 성장 인자 수용체 β, 전-B 세포 성장 자극 인자, 줄기세포 인자 (SCF), 줄기세포 인자 수용체, TNF, TNF0, TNF1, TNF2, 형질전환 성장인자 α, 흉선 기질 림포포이에틴 (TSLP), 종양괴사인자 수용체 타입 I, 종양괴사인자 수용체 타입 II, 유로키나아제형 플로스미노겐 활성화제 수용체, 포스포리파아제-활성화 단백질 (PUP), 인슐린, 렉틴 리신, 프로락틴, 융모성생식선자극호르몬, 난포 자극 호르몬, 갑상선 자극 호르몬, 조직 플라스미노겐 활성화 인자 (tPA), 렙틴, 또는 엔브렐 (에타네르셉트)을 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 단백질은 항체이다. 본원에 사용되는 "항체"는 제한없이, 전 항체 및 그의 임의의 항원 결합 단편 또는 단일 사슬을 포함한다. 따라서, 용어 "항체"는 제한없이, 항원에 결합하는 생물학적 활성을 가지는 면역글로뷸린 분자의 적어도 일부를 포함하는 임의의 단백질 또는 펩티드 함유 분자를 포함한다. 그러한 것의 예는 중쇄 또는 경쇄의 상보성 결정 영역 (CDR) 또는 그의 리간드 결합 부분, 중쇄 또는 경쇄 가변부, 중쇄 또는 경쇄 불변부, 프레임워크 (FR) 영역, 또는 이의 임의의 일부, 또는 결합 단백질의 적어도 일부분을 포함할 수 있다. "항체"는 또한 모노클로날 항체 및 폴리클로날 항체를 포함한다
항체의 예는 제한없이, 인플릭시맙(Infliximab), 베바시주맙(Bevacizumab), 라니비주맙(Ranibizumab), 세툭시맙(Cetuximab), 라니비주맙(Ranibizumab), 팔리비주맙(Palivizumab), 아바고보맙(Abagovomab), 압식시맙(Abciximab), 악톡수맙(Actoxumab), 아달리무맙(Adalimumab), 아펠리모맙(Afelimomab), 아푸투주맙(Afutuzumab), 알라시주맙(Alacizumab), 알라시주맙 페골(Alacizumab pegol), ALD518, 알렘투주맙(Alemtuzumab), 알리로쿠맙(Alirocumab), 알렘투주맙(Alemtuzumab), 알투모맙(Altumomab), 아마툭시맙(Amatuximab), 아나투모맙 마페나톡스 (Anatumomab mafenatox), 안루킨주맙(Anrukinzumab), 아폴리주맙(Apolizumab), 아르시투모맙(Arcitumomab), 아젤리주맙(Aselizumab), 알티누맙(Altinumab), 아틀리주맙(Atlizumab), 아토로리미우맙(Atorolimiumab), 토실리주맙(tocilizumab), 바피뉴주맙(Bapineuzumab), 바실릭시맙(Basiliximab), 바비툭시맙(Bavituximab), 벡투모맙(Bectumomab), 벨리무맙(Belimumab), 벤랄리주맙(Benralizumab), 베르틸리무맙(Bertilimumab), 베실레소맙(Besilesomab), 베바시주맙(Bevacizumab), 베즐로톡수맙(Bezlotoxumab), 비시로맙(Biciromab), 비바투주맙(Bivatuzumab), 비바투주맙 메르탄신(Bivatuzumab mertansine), 블리나투모맙( Blinatumomab), 블로소주맙(Blosozumab), 브렌툭시맙 베도틴(Brentuximab vedotin), 브리아키누맙(Briakinumab), 브로달루맙(Brodalumab), 카나키누맙(Canakinumab), 칸투주맙 메르탄신(Cantuzumab mertansine), 카플라시주맙(Caplacizumab), 카프로맙 펜데타이드(Capromab pendetide), 카르루맙(Carlumab), 카투막소맙(Catumaxomab), CC49, 세델리주맙(Cedelizumab), 세르톨리주맙 페골(Certolizumab pegol), 세툭시맙(Cetuximab), 시타투주맙 보가톡스(Citatuzumab bogatox), 식수투무맙(Cixutumumab), 클라자키주맙(Clazakizumab), 클레놀릭시맙(Clenoliximab), 클리바투주맙 테트라세탄(Clivatuzumab tetraxetan), 코나투무맙(Conatumumab), 크레네주맙(Crenezumab), CR6261, 다세투주맙(Dacetuzumab), 다클리주맙(Daclizumab), 달로투주맙(Dalotuzumab), 다라투무맙(Daratumumab), 뎀시주맙(Demcizumab), 데노수맙(Denosumab), 데투모맙(Detumomab), 도르리모맙 아리톡스(Dorlimomab aritox), 드로지투맙(Drozitumab), 둘리고투맙(Duligotumab), 두필루맙(Dupilumab), 에트로멕시맙(Ecromeximab), 에쿨리주맙(Eculizumab), 에도바코맙(Edobacomab), 에드레콜로맙(Edrecolomab), 에팔리주맙(Efalizumab), 에푼구맙(Efungumab), 엘로투주맙(Elotuzumab), 엘실리모맙(Elsilimomab), 에나바투주맙(Enavatuzumab), 엔리모맙 페골(Enlimomab pegol), 에노키주맙(Enokizumab), 에노티쿠맙(Enoticumab), 엔시툭시맙(Ensituximab), 에피투모맙 시툭세탄(Epitumomab cituxetan), 에프라투주맙(Epratuzumab), 에를리주맙(Erlizumab), 에르투막소맙(Ertumaxomab), 에타라시주맙(Etaracizumab), 에트롤리주맙(Etrolizumab), 엑스비비루맙(Exbivirumab), 파놀레소맙(Fanolesomab), 파랄리모맙(Faralimomab), 팔레투주맙(Farletuzumab), 파시누맙(Fasinumab), FBTA05, 펠비주맙(Felvizumab), 페자키누맙(Fezakinumab), 피클라투주맙(Ficlatuzumab), 피기투무맙(Figitumumab), 플란보투맙(Flanvotumab), 폰톨리주맙(Fontolizumab), 포랄루맙(Foralumab), 포라비루맙(Foravirumab), 프레솔리무맙(Fresolimumab), 풀라누맙(Fulranumab), 푸툭시맙(Futuximab), 갈릭시맙(Galiximab), 가니투맙(Ganitumab), 간테네루맙(Gantenerumab), 가빌리모맙(Gavilimomab), 젬투주맙 오조가미신(Gemtuzumab ozogamicin), 게보키주맙(Gevokizumab), 기렌툭시맙(Girentuximab), 글렘바투무맙 베도틴(Glembatumumab vedotin), 골리무맙(Golimumab), 고밀릭시맙(Gomiliximab), GS6624, 이발리주맙(Ibalizumab), 이브리투모맙 티우세탄(Ibritumomab tiuxetan), 이크루쿠맙(Icrucumab), 이고보맙(Igovomab), 임시로맙(Imciromab), 임가투주맙(Imgatuzumab), 인클라쿠맙(Inclacumab), 인다툭시맙 라브탄신(Indatuximab ravtansine), 인플릭시맙(Infliximab), 인테투무맙(Intetumumab), 이놀리모맙(Inolimomab), 이노투주맙 오조가미신(Inotuzumab ozogamicin), 이필리무맙(Ipilimumab), 이라투무맙(Iratumumab), 이톨리주맙(Itolizumab), 익세키주맙(Ixekizumab), 켈릭시맙(Keliximab), 라베투주맙(Labetuzumab), 레브리키주맙(Lebrikizumab), 레말레소맙(Lemalesomab), 레르델리무맙(Lerdelimumab), 렉사투무맙(Lexatumumab), 리비비루맙(Libivirumab), 리겔리주맙(Ligelizumab), 린투주맙(Lintuzumab), 리릴루맙(Lirilumab), 로르보투주맙 메르탄신(Lorvotuzumab mertansine), 루카투무맙(Lucatumumab), 루밀릭시맙(Lumiliximab), 마파투무맙(Mapatumumab), 마실리모맙(Maslimomab), 마브릴리무맙(Mavrilimumab), 마투주맙(Matuzumab), 메폴리주맙(Mepolizumab), 메텔리무맙(Metelimumab), 밀라투주맙(Milatuzumab), 민레투모맙(Minretumomab), 미투모맙(Mitumomab), 모가물리주맙(Mogamulizumab), 모롤리무맙(Morolimumab), 모타비주맙(Motavizumab), 목세투모맙 파수도톡스(Moxetumomab pasudotox), 무로모납(Muromonab)-CD3, 나콜로맙 타페나톡스(Nacolomab tafenatox), 나밀루맙(Namilumab), 나ㅍ투모맙 에스타페나톡스(Naptumomab estafenatox), 나르나투맙(Narnatumab), 나탈리주맙(Natalizumab), 네바쿠맙(Nebacumab), 네시투무맙(Necitumumab), 네렐리모맙(Nerelimomab), 네스바쿠맙(Nesvacumab), 니모투주맙(Nimotuzumab), 니볼루맙(Nivolumab), 노페투모맙 메르펜탄(Nofetumomab merpentan), 오카라투주맙(Ocaratuzumab), 오크렐리주맙(Ocrelizumab), 오둘리모맙(Odulimomab), 오파투무맙(Ofatumumab), 올라라투맙(Olaratumab), 올로키주맙(Olokizumab), 오말리주맙(Omalizumab), 오나르투주맙(Onartuzumab), 오포르투주맙 모나톡스(Oportuzumab monatox), 오레고보맙(Oregovomab), 오르티쿠맙(Orticumab), 오텔릭시주맙(Otelixizumab), 옥셀루맙(Oxelumab), 오제인주맙(Ozanezumab), 오조랄리주맙(Ozoralizumab), 파기박시맙(Pagibaximab), 팔리비주맙(Palivizumab), 파니투무맙(Panitumumab), 파노바쿠맙(Panobacumab), 파르사투주맙(Parsatuzumab), 파스콜리주맙(Pascolizumab), 파테클리주맙(Pateclizumab), 파트리투맙(Patritumab), 펨투모맙(Pemtumomab), 페라키주맙(Perakizumab), 페르투주맙(Pertuzumab), 펙셀리주맙(Pexelizumab), 피딜리주맙(Pidilizumab), 핀투모맙(Pintumomab), 플라쿨루맙(Placulumab), 포네주맙(Ponezumab), 프릴릭시맙(Priliximab), 프리투무맙(Pritumumab), PRO 140, 퀼리주맙(Quilizumab), 라코투모맙(Racotumomab), 라드레투맙(Radretumab), 라피비루맙(Rafivirumab), 라무시루맙(Ramucirumab), 라니비주맙(Ranibizumab), 락시바쿠맙(Raxibacumab), 레가비루맙(Regavirumab), 레슬리주맙(Reslizumab), 릴로투무맙(Rilotumumab), 리툭시맙(Rituximab), 로바투무맙(Robatumumab), 롤레두맙(Roledumab), 로모소주맙(Romosozumab), 론탈리주맙(Rontalizumab), 로벨리주맙(Rovelizumab), 루플리주맙(Ruplizumab), 사말리주맙(Samalizumab), 사릴루맙(Sarilumab), 사투모맙 펜데타이드(Satumomab pendetide), 세쿠키누맙(Secukinumab), 세비루맙(Sevirumab), 시브로투주맙(Sibrotuzumab), 시팔리무맙(Sifalimumab), 실툭시맙(Siltuximab), 심투주맙(Simtuzumab), 시플리주맙(Siplizumab), 시루쿠맙(Sirukumab), 솔라네주맙(Solanezumab), 솔리토맙(Solitomab), 소넵시주맙(Sonepcizumab), 손투주맙(Sontuzumab), 스타물루맙(Stamulumab), 술레소맙(Sulesomab), 수비주맙(Suvizumab), 타발루맙(Tabalumab), 타카투주맙 테트라세탄(Tacatuzumab tetraxetan), 타도시주맙(Tadocizumab), 달리주맙(Talizumab), 타네주맙(Tanezumab), 타플리투모맙 팝톡스(Taplitumomab paptox), 테피바주맙(Tefibazumab), 펠리모맙 아리톡스(Telimomab aritox), 테나투모맙(Tenatumomab), 테피바주맙(Tefibazumab), 텔리모맙 아리톡스(Telimomab aritox), 테나투모맙(Tenatumomab), 테넬릭시맙(Teneliximab), 테플리주맙(Teplizumab), 테프로투무맙(Teprotumumab), TGN1412, 트레멜리무맙(tremelimumab), 티실리무맙(Ticilimumab), 틸드라키주맙(Tildrakizumab), 티가투주맙(Tigatuzumab), TNX-650, 토실리주맙(Tocilizumab), 토랄리주맙(Toralizumab), 토시투모맙(Tositumomab), 트랄로키누맙(Tralokinumab), 트라스투주맙(Trastuzumab), TRBS07, 트레갈리주맙(Tregalizumab), 트레멜리무맙(Tremelimumab), 투코투주맙 셀모류킨(Tucotuzumab celmoleukin), 투비루맙(Tuvirumab), 유블리툭시맙(Ublituximab), 유렐루맙(Urelumab), 유르톡사주맙(Urtoxazumab), 유스테키누맙(Ustekinumab), 바팔릭시맙(Vapaliximab), 바텔리주맙(Vatelizumab), 베돌리주맙(Vedolizumab), 벨투주맙(Veltuzumab), 베팔리모맙(Vepalimomab), 베센쿠맙(Vesencumab), 비실리주맙(Visilizumab), 볼로식시맙(Volociximab), 보르세투주맙 마포도틴(Vorsetuzumab mafodotin), 보투무맙(Votumumab), 잘루투무맙(Zalutumumab), 자놀리무맙(Zanolimumab), 자툭시맙(Zatuximab), 지랄리무맙(Ziralimumab) 및 졸리모맙 아리톡스(Zolimomab aritox)를 포함한다.
본원에 기재되는 제제와 관련하여 본원에 사용되는 용어 "안정한 약학적 제제"와 같은 "안정한 제제"는 제한없이, 제조, 저장 및 적용 중에 그의 물리적 안정성/정체성/온전성 및/또는 화학적 안정성/정체성/온전성 및/또는 생물학적 활성/정체성/온전성을 보존하는 제제를 의미한다. 단백질 안정성 평가를 위한 다양한 분석 기술이 당업계에 이용가능하며, Reubsaet, J. L., J. H. Beijnen, et al.
(1998) "Analytical techniques used to study the degradation of proteins and peptides: chemical instability," J Pharm Biomed Anal 17(6-7): 955-78 and Wang, W. (1999) : "Instability, stabilization, and formulation of liquid protein pharmaceuticals," Int J Pharm 185(2): 129-88에 검토되어 있다. 안정성은 예를 들어 제한없이, 선택된 시간 기간 동안 선택된 진동 주파수에서 진동시킴과 같이 기계적 스트레스를 가함으로써, 선택된 시간 기간 동안 선택된 광 강도로 조사함으로써, 또는 선택된 온도에서 반복적인 동결 및 해동에 의하여, 선택된 시간 기간 동안 선택된 기후 조건에서 평가될 수 있다. 안정성은 예를 들어 제한없이, 육안 검사, SDS-PAGE, IEF, 크기 배제 액체 크로마토그래피 (SEC-HPLC), 역상 액체 크로마토그래피 (RP-HPLC), 이온 교환 HPLC, 모세관 전기이동, 광산란, 입자계수, 탁도, RFFIT, 생물학적 검정, 및 파카/람다 ELISA로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 방법에 의하여 결정될 수 있다. 예를 들어, 도면에 제시되는 데이터에서, 안정성은 탁도 및 응집 형성에 대하여 평가된다.
일 구현예에서, 제제 내 단백질이 (1) 그 물리적 안정성을 유지하고, (2) 그 화학적 안정성 유지하고, 및/또는 (3) 그 생물학적 활성을 유지할 때 제제는 안정한 것으로 간주된다.
일 구현예에서, 예를 들어 제한없이, 탁도 또는 응집 형성에 대한 것과 같이, 색상 및/또는 투명도의 육안 검사시, 또는 UV 광산란 또는 크기 배제 크로마토그래피 (SEC) 또는 전기천공에 의하여 측정시, 단백질이 응집, 침전, 및/또는 변성의 신호를 나타내지 않으면, 단백질은 "그의 물리적 안정성을 유지"한다고 할 수 있다.
일 구현예에서, 예를 들어 제한없이, 주어진 시간에서 단백질의 화학적 안정성이 새로운 화학적 실체를 초래하는 절단 또는 결합 형성에 의한 상당한 단백질 변형이 없을 정도이면, 단백질은 "그의 화학적 안정성을 유지"한다고 할 수 있다. 추가적 구현예에서, 화학적 안정성은 단백질의 화학적으로 변형된 형태를 검출 및 정량함으로써 평가될 수 있다. 화학적 변형은 예를 들어 제한없이, 크기 배제 크로마토그래피, SDS-PAGE 및/또는 기질-보조 레이저 탈착 이온화/비행시간형 질량분석법 (MALDI/TOF MS)을 이용하여 평가될 수 있는, 크기 변형 (예를 들어, 클리핑)을 수반할 수 있다. 기타 유형의 화학적 변형은 예를 들어 제한없이, 예를 들어 이온 교환 크로마토그래피에 의하여 평가될 수 있는 전하 변화 (예를 들어, 탈아미드화의 결과 일어나는)를 포함한다. 산화는 다른 통상적으로 보여지는 화학적 변형이다.
일 구현예에서, 예를 들어 제한없이, 주어진 시간에서 항체와 같은 단백질의 생물학적 활성이 예를 들어 항원 결합 분석 또는 바이러스 중화 분석에 의하여 측정시, 그 제제의 제조시 생물학적 활성의 약 50% 내지 약 200%, 또는 대안적으로 약 60% 내지 약 170%, 또는 대안적으로 약 70% 내지 약 150%, 또는 대안적으로 약 80% 내지 약 125%, 또는 대안적으로 약 90% 내지 약 110%인 경우, 그 단백질은 천연 비변형 단백질에 대하여 "그의 생물학적 활성을 유지"한다고 할 수 있다. 추가적 구현예에서, 예를 들어 제한없이, 주어진 시간에서 항체와 같은 단백질의 생물학적 활성이 적어도 1%, 5 %, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 100%인 경우, 그 단백질은 약학적 제제 내 "그의 생물학적 활성을 유지"한다고 할 수 있다.
일 구현예에서, 안정한 단백질 제제는 단백질 및 상기 단백질의 안정성을 증가시키고 및/또는 용액 점도를 감소시키는 아미노산의 능력에 근거하여 선별된 적어도 하나의 아미노산을 함유한다. 일 구현예에서, 상기 아미노산은 R, H 및 K와 같은 양전하로 하전된 측쇄를 함유한다. 다른 측면에서, 상기 아미노산은 D 및 E와 같은 음전하로 하전된 측쇄를 함유한다. 다른 구현예에서, 상기 아미노산은 A, F, I, L, M, V, W, 및 Y와 같은 소수성 측쇄를 함유한다. 다른 구현예에서, 상기 아미노산은 S, T, N 및 Q와 같은 극성 하전되지 않은 측쇄를 함유한다. 또 다른 구현예에서, 상기 아미노산은 측쇄를 가지지지 않는다, 즉, G이다.
일 구현에에서, 상기 아미노산은 H 또는 R이 아니다. 다른 구현예에서, 상기 아미노산은 M이 아니다. 다른 측면에서, 상기 아미노산은 D, E, K, R, G, H, M 또는 A이 아니다. 일 구현예에서, 상기 아미노산은 A, N, D, Q, E, I, L, K, F, P, S, T, W, Y, 또는 V 중 하나이다.
일 구현예에서, 상기 단백질은 인플릭시맙, 베바시주맙 또는 라니비주맙으로부터 선택되는 모노클로날 항체이고, 상기 아미노산은 S, T, N, P, A, Q, V 및 G로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 다른 구현예에서, 상기 단백질은 트라스투주맙 또는 리툭시맙으로부터 선택되는 항체이고, 상기 아미노산은 H, R, N, M 및 K로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
또 다른 구현예에서, 상기 단백질은 세툭시맙, 리툭시맙, 베바시주맙, 라니비주맙 또는 C-1 에스테라아제 저해제이고, 상기 아미노산은 K, R, M, P, S 및 I로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 또 다른 구현예에서, 상기 단백질은 α-갈락토시다아제 A, β-글루코세레브로시다아제, 인플릭시맙, 리툭시맙, 세툭시맙, 라니비주맙, 응고 인자 IX, 베바시주맙 또는 벡티빅스이고, 상기 아미노산은 S, T, A, P 및 G로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
추가로, 이하 표 7 및 8은 안정한 단백질 제제 제조에 단독 또는 조합으로 유용한 아미노산들을 제공한다.
상기 주목한 바와 같이, 임의의 이론에 구애됨이 없이, 제한없이, 본원에 기재된 발견에 근거하여, 단백질 제제 내 아미노산은 다른 단백질 분자와 상호작용하여 고농도 제제를 탈안정화하는 용액 내 단백질 분자 상의 영역을 가역적으로 길항하거나 차단할 수 있는 것으로 생각된다.
일반적으로, 단백질 분해를 야기하는 힘은 화학석 및 물리적 불안정성의 측면에서 생각될 수 있다. 물은 단백질을 직접적으로 탈안정화하거나, 또는 탈안정화제를 이송하는 용매로서 작용할 수 있으며, 따라서, 물의 감소 또는 제거는 안정화를 촉진할 수 있다. 동결- 또는 분무-건조는 이러한 것에 근거한다. 그러나, 예를 들어 수소 결합 힘은 단백질 폴딩을 결정하므로, 수성 환경은 천연 단백질 3차 (4차) 구조에 필요할 수 있다.
단백질 내에, 비극성 아미노산은 전형적으로 내부 코어로 집중되어 물 용매에 노출을 피하고, 극성 측쇄를 가지는 잔사들은 전형적으로 표면 상에 노출된다. 단백질을 전체로서 고려할 때, 수소 결합/극성은 누적 효과를 가지며; 극성 아미노산의 표면-접근성을 가지는 수소 결합은 안정화하는 힘일 수 있고, 탈수는 탈안정화하는 것일 수 있다. 따라서, 동결 건조는 분해를 촉진할 수 있으며, 적절한 부형제는 안정화하는 힘으로서 작용할 수 있다.
따라서, (이론에 구애되지 않으나) 극성/비극성 또는 친수성/소수성 아미노산 모노머들의 조합이 양친매성 프로필에 근거하여 단백질-단백질 상호작용을 중화하는 역할을 하는 것으로 생각된다. 따라서, 하나 이상의 극성 및 하나 이상의 비극성 아미노산 모노머의 조합 사용은 용액 내 다른 생체 분자에 의한 대상 생체 분자 상에 영역에의 접근을 가역적으로 방해함으로써 유해한 단백질-단백질 작용 가능성을 감소시킬 수 있다.
이와 같이, 일부 구현예는 수반하는 단백질-단백질 상호작용의 유해한 효과를 실질적으로 제한하면서 증가된 단백질 농도를 허용하는 안정화제로서 적어도 하나의 아미노산을 사용한다. 따라서, 일 구현예는 단백질 및 하나의 아미노산을 포함하는 안정한 약학적 제제를 제공한다. 일 측면에서, 상기 아미노산은 H 또는 R이 아니다. 이와 같이, 일부 구현예는 수반하는 단백질-단백질 상호작용의 유해한 효과를 실질적으로 제한하면서 증가된 단백질 농도를 허용하는 안정화제로서 적어도 두 개의 아미노산을 사용한다. 따라서, 일 구현예는 단백질 및 두 개의 상이한 아미노산을 포함하는 안정한 약학적 제제를 제공한다. 일 구현예에서, 상기 두 개의 상이한 아미노산은 H 또는 R이 아니다. 일 구현예에서, 아미노산은 양전하로 하전된 측쇄를 함유한다. 다른 측면에서, 아미노산은 음전하로 하전된 측쇄를 함유한다. 다른 구현예에서, 아미노산은 소수성 측쇄를 함유한다. 다른 측면에서, 아미노산은 극성 하전되지 않은 측쇄를 함유한다. 또 다른 구현예에서, 아미노산은 극성 하전되지 않은 측쇄를 함유하고, 다른 아미노산은 G 및 P로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 일 구현예에서, 상기 두 개의 상이한 아미노산 중 적어도 하나는 양전하로 하전된 측쇄를 함유한다. 다른 측면에서, 상기 두 개의 상이한 아미노산 중 적어도 하나는 음전하로 하전된 측쇄를 함유한다. 다른 구현예에서, 상기 두 개의 상이한 아미노산 중 적어도 하나는 소수성 측쇄를 함유한다. 다른 구현예에서, 상기 두 개의 상이한 아미노산 중 적어도 하나는 극성 하전되지 않은 측쇄를 함유한다. 또 다른 측면에서, 상기 두 개의 상이한 아미노산 중 하나는 극성 하전되지 않은 측쇄를 함유하고, 다른 것은 소수성 측쇄를 함유한다. 또 다른 구현예에서, 상기 두 개의 상이한 아미노산 중 하나는 극성 하전되지 않은 측쇄를 함유하고, 다른 것은 G 및 P로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 일 구현예에서, 두 개의 상이한 아미노산 중 하나는 제한없이 I, M, P, S, R, K, E, 및 N으로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 다른 측면에서, 상기 두 개의 상이한 아미노산 각각은 S, T, N, G, A, K, F, V, L, E, H, I, 및 P로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 또 다른 측면에서, 상기 두 개의 상이한 아미노산 각각은 S, T, N, G, P, 및 A로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
단백질의 예는 앞서 제공되었다. 일 구현예에서, 단백질은 항체이다. 일 구현예에서, 상기 항체는 제한없이, 인플릭시맙, 베바시주맙, 및 라니비주맙으로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 상기 두 개의 상이한 아미노산 중 적어도 하나는 제한없이 S, T, N, G, P, Q, V 및 A로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 다른 구현예에서, 상기 항체는 세툭시맙이고, 상기 두 개의 상이한 아미노산 중 적어도 하나는 제한없이 I, M, P, S, R, K, E, P 및 N으로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 다른 구현예에서, 상기 항체는 리툭시맙이고, 상기 두 개의 상이한 아미노산 중 적어도 하나는 제한없이 H, R, P, M, K, 및 F로 이루어지는 군으로부터 선택된다. eh 다른 구현예에서, 상기 항체는 트라스투주맙이고, 상기 두 개의 상이한 아미노산 중 적어도 하나는 제한없이 K, M, G, H, R, P 및 N으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
다른 구현예는 제한없이, 적어도 세 개의 상이한 아미노산을 함유하는 안정한 단백질 제제를 제공한다. 또 다른 구현예는 제한없이, 적어도 네 개의 상이한 아미노산을 함유하는 안정한 단백질 제제를 제공한다. 또 다른 구현예는 제한없이, 적어도 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 개의 의 상이한 아미노산을 함유하는 안정한 단백질 제제를 제공한다.
두 가지 아미노산 조합의 부가적 예가 이하 제공된다. 일 구현예에서, 상기 제1 아미노산은 A이고, 상기 제2 아미노산은 S, G, N, M, P, S, 또는 T로부터 선택된다. 일 구현예에서, 상기 제1 아미노산은 F이고, 상기 제2 아미노산은 S, P, G 또는 T로부터 선택되거나; 또는 상기 제1 아미노산은 G이고, 상기 제2 아미노산은 A, F, M, N, P, Q, S 또는 T로부터 선택되거나; 상기 제1 아미노산은 I이고, 상기 제2 아미노산은 R 또는 K로부터 선택되거나; 상기 제1 아미노산은 K이고, 상기 제2 아미노산은 R, I, M 또는 P로부터 선택되거나; 상기 제1 아미노산은 L이고, 상기 제2 아미노산은 S이거나; 상기 제1 아미노산은 M이고, 상기 제2 아미노산은 A, G, K, N, P, R, S 또는 T로부터 선택되거나; 상기 제1 아미노산은 N이고, 상기 제2 아미노산은 A, G, M, P, Q, S, 또는 T로부터 선택되거나; 상기 제1 아미노산은 P이고, 상기 제2 아미노산은 K 또는 R로부터 선택되거나; 상기 제1 아미노산은 Q이고, 상기 제2 아미노산은 A, N, G, S, T, P 또는 W로부터 선택되거나; 상기 제1 아미노산은 S이고, 상기 제2 아미노산은 A, F, G, L, M, N, P, Q, R, T 또는 V로부터 선택되거나; 상기 제1 아미노산은 T이고, 상기 제2 아미노산은 A, F, G, M, N, P, Q, S, V 또는 W로부터 선택되거나; 상기 제1 아미노산은 V이고, 상기 제2 아미노산은 S 또는 T로부터 선택되거나; 상기 제1 아미노산은 W이고, 상기 제2 아미노산은 H, P, Q 또는 R로부터 선택된다. 세 개 아미노산 조합의 부가적 예가 이하 제공된다. 일 구현예에서, 상기 제1 아미노산은 A이고, 상기 제2 및 제3 아미노산은 F, G, L, M, N, P, Q, S, T 또는 V의 임의의 조합이거나; 상기 제1 아미노산은 F이고, 상기 제2 및 제3 아미노산은 A, G, P, S 또는 T의 임의의 조합이거나; 상기 제1 아미노산은 G이고, 상기 제2 및 제3 아미노산은 A, M, N, Q, S 또는 T의 임의의 조합이거나; 상기 제1 아미노산은 I이고, 상기 제2 및 제3 아미노산은 R 또는 K의 임의의 조합이거나; 상기 제1 아미노산은 K이고, 상기 제2 및 제3 아미노산은 R, I, M 또는 P의 임의의 조합이거나; 상기 제1 아미노산은 L이고, 상기 제2 및 제3 아미노산은 A, G, P, S 또는 T의 임의의 조합이거나; 상기 제1 아미노산은 M이고, 상기 제2 및 제3 아미노산은 A, G, K, N, P, R, S 또는 T의 임의의 조합이거나; 상기 제1 아미노산은 N이고, 상기 제2 및 제3 아미노산은 A, G, M, P, Q, S 또는 T의 임의의 조합이거나; 상기 제1 아미노산은 P이고, 상기 제2 및 제3 아미노산은 K 및 R이거나; 상기 제1 아미노산은 Q이고, 상기 제2 및 제3 아미노산은 A, N, P, G, S 또는 T의 임의의 조합이거나; 상기 제1 아미노산은 R이고, 상기 제2 및 제3 아미노산은 I, K, M, P, S 또는 W의 임의의 조합이거나; 상기 제1 아미노산은 S이고, 상기 제2 및 제3 아미노산은 A, F, G, L, M, N, P, Q, R, T, V의 임의의 조합이거나; 상기 제1 아미노산은 T이고, 상기 제2 및 제3 아미노산은 A, F, G, M, N, P, Q, S V 또는 W의 임의의 조합이거나; 상기 제1 아미노산은 V이고, 상기 제2 및 제3 아미노산은 A, P, S 또는 T의 임의의 조합이거나; 상기 제1 아미노산은 W이고, 상기 제2 및 제3 아미노산은 H, P, Q 또는 R의 임의의 조합이다. 또한, 단백질 및 복수의 4 아미노산을 포함하는 조성물이 개시된다. 추가적으로, 단백질 및 복수의 5 아미노산을 포함하는 조성물이 개시된다.
일 구현예에서, 상기 아미노산 각각은 20 천연 아미노산으로부터 선택된다. 일 구현예에서, 상기 아미노산은 천연 아미노산을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 아미노산은 자연적으로 발생하지 않는 기타 아미노산이거나 이를 포함한다. 구현예에서, 상기 아미노산은 자연적으로 발생하지 않는 합성 아미노산이거나 이를 포함한다.
다양한 구현예에서, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 또는 그 이상의 상이한 아미노산, 및 하나 이상의 부형제와 조합된 하나 이상의 생활성제를 함유하는 제제가 제공된다. 일 구현예에서, 상기 하나 이상의 상이한 아미노산은 제제 내 단백질을 안정화하는 능력에 근거하여 선별된다. 다른 구현예에서, 상기 하나 이상의 상이한 아미노산은 제제 내 단백질을 함유하는 용액의 점도를 감소시키는 능력에 근거하여 선별된다. 추가적 구현예에서, 상기 제제는 제제 내 단백질을 안정화할 수 있는 하나 이상의 아미노산 및 단백질을 함유하는 용액의 점도를 감소시킬 수 있는 하나 이상의 상이한 아미노산으로 구성된다. 일 구현예에서, 상기 제제 내 단백질을 안정화할 수 있는 하나 이상의 아미노산은 단백질을 함유하는 용액의 점도를 감소시킬 수 있는 하나 이상의 아미노산과 동일한다. 추가적 구현예에서, 상기 제제 내 단백질을 안정화할 수 있는 하나 이상의 아미노산은 단백질을 함유하는 용액의 점도를 감소시킬 수 있는 하나 이상의 아미노산과 다르다. 일 구현예에서, 상기 상기 제제 내 단백질을 안정화할 수 있는 아미노산은 단백질을 함유하는 용액의 점도를 감소시킬 수 있는 아미노산과 동일하다. 추가적 구현예에서, 상기 상기 제제 내 단백질을 안정화할 수 있는 아미노산은 단백질을 함유하는 용액의 점도를 감소시킬 수 있는 아미노산과 다르다.
일 구현예에서, 상기 용액 내 단백질을 안정화할 수 있는 아미노산은 제한없이, G, S, T, A, R, M, K, P, N, 또는 이의 임의의 조합을 포함한다. 추가적 구현예에서, 상기 단백질을 함유하는 용액의 점도를 감소시킬 수 있는 아미노산은 제한없이 P를 포함한다. 일 구현예에서, 단백질을 안정화할 수 있고 용액의 점도를 감소시킬 수 있는 제제는 제한없이, G, S, T, A, R, M, K, P 및/또는 N 및 P의 조합을 포함한다.
또한 추가적인 본원에 기재된 조성물 및 방법의 범위 내에서, 이하 표 7 및 8은 안정한 단백질 제제의 제조에 적합한 아미노산 조합을 제공한다.
상기 제제의 구현예들 중 임의의 것에서, 하나의 단일 아미노산 또는 상이한 아미노산들의 조합을 함유하든지, 상기 제제는 약 4 내지 약 6 또는 약 5 내지 약 7.5의 pH를 가질 수 있다. 대안적으로, 추가적 구현예에서, 제한없이, 상기 pH는 약 5 내지 약 6, 약 6 내지 약 7, 또는 약 6.5 내지 약 7.5이다. 일 구현예에서, 상기 pH는 적어도 약 2, 2.25, 2.5, 2.75, 3, 3.25, 3.5, 3.75, 4, 4.25, 4.5, 4.75, 5, 5.25, 5.5, 5.75, 6, 6.25, 6.5, 6.75, 7, 7.25, 7.5, 7.75, 8, 8.25, 8.5, 8.75, 9, 9.25, 9.5, 9.75, 10, 10.25, 10.5, 10.75, 11, 11.25, 11.5, 11.75, 12이다. 추가적 구현예에서, 상기 제제의 pH는 약 2 내지 약 12, 약 3 내지 약 11, 약 4 내지 약 10, 약 5 내지 약 9, 약 6 내지 약 8, 약 6 내지 약 7, 약 6 내지 약 9, 약 6 내지 약 10, 약 5 내지 약 6, 약 5 내지 약 7, 약 5 내지 약 8, 약 4 내지 약 9, 약 4 내지 약 8, 약 4 내지 약 7, 약 4 내지 약 6, 약 4 내지 약 5, 약 3 내지 약 10, 약 3 내지 약 9, 약 3 내지 약 8, 약 3 내지 약 7, 약 3 내지 약 6, 약 3 내지 약 5, 약 3 내지 약 4, 약 2 내지 약 11, 약 2 내지 약 10, 약 2 내지 약 9, 약 2 내지 약 8, 약 2 내지 약 7, 약 2 내지 약 6, 약 2 내지 약 5, 약 2 내지 약 4, 약 2 내지 약 3, 약 7 내지 약 8, 약 7 내지 약 9, 약 7 내지 약 10, 약 7 내지 약 11, 약 7 내지 약 12, 약 8 내지 약 9, 약 8 내지 약 10, 약 8 내지 약 11, 약 8 내지 약 12, 약 9 내지 약 10, 약 9 내지 약 11, 약 9 내지 약 12, 약 10 내지 약 11, 약 10 내지 약 12 또는 약 11 내지 약 12이다.
상기 아미노산의 안정화 효과에 의하여, 본원에 기재된 조성물 및 방법은
적어도 1% (w/v), 2% (w/v), 3% (w/v), 4% (w/v), 5% (w/v), 6% (w/v), 7% (w/v), 8% (w/v), 9% (w/v), 10% (w/v), 11% (w/v), 12% (w/v), 13% (w/v), 14% (w/v), 15% (w/v), 16% (w/v), 17% (w/v), 18% (w/v), 19% (w/v), 20% (w/v), 21% (w/v), 22% (w/v), 23% (w/v), 24% (w/v), 25% (w/v), 26% (w/v), 27% (w/v), 28% (w/v), 29% (w/v), 30% (w/v), 31% (w/v), 32% (w/v), 33% (w/v), 34% (w/v), 35% (w/v), 36% (w/v), 37% (w/v), 38% (w/v), 39% (w/v), 40% (w/v), 45% (w/v), 50% (w/v) 또는 그 이상과 같은 더 높은 농도로 단백질을 함유하는 안정한 단백질 제제의 제조를 허용한다.
일 구현예에서, 단백질 및 제제 내 상기 단백질을 안정화할 수 있는 하나 이상의 아미노산을 포함하는 안정한 약학적 제제로서, 상기 단백질이 그 단백질을 함유하는 상용가능한 치료제 내 그 단백질의 용량보다 큰 농도로 존재하는 안정한 약학적 제제를 제공한다. 일 구현예에서, 상기 하나 이상의 아미노산은 상기 제제 내 단백질을 안정화하기 위하여 약학적 제제에 첨가된다. 추가적 구현예에서, 상기 하나 이상의 아미노산은 상기 단백질을 안정화할 목적으로 상기 하나 이상의 아미노산을 포함하지 않는 상용가능한 치료제 내 그 단백질의 용량보다 큰 농도에서 단백질을 안정화할 수 있다. 상기 하나 이상의 아미노산의 안정화 효과에 의하여, 단백질의 농도는 그 단백질을 안정화할 목적으로 상기 하나 이상의 아미노산을 포함하지 않는 상용가능한 치료제 내 그 단백질의 용량보다 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 100%, 105%, 110%, 115%, 120%, 125%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190%, 200%, 210%, 220%, 230%, 240%, 250%, 260%, 270%, 280%, 290%, 300%, 310%, 320%, 330%, 340%, 350%, 360%, 370%, 380%, 390%, 400%, 410%, 420%, 430%, 440%, 450%, 460%, 470%, 480%, 490%, 500%, 525%, 550%, 575%, 600%, 625%, 650%, 675%, 700%, 800%, 900%, 1000% 또는 그 이상 상기 약학적 제제 내에서 증가될 수 있다.
상기 아미노산의 안정화 효과에 의하여, 본원에 기재된 조성물 및 방법은 적어도 약 80 mg/ml와 같은 더 높은 농도로 단백질을 함유하는 안정한 단백질 제제의 제조를 허용한다. 다른 측면들에서, 상기 단백질 농도는 적어도 약 0.001 mg/ml, 0.005 mg/ml, 0.01 mg/ml, 0.05 mg/ml, 0.1 mg/ml, 0.5 mg/ml, 1 mg/ml, 1.5 mg/ml, 2 mg/ml, 2.5 76 of 160 mg/ml, 3 mg/ml, 3.5 mg/ml, 4 mg/ml, 4.5 mg/ml, 5 mg/ml, 5.5 mg/ml, 6 mg/ml, 6.5 mg/ml, 7 mg/ml, 7.5 mg/ml, 8 mg/ml, 8.5 mg/ml, 9 mg/ml, 9.5 mg/ml, 10 mg/ml, 11 mg/ml, 12 mg/ml, 13 mg/ml, 14 mg/ml, 15 mg/ml, 16 mg/ml, 17 mg/ml, 18 mg/ml, 19 mg/ml, 20 mg/ml, 21 mg/ml, 22 mg/ml, 23 mg/ml, 24 mg/ml, 25 mg/ml, 30 mg/ml, 35 mg/ml, 35 mg/ml, 40 mg/ml, 45 mg/ml, 50 mg/ml, 55 mg/ml, 60 mg/ml, 65 mg/ml, 65 mg/ml, 70 mg/ml, 75 mg/ml, 80 mg/ml, 85 mg/ml, 90 mg/ml, 95 mg/ml, 100 mg/mL, 105 mg/ml, 110 mg/ml, 115 mg/ml, 120 mg/ml, 125 mg/ml, 130 mg/ml, 135 mg/ml, 140 mg/ml, 145 mg/ml, 150 mg/ml, 155 mg/ml, 160 mg/ml, 165 mg/ml, 170 mg/ml, 175 mg/ml, 180 mg/ml, 185 mg/ml, 190 mg/ml, 195 mg/ml, 200 mg/ml, 205 mg/ml, 210 mg/ml, 215 mg/ml, 220 mg/ml, 225 mg/ml, 230 mg/ml, 235 mg/ml, 240 mg/ml, 245 mg/ml, 250 mg/ml, 250 mg/ml, 255 mg/ml, 260 mg/ml, 265 mg/ml, 270 mg/ml, 275 mg/ml, 280 mg/ml, 285 mg/ml, 290 mg/ml, 295 mg/ml, 300 mg/mL 305 mg/ml, 310 mg/ml, 315 mg/ml, 320 mg/ml, 325 mg/ml, 330 mg/ml, 335 mg/ml, 340 mg/ml, 345 mg/ml, 350 mg/ml, 355 mg/ml, 360 mg/ml, 365 mg/ml, 370 mg/ml, 375 mg/ml, 380 mg/ml, 385 mg/ml, 390 mg/ml, 395 mg/ml 또는 400 mg/ml 또는 그 이상이다. 추가적 구현예에서, 상기 단백질 농도는 약 50 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 55 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 60 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 65 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 65 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 70 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 75 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 80 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 85 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 90 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 95 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 100 mg/mL 내지 약 400 mg/ml, 105 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 110 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 115 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 120 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 125 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 130 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 135 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 140 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 145 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 150 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 155 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 160 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 165 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 170 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 175 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 180 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 185 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 190 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 195 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 200 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 205 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 210 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 215 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 220 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 225 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 230 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 235 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 240 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 245 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 250 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 250 mg/ml 내지 약 400 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 255 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 260 mg/m 내지 약 400 mg/ml l, 265 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 270 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 275 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 280 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 285 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 290 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 295 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 300 mg/mL 내지 약 400 mg/ml, 305 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 310 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 315 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 320 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 325 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 330 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 335 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 340 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 345 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 350 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 355 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 360 mg/ml 내지 약 400 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 365 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 370 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 375 mg/ml, 380 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 385 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 390 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 395 mg/ml 내지 약 400 mg/ml 또는 400 mg/ml 범위 내이다. 추가적 구현예에서, 상기 단백질 농도는 적어도 100 mg/ml 내지 약 300 mg/ml, 150 mg/ml 내지 약 300 mg/ml, 200 mg/ml 내지 약 300 mg/ml, 250 mg/ml 내지 약 300 mg/ml, 150 mg/ml 내지 약 300 mg/mL, 150 mg/ml 내지 약 250 mg/ml, 150 mg/ml 내지 약 200 mg/ml 또는 200 mg/ml 내지 약 300 mg/ml이다.
특정 구현예에서, 상기 제제는 2, 또는 3, 또는 4 또는 그 이상의 단백질을 포함한다 (이들 각각은 상기한 예 중 임의의 것으로부터 선택되거나 다른 단백질일 수 있다). 일 구현예에서, 상기 단백질 각각의 농도는 적어도 약 100 mg/ml이거나, 또는 적어도 약 130 mg/ml, 150 mg/ml, 200 mg/ml, 250 mg/ml, 300 mg/ml, 또는 적어도 400 mg/ml이고, 상기 논의된 하나 이상의 방법에 의하여 평가할 때 여전히 안정하다. 특정 구현예에서, 각각의 단백질의 농도는 적어도 약 0.001 mg/ml, 0.005 mg/ml, 0.01 mg/ml, 0.05 mg/ml, 0.1 mg/ml, 0.5 mg/ml, 1 mg/ml, 1.5 mg/ml, 2 mg/ml, 2.5 mg/ml, 3 mg/ml, 3.5 mg/ml, 4 mg/ml, 4.5 mg/ml, 5 mg/ml, 5.5 mg/ml, 6 mg/ml, 6.5 mg/ml, 7 mg/ml, 7.5 mg/ml, 8 mg/ml, 8.5 mg/ml, 9 mg/ml, 9.5 mg/ml, 10 mg/ml, 11 mg/ml, 12 mg/ml, 13 mg/ml, 14 mg/ml, 15 mg/ml, 16 mg/ml, 17 mg/ml, 18 mg/ml, 19 mg/ml, 20 mg/ml, 21 mg/ml, 22 mg/ml, 23 mg/ml, 24 mg/ml, 25 mg/ml, 30 mg/ml, 35 mg/ml, 35 mg/ml, 40 mg/ml, 45 mg/ml, 50 mg/ml, 55 mg/ml, 60 mg/ml, 65 mg/ml, 65 mg/ml, 70 mg/ml, 75 mg/ml, 80 mg/ml, 85 mg/ml, 90 mg/ml, 95 mg/ml, 100 mg/mL, 105 mg/ml, 110 mg/ml, 115 mg/ml, 120 mg/ml, 125 mg/ml, 130 mg/ml, 135 mg/ml, 140 mg/ml, 145 mg/ml, 150 mg/ml, 155 mg/ml, 160 mg/ml, 165 mg/ml, 170 mg/ml, 175 mg/ml, 180 mg/ml, 185 mg/ml, 190 mg/ml, 195 mg/ml, 200 mg/ml, 205 mg/ml, 210 mg/ml, 215 mg/ml, 220 mg/ml, 225
mg/ml, 230 mg/ml, 235 mg/ml, 240 mg/ml, 245 mg/ml, 250 mg/ml, 250 mg/ml, 255 mg/ml, 260 mg/ml, 265 mg/ml, 270 mg/ml, 275 mg/ml, 280 mg/ml, 285 mg/ml, 290 mg/ml, 295 mg/ml, 300 mg/mL 305 mg/ml, 310 mg/ml, 315 mg/ml, 320 mg/ml, 325 mg/ml, 330 mg/ml, 335 mg/ml, 340 mg/ml, 345 mg/ml, 350 mg/ml, 355 mg/ml, 360 mg/ml, 365 mg/ml, 370 mg/ml, 375 mg/ml, 380 mg/ml, 385 mg/ml, 390 mg/ml, 395 mg/ml, 400 mg/ml, 또는 그 이상이다. 추가적 구현예에서, 상기 단백질 농도는 약 50 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 55 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 60 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 65 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 65 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 70 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 75 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 80 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 85 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 90 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 95 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 100 mg/mL 내지 약 400 mg/ml, 105 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 110 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 115 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 120 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 125 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 130 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 135 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 140 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 145 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 150 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 155 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 160 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 165 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 170 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 175 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 180 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 185 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 190 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 195 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 200 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 205 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 210 mg/ml 내지 약 400 78 of 160 mg/ml, 215 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 220 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 225 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 230 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 235 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 240 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 245 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 250 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 250 mg/ml 내지 약 400 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 255 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 260 mg/m 내지 약 400 mg/ml l, 265 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 270 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 275 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 280 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 285 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 290 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 295 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 300 mg/mL 내지 약 400 mg/ml, 305 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 310 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 315 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 320 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 325 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 330 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 335 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 340 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 345 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 350 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 355 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 360 mg/ml 내지 약 400 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 365 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 370 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 375 mg/ml, 380 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 385 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 390 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 395 mg/ml 내지 약 400 mg/ml 또는 400 mg/ml의 범위이다. 추가적 구현예에서, 상기 단백질 농도는 적어도 100 mg/ml 내지 약 300 mg/ml, 150 mg/ml 내지 약 300 mg/ml, 200 mg/ml 내지 약 300 mg/ml, 250 mg/ml 내지 약 300 mg/ml, 150 mg/ml 내지 약 300 mg/mL, 150 mg/ml 내지 약 250 mg/ml, 150 mg/ml 내지 약 200 mg/ml or 200 mg/ml 내지 약 300 mg/ml이다.
아미노산의 양, 유형 및 비율은 실험에 의하여 결정될 수 있다. 일부 구현예에서, 적합한 아미노산 또는 아미노산 조합은 대상 생체활성 단백질의 표면 상에서 발견되는 소수성 잔기로부터 유해한 소수성을 가역적으로 중화할 수 있다. 용액 내에서, 단백질의 3차 구조는 역학적이며, 소정의 시간에 물 용매에 노출되는 특정 아미노산 잔기가 있을 수 있다. 따라서, 극성 아미노산, 후술되는 바와 같은 그들의 미메틱스는 단백질-단백질 상호작용으로부터 노출된 소수성 영역을 차단하는 경쟁적 길항제로서 특히 유용할 것이다. 또한, 일부 비율의 소수성 아미노산 모노머를 포함하는 구현예에서, 이들 모노머들은 비-친수성 영역과 간섭하여 단백질-단백질 유해 작용을 방지할 수 있다.
상기 제공된 바와 같이, 일 구현예에서, 각각의 아미노산은 적어도 약 0.1% (w/v), 또는 대안적으로 적어도 약 0.01% 내지 약 25%, 0.02% 내지 약 25%, 0.05% 내지 약 25%, 0.075% 내지 약 25%, 0.2% 내지 약 25%, 0.3% 내지 약 25%, 0.4% 내지 약 25%, 0.5% 내지 약 25%, 0.6% 내지 약 25%, 0.7% 내지 약 25%, 0.8% 내지 약 25%, 0.9% 내지 약 25%, 1% 내지 약 25%, 1.5% 내지 약 25%, 1.75% 내지 약 25%, 2% 내지 약 25%, 2.25% 내지 약 25%,, 2.5% 내지 약 25%,, 2.75% 내지 약 25%,, 3% 내지 약 25%, 3.25% 내지 약 25%, 3.5% 내지 약 25%, 3.75% 내지 약 25%, 4% 내지 약 25%, 4.25% 내지 약 25%, 4.5% 내지 약 25%, 4.75% 내지 약 25%, 5% 내지 약 25%, 5.25% 내지 약 25%, 5.5% 내지 약 25%, 5.75% 내지 약 25%, 6% 내지 약 25%, 6.25% 내지 약 25%, 6.5% 내지 약 25%, 6.75% 내지 약 25%, 7% 내지 약 25%, 7.25% 내지 약 25%, 7.5% 내지 약 25%, 7.75% 내지 약 25%, 8% 내지 약 25%, 8.25% 내지 약 25%, 8.5% 내지 약 25%, 8.75% 내지 약 25%, 9% 내지 약 25%, 9.25% 내지 약 25%, 9.5% 내지 약 25%, 9.75% 내지 약 25%, 10% 내지 약 25%, 10.25% 내지 약 25%, 10.5% 내지 약 25%, 10.75% 내지 약 25%, 11% 내지 약 25%, 11.25% 내지 약 25%, 11.5% 내지 약 25%, 11.75% 내지 약 25%, 12% 내지 약 25%, 12.25% 내지 약 25%, 12.5% 내지 약 25%, 12.75% 내지 약 25%, 13% 내지 약 25%, 13.25% 내지 약 25%, 13.5% 내지 약 25%, 13.75% 내지 약 25%, 14% 내지 약 25%, 14.25% 내지 약 25%, 14.5% 내지 약 25%, 14.75% 내지 약 25%, 15% 내지 약 25%, 15.25% 내지 약 25%, 15.5% 내지 약 25%, 15.75% 내지 약 25%, 16% 내지 약 25%, 16.25% 내지 약 25%, 16.5% 내지 약 25%, 16.75% 내지 약 25%, 17% 내지 약 25%, 17.25% 내지 약 25%, 17.5% 내지 약 25%, 17.75% 내지 약 25%, 18% 내지 약 25%, 18.25% 내지 약 25%, 18.5% 내지 약 25%, 18.75% 내지 약 25%, 19% 내지 약 25%, 19.25% 내지 약 25%, 19.5% 내지 약 25%, 19.75% 내지 약 25%, 20% 내지 약 25%, 20.25% 내지 약 25%, 20.5% 내지 약 25%, 20.75% 내지 약 25%, 5% 내지 약 20%, 6% 내지 약 20%, 7% 내지 약 20%, 8% 내지 약 20%, 9% 내지 약 20%, 10% 내지 약 20%, 11% 내지 약 20%, 12% 내지 약 20%, 13%, 내지 약 20%, 14% 내지 약 20%, 15% 내지 약 20%, 5% 내지 약 15%, 6% 내지 약 15%, 7% 내지 약 15%, 8% 내지 약 15%, 9% 내지 약 15%, 10% 내지 약 15%, 11% 내지 약 15%, 12% 내지 약 15%, 13%, 내지 약 15%, 14% 내지 약 15% (w/v)의 농도로 존재할 수 있다. 나아가, 부가적 구현예에서, 각각의 아미노산은 약 1 mg/ml 내지 약 100 mg/ml 사이, 또는 약 1 mg/ml 내지 약 20 mg/ml 사이, 또는 약 1.5 mg/ml 내지 약 10 mg/ml 사이, 또는 약 2 mg/ml 내지 약 10 mg/ml 사이, 또는 약 3 mg/ml 내지 약 8 mg/ml 사이, 또는 1 mg/ml 내지 약 100 mg/ml 사이, 또는 1 mg/ml 내지 약 20 mg/ml 사이, 또는 1.5 mg/ml 내지 약 10 mg/ml 사이, 또는 2 mg/ml 내지 약 10 mg/ml 사이, 또는 3 mg/ml 내지 약 8 mg/ml 사이의 농도로 존재할 수 있다. 특정 구현예에서, 각각의 아미노산은 0.13 내지 약 30 mg/ml과 같은 약 0.13 내지 약 30 mg/ml 사이의 농도로 존재한다. 일 구현예에서, 각각의 아미노산은 적어도 약 0.01 mg/ml, 0.1 mg/ml, 0.5 mg/ml, 1 mg/ml, 2 mg/ml, 3 mg/ml, 4 mg/ml, 5 mg/ml, 6 mg/ml, 7 mg/ml, 8 mg/ml, 9 mg/ml, 10 mg/ml, 11 mg/ml, 12 mg/ml, 13 mg/ml, 14 mg/ml, 15 mg/ml, 16 mg/ml, 17 mg/ml, 18 mg/ml, 19 mg/ml, 20 mg/ml, 21 mg/ml, 22 mg/ml, 23 mg/ml, 24 mg/ml, 25 mg/ml, 26 mg/ml, 27 mg/ml, 28 mg/ml, 29 mg/ml, 30 mg/ml, 31 mg/ml, 32 mg/ml, 33 mg/ml, 34 mg/ml, 35 mg/ml, 36 mg/ml, 37 mg/ml, 38 mg/ml, 39 mg/ml, 40 mg/ml, 41 mg/ml, 42 mg/ml, 43 mg/ml, 44 mg/ml, 45 mg/ml, 46 mg/ml, 47 mg/ml, 48 mg/ml, 49 mg/ml, 50 mg/ml, 51 mg/ml, 52 mg/ml, 53 mg/ml, 54 mg/ml, 55 mg/ml, 56 mg/ml, 57 mg/ml, 58 mg/ml, 59 mg/ml, 60 mg/ml, 61 mg/ml, 62 mg/ml, 63 mg/ml, 64 mg/ml, 65 mg/ml, 66 mg/ml, 67 mg/ml, 68 mg/ml, 69 mg/ml, 70 mg/ml, 71 mg/ml, 72 mg/ml, 73 mg/ml, 74 mg/ml, 75 mg/ml, 76 mg/ml, 77 mg/ml, 78 mg/ml, 79 mg/ml, 80 mg/ml, 81 mg/ml, 82 mg/ml, 83 mg/ml, 84 mg/ml, 85 mg/ml, 86 mg/ml, 87 mg/ml, 88 mg/ml, 89 mg/ml, 90 mg/ml, 91 mg/ml,92 mg/ml, 93 mg/ml, 94 mg/ml, 95 mg/ml, 96 mg/ml, 97 mg/ml, 98 mg/ml, 99 mg/ml, 100 mg/ml, 105 mg/ml, 110 mg/ml, 115 mg/ml, 120 mg/ml, 125 mg/ml, 130 mg/ml, 135 mg/ml, 140 mg/ml, 145 mg/ml, 150 mg/ml, 155 mg/ml, 160 mg/ml, 165 mg/ml, 170 mg/ml, 175 mg/ml, 180 mg/ml, 185 mg/ml, 190 mg/ml, 195 mg/ml, 200 mg/ml, 210 mg/ml, 220 mg/ml, 225 mg/ml, 230 mg/ml, 240 mg/ml, 250 mg/ml, 260 mg/ml, 270 mg/ml, 280 mg/ml, 290 mg/ml, 300 mg/ml, 325 mg/ml, 350 mg/ml, 375 mg/ml, 400 mg/ml, 또는 이의 조합의 농도로 존재할 수 있다.
일 구현예에서, 본원에 기재된 임의의 제제는 액체 형태이다. 다른 구현예에서, 본원에 기재된 임의의 제제는 프리필드 주사기인 용기 폐쇄 시스템 내에 제공된다. 일 구현예에서, 본원에 기재되는 임의의 제제는 고체 형태이다. 다른 구현예에서, 본원에 기재되는 임의의 제제는 고체로서 용기 폐쇄 시스템 내에 제공된다. 부가적 구현예에서, 고체 제제는 당업계에 잘 알려진 동결건조 기술을 이용하여 형성되는 동결건조된 고체 제제이다.
일 구현예에서, 단백질은 천연 비변형 단백질에 대하여, 예를 들어, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90% 또는 적어도 95%의 생물학적 활성을 가진다. 상기 구현예의 다른 측면에서, 단백질은 천연 비변형 단백질에 대하여, 예를 들어, 약 10% 내지 약 100%, 약 20% 내지 약 100%, 약 30% 내지 약 100%, 약 40% 내지 약 100%, 약 50% 내지 약 100%, 약 60% 내지 약 100%, 약 70% 내지 약 100%, 약 80% 내지 약 100%, 약 10% 내지 약 90%, 약 20% 내지 약 90%, 약 30% 내지 약 90%, 약 40% 내지 약 90%, 약 50% 내지 약 90%, 약 60% 내지 약 90%, 약 70% 내지 약 90%, 약 10% 내지 약 80%, 약 20% 내지 약 80%, 약 30% 내지 약 80%, 약 40% 내지 약 80%, 약 50% 내지 약 80%, 또는 약 60% 내지 약 80%, 약 10% 내지 약 70%, 약 20% 내지 약 70%, 약 30% 내지 약 70%, 약 40% 내지 약 70%, 또는 약 50% 내지 약 70%의 생물학적 활성을 가진다.
일 구현예에서, 단백질은 질환 치료를 위하여 인간 또는 동물에 적어도 0.001 mg/kg/일, 적어도 0.01 mg/kg/일, 적어도 0.1 mg/kg/일, 적어도 1.0 mg/kg/일, 적어도 5.0 mg/kg/일, 적어도 10 mg/kg/일, 적어도 15 mg/kg/일, 적어도 20 mg/kg/일, 적어도 25 mg/kg/일, 적어도 30 mg/kg/일, 적어도 35 mg/kg/일, 적어도 40 mg/kg/일, 적어도 45 mg/kg/일, 또는 적어도 50 mg/kg/일의 투여량 범위, 또는 약 0. 001 mg/kg/일 내지 약 100 mg/kg/일의 범위 또는 약 0.001 mg/kg/일 내지 약 10 mg/kg/일, 약 0.001 mg/kg/일 내지 약 15 mg/kg/일, 약 0.001 mg/kg/일 내지 약 20 mg/kg/일, 약 0.001 mg/kg/일 내지 약 25 mg/kg/일, 약 0.001 mg/kg/일 내지 약 30 mg/kg/일, 약 0.001 mg/kg/일 내지 약 35 mg/kg/일, 약 0.001 mg/kg/일 내지 약 40 mg/kg/일, 약 0.001 mg/kg/일 내지 약 45 mg/kg/일, 약 0.001 mg/kg/일 내지 약 50 mg/kg/일, 약 0.001 mg/kg/일 내지 약 75 mg/kg/일, 또는 약 0.001 mg/kg/일 내지 약 100 mg/kg/일의 범위로 투여된다. 추가적 구현예에서, 단백질은 질환 치료를 위하여 인간 또는 동물에 적어도 0.001 mg, 0.005 mg, 0.001 mg, 0.05 mg, 0.01 mg, 0.5 mg, 0.1 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg, 11 mg, 12 mg, 13 mg, 14 mg, 15 mg, 16 mg, 17 mg, 18 mg, 19 mg, 20 mg, 21 mg, 22 mg, 23 mg, 24 mg, 25 mg, 26 mg, 27 mg, 28 mg,29 mg, 30 mg, 31 mg, 32 mg, 33 mg, 34 mg, 35 mg, 36 mg, 37 mg, 38 mg, 39 mg, 40 mg, 41 mg, 42 mg, 43 mg, 44 mg, 45 mg, 46 mg, 50 mg, 51 mg, 52 mg, 53 mg, 54 mg, 55 mg, 56 mg, 57 mg, 58 mg, 59 mg, 60 mg, 61 mg, 62 mg, 63 mg, 64 mg, 65 mg, 66 mg, 67 mg, 68 mg, 69 mg, 70 mg, 71 mg, 72 mg, 73 mg, 74 mg,75 mg, 76 mg, 77 mg, 78 mg, 79 mg, 80 mg, 81 mg, 82 mg, 83 mg, 84 mg, 85 mg, 86 mg, 87 mg, 88 mg, 89 mg, 90 mg, 91 mg, 92 mg, 93 mg, 94 mg, 95 mg, 96 mg, 97 mg, 98 mg, 99 mg, 100 mg, 101 mg, 102 mg, 103 mg, 104 mg, 105 mg, 106 mg, 107 mg, 108 mg, 109 mg, 110 mg, 111 mg, 112 mg, 113 mg, 114 mg, 115 mg, 116 mg, 117 mg, 118 mg, 119 mg, 120 mg, 121 mg, 122 mg, 123 mg, 124 mg, 125 mg, 126 mg, 127 mg, 128 mg, 129 mg, 130 mg, 131 mg, 132 mg, 133 mg, 134 mg, 135 mg, 1 36 mg, 137 mg, 138 mg, 139 mg, 140 mg, 141 mg, 142 mg, 143 mg, 144 mg, 145 mg, 146 mg, 150 mg, 151 mg, 152 mg, 153 mg, 154 mg, 155 mg, 156 mg, 157 mg, 158 mg, 159 mg, 160 mg, 161 mg, 162 mg, 163 mg, 164 mg, 165 mg, 166 mg, 167 mg, 168 mg, 169 mg, 170 mg, 171 mg, 172 mg, 173 mg, 174 mg, 175 mg, 176 mg, 177 mg, 178 mg, 179 mg, 180 mg, 181 mg, 182 mg, 183 mg, 184 mg, 185 mg, 186 mg, 187 mg, 188 mg, 189 mg, 190 mg, 191 mg, 192 mg, 193 mg, 194 mg, 195 mg, 196 mg, 197 mg, 198 mg, 199 mg, 200 mg, 201 mg, 202 mg, 203 mg, 204 mg, 205 mg, 206 mg, 207 mg, 208 mg, 209 mg, 210 mg, 211 mg, 212 mg, 213 mg, 214 mg, 215 mg, 216 mg, 217 mg, 218 mg, 219 mg, 220 mg, 221 mg, 222 mg, 223 mg, 224 mg, 225 mg, 226 mg, 227 mg, 228 mg, 229 mg, 230 mg, 231 mg, 232 mg, 233 mg, 234 mg, 235 mg, 236 mg, 237 mg, 238 mg, 329 mg, 240 mg, 241 mg, 242 mg, 243 mg, 244 mg, 245 mg, 246 mg, 250 mg, 251 mg, 252 mg, 253 mg, 254 mg, 255 mg, 256 mg, 257 mg, 258 mg, 259 mg, 260 mg, 261 mg, 262 mg, 263 mg, 264 mg, 265 mg, 266 mg, 267 mg, 268 mg, 269 mg, 270 mg, 271 mg, 272 mg, 273 mg, 274 mg, 275 mg, 276 mg, 277 mg, 278 mg, 279 mg, 280 mg, 281 mg, 282 mg, 283 mg, 284 mg, 285 mg, 286 mg, 287 mg, 288 mg, 289 mg, 290 mg, 291 mg, 292 mg, 293 mg, 294 mg, 295 mg, 296 mg, 297 mg, 298 mg, 299 mg, 300 mg, 310 mg, 320 mg, 330 mg, 340 mg, 350 mg, 360 mg, 370 mg, 380 mg, 390 mg, 400 mg, 410 mg, 420 mg, 430 mg, 440 mg, 450 mg, 460 mg, 470 mg, 480 mg, 490 mg, 500 mg, 또는 그 이상의 농도로 투여된다.
일 구현예에서, 상기 단백질은 연장된 반감기 형태일 수 있다. 연장된 반감기 형태는 안정한 또는 제거가능한 결합을 통하여 수용성 폴리머를 단백질에 결합시킴으로써 제조될 수 있다. 일 구현예에서, 연장된 반감기 형태는 융합 단백질, 절단된 단백질, 변형된 탄수화물 패턴을 가지는 단백질, 아미노산이 치환된 단백질, 또는 기타 비천연 단백질이다. 일 구현예에서, 상기 수용성 폴리머는 제한없이, 탄수화물, 폴리사카라이드, 풀룰란, 키토산, 히알루론산, 콘드로이틴 황산염, 데르마탄 황산염, 전분, 덱스트란, 카복시메틸-덱스트란, 폴리알킬렌 옥사이드 (PAO), 폴리알킬렌 글리콜 (PAG), 폴리프로필렌 글리콜 (PPG), 폴리옥사졸린, 폴리아크릴로일모르폴린, 폴리비닐알콜 (PVA), 폴리에틸렌글리콜 (PEG), 분지형 PEG, 폴리PEG.RTM, 폴리시알산 (PSA), 전분, 히드록시알킬 전분 (HAS), 히드록시에틸 전분 (HES), 폴리카복실레이트, 폴리비닐피롤리돈, 폴리포스파젠, 폴리옥사졸린, 폴리에틸렌-코말레산 무수물, 폴리스티렌-코-말레산 무수물, 폴리(1-히드록시메틸에틸렌 히드록시메틸포르말) (PHF), 2-메타크릴로일옥시-2'-에틸트리메틸암모늄포스페이트 (MPC)로부터 선택된다. 일 구현예에서, 상기 단백질-수용성 폴리머 컨쥬게이트는 천연 비변형 단백질에 대하여 적어도 50%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%,57%, 58%, 59%, 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%, 68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 100%, 110%, 120%, 130%, 140% 또는 150%의 생물학적 활성을 가진다. 추가적 구현예에서, 상기 수용성 폴리머는 약 1,000 kD 내지 약 150,000 kD, 약 2,000 kD 내지 약 125,000 kD, 약 3,000 kD 내지 약 100,000 kD, 약 4,000 kD 내지 약 100,000 kD, 약 5,000 kD 내지 약 100,000 kD, 약 10,000 kD 내지 약 100,000 kD, 약 15,000 kD 내지 약 100,000 kD, 약 20,000 kD 내지 약 100,000 kD, 약 25,000 kD 내지 약 100,000 kD, 약 30,000 kD 내지 약 100,000 kD, 약 35,000 kD 내지 약 100,000 kD, 약 40,000 kD 내지 약 100,000 kD, 약 50,000 kD 내지 약 1000,000 kD이다. 일 구현예에서, 상기 수용성 폴리머는 적어도 250 kD, 500 kD, 750 kD, 1000 kD, 1,250 kD, 1500 kD, 1,750 kD, 2,000 kD, 2,500 kD, 3,000 kD, 3,500 kD, 4,000 kD, 4,500 kD, 5,000 kD 5,500 kD, 6,000 kD, 6,500 kD, 7,000 kD, 7,500 kD, 8,000 kD, 8,500 kD, 9,000 kD, 9500 kD, 10,000 kD, 11,000 kD, 12,000 kD, 13,000 kD, 14,000 kD, 15,000 kD, 16,000 kD, 17,000 kD, 18,000 kD, 19,000 kD, 20,000 kD, 25,000 kD, 30,000 kD, 35,000 kD, 40,000 kD, 45,000 kD, 50,000 kD, 60,000 kD, 70,000 kD, 80,000 kD, 90,000 kD, 100,00 kD, 110,000 kD, 120,000 kD, 130,000 kD, 140,000 kD, 150,000 kD, 또는 이의 조합이다.
일 구현예에서, 점도는 센티포아즈 (cP)로 측정된다. 일 구현예에서, 점도는 밀리 파스칼 초 (mpas)로 측정된다. 일 구현예에서, 용액의 점도 (mpas)는 250 mpas, 200 mpas, 150 mpas, 100 mpas, 90 mpas, 80 mpas, 70 mpas, 60 mpas, 50 mpas, 40 mpas, 30 mpas, 25 mpas, 24 mpas, 23 mpas, 22 mpas, 21 mpas, 20 mpas, 19 mpas, 18 mpas, 17 mpas, 16 mpas, 15 mpas, 14 mpas, 13 mpas, 12 mpas, 11 mpas, 10 mpas, 9 mpas, 8 mpas, 7 mpas, 6 mpas, 5 mpas, 4 mpas, 3 mpas, 2 mpas 또는 1 mpas 미만이다. 일 구현예에서, 용액의 점도 (cP)는 250 cP, 200 cP, 150 cP, 100 cP, 90 cP, 80 cP, 70 cP, 60 cP, 50 cP, 40 cP, 30 cP, 25 cP, 24 35 of 160 cP, 23 cP, 22 cP, 21 cP, 20 cP, 19 cP, 18 cP, 17 cP, 16 cP, 15 m cP, 14 cP, 13 cP, 12 cP, 11 cP, 10 cP, 9 cP, 8 cP, 7 cP, 6 cP, 5 cP, 4 cP, 3 cP, 2 cP, 또는 1 cP 미만이다.
일 구현예에서, 약학적 제제는 활성 생물학적 제제 및 상기 활성 생물학적 제제가 용해되어 있는 가용성 제제로 구성된다. 일부 구현예에서, 상기 가용성 제제는 제한없이, 완충액, 장성 조절제, 증량제, 금속 이온, 킬레이트제, 계면활성제, 안정화제, 폴리머, 점도 감소제, 염, 당 등과 같은, 하나 이상의 부형제를 추가로 포함하는 본원에 기재되는 제제이다. 본원에 사용되는 용어 "부형제"는 제한없이, 희석제, 베히클, 방부제, 결합제, 또는 약물에 대한 안정화제로 통상적으로 사용되는 불활성 물질을 의미하며, 이에 제한되지 않으나, 단백질 (예를 들어, 혈청 알부민 등), 지방산 및 포스포리피드 (예를 들어, 알킬 술포네이트, 카프릴레이트 등), 게면활성제 (예를 들어, 폴리소르베이트, 폴록사머, 비이온성 계면활성제 등), 사카라이드 (예를 들어, 수크로오스, 말토오스, 트레할로스 등) 및 폴리오 (예를 들어, 만니톨, 소르비톨 등)을 포함한다. 또한, Remington's Pharmaceutical Sciences (by Joseph P. Remington, 18th ed., Mack Publishing Co., Easton, Pa.) and Handbook of Pharmaceutical Excipients (by Raymond C. Rowe, 5th ed., APhA Publications, Washington, DC)를 참조하며, 상기 문헌은 본원에 그 전체로서 원용된다. 상기 부형제는 증가된 단백질 안정성, 증가된 단백질 용해도 및 감소된 점도와 같은 이로운 물리적 특성을 상기 제제에 부여할 수 있다.
일 구현예에서, 제한없이, 치료 화합물을 포함하는 본 발명의 약학적 조성물은 당, 알디톨, 알돈산, 에스테르화 당, 및/또는 당 중합체 같은 유도체화 당과 같은 하나 이상의 탄수화물을 포함할 수 있다. 특정 탄수화물 부형제는 예를 들어, 제한없이, 프럭토오스, 말토오스, 갈락토오스, 글루코오스, D-만노오스, 소르보오스 등과 같은 모노사카라이드; 락토오스, 수크로오스, 트레할로스, 셀로비오스 등과 같은 디사카라이드; 라피노오스, 멜레지토오스, 말토덱스트린, 덱스트란, 전분 등과 같은 폴리사카라이드; 및 만니톨, 자일리톨, 말티톨, 락티톨, 소르비톨(글루시톨), 피라노실 소르비톨, 마이오이노시톨 등과 같은 알디톨을 포함한다.
일 구현예에서, 제한없이, 치료 화합물을 포함하는 본 발명의 약학적 조성물은 소듐 전분 글리콜레이트 및 직접 압축성 변성 전분과 같은 감자 및 옥수수-기재 전분이다. 일 구현예에서, 시럽 및 엘릭시르, 제한없이 감미제, 예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 수크로오스를 제제화할 수 있다. 부가적 구현예에서, 그러한 제제는 또한 제한없이, 보호제, 방부제, 착향료, 및 착색제를 함유할 수 있다.
일 구현예에서, 액체 현탁액을, 제한없이, 본원에 개시되는 치료 화합물을 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와 함께 현탁시킴으로써 제제화될 수 있다. 일 구현예에서, 그러한 부형제는 현탁제, 예를 들어, 제한없이, 소듐 카복시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 소듐 알지네이트, 펙틴, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알콜, 천연 검, 아가, 검 트라가칸트 및 검 아카시아이며; 분산 또는 습윤제는 천연 발생 포스파티드, 예를 들어 레시틴, 또는 알킬렌 옥사이드와 지방산의 축합물, 예를 들어, 제한없이, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 또는 에틸렌 옥사이드와 장사슬 지방족 알콜의 축합물, 예를 들어, 제한없이, 헵타데카에틸렌옥시세탄올, 또는 에틸렌 옥사이드와 지방산으로부터 유래된 부분 에스테르의 축합물, 예를 들어, 제한없이 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트일 수 있다.
미국 식품 및 의약품 규제 목적으로 승인된 특정 부형제는 FDA 불활성 성분 데이터베이스에서 찾을 수 있다. 많은 유용한 부형제가 당업계에 잘 알려져 있으며, 예를 들어, Banga, A.K., Therapeutic Peptides and Proteins, Formulation, Processing and Delivery Systems, (2d Ed 2006, CRC Press), Chapter 4, section 4.4,n Pharmaceutical excipients in formulations (104-116 페이지)에서 찾을 수 있다. 하나 이상의 기타 부형제들 등이 본원에 기재되는 제제 내에 포함될 수 있다. 유사하게, 일 구현예에서, 적어도 하나의 부형제는 하나 이상의 기능을 제제에 부여할 수 있다. 대안적으로 다른 구현예에서, 두 개 이상의 부형제가 제제 내에 포함되어 상기한 것들 또는 기타 기능들 중 하나 이상을 수행할 수 있다. 예를 들어, 부형제는, 제한없이, 제제 내 성분으로서 포함되어 그 제제의 삼투질 농도를 변화, 조정 또는 최적화함으로써 장성 조절제로서 작용할 수 있다.
본원에 제공되는 교시 및 가이드를 고려하면, 당업자는 본원에 기재되는 제제가 예시된 것들 및 당업계게 공지된 것들을 포함하는 많은 유형의 생물약제에 동등하게 적용될 수 있음을 이해할 것이다. 본원에 제공되는 교시 및 가이드를 고려하면, 당업자는 또한 예를 들어 하나 이상의 부형제, 계면활성제, 및/또는 임의의 구성 성분의 유형(들) 및/또는 양(들)의 선별이 제제화될 생물약제와의 화학적 및 기능적 상용성 및/또는 투여 방식, 및 기타 당업계에 잘 알려진 화학적, 기능적, 생리적 및/또는 의학적 요인에 근거하여 이루어질 수 있음을 이해할 것이다. 예를 들어, 비-환원성 당은 환원당과 비교하여 폴리펩티드 생물약제와 함께 사용될 때 유리한 부형제 특성을 나타낸다. 따라서, 예증적 제제는 폴리펩티드 생물약제를 참조로 하여 본원에 추가로 예시된다. 그러나, 적용 범위, 화학적 및 물리적 특성, 및 폴리펩티드 생물약제에 적용되는 고려 및 방법학이 폴리펩티드 생물약제 이외의 생물약제에 유사하게 적용될 수 있다.
다양한 구현예에서, 제제는 제한없이, 상기 제제 내 생활성제 (본원에 기재되는 단백질, 항체 등)의 조합을 포함할 수 있다. 예를 들어, 본원에 기재되는 제제는 제한 없이, 질병을 포함하는 하나 이상의 상태의 치료를 위한 단일 생활성제를 포함할 수 있다. 본원에 기재되는 제제는 또한, 일 구현예에서, 제한없이, 단일 또는 복수 질환에 대한 두 개 이상의 상이한 생활성제를 포함할 수 있다. 제제 내 복수 생활성제의 사용은 예를 들어 동일 또는 상이한 징후와 관련된 것일 수 있다. 유사하게, 다른 구현예에서, 복수 생활성제가 제제 내에 사용되어, 예를 들어, 병리적 상태 및 일차 처리에 의하여 야기되는 하나 이상의 부작용 모두를 치료할 수 있다. 추가적 구현예에서, 복수 생활성제는 또한 제한없이, 본원에 기재되는 제제 내에 포함되어, 예를 들어, 병리적 상태의 동시 치료 및 진행 모니터링을 포함하는 상이한 의학적 목적을 달성할 수 있다. 부가적 구현예에서, 단일 제제는 일부 또는 모든 제안된 치료 및/또는 진단에 충분할 수 있으므로, 본원에 예시되는 것들 및 당업계에 잘 알려진 조합과 같은 복수의 병용 치료가 환자 순응성을 위하여 특히 유용하다. 당업자는 광범위한 병용 요법을 위하여 혼합될 수 있는 생활성제를 인지할 것이다. 유사하게, 다양한 구현예에서, 제제는 소분자 약물과 함께 및 하나 이상의 소분자 약제와 함께 하나 이상의 생활성제의 조합으로 사용될 수 있다. 따라서, 다양한 구현예에서, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 또는 그 이상의 상이한 생활성제를 함유하는, 하나 이상의 생활성제가 하나 이상의 소분자 약제와 조합된 제제가 제공된다.
다양한 구현예에서, 제제는 제한없이 하나 이상의 방부제 및/또는 당업계에 공지된 첨가제를 포함할 수 있다. 유사하게, 제제는 제한없이 다양한 공지된 전달 제제로 제제화될 수 있다. 예를 들어, 일 구현예에서, 제제는 제한없이 계면활성제, 보조제, 생분해성 폴리머, 하이드로겔 등을 포함할 수 있다. 그러한 임의적 구성성분, 그들의 화학적 및 기능적 특징은 당업계에 공지되어 있다. 유사하게, 투여 후 생활성제의 신속, 지속 또는 지연 방출을 촉진시키는 제제가 당업계에 공지되어 있다. 본원에 기재되는 제제는 이들 또는 기타 당업계에 공지된 제제 성분들을 포함하도록 생산될 수 있다.
일단 제제가 본원에 기재된 바와 같이 제조되면, 상기 제제 내에 함유되는 하나 이상의 생활성제의 안정성은 당업계에 공지된 방법을 이용하여 평가될 수 있다. 몇몇 방법이 실시예에서 예시되며, 이는 크기 배제 크로마토그래피, 입자 계수 및 양이온 교환 크로마토그래피를 포함한다. 기타 방법들은 다양한 기능적 분석을 포함할 수 있으며, 예를 들어, 결합 활성, 기타 생화학적 활성 및/또는 생리학적 활성이 본원에 기재되는 제제 내 생활성제의 안정성을 결정하기 위한 두 개 이상의 상이한 시점에서 평가될 수 있다. 제제는 일반적으로 약학 표준에 따라 약학적 등급 시약을 사용하여 제조될 수 있다. 유사하게, 제제는 살균 제조 환경에서 살균 시약을 사용하여 제조되거나 제조 후 살균될 수 있다. 살균 주사액은, 예를 들어, 본원에 기재되는 제제 성분들 중 하나 또는 이의 조합과 함께 하나 이상의 생활성제를 글루탐산 완충액 또는 부형제 내에서 필요한 양으로 포함시킨 다음, 살균 정밀여과함으로써와 같이, 당업계에 공지된 절차를 이용하여 제조될 수 있다. 다양한 구현예에서, 살균 주사액의 제조를 위한 살균 분말은 예를 들어 진공 건조 및 동결 건조 분말을 포함할 수 있다. 그러한 건조 방법은 미리 살균-여과된 용액으로부터 부가적인 원하는 성분과 함께 하나 이상의 생활성제의 분말을 산출할 것이다.
일 구현예에서, 추가적인 대표적 부형제는 제한없이 시트르산, 염화나트륨, 염화칼륨, 황산나트륨, 질산칼륨, 제일인산나트륨, 제이인산나트륨 및 이의 조합과 같은 무기염 및 완충액을 포함한다. 일 구현예에서, 임의의 제제의 안전성 및 효율성이 인간 내 표적 상태에 대한 효능을 예측하는 동물 모델 시스템에서 평가될 수 있다. 대안적으로, 다른 구현예에서, 제제가 증상을 감소 또는 억제하는 능력은, 예를 들어, 생체내 치료 활성을 나타내는 제제의 시험관내 작용 또는 활성을 조사함으로써 평가될 수 있다.
일 구현예에서, 담체가 고체인 비강 투여에 적합한 제제는, 제한없이, 예를 들어, 약 20 내지 약 500 마이크로미터 범위의 입자 크기를 가지는 조분말을 포함한다. 추가적 구현예에서, 입자 크기는 제한없이, 적어도 10 마이크로미터, 20 마이크로미터, 30 마이크로미터, 40 마이크로미터, 50 마이크로미터, 60 마이크로미터, 70 마이크로미터, 80 마이크로미터, 90 마이크로미터, 100 마이크로미터, 110 마이크로미터, 120 마이크로미터, 130 마이크로미터, 140 마이크로미터, 150 마이크로미터, 160 마이크로미터, 170 마이크로미터, 180 마이크로미터, 190 마이크로미터, 200 마이크로미터, 210 마이크로미터, 220 마이크로미터, 230 마이크로미터, 240 마이크로미터, 250 마이크로미터, 260 마이크로미터, 270 마이크로미터, 280 마이크로미터, 290 마이크로미터, 300 마이크로미터, 310 마이크로미터, 320 마이크로미터, 330 마이크로미터, 340 마이크로미터, 350 마이크로미터, 360 마이크로미터, 370 마이크로미터, 380 마이크로미터, 390 마이크로미터, 400 마이크로미터, 410 마이크로미터, 420 마이크로미터, 430 마이크로미터, 440 마이크로미터, 450 마이크로미터, 460 마이크로미터, 470 마이크로미터, 480 마이크로미터, 490 마이크로미터, 500 마이크로미터, 600 마이크로미터, 700 마이크로미터, 800 마이크로미터, 900 마이크로미터, 1000 마이크로미터이다. 부가적 구현예에서, 그러한 제제는 전형적으로, 예를 들어 코에 근접한 분말 용기로부터 비강을 통한 신속한 흡입에 의하여 투여된다. 부가적인 구현예에서, 그러한 제제는 전형적으로, 예를 들어 입에 근접한 분말 용기로부터 입을 통한 신속한 흡입에 의하여 투여된다. 일 구현예에서, 비강 전달을 위한 제제는 제한없이, 액체, 예를 들어, 비강용 스프레이 또는 점비액일 수 있다.
일 구현예에서, 흡입을 위한 에어로졸화가능한 제제는 제한없이 건조 분말 형태 (예를 들어, 건조 분말 흡입기에 의한 투여에 적합한), 또는 대안적으로, 예를 들어 네뷸라이저 내 사용하기 위한 액체 형태일 수 있다. 일 구현예에서, 에어로졸화된 용액을 전달하기 위한 네뷸라이저는 제한없이, AERx.TM. (Aradigm), Ultravent.RTM. (Mallinkrodt), 및 Acorn II.RTM. (Marquest Medical Products)를 포함한다. 일 구현예에서, 본 발명의 조성물은 또한, 제한없이, 약학적으로 불활성인 액체 추진약, 예를 들어, 제한없이, 클로로플루오로카본 또는 플루오로카본 내에 본원에 기재되는 약물들의 조합의 용액 또는 현탁액을 함유하는, 가압 정량 흡입기 (MDI), 예를 들어 Ventolin.RTM 정량 흡입기를 이용하여 전달될 수 있다.
일 구현예에서, 비경구 투여에 적합한 제제는, 제한없이, 주사에 적합한 수성 및 비수성 등장 살균 용액, 및 수성 및 비수성 살균 현탁액을 포함한다. 일 구현예에서, 본 발명의 비경구 제제는 제한없이 단위 투여 또는 다회 투여 밀봉 용기, 예를 들어, 제한없이, 앰퓰 및 바이얼 내에 임의로 함유되며, 동결 건조 상태로 저장되어 사용 직전에 살균 액체 담체, 예를 들어 주사용수의 첨가만을 필요로 할 수 있다. 일 구현예에서, 즉석 주사 용액 및 현탁액은 제한없이, 앞서 기재된 유형의 살균 분말, 과립, 캡슐, 겔정, 카플렛 및 정제로부터 제조될 수 있다.
따라서, 단일 투여로서, 또는 시간 경과에 따른 2 이상의 투여로서 (동일한 양의 원하는 분자를 함유하거나 함유하지 않을 수 있음), 또는 삽입 장치 또는 카테터를 통한 연속 주입으로서 투여될 수 있다. 적합한 투여량의 추가적 정제가 당업자에 의하여 통상적으로 행하여지며, 이는 이들에 의하여 통상적으로 수행되는 업무 범위 내이다. 적합한 투여량은 적절한 투여량-반응 데이터를 사용하여 확인될 수 있다. 다양한 구현예에서, 본원에 기재되는 제제 내 생활성제는 제한없이, 만성 질환에 대한 만성 투여와 같이, 연장된 시간 기간에 걸쳐 환자에 투여될 수 있다. 상기 조성물은 제한없이, 고체, 반고체 또는 에어로졸일 수 있으며, 치료 화합물은 정제, 겔정, 로젠지, 경구 용해 스트립, 캡슐, 시럽, 경구 현탁액, 에멀젼, 과립, 스프링클 또는 펠릿으로서 제제화된다.
일 구현예에서, 약물 전달 플랫폼은 지속 방출형 약물 전달 플랫폼 및 연장 방출형 약물 전달 플랫폼 모두를 포함한다. 일 구현에에서, 용어 "지속 방출"은 약 7 일 이상의 기간에 걸친 본원에 개시되는 치료 화합물 또는 화합물들의 방출을 의미한다. 일 구현예에서, 용어 "연장 방출"은 약 7 일 미만의 시간 기간에 걸친 본원에 개시된 치료 화합물 또는 화합물들의 방출을 의미한다. 일 구현예에서, 지속 방출형 약물 전달 플랫폼은 제한없이 투여 후 약 3일, 투여 후 약 7일, 투여 후 약 10일, 투여 후 약 15일, 투여 후 약 20일, 투여 후 약 25일, 투여 후 약 30일, 투여 후 약 45일, 투여 후 약 60일, 투여 후 약 75일, 또는 투여 후 약 90일의 기간에 걸쳐 실질적으로 0차 방출 역학으로 본원에 개시된 화합물 또는 화합물들을 방출한다. 다른 구현예에서, 지속 방출형 약물 전달 플랫폼은 제한없이 투여 후 적어도 3일, 투여 후 적어도 7일, 투여 후 적어도 10일, 투여 후 적어도 15일, 투여 후 적어도 20일, 투여 후 적어도 25일, 투여 후 적어도 30일, 투여 후 적어도 45일, 투여 후 적어도 60일, 투여 후 적어도 75일, 또는 투여 후 적어도 90일의 기간에 걸쳐 실질적으로 0차 방출 역학으로 본원에 개시되는 치료 화합물을 방출한다.
일 구현예에서, 경구, 직장내, 질내, 비경구, 폐내, 설하 및/또는 비강내 전달 제제를 위하여, 임의로 하나 이상의 보조 성분 또는 첨가제와 함께 압축 또는 몰딩함으로써 정제를 제조할 수 있다. 일 구현예에서, 압축 정제는 예를 들어, 적합한 타정기 내에서, 결합제 (예를 들어, 제한없이, 포비돈, 젤라틴, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스), 윤활제, 불활성 희석제, 방부제, 붕해제 (예를 들어, 제한없이, 소듐 전분 글리콜레이트, 가교결합 포비돈, 가교결합 소듐 카복시메틸 셀룰로오스) 및/또는 계면활성 또는 분산제와 임의로 혼합되는, 분말 또는 과립과 같은 자유 유동 형태의 활성 성분을 압축함으로써 제조된다.
일 구현예에서, 주형정은 예를 들어 제한없이, 적합한 타정기 내에서 불활성 액체 희석제로 습윤된 분말화된 화합물의 혼합물을 몰딩함으로써 제조된다. 일 구현예에서, 상기 정제는 임의로 코팅 또는 스코어링될 수 있으며, 예를 들어 제한없이, 원하는 방출 프로필을 제공하기 위한 다양한 비율로 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 이용하여, 활성 성분의 서방출 또는 조절 방출을 제공하도록 제제화될 수 있다. 일 구현예에서, 정제에 임의로 제한없이, 박막, 당의, 또는 장용 코팅과 같은 코팅이 제공되어, 위 이외의 소화관 부분에서 방출을 제공할 수 있다. 일 구현예에서, 정제 및 캡슐 제조를 위한 공정, 장치, 및 위탁 생산업자는 당업계에 잘 알려져 있다.
일 구현예에서, 캡슐 제제는, 제한없이 히드록시메틸프로필셀룰로오스 (HMPC)로 만들어진 것들과 같은 젤라틴 캡슐 또는 식물성 캡슐을 포함하는 경질 또는 연질 캡슐을 이용할 수 있다. 일 구현예에서, 캡슐 유형은 젤라틴 캡슐이다. 일 구현예에서, 캡슐은 제한없이, Miranda International과 같은 상업적 공급업자로부터 얻을 수 있는 것들과 같은 캡슐 충전기를 이용하여, 또는 Pharmaceutical Capules, 2.sup.nd Ed., F. Podczeck and B. Jones, 2004에 상세히 기재된 바와 같은, 산업에서 잘 알려진 캡슐 제조 기술을 이용하여 충전될 수 있다. 일 구현예에서, 캡슐 제제는 제한없이, Purdue Research Park에 위치한 Chao Center for Industrial Pharmacy & Contract Manufacturing과 같은 위탁 생산 센터를 이용하여 제조될 수 있다.
본원 명세서에 기재되는 제제는 또한, 치료되는 특정 증상에 요구되는 하나 이상의 치료 단백질, 바람직하게 다른 단백질에 악영향을 미치지 않는 상보 활성을 가지는 것들을 포함할 수 있다. 생체내 투여를 위하여 사용될 제제는 살균된 것일 수 있다. 이는 예를 들어 제한없이, 상기 제제의 제조 전 또는 후에 살균 여과막을 통한 여과, 또는 제한없이 저온 살균을 포함하는 당업계에 공지된 기타 방법에 의하여 달성될 수 있다.
투여를 위한 포장 및 기구는 제한없이, 투여될 물질의 부피, 저장 조건, 숙련된 의사가 투여할 것인지 또는 환자 자기-순응인지, 투여 규칙, 지정학적 환경 (예를 들어, 개발도상국의 경우 극한 온도 조건에 노출) 및 기타 실행상 고려와 같은 다양한 고려에 의하여 결정될 수 있다.
주입 장치는 펜형 주사기, 자기 주사기, 안전 주사기, 분사 펌프, 주입 펌프, 유리 프리필드 주사기, 플라스틱 프리필드 주사기, 및 바늘없는 주사기를 포함하며, 상기 주사기는 액체로 프리필드되거나, 예를 들어 동결건조 물질과 사용을 위하여 이중 체임버를 가질 수 있다. 그러한 용도를 위한 주사기의 예는 Lyo-JectTM, Vetter GmbH, Ravensburg, Germany로부터 얻을 수 있는 이중 체임버 프리필드 주사기이다. 다른 예는 LyoTip, Inc., Camarillo, California, U.S.A로부터 얻을 수 있는 동결건조된 제제를 편리하게 전달하도록 고안된 프리필드 주사기인 LyoTip이다. 주사에 의한 투여는 제한없이, 적절하게 정맥내, 근육내, 복강내, 또는 피하일 수 있다. 비주사 경로에 의한 투여는 제한없이, 적절하게 비강내, 경구, 안내, 피내, 또는 폐내일 수 있다.
특정 구현예에서, 키트는 제한없이, 본원에 기재되는 하나 이상의 제제를 투여하기 위한 하나 이상의 단일 또는 복수 체임버 주사기 (예를 들어, 액체 주사기 및 동결건조 주사기)를 포함할 수 있다. 다양한 구현예에서, 상기 키트는 주사기 내 적재 및 대상에 투여에 용이한 형태로 부분 진공 하에 바이얼 내에 밀봉되는, 비경구, 피하, 근육내 또는 IV 투여를 위한 제제 성분을 포함할 수 있다. 이들 구현예 및 다른 것들 모두에서, 상기 키트는 앞서 기재한 것들 중 임의의 것에 따른 하나 이상의 바이얼을 함유할 수 있으며, 각각의 바이얼은 대상에 투여를 위한 단일 단위 투여량을 함유한다.
상기 키트는 재구성시 조성물을 제공하는 본원에 기재되는 동결건조물을 포함할 수 있다. 다양한 구현예에서, 상기 키트는 동결건조물 및 상기 동결건조물을 재구성하기 위한 살균 희석제를 함유할 수 있다.
이미징 성분이 임의로 포함될 수 있으며, 패키징은 또한 제제 사용을 위한 서면 또는 웹-접근가능한 설명서를 포함할 수 있다. 용기는 예를 들어, 바이얼, 병, 주사기, 프리필드 주사기 또는 멀티 디스펜서 패키징을 위한 당업계에 잘 알려진 다양한 형식 중 임의의 것일 수 있다.
또한, 개체에 본원에 기재되는 제제를 효과적인 양으로 투여하는 단계를 포함하는 치료를 필요로 하는 개체를 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 상기 제제의 치료 효과적인 양 또는 투여량은 개체의 질환 또는 상태 및 실제 임상적 세팅에 의존할 것이다.
일 구현예에서, "약학적 조성물"은 제한없이, 시험관내, 생체내 또는 생체외 진단적 또는 치료적 사용에 적합한 살균 조성물 내 불활성 또는 활성 담체와 활성제의 조합을 포함하는 것을 의도한다. 일 측면에서, 상기 약학적 조성물은 내독소를 실질적으로 함유하지 않거나, 사용되는 투여량 또는 농도에서 수령자에게 비독성이다.
일 구현예에서, "효과적인 양"은 제한없이, 원하는 화학적 조성 또는 원하는 생물학적 및/또는 치료적 결과를 달성하기에 충분한 소정의 성분의 양을 의미한다. 일 구현예에서, 그 결과는 상기 제제의 원하는 pH 또는 화학적 또는 생물학적 특징, 예를 들어 안정성일 수 있다. 기타 구현예에서, 상기 원하는 결과는 징후, 증상 또는 질병의 원인의 경감, 또는 생물학적 시스템의 기타 원하는 변화이다. 원하는 결과가 치료 반응인 경우, 효과적인 양은 제한없이, 치료 또는 경감될 특정 질병 또는 증상, 치료될 개체의 연령, 성별 및 체중, 제제의 투여 요법, 질병 상태의 심각성, 투여 방식 등에 따라 변화할 것이며, 이들 모두는 당업자에 의하여 용이하게 결정될 수 있다.
일 구현예에서, 진단 또는 치료의 "개체"는 제한없이, 진핵 또는 원핵 세포, 조직 배양액, 조직 또는 동물, 예를 들어, 인간을 포함하는 포유 동물이다. 진단 또는 치료할 비인간 동물 개체는 예를 들어 제한없이, 유인원, 쥐, 소, 토끼와 같은 토끼과, 가축, 스포츠 동물, 및 애완 동물을 포함한다.
일 구현예에서, 본원에 사용되는 용어 "치료하는", "치료" 등은 제한없이, 원하는 약리학적 및/또는 생리학적 효과를 얻는 것을 의미한다. 상기 효과는 질환 또는 그의 징후 또는 증상을 완전히 또는 부분적으로 예방하는 측면에서 예방적이거나, 및/또는 질병 또는 감염의 증상을 완화, 또는 질환 및/또는 그 질환에 기인하는 부작용을 부분적 또는 완전히 치유하는 측면에서 치료적일 수 있다. 일 구현예에서, 상기 항체를 함유하는 제제는 제한없이, 개체 내에서 질병 또는 상태를 예방 또는 경감 또는 완화할 것이다.
일 구현예에서, 본원에 기재되는 제제는 임의의 적합한 경로에 의하여, 특히 비경구 (피하, 근육내, 정맥내 및 경피) 투여에 의하여 투여될 수 있다. 또한, 바람직한 경로는 수령인의 상태 및 연령, 및 치료되는 질병에 따라 변화할 것으로 이해될 것이다. 가장 효과적인 투여 수단 및 투여량을 결정하는 방법은 당업자에게 공지되어 있으며, 제한없이, 치료를 위하여 사용되는 조성물, 치료 목적, 및 치료되는 개체에 따라 변화할 것이다. 단일 또는 다회 투여가 수행될 수 있으며, 제한없이, 투여 수준 및 패턴은 치료하는 의사에 의하여 선택될 수 있다. 적합한 투여 제제 및 그 제제를 투여하는 방법은 당업계에 공지되어 있다.
본원에 기재되는 제제는 의약 제조에 및 통상적인 절차에 따른 투여에 의하여 인간 및 기타 동물 치료를 위하여 사용될 수 있다.
또한, 아미노산 조합을 사용하여 적합한 단백질 제제를 개발하는 조합 방법이 본원에 제공된다. 이러한 방법은 고농도, 저점도, 안정한 액체 단백질 제제, 특히 약학적 단백질 제제를 개발하는데 효과적이다.
제제를 개발하기 위한 일반적 절차가 이하 논의된다. 이러한 절차는 세 개의 부분으로 나누어질 수 있다: 예비제제 특성화, 고속 대량 스크리닝 및 장기 안정성 확인.
예비제제 특성화 연구는 일반적으로 통상적 스트레스에 노출될 때 안정성과 같은 제제의 약학적으로 중요한 물리화학적 특성을 이해하고, 분해 산물 분석 및 기타 안정성 측정 방법을 개발하고, 동결건조된 또는 액체 제제가 초기 임상 연구에 더 나은지를 결정하고, 최종 연구 프로토콜을 결정하도록 고안된다. 예비 제제 특성화는 일반적으로 물리화학적 특성화, 제제 및 안정성 문제를 확인하고 최적화 연구를 촉진하기 위한 안정성 분석 개발 및 스트레스 연구를 수반한다.
고속 대량 스크리닝은 전형적으로 개발을 위한 제한된 수의 후보물질을 확인하기 위하여 다수의 가능한 제제를 시험하는데 이용된다. 안정성 평가를 위한 대부분의 단백질의 분해 반응, 예를 들어, 응집 또는 침전은 온도를 증가시킴으로써 가속화될 수 있다. 유사하게, 점도는 제한없이, 단백질 용액을 주사기, 예를 들어 30 게이지 바늘를 통하여 비교적 일정한 플런저 압력으로 미는 것과 같은 몇가지 방법을 통하여 평가될 수 있다. 그러나, 무손상 2차 구조의 단백질의 응집을 알아내도록 인큐베이션 온도가 각각의 단백질의 열 변성 온도 아래로 유지되는 것이 중요할 수 있다. 고속 대량 스크리닝 프로토콜은 예비제제 특성화에서 관찰된 결정적인 사안에 근거하여 개발될 수 있다. 가혹 시험을 이용하여 적절한 분해 경로를 촉진할 수 있다. 효과적인 안정화제 또는 그의 조합, 예를 들어, 아미노산들이 고속 대량 스크리닝에 의하여 확인된다.
소수의 유망한 제제를 선별하고 장기간 안정성에 대하여 시험할수 있다. 예를 들어, 선택된 안정화제(들)과 함께 제제화된 샘플을 적절한 용기/폐쇄 시스템 내에 제조하고, 적절한 저장 조건에서 인큐베이션하고 기타 적절한 스트레스에 노출하고, 몇 년 지속가능한 적절한 시점에서 특성화할 수 있다. 다양한 분석 방법을 이용하여 저장 및/또는 기타 적절한 스ㅌ트레스 동안 단백질의 온전성을 평가한다. 가혹 시험 연구 하에 효과적인 안정화제는 실제 취급, 저장 및 이송 조건 하에 단백질을 안정화하는데 효과적일 것이다.
본원에 기재되는 방법은 상기 개발 과정의 임의의 하나 또는 모든 세 단계를 수행하는데 유용할 수 있으나, 원하는 제제 특성 및 장기간 안정성을 제공할 가능성이 가장 높은 아미노산-함유 제제를 위한 조합 아미노산 공간을 체계적으로 스크리닝하는데 특히 유용하다.
일 구현예는 높은 단백질 농도, 안정성, 증대된 용해도, 개선된 회복, 감소된 면역원성에 대한 감소된 응집, 최소 단백질성 미립자, 낮은 점도, 및 높은 주사능 등과 같은, 원하는 특성을 가지는 단백질 제제의 개발 방법을 제공한다.
이와 관련하여 일 구현예에서, 시험 조성물은 개별 아미노산과 함께 단백질을 포함하도록 제제화되고, 상기 조성물의 용해도, 안정성 및/또는 점도이 측정된다. 가장 바람직한 특성을 가지는 하나 이상의 조성물이 추가적 개발을 위하여 선택된다.
임의로, 다른 아미노산들과 최상의 성능을 가지는 아미노산들의 쌍(pair-wise) 조합이 단백질과 함께 제제화되고, 용해도, 안정성 및/또는 점도가 시험된다. 가장 바람직한 특성을 가지는 2-아미노산 조성물들 중 하나 이상이 추가적인 개발을 위하여 선택된다.
임의로, 선택된 쌍 조성물들 각각이 상기 단백질 및 제2 아미노산과 제제화되어 각각의 쌍에 대하여 3-아미노산 함유 제제 세트를 형성한다. 이들 제제들을 용해도, 안정성 및/또는 점도에 대하여 시험한다. 가장 바람직한 특성을 가지는 3 아미노산-함유 조성물들 중 하나 이상을 추가적인 개발을 위하여 선택된다.
임의로, 선택된 3 아미노산-함유 조성물 각각을 상기 단백질 및 하나 이상의 제4 아미노산과 제제화하여 각각에 대하여 4 아미노산-함유 제제 세트를 형성한다. 이들 제제들을 용해도, 안정성 및/또는 점도에 대하여 시험한다. 가장 바람직한 특성을 가지는 4 아미노산-함유 조성물들 중 하나 이상을 추가적 개발을 위하여 선택한다.
임의로, 선택된 4 아미노산-함유 조성물 각각을 상기 단백질 및 하나 이상의 제5 아미노산과 제제화하여 각각에 대하여 5 아미노산-함유 제제 세트를 형성한다. 이들 제제들을 용해도, 안정성 및/또는 점도에 대하여 시험한다. 가장 바람직한 특성을 가지는 5 아미노산-함유 조성물들 중 하나 이상을 추가적 개발을 위하여 선택한다.
임의로, 선택된 5 아미노산-함유 조성물 각각을 상기 단백질 및 하나 이상의 제6아미노산과 제제화하여 각각에 대하여 6 아미노산-함유 제제 세트를 형성한다. 이들 제제들을 용해도, 안정성 및/또는 점도에 대하여 시험한다. 가장 바람직한 특성을 가지는 6 아미노산-함유 조성물들 중 하나 이상을 추가적 개발을 위하여 선택한다.
임의로, 선택된 6 아미노산-함유 조성물 각각을 상기 단백질 및 하나 이상의 제7 아미노산과 제제화하여 각각에 대하여 7 아미노산-함유 제제 세트를 형성한다. 이들 제제들을 용해도, 안정성 및/또는 점도에 대하여 시험한다. 가장 바람직한 특성을 가지는 7 아미노산-함유 조성물들 중 하나 이상을 추가적 개발을 위하여 선택한다.
임의로, 선택된 7 아미노산-함유 조성물 각각을 상기 단백질 및 하나 이상의 제8아미노산과 제제화하여 각각에 대하여 8 아미노산-함유 제제 세트를 형성한다. 이들 제제들을 용해도, 안정성 및/또는 점도에 대하여 시험한다. 가장 바람직한 특성을 가지는 8 아미노산-함유 조성물들 중 하나 이상을 추가적 개발을 위하여 선택한다.
임의로, 상기 절차를 부가적인 아미노산, 아미노산 유도체 및 기타 물질들로 반복할 수 있다.
일 구현예에서, 점도는 다양한 유형의 점도계 및 유동계의 사용을 포함하는, 당업자에게 공지된 방법에 의하여 측정될 수 있다. 추가적인 구현예에서, 상기 점도계는 U-튜브 점도계, 낙체형 피스톤 점도계, 회전형 점도계 또는 버블 점도계이다. 일 구현예에서, 상기 유동계는 레오탄(Rheotans), CaBer, 어쿠스틱(Acoustic), 낙하판(Falling Plate), 모세관/수축 흐름(Capillary/Contraction Flow), FiSER 또는 Sentmanat이다. 추가적 구현예에서, 점도는 유출시간이 측정되는 Zahn 컵 또는 Ford 점도 컵으로 측정된다.
상기 과정을 이하 실시예에 예시하며, 실시예 1에 7 개 이하의 아미노산을 사용한다.
본원에 기재되는 구현예에 따른 조성물은 바람직한 용해도, 점도, 주사능 및 안정성과 같은 바람직한 특성을 가진다. 본원에 기재되는 구현예에 따른 동결건조물 또한 바람직한 안정성 및 재구성과 같은 바람직한 특성을 가진다.
조성물 내 단백질의 용해도와 같은 용해도는 다양한 잘 알려진 방법을 사용하여 측정될 수 있다. 예를 들어, 단백질 용액을 원하는 농도 또는 그 이상으로 한외여과를 이용하여 농축한다. 투명한 상청액 내 농축물의 용해도를 측정한다. 용해도를 넘는 단백질은 침전하거나 겔을 형성할 것이다.
조성물은 점도는 점도계, 인스트론 및 주입능 및 주사능의 측정과 같은 잘 알려진 다양한 방법 중 임의의 것을 이용하여 측정될 수 있다.
조성물 및 그 안의 단백질의 안정성은 육안 관찰, 600-700 nm에서 탁도 측정, 광산란, 입자계수, 전기영동, 크기 배제, 이온 교환, 소수성 상호작용 및/또는 역상과 같은 크로마토그래피 방법, CD, FRIT, 형광, DSC, 및/또는 UV/VIS와 같은 구조 분석, 및 생물학적 활성 분석과 같은 다양한 잘 알려진 방법 중 임의의 것을 이용하여 측정될 수 있다. 불안정성은 가용성 응집물, 침전물 (불용성 응집물), 겔화, pH 변화, 활성 손실 중 임의의 것에 의하여 표시될 수 있다. 응집은 SEC-HPLC법, 동적 광산란법, 분석용 초원심분리, 및 전기영동에 의하여 측정될 수 있다. 안정성 연구에 적합한 스트레스는 승온에서 저장, 교환, 동결-해동, 광 노출 등을 포함한다.
실험예
본원에 기재되는 조성물 및 방법은 이하 실시예들을 참조로 추가로 이해될 것이며, 이들 실시예들은 단지 예시적인 것으로만 의도된다. 본원에 기재되는 조성물 및 방법은 예시되는 구현예에 의하여 그 범위가 제한되지 않으며, 이들 구현예들은 단일 측면의 예시로서 의도된다. 기능적으로 균등한 임의의 방법은 본 발명의 범위 내이다. 본원에 명확히 기재된 것들 이외에도 본원에 기재되는 조성물 및 방법의 다양한 변형이 전술한 기재 및 첨부 도면으로부터 당업자에게 명백하여질 것이다. 그러한 변형은 본 발명의 범위 내에 속한다.
실시예 1. 인플릭시맙의 제제화
인플릭시맙은 인간 종양 괴사 인자-알파 (TNFα)에 특이적인 키메릭 모노클로날 항체이다. 인플릭시맙은 인간 불변부 및 쥐 가변부를 포함한다.
인플릭시맙은 정맥내 주입을 위한 살균, 백색, 동결전조 분말로서 일회용 바이얼 내에 제제화되어왔다. 각각의 바이얼은 사용전 10 ml 멸균수 USP로 재구성될, 100 mg의 단백질, 500 mg 수크로오스, 0.5 mg 폴리소르베이트 80, 2.2 mg 제1인산나트륨 일수화물, 및 6.1 mg 제2인산나트륨 2수화물 (방부제 없음)을 함유하였다. 재구성된 용액의 pH는 대략 7.2이다. 항체의 최종 농도는 10 mg/ml에 불과하였다.
단백질을 더 높은 농도로, 예를 들어 100 mg/ml로 구성하려는 시도는 만족스러운 결과를 생산하지 않았다. 이와 같이 더 높은 농도에서 인플릭시맙의 안정성은 저조하였고, 점도가 높아 피하 투여에 부적합하였다.
하나 이상의 아미노산을 포함하는 안정한 고농도 제제가 개발되었다. 각각의 제제의 용해도 및 안정성은 그 항체의 열적 언폴딩 온도 아래인 50℃에서 몇일 동안 상기 제제르 인큐베이션함으로써 측정되었다.
L-세린 및 L-글리신은 각각 약 2.5% (w/v)에서 인플릭시맙을 안정화하여, 임의의 아미노산을 함유하지 않은 대조군 및 기타 아미노산들을 함유하는 경우보다 훨씬 적은 침전을 초래하였다 (도 1).
하나 이상의 아미노산을 함유하는 제제를 또한 시험하였다. 이를 위하여, 단백질의 안정성을 아미노산을 함유하지 않은 제제, S, G 또는 T만을 함유하는 제제 (12.5 mg/mL), 또는 기타 아미노산들 (예를 들어, A, L, F, M, V, P, I, R , K, Y, Q, E, D, N, H, 또는 W )과 조합하여 S, G 또는 T (12.5 mg/mL)를 함유하는 제제 내에서 측정하였다. 각각의 제제를 50℃에서 인큐베이션하였으며, 안정성을 630 nm에서 탁도에 의하여 측정하였다.
50℃에서 33 시간 후 이 연구의 결과를 도 2에 도시한다. 아미노산을 함유하지 않은 대조군과 비교하여, 12.5 mg/mL (w/v)의 농도에서, 각각의 아미노산 S, G 또는 T에 대하여 약간의 안정화가 관찰되었다. 각각의 아미노산의 시험된 농도에서, R과의 조합을 포함하는 몇가지 조합은 대조군과 비교하여 탈안정화하는 것이었으나; 다양한 조합들은 대조군에 비하여 단백질을 안정화하였다.
S, T 또는 G 단독, S, T 및 G의 모든 쌍 조합, 및 세 가지 모두를 함유하는 (모든 경우 12.5 mg/mL로) 조성물에 대한 결과를 도 3에 도시한다. 50℃에서 30 시간 후 630 nm에서 탁도에 의하여 측정한 안정성은 모든 조합에 있어서 개선되었으나, 각각의 개별 아미노산 단독으로는 개선되지 않았다. 세 가지 아미노산 모두의 조합은 도면에 도시되는 최상의 결과를 제공하였다.
S 및 A (각각 10.5 mg/mL)를 기타 17 천연 아미노산 각각과 조합하여 함유하는 (C를 제외한 모든 20 천연 아미노산) 제제로 얻어진 결과를 도 4에 도시한다. 630 nm에서 탁도에 의하여 안정성을 결정하였다. 도면은 50℃에서 31 시간 후 탁도를 도시한다. 이 실험에서 G, L, M 또는 F와 조합한 S 및 A를 이용한 경우 최상의 결과가 얻어졌다. 이 연구에 사용된 인플릭시맙의 농도는 스크리닝 목적으로 50 mg/mL였다.
S, A 및 G를 상이한 비율로 함유하는 제제로 얻어진 결과는 도 5에 도시한다. 50℃에서 23 시간 인큐베이션에 걸친 안정성을 630 nm에서 측정된 탁도에 의하여 결정하였다. 모든 조합은 아미노산을 함유하지 않은 대조군, 또는 도 2-3에 제시한 것과 같은 두 개의 아미노산의 조합보다 훨씬 우수하였다.
S, A 및 G (각각 35, 12.5 및 30 mg/mL)를 기타 모든 천연 아미노산들 각각과 조합하여 함유하는 제제의 안정성을 측정하였다. 50℃에서 인큐베이션후 630 nm에서 탁도에 의하여 안정성을 측정하였다. 89 시간 후 얻어진 부분적인 결과를 도 6에 도시한다. 네 개의 아미노산을 함유하는 제제 중 세 개를 제외한 모든 제제가 S, A 및 G 만을 함유하는 대조군보다 안정하였다. S, A 및 G와 함께 T를 함유하는 제제는 현저히 더 안정하였다.
S, A 및 G (각각 35, 12.5 및 30 mg/mL)를 T 12.5 mg/mL와 조합하여, 및 R 및 C를 제외한 기타 천연 아미노산 각각과 조합하여 함유하는 제제의 안정성을 결정하였다. 안정성은 50℃에서 75분 동안 인큐베이션 동안 630 nm에서 탁도에 의하여 측정하였다. 결과를 도 7에 제시한다. 일반적으로, 네 개 또는 다섯 개의 아미노산을 함유하는 제제는 S, A 및 G의 조합보다 더 나은 결과를 제공하였다. 다섯 개의 아미노산, S, A 및 G와 12.5 mg/mL V 및 T를 함유하는 제제는 더 안정하였으며, 상기 군 내에서 최상의 결과를 제공하였다.
S, A, G, V 및 T를 (각각 35, 12.5, 30 mg/mL, 12.5 및 12.5
mg/mL) 몇몇 쌍의 기타 아미노산 (7.5 mg/mL N + 12.5 mg/mL P, 2 mg/mL D + 12.5 mg/mL P, 5 mg/mL Q + 12.5 mg/mL P, 10 mg/mL I + 12.5 mg/mL P, 7.5 mg/mL N + 5 mg/mL Q, 10 mg/mL I + 5 mg/mL Q, 2 mg/mL D + 5 mg/mL Q, 7.5 mg/mL N + 10 mg/mL I, 2 mg/mL D + 10 mg/mL I, 또는 7.5 mg/mL N + 2 mg/mL D)과 조합하여 함유하는 제제의 안정성을 결정하였다. 안정성은 50℃에서 120 분 인큐베이션 동안 630 nm에서 탁도에 의하여 측정하였다. 결과를 도 8에 도시한다. 일반적으로, 상기제제들은 0, 3 또는 5 아미노산을 가지는 것들보다 나은 결과를 제공하였다.
조합된 아미노산들의 안정화는 또한 농축 및 연이은 저장 동안 효과적이었다 (표 1). 아미노산을 함유하지 않은 제제의 경우 농축 동안 응집 양은 1.9%로 증가하였으며, 25℃에서 저장 중 3 주 내에 3.6%로 증가한 반면, 아미노산을 함유하는 제제 내에서 응집 수준을 유의하게 변화하지 않았다.
Figure 112014050516556-pct00005
아미노산의 포함뿐 아니라 pH의 적절한 조정은 점도 감소로 인하여 증가된 농도에서 인플릭시맙의 주사능을 개선시켰다 (표 2-3). 놀랍게도, 응집 감소에 효과적이었던 아미노산은 점도 감소에 요구되는 것들과 상이하였다. pH 7.2에서 S, A, G, V 및 T (각각 35, 12.5, 30 mg/mL, 12.5 및 12.5 mg/mL)의 조합에 아르기닌의 첨가는 주사 시간을 감소시켰다 (표 2). 아르기닌은 pH 5에서 주사 시간을 증가시킨 반면, 프롤린 및 글루타민은 산성 pH에서 주사 시간을 감소시켰다.
Figure 112014050516556-pct00006
Figure 112014050516556-pct00007
상기 결과는 아미노산들의 조합이 안정성 및 주사능 모두에 있어서 단백질 제제의 상업화를 개선시키기에 적합함을 입증한다.
실시예 2. 트라스투주맙의 제제화
트라스투주맙은 HER2/neu 수용체와 간섭하는 모노클로날 항체이며 현재 전이성 유방암 치료에 사용되고 있다. 이는 현재 pH 6에서 약 21 mg/mL의 항체 농도로 트레할로스, L-히스티딘, 및 폴리소르베이트 20을 함유하는 동결건조 제제로서 도입된다.
농축시, 상기 항체는 더 빠른 응집으로 인하여 저조한 안정성을 나타낼뿐 아니라, 증가된 점도로 인하여 주사가 어렵다.
아미노산, 특히 아르기닌, 아스파라긴, 라이신, 발린, 트레오닌, 프롤린, 이소류신, 글루탐산, 및 세린은 응집 경향을 감소시킴으로써 트라스투주맙의 안정성을 증대시키는데 있어 효과적이었다 (표 4 참조). 더 높은 농도에서, L-글리신은 또한 우수한 안정화를 나타냈다 (도 29).
Figure 112014050516556-pct00008
히스티딘, 라이신, 메티오닌, 글리신, 페닐알라닌, 글루탐산, 트레오닌, 세린, 아스타라긴 또는 이소류신을 포함하는 다수의 아미노산은 보다 용이한 주사를 위하여 트라스투주맙의 점도를 감소시키는데 효과적이었다 (표 5)
Figure 112014050516556-pct00009
따라서, 이들 아미노산은 더 높은 트라스투주맙 농도에서 안정성 및 점도 문제 모두를 극복하는데 유용하다.
실시예 3: 리툭시맙의 제제화
리툭시맙은 비호지킨 림프종, 만성 림프구성 백혈병, 및 류마티스 관절염을 포함하는 다수의 증상의 치료에 사용되는 유전자 조작된 키메릭 쥐/인간 모노클로날 IgG1 카파 항체이다. 상기 제품은 정맥내 전달을 위하여 10 mg/mL의 항체 농도로 폴리소르베이트 80, 시트르산나트륨 이수화물, 염화나트륨을 (pH 6.5) 함유하는 액체 제제로서 상업적으로 제시된다.
몇가지 아미노산은 55℃에서 4일 저장 동안 침전에 대하여 항체를 안정화하는 것으로 입증되었다 (표 6). 그러한 아미노산은 아르기닌, 히스티딘, 메티오닌, 라이신 및 페닐알라닌을 포함하였다 (표 6).
Figure 112014050516556-pct00010
실시예 4. 세툭시맙의 제제화
세툭시맙은 전이성 대장암 및 두경부암 치료를 위하여 정맥 주입에 의하여 투여되는, 표피성장인자 (EGFR)에 특이적인 키메릭 모노클로날 항체이다.
세툭시맙은 2 mg의 상기 항체, 8.48 mg 염화나트륨, 1.88 mg 제2인산나트륨 7수화물, 0.41 mg 제1인산나트륨 일수화물, 및 주사용수 USP를 함유하는 멸균 액체 제제로서 일회용 바이얼 내에 제제화된다. 재구성된 용액의 pH는 대략 7.0-7.4였다. 상기 제품은 가시적인 백색 비결정 세툭시맙 미립자의 형성과 같이 더 높은 농도에서 불안정하여, 현재 제제로 피하 투여에 부적합하다.
아미노산을 함유하는 더 높은 농도에서 불용성 미립자를 생산하지 않는 제제가 개발되었다. 하나 이상의 아미노산으로 제제가 제조되었다. 상기 제제를 상기 항체의 열적 언폴딩 온도 아래인 58℃에서 몇일 동안 노출시킴으로써, 각각의 제제의 용해도 및 안정성을 신속히 결정하였다. 아미노산을 함유하지 않는 제제, I, K, M, P, S 또는 R을 단독으로 (2.5% w/v) 함유하거나 목록 내에 다른 것과 조합하여 함유하는 제제 내에 상기 단백질의 안정성을 결정하였다. 각각의 제제를 58℃에서 인큐베이션하고 655 nm에서 탁도에 의하여 안정성을 측정하였다.
58℃에서 48 시간 후 결과를 도 9에 도시한다. 아미노산 I, M, P 또는 S를 각각 함유하는 제제의 경우 안정화가 거의 관찰되지 않은 반면, K 및 R은 대조군과 비교하여 우수한 안정화를 나타냈다. 각각의 아미노산의 시험된 농도에서, R 또는 K를 함유하는 모든 조합은 개별 아미노산 또는 대조군과 비교하여 안정화하였다.
실시예 5. 베바시주맙의 제제화
베바시주맙은 인간 혈관내피세포 성장인자 (VEGF)에 결합하거나 그의 생물학적 활성을 저해하는 재조합 인간화된 모노클로날 IgG1 항체이다. 베바시주맙은 전이성 대장암 및 폐 및 유방암 치료를 위하여 정맥내 주입에 의하여 투여된다.
베바시주맙은 25 mg의 상기 항체, 60 mg α,α-트레할로오스 이수화물, 5.8 mg 제1인산나트륨 일수화물, 1.2 mg 제2인산나트륨 무수물, 0.4 mg 폴리소르베이트 20, 및 주사용수 USP를 함유하는 멸균 액체 제제로서 일회용 바이얼 내에 제제화된다. 재구성된 용액의 pH는 대략 6.2이다. 상기 제품은 더 높은 농도에서 불안정하여, 현재 제제는 피하 투여에 부적합하다.
하나 이상의 아미노산을 함유하는 더 높은 농도에서 불용성 미립자를 생산하지 않는 제제가 개발되었다. 상기 항체의 열적 언폴딩 온도 아래인 60℃에서 몇 시간 동안 사익 제제를 노출시킴으로써, 각각의 제제의 용해도 및 안정성을 신속히 결정하였다. 아미노산을 함유하지 않은 제제, A, G, M, N, S 또는 T 각각의 단독으로 함유하거나 (각각 25 mg/mL, 25 mg/mL, 15 mg/mL, 15 mg/mL, 25 mg/mL, 또는 25 mg/mL) 또는 목록 내의 하나 이상의 아미노산과 조합하여 각각 함유하는 제제 내에서 상기 단백질의 안정성을 결정하였다. 각각의 제제를 60℃에서 인큐베이션하고, 안정성을 630 nm에서 탁도에 의하여 측정하였다.
60℃에서 6 시간 후 결과를 도 10-15에 도시한다. 모든 개별 아미노산 A, N, G, M, S 및 T (각각 25 mg/mL, 15 mg/mL, 25 mg/mL, 15 mg/mL, 25 mg/mL, 또는 25 mg/mL)는 아미노산을 함유하지 않은 대조군과 비교하여 우수한 안정화를 가져왔다. 각각의 아미노산의 더욱 감소된 농도, 즉, 각각 12.5 mg/mL, 7.5 mg/mL, 12.5 mg/mL, 7.5 mg/mL, 12.5 mg/mL, 또는 12.5 mg/mL에서, N, S 또는 T만이 안정화를 달성하였으며, A, G 또는 M은 항체의 안정화에 실패하였다 (도 11). 그러나, 두 개 이상의 아미노산의 조합을 함유하는 모든 제제는 하나의 아미노산을 함유하는 것들 또는 대조군에 비하여 더 나은 안정화를 제공하였다 (도 11). 두 개 및 세 개 아미노산 조합의 비교를 도 12-15에 도시한다. A, N, G, M, S 또는 T에 대하여 각각 8.3 mg/mL, 5 mg/mL, 8.3 mg/mL, 5 mg/mL, 8.3 mg/mL, 또는 8.3 mg/mL의 농도에서, 세 개 아미노산의 조합은 상응하는 두 개 아미노산 조합보다 더 나은 안정화를 제공하였다. 예를 들어, AGM은 AG, GM 또는 AM 보다 (도 12, 14); GMT는 GM, GT 또는 MT 보다 (도 14, 15), 또는 MST는 MS, MT 또는 ST 보다 (도 15) 나은 안정화를 제공하였다.
실시예 6. 라니비주맙의 제제화
라니비주맙은 인간 혈관 상피세포 성장인자 A (VEGF-A)에 결합하여 그 생물학적 활성을 저해하고, 안내(intraocular) 용도로 고안된다. 그의 현재 제제는 10 mg 라니비주맙, 10 mM 히스티딘 HCl, 100 mg α,α-트레할로스 이수화물, 및 0.1 mg의 폴리소르베이트 20를 함유한다 (pH 5.5). 상기 단백질은 승온에서 저장 중에 불용성 미립자를 발생시킨다.
하나 이상의 아미노산을 함유하는 더 높은 농도에서 불용성 미립자를 생산하지 않는 제제가 개발되었다. 상기 단백질의 열적 언폴딩 온도 아래인 60℃에서 수시간 동안 상기 제제를 노출시킴으로써, 각각의 제제의 용해도 및 안정성을 신속히 결정하였다.
아미노산을 함유하지 않은 제제, A, G, N, Q, S 또는 T 각각을 단독으로 함유하거나 (각각 12.5 mg/mL, 12.5 mg/mL, 7.5 mg/mL, 5 mg/mL, 12.5 mg/mL, 또는 12.5 mg/mL) 또는 목록 내의 하나 이상의 아미노산과 조합하여 상기 아미노산 각각을 함유하는 제제 내에서 상기 단백질의 안정성을 결정하였다. 각각의 제제를 60℃에서 인큐베이션하고, 안정성을 630 nm에서 탁도에 의하여 측정하였다.
60℃에서 6 시간 후 결과를 도 16-18 도시한다. 모든 개별 아미노산 A, G, N, Q, S 또는 T는 시험된 농도에서 아미노산을 함유하지 않은 대조군과 비교하여 우수한 안정화를 가져왔다 (도 16). 또한, 두 개의 아미노산의 조합을 함유하는 모든 제제는 개별 아미노산 또는 대조군에 비하여 더 나은 안정화를 제공하였다 (도 17). 두 개 및 세 개 아미노산 조합의 비교를 도 18에 도시한다. 각각 8.3 mg/mL, 8.3 mg/mL, 5 mg/mL, 3.3 mg/mL, 8.3 mg/mL, 또는 8.3 mg/mL의 농도에서, 세 개의 아미노산의 조합은 상응하는 두 개 아미노산 조합보다 더 나은 안정화를 제공하였다. 예를 들어, ANQ는 AN, AQ 또는 NQ보다; ANS는 AN, AS 또는 NS보다; QST는 QS, QT 또는 ST보다 더 나은 안정화를 제공하였다 (도 18).
상기 결과들 중 일부를 표 7 및 8에 요약하며, 이는 또한 위에 분명히 기재되지 않은 추가적 데이터를 포함한다. 본원에 기재되는 조성물 및 방법은 "단일 효과적인" 아미노산 중 하나 이상과 임의의 단백질, 특히 열거된 단백질들 (항체) 중 하나 이상을 함유하는 제제를 포함하는 것으로 이해될 것이다. 또한, 본원에 기재되는 조성물 및 방법은 "단일 효과적인" 아미노산 중 하나 이상 및 "제2" 아미노산 중 하나 이상과 임의의 단백질, 특히 열거된 단백질 (항체) 중 하나 이상을 함유하는 제제를 포함하는 것으로 이해될 것이다. 상기 열거된 항체를 포함하는 상업적 항체 제품의 명칭이 주어지나, 상업적 항체 제품은 본원에 기재되는 아미노산을 포함하지 않는 것으로 이해되어야 한다.
Figure 112014050516556-pct00011
Figure 112014050516556-pct00012
Figure 112014050516556-pct00013
Figure 112014050516556-pct00014

실시예 7: 응고 인자 IX 의 제제화
크리스마스 인자로도 알려진 인자 IX는 응고 시스템의 세린 프로테아제 중 하나이다. 인자 IX 유전자 돌연변이는 통상적으로 혈우병 B, 혈액 응고 질환과 관련이 있다. 인자 IX는 5 ml 용액 내 7.5 mg의 농도로, 0.234% 염화나트륨, 8 mM L-히스티딘, 0.8% 수크로오스, 208 mM 글리신, 0.004% 폴리소르베이트 80을 함유하는 멸균 액체 제제로서 일회용 바이얼 내에 제제화된다.
분석을 위하여, 부가적인 아미노산을 3% w/v의 농도로 및 최종 인자 IX 농도7.5 m로 인자 IX 제제에 첨가하였다. 50℃에서 24 시간 동안 사익 제제를 인큐베이션한 후, 각각의 고유 아미노산 인자 IX 제제의 용해도 및 안정성을 평가하였다. SE-HPLC에 의하여 용액 내 가용성 응집물의 백분율을 측정함으로써, 상기 인자 IX 단백질의 안정성을 각각의 제제에 대하여 결정하였다. 분석 결과를 도 19에 도시한다. 수행된 시험에 근거하여, V 및 B는 모두 아미노산이 첨가되지 않은 인자 IX 제제에 비교할 때 안정성을 개선하였으나, 고온 인큐베이션 후 다음 아미노산들이 인자 IX 단백질의 최대 안정성을 제공한 것으로 결정되었다, G, P, A, S 및 T.
실시예 8: C1 에스테라아제 저해제의 제제화
C1 에스테라아제 저해제는 세르핀 수퍼패밀리에 속하는 프로테아제 저해제이다. 그 주요 기능은 자발적 활성화를 방지하기 위한 보체계의 억제이다. C1 에스테라아제 저해제는 혈장으로부터 분리된다. 100 mg C1 에스테라아제 저해제를 C1 에스테라아제 농도 10 mg/ml로 10 ml 용액 내 85-115 mg L-글리신, 70-100 mg 염화나트륨, 25-35 mg 아세트산나트륨을 함유하는 멸균 액체 제제로서 일회용 바이얼 내에 제제화하였다.
분석을 위하여, 부가적 아미노산을 시험 제제가 최종 C1 에스테라아제 저해제 농도 10 mg/ml를 가지도록 C1 에스테라아제 저해제 제제에 첨가하였다. 다음 아미노산을 3% (w/v)의 농도로 첨가하였다, K, R, G, A, T, S 및 V. 다음 아미노산을 0.5% (w/v)의 농도로 첨가하였다, E 및 D. 다음 아미노산을 2% (w/v)의 농도로 첨가하였다, N. 각각의 제제를 45℃에서 48 시간 동안 평가하고, A650에서 SE-HPLC에 의하여 용액 내 가용성 응집물의 백분율에 대하여 평가하였다. 결과를 도 20에 도시한다. 수행된 시험에 근거하여, D, V 및 N은 아미노산이 첨가되지 않은 C1 에스테라아제 저해제 제제에 비교할 때 안정성을 개선하였으나, 고온 인큐베이션 후 다음 아미노산이 C1 에스테라아제 저해제 단백질의 최대 정도의 안정성을 제공한 것으로 결정되었다, K, R, G, A, E, S 및 T.
실시예 9. 바실릭시맙의 제제화
바실릭시맙은 T 세포의 IL-2 수용체의 α사슬 (CD25)에 대한 키메릭 마우스-인간 모노클로날 항체이다. 이는 장기 이식, 특히 신장 이식에서 거부반응을 방지하기 위하여 사용된다. 바실릭시맙을 바실릭시맙 농도 2 mg/ml로 5 ml 용액 내 0.99 mg 인산수소이나트륨, 1.61 mg NaCl, 7.2 mg 인산칼륨, 20 mg 수크로오스, 40 mg 글리신 및 80 mg 만니톨을 함유하는 멸균 액체 제제로서 일회용 바이얼 내에 제제화하였다.
분석을 위하여, 부가적 아미노산을 시험 제제가 최종 바실릭시맙 농도 2 mg/ml를 가지도록 상기 바실릭시맙 제제에 첨가하였다. 다음 아미노산을 3% (w/v)의 농도로 첨가하였다, G, V, S, A, K 및 P. 다음 아미노산을 0.5% (w/v)의 농도로 첨가하였다, D 및 E. 다음 아미노산을 2% (w/v)의 농도로 첨가하였다, N, M 및 I. 다음 아미노산을 1% (w/v)의 농도로 첨가하였다, Q. 각각의 제제를 55℃에서 48 시간 동안 평가하고, SE-HPLC에 의하여 용액 내 가용성 응집물의 백분율에 대하여 평가하였다. 결과를 도 21에 도시한다. 수행된 시험에 근거하여, P 및 Q은 아미노산이 첨가되지 않은 바실릭시맙 제제와 비교할 때 안정성을 개선하였으나, 고온 인큐베이션 후 다음 아미노산이 바실릭시맙 단백질의 최대 정도의 안정성을 제공한 것으로 결정되었다, N, M, G, I, D, E, V, S 및 K.
실시예 10: 파니투무맙의 제제화
파니투무맙은 상피세포 성장인자 수용체에 특이적인 완전한 인간 모노클로날 항체이다. 상기 단백질은 승온에서 저장 중 불용성 미립자를 생성한다. 파니투무맙을 파니투무맙 농도 10 mg/ml로 20 ml 용액 내 117 mg NaCl, 136 mg 아세트산나트륨을 함유하는 (pH 5.8) 멸균 액체 제제로서 일회용 바이얼 내에 제제화하였다.
분석을 위하여, 부가적 아미노산을 시험 제제가 최종 파니투무맙 농도 10 mg/ml를 가지도록 상기 파니투무맙 제제에 첨가하였다. 다음 아미노산을 3% (w/v)의 농도로 첨가하였다, S, G, A, V 및 P. 다음 아미노산을 0.1% (w/v)의 농도로 첨가하였다, Y. 다음 아미노산을 2% (w/v)의 농도로 첨가하였다, N 및 M. 각각의 제제를 55℃에서 48 시간 동안 평가하고, SE-HPLC에 의하여 용액 내 가용성 응집물의 백분율에 대하여 평가하였다. 결과를 도 22에 도시한다. 수행된 시험에 근거하여, D 및 M은 아미노산이 첨가되지 않은 파니투무맙 제제와 비교할 때 안정성을 개선하였으나, 고온 인큐베이션 후 다음 아미노산이 파니투무맙 단백질의 최대 정도의 안정성을 제공한 것으로 결정되었다, S, G, A, Y, V 및 P.
실시예 11: α-갈락토시다제 A의 제제화
α-갈락토시다아제 A는 당지질 및 당단백질로부터 말단 알파-갈락토실 모이어티를 가수분해하는 글리코사이드 가수분해효소이다. 이는 파브리병 치료에 사용된다. 상기 단백질은 승온에서 저장 중 불용성 미립자를 생성한다. α-갈락토시다제 A를 α-갈락토시다제 A 농도 5 mg/ml로 1 ml 용액 내 5.5 mg 아갈시다제 베타, 33.0 mg 만니톨, 3.0 mg 제1인산나트륨 일수화물, 및 8.8 mg 제2인산나트륨 7수화물을 함유하는 멸균 액체 제제로서 일회용 바이얼 내에 제제화하였다.
분석을 위하여, 부가적 아미노산을 시험 제제가 최종 α-갈락토시다제 A 농도 2.5 mg/ml를 가지도록 상기 α-갈락토시다제 A 제제에 첨가하였다. 다음 아미노산을 1% (w/v)의 농도로 첨가하였다, A, G, P, S, T 및 V. 각각의 제제를 45℃에서 16 시간 동안 평가하고, SE-HPLC에 의하여 용액 내 가용성 응집물의 백분율에 대하여 평가하였다. 결과를 도 23에 도시한다. 수행된 시험에 근거하여, 고온 인큐베이션 후 모든 아미노산 (A, G, P, S, T 및 V)이 아미노산이 첨가되지 않은 대조군과 비교하여 α-갈락토시다아제 A 단백질의 최대 정도의 안정성을 제공한 것으로 결정되었다.
실시예 12. β-글루코세레브로시다제의 제제화
β-글루코세레브로시다제는 가수분해에 의하여 당지질 대사 중간체인 화학적 글루코세레브로사이드의 베타-글루코사이드 결합 절단에 요구되는 글루코실세라미다제 활성을 가지는 효소이다. β-글루코세레브로시다제를 β-글루코세레브로시다제 20 U/ml로 5 ml 용액 내 170 mg 만니톨, 70 mg 시트르산 나트륨, 0.53 mg 폴리소르베이트 80을 함유하는 멸균 액체 제제로서 일회용 바이 내에 제제화하였다.
분석을 위하여, 부가적 아미노산을 시험 제제가 최종 β-글루코세레브로시다제 농도 20 U/ml를 가지도록 상기 β-글루코세레브로시다제 제제에 첨가하였다. 다음 아미노산을 2.5% (w/v)의 농도로 첨가하였다, A, R, G, K, P, S, T 및 V. 다음 아미노산을 0.5% (w/v)의 농도로 첨가하였다, W. 다음 아미노산을 1.5% (w/v)의 농도로 첨가하였다, N, Q, I 및 M. 다음 아미노산을 0.4% (w/v)의 농도로 첨가하였다, D. 다음 아미노산을 0.45% (w/v)의 농도로 첨가하였다, E. 다음 아미노산을 1% (w/v)의 농도로 첨가하였다, L. 다음 아미노산을 1.25% (w/v)의 농도로 첨가하였다, F. 각각의 제제를 55℃에서 48 시간 동안 평가하고, A650에서 탁도를 평가하였다. 결과를 도 24에 도시한다. 수행된 시험에 근거하여, W, R, N, D, Q, E, I, L, K, M 및 F는 아미노산을 함유하지 않은 β글루코세레브로시다제 제제와 비교하여 안정성을 개선시켰으나, 고온 인큐베이션 후 다음 아미노산이 β-글루코세레브로시다제 단백질의 최대 안정성을 제공한 것으로 결정되었다, G, A, P, S, T 및 V.
실시예 13. 트라스투주맙의 점도
단백질 용액을 30 게이지 바늘을 통과시키면서 상기 단백질 용액의 추정 점도를 결정함으로써, 고농도 단백질을 함유하는 제제 내 고농도 아미노산의 성능을 시험하였다. 점도는 cP로 측정하였으며, 각각의 용액에 대한 점도를 동일한 적용 압력으로 동일한 30 게이지 바늘을 통과한 글리세롤 용액의 점도를 기준으로 한 표준 곡선에 근거하여 계산하였다. 트라스투주맙을 트라스투주맙 농도 300 mg/ml로 20 ml 용액 내 400 mg 트레할로오스 디하이드레이트, 9.9 mg L-히스티딘 HCl, 6.4 mg L-히스티딘, 및 1.8 mg 폴리소르베이트 20을 함유하는 (pH 6.0) 멸균 액체 제제로서 일회용 바이얼 내에 제제화하였다. 시험 전에, 상기 트라스투주맙 제제를 농축하였으며, 시험 용액의 최종 트라스투주맙 농도는 300 mg/ml였다. 다섯개의 아미노산을 시험하였으며, 이들은 고농도에서 시험되었다: G 10% 최종농도, F 0.2% 최종 농도, V 5% 최종 농도, P 10% 및 별도로 20% 최종 농도, 및 A 10% 최농 농도. 표 9에서 알 수 있는 바와 같이, P는 최대 점도 감소를 나타냈으며, 최종 제제 내 P 농도가 증가함에 따라 점도가 감소하였다.
Figure 112014050516556-pct00015
실시예 14. 리툭시맙의 점도
단백질 용액을 30 게이지 바늘을 통과시키면서 상기 단백질 용액의 추정 점도를 결정함으로써, 고농도 단백질을 함유하는 제제 내 고농도 아미노산의 성능을 시험하였다. 점도는 cP로 측정하였으며, 각각의 용액에 대한 점도를 동일한 적용 압력으로 동일한 30 게이지 바늘을 통과한 글리세롤 용액의 점도를 기준으로 한 표준 곡선에 근거하여 계산하였다. 리툭시맙을 pH 6.5 및 리툭시맙 농도 200 mg/ml로 0.7 mg/ml 폴리소르베이트 80, 7.35 mg/ml 시트르산나트륨 이수화물, 9 mg/ml 염화나트륨 및 물 내에 제제화하였다. 시험 전에, 상기 리툭시맙 제제를 농축하였으며, 시험 용액의 최종 리툭시맙 농도는 200 mg/ml였다. 열 개의 아미노산을 시험하였으며, 이들 중 다섯 개는 고농도에서 시험하였다: G, S, V, P 및 A 10% 최종 농도, H 및 M 2% 최종 농도, I 0.1% 최종 농도, F 0.2% 최종 농도, 및 T 5% 최종 농도. 표 10에서 알 수 있는 바와 같이, Pro는 최대 점도 감소를 나타냈으며, H, M, T 및 V 또한 아미노산이 첨가되지 않은 리툭시맙 용액과 비교하여 리툭시맙 용액의 점도를 감소시켰다.
Figure 112014050516556-pct00016
실시예 15. 인플릭시맙 함유 제제
프롤린 및 글리신을 각각의 아미노산 농도를 증가시키면서 그들의 인플릭시맙에 대한 안정성을 제공하는 능력에 대하여 평가하였다. 프롤린 및 글리신의 농도는 2.5% (w/v) 내지 20%(w/v) 범위였다. 인플릭시맙을 pH 7.2 및 인플릭시맙 농도 150-200 mg/ml에서 시험된 최종 농도 150 mg/ml-200 mg/ml로, 50 mg 수크로오스, 0.05 mg 폴리소르베이트 80, 0.22 mg 제1인산나트륨 일수화물 및 0.61 mg 제2인산나트륨 이수화물을 함유하는 멸균 액체 제제로서 일회용 바이얼 내에 제제화하였다. 각각의 제제를 45℃에서 3 일 동안 평가하였다. 인큐베이션 후 샘플을 A650에서 탁도 층전 전에 PBS 내에 10회 희석시켰다. 도 25에서 알 수 있는 바와 같이, 제제 내 글리신의 농도가 증가함에 따라, 용액 내 인플릭시맙의 안정성이 증가하였다. 유사한 결과가 P로는 나타나지 않았으며, 이는 고농도에서도 인플릭시맙 제제에 아미노산을 첨가하지 않은 대조군 보다 더 단백질을 안정화하지 않았다.
고농도의 인플릭시맙을 함유하는 제제 내 고농도의 G 및 P를 상기 단백질 용액의 점도에 대한 각각의 영향을 결정하기 위하여 시험하였다. 플런저 속도 50 mm/분으로 50 ㎕ 샘플을 주입하여 점도를 측정하였다. 빈 1 ml 주사기로부터 30 게이지 바늘을 통하여 공기를 압축함으로써 주입을 행하였으며, 점도를 cP로 측정하였다. 동일 압력 하에 동일 게이지 바늘을 통한 글리세롤 용액의 점도에 근거한 표준 곡선에 근거하여 대조군을 계산하였다. 인플릭시맙을 최종 시험 농도 150 mg/ml로 제제화하였다. 도 26에서 알 수 있는 바와 같이, P의 농도가 2.5% (w/v)에서 20% (w/v)로 증가함에 따라, 단백질 용액의 점도가 감소하였다. 프롤린의 이점이 또한 표 11에 기재된 바와 같이 pH 5에서 입증되었으며, 표 11은 인플릭시맙 용액의 점도가 대조군의 경우 106 cP로부터 200 mg/ml의 인플릭시맙을 함유하는 P 10% (w/v) 최종 제제의 경우 40 cP로 감소함을 보인다. 유사한 결과가 G로는 나타나지 않았다.
Figure 112014050516556-pct00017
G 및 P의 조합을 포함하는 제제가 단백질을 안정화하고 점도를 낮추는 능력을 평가하기 위하여 추가적인 평가를 수행하였다. 이러한 평가를 위한 인플릭시맙 농도는 150 mg/ml였다. 도 27에서 알 수 있는 바와 같이, 상기 인플릭시맙 용액을 45℃에서 3 일 동안 인큐베이션한 후 평가하였을 때, P 및 G의 조합은 10% (w/v) 농도에서 P 또는 G 단독을 함유하거나 아미노산을 함유하지 않은 인플릭시맙 제제와 비교하여 인플릭시맙을 더 잘 안정화하였다. 도 28에서 알 수 있는 바와 같이, P를 함유하는 제제에 G의 첨가는 P가 인플릭시맙 제제의 점도를 감소시키는 능력에 영향을 미치지 않았으며, 이러한 조합은 G 단독 또는 아미노산 무첨가 대조군보다 더 큰 정도로 점도를 감소시켰다.
실시예 16. 트라스투주맙 함유 제제
P 및 G를 독립적으로 및 조합하여 각각의 아미노산 농도를 증가시키면서 트라스투주맙에 안정성을 제공하는 능력을 평가하였다. P 및 G의 농도는 2.5% (w/v) 내지 20%(w/v) 범위였다. 트라스투주맙을 pH 6.0 및 트라스투주맙 농도 200 mg/ml로, 20 mg/ml 트레할로오스, 0.5 mg L-히스티딘 HCl, 0.32 mg/ml L-히스티딘 및 0.09 mg/ml 폴리소르베이트 20 내에 제제화하였다. 각각의 제제를 55℃에서 20 시간 동안 평가하였다. SEC-HPLC에 의하여 응집물의 백분율을 평가함으로써 안정성을 측정하였다. 도 29에서 알 수 있는 바와 같이, 제제 내 글리신 농도가 2.5% (w/v)에서 20%(w/v)로 증가함에 따라, 용액 내 트라스투주맙의 안정성이 증가하였다. 글리신 및 프롤린의 조합은 증가하는 농도에서 일반적으로 P 또는 G 단독 또는 아미노산을 함유하지 않은 트라스투주맙 제제와 비교하여 트라스투주맙을 더 잘 안정화하였다. 더 낮은 농도에서, P는 단독으로 대조군보다 더 잘 트라스투주맙을 안정화하지 않았으나, 더 높은 농도에서 P는 아미노산 무첨가 대조군보다 트라스투주맙을 더 잘 안정화하였으나, G 단독 또는 P와 G의 조합만큼은 아니었다.
도 30에서 알 수 있는 바와 같이, P를 함유하는 제제에 G의 첨가는 프롤린이 트라스투주맙 제제의 점도를 감소시키는 능력에 영향을 미치지 않았으며, G 및 P 단독 모두 아미노산 무첨가 대조군보다 더 큰 정도로 트라스투주맙 제제의 점도를 감소시켰으나, 상기 조합은 글리신 단독 또는 아미노산 무첨가 대조군보다 더 큰 정도로 점도를 감소시켰다.
실시예 17. 리툭시맙 함유 제제
S 및 P가 리툭시맙 제제를 안정화하는 능력을 평가하였다. 55℃에서 20 시간 후 탁도를 측정하였다. 리툭시맙을 pH 6.5에서 10 mM 시트르산나트륨 완충액, 0.153 M 염화나트륨 및 0.07% 폴리소르베이트 80 내에 제제화하였다. 시험된 최종 리툭시맙 농도는 200 mg/ml였다. 650 nm에서 탁도 측정 전에, 인큐베이션된 샘플을 100배 희석하였다. 도 31에서 알 수 있는 바와 같이, 제제 내 S의 농도가 2.5% (w/v)에서 20% (w/v)로 증가함에 따라 리툭시맙의 안정성이 증가하였다. S 및 P의 조합은 증가하는 농도로 리툭시맙을 또한 안정화하였다. P 단독은 더 높은 아미노산 농도에서도 아미노산이 리툭시맙 제제에 첨가되지 않은 대조군보다 더 잘 리툭시맙을 안정화지 않았다.
도 32에서 알 수 있는 바와 같이, P를 함유하는 제제에 S의 첨가는 P가 리툭시맙 제제의 점도를 감소시키는 능력에 영향을 미치지 않았으며, S 및 P 단독 모두 아미노산 무첨가 대조군보다 더 큰 정도로 리툭시맙 제제의 점도를 감소시켰으나, 이의 조합은 S 단독 또는 아미노산 무첨가 대조군보다 더 큰 정도로 점도를 감소시켰다.
실시예 18. 팔리비주맙 함유 제제
팔리비주맙은 호흡기 세포융합 바이러스 감염의 예방에 사용되는 모노클로날 항체이다. 팔리비주맙을 0.5 mg/ml 염화나트륨, 0.1 mg/ml 글리신 및 3.9 mg/ml 히스티딘을 함유하는 멸균 액체 제제로서 일회용 바이얼 내에 제제화하였다. 시험된 팔라비주맙 최종 제제 농도는 250 mg/ml였다. SEC-HPLC에 의하여 응집물의 백분율을 측정함으로써, S 및 P가 팔리비주맙 제제를 안정화하는 능력을 평가하였다. 도 33에서 알 수 있는 바와 같이, 제제 내 S의 농도가 2.5%(w/v)에서 20%(w/v)로 증가함에 따라, 팔리비주맙의 안정성이 증가하였다. S 및 P의 조합은 증가하는 농도로 팔리비주맙을 또한 안정화하였으며 세린 단독보다 더 높은 정도로 안정화하였다. P 단독은 팔리비주맙을 안정화하였나, 세린 단독 또는 S 및 P의 조합 보다 낮은 정도로 그러나 아미노산 무첨가 대조군보다 더 큰 정도로 안정화하였다.
도 34에서 알 수 있는 바와 같이, P를 함유하는 제제에 세린의 첨가는 P가 팔리비주맙 제제의 점도를 감소시키는 능력에 영향을 미치지 않았으며, S 및 P 단독 모두 아미노산 무첨가 대조군보다 더 큰 정도로 팔리비주맙 제제의 점도를 감소시켰으나, 이의 조합은 S 단독 또는 아미노산 무첨가 대조군보다 더 큰 정도로 점도를 감소시켰다.
실시예 19. 리툭시맙의 제제화
리툭시맙을 pH 6.5 및 리툭시맙 농도 5 mg/ml로, 10 mM 시트르산나트륨 완충액, 0.153 M 염화나트륨, 0.1 M 글리신 및 0.07% 폴리소르베이트 80을 함유하는 멸균 액체 제제로서 일회용 바이얼 내에 제제화하였다. 분석을 위하여, 추가적 아미노산을 상기 리툭시맙 제제에 첨가하였으며, 상기 시험 제제는 10 mg/ml의 최종 리툭시맙 농도를 가졌다. 상기 아미노산을 3%(w/v)의 농도로 첨가하였다. 각각의 제제를 63℃에서 12 시간 동안 평가하였으며, A650에서 SE-HPLC에 의하여 가용성 응집물의 백분율을 평가하였다. 결과를 도 35에 도시한다. 수행된 시험에 근거하여, P, V, Q, N, I, M, L, D, E, W 및 Y는 아미노산을 함유하지 않는 리툭시맙 제제와 비교하여 안정성을 개선하였으나, 고온 인큐베이션 후 다음 아미노산들이 리툭시맙 단백질에 최대 안정성을 제공한 것으로 결정되었다: S, G, R, T, A, K 및 H.
본 발명은 또한 다음을 포함한다:
1. 약학적 제제 내 단백질을 안정화하기 위한 하나 이상의 아미노산, 및 약학적 제제의 점도를 감소시키기 위한 하나 이상의 아미노산을 포함하는 안정한 약학적 제제.
2. 제1 구현예에 있어서, 제1 아미노산은 단백질을 안정화시키고, 제2의 다른 아미노산은 상기 단백질 용액의 점도를 감소시키는 것을 특징으로 하는 제제.
3. 제1 구현예에 있어서, 동일한 아미노산이 상기 단백질을 안정화시키고 상기 단백질 용액의 점도를 감소시키는 것을 특징으로 하는 제제.
4. 제1 구현예에 있어서, 상기 약학적 제제는 단백질을 안정화하기 위한 두 개 이상의 상이한 아미노산을 포함하는 것을 특징으로 하는 제제.
5. 제1 구현예에 있어서, 상기 약학적 제제는 상기 약학적 제제의 점도를 감소시키기 위한 두 개 이상의 상이한 아미노산을 포함하는 것을 특징으로 하는 제제.
6. 제1 구현예에 있어서, 상기 약학적 제제는 상기 약학 적 제제 내 단백질을 안정화하기 위한 두 개 이상의 상이한 아미노산, 및 상기 약학적 제제의 점도를 감소시키기 위한 두 개 이상의 상이한 아미노산을 포함하고, 상기 약학적 제제 내 단백질을 안정화하기 위한 두 개 이상의 상이한 아미노산은 상기 약학적 제제의 점도를 감소시키기 위한 두 개 이상의 아미노산과 동일한 것을 특징으로 하는 제제.
7. 제1 구현예에 있어서, 상기 약학적 제제는 상기 약학적 제제 내 단백질을 안정화하기 위한 두 개 이상의 상이한 아미노산, 및 상기 약학적 제제의 점도를 감소시키기 위한 두 개 이상의 상이한 아미노산을 포함하고, 상기 약학적 제제 내 단백질을 안정화하기 위한 두 개 이상의 상이한 아미노산은 상기 약학적 제제의 점도를 감소시키기 위한 두 개 이상의 아미노산과 동일하지 않은 것을 특징으로 하는 제제.
8. 제1 내지 제4 및 제6 내지 제7 구현예 중 어느 하나에 있어서, 상기 단백질을 안정화하기 위한 아미노산은 G, S, T, A, R, M, K, P 및 N으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제제.
9. 제1 내지 제3 및 제5 내지 제7 구현예 중 어느 하나에 있어서, 상기 제제의 점도를 감소시키기 위한 아미노산은 프롤린 또는 글리신인 것을 특징으로 하는 제제.
10. 제9 구현예에 있어서, 상기 프롤린은 L-프롤린인 것을 특징으로 하는 제제.
11. 제1 내지 제7 구현예 중 어느 하나에 있어서, 상기 아미노산 중 적어도 하나는 양전하로 하전된 측쇄를 함유하는 것을 특징으로 하는 제제.
12. 제1 내지 제7 구현예 중 어느 하나에 있어서, 상기 아미노산 중 적어도 하나는 음전하로 하전된 측쇄를 함유하는 것을 특징으로 하는 제제.
13. 제1 내지 제7 구현예 중 어느 하나에 있어서, 상기 아미노산 중 적어도 하나는 소수성 측쇄를 함유하는 것을 특징으로 하는 제제.
14. 제1 내지 제7 구현예 중 어느 하나에 있어서, 상기 아미노산 중 적어도 하나는 극성의 하전되지 않은 측쇄를 함유하는 것을 특징으로 하는 제제.
15. 제1 및 제6 내지 제7 구현예 중 어느 하나에 있어서, 상기 두 개의 상이한 아미노산 중 하나는 극성의 하전되지 않은 측쇄를 함유하고, 상기 두 개의 상이한 아미노산 중 다른 하나는 소수성 측쇄를 함유하는 것을 특징으로 하는 제제.
16. 제1 및 제6 내지 제7 구현예 중 어느 하나에 있어서, 상기 두 개의 상이한 아미노산 중 하나는 극성의 하전되지 않은 측쇄를 함유하고, 다른 하나는 G 및 P로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제제.
17. 제1 또는 제2 구현예에 있어서, 상기 하나 이상의 아미노산은 I, M, P, S, R, K, E, 및 N으로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 각각은 약 0.1 mg/mL 보다 큰 농도로 존재하는 것을 특징으로 하는 제제.
18. 제1 또는 제2 구현예에 있어서, 상기 하나 이상의 아미노산은 S, T, N, G, A, K, F, V, L, H, I, 및 P로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 각각은 약 0.1 mg/mL 보다 큰 농도로 존재하는 것을 특징으로 하는 제제.
19. 제1 내지 제18 구현예 중 어느 하나에 있어서, 상기 단백질은 효소, 사이토카인, 신경성장 인자, 항체, 펩티드, 호르몬, 및 DNA-결합 단백질, 백신, 독소 및 앱타머로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제제.
20. 제19 구현예에 있어서, 상기 단백질은 집락자극인자-1 (CSF-1), 대식세포증식자극인자, 글루코세로브로시다아제, 티로트로핀, 줄기세포인자, 과립대식세포증식자극인자, 과립구 집락 자극 인자 (G-CSF), EPO, 인터페론-α (IFN-α), 컨센서스 인터페론-β (IFN-β), 인터페론-□ (IFN-□), 인터페론-Ω (IFN-Ω), 트롬보포이에틴 (TPO), 안지오포이에틴-1 (Ang-1), Ang-2, Ang-4, Ang-Y, 안지오포이에틴 유사 폴리펩티드 1 (ANGPTL1), 안지오포이에틴 유사 폴리텝티드 2 (ANGPTL2), 안지오포이에틴 유사 폴리펩티드 3 (ANGPTL3), 안지오포이에틴 유사 폴리펩티드 4 (ANGPTL4), 안지오포이에틴 유사 폴리펩티드 5 (ANGPTL5), 안지오포이에틴 유사 폴리펩티드 6 (ANGPTL6), 안지오포이에틴 유사 폴리펩티드 7 (ANGPTL7), 비트로넥틴, 혈관내피성장인자 (VEGF), 안지오제닌, 액티빈 A, 액티빈 B, 액티빈 C, 골형성단백질-1, 골형성단백질-2, 골형성단백질-3, 골형성단백질-4, 골형성단백질-5, 골형성단백질-6, 골형성단백질-7, 골형성단백질-8, 골형성단백질-9, 골형성단백질-10, 골형성단백질-11, 골형성단백질-12, 골형성단백질-13, 골형성단백질-14, 골형성단백질-15, 골형성단백질 수용체 IA, 골형성단백질 수용체 IB, 골형성단백질 수용체 II, 뇌 유리 신경성장인자, 카디오프로핀-1, 섬모 신경성장인자, 섬모 신졍성장인자 수용체, 크립토, 크립틱, 사이토카인-유도 호중구주성인자 1, 사이토카인-유래 호중구주성인자 2α, 간염 B 백신, 간염 C 백신, 드로트레코긴 α, 사이토카인-유래 호중구주성인자 2β, 내피세포 성장인자, 엔도텔린 1, 표피세포 성장인자 (EGF), 에피젠, 에피레귤린, 상피-유도 호중구 유인물질, 섬유아세포성장인자 4, 섬유아세포성장인자 5, 섬유아세포성장인자 6, 섬유아세포성장인자 7, 섬유아세포성장인자 8, 섬유아세포성장인자 8b, 섬유아세포성장인자 8c, 섬유아세포성장인자 9, 섬유아세포성장인자 10, 섬유아세포성장인자 11, 섬유아세포성장인자 12, 섬유아세포성장인자 13, 섬유아세포성장인자 16, 섬유아세포성장인자 17, 섬유아세포성장인자 19, 섬유아세포성장인자 20, 섬유아세포성장인자 21, 산성 섬유아세포성장인자, 염기성 섬유아세포성장인자, 신경교세포주-유래 호중구 인자 수용체 α1, 신경교세포주-유래 호중구 인자 수용체 α2, 성장 관련 단백질, 성장 관련 단백질 α, IgG, IgE, IgM, IgA, 및 IgD, α-갈락토시다아제, β-갈락토시다아제, DNAse, 페투인, 황체형성 호르몬, 알테플라제, 에스트로겐, 인슐린, 알부민, 리포프로틴, 페토프로틴, 트랜스페린, 트롬보포이에틴, 유로키나아제, 인테그린, 트롬빈, 인자 IX (FIX), 인자 VIII (FVIII), 인자 VIIa (FVIIa), 폰빌레브란트인자 (VWF), 인자 FV (FV), 인자 X (FX), 인자 XI (FXI), 인자 XII (FXII), 인자 XIII (FXIII), 트롬빈 (FII), 단백질 C, 단백질 S, tPA, PAI-1, 조직인자 (TF), ADAMTS 13 프로테아제, 성장 관련 단백질 β, 성장관련 단백질 □, 헤파린 결합 상피세포성장인자, 간세포성장인자, 간세포성장인자 수용체, 간암-유래 성장인자, 인슐린유사 성장인자 I, 인슐린유사 성장인자 수용체, 인슐린 유사 성장인자 II, 인슐린유사 성장인자 결합 단백질, 각질세포 성장인자, 백혈병 억제 인자, 소마트로핀, 항혈우병 인자, 페가스파가제, 오르토클론 OKT, 아데노신 디아미나아제, 알글루세라제, 이미글루세라제, 백혈병 억제인자 수용체 α, 신경 정상인자, 신경정상인자 수용체, 뉴트로포이에틴, 뉴로프로핀-3, 뉴로트로핀-4, 온코스타틴 M (OSM), 태반 성장인자, 태반 성장인자 2, 혈소판 유래 내피세포 TJDE장인자, 혈소판 유래 성장인자, 혈소판 유래 성장인자 A 사슬, 혈소판 유래 성장인자 AA, 혈소판 유래 성장인자 AB, 혈소판 유래 성장인자 B 사슬, 혈소판 유래 성장인자 BB, 혈소판 유래 성장인자 수용체 α, 혈소판 유래 성장 인자 수용체 β, 전-B 세포 성장 자극 인자, 줄기세포 인자 (SCF), 줄기세포 인자 수용체, TNF, TNF0, TNF1, TNF2, 형질전환 성장인자 α, 흉선 기질 림포포이에틴 (TSLP), 종양괴사인자 수용체 타입 I, 종양괴사인자 수용체 타입 II, 유로키나아제형 플로스미노겐 활성화제 수용체, 포스포리파아제-활성화 단백질 (PUP), 인슐린, 렉틴 리신, 프로락틴, 융모성생식선자극호르몬, 난포 자극 호르몬, 갑상선 자극 호르몬, 조직 플라스미노겐 활성화 인자 (tPA), 렙틴, 또는 엔브렐 (에타네르셉트)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제제.
21. 제19 구현예에 있어서, 상기 단백질은 항체인 것을 특징으로 하는 제제.
22. 제21 구현예에 있어서, 상기 항체는 인플릭시맙(Infliximab), 베바시주맙(Bevacizumab), 라니비주맙(Ranibizumab), 세툭시맙(Cetuximab), 라니비주맙(Ranibizumab), 팔리비주맙(Palivizumab), 아바고보맙(Abagovomab), 압식시맙(Abciximab), 악톡수맙(Actoxumab), 아달리무맙(Adalimumab), 아펠리모맙(Afelimomab), 아푸투주맙(Afutuzumab), 알라시주맙(Alacizumab), 알라시주맙 페골(Alacizumab pegol), ALD518, 알렘투주맙(Alemtuzumab), 알리로쿠맙(Alirocumab), 알렘투주맙(Alemtuzumab), 알투모맙(Altumomab), 아마툭시맙(Amatuximab), 아나투모맙 마페나톡스 (Anatumomab mafenatox), 안루킨주맙(Anrukinzumab), 아폴리주맙(Apolizumab), 아르시투모맙(Arcitumomab), 아젤리주맙(Aselizumab), 알티누맙(Altinumab), 아틀리주맙(Atlizumab), 아토로리미우맙(Atorolimiumab), 토실리주맙(tocilizumab), 바피뉴주맙(Bapineuzumab), 바실릭시맙(Basiliximab), 바비툭시맙(Bavituximab), 벡투모맙(Bectumomab), 벨리무맙(Belimumab), 벤랄리주맙(Benralizumab), 베르틸리무맙(Bertilimumab), 베실레소맙(Besilesomab), 베바시주맙(Bevacizumab), 베즐로톡수맙(Bezlotoxumab), 비시로맙(Biciromab), 비바투주맙(Bivatuzumab), 비바투주맙 메르탄신(Bivatuzumab mertansine), 블리나투모맙( Blinatumomab), 블로소주맙(Blosozumab), 브렌툭시맙 베도틴(Brentuximab vedotin), 브리아키누맙(Briakinumab), 브로달루맙(Brodalumab), 카나키누맙(Canakinumab), 칸투주맙 메르탄신(Cantuzumab mertansine), 카플라시주맙(Caplacizumab), 카프로맙 펜데타이드(Capromab pendetide), 카르루맙(Carlumab), 카투막소맙(Catumaxomab), CC49, 세델리주맙(Cedelizumab), 세르톨리주맙 페골(Certolizumab pegol), 세툭시맙(Cetuximab), 시타투주맙 보가톡스(Citatuzumab bogatox), 식수투무맙(Cixutumumab), 클라자키주맙(Clazakizumab), 클레놀릭시맙(Clenoliximab), 클리바투주맙 테트라세탄(Clivatuzumab tetraxetan), 코나투무맙(Conatumumab), 크레네주맙(Crenezumab), CR6261, 다세투주맙(Dacetuzumab), 다클리주맙(Daclizumab), 달로투주맙(Dalotuzumab), 다라투무맙(Daratumumab), 뎀시주맙(Demcizumab), 데노수맙(Denosumab), 데투모맙(Detumomab), 도르리모맙 아리톡스(Dorlimomab aritox), 드로지투맙(Drozitumab), 둘리고투맙(Duligotumab), 두필루맙(Dupilumab), 에트로멕시맙(Ecromeximab), 에쿨리주맙(Eculizumab), 에도바코맙(Edobacomab), 에드레콜로맙(Edrecolomab), 에팔리주맙(Efalizumab), 에푼구맙(Efungumab), 엘로투주맙(Elotuzumab), 엘실리모맙(Elsilimomab), 에나바투주맙(Enavatuzumab), 엔리모맙 페골(Enlimomab pegol), 에노키주맙(Enokizumab), 에노티쿠맙(Enoticumab), 엔시툭시맙(Ensituximab), 에피투모맙 시툭세탄(Epitumomab cituxetan), 에프라투주맙(Epratuzumab), 에를리주맙(Erlizumab), 에르투막소맙(Ertumaxomab), 에타라시주맙(Etaracizumab), 에트롤리주맙(Etrolizumab), 엑스비비루맙(Exbivirumab), 파놀레소맙(Fanolesomab), 파랄리모맙(Faralimomab), 팔레투주맙(Farletuzumab), 파시누맙(Fasinumab), FBTA05, 펠비주맙(Felvizumab), 페자키누맙(Fezakinumab), 피클라투주맙(Ficlatuzumab), 피기투무맙(Figitumumab), 플란보투맙(Flanvotumab), 폰톨리주맙(Fontolizumab), 포랄루맙(Foralumab), 포라비루맙(Foravirumab), 프레솔리무맙(Fresolimumab), 풀라누맙(Fulranumab), 푸툭시맙(Futuximab), 갈릭시맙(Galiximab), 가니투맙(Ganitumab), 간테네루맙(Gantenerumab), 가빌리모맙(Gavilimomab), 젬투주맙 오조가미신(Gemtuzumab ozogamicin), 게보키주맙(Gevokizumab), 기렌툭시맙(Girentuximab), 글렘바투무맙 베도틴(Glembatumumab vedotin), 골리무맙(Golimumab), 고밀릭시맙(Gomiliximab), GS6624, 이발리주맙(Ibalizumab), 이브리투모맙 티우세탄(Ibritumomab tiuxetan), 이크루쿠맙(Icrucumab), 이고보맙(Igovomab), 임시로맙(Imciromab), 임가투주맙(Imgatuzumab), 인클라쿠맙(Inclacumab), 인다툭시맙 라브탄신(Indatuximab ravtansine), 인플릭시맙(Infliximab), 인테투무맙(Intetumumab), 이놀리모맙(Inolimomab), 이노투주맙 오조가미신(Inotuzumab ozogamicin), 이필리무맙(Ipilimumab), 이라투무맙(Iratumumab), 이톨리주맙(Itolizumab), 익세키주맙(Ixekizumab), 켈릭시맙(Keliximab), 라베투주맙(Labetuzumab), 레브리키주맙(Lebrikizumab), 레말레소맙(Lemalesomab), 레르델리무맙(Lerdelimumab), 렉사투무맙(Lexatumumab), 리비비루맙(Libivirumab), 리겔리주맙(Ligelizumab), 린투주맙(Lintuzumab), 리릴루맙(Lirilumab), 로르보투주맙 메르탄신(Lorvotuzumab mertansine), 루카투무맙(Lucatumumab), 루밀릭시맙(Lumiliximab), 마파투무맙(Mapatumumab), 마실리모맙(Maslimomab), 마브릴리무맙(Mavrilimumab), 마투주맙(Matuzumab), 메폴리주맙(Mepolizumab), 메텔리무맙(Metelimumab), 밀라투주맙(Milatuzumab), 민레투모맙(Minretumomab), 미투모맙(Mitumomab), 모가물리주맙(Mogamulizumab), 모롤리무맙(Morolimumab), 모타비주맙(Motavizumab), 목세투모맙 파수도톡스(Moxetumomab pasudotox), 무로모납(Muromonab)-CD3, 나콜로맙 타페나톡스(Nacolomab tafenatox), 나밀루맙(Namilumab), 나ㅍ투모맙 에스타페나톡스(Naptumomab estafenatox), 나르나투맙(Narnatumab), 나탈리주맙(Natalizumab), 네바쿠맙(Nebacumab), 네시투무맙(Necitumumab), 네렐리모맙(Nerelimomab), 네스바쿠맙(Nesvacumab), 니모투주맙(Nimotuzumab), 니볼루맙(Nivolumab), 노페투모맙 메르펜탄(Nofetumomab merpentan), 오카라투주맙(Ocaratuzumab), 오크렐리주맙(Ocrelizumab), 오둘리모맙(Odulimomab), 오파투무맙(Ofatumumab), 올라라투맙(Olaratumab), 올로키주맙(Olokizumab), 오말리주맙(Omalizumab), 오나르투주맙(Onartuzumab), 오포르투주맙 모나톡스(Oportuzumab monatox), 오레고보맙(Oregovomab), 오르티쿠맙(Orticumab), 오텔릭시주맙(Otelixizumab), 옥셀루맙(Oxelumab), 오제인주맙(Ozanezumab), 오조랄리주맙(Ozoralizumab), 파기박시맙(Pagibaximab), 팔리비주맙(Palivizumab), 파니투무맙(Panitumumab), 파노바쿠맙(Panobacumab), 파르사투주맙(Parsatuzumab), 파스콜리주맙(Pascolizumab), 파테클리주맙(Pateclizumab), 파트리투맙(Patritumab), 펨투모맙(Pemtumomab), 페라키주맙(Perakizumab), 페르투주맙(Pertuzumab), 펙셀리주맙(Pexelizumab), 피딜리주맙(Pidilizumab), 핀투모맙(Pintumomab), 플라쿨루맙(Placulumab), 포네주맙(Ponezumab), 프릴릭시맙(Priliximab), 프리투무맙(Pritumumab), PRO 140, 퀼리주맙(Quilizumab), 라코투모맙(Racotumomab), 라드레투맙(Radretumab), 라피비루맙(Rafivirumab), 라무시루맙(Ramucirumab), 라니비주맙(Ranibizumab), 락시바쿠맙(Raxibacumab), 레가비루맙(Regavirumab), 레슬리주맙(Reslizumab), 릴로투무맙(Rilotumumab), 리툭시맙(Rituximab), 로바투무맙(Robatumumab), 롤레두맙(Roledumab), 로모소주맙(Romosozumab), 론탈리주맙(Rontalizumab), 로벨리주맙(Rovelizumab), 루플리주맙(Ruplizumab), 사말리주맙(Samalizumab), 사릴루맙(Sarilumab), 사투모맙 펜데타이드(Satumomab pendetide), 세쿠키누맙(Secukinumab), 세비루맙(Sevirumab), 시브로투주맙(Sibrotuzumab), 시팔리무맙(Sifalimumab), 실툭시맙(Siltuximab), 심투주맙(Simtuzumab), 시플리주맙(Siplizumab), 시루쿠맙(Sirukumab), 솔라네주맙(Solanezumab), 솔리토맙(Solitomab), 소넵시주맙(Sonepcizumab), 손투주맙(Sontuzumab), 스타물루맙(Stamulumab), 술레소맙(Sulesomab), 수비주맙(Suvizumab), 타발루맙(Tabalumab), 타카투주맙 테트라세탄(Tacatuzumab tetraxetan), 타도시주맙(Tadocizumab), 달리주맙(Talizumab), 타네주맙(Tanezumab), 타플리투모맙 팝톡스(Taplitumomab paptox), 테피바주맙(Tefibazumab), 펠리모맙 아리톡스(Telimomab aritox), 테나투모맙(Tenatumomab), 테피바주맙(Tefibazumab), 텔리모맙 아리톡스(Telimomab aritox), 테나투모맙(Tenatumomab), 테넬릭시맙(Teneliximab), 테플리주맙(Teplizumab), 테프로투무맙(Teprotumumab), TGN1412, 트레멜리무맙(tremelimumab), 티실리무맙(Ticilimumab), 틸드라키주맙(Tildrakizumab), 티가투주맙(Tigatuzumab), TNX-650, 토실리주맙(Tocilizumab), 토랄리주맙(Toralizumab), 토시투모맙(Tositumomab), 트랄로키누맙(Tralokinumab), 트라스투주맙(Trastuzumab), TRBS07, 트레갈리주맙(Tregalizumab), 트레멜리무맙(Tremelimumab), 투코투주맙 셀모류킨(Tucotuzumab celmoleukin), 투비루맙(Tuvirumab), 유블리툭시맙(Ublituximab), 유렐루맙(Urelumab), 유르톡사주맙(Urtoxazumab), 유스테키누맙(Ustekinumab), 바팔릭시맙(Vapaliximab), 바텔리주맙(Vatelizumab), 베돌리주맙(Vedolizumab), 벨투주맙(Veltuzumab), 베팔리모맙(Vepalimomab), 베센쿠맙(Vesencumab), 비실리주맙(Visilizumab), 볼로식시맙(Volociximab), 보르세투주맙 마포도틴(Vorsetuzumab mafodotin), 보투무맙(Votumumab), 잘루투무맙(Zalutumumab), 자놀리무맙(Zanolimumab), 자툭시맙(Zatuximab), 지랄리무맙(Ziralimumab) 및 졸리모맙 아리톡스(Zolimomab aritox)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제제.
23. 제1 내지 제7 구현예 중 어느 하나에 있어서, 상기 아미노산의 농도는 적어도 약 0.01%, 0.02%, 0.05%, 0.075%, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.5%, 0.6%, 0.7%, 0.8%, 0.9%, 1%, 1.5%, 1.75%, 2%, 2.25%, 2.5%, 2.75%, 3%, 3.25%, 3.5%, 3.75%, 4%, 4.25%, 4.5%, 4.75%, 5%, 5.25%, 5.5%, 5.75%, 6%,6.25%, 6.5%, 6.75%, 7%, 7.25%, 7.5%, 7.75%, 8%, 8.25%, 8.5%, 8.75%, 9%, 9.25%, 9.5%, 9.75%, 10%, 10.25%, 10.5%, 10.75%, 11%, 11.25%, 11.5%, 11.75%, 12%, 12.25%, 12.5%, 12.75%, 13%, 13.25%, 13.5%, 13.75%, 14%, 14.25%, 14.5%, 14.75%, 15%, 15.25%, 15.5%, 15.75%, 16%, 16.25%, 16.5%, 16.75%, 17%, 17.25%, 17.5%, 17.75%, 18%, 18.25%, 18.5%, 18.75%, 19%, 19.25%, 19.5%, 19.75%, 20%, 20.25%, 20.5%, 20.75%, 21%, 21.25%, 21.5%, 21.75%, 22%, 22.25%, 22.5%,, 22.75%, 23%, 23.25%, 23.5%, 23.75%, 24%, 24.25%, 24.5%, 24.75%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 40%, 또는 그 이상 (w/v)인 것을 특징으로 하는 제제.
24. 제1 내지 제7 구현예 중 어느 하나에 있어서, 상기 아미노산의 농도는 약 0.1% (w/v) 내지 약 40%, 또는 대안적으로 약 0.01% 내지 약 25%, 0.02% 내지 약 25%, 0.05% 내지 약 25%, 0.075% 내지 약 25%, 0.2% 내지 약 25%, 0.3% 내지 약 25%, 0.4% 내지 약 25%, 0.5% 내지 약 25%, 0.6% 내지 약 25%, 0.7% 내지 약 25%, 0.8% 내지 약 25%, 0.9% 내지 약 25%, 1% 내지 약 25%, 1.5% 내지 약 25%, 1.75% 내지 약 25%, 2% 내지 약 25%, 2.25% 내지 약 25%, 2.5% 내지 약 25%, 2.75% 내지 약 25%, 3% 내지 약 25%, 3.25% 내지 약 25%, 3.5% 내지 약 25%, 3.75% 내지 약 25%, 4% 내지 약 25%, 4.25% 내지 약 25%, 4.5% 내지 약 25%, 4.75% 내지 약 25%, 5% 내지 약 25%, 5.25% 내지 약 25%, 5.5% 내지 약 25%, 5.75% 내지 약 25%, 6% 내지 약 25%, 6.25% 내지 약 25%, 6.5% 내지 약 25%, 6.75% 내지 약 25%, 7% 내지 약 25%, 7.25% 내지 약 25%, 7.5% 내지 약 25%, 7.75% 내지 약 25%, 8% 내지 약 25%, 8.25% 내지 약 25%, 8.5% 내지 약 25%, 8.75% 내지 약 25%, 9% 내지 약 25%, 9.25% 내지 약 25%, 9.5% 내지 약 25%, 9.75% 내지 약 25%, 10% 내지 약 25%, 10.25% 내지 약 25%, 10.5% 내지 약 25%, 10.75% 내지 약 25%, 11% 내지 약 25%, 11.25% 내지 약 25%, 11.5% 내지 약 25%, 11.75% 내지 약 25%, 12% 내지 약 25%, 12.25% 내지 약 25%, 12.5% 내지 약 25%, 12.75% 내지 약 25%, 13% 내지 약 25%, 13.25% 내지 약 25%, 13.5% 내지 약 25%, 13.75% 내지 약 25%, 14% 내지 약 25%, 14.25% 내지 약 25%, 14.5% 내지 약 25%, 14.75% 내지 약 25%, 15% 내지 약 25%, 15.25% 내지 약 25%, 15.5% 내지 약 25%, 15.75% 내지 약 25%, 16% 내지 약 25%, 16.25% 내지 약 25%, 16.5% 내지 약 25%, 16.75% 내지 약 25%, 17% 내지 약 25%, 17.25% 내지 약 25%, 17.5% 내지 약 25%, 17.75% 내지 약 25%, 18% 내지 약 25%, 18.25% 내지 약 25%, 18.5% 내지 약 25%, 18.75% 내지 약 25%, 19% 내지 약 25%, 19.25% 내지 약 25%, 19.5% 내지 약 25%, 19.75% 내지 약 25%, 20% 내지 약 25%, 20.25% 내지 약 25%, 20.5% 내지 약 25%, 20.75% 내지 약 25%, 5% 내지 약 20%, 6% 내지 약 20%, 7% 내지 약 20%, 8% 내지 약 20%, 9% 내지 약 20%, 10% 내지 약 20%, 11% 내지 약 20%, 12% 내지 약 20%, 13%, 내지 약 20%, 14% 내지 약 20%, 15% 내지 약 20%, 5% 내지 약 15%, 6% 내지 약 15%, 7% 내지 약 15%, 8% 내지 약 15%, 9% 내지 약 15%, 10% 내지 약 15%, 11% 내지 약 15%, 12% 내지 약 15%, 13%, 내지 약 15%, 14% 내지 약 15% (w/v)인 것을 특징으로 하는 제제
25. 제1 내지 제4 및 제6 내지 제8 구현예 중 어느 하나에 있어서, 안정성은 육안 검사, SDS-PAGE, IEF, 크기 배제 액체 크로마토그래피 (SEC-HPLC), 역상 액체 크로마토그래피 (RP-HPLC), 이온 교환 HPLC, 모세관 전기이동, 광산란, 입자계수, 혼탁도, RFFIT, 생물학적 검정, 및 파카/람다 ELISA에 의하여 결정되는 것을 특징으로 하는 제제.
26. 제1 내지 제4 및 제6 내지 제8 구현예 중 어느 하나에 있어서, 제제 내 단백질이 (a) 그 물리적 안정성을 유지하고; (b) 그 화학적 안정성을 유지하고; 및/또는 (c) 그 생물학적 활성을 유지할 때, 단백질이 안정한 것으로 간주되는 것을 특징으로 하는 제제.
27. 제26 구현예에 있어서, 제제 내 단백질이 (a) 응집하지 않고; (b) 침전하지 않고; (c) 변성되지 않을 때, 단백질이 제제 내 물리적 안정성을 유지하는 것을 특징으로 하는 제제.
28. 제27 구현예에 있어서, 제제 내 단백질의 물리적 안정성은 (a) 색상 및/또는 투명도의 육안 검사; (b) UV 광산란; (c) 크기 배제 크로마토그래피; 및/또는 (d) 전기영동에 의하여 결정되는 것을 특징으로 하는 제제.
29. 제26 구현예에 있어서, 제제 내 단백질의 화학적 안정성은 (a) 크기 배제 크로마토그래피; (b) SDS-PAGE; 및/또는 (c) 기질 보조 레이저 탈착 이온화/비행시간형 질량분석법에 의하여 결정되는 것을 특징으로 하는 제제.
30. 제1 내지 제8 및 제22 내지 제26 구현예 중 어느 하나에 있어서, 제제 내 단백질은 천연 비변형 단백질 복사본과 비교하여 약 50% 내지 약 200%, 약 60% 내지 약 170%, 약 70% 내지 약 150%, 약 80% 내지 약 125%, 또는 약 90% 내지 약 110%의 생물학적 활성을 가지는 것을 특징으로 하는 제제.
31. 제1 내지 제8 및 제22 내지 제26 구현예 중 어느 하나에 있어서, 제제 내 단백질은 천연 비변형 단백질 복사본과 비교하여 적어도 1 %, 5 %, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 100%의 생물학적 활성을 가지는 것을 특징으로 하는 제제.
32. 제1 또는 제2 구현예에 있어서, 아미노산은 극성의 하전되지 않은 측쇄를 가지고, 다른 하나는 G 및 P로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제제.
33. 제1 또는 제2 구현예에 있어서, 상기 두 개의 상이한 아미노산은 S, T, N, G, P 및 A로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제제.
34. 제21 구현예에 있어서, 상기 항체는 인플릭시맙(infliximab), 베바시주맙(bevacizumab), 및 라니비주맙(ranibizumab)으로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 상기 두 개의 상이한 아미노산 중 적어도 하나는 S, T, N, G, P, Q, V, P 및 A로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제제.
35. 제21 구현예에 있어서, 상기 항체는 세툭시맙(cetuximab)이고, 상기 두 개의 상이한 아미노산 중 적어도 하나는 I, M, P, S, R, K, E, P 및 N으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제제.
36. 제21 구현예에 있어서, 상기 항체는 리툭시맙(rituximab)이고, 상기 두 개의 상이한 아미노산 중 적어도 하나는 H, R, M, K, P 및 F로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제제.
37. 제21 구현예에 있어서, 상기 항체는 트라스투주맙(trastuzumab)이고, 상기 두 개의 상이한 아미노산 중 적어도 하나는 K, M, G, H, R, P 및 N으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제제.
38. 제1 내지 제3 구현예 중 어느 하나에 있어서, 제3 상이한 아미노산을 추가로 포함하는 제제.
39. 제1 내지 제3 구현예 중 어느 한 항에 있어서, 제4 상이한 아미노산을 추가로 포함하는 제제.
40. 제1 내지 제3 및 제11 구현예 중 어느 하나에 있어서, 아미노산은 양전하로 하전된 측쇄를 함유하고, R, H 및 K로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제제.
41. 제1 내지 제2 및 제12 구현예 중 어느 하나에 있어서, 아미노산은 음전하로 하전된 측쇄를 함유하고, D 및 E로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제제.
42. 제1 내지 제3 및 제13 구현예 중 어느 하나에 있어서, 아미노산은 소수성 측쇄를 함유하고, A, F, I, L, M, V, W 및 Y로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제제.
43. 제1 내지 제3, 제5 내지 제7 및 제9 구현예 중 어느 하나에 있어서, 상기 용액의 점도는 250 mpas, 200 mpas, 150 mpas, 100 mpas, 90 mpas, 80 mpas, 70 mpas, 60 mpas, 50 mpas, 40 mpas, 30 mpas, 25 mpas, 24 mpas, 23 mpas, 22 mpas, 21 mpas, 20 mpas, 19 mpas, 18 mpas, 17 mpas, 16 mpas, 15 mpas, 14 mpas, 13 mpas, 12 mpas, 11 mpas, 10 mpas, 9 mpas, 8 mpas, 7 mpas, 6 mpas, 5 mpas, 4 mpas, 3 mpas, 2 mpas 또는 1 mpas 미만인 것을 특징으로 하는 제제,.
44. 제1 내지 제3 및 제14 구현예 중 어느 하나에 있어서, 아미노산은 극성의 하전되지 않은 측쇄를 함유하고, S, T, N P 및 Q로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제제.
45. 제1 내지 제3 구현예 중 어느 하나에 있어서, 아미노산은 A, N, D, Q, E, I, L, K, F, P, S, T, W, Y 및 V로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제제.
46. 제1 내지 제3 구현예 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 아미노산은 A이고, 상기 제2 아미노산은 S, G, N, M, P, S, 또는 T로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제제.
47. 제1 또는 제2 구현예에 있어서, 상기 제1 아미노산은 F이고, 상기 제2 아미노산은 S, P, G 및 T로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제제.
48. 제1 또는 제2 구현예에 있어서, 상기 제1 아미노산은 G이고, 상기 제2 아미노산은 A, F, M, N, P, Q, S 및 T로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제제.
49. 제1 또는 제2 구현예에 있어서, 상기 제1 아미노산은 I이고, 상기 제2 아미노산은 R 및 K로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제제.
50. 제1 또는 제2 구현예에 있어서, 상기 제1 아미노산은 K이고, 상기 제2 아미노산은 R, I, M 및 P로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제제.
51. 제1 또는 제2 구현예에 있어서, 상기 제1 아미노산은 L이고, 상기 제2 아미노산은 S인 것을 특징으로 하는 제제.
52. 제1 또는 제2 구현예에 있어서, 상기 제1 아미노산은 M이고, 상기 제2 아미노산은 A, G, K, N, P, R, S 및 T로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제제.
53. 제1 또는 제2 구현예에 있어서, 상기 제1 아미노산은 N이고, 상기 제2 아미노산은 A, G, M, P, Q, S, 및 T로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제제.
54. 제1 또는 제2 구현예에 있어서, 상기 제1 아미노산은 P이고, 상기 제2 아미노산은 K 및 R로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제제.
55. 제1 또는 제2 구현예에 있어서, 상기 제1 아미노산은 Q이고, 상기 제2 아미노산은 A, N, G, S, T 및 W로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제제.
56. 제1 또는 제2 구현예에 있어서, 상기 제1 아미노산은 S이고, 상기 제2 아미노산은 A, F, G, L, M, N, P, Q, R, T 및 V로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제제.
57. 제1 또는 제2 구현예에 있어서, 상기 제1 아미노산은 T이고, 상기 제2 아미노산은 A, F, G, M, N, Q, V, W 및 S로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제제.
58. 제1 또는 제2 구현예에 있어서, 상기 제1 아미노산은 V이고, 상기 제2 아미노산은 S 및 T로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제제.
59. 제1 또는 제2 구현예에 있어서, 상기 제1 아미노산은 W이고, 상기 제2 아미노산은 H, Q 및 R로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제제.
60. 제1 구현예에 있어서, 상기 제1 아미노산은 A이고, 상기 제2 및 제3 아미노산은 F, G, L, M, N, Q, S, T 및 V로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제제.
61. 제1 구현예에 있어서, 상기 제1 아미노산은 F이고, 상기 제2 및 제3 아미노산은 A, G, S 및 T로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제제.
62. 제1 구현예에 있어서, 상기 제1 아미노산은 G이고, 상기 제2 및 제3 아미노산은 A, M, N, Q, S 및 T로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제제.
63. 제1 구현예에 있어서, 상기 제1 아미노산은 I이고, 상기 제2 및 제3 아미노산은 R 및 K로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제제.
64. 제1 구현예에 있어서, 상기 제1 아미노산은 K이고, 상기 제2 및 제3 아미노산은 R, I, M 및 P로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제제.
65. 제1 구현예에 있어서, 상기 제1 아미노산은 A이고, 상기 제2 및 제3 아미노산은 A, G, S 및 T로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제제.
66. 제1 구현예에 있어서, 상기 제1 아미노산은 M이고, 상기 제2 및 제3 아미노산은 A, G, K, N, R, S 및 T로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제제.
67. 제1 구현예에 있어서, 상기 제1 아미노산은 N이고, 상기 제2 및 제3 아미노산은 A, G, M, Q, S 및 T로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제제.
68. 제1 구현예에 있어서, 상기 제1 아미노산은 P이고, 상기 제2 및 제3 아미노산은 G, S, T, A, V, R, M, K, 및 N으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제제.
69. 제1 구현예에 있어서, 상기 제1 아미노산은 Q이고, 상기 제2 및 제3 아미노산은 A, N, G, S 및 T로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제제.
70. 제1 구현예에 있어서, 상기 제1 아미노산은 R이고, 상기 제2 및 제3 아미노산은 I, K, M, P, S 및 W로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제제.
71. 제1 구현예에 있어서, 상기 제1 아미노산은 S이고, 상기 제2 및 제3 아미노산은 A, F, G, L, N, P, Q, R, T, V 및 M로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제제.
72. 제1 구현예에 있어서, 상기 제1 아미노산은 T이고, 상기 제2 및 제3 아미노산은 A, F, G, M, N, Q, S 및 V로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제제.
73. 제1 구현예에 있어서, 상기 제1 아미노산은 V이고, 상기 제2 및 제3 아미노산은 A, S 및 T로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제제.
74. 제1 구현예에 있어서, 상기 제1 아미노산은 W이고, 상기 제2 및 제3 아미노산은 H, Q 및 R로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제제.
75. 제1 구현예에 있어서, 상기 약학적 제제는 네 개의 아미노산을 포함하는 것을 특징으로 하는 제제.
76. 제1 구현예에 있어서, 상기 약학적 제제는 다섯 개의 아미노산을 포함하는 것을 특징으로 하는 제제.
77. 제1 구현예에 있어서, 상기 약학적 제제는 여섯 개의 아미노산을 포함하는 것을 특징으로 하는 제제.
78. 제1 구현예에 있어서, 상기 약학적 제제는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 개의 상이한 아미노산 및 하나 이상의 생활성제를 포함하는 것을 특징으로 하는 제제.
79. 제1 내지 제78 구현예 중 어느 하나에 있어서, 상기 약학적 제제의 pH는 적어도 약 2, 2.25, 2.5, 2.75, 3, 3.25, 3.5, 3.75, 4, 4.25, 4.5, 4.75, 5, 5.25, 5.5, 5.75, 6, 6.25, 6.5, 6.75, 7, 7.25, 7.5, 7.75, 8, 8.25, 8.5, 8.75, 9, 9.25, 9.5, 9.75, 10, 10.25, 10.5, 10.75, 11, 11.25, 11.5, 11.75, 12인 것을 특징으로 하는 제제.
80. 제1 내지 제78 구현예 중 어느 하나에 있어서, 상기 약학적 제제의 pH는 약 2 내지 약 12, 약 3 내지 약 11, 약 4 내지 약 10, 약 5 내지 약 9, 약 6 내지 약 8, 약 6 내지 약 7, 약 6 내지 약 9, 약 6 내지 약 10, 약 5 내지 약 6, 약 5 내지 약 7, 약 5 내지 약 8, 약 4 내지 약 9, 약 4 내지 약 8, 약 4 내지 약 7, 약 4 내지 약 6, 약 4 내지 약 5, 약 3 내지 약 10, 약 3 내지 약 9, 약 3 내지 약 8, 약 3 내지 약 7, 약 3 내지 약 6, 약 3 내지 약 5, 약 3 내지 약 4, 약 2 내지 약 11, 약 2 내지 약 10, 약 2 내지 약 9, 약 2 내지 약 8, 약 2 내지 약 7, 약 2 내지 약 6, 약 2 내지 약 5, 약 2 내지 약 4, 약 2 내지 약 3, 약 7 내지 약 8, 약 7 내지 약 9, 약 7 내지 약 10, 약 7 내지 약 11, 약 7 내지 약 12, 약 8 내지 약 9, 약 8 내지 약 10, 약 8 내지 약 11, 약 8 내지 약 12, 약 9 내지 약 10, 약 9 내지 약 11, 약 9 내지 약 12, 약 10 내지 약 11, 약 10 내지 약 12 또는 약 11 내지 약 12인 것을 특징으로 하는 제제.
81. 제1 구현예에 있어서, 상기 단백질 농도는 1% (w/v), 2% (w/v), 3% (w/v), 4% (w/v), 5% (w/v), 6% (w/v), 7% (w/v), 8% (w/v), 9% (w/v), 10% (w/v), 11% (w/v), 12% (w/v), 13% (w/v), 14% (w/v), 15% (w/v), 16% (w/v), 17% (w/v), 18% (w/v), 19% (w/v), 20% (w/v), 21% (w/v), 22% (w/v), 23% (w/v), 24% (w/v), 25% (w/v), 26% (w/v), 27% (w/v), 28% (w/v), 29% (w/v), 30% (w/v), 31% (w/v), 32% (w/v), 33% (w/v), 34% (w/v), 35% (w/v), 36% (w/v), 37% (w/v), 38% (w/v), 39% (w/v), 40% (w/v), 45% (w/v) or 50% (w/v)인 것을 특징으로 하는 제제.
82. 제1 구현예에 있어서, 상기 단백질 농도는 적어도 약 0.001 mg/ml, 0.005 mg/ml, 0.01 mg/ml, 0.05 mg/ml, 0.1 mg/ml, 0.5 mg/ml, 1 mg/ml, 1.5 mg/ml, 2 mg/ml, 2.5 76 of 160 mg/ml, 3 mg/ml, 3.5 mg/ml, 4 mg/ml, 4.5 mg/ml, 5 mg/ml, 5.5 mg/ml, 6 mg/ml, 6.5 mg/ml, 7 mg/ml, 7.5 mg/ml, 8 mg/ml, 8.5 mg/ml, 9 mg/ml, 9.5 mg/ml, 10 mg/ml, 11 mg/ml, 12 mg/ml, 13 mg/ml, 14 mg/ml, 15 mg/ml, 16 mg/ml, 17 mg/ml, 18 mg/ml, 19 mg/ml, 20 mg/ml, 21 mg/ml, 22 mg/ml, 23 mg/ml, 24 mg/ml, 25 mg/ml, 30 mg/ml, 35 mg/ml, 35 mg/ml, 40 mg/ml, 45 mg/ml, 50 mg/ml, 55 mg/ml, 60 mg/ml, 65 mg/ml, 65 mg/ml, 70 mg/ml, 75 mg/ml, 80 mg/ml, 85 mg/ml, 90 mg/ml, 95 mg/ml, 100 mg/mL, 105 mg/ml, 110 mg/ml, 115 mg/ml, 120 mg/ml, 125 mg/ml, 130 mg/ml, 135 mg/ml, 140 mg/ml, 145 mg/ml, 150 mg/ml, 155 mg/ml, 160 mg/ml, 165 mg/ml, 170 mg/ml, 175 mg/ml, 180 mg/ml, 185 mg/ml, 190 mg/ml, 195 mg/ml, 200 mg/ml, 205 mg/ml, 210 mg/ml, 215 mg/ml, 220 mg/ml, 225 mg/ml, 230 mg/ml, 235 mg/ml, 240 mg/ml, 245 mg/ml, 250 mg/ml, 250 mg/ml, 255 mg/ml, 260 mg/ml, 265 mg/ml, 270 mg/ml, 275 mg/ml, 280 mg/ml, 285 mg/ml, 290 mg/ml, 295 mg/ml, 300 mg/mL 305 mg/ml, 310 mg/ml, 315 mg/ml, 320 mg/ml, 325 mg/ml, 330 mg/ml, 335 mg/ml, 340 mg/ml, 345 mg/ml, 350 mg/ml, 355 mg/ml, 360 mg/ml, 365 mg/ml, 370 mg/ml, 375 mg/ml, 380 mg/ml, 385 mg/ml, 390 mg/ml, 395 mg/ml 또는 400 mg/ml인 것을 특징으로 하는 제제.
83. 제1 구현예에 있어서, 상기 단백질 농도는 약 50 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 55 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 60 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 65 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 65 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 70 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 75 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 80 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 85 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 90 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 95 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 100 mg/mL 내지 약 400 mg/ml, 105 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 110 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 115 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 120 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 125 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 130 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 135 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 140 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 145 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 150 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 155 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 160 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 165 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 170 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 175 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 180 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 185 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 190 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 195 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 200 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 205 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 210 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 215 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 220 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 225 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 230 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 235 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 240 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 245 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 250 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 250 mg/ml 내지 약 400 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 255 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 260 mg/m 내지 약 400 mg/ml l, 265 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 270 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 275 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 280 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 285 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 290 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 295 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 300 mg/mL 내지 약 400 mg/ml, 305 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 310 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 315 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 320 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 325 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 330 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 335 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 340 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 345 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 350 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 355 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 360 mg/ml 내지 약 400 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 365 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 370 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 375 mg/ml, 380 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 385 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 390 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 395 mg/ml 내지 약 400 mg/ml 또는 400 mg/ml 범위 내인 것을 특징으로 하는 제제.
84. 제1 구현예에 있어서, 상기 단백질 농도는 적어도 100 mg/ml 내지 약 300 mg/ml, 150 mg/ml 내지 약 300 mg/ml, 200 mg/ml 내지 약 300 mg/ml, 250 mg/ml 내지 약 300 mg/ml, 150 mg/ml 내지 약 300 mg/mL, 150 mg/ml 내지 약 250 mg/ml, 150 mg/ml 내지 약 200 mg/ml 또는 200 mg/ml 내지 약 300 mg/ml인 것을 특징으로 하는 제제.
85. 제1 구현예에 있어서, 상기 약학적 제제는 두 개 이상의 상이한 단백질을 포함하는 것을 특징으로 하는 제제.
86. 제85 구현예에 있어서, 상기 두 개 이상의 상이한 단백질은 적어도 약 100 mg/ml, 또는 적어도 약 130 mg/ml, 150 mg/ml, 200 mg/ml, 250 mg/ml, 300 mg/mL 또는 적어도 400 mg/ml이고, 앞서 논의한 하나 이상의 방법에 의하여 평가시 여전히 안정한 것을 특징으로 하는 제제. 특정 구현예에서, 각각의 단백질의 농도는 적어도 약 50 mg/ml, 55 mg/ml, 60 mg/ml, 65 mg/ml, 65 mg/ml, 70 mg/ml, 75 mg/ml, 80 mg/ml, 85 mg/ml, 90 mg/ml, 95 mg/ml, 100 mg/mL, 105 mg/ml, 110 mg/ml, 115 mg/ml, 120 mg/ml, 125 mg/ml, 130 mg/ml, 135 mg/ml, 140 mg/ml, 145 mg/ml, 150 mg/ml, 155 mg/ml, 160 mg/ml, 165 mg/ml, 170 mg/ml, 175 mg/ml, 180 mg/ml, 185 mg/ml, 190 mg/ml, 195 mg/ml, 200 mg/ml, 205 mg/ml, 210 mg/ml, 215 mg/ml, 220 mg/ml, 225 mg/ml, 230 mg/ml, 235 mg/ml, 240 mg/ml, 245 mg/ml, 250 mg/ml, 250 mg/ml, 255 mg/ml, 260 mg/ml, 265 mg/ml, 270 mg/ml, 275 mg/ml, 280 mg/ml, 285 mg/ml, 290 mg/ml, 295 mg/ml, 300 mg/mL 305 mg/ml, 310 mg/ml, 315 mg/ml, 320 mg/ml, 325 mg/ml, 330 mg/ml, 335 mg/ml, 340 mg/ml, 345 mg/ml, 350 mg/ml, 355 mg/ml, 360 mg/ml, 365 mg/ml, 370 mg/ml, 375 mg/ml, 380 mg/ml, 385 mg/ml, 390 mg/ml, 395 mg/ml 또는 400 mg/ml인 것을 특징으로 하는 제제.
87. 제85 구현예에 있어서, 상기 두 개 이상의 상이한 단백질은 약 50 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 55 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 60 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 65 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 65 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 70 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 75 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 80 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 85 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 90 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 95 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 100 mg/mL 내지 약 400 mg/ml, 105 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 110 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 115 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 120 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 125 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 130 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 135 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 140 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 145 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 150 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 155 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 160 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 165 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 170 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 175 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 180 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 185 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 190 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 195 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 200 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 205 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 210 mg/ml 내지 약 400 78 of 160 mg/ml, 215 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 220 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 225 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 230 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 235 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 240 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 245 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 250 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 250 mg/ml 내지 약 400 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 255 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 260 mg/m 내지 약 400 mg/ml l, 265 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 270 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 275 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 280 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 285 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 290 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 295 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 300 mg/mL 내지 약 400 mg/ml, 305 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 310 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 315 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 320 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 325 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 330 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 335 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 340 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 345 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 350 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 355 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 360 mg/ml 내지 약 400 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 365 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 370 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 375 mg/ml, 380 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 385 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 390 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 395 mg/ml 내지 약 400 mg/ml 또는 400 mg/ml의 범위의 농도를 가지는 것을 특징으로 하는 제제.
88. 제85 구현예에 있어서, 상기 두 개 이상의 상이한 단백질은 적어도 100 mg/ml 내지 약 300 mg/ml, 150 mg/ml 내지 약 300 mg/ml, 200 mg/ml 내지 약 300 mg/ml, 250 mg/ml 내지 약 300 mg/ml, 150 mg/ml 내지 약 300 mg/mL, 150 mg/ml 내지 약 250 mg/ml, 150 mg/ml 내지 약 200 mg/ml or 200 mg/ml 내지 약 300 mg/ml의 농도를 가지는 것을 특징으로 하는 제제.
89. 제1 내지 제78 구현예 중 어느 하나에 있어서, 각각의 아미노산의 농도는 약 0.01% 내지 약 25%, 0.02% 내지 약 25%, 0.05% 내지 약 25%, 0.075% 내지 약 25%, 0.2% 내지 약 25%, 0.3% 내지 약 25%, 0.4% 내지 약 25%, 0.5% 내지 약 25%, 0.6% 내지 약 25%, 0.7% 내지 약 25%, 0.8% 내지 약 25%, 0.9% 내지 약 25%, 1% 내지 약 25%, 1.5% 내지 약 25%, 1.75% 내지 약 25%, 2% 내지 약 25%, 2.25% 내지 약 25%,, 2.5% 내지 약 25%,, 2.75% 내지 약 25%,, 3% 내지 약 25%, 3.25% 내지 약 25%, 3.5% 내지 약 25%, 3.75% 내지 약 25%, 4% 내지 약 25%, 4.25% 내지 약 25%, 4.5% 내지 약 25%, 4.75% 내지 약 25%, 5% 내지 약 25%, 5.25% 내지 약 25%, 5.5% 내지 약 25%, 5.75% 내지 약 25%, 6% 내지 약 25%, 6.25% 내지 약 25%, 6.5% 내지 약 25%, 6.75% 내지 약 25%, 7% 내지 약 25%, 7.25% 내지 약 25%, 7.5% 내지 약 25%, 7.75% 내지 약 25%, 8% 내지 약 25%, 8.25% 내지 약 25%, 8.5% 내지 약 25%, 8.75% 내지 약 25%, 9% 내지 약 25%, 9.25% 내지 약 25%, 9.5% 내지 약 25%, 9.75% 내지 약 25%, 10% 내지 약 25%, 10.25% 내지 약 25%, 10.5% 내지 약 25%, 10.75% 내지 약 25%, 11% 내지 약 25%, 11.25% 내지 약 25%, 11.5% 내지 약 25%, 11.75% 내지 약 25%, 12% 내지 약 25%, 12.25% 내지 약 25%, 12.5% 내지 약 25%, 12.75% 내지 약 25%, 13% 내지 약 25%, 13.25% 내지 약 25%, 13.5% 내지 약 25%, 13.75% 내지 약 25%, 14% 내지 약 25%, 14.25% 내지 약 25%, 14.5% 내지 약 25%, 14.75% 내지 약 25%, 15% 내지 약 25%, 15.25% 내지 약 25%, 15.5% 내지 약 25%, 15.75% 내지 약 25%, 16% 내지 약 25%, 16.25% 내지 약 25%, 16.5% 내지 약 25%, 16.75% 내지 약 25%, 17% 내지 약 25%, 17.25% 내지 약 25%, 17.5% 내지 약 25%, 17.75% 내지 약 25%, 18% 내지 약 25%, 18.25% 내지 약 25%, 18.5% 내지 약 25%, 18.75% 내지 약 25%, 19% 내지 약 25%, 19.25% 내지 약 25%, 19.5% 내지 약 25%, 19.75% 내지 약 25%, 20% 내지 약 25%, 20.25% 내지 약 25%, 20.5% 내지 약 25%, 20.75% 내지 약 25%, 5% 내지 약 20%, 6% 내지 약 20%, 7% 내지 약 20%, 8% 내지 약 20%, 9% 내지 약 20%, 10% 내지 약 20%, 11% 내지 약 20%, 12% 내지 약 20%, 13%, 내지 약 20%, 14% 내지 약 20%, 15% 내지 약 20%, 5% 내지 약 15%, 6% 내지 약 15%, 7% 내지 약 15%, 8% 내지 약 15%, 9% 내지 약 15%, 10% 내지 약 15%, 11% 내지 약 15%, 12% 내지 약 15%, 13%, 내지 약 15%, 14% 내지 약 15% (w/v)인 것을 특징으로 하는 제제.
90. 제1 내지 제78 구현예 중 어느 하나에 있어서, 각각의 아미노산의 농도는 약 1 mg/ml 내지 약 100 mg/ml 사이, 또는 약 1 mg/ml 내지 약 20 mg/ml 사이, 또는 약 1.5 mg/ml 내지 약 10 mg/ml 사이, 또는 약 2 mg/ml 내지 약 10 mg/ml 사이, 또는 약 3 mg/ml 내지 약 8 mg/ml 사이, 또는 1 mg/ml 내지 약 100 mg/ml 사이, 또는 1 mg/ml 내지 약 20 mg/ml 사이, 또는 1.5 mg/ml 내지 약 10 mg/ml 사이, 또는 2 mg/ml 내지 약 10 mg/ml 사이, 또는 3 mg/ml 내지 약 8 mg/ml 사이인 것을 특징으로 하는 제제.
91. 제1 내지 제78 구현예 중 어느 하나에 있어서, 각각의 아미노산의 농도는 약 0.13 내지 약 30 mg/ml 사이인 것을 특징으로 하는 제제.
92. 제1 내지 제78 구현예 중 어느 하나에 있어서, 각각의 아미노산의 농도는 적어도 약 0.01 mg/ml, 0.1 mg/ml, 0.5 mg/ml, 1 mg/ml, 2 mg/ml, 3 mg/ml, 4 mg/ml, 5 mg/ml, 6 mg/ml, 7 mg/ml, 8 mg/ml, 9 mg/ml, 10 mg/ml, 11 mg/ml, 12 mg/ml, 13 mg/ml, 14 mg/ml, 15 mg/ml, 16 mg/ml, 17 mg/ml, 18 mg/ml, 19 mg/ml, 20 mg/ml, 21 mg/ml, 22 mg/ml, 23 mg/ml, 24 mg/ml, 25 mg/ml, 26 mg/ml, 27 mg/ml, 28 mg/ml, 29 mg/ml, 30 mg/ml, 31 mg/ml, 32 mg/ml, 33 mg/ml, 34 mg/ml, 35 mg/ml, 36 mg/ml, 37 mg/ml, 38 mg/ml, 39 mg/ml, 40 mg/ml, 41 mg/ml, 42 mg/ml, 43 mg/ml, 44 mg/ml, 45 mg/ml, 46 mg/ml, 47 mg/ml, 48 mg/ml, 49 mg/ml, 50 mg/ml, 51 mg/ml, 52 mg/ml, 53 mg/ml, 54 mg/ml, 55 mg/ml, 56 mg/ml, 57 mg/ml, 58 mg/ml, 59 mg/ml, 60 mg/ml, 61 mg/ml, 62 mg/ml, 63 mg/ml, 64 mg/ml, 65 mg/ml, 66 mg/ml, 67 mg/ml, 68 mg/ml, 69 mg/ml, 70 mg/ml, 71 mg/ml, 72 mg/ml, 73 mg/ml, 74 mg/ml, 75 mg/ml, 76 mg/ml, 77 mg/ml, 78 mg/ml, 79 mg/ml, 80 mg/ml, 81 mg/ml, 82 mg/ml, 83 mg/ml, 84 mg/ml, 85 mg/ml, 86 mg/ml, 87 mg/ml, 88 mg/ml, 89 mg/ml, 90 mg/ml, 91 mg/ml,92 mg/ml, 93 mg/ml, 94 mg/ml, 95 mg/ml, 96 mg/ml, 97 mg/ml, 98 mg/ml, 99 mg/ml, 100 mg/ml, 105 mg/ml, 110 mg/ml, 115 mg/ml, 120 mg/ml, 125 mg/ml, 130 mg/ml, 135 mg/ml, 140 mg/ml, 145 mg/ml, 150 mg/ml, 155 mg/ml, 160 mg/ml, 165 mg/ml, 170 mg/ml, 175 mg/ml, 180 mg/ml, 185 mg/ml, 190 mg/ml, 195 mg/ml, 200 mg/ml, 210 mg/ml, 220 mg/ml, 225 mg/ml, 230 mg/ml, 240 mg/ml, 250 mg/ml, 260 mg/ml, 270 mg/ml, 280 mg/ml, 290 mg/ml, 300 mg/ml, 325 mg/ml, 350 mg/ml, 375 mg/ml 또는 400 mg/ml인 것을 특징으로 하는 제제.
93. 제1 내지 제85 구현예 중 어느 하나에 있어서, 상기 단백질은 천연 비변형 단백질에 대하여 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90% 또는 적어도 95%의 생물학적 활성을 가지는 것을 특징으로 하는 제제.
94. 제1 또는 제85 구현예에 있어서, 상기 단백질은 천연 비변형 단백질에 대하여 약 10% 내지 약 100%, 약 20% 내지 약 100%, 약 30% 내지 약 100%, 약 40% 내지 약 100%, 약 50% 내지 약 100%, 약 60% 내지 약 100%, 약 70% 내지 약 100%, 약 80% 내지 약 100%, 약 10% 내지 약 90%, 약 20% 내지 약 90%, 약 30% 내지 약 90%, 약 40% 내지 약 90%, 약 50% 내지 약 90%, 약 60% 내지 약 90%, 약 70% 내지 약 90%, 약 10% 내지 약 80%, 약 20% 내지 약 80%, 약 30% 내지 약 80%, 약 40% 내지 약 80%, 약 50% 내지 약 80%, 또는 약 60% 내지 약 80%, 약 10% 내지 약 70%, 약 20% 내지 약 70%, 약 30% 내지 약 70%, 약 40% 내지 약 70%, 또는 약 50% 내지 약 70%의 생물학적 활성을 가지는 것을 특징으로 하는 제제.
95. 제1 또는 제85 구현예에 있어서, 상기 단백질은 인간 또는 동물에 적어도 0.001 mg/kg/일, 적어도 0.01 mg/kg/일, 적어도 0.1 mg/kg/일, 적어도 1.0 mg/kg/일, 적어도 5.0 mg/kg/일, 적어도 10 mg/kg/일, 적어도 15 mg/kg/일, 적어도 20 mg/kg/일, 적어도 25 mg/kg/일, 적어도 30 mg/kg/일, 적어도 35 mg/kg/일, 적어도 40 mg/kg/일, 적어도 45 mg/kg/일, 또는 적어도 50 mg/kg/일의 투여량 범위, 또는 약 0.001 mg/kg/일 내지 약 100 mg/kg/일의 범위 또는 약 0.001 mg/kg/일 내지 약 10 mg/kg/일, 약 0.001 mg/kg/일 내지 약 15 mg/kg/일, 약 0.001 mg/kg/일 내지 약 20 mg/kg/일, 약 0.001 mg/kg/일 내지 약 25 mg/kg/일, 약 0.001 mg/kg/일 내지 약 30 mg/kg/일, 약 0.001 mg/kg/일 내지 약 35 mg/kg/일, 약 0.001 mg/kg/일 내지 약 40 mg/kg/일, 약 0.001 mg/kg/일 내지 약 45 mg/kg/일, 약 0.001 mg/kg/일 내지 약 50 mg/kg/일, 약 0.001 mg/kg/일 내지 약 75 mg/kg/일, 또는 약 0.001 mg/kg/일 내지 약 100 mg/kg/일의 범위로 투여되는 것을 특징으로 하는 제제.
96. 제1 또는 제85 구현예에 있어서, 상기 단백질은 인간 또는 동물에 적어도 0.001 mg, 0.005 mg, 0.001 mg, 0.05 mg, 0.01 mg, 0.5 mg, 0.1 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg, 11 mg, 12 mg, 13 mg, 14 mg, 15 mg, 16 mg, 17 mg, 18 mg, 19 mg, 20 mg, 21 mg, 22 mg, 23 mg, 24 mg, 25 mg, 26 mg, 27 mg, 28 mg,29 mg, 30 mg, 31 mg, 32 mg, 33 mg, 34 mg, 35 mg, 36 mg, 37 mg, 38 mg, 39 mg, 40 mg, 41 mg, 42 mg, 43 mg, 44 mg, 45 mg, 46 mg, 50 mg, 51 mg, 52 mg, 53 mg, 54 mg, 55 mg, 56 mg, 57 mg, 58 mg, 59 mg, 60 mg, 61 mg, 62 mg, 63 mg, 64 mg, 65 mg, 66 mg, 67 mg, 68 mg, 69 mg, 70 mg, 71 mg, 72 mg, 73 mg, 74 mg,75 mg, 76 mg, 77 mg, 78 mg, 79 mg, 80 mg, 81 mg, 82 mg, 83 mg, 84 mg, 85 mg, 86 mg, 87 mg, 88 mg, 89 mg, 90 mg, 91 mg, 92 mg, 93 mg, 94 mg, 95 mg, 96 mg, 97 mg, 98 mg, 99 mg, 100 mg, 101 mg, 102 mg, 103 mg, 104 mg, 105 mg, 106 mg, 107 mg, 108 mg, 109 mg, 110 mg, 111 mg, 112 mg, 113 mg, 114 mg, 115 mg, 116 mg, 117 mg, 118 mg, 119 mg, 120 mg, 121 mg, 122 mg, 123 mg, 124 mg, 125 mg, 126 mg, 127 mg, 128 mg, 129 mg, 130 mg, 131 mg, 132 mg, 133 mg, 134 mg, 135 mg, 1 36 mg, 137 mg, 138 mg, 139 mg, 140 mg, 141 mg, 142 mg, 143 mg, 144 mg, 145 mg, 146 mg, 150 mg, 151 mg, 152 mg, 153 mg, 154 mg, 155 mg, 156 mg, 157 mg, 158 mg, 159 mg, 160 mg, 161 mg, 162 mg, 163 mg, 164 mg, 165 mg, 166 mg, 167 mg, 168 mg, 169 mg, 170 mg, 171 mg, 172 mg, 173 mg, 174 mg, 175 mg, 176 mg, 177 mg, 178 mg, 179 mg, 180 mg, 181 mg, 182 mg, 183 mg, 184 mg, 185 mg, 186 mg, 187 mg, 188 mg, 189 mg, 190 mg, 191 mg, 192 mg, 193 mg, 194 mg, 195 mg, 196 mg, 197 mg, 198 mg, 199 mg, 200 mg, 201 mg, 202 mg, 203 mg, 204 mg, 205 mg, 206 mg, 207 mg, 208 mg, 209 mg, 210 mg, 211 mg, 212 mg, 213 mg, 214 mg, 215 mg, 216 mg, 217 mg, 218 mg, 219 mg, 220 mg, 221 mg, 222 mg, 223 mg, 224 mg, 225 mg, 226 mg, 227 mg, 228 mg, 229 mg, 230 mg, 231 mg, 232 mg, 233 mg, 234 mg, 235 mg, 236 mg, 237 mg, 238 mg, 329 mg, 240 mg, 241 mg, 242 mg, 243 mg, 244 mg, 245 mg, 246 mg, 250 mg, 251 mg, 252 mg, 253 mg, 254 mg, 255 mg, 256 mg, 257 mg, 258 mg, 259 mg, 260 mg, 261 mg, 262 mg, 263 mg, 264 mg, 265 mg, 266 mg, 267 mg, 268 mg, 269 mg, 270 mg, 271 mg, 272 mg, 273 mg, 274 mg, 275 mg, 276 mg, 277 mg, 278 mg, 279 mg, 280 mg, 281 mg, 282 mg, 283 mg, 284 mg, 285 mg, 286 mg, 287 mg, 288 mg, 289 mg, 290 mg, 291 mg, 292 mg, 293 mg, 294 mg, 295 mg, 296 mg, 297 mg, 298 mg, 299 mg, 300 mg, 310 mg, 320 mg, 330 mg, 340 mg, 350 mg, 360 mg, 370 mg, 380 mg, 390 mg, 400 mg, 410 mg, 420 mg, 430 mg, 440 mg, 450 mg, 460 mg, 470 mg, 480 mg, 490 mg 또는 500 mg의 농도로 투여되는 것을 특징으로 하는 제제.
97. 제1 또는 제85 구현예에 있어서, 상기 하나 이상의 단백질은 연장된 반감기 또는 지속형 단백질인 것을 특징으로 하는 제제.
98. 제1 또는 제85 구현예에 있어서, 상기 하나 이상의 단백질은 수용성 폴리머에 결합되는 것을 특징으로 하는 제제.
99. 제98 구현예에 있어서, 상기 결합은 제거가능한 또는 안정한 결합인 것을 특징으로 하는 제제.
100. 제98 구현예에 있어서, 상기 수용성 폴리머는 탄수화물, 폴리사카라이드, 풀룰란, 키토산, 히알루론산, 콘드로이틴 황산염, 데르마탄 황산염, 전분, 덱스트란, 카복시메틸-덱스트란, 폴리알킬렌 옥사이드 (PAO), 폴리알킬렌 글리콜 (PAG), 폴리프로필렌 글리콜 (PPG), 폴리옥사졸린, 폴리아크릴로일모르폴린, 폴리비닐알콜 (PVA), 폴리에틸렌글리콜 (PEG), 분지형 PEG, 폴리PEG.RTM, 폴리시알산 (PSA), 전분, 히드록시알킬 전분 (HAS), 히드록시에틸 전분 (HES), 폴리카복실레이트, 폴리비닐피롤리돈, 폴리포스파젠, 폴리옥사졸린, 폴리에틸렌-코말레산 무수물, 폴리스티렌-코-말레산 무수물, 폴리(1-히드록시메틸에틸렌 히드록시메틸포르말) (PHF), 2-메타크릴로일옥시-2'-에틸트리메틸암모늄포스페이트 (MPC)로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제제.
101. 제98 구현예에 있어서, 상기 단백질-수용성 폴리머 컨쥬게이트는 천연 비변형 단백질에 대하여 적어도 50%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%,57%, 58%, 59%, 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%, 68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 100%, 110%, 120%, 130%, 140% 또는 150%의 생물학적 활성을 가지는 것을 특징으로 하는 제제.
102. 제98 또는 제100 구현예에 있어서, 상기 수용성 폴리머는 약 1,000 kD 내지 약 150,000 kD, 약 2,000 kD 내지 약 125,000 kD, 약 3,000 kD 내지 약 100,000 kD, 약 4,000 kD 내지 약 100,000 kD, 약 5,000 kD 내지 약 100,000 kD, 약 10,000 kD 내지 약 100,000 kD, 약 15,000 kD 내지 약 100,000 kD, 약 20,000 kD 내지 약 100,000 kD, 약 25,000 kD 내지 약 100,000 kD, 약 30,000 kD 내지 약 100,000 kD, 약 35,000 kD 내지 약 100,000 kD, 약 40,000 kD 내지 약 100,000 kD, 약 50,000 kD 내지 약 1000,000 kD인 것을 특징으로 하는 제제.
103. 제98 또는 제100 구현예에 있어서, 상기 수용성 폴리머는 적어도 250 kD, 500 kD, 750 kD, 1000 kD, 1,250 kD, 1500 kD, 1,750 kD, 2,000 kD, 2,500 kD, 3,000 kD, 3,500 kD, 4,000 kD, 4,500 kD, 5,000 kD 5,500 kD, 6,000 kD, 6,500 kD, 7,000 kD, 7,500 kD, 8,000 kD, 8,500 kD, 9,000 kD, 9500 kD, 10,000 kD, 11,000 kD, 12,000 kD, 13,000 kD, 14,000 kD, 15,000 kD, 16,000 kD, 17,000 kD, 18,000 kD, 19,000 kD, 20,000 kD, 25,000 kD, 30,000 kD, 35,000 kD, 40,000 kD, 45,000 kD, 50,000 kD, 60,000 kD, 70,000 kD, 80,000 kD, 90,000 kD, 100,00 kD, 110,000 kD, 120,000 kD, 130,000 kD, 140,000 kD 또는 150,000 kD인 것을 특징으로 하는 제제.
104. 제98 또는 제100 구현예에 있어서, 상기 수용성 폴리머는 적어도 250 kD, 500 kD, 750 kD, 1000 kD, 1,250 kD, 1500 kD, 1,750 kD, 2,000 kD, 2,500 kD, 3,000 kD, 3,500 kD, 4,000 kD, 4,500 kD, 5,000 kD 5,500 kD, 6,000 kD, 6,500 kD, 7,000 kD, 7,500 kD, 8,000 kD, 8,500 kD, 9,000 kD, 9500 kD, 10,000 kD, 11,000 kD, 12,000 kD, 13,000 kD, 14,000 kD, 15,000 kD, 16,000 kD, 17,000 kD, 18,000 kD, 19,000 kD, 20,000 kD, 25,000 kD, 30,000 kD, 35,000 kD, 40,000 kD, 45,000 kD, 50,000 kD, 60,000 kD, 70,000 kD, 80,000 kD, 90,000 kD, 100,00 kD, 110,000 kD, 120,000 kD, 130,000 kD, 140,000 kD 또는 150,000 kD인 것을 특징으로 하는 제제.
105. 제1 내지 제3 구현예 중 어느 하나에 있어서, 상기 단백질의 농도는 상기 약학적 제제 내에서 상용가능한 치료제 내 단백질 용량 보다 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 100%, 105110%, 115%, 120%, 125%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190%, 200%, 210%, 220%, 230%, 240%, 250%, 260%, 270%, 280%, 290%, 300%, 310%, 320%, 330%, 340%, 350%, 360%, 370%, 380%, 390%, 400%, 410%, 420%, 430%, 440%, 450%, 460%, 470%, 480%, 490%, 500%, 525%, 550%, 575%, 600%, 625%, 650%, 675%, 700% 또는 그 이상 증가될 수 있는 것을 특징으로 하는 제제.
106. 제1 내지 제105 구현예 중 어느 하나에 있어서, 상기 제제는 하나 이상의 부형제를 포함하는 것을 특징으로 하는 제제.
107. 제106 구현예에 있어서, 상기 하나 이상의 부형제는 완충제, 장성 조절제, 증량제, 금속 이온, 킬레이트제, 계면활성제, 안정화제, 폴리머, 점도 감소제, 염 및 탄소화물로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제제.
108. 제1 내지 제107 구현예 중 어느 하나에 있어서, 상기 제제는 환자에 경구, 직장내, 질내, 폐내, 비경구, 설하, 비강내 투여되는 것을 특징으로 하는 제제.
109. 제1 내지 제108 구현예 중 어느 하나에 있어서, 상기 제제는 고체 또는 액체 형태인 것을 특징으로 하는 제제.
110. 제1 내지 제109 구현예 중 어느 하나에 있어서, 상기 제제는 정제, 캡슐, 겔정, 로젠지, 경구 용해 스트립, 시럽, 경구 현탁액, 에멀젼, 과립, 스프링클 및 펠릿 형태인 것을 특징으로 하는 제제.
111. 제1 내지 제110 구현예 중 어느 하나에 있어서, 상기 제제는 약학적 제제 내 제형화된 생활성제를 포함하는 약학적 조성물인 것을 특징으로 하는 제제.
112. 제111 구현예의 조성물을 포함하는 키트.
113. 제112 구현예에 있어서, 상기 키트는 상기 약학적 조성물 및 설명서를 포함하는 패키지를 포함하는 것을 특징으로 하는 키트.
114. 제112 구현예에 있어서, 상기 키트는 상기 약학적 조성물 및 상기 조성물을 인간 또는 동물에 투여하기 위한 장치를 포함하는 패키지를 포함하는 것을 특징으로 하는 키트.
115. 제114 구현예에 있어서, 상기 장치는 주입가능한 장치인 것을 특징으로 하는 키트.
116. 제115 구현예에 있어서, 상기 주입가능한 장치는 안전 주사기, 분사 펌프, 주입 펌프, 유리 프리필드 주사기, 플라스틱 프리필드 주사기, 펜형 주사기, 자기 주사기 및 바늘없는 주사기로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 키트.
117. 제116 구현예에 있어서, 상기 바늘없는 주사기는 주사기인 것을 특징으로 하는 키트.
118. 제116 구현예에 있어서, 상기 주사기는 액체로 프리필드된 것을 특징으로 하는 제제.
119. 제117 구현예에 있어서, 상기 주사기는 단일 체임버를 가지는 것을 특징으로 하는 키트.
120. 제117 구현예에 있어서, 상기 주사기는 이중 체임버를 가지는 것을 특징으로 하는 키트.
121. 제116 내지 제120 구현예 중 어느 하나에 있어서, 조성물이 동결건조된 것을 특징으로 하는 키트.
122. 제1 구현예에 있어서, 상기 단백질은 응고인자 IX이고, 상기 두 개의 상이한 아미노산 중 적어도 하나가 G, P, A, S, T, V 및 N으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제제.
123. 제1 구현예에 있어서, 상기 단백질은 C1 에스테라아제 저해제이고, 상기 두 개의 상이한 아미노산 중 적어도 하나가 K, R, G, A, E, S, T, D, P, V 및 N으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제제.
124. 제21 구현예에 있어서, 상기 항체는 바실릭시맙이고, 상기 두 개의 상이한 아미노산 중 적어도 하나가 N, M, G, I, D, E, V, S, K, P 및 Q로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제제.
125. 제21 구현예에 있어서, 상기 항체는 파니투무맙이고, 상기 두 개의 상이한 아미노산 중 적어도 하나가 G, A, Y, V, P, D 및 M으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제제.
126. 제1 구현예에 있어서, 상기 단백질은 α-갈락토시다아제 A이고, 상기 두 개의 상이한 아미노산 중 적어도 하나가 A, G, P, S, T 및 V로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제제.
127. 제1 구현예에 있어서, 상기 단백질은 β-글루코세레브로시다아제이고, 상기 두 개의 상이한 아미노산 중 적어도 하나가 G, A, P, S, T, V, W, R, N, D, Q, E, I, L, K, M 및 F로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제제.
128. 제21 구현예에 있어서, 상기 항체는 세툭시맙이고, 상기 두 개의 상이한 아미노산 중 적어도 하나가 K, T, V, R, G, M, A, N, D, Q< E, H, I, L, F, P, S, W 및 Y로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제제.
129. 제21 구현예에 있어서, 상기 항체는 리툭시맙이고, 상기 두 개의 상이한 아미노산 중 적어도 하나가 S, G, R, T, A, K, P, V, Q, N, I, M, L, D, E, W 및 Y로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제제.
130. 제1 구현예에 있어서, 상기 리툭시맙을 함유하는 제제의 점도는 P, H, M, T 및 V로부터 선택되는 아미노산의 첨가에 의하여 감소되는 것을 특징으로 하는 제제.
131. 약학적 제제 내 단백질을 안정화하기 위한 하나 이상의 아미노산 및 약학적 제제의 점도를 감소시키기 위한 하나 이상의 아미노산을 포함하는 약학적 제제 내에 제제화되는 생활성제를 포함하는 약학적 조성물.
132. 제131 구현예에 있어서, 제1 아미노산은 단백질을 안정화하고, 제2 상이한 아미노산은 단백질 용액의 점도를 감소시키는 것을 특징으로 하는 조성물.
133. 제131 구현예에 있어서, 동일한 아미노산이 단백질을 안정화하고 단백질 용액의 점도를 감소시키는 것을 특징으로 하는 조성물.
134. 제131 구현예에 있어서, 상기 약학적 제제는 단백질을 안정화하기 위한 두 개 이상의 상이한 아미노산을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
135. 제131 구현예에 있어서, 상기 약학적 제제는 상기 약학적 제제의 점도를 감소시키기 위한 두 개 이상의 상이한 아미노산을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
136. 제131 구현예에 있어서, 상기 약학적 제제는 상기 약학적 제제 내 단백질을 안정화하기 위한 두 개 이상의 상이한 아미노산, 및 상기 약학적 제제의 점도를 감소시키기 위한 두 개 이상의 상이한 아미노산을 포함하고, 상기 약학적 제제 내 단백질을 안정화하기 위한 두 개 이상의 상이한 아미노산은 상기 약학적 제제의 점도를 감소시키기 위한 두 개 이상의 아미노산과 동일한 것을 특징으로 하는 조성물.
137. 제131 구현예에 있어서, 상기 약학적 제제는 상기 약학적 제제 내 단백질을 안정화하기 위한 두 개 이상의 상이한 아미노산, 및 상기 약학적 제제의 점도를 감소시키기 위한 두 개 이상의 상이한 아미노산을 포함하고, 상기 약학적 제제 내 단백질을 안정화하기 위한 두 개 이상의 상이한 아미노산은 상기 약학적 제제의 점도를 감소시키기 위한 두 개 이상의 아미노산과 동일하지 않은 것을 특징으로 하는 조성물.
138. 제131 내지 제134 및 제136 내지 제137 구현예 중 어느 하나에 있어서, 상기 단백질을 안정화하기 위한 아미노산은 G, S, T, A, R, M, K, P 및 N으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
139. 제131 내지 제133 및 제135 내지 제137 구현예 중 어느 하나에 있어서, 상기 제제의 점도를 감소시키기 위한 아미노산은 프롤린 또는 글리신인 것을 특징으로 하는 조성물.
140. 제139 구현예에 있어서, 상기 프롤린은 L-프롤린인 것을 특징으로 하는 조성물.
141. 제131 내지 제137 구현예 중 어느 하나에 있어서, 상기 아미노산 중 적어도 하나는 양전하로 하전된 측쇄를 함유하는 것을 특징으로 하는 조성물.
142. 제131 내지 제137 구현예 중 어느 하나에 있어서, 상기 아미노산 중 적어도 하나는 음전하로 하전된 측쇄를 함유하는 것을 특징으로 하는 조성물.
143. 제131 내지 제137 구현예 중 어느 하나 있어서, 상기 아미노산 중 적어도 하나는 소수성 측쇄를 함유하는 것을 특징으로 하는 조성물.
144. 제131 내지 제137 구현예 중 어느 하나에 있어서, 상기 아미노산 중 적어도 하나는 극성의 하전되지 않은 측쇄를 함유하는 것을 특징으로 하는 조성물.
145. 제131 및 제136 내지 제137 구현예 중 어느 하나에 있어서, 상기 두 개의 상이한 아미노산 중 하나는 극성의 하전되지 않은 측쇄를 함유하고, 상기 두 개의 상이한 아미노산 중 다른 하나는 소수성 측쇄를 함유하는 것을 특징으로 하는 조성물.
146. 제131 및 제136 내지 제137 구현예 중 어느 하나에 있어서, 상기 두 개의 상이한 아미노산 중 하나는 극성의 하전되지 않은 측쇄를 함유하고, 다른 하나는 G 및 P로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
147. 제131 또는 제132 구현예에 있어서, 상기 하나 이상의 아미노산은 I, M, P, S, R, K, E, 및 N으로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 각각은 약 0.1 mg/mL 보다 큰 농도로 존재하는 것을 특징으로 하는 조성물.
148. 제131 또는 제132 구현예에 있어서, 상기 하나 이상의 아미노산은 S, T, N, G, A, K, F, V, L, H, I, 및 P로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 각각은 약 0.1 mg/mL 보다 큰 농도로 존재하는 것을 특징으로 하는 조성물.
149. 제131 내지 제148 구현예 중 어느 하나에 있어서, 상기 단백질은 효소, 사이토카인, 신경성장 인자, 항체, 펩티드, 호르몬, 및 DNA-결합 단백질, 백신, 독소 및 앱타머로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
150. 제149 구현예에 있어서, 상기 단백질은 집락자극인자-1 (CSF-1), 대식세포증식자극인자, 글루코세로브로시다아제, 티로트로핀, 줄기세포인자, 과립대식세포증식자극인자, 과립구 집락 자극 인자 (G-CSF), EPO, 인터페론-α (IFN-α), 컨센서스 인터페론-β (IFN-β), 인터페론-□ (IFN-□), 인터페론-Ω (IFN-Ω), 트롬보포이에틴 (TPO), 안지오포이에틴-1 (Ang-1), Ang-2, Ang-4, Ang-Y, 안지오포이에틴 유사 폴리펩티드 1 (ANGPTL1), 안지오포이에틴 유사 폴리텝티드 2 (ANGPTL2), 안지오포이에틴 유사 폴리펩티드 3 (ANGPTL3), 안지오포이에틴 유사 폴리펩티드 4 (ANGPTL4), 안지오포이에틴 유사 폴리펩티드 5 (ANGPTL5), 안지오포이에틴 유사 폴리펩티드 6 (ANGPTL6), 안지오포이에틴 유사 폴리펩티드 7 (ANGPTL7), 비트로넥틴, 혈관내피성장인자 (VEGF), 안지오제닌, 액티빈 A, 액티빈 B, 액티빈 C, 골형성단백질-1, 골형성단백질-2, 골형성단백질-3, 골형성단백질-4, 골형성단백질-5, 골형성단백질-6, 골형성단백질-7, 골형성단백질-8, 골형성단백질-9, 골형성단백질-10, 골형성단백질-11, 골형성단백질-12, 골형성단백질-13, 골형성단백질-14, 골형성단백질-15, 골형성단백질 수용체 IA, 골형성단백질 수용체 IB, 골형성단백질 수용체 II, 뇌 유리 신경성장인자, 카디오프로핀-1, 섬모 신경성장인자, 섬모 신졍성장인자 수용체, 크립토, 크립틱, 사이토카인-유래 호중구주성인자 1, 사이토카인-유래 호중구주성인자 2α, 간염 B 백신, 간염 C 백신, 드로트레코긴 α, 사이토카인-유래 호중구주성인자 2β, 내피세포 성장인자, 엔도텔린 1, 표피세포 성장인자 (EGF), 에피젠, 에피레귤린, 상피-유도 호중구 유인물질, 섬유아세포성장인자 4, 섬유아세포성장인자 5, 섬유아세포성장인자 6, 섬유아세포성장인자 7, 섬유아세포성장인자 8, 섬유아세포성장인자 8b, 섬유아세포성장인자 8c, 섬유아세포성장인자 9, 섬유아세포성장인자 10, 섬유아세포성장인자 11, 섬유아세포성장인자 12, 섬유아세포성장인자 13, 섬유아세포성장인자 16, 섬유아세포성장인자 17, 섬유아세포성장인자 19, 섬유아세포성장인자 20, 섬유아세포성장인자 21, 산성 섬유아세포성장인자, 염기성 섬유아세포성장인자, 신경교세포주-유래 호중구 인자 수용체 α1, 신경교세포주-유래 호중구 인자 수용체 α2, 성장 관련 단백질, 성장 관련 단백질 α, IgG, IgE, IgM, IgA, 및 IgD, α-갈락토시다아제, β-갈락토시다아제, DNAse, 페투인, 황체형성 호르몬, 알테플라제, 에스트로겐, 인슐린, 알부민, 리포프로틴, 페토프로틴, 트랜스페린, 트롬보포이에틴, 유로키나아제, 인테그린, 트롬빈, 인자 IX (FIX), 인자 VIII (FVIII), 인자 VIIa (FVIIa), 폰빌레브란트인자 (VWF), 인자 FV (FV), 인자 X (FX), 인자 XI (FXI), 인자 XII (FXII), 인자 XIII (FXIII), 트롬빈 (FII), 단백질 C, 단백질 S, tPA, PAI-1, 조직인자 (TF), ADAMTS 13 프로테아제, 성장 관련 단백질 β, 성장관련 단백질 □, 헤파린 결합 상피세포성장인자, 간세포성장인자, 간세포성장인자 수용체, 간암-유래 성장인자, 인슐린유사 성장인자 I, 인슐린유사 성장인자 수용체, 인슐린 유사 성장인자 II, 인슐린유사 성장인자 결합 단백질, 각질세포 성장인자, 백혈병 억제 인자, 소마트로핀, 항혈우병 인자, 페가스파가제, 오르토클론 OKT, 아데노신 디아미나아제, 알글루세라제, 이미글루세라제, 백혈병 억제인자 수용체 α, 신경 정상인자, 신경정상인자 수용체, 뉴트로포이에틴, 뉴로프로핀-3, 뉴로트로핀-4, 온코스타틴 M (OSM), 태반 성장인자, 태반 성장인자 2, 혈소판 유래 내피세포 성장인자, 혈소판 유래 성장인자, 혈소판 유래 성장인자 A 사슬, 혈소판 유래 성장인자 AA, 혈소판 유래 성장인자 AB, 혈소판 유래 성장인자 B 사슬, 혈소판 유래 성장인자 BB, 혈소판 유래 성장인자 수용체 α, 혈소판 유래 성장 인자 수용체 β, 전-B 세포 성장 자극 인자, 줄기세포 인자 (SCF), 줄기세포 인자 수용체, TNF, TNF0, TNF1, TNF2, 형질전환 성장인자 α, 흉선 기질 림포포이에틴 (TSLP), 종양괴사인자 수용체 타입 I, 종양괴사인자 수용체 타입 II, 유로키나아제형 플로스미노겐 활성화제 수용체, 포스포리파아제-활성화 단백질 (PUP), 인슐린, 렉틴 리신, 프로락틴, 융모성생식선자극호르몬, 난포 자극 호르몬, 갑상선 자극 호르몬, 조직 플라스미노겐 활성화 인자 (tPA), 렙틴, 또는 엔브렐 (에타네르셉트)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
151. 제149 구현예에 있어서, 상기 단백질은 항체인 것을 특징으로 하는 조성물.
152. 제151 구현예에 있어서, 상기 항체는 인플릭시맙(Infliximab), 베바시주맙(Bevacizumab), 라니비주맙(Ranibizumab), 세툭시맙(Cetuximab), 라니비주맙(Ranibizumab), 팔리비주맙(Palivizumab), 아바고보맙(Abagovomab), 압식시맙(Abciximab), 악톡수맙(Actoxumab), 아달리무맙(Adalimumab), 아펠리모맙(Afelimomab), 아푸투주맙(Afutuzumab), 알라시주맙(Alacizumab), 알라시주맙 페골(Alacizumab pegol), ALD518, 알렘투주맙(Alemtuzumab), 알리로쿠맙(Alirocumab), 알렘투주맙(Alemtuzumab), 알투모맙(Altumomab), 아마툭시맙(Amatuximab), 아나투모맙 마페나톡스 (Anatumomab mafenatox), 안루킨주맙(Anrukinzumab), 아폴리주맙(Apolizumab), 아르시투모맙(Arcitumomab), 아젤리주맙(Aselizumab), 알티누맙(Altinumab), 아틀리주맙(Atlizumab), 아토로리미우맙(Atorolimiumab), 토실리주맙(tocilizumab), 바피뉴주맙(Bapineuzumab), 바실릭시맙(Basiliximab), 바비툭시맙(Bavituximab), 벡투모맙(Bectumomab), 벨리무맙(Belimumab), 벤랄리주맙(Benralizumab), 베르틸리무맙(Bertilimumab), 베실레소맙(Besilesomab), 베바시주맙(Bevacizumab), 베즐로톡수맙(Bezlotoxumab), 비시로맙(Biciromab), 비바투주맙(Bivatuzumab), 비바투주맙 메르탄신(Bivatuzumab mertansine), 블리나투모맙( Blinatumomab), 블로소주맙(Blosozumab), 브렌툭시맙 베도틴(Brentuximab vedotin), 브리아키누맙(Briakinumab), 브로달루맙(Brodalumab), 카나키누맙(Canakinumab), 칸투주맙 메르탄신(Cantuzumab mertansine), 카플라시주맙(Caplacizumab), 카프로맙 펜데타이드(Capromab pendetide), 카르루맙(Carlumab), 카투막소맙(Catumaxomab), CC49, 세델리주맙(Cedelizumab), 세르톨리주맙 페골(Certolizumab pegol), 세툭시맙(Cetuximab), 시타투주맙 보가톡스(Citatuzumab bogatox), 식수투무맙(Cixutumumab), 클라자키주맙(Clazakizumab), 클레놀릭시맙(Clenoliximab), 클리바투주맙 테트라세탄(Clivatuzumab tetraxetan), 코나투무맙(Conatumumab), 크레네주맙(Crenezumab), CR6261, 다세투주맙(Dacetuzumab), 다클리주맙(Daclizumab), 달로투주맙(Dalotuzumab), 다라투무맙(Daratumumab), 뎀시주맙(Demcizumab), 데노수맙(Denosumab), 데투모맙(Detumomab), 도르리모맙 아리톡스(Dorlimomab aritox), 드로지투맙(Drozitumab), 둘리고투맙(Duligotumab), 두필루맙(Dupilumab), 에트로멕시맙(Ecromeximab), 에쿨리주맙(Eculizumab), 에도바코맙(Edobacomab), 에드레콜로맙(Edrecolomab), 에팔리주맙(Efalizumab), 에푼구맙(Efungumab), 엘로투주맙(Elotuzumab), 엘실리모맙(Elsilimomab), 에나바투주맙(Enavatuzumab), 엔리모맙 페골(Enlimomab pegol), 에노키주맙(Enokizumab), 에노티쿠맙(Enoticumab), 엔시툭시맙(Ensituximab), 에피투모맙 시툭세탄(Epitumomab cituxetan), 에프라투주맙(Epratuzumab), 에를리주맙(Erlizumab), 에르투막소맙(Ertumaxomab), 에타라시주맙(Etaracizumab), 에트롤리주맙(Etrolizumab), 엑스비비루맙(Exbivirumab), 파놀레소맙(Fanolesomab), 파랄리모맙(Faralimomab), 팔레투주맙(Farletuzumab), 파시누맙(Fasinumab), FBTA05, 펠비주맙(Felvizumab), 페자키누맙(Fezakinumab), 피클라투주맙(Ficlatuzumab), 피기투무맙(Figitumumab), 플란보투맙(Flanvotumab), 폰톨리주맙(Fontolizumab), 포랄루맙(Foralumab), 포라비루맙(Foravirumab), 프레솔리무맙(Fresolimumab), 풀라누맙(Fulranumab), 푸툭시맙(Futuximab), 갈릭시맙(Galiximab), 가니투맙(Ganitumab), 간테네루맙(Gantenerumab), 가빌리모맙(Gavilimomab), 젬투주맙 오조가미신(Gemtuzumab ozogamicin), 게보키주맙(Gevokizumab), 기렌툭시맙(Girentuximab), 글렘바투무맙 베도틴(Glembatumumab vedotin), 골리무맙(Golimumab), 고밀릭시맙(Gomiliximab), GS6624, 이발리주맙(Ibalizumab), 이브리투모맙 티우세탄(Ibritumomab tiuxetan), 이크루쿠맙(Icrucumab), 이고보맙(Igovomab), 임시로맙(Imciromab), 임가투주맙(Imgatuzumab), 인클라쿠맙(Inclacumab), 인다툭시맙 라브탄신(Indatuximab ravtansine), 인플릭시맙(Infliximab), 인테투무맙(Intetumumab), 이놀리모맙(Inolimomab), 이노투주맙 오조가미신(Inotuzumab ozogamicin), 이필리무맙(Ipilimumab), 이라투무맙(Iratumumab), 이톨리주맙(Itolizumab), 익세키주맙(Ixekizumab), 켈릭시맙(Keliximab), 라베투주맙(Labetuzumab), 레브리키주맙(Lebrikizumab), 레말레소맙(Lemalesomab), 레르델리무맙(Lerdelimumab), 렉사투무맙(Lexatumumab), 리비비루맙(Libivirumab), 리겔리주맙(Ligelizumab), 린투주맙(Lintuzumab), 리릴루맙(Lirilumab), 로르보투주맙 메르탄신(Lorvotuzumab mertansine), 루카투무맙(Lucatumumab), 루밀릭시맙(Lumiliximab), 마파투무맙(Mapatumumab), 마실리모맙(Maslimomab), 마브릴리무맙(Mavrilimumab), 마투주맙(Matuzumab), 메폴리주맙(Mepolizumab), 메텔리무맙(Metelimumab), 밀라투주맙(Milatuzumab), 민레투모맙(Minretumomab), 미투모맙(Mitumomab), 모가물리주맙(Mogamulizumab), 모롤리무맙(Morolimumab), 모타비주맙(Motavizumab), 목세투모맙 파수도톡스(Moxetumomab pasudotox), 무로모납(Muromonab)-CD3, 나콜로맙 타페나톡스(Nacolomab tafenatox), 나밀루맙(Namilumab), 나ㅍ투모맙 에스타페나톡스(Naptumomab estafenatox), 나르나투맙(Narnatumab), 나탈리주맙(Natalizumab), 네바쿠맙(Nebacumab), 네시투무맙(Necitumumab), 네렐리모맙(Nerelimomab), 네스바쿠맙(Nesvacumab), 니모투주맙(Nimotuzumab), 니볼루맙(Nivolumab), 노페투모맙 메르펜탄(Nofetumomab merpentan), 오카라투주맙(Ocaratuzumab), 오크렐리주맙(Ocrelizumab), 오둘리모맙(Odulimomab), 오파투무맙(Ofatumumab), 올라라투맙(Olaratumab), 올로키주맙(Olokizumab), 오말리주맙(Omalizumab), 오나르투주맙(Onartuzumab), 오포르투주맙 모나톡스(Oportuzumab monatox), 오레고보맙(Oregovomab), 오르티쿠맙(Orticumab), 오텔릭시주맙(Otelixizumab), 옥셀루맙(Oxelumab), 오제인주맙(Ozanezumab), 오조랄리주맙(Ozoralizumab), 파기박시맙(Pagibaximab), 팔리비주맙(Palivizumab), 파니투무맙(Panitumumab), 파노바쿠맙(Panobacumab), 파르사투주맙(Parsatuzumab), 파스콜리주맙(Pascolizumab), 파테클리주맙(Pateclizumab), 파트리투맙(Patritumab), 펨투모맙(Pemtumomab), 페라키주맙(Perakizumab), 페르투주맙(Pertuzumab), 펙셀리주맙(Pexelizumab), 피딜리주맙(Pidilizumab), 핀투모맙(Pintumomab), 플라쿨루맙(Placulumab), 포네주맙(Ponezumab), 프릴릭시맙(Priliximab), 프리투무맙(Pritumumab), PRO 140, 퀼리주맙(Quilizumab), 라코투모맙(Racotumomab), 라드레투맙(Radretumab), 라피비루맙(Rafivirumab), 라무시루맙(Ramucirumab), 라니비주맙(Ranibizumab), 락시바쿠맙(Raxibacumab), 레가비루맙(Regavirumab), 레슬리주맙(Reslizumab), 릴로투무맙(Rilotumumab), 리툭시맙(Rituximab), 로바투무맙(Robatumumab), 롤레두맙(Roledumab), 로모소주맙(Romosozumab), 론탈리주맙(Rontalizumab), 로벨리주맙(Rovelizumab), 루플리주맙(Ruplizumab), 사말리주맙(Samalizumab), 사릴루맙(Sarilumab), 사투모맙 펜데타이드(Satumomab pendetide), 세쿠키누맙(Secukinumab), 세비루맙(Sevirumab), 시브로투주맙(Sibrotuzumab), 시팔리무맙(Sifalimumab), 실툭시맙(Siltuximab), 심투주맙(Simtuzumab), 시플리주맙(Siplizumab), 시루쿠맙(Sirukumab), 솔라네주맙(Solanezumab), 솔리토맙(Solitomab), 소넵시주맙(Sonepcizumab), 손투주맙(Sontuzumab), 스타물루맙(Stamulumab), 술레소맙(Sulesomab), 수비주맙(Suvizumab), 타발루맙(Tabalumab), 타카투주맙 테트라세탄(Tacatuzumab tetraxetan), 타도시주맙(Tadocizumab), 달리주맙(Talizumab), 타네주맙(Tanezumab), 타플리투모맙 팝톡스(Taplitumomab paptox), 테피바주맙(Tefibazumab), 펠리모맙 아리톡스(Telimomab aritox), 테나투모맙(Tenatumomab), 테피바주맙(Tefibazumab), 텔리모맙 아리톡스(Telimomab aritox), 테나투모맙(Tenatumomab), 테넬릭시맙(Teneliximab), 테플리주맙(Teplizumab), 테프로투무맙(Teprotumumab), TGN1412, 트레멜리무맙(tremelimumab), 티실리무맙(Ticilimumab), 틸드라키주맙(Tildrakizumab), 티가투주맙(Tigatuzumab), TNX-650, 토실리주맙(Tocilizumab), 토랄리주맙(Toralizumab), 토시투모맙(Tositumomab), 트랄로키누맙(Tralokinumab), 트라스투주맙(Trastuzumab), TRBS07, 트레갈리주맙(Tregalizumab), 트레멜리무맙(Tremelimumab), 투코투주맙 셀모류킨(Tucotuzumab celmoleukin), 투비루맙(Tuvirumab), 유블리툭시맙(Ublituximab), 유렐루맙(Urelumab), 유르톡사주맙(Urtoxazumab), 유스테키누맙(Ustekinumab), 바팔릭시맙(Vapaliximab), 바텔리주맙(Vatelizumab), 베돌리주맙(Vedolizumab), 벨투주맙(Veltuzumab), 베팔리모맙(Vepalimomab), 베센쿠맙(Vesencumab), 비실리주맙(Visilizumab), 볼로식시맙(Volociximab), 보르세투주맙 마포도틴(Vorsetuzumab mafodotin), 보투무맙(Votumumab), 잘루투무맙(Zalutumumab), 자놀리무맙(Zanolimumab), 자툭시맙(Zatuximab), 지랄리무맙(Ziralimumab) 및 졸리모맙 아리톡스(Zolimomab aritox)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
153. 제131 내지 제137 구현예 중 어느 하나에 있어서, 상기 아미노산의 농도는 적어도 약 0.01%, 0.02%, 0.05%, 0.075%, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.5%, 0.6%, 0.7%, 0.8%, 0.9%, 1%, 1.5%, 1.75%, 2%, 2.25%, 2.5%, 2.75%, 3%, 3.25%, 3.5%, 3.75%, 4%, 4.25%, 4.5%, 4.75%, 5%, 5.25%, 5.5%, 5.75%, 6%,6.25%, 6.5%, 6.75%, 7%, 7.25%, 7.5%, 7.75%, 8%, 8.25%, 8.5%, 8.75%, 9%, 9.25%, 9.5%, 9.75%, 10%, 10.25%, 10.5%, 10.75%, 11%, 11.25%, 11.5%, 11.75%, 12%, 12.25%, 12.5%, 12.75%, 13%, 13.25%, 13.5%, 13.75%, 14%, 14.25%, 14.5%, 14.75%, 15%, 15.25%, 15.5%, 15.75%, 16%, 16.25%, 16.5%, 16.75%, 17%, 17.25%, 17.5%, 17.75%, 18%, 18.25%, 18.5%, 18.75%, 19%, 19.25%, 19.5%, 19.75%, 20%, 20.25%, 20.5%, 20.75%, 21%, 21.25%, 21.5%, 21.75%, 22%, 22.25%, 22.5%,, 22.75%, 23%, 23.25%, 23.5%, 23.75%, 24%, 24.25%, 24.5%, 24.75%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 40%, 또는 그 이상 (w/v)인 것을 특징으로 하는 조성물.
154. 제131 내지 제137 구현예 중 어느 하나에 있어서, 상기 아미노산의 농도는 약 0.1% (w/v) 내지 약 40%, 또는 대안적으로 약 0.01% 내지 약 25%, 0.02% 내지 약 25%, 0.05% 내지 약 25%, 0.075% 내지 약 25%, 0.2% 내지 약 25%, 0.3% 내지 약 25%, 0.4% 내지 약 25%, 0.5% 내지 약 25%, 0.6% 내지 약 25%, 0.7% 내지 약 25%, 0.8% 내지 약 25%, 0.9% 내지 약 25%, 1% 내지 약 25%, 1.5% 내지 약 25%, 1.75% 내지 약 25%, 2% 내지 약 25%, 2.25% 내지 약 25%, 2.5% 내지 약 25%, 2.75% 내지 약 25%, 3% 내지 약 25%, 3.25% 내지 약 25%, 3.5% 내지 약 25%, 3.75% 내지 약 25%, 4% 내지 약 25%, 4.25% 내지 약 25%, 4.5% 내지 약 25%, 4.75% 내지 약 25%, 5% 내지 약 25%, 5.25% 내지 약 25%, 5.5% 내지 약 25%, 5.75% 내지 약 25%, 6% 내지 약 25%, 6.25% 내지 약 25%, 6.5% 내지 약 25%, 6.75% 내지 약 25%, 7% 내지 약 25%, 7.25% 내지 약 25%, 7.5% 내지 약 25%, 7.75% 내지 약 25%, 8% 내지 약 25%, 8.25% 내지 약 25%, 8.5% 내지 약 25%, 8.75% 내지 약 25%, 9% 내지 약 25%, 9.25% 내지 약 25%, 9.5% 내지 약 25%, 9.75% 내지 약 25%, 10% 내지 약 25%, 10.25% 내지 약 25%, 10.5% 내지 약 25%, 10.75% 내지 약 25%, 11% 내지 약 25%, 11.25% 내지 약 25%, 11.5% 내지 약 25%, 11.75% 내지 약 25%, 12% 내지 약 25%, 12.25% 내지 약 25%, 12.5% 내지 약 25%, 12.75% 내지 약 25%, 13% 내지 약 25%, 13.25% 내지 약 25%, 13.5% 내지 약 25%, 13.75% 내지 약 25%, 14% 내지 약 25%, 14.25% 내지 약 25%, 14.5% 내지 약 25%, 14.75% 내지 약 25%, 15% 내지 약 25%, 15.25% 내지 약 25%, 15.5% 내지 약 25%, 15.75% 내지 약 25%, 16% 내지 약 25%, 16.25% 내지 약 25%, 16.5% 내지 약 25%, 16.75% 내지 약 25%, 17% 내지 약 25%, 17.25% 내지 약 25%, 17.5% 내지 약 25%, 17.75% 내지 약 25%, 18% 내지 약 25%, 18.25% 내지 약 25%, 18.5% 내지 약 25%, 18.75% 내지 약 25%, 19% 내지 약 25%, 19.25% 내지 약 25%, 19.5% 내지 약 25%, 19.75% 내지 약 25%, 20% 내지 약 25%, 20.25% 내지 약 25%, 20.5% 내지 약 25%, 20.75% 내지 약 25%, 5% 내지 약 20%, 6% 내지 약 20%, 7% 내지 약 20%, 8% 내지 약 20%, 9% 내지 약 20%, 10% 내지 약 20%, 11% 내지 약 20%, 12% 내지 약 20%, 13%, 내지 약 20%, 14% 내지 약 20%, 15% 내지 약 20%, 5% 내지 약 15%, 6% 내지 약 15%, 7% 내지 약 15%, 8% 내지 약 15%, 9% 내지 약 15%, 10% 내지 약 15%, 11% 내지 약 15%, 12% 내지 약 15%, 13%, 내지 약 15%, 14% 내지 약 15% (w/v)인 것을 특징으로 하는 조성물.
155. 제131 내지 제134 및 제136 내지 제138 구현예 중 어느 하나에 있어서, 안정성은 육안 검사, SDS-PAGE, IEF, 크기 배제 액체 크로마토그래피 (SEC-HPLC), 역상 액체 크로마토그래피 (RP-HPLC), 이온 교환 HPLC, 모세관 전기이동, 광산란, 입자계수, 혼탁도, RFFIT, 생물학적 검정, 및 파카/람다 ELISA에 의하여 결정되는 것을 특징으로 하는 조성물.
156. 제131 내지 제134 및 제136 내지 제138 구현예 중 어느 하나에 있어서, 제제 내 단백질이 (a) 그 물리적 안정성을 유지하고; (b) 그 화학적 안정성을 유지하고; 및/또는 (c) 그 생물학적 활성을 유지할 때, 단백질이 안정한 것으로 간주되는 것을 특징으로 하는 조성물.
157. 제156 구현예에 있어서, 제제 내 단백질이 (a) 응집하지 않고; (b) 침전하지 않고; (c) 변성되지 않을 때, 단백질이 제제 내 물리적 안정성을 유지하는 것을 특징으로 하는 조성물.
158. 제157 구현예에 있어서, 제제 내 단백질의 물리적 안정성은 (a) 색상 및/또는 투명도의 육안 검사; (b) UV 광산란; (c) 크기 배제 크로마토그래피; 및/또는 (d) 전기영동에 의하여 결정되는 것을 특징으로 하는 조성물.
159. 제156 구현예에 있어서, 제제 내 단백질의 화학적 안정성은 (a) 크기 배제 크로마토그래피; (b) SDS-PAGE; 및/또는 (c) 기질 보조 레이저 탈착 이온화/비행시간형 질량분석법에 의하여 결정되는 것을 특징으로 하는 조성물.
160. 제131 내지 제138 및 제152 내지 제156 구현예 중 어느 하나에 있어서, 제제 내 단백질은 천연 비변형 단백질 복사본과 비교하여 약 50% 내지 약 200%, 약 60% 내지 약 170%, 약 70% 내지 약 150%, 약 80% 내지 약 125%, 또는 약 90% 내지 약 110%의 생물학적 활성을 가지는 것을 특징으로 하는 조성물.
161. 제131 내지 제138 및 제152 내지 제156 구현예 중 어느 하나에 있어서, 제제 내 단백질은 천연 비변형 단백질 복사본과 비교하여 적어도 1 %, 5 %, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 100%의 생물학적 활성을 가지는 것을 특징으로 하는 조성물.
162. 제131 또는 제132 구현예에 있어서, 아미노산은 극성 하전되지 않은 측쇄를 가지고, 다른 하나는 G 및 P로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
163. 제131 또는 제132 구현예에 있어서, 상기 두 개의 상이한 아미노산은 S, T, N, G, P 및 A로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
164. 제151 구현예에 있어서, 상기 항체는 인플릭시맙(infliximab), 베바시주맙(bevacizumab), 및 라니비주맙(ranibizumab)으로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 상기 두 개의 상이한 아미노산 중 적어도 하나는 S, T, N, G, P, Q, V, P 및 A로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
165. 제151 구현예에 있어서, 상기 항체는 세툭시맙(cetuximab)이고, 상기 두 개의 상이한 아미노산 중 적어도 하나는 I, M, P, S, R, K, E, P 및 N으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
166. 제151 구현예에 있어서, 상기 항체는 리툭시맙(rituximab)이고, 상기 두 개의 상이한 아미노산 중 적어도 하나는 H, R, M, K, P 및 F로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
167. 제151 구현예에 있어서, 상기 항체는 트라스투주맙(trastuzumab)이고, 상기 두 개의 상이한 아미노산 중 적어도 하나는 K, M, G, H, R, P 및 N으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
168. 제131 내지 제133 구현예 중 어느 하나에 있어서, 제3 아미노산을 추가로 포함하는 조성물.
169. 제131 내지 제133 구현예 중 어느 하나에 있어서, 제4 아미노산을 추가로 포함하는 조성물.
170. 제131 내지 제133 및 제141 구현예 중 어느 하나에 있어서, 아미노산은 양전하로 하전된 측쇄를 함유하고, R, H 및 K로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
171. 제131 내지 제132 및 제142 구현예 중 어느 하나에 있어서, 아미노산은 음전하로 하전된 측쇄를 함유하고, D 및 E로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
172. 제131 내지 제133 및 제143 구현예 중 어느 하나에 있어서, 아미노산은 소수성 측쇄를 함유하고, A, F, I, L, M, V, W 및 Y로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
173. 제131 내지 제133 및 제144 구현예 중 어느 하나에 있어서, 아미노산은 극성 하전되지 않은 측쇄를 함유하고, S, T, N 및 Q로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
174. 제131 내지 제133 및 제144 구현예 중 어느 하나에 있어서, 아미노산은 극성 하전되지 않은 측쇄를 함유하고, N인 것을 특징으로 하는 조성물.
175. 제131 내지 제133 구현예 중 어느 하나에 있어서, 아미노산은 A, N, D, Q, E, I, L, K, F, P, S, T, W, Y 및 V로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
176. 제131 내지 제133 구현예 중 어느 하나에 있어서, 상기 제1 아미노산은 A이고, 상기 제2 아미노산은 S, G, N, M, P, S, 또는 T로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
177. 제131 또는 제132 구현예에 있어서, 상기 제1 아미노산은 F이고, 상기 제2 아미노산은 S, P, G 및 T로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
178. 제131 또는 제132 구현예에 있어서, 상기 제1 아미노산은 G이고, 상기 제2 아미노산은 A, F, M, N, P, Q, S 및 T로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
179. 제131 또는 제132 구현예에 있어서, 상기 제1 아미노산은 I이고, 상기 제2 아미노산은 P, R 및 K로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
180. 제131 또는 제132 구현예에 있어서, 상기 제1 아미노산은 K이고, 상기 제2 아미노산은 R, I, M 및 P로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
181. 제131 또는 제132 구현예에 있어서, 상기 제1 아미노산은 L이고, 상기 제2 아미노산은 S인 것을 특징으로 하는 조성물.
182. 제131 또는 제132 구현예에 있어서, 상기 제1 아미노산은 M이고, 상기 제2 아미노산은 A, G, K, N, P, R, S 및 T로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
183. 제131 또는 제132 구현예에 있어서, 상기 제1 아미노산은 N이고, 상기 제2 아미노산은 A, G, M, P, Q, S, 및 T로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
184. 제131 또는 제132 구현예에 있어서, 상기 제1 아미노산은 P이고, 상기 제2 아미노산은 S, T, N, G, A, K, F, V, L, H, I, M, K 및 R로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
185. 제131 또는 제132 구현예에 있어서, 상기 제1 아미노산은 Q이고, 상기 제2 아미노산은 A, N, G, S, T 및 W로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
186. 제131 또는 제132 구현예에 있어서, 상기 제1 아미노산은 S이고, 상기 제2 아미노산은 A, F, G, L, M, N, P, Q, R, T 및 V로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
187. 제131 또는 제132 구현예에 있어서, 상기 제1 아미노산은 T이고, 상기 제2 아미노산은 A, F, G, M, N, Q, V, W 및 S로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
188. 제131 또는 제132 구현예에 있어서, 상기 제1 아미노산은 V이고, 상기 제2 아미노산은 P, S 및 T로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
189. 제131 또는 제132 구현예에 있어서, 상기 제1 아미노산은 W이고, 상기 제2 아미노산은 P, H, Q 및 R로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
190. 제131 구현예에 있어서, 상기 제1 아미노산은 A이고, 상기 제2 및 제3 아미노산은 F, G, L, M, N, Q, S, T 및 V로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
191. 제131 구현예에 있어서, 상기 제1 아미노산은 F이고, 상기 제2 및 제3 아미노산은 A, G, P, S 및 T로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
192. 제131 구현예에 있어서, 상기 제1 아미노산은 G이고, 상기 제2 및 제3 아미노산은 A, M, N, P, Q, S 및 T로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
193. 제131 구현예에 있어서, 상기 제1 아미노산은 I이고, 상기 제2 및 제3 아미노산은 P, R 및 K로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물
194. 제131 구현예에 있어서, 상기 제1 아미노산은 K이고, 상기 제2 및 제3 아미노산은 R, I, M 및 P로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
195. 제131 구현예에 있어서, 상기 제1 아미노산은 A이고, 상기 제2 및 제3 아미노산은 A, G, P, S 및 T로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
196. 제131 구현예에 있어서, 상기 제1 아미노산은 M이고, 상기 제2 및 제3 아미노산은 A, G, K, N, P, R, S 및 T로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
197. 제131 구현예에 있어서, 상기 제1 아미노산은 N이고, 상기 제2 및 제3 아미노산은 A, G, M, P, Q, S 및 T로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
198. 제131 구현예에 있어서, 상기 제1 아미노산은 P이고, 상기 제2 및 제3 아미노산은 G, S, T, A, V, R, M, K, 및 N으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
199. 제131 구현예에 있어서, 상기 제1 아미노산은 Q이고, 상기 제2 및 제3 아미노산은 A, N, G, P, S 및 T로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
200. 제131 구현예에 있어서, 상기 제1 아미노산은 R이고, 상기 제2 및 제3 아미노산은 I, K, M, P, S 및 W로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
201. 제131 구현예에 있어서, 상기 제1 아미노산은 S이고, 상기 제2 및 제3 아미노산은 A, F, G, L, N, P, Q, R, T, V 및 M로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
202. 제131 구현예에 있어서, 상기 제1 아미노산은 T이고, 상기 제2 및 제3 아미노산은 A, F, G, M, N, P, Q, S 및 V로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
203. 제131 구현예에 있어서, 상기 제1 아미노산은 V이고, 상기 제2 및 제3 아미노산은 P, A, S 및 T로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
204. 제131 구현예에 있어서, 상기 제1 아미노산은 W이고, 상기 제2 및 제3 아미노산은 P, H, Q 및 R로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
205. 제131 구현예에 있어서, 상기 약학적 제제는 네 개의 아미노산을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
206. 제131 구현예에 있어서, 상기 약학적 제제는 다섯 개의 아미노산을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물,
207. 제131 구현예에 있어서, 상기 약학적 제제는 여섯 개의 아미노산을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
208. 제131 구현예에 있어서, 상기 약학적 제제는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 개의 상이한 아미노산 및 하나 이상의 생활성제를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
209. 제131 내지 제208 구현예 중 어느 하나에 있어서, 상기 약학적 제제의 pH는 적어도 약 2, 2.25, 2.5, 2.75, 3, 3.25, 3.5, 3.75, 4, 4.25, 4.5, 4.75, 5, 5.25, 5.5, 5.75, 6, 6.25, 6.5, 6.75, 7, 7.25, 7.5, 7.75, 8, 8.25, 8.5, 8.75, 9, 9.25, 9.5, 9.75, 10, 10.25, 10.5, 10.75, 11, 11.25, 11.5, 11.75, 12인 것을 특징으로 하는 조성물.
210. 제131 내지 제208 구현예 중 어느 하나에 있어서, 상기 약학적 제제의 pH는 약 2 내지 약 12, 약 3 내지 약 11, 약 4 내지 약 10, 약 5 내지 약 9, 약 6 내지 약 8, 약 6 내지 약 7, 약 6 내지 약 9, 약 6 내지 약 10, 약 5 내지 약 6, 약 5 내지 약 7, 약 5 내지 약 8, 약 4 내지 약 9, 약 4 내지 약 8, 약 4 내지 약 7, 약 4 내지 약 6, 약 4 내지 약 5, 약 3 내지 약 10, 약 3 내지 약 9, 약 3 내지 약 8, 약 3 내지 약 7, 약 3 내지 약 6, 약 3 내지 약 5, 약 3 내지 약 4, 약 2 내지 약 11, 약 2 내지 약 10, 약 2 내지 약 9, 약 2 내지 약 8, 약 2 내지 약 7, 약 2 내지 약 6, 약 2 내지 약 5, 약 2 내지 약 4, 약 2 내지 약 3, 약 7 내지 약 8, 약 7 내지 약 9, 약 7 내지 약 10, 약 7 내지 약 11, 약 7 내지 약 12, 약 8 내지 약 9, 약 8 내지 약 10, 약 8 내지 약 11, 약 8 내지 약 12, 약 9 내지 약 10, 약 9 내지 약 11, 약 9 내지 약 12, 약 10 내지 약 11, 약 10 내지 약 12 또는 약 11 내지 약 12인 것을 특징으로 하는 조성물.
211. 제131 구현예에 있어서, 상기 단백질 농도는 1% (w/v), 2% (w/v), 3% (w/v), 4% (w/v), 5% (w/v), 6% (w/v), 7% (w/v), 8% (w/v), 9% (w/v), 10% (w/v), 11% (w/v), 12% (w/v), 13% (w/v), 14% (w/v), 15% (w/v), 16% (w/v), 17% (w/v), 18% (w/v), 19% (w/v), 20% (w/v), 21% (w/v), 22% (w/v), 23% (w/v), 24% (w/v), 25% (w/v), 26% (w/v), 27% (w/v), 28% (w/v), 29% (w/v), 30% (w/v), 31% (w/v), 32% (w/v), 33% (w/v), 34% (w/v), 35% (w/v), 36% (w/v), 37% (w/v), 38% (w/v), 39% (w/v), 40% (w/v), 45% (w/v) 또는 50% (w/v)인 것을 특징으로 하는 조성물.
212. 제131 구현예에 있어서, 상기 단백질 농도는 적어도 약 0.001 mg/ml, 0.005 mg/ml, 0.01 mg/ml, 0.05 mg/ml, 0.1 mg/ml, 0.5 mg/ml, 1 mg/ml, 1.5 mg/ml, 2 mg/ml, 2.5 76 of 160 mg/ml, 3 mg/ml, 3.5 mg/ml, 4 mg/ml, 4.5 mg/ml, 5 mg/ml, 5.5 mg/ml, 6 mg/ml, 6.5 mg/ml, 7 mg/ml, 7.5 mg/ml, 8 mg/ml, 8.5 mg/ml, 9 mg/ml, 9.5 mg/ml, 10 mg/ml, 11 mg/ml, 12 mg/ml, 13 mg/ml, 14 mg/ml, 15 mg/ml, 16 mg/ml, 17 mg/ml, 18 mg/ml, 19 mg/ml, 20 mg/ml, 21 mg/ml, 22 mg/ml, 23 mg/ml, 24 mg/ml, 25 mg/ml, 30 mg/ml, 35 mg/ml, 35 mg/ml, 40 mg/ml, 45 mg/ml, 50 mg/ml, 55 mg/ml, 60 mg/ml, 65 mg/ml, 65 mg/ml, 70 mg/ml, 75 mg/ml, 80 mg/ml, 85 mg/ml, 90 mg/ml, 95 mg/ml, 100 mg/mL, 105 mg/ml, 110 mg/ml, 115 mg/ml, 120 mg/ml, 125 mg/ml, 130 mg/ml, 135 mg/ml, 140 mg/ml, 145 mg/ml, 150 mg/ml, 155 mg/ml, 160 mg/ml, 165 mg/ml, 170 mg/ml, 175 mg/ml, 180 mg/ml, 185 mg/ml, 190 mg/ml, 195 mg/ml, 200 mg/ml, 205 mg/ml, 210 mg/ml, 215 mg/ml, 220 mg/ml, 225 mg/ml, 230 mg/ml, 235 mg/ml, 240 mg/ml, 245 mg/ml, 250 mg/ml, 250 mg/ml, 255 mg/ml, 260 mg/ml, 265 mg/ml, 270 mg/ml, 275 mg/ml, 280 mg/ml, 285 mg/ml, 290 mg/ml, 295 mg/ml, 300 mg/mL 305 mg/ml, 310 mg/ml, 315 mg/ml, 320 mg/ml, 325 mg/ml, 330 mg/ml, 335 mg/ml, 340 mg/ml, 345 mg/ml, 350 mg/ml, 355 mg/ml, 360 mg/ml, 365 mg/ml, 370 mg/ml, 375 mg/ml, 380 mg/ml, 385 mg/ml, 390 mg/ml, 395 mg/ml 또는 400 mg/ml인 것을 특징으로 하는 조성물.
213. 제131 구현예에 있어서, 상기 단백질 농도는 약 50 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 55 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 60 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 65 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 65 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 70 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 75 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 80 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 85 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 90 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 95 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 100 mg/mL 내지 약 400 mg/ml, 105 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 110 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 115 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 120 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 125 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 130 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 135 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 140 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 145 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 150 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 155 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 160 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 165 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 170 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 175 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 180 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 185 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 190 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 195 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 200 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 205 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 210 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 215 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 220 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 225 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 230 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 235 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 240 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 245 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 250 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 250 mg/ml 내지 약 400 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 255 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 260 mg/m 내지 약 400 mg/ml l, 265 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 270 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 275 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 280 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 285 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 290 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 295 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 300 mg/mL 내지 약 400 mg/ml, 305 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 310 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 315 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 320 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 325 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 330 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 335 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 340 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 345 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 350 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 355 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 360 mg/ml 내지 약 400 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 365 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 370 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 375 mg/ml, 380 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 385 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 390 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 395 mg/ml 내지 약 400 mg/ml 또는 400 mg/ml 범위 내인 것을 특징으로 하는 조성물.
214. 제131 구현예에 있어서, 상기 단백질 농도는 적어도 100 mg/ml 내지 약 300 mg/ml, 150 mg/ml 내지 약 300 mg/ml, 200 mg/ml 내지 약 300 mg/ml, 250 mg/ml 내지 약 300 mg/ml, 150 mg/ml 내지 약 300 mg/mL, 150 mg/ml 내지 약 250 mg/ml, 150 mg/ml 내지 약 200 mg/ml 또는 200 mg/ml 내지 약 300 mg/ml인 것을 특징으로 하는 조성물.
215. 제131 구현예에 있어서, 상기 약학적 제제는 두 개 이상의 상이한 단백질을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
216. 제215 구현예에 있어서, 상기 두 개 이상의 상이한 단백질은 적어도 약 100 mg/ml, 또는 적어도 약 130 mg/ml, 150 mg/ml, 200 mg/ml, 250 mg/ml, 300 mg/mL 또는 적어도 400 mg/ml, 적어도 약 50 mg/ml, 55 mg/ml, 60 mg/ml, 65 mg/ml, 65 mg/ml, 70 mg/ml, 75 mg/ml, 80 mg/ml, 85 mg/ml, 90 mg/ml, 95 mg/ml, 100 mg/mL, 105 mg/ml, 110 mg/ml, 115 mg/ml, 120 mg/ml, 125 mg/ml, 130 mg/ml, 135 mg/ml, 140 mg/ml, 145 mg/ml, 150 mg/ml, 155 mg/ml, 160 mg/ml, 165 mg/ml, 170 mg/ml, 175 mg/ml, 180 mg/ml, 185 mg/ml, 190 mg/ml, 195 mg/ml, 200 mg/ml, 205 mg/ml, 210 mg/ml, 215 mg/ml, 220 mg/ml, 225 mg/ml, 230 mg/ml, 235 mg/ml, 240 mg/ml, 245 mg/ml, 250 mg/ml, 250 mg/ml, 255 mg/ml, 260 mg/ml, 265 mg/ml, 270 mg/ml, 275 mg/ml, 280 mg/ml, 285 mg/ml, 290 mg/ml, 295 mg/ml, 300 mg/mL 305 mg/ml, 310 mg/ml, 315 mg/ml, 320 mg/ml, 325 mg/ml, 330 mg/ml, 335 mg/ml, 340 mg/ml, 345 mg/ml, 350 mg/ml, 355 mg/ml, 360 mg/ml, 365 mg/ml, 370 mg/ml, 375 mg/ml, 380 mg/ml, 385 mg/ml, 390 mg/ml, 395 mg/ml 또는 400 mg/ml의 농도를 가지는 것을 특징으로 하는 조성물.
217. 제215 구현예에 있어서, 상기 두 개 이상의 상이한 단백질은 약 50 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 55 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 60 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 65 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 65 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 70 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 75 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 80 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 85 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 90 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 95 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 100 mg/mL 내지 약 400 mg/ml, 105 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 110 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 115 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 120 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 125 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 130 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 135 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 140 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 145 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 150 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 155 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 160 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 165 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 170 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 175 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 180 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 185 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 190 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 195 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 200 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 205 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 210 mg/ml 내지 약 400 78 of 160 mg/ml, 215 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 220 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 225 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 230 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 235 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 240 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 245 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 250 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 250 mg/ml 내지 약 400 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 255 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 260 mg/m 내지 약 400 mg/ml l, 265 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 270 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 275 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 280 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 285 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 290 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 295 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 300 mg/mL 내지 약 400 mg/ml, 305 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 310 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 315 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 320 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 325 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 330 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 335 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 340 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 345 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 350 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 355 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 360 mg/ml 내지 약 400 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 365 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 370 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 375 mg/ml, 380 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 385 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 390 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 395 mg/ml 내지 약 400 mg/ml 또는 400 mg/ml의 범위의 농도를 가지는 것을 특징으로 하는 조성물.
218. 제215 구현예에 있어서, 상기 두 개 이상의 상이한 단백질은 적어도 100 mg/ml 내지 약 300 mg/ml, 150 mg/ml 내지 약 300 mg/ml, 200 mg/ml 내지 약 300 mg/ml, 250 mg/ml 내지 약 300 mg/ml, 150 mg/ml 내지 약 300 mg/mL, 150 mg/ml 내지 약 250 mg/ml, 150 mg/ml 내지 약 200 mg/ml or 200 mg/ml 내지 약 300 mg/ml의 농도를 가지는 것을 특징으로 하는 조성물.
219. 제131 내지 제208 구현예에 있어서, 각각의 아미노산의 농도는 약 0.01% 내지 약 25%, 0.02% 내지 약 25%, 0.05% 내지 약 25%, 0.075% 내지 약 25%, 0.2% 내지 약 25%, 0.3% 내지 약 25%, 0.4% 내지 약 25%, 0.5% 내지 약 25%, 0.6% 내지 약 25%, 0.7% 내지 약 25%, 0.8% 내지 약 25%, 0.9% 내지 약 25%, 1% 내지 약 25%, 1.5% 내지 약 25%, 1.75% 내지 약 25%, 2% 내지 약 25%, 2.25% 내지 약 25%,, 2.5% 내지 약 25%,, 2.75% 내지 약 25%,, 3% 내지 약 25%, 3.25% 내지 약 25%, 3.5% 내지 약 25%, 3.75% 내지 약 25%, 4% 내지 약 25%, 4.25% 내지 약 25%, 4.5% 내지 약 25%, 4.75% 내지 약 25%, 5% 내지 약 25%, 5.25% 내지 약 25%, 5.5% 내지 약 25%, 5.75% 내지 약 25%, 6% 내지 약 25%, 6.25% 내지 약 25%, 6.5% 내지 약 25%, 6.75% 내지 약 25%, 7% 내지 약 25%, 7.25% 내지 약 25%, 7.5% 내지 약 25%, 7.75% 내지 약 25%, 8% 내지 약 25%, 8.25% 내지 약 25%, 8.5% 내지 약 25%, 8.75% 내지 약 25%, 9% 내지 약 25%, 9.25% 내지 약 25%, 9.5% 내지 약 25%, 9.75% 내지 약 25%, 10% 내지 약 25%, 10.25% 내지 약 25%, 10.5% 내지 약 25%, 10.75% 내지 약 25%, 11% 내지 약 25%, 11.25% 내지 약 25%, 11.5% 내지 약 25%, 11.75% 내지 약 25%, 12% 내지 약 25%, 12.25% 내지 약 25%, 12.5% 내지 약 25%, 12.75% 내지 약 25%, 13% 내지 약 25%, 13.25% 내지 약 25%, 13.5% 내지 약 25%, 13.75% 내지 약 25%, 14% 내지 약 25%, 14.25% 내지 약 25%, 14.5% 내지 약 25%, 14.75% 내지 약 25%, 15% 내지 약 25%, 15.25% 내지 약 25%, 15.5% 내지 약 25%, 15.75% 내지 약 25%, 16% 내지 약 25%, 16.25% 내지 약 25%, 16.5% 내지 약 25%, 16.75% 내지 약 25%, 17% 내지 약 25%, 17.25% 내지 약 25%, 17.5% 내지 약 25%, 17.75% 내지 약 25%, 18% 내지 약 25%, 18.25% 내지 약 25%, 18.5% 내지 약 25%, 18.75% 내지 약 25%, 19% 내지 약 25%, 19.25% 내지 약 25%, 19.5% 내지 약 25%, 19.75% 내지 약 25%, 20% 내지 약 25%, 20.25% 내지 약 25%, 20.5% 내지 약 25%, 20.75% 내지 약 25%, 5% 내지 약 20%, 6% 내지 약 20%, 7% 내지 약 20%, 8% 내지 약 20%, 9% 내지 약 20%, 10% 내지 약 20%, 11% 내지 약 20%, 12% 내지 약 20%, 13%, 내지 약 20%, 14% 내지 약 20%, 15% 내지 약 20%, 5% 내지 약 15%, 6% 내지 약 15%, 7% 내지 약 15%, 8% 내지 약 15%, 9% 내지 약 15%, 10% 내지 약 15%, 11% 내지 약 15%, 12% 내지 약 15%, 13%, 내지 약 15%, 14% 내지 약 15% (w/v)인 것을 특징으로 하는 조성물.
220. 제131 내지 제208 구현예 중 어느 하나에 있어서, 각각의 아미노산의 농도는 약 1 mg/ml 내지 약 100 mg/ml 사이, 또는 약 1 mg/ml 내지 약 20 mg/ml 사이, 또는 약 1.5 mg/ml 내지 약 10 mg/ml 사이, 또는 약 2 mg/ml 내지 약 10 mg/ml 사이, 또는 약 3 mg/ml 내지 약 8 mg/ml 사이, 또는 1 mg/ml 내지 약 100 mg/ml 사이, 또는 1 mg/ml 내지 약 20 mg/ml 사이, 또는 1.5 mg/ml 내지 약 10 mg/ml 사이, 또는 2 mg/ml 내지 약 10 mg/ml 사이, 또는 3 mg/ml 내지 약 8 mg/ml 사이인 것을 특징으로 하는 조성물.
221. 제131 내지 제208 구현예 중 어느 하나에 있어서, 각각의 아미노산의 농도는 약 0.13 내지 약 30 mg/ml 사이인 것을 특징으로 하는 조성물.
222. 제131 내지 제208 구현예 중 어느 하나에 있어서, 각각의 아미노산의 농도는 적어도 약 0.01 mg/ml, 0.1 mg/ml, 0.5 mg/ml, 1 mg/ml, 2 mg/ml, 3 mg/ml, 4 mg/ml, 5 mg/ml, 6 mg/ml, 7 mg/ml, 8 mg/ml, 9 mg/ml, 10 mg/ml, 11 mg/ml, 12 mg/ml, 13 mg/ml, 14 mg/ml, 15 mg/ml, 16 mg/ml, 17 mg/ml, 18 mg/ml, 19 mg/ml, 20 mg/ml, 21 mg/ml, 22 mg/ml, 23 mg/ml, 24 mg/ml, 25 mg/ml, 26 mg/ml, 27 mg/ml, 28 mg/ml, 29 mg/ml, 30 mg/ml, 31 mg/ml, 32 mg/ml, 33 mg/ml, 34 mg/ml, 35 mg/ml, 36 mg/ml, 37 mg/ml, 38 mg/ml, 39 mg/ml, 40 mg/ml, 41 mg/ml, 42 mg/ml, 43 mg/ml, 44 mg/ml, 45 mg/ml, 46 mg/ml, 47 mg/ml, 48 mg/ml, 49 mg/ml, 50 mg/ml, 51 mg/ml, 52 mg/ml, 53 mg/ml, 54 mg/ml, 55 mg/ml, 56 mg/ml, 57 mg/ml, 58 mg/ml, 59 mg/ml, 60 mg/ml, 61 mg/ml, 62 mg/ml, 63 mg/ml, 64 mg/ml, 65 mg/ml, 66 mg/ml, 67 mg/ml, 68 mg/ml, 69 mg/ml, 70 mg/ml, 71 mg/ml, 72 mg/ml, 73 mg/ml, 74 mg/ml, 75 mg/ml, 76 mg/ml, 77 mg/ml, 78 mg/ml, 79 mg/ml, 80 mg/ml, 81 mg/ml, 82 mg/ml, 83 mg/ml, 84 mg/ml, 85 mg/ml, 86 mg/ml, 87 mg/ml, 88 mg/ml, 89 mg/ml, 90 mg/ml, 91 mg/ml,92 mg/ml, 93 mg/ml, 94 mg/ml, 95 mg/ml, 96 mg/ml, 97 mg/ml, 98 mg/ml, 99 mg/ml, 100 mg/ml, 105 mg/ml, 110 mg/ml, 115 mg/ml, 120 mg/ml, 125 mg/ml, 130 mg/ml, 135 mg/ml, 140 mg/ml, 145 mg/ml, 150 mg/ml, 155 mg/ml, 160 mg/ml, 165 mg/ml, 170 mg/ml, 175 mg/ml, 180 mg/ml, 185 mg/ml, 190 mg/ml, 195 mg/ml, 200 mg/ml, 210 mg/ml, 220 mg/ml, 225 mg/ml, 230 mg/ml, 240 mg/ml, 250 mg/ml, 260 mg/ml, 270 mg/ml, 280 mg/ml, 290 mg/ml, 300 mg/ml, 325 mg/ml, 350 mg/ml, 375 mg/ml 또는 400 mg/ml인 것을 특징으로 하는 조성물.
223. 제131 또는 제215 구현예에 있어서, 상기 단백질은 천연 비변형 단백질에 대하여 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90% 또는 적어도 95%의 생물학적 활성을 가지는 것을 특징으로 하는 조성물.
224. 제131 또는 제215 구현예에 있어서, 상기 단백질은 천연 비변형 단백질에 대하여 약 10% 내지 약 100%, 약 20% 내지 약 100%, 약 30% 내지 약 100%, 약 40% 내지 약 100%, 약 50% 내지 약 100%, 약 60% 내지 약 100%, 약 70% 내지 약 100%, 약 80% 내지 약 100%, 약 10% 내지 약 90%, 약 20% 내지 약 90%, 약 30% 내지 약 90%, 약 40% 내지 약 90%, 약 50% 내지 약 90%, 약 60% 내지 약 90%, 약 70% 내지 약 90%, 약 10% 내지 약 80%, 약 20% 내지 약 80%, 약 30% 내지 약 80%, 약 40% 내지 약 80%, 약 50% 내지 약 80%, 또는 약 60% 내지 약 80%, 약 10% 내지 약 70%, 약 20% 내지 약 70%, 약 30% 내지 약 70%, 약 40% 내지 약 70%, 또는 약 50% 내지 약 70%의 생물학적 활성을 가지는 것을 특징으로 하는 조성물.
225. 제131 또는 제215 구현예에 있어서, 상기 단백질은 인간 또는 동물에 적어도 0.001 mg/kg/일, 적어도 0.01 mg/kg/일, 적어도 0.1 mg/kg/일, 적어도 1.0 mg/kg/일, 적어도 5.0 mg/kg/일, 적어도 10 mg/kg/일, 적어도 15 mg/kg/일, 적어도 20 mg/kg/일, 적어도 25 mg/kg/일, 적어도 30 mg/kg/일, 적어도 35 mg/kg/일, 적어도 40 mg/kg/일, 적어도 45 mg/kg/일, 또는 적어도 50 mg/kg/일의 투여량 범위, 또는 약 0. 001 mg/kg/일 내지 약 100 mg/kg/일의 범위 또는 약 0.001 mg/kg/일 내지 약 10 mg/kg/일, 약 0.001 mg/kg/일 내지 약 15 mg/kg/일, 약 0.001 mg/kg/일 내지 약 20 mg/kg/일, 약 0.001 mg/kg/일 내지 약 25 mg/kg/일, 약 0.001 mg/kg/일 내지 약 30 mg/kg/일, 약 0.001 mg/kg/일 내지 약 35 mg/kg/일, 약 0.001 mg/kg/일 내지 약 40 mg/kg/일, 약 0.001 mg/kg/일 내지 약 45 mg/kg/일, 약 0.001 mg/kg/일 내지 약 50 mg/kg/일, 약 0.001 mg/kg/일 내지 약 75 mg/kg/일, 또는 약 0.001 mg/kg/일 내지 약 100 mg/kg/일의 범위로 투여되는 것을 특징으로 하는 조성물.
226. 제131 또는 제215 구현예에 있어서, 상기 단백질은 인간 또는 동물에 적어도 0.001 mg, 0.005 mg, 0.001 mg, 0.05 mg, 0.01 mg, 0.5 mg, 0.1 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg, 11 mg, 12 mg, 13 mg, 14 mg, 15 mg, 16 mg, 17 mg, 18 mg, 19 mg, 20 mg, 21 mg, 22 mg, 23 mg, 24 mg, 25 mg, 26 mg, 27 mg, 28 mg,29 mg, 30 mg, 31 mg, 32 mg, 33 mg, 34 mg, 35 mg, 36 mg, 37 mg, 38 mg, 39 mg, 40 mg, 41 mg, 42 mg, 43 mg, 44 mg, 45 mg, 46 mg, 50 mg, 51 mg, 52 mg, 53 mg, 54 mg, 55 mg, 56 mg, 57 mg, 58 mg, 59 mg, 60 mg, 61 mg, 62 mg, 63 mg, 64 mg, 65 mg, 66 mg, 67 mg, 68 mg, 69 mg, 70 mg, 71 mg, 72 mg, 73 mg, 74 mg,75 mg, 76 mg, 77 mg, 78 mg, 79 mg, 80 mg, 81 mg, 82 mg, 83 mg, 84 mg, 85 mg, 86 mg, 87 mg, 88 mg, 89 mg, 90 mg, 91 mg, 92 mg, 93 mg, 94 mg, 95 mg, 96 mg, 97 mg, 98 mg, 99 mg, 100 mg, 101 mg, 102 mg, 103 mg, 104 mg, 105 mg, 106 mg, 107 mg, 108 mg, 109 mg, 110 mg, 111 mg, 112 mg, 113 mg, 114 mg, 115 mg, 116 mg, 117 mg, 118 mg, 119 mg, 120 mg, 121 mg, 122 mg, 123 mg, 124 mg, 125 mg, 126 mg, 127 mg, 128 mg, 129 mg, 130 mg, 131 mg, 132 mg, 133 mg, 134 mg, 135 mg, 1 36 mg, 137 mg, 138 mg, 139 mg, 140 mg, 141 mg, 142 mg, 143 mg, 144 mg, 145 mg, 146 mg, 150 mg, 151 mg, 152 mg, 153 mg, 154 mg, 155 mg, 156 mg, 157 mg, 158 mg, 159 mg, 160 mg, 161 mg, 162 mg, 163 mg, 164 mg, 165 mg, 166 mg, 167 mg, 168 mg, 169 mg, 170 mg, 171 mg, 172 mg, 173 mg, 174 mg, 175 mg, 176 mg, 177 mg, 178 mg, 179 mg, 180 mg, 181 mg, 182 mg, 183 mg, 184 mg, 185 mg, 186 mg, 187 mg, 188 mg, 189 mg, 190 mg, 191 mg, 192 mg, 193 mg, 194 mg, 195 mg, 196 mg, 197 mg, 198 mg, 199 mg, 200 mg, 201 mg, 202 mg, 203 mg, 204 mg, 205 mg, 206 mg, 207 mg, 208 mg, 209 mg, 210 mg, 211 mg, 212 mg, 213 mg, 214 mg, 215 mg, 216 mg, 217 mg, 218 mg, 219 mg, 220 mg, 221 mg, 222 mg, 223 mg, 224 mg, 225 mg, 226 mg, 227 mg, 228 mg, 229 mg, 230 mg, 231 mg, 232 mg, 233 mg, 234 mg, 235 mg, 236 mg, 237 mg, 238 mg, 329 mg, 240 mg, 241 mg, 242 mg, 243 mg, 244 mg, 245 mg, 246 mg, 250 mg, 251 mg, 252 mg, 253 mg, 254 mg, 255 mg, 256 mg, 257 mg, 258 mg, 259 mg, 260 mg, 261 mg, 262 mg, 263 mg, 264 mg, 265 mg, 266 mg, 267 mg, 268 mg, 269 mg, 270 mg, 271 mg, 272 mg, 273 mg, 274 mg, 275 mg, 276 mg, 277 mg, 278 mg, 279 mg, 280 mg, 281 mg, 282 mg, 283 mg, 284 mg, 285 mg, 286 mg, 287 mg, 288 mg, 289 mg, 290 mg, 291 mg, 292 mg, 293 mg, 294 mg, 295 mg, 296 mg, 297 mg, 298 mg, 299 mg, 300 mg, 310 mg, 320 mg, 330 mg, 340 mg, 350 mg, 360 mg, 370 mg, 380 mg, 390 mg, 400 mg, 410 mg, 420 mg, 430 mg, 440 mg, 450 mg, 460 mg, 470 mg, 480 mg, 490 mg 또는 500 mg의 농도로 투여되는 것을 특징으로 하는 조성물.
227. 제131 또는 제215 구현예에 있어서, 상기 하나 이상의 단백질은 연장된 반감기 또는 지속형 단백질인 것을 특징으로 하는 조성물.
228. 제1 또는 제215 구현예에 있어서, 상기 하나 이상의 단백질은 수용성 폴리머에 결합되는 것을 특징으로 하는 조성물.
229. 제228 구현예에 있어서, 상기 결합은 제거가능한 또는 안정한 결합인 것을 특징으로 하는 조성물.
230. 제228 구현예에 있어서, 상기 수용성 폴리머는 탄수화물, 폴리사카라이드, 풀룰란, 키토산, 히알루론산, 콘드로이틴 황산염, 데르마탄 황산염, 전분, 덱스트란, 카복시메틸-덱스트란, 폴리알킬렌 옥사이드 (PAO), 폴리알킬렌 글리콜 (PAG), 폴리프로필렌 글리콜 (PPG), 폴리옥사졸린, 폴리아크릴로일모르폴린, 폴리비닐알콜 (PVA), 폴리에틸렌글리콜 (PEG), 분지형 PEG, 폴리PEG.RTM, 폴리시알산 (PSA), 전분, 히드록시알킬 전분 (HAS), 히드록시에틸 전분 (HES), 폴리카복실레이트, 폴리비닐피롤리돈, 폴리포스파젠, 폴리옥사졸린, 폴리에틸렌-코말레산 무수물, 폴리스티렌-코-말레산 무수물, 폴리(1-히드록시메틸에틸렌 히드록시메틸포르말) (PHF), 2-메타크릴로일옥시-2'-에틸트리메틸암모늄포스페이트 (MPC)로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
231. 제228 구현예에 있어서, 상기 단백질-수용성 폴리머 컨쥬게이트는 천연 비변형 단백질에 대하여 적어도 50%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%,57%, 58%, 59%, 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%, 68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 100%, 110%, 120%, 130%, 140% 또는 150%의 생물학적 활성을 가지는 것을 특징으로 하는 조성물.
232. 제228 또는 제230 구현예에 있어서, 상기 수용성 폴리머는 약 1,000 kD 내지 약 150,000 kD, 약 2,000 kD 내지 약 125,000 kD, 약 3,000 kD 내지 약 100,000 kD, 약 4,000 kD 내지 약 100,000 kD, 약 5,000 kD 내지 약 100,000 kD, 약 10,000 kD 내지 약 100,000 kD, 약 15,000 kD 내지 약 100,000 kD, 약 20,000 kD 내지 약 100,000 kD, 약 25,000 kD 내지 약 100,000 kD, 약 30,000 kD 내지 약 100,000 kD, 약 35,000 kD 내지 약 100,000 kD, 약 40,000 kD 내지 약 100,000 kD, 약 50,000 kD 내지 약 1000,000 kD인 것을 특징으로 하는 조성물.
233. 제228 또는 제230 구현예에 있어서, 상기 수용성 폴리머는 적어도 250 kD, 500 kD, 750 kD, 1000 kD, 1,250 kD, 1500 kD, 1,750 kD, 2,000 kD, 2,500 kD, 3,000 kD, 3,500 kD, 4,000 kD, 4,500 kD, 5,000 kD 5,500 kD, 6,000 kD, 6,500 kD, 7,000 kD, 7,500 kD, 8,000 kD, 8,500 kD, 9,000 kD, 9500 kD, 10,000 kD, 11,000 kD, 12,000 kD, 13,000 kD, 14,000 kD, 15,000 kD, 16,000 kD, 17,000 kD, 18,000 kD, 19,000 kD, 20,000 kD, 25,000 kD, 30,000 kD, 35,000 kD, 40,000 kD, 45,000 kD, 50,000 kD, 60,000 kD, 70,000 kD, 80,000 kD, 90,000 kD, 100,00 kD, 110,000 kD, 120,000 kD, 130,000 kD, 140,000 kD 또는 150,000 kD인 것을 특징으로 하는 조성물.
234. 제227 구현예에 있어서, 상기 연장된 반감기 단백질은 융합 단백질, 아미노산 치환을 가지는 단백질, 변형된 탄수화물 절단 단백질은 가지는 단백질인 것을 특징으로 하는 조성물.
235. 제131 내지 제133, 제135 내지 제137, 및 제139 구현예 중 어느 하나에 있어서, 상기 용액의 점도는 250 mpas, 200 mpas, 150 mpas, 100 mpas, 90 mpas, 80 mpas, 70 mpas, 60 mpas, 50 mpas, 40 mpas, 30 mpas, 25 mpas, 24 mpas, 23 mpas, 22 mpas, 21 mpas, 20 mpas, 19 mpas, 18 mpas, 17 mpas, 16 mpas, 15 mpas, 14 mpas, 13 mpas, 12 mpas, 11 mpas, 10 mpas, 9 mpas, 8 mpas, 7 mpas, 6 mpas, 5 mpas, 4 mpas, 3 mpas, 2 mpas 또는 1 mpas 미만인 것을 특징으로 하는 조성물.
236. 제131 내지 제133, 제135 내지 제137, 및 제139 구현예 중 어느 하나에 있어서, 상기 용액의 점도는 250 cP, 200 cP, 150 cP, 100 cP, 90 cP, 80 cP, 70 cP, 60 cP, 50 cP, 40 cP, 30 cP, 25 cP, 24 cP, 23 cP, 22 cP, 21 cP, 20 cP, 19 cP, 18 cP, 17 cP, 16 cP, 15 cP, 14 cP, 13 cP, 12 cP, 11 cP, 10 cP, 9 cP, 8 cP, 7 cP, 6 cP, 5 cP, 4 cP, 3 v, 2 cP, 또는 1 cP 미만인 것을 특징으로 하는 조성물.
237. 제131 내지 제133 구현예 중 어느 하나에 있어서, 상기 단백질의 농도는 상기 약학적 제제 내에서 상용가능한 치료제 내 단백질 용량 보다 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 100%, 105110%, 115%, 120%, 125%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190%, 200%, 210%, 220%, 230%, 240%, 250%, 260%, 270%, 280%, 290%, 300%, 310%, 320%, 330%, 340%, 350%, 360%, 370%, 380%, 390%, 400%, 410%, 420%, 430%, 440%, 450%, 460%, 470%, 480%, 490%, 500%, 525%, 550%, 575%, 600%, 625%, 650%, 675%, 700%, 800%, 900%, 1000% 또는 그 이상 증가될 수 있는 것을 특징으로 하는 조성물.
238. 제131 내지 제237 구현예 중 어느 하나에 있어서, 상기 제제는 하나 이상의 부형제를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
239. 제238 구현예에 있어서, 상기 하나 이상의 부형제는 완충제, 장성 조절제, 증량제, 금속 이온, 킬레이트제, 계면활성제, 안정화제, 폴리머, 점도 감소제, 염 및 탄소화물로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
240. 제131 내지 제239 구현예 중 어느 하나에 있어서, 상기 제제는 환자에 경구, 직장내, 질내, 폐내, 비경구, 설하, 비강내 투여되는 것을 특징으로 하는 조성물.
241. 제131 내지 제240 구현예 중 어느 하나에 있어서, 상기 제제는 고체 또는 액체 형태인 것을 특징으로 하는 조성물.
242. 제131 내지 제241 구현예 중 어느 하나에 있어서, 상기 제제는 정제, 캡슐, 겔정, 로젠지, 경구 용해 스트립, 시럽, 경구 현탁액, 에멀젼, 과립, 스프링클 및 펠릿 형태인 것을 특징으로 하는 조성물.
243. 제131 내지 제242 구현예 중 어느 하나에 있어서, 상기 조성물은 약학적 제제 내 제제화된 생활성제를 포함하는 약학적 조성물인 것을 특징으로 하는 조성물.
244. 제243 구현예의 조성물을 포함하는 키트.
245. 제244 구현예에 있어서, 상기 키트는 상기 약학적 조성물 및 설명서를 포함하는 패키지를 포함하는 것을 특징으로 하는 키트.
246. 제244 구현예에 있어서, 상기 키트는 상기 약학적 조성물 및 상기 조성물을 인간 또는 동물에 투여하기 위한 장치를 포함하는 패키지를 포함하는 것을 특징으로 하는 키트.
247. 제246 구현예에 있어서, 상기 장치는 주입가능한 장치인 것을 특징으로 하는 키트.
248. 제247 구현예에 있어서, 상기 주입가능한 장치는 안전 주사기, 분사 펌프, 주입 펌프, 유리 프리필드 주사기, 플라스틱 프리필드 주사기, 펜형 주사기, 자기 주사기 및 바늘없는 주사기로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 키트.
249. 제248 구현예에 있어서, 상기 바늘없는 주사기는 주사기인 것을 특징으로 하는 키트.
250. 제248 구현예에 있어서, 상기 주사기는 액체로 프리필드된 것을 특징으로 하는 제제.
251. 제249 구현예에 있어서, 상기 주사기는 단일 체임버를 가지는 것을 특징으로 하는 키트.
252. 제249 구현예에 있어서, 상기 주사기는 이중 체임버를 가지는 것을 특징으로 하는 키트.
253. 제248 구현예에 있어서, 상기 주사기는 세 개 이상의 체임버를 가지는 것을 특징으로 하는 키트.
254. 제248 내지 제253 구현예 중 어느 하나에 있어서, 조성물이 동결건조된 것을 특징으로 하는 키트.
255. 제131 구현예에 있어서, 상기 단백질은 응고인자 IX이고, 상기 두 개의 상이한 아미노산 중 적어도 하나가 G, P, A, S, T, V 및 N으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
256. 제131 구현예에 있어서, 상기 단백질은 C1 에스테라아제 저해제이고, 상기 두 개의 상이한 아미노산 중 적어도 하나가 K, R, G, A, E, S, T, D, P, V 및 N으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
257. 제151 구현예에 있어서, 상기 항체는 바실릭시맙이고, 상기 두 개의 상이한 아미노산 중 적어도 하나가 N, M, G, I, D, E, V, S, K, P 및 Q로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
258. 제151 구현예에 있어서, 상기 항체는 파니투무맙이고, 상기 두 개의 상이한 아미노산 중 적어도 하나가 G, A, Y, V, P, D 및 M으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
259. 제131 구현예에 있어서, 상기 단백질은 α-갈락토시다아제 A이고, 상기 두 개의 상이한 아미노산 중 적어도 하나가 A, G, P, S, T 및 V로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
260. 제131 구현예에 있어서, 상기 단백질은 β-글루코세레브로시다아제이고, 상기 두 개의 상이한 아미노산 중 적어도 하나가 G, A, P, S, T, V, W, R, N, D, Q, E, I, L, K, M 및 F로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
261. 제151 구현예에 있어서, 상기 항체는 세툭시맙이고, 상기 두 개의 상이한 아미노산 중 적어도 하나가 K, T, V, R, G, M, A, N, D, Q< E, H, I, L, F, P, S, W 및 Y로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
262. 제151 구현예에 있어서, 상기 항체는 리툭시맙이고, 상기 두 개의 상이한 아미노산 중 적어도 하나가 S, G, R, T, A, K, P, V, Q, N, I, M, L, D, E, W 및 Y로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
263. 제131 구현예에 있어서, 상기 리툭시맙을 함유하는 제제의 점도는 P, H, M, T 및 V로부터 선택되는 아미노산의 첨가에 의하여 감소되는 것을 특징으로 하는 조성물.
264. 단백질 및 제제 내 상기 단백질을 안정화할 수 있는 하나 이상의 아미노산을 포함하는 안정한 약학적 제제로서, 상기 단백질은 상기 단백질을 함유하는 상용가능한 치료제 내 단백질 용량보다 큰 농도로 존재하는 것을 특징으로 하는 안정한 약학적 제제.
265. 제264 구현예에 있어서, 상기 약학적 제제는 단백질을 안정화하기 위한 두 개 이상의 상이한 아미노산을 포함하는 것을 특징으로 하는 제제.
266. 제264 또는 제265 구현예에 있어서, 상기 단백질을 안정화하기 위한 아미노산은 G, S, T, A, R, M, K, P 및 N으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제제.
267. 제264 또는 제265 구현예에 있어서, 상기 아미노산 중 적어도 하나는 양전하로 하전된 측쇄를 함유하는 것을 특징으로 하는 제제.
268. 제264 또는 제265 구현예에 있어서, 상기 아미노산 중 적어도 하나는 음전하로 하전된 측쇄를 함유하는 것을 특징으로 하는 제제.
269. 제264 또는 제265 구현예에 있어서, 상기 아미노산 중 적어도 하나는 소수성 측쇄를 함유하는 것을 특징으로 하는 제제.
270. 제264 또는 제265 구현예에 있어서, 상기 아미노산 중 적어도 하나는 극성의 하전되지 않은 측쇄를 함유하는 것을 특징으로 하는 제제.
271. 제264 또는 제265 구현예에 있어서, 상기 두 개의 상이한 아미노산 중 하나는 극성의 하전되지 않은 측쇄를 함유하고, 상기 두 개의 상이한 아미노산 중 다른 하나는 소수성 측쇄를 함유하는 것을 특징으로 하는 제제.
272. 제264 또는 제265 구현예에 있어서, 상기 하나 이상의 아미노산은 I, M, P, S, R, K, E, 및 N으로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 각각은 약 0.1 mg/mL 보다 큰 농도로 존재하는 것을 특징으로 하는 제제.
273. 제264 내지 제272 구현예 중 어느 하나에 있어서, 상기 단백질은 효소, 사이토카인, 신경성장 인자, 항체, 펩티드, 호르몬, 및 DNA-결합 단백질, 백신, 독소 및 앱타머로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제제.
274. 제264 구현예에 있어서, 상기 약학적 제제는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 개의 상이한 아미노산 및 하나 이상의 생활성제를 포함하는 것을 특징으로 하는 제제.
275. 제264 구현예에 있어서, 상기 하나 이상의 단백질은 연장된 반감기 또는 지속형 단백질인 것을 특징으로 하는 제제.
276. 제264 구현예에 있어서, 상기 단백질의 농도는 상기 약학적 제제 내에 상용가능한 치료제 내 단백질 용량보다 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 100%, 105%, 110%, 115%, 120%, 125%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190%, 200%, 210%, 220%, 230%, 240%, 250%, 260%, 270%, 280%, 290%, 300%, 310%, 320%, 330%, 340%, 350%, 360%, 370%, 380%, 390%, 400%, 410%, 420%, 430%, 440%, 450%, 460%, 470%, 480%, 490%, 500%, 525%, 550%, 575%, 600%, 625%, 650%, 675%, 700%, 800%, 900%, 1000% 또는 그 이상 증가될 수 있는 것을 특징으로 하는 제제.
277. 제264 구현예에 있어서, 상기 아미노산의 농도는 적어도 약 0.01%, 0.02%, 0.05%, 0.075%, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.5%, 0.6%, 0.7%, 0.8%, 0.9%, 1%, 1.5%, 1.75%, 2%, 2.25%, 2.5%, 2.75%, 3%, 3.25%, 3.5%, 3.75%, 4%, 4.25%, 4.5%, 4.75%, 5%, 5.25%, 5.5%, 5.75%, 6%,6.25%, 6.5%, 6.75%, 7%, 7.25%, 7.5%, 7.75%, 8%, 8.25%, 8.5%, 8.75%, 9%, 9.25%, 9.5%, 9.75%, 10%, 10.25%, 10.5%, 10.75%, 11%, 11.25%, 11.5%, 11.75%, 12%, 12.25%, 12.5%, 12.75%, 13%, 13.25%, 13.5%, 13.75%, 14%, 14.25%, 14.5%, 14.75%, 15%, 15.25%, 15.5%, 15.75%, 16%, 16.25%, 16.5%, 16.75%, 17%, 17.25%, 17.5%, 17.75%, 18%, 18.25%, 18.5%, 18.75%, 19%, 19.25%, 19.5%, 19.75%, 20%, 20.25%, 20.5%, 20.75%, 21%, 21.25%, 21.5%, 21.75%, 22%, 22.25%, 22.5%,, 22.75%, 23%, 23.25%, 23.5%, 23.75%, 24%, 24.25%, 24.5%, 24.75%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 40%, 또는 그 이상 (w/v)인 것을 특징으로 하는 제제.
278. 제264 내지 제277 구현예 중 어느 하나에 있어서, 상기 제제는 하나 이상의 부형제를 포함하는 것을 특징으로 하는 제제.
279. 제264 내지 제277 구현예 중 어느 하나에 있어서, 상기 제제는 환자에 경구, 직장내, 질내, 폐내, 비경구, 설하, 비강내 투여되는 것을 특징으로 하는 제제.
280. 제264 내지 제279 구현예 중 어느 하나에 있어서, 상기 제제는 고체 또는 액체 형태인 것을 특징으로 하는 제제.
281. 제263 내지 제277 구현예 중 어느 하나에 있어서, 상기 제제는 약학적 제제 내 제제화된 생활성제를 포함하는 약학적 조성물인 것을 특징으로 하는 제제.
282. 제281 구현예의 제제를 포함하는 키트로서, 약학적 조성물, 설명서 및 장치를 포함하는 패키지를 포함하는 키트.
283. 제282 구현예에 있어서, 상기 장치는 주입가능한 장치인 것을 특징으로 하는 키트.
284. 제283 구현예에 있어서, 상기 주입가능한 장치는 안전 주사기, 분사 펌프, 주입 펌프, 유리 프리필드 주사기, 플라스틱 프리필드 주사기, 펜형 주사기, 자기 주사기 및 바늘없는 주사기로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 키트.
285. 제282 내지 제284 구현예 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 동결건조된 것을 특징으로 하는 키트.
286. 약학적 제제 내 단백질을 안정화하기 위한 하나 이상의 아미노산, 및 약학적 제제의 점도를 감소시키기 위한 하나 이상의 아미노산을 포함하는 약학적 제제의 제조 방법으로서,
상기 단백질을 안정화하기 위한 하나 이상의 아미노산 및 상기 약학적 제제의 점도를 감소시키기 위한 하나 이상의 아미노산은 다음 방법을 통하여 확인되고:
(a) 예비제제 특성화;
(b) 고속 대량 스크리닝; 및
(c) 장기 안정성 확인;
상기 확인된 아미노산은 상기 약학적 제제 내에 포함되어 안정성을 제공하고 상기 약학적 제제의 점도를 감소시키는 것을 특징으로 하는 방법.
287. 제286 구현예에 있어서, 상기 약학적 제제는 단백질을 안정화하기 위한 두 개 이상의 상이한 아미노산을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
288. 제286 또는 제287 구현예에 있어서, 상기 단백질을 안정화하기 위한 아미노산은 G, S, T, A, R, M, K, P 및 N으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
289. 제286 또는 제287 구현예에 있어서, 상기 아미노산 중 적어도 하나는 양전하로 하전된 측쇄를 함유하는 것을 특징으로 하는 방법.
290. 제286 또는 제287 구현예에 있어서, 상기 아미노산 중 적어도 하나는 음전하로 하전된 측쇄를 함유하는 것을 특징으로 하는 방법.
291. 제286 또는 제287 구현예에 있어서, 상기 아미노산 중 적어도 하나는 소수성 측쇄를 함유하는 것을 특징으로 하는 방법.
292. 제286 또는 제287 구현예에 있어서, 상기 아미노산 중 적어도 하나는 극성 하전되지 않은 측쇄를 함유하는 것을 특징으로 하는 방법.
293. 제286 또는 제287 구현예에 있어서, 상기 두 개의 상이한 아미노산 중 하나는 극성 하전되지 않은 측쇄를 함유하고, 상기 두 개의 상이한 아미노산 중 다른 하나는 소수성 측쇄를 함유하는 것을 특징으로 하는 방법.
294. 제286 또는 제287 구현예에 있어서, 상기 하나 이상의 아미노산은 I, M, P, S, R, K, E, 및 N으로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 각각은 약 0.1 mg/mL 보다 큰 농도로 존재하는 것을 특징으로 하는 방법.
295. 제286 내지 제292 구현예 중 어느 하나에 있어서, 상기 단백질은 효소, 사이토카인, 신경성장 인자, 항체, 펩티드, 호르몬, 및 DNA-결합 단백질, 백신, 독소 및 앱타머로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
296. 제286 구현예에 있어서, 상기 약학적 제제는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 개의 상이한 아미노산 및 하나 이상의 생활성제를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
297. 제286 구현예에 있어서, 상기 하나 이상의 단백질은 연장된 반감기 또는 지속형 단백질인 것을 특징으로 하는 조성물.
298. 제286 구현예에 있어서, 상기 단백질의 농도는 상기 약학적 제제 내에서 상용가능한 치료제 내 그 단백질 용량 보다 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 100%, 105110%, 115%, 120%, 125%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190%, 200%, 210%, 220%, 230%, 240%, 250%, 260%, 270%, 280%, 290%, 300%, 310%, 320%, 330%, 340%, 350%, 360%, 370%, 380%, 390%, 400%, 410%, 420%, 430%, 440%, 450%, 460%, 470%, 480%, 490%, 500%, 525%, 550%, 575%, 600%, 625%, 650%, 675%, 700%, 800%, 900%, 1000% 또는 그 이상 증가될 수 있는 것을 특징으로 하는 방법.
299. 제286 내지 제298 구현예 중 어느 하나에 있어서, 상기 제제는 하나 이상의 부형제를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
300. 제286 내지 제299 구현예 중 어느 하나에 있어서, 상기 제제는 환자에 경구, 직장내, 질내, 폐내, 비경구, 설하, 비강내 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
301. 제286 내지 제300 구현예 중 어느 하나에 있어서, 상기 제제는 고체 또는 액체 형태인 것을 특징으로 하는 조성물.
302. 제286 내지 제301 구현예 중 어느 하나에 있어서, 상기 제제는 약학적 제제 내 제제화된 생활성제를 포함하는 약학적 조성물인 것을 특징으로 하는 방법.
303. 제302 구현예의 방법을 포함하는 키트로서, 상기 약학적 조성물, 설명서 및 장치를 포함하는 키트.
304. 제303 구현예에 있어서, 상기 장치는 주입가능한 장치인 것을 특징으로 하는 키트.
305. 제304 구현예에 있어서, 상기 주입가능한 장치는 안전 주사기, 분사 펌프, 주입 펌프, 유리 프리필드 주사기, 플라스틱 프리필드 주사기, 펜형 주사기, 자기 주사기 및 바늘없는 주사기로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 키트.
306. 제303 내지 제305 구현예 중 어느 하나에 있어서, 조성물이 동결건조된 것을 특징으로 하는 키트.
307. 질환을 가지는 인간 또는 동물의 치료 방법으로서, 상기 방법은 약학적 제제 내 단백질을 안정화하기 위한 하나 이상의 아미노산 및 약학적 제제의 점도를 감소시키기 위한 하나 이상의 아미노산을 포함하는 약학적 제제 내에 제제화된 상기 질환을 치료하기 위한 생활성제를 투여하는 단계를 포함하는 방법.
308. 제307 구현예에 있어서, 상기 약학적 제제는 단백질을 안정화하기 위한 두 개 이상의 상이한 아미노산을 포함하는 것을 특징으로 하는 제제.
309. 제307 또는 제308 구현예에 있어서, 상기 단백질을 안정화하기 위한 아미노산은 G, S, T, A, R, M, K, P 및 N으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제제.
310. 제307 또는 제308 구현예에 있어서, 상기 아미노산 중 적어도 하나는 양전하로 하전된 측쇄를 함유하는 것을 특징으로 하는 제제.
311. 제307 또는 제308 구현예에 있어서, 상기 아미노산 중 적어도 하나는 음전하로 하전된 측쇄를 함유하는 것을 특징으로 하는 제제.
312. 제307 또는 제308 구현예에 있어서, 상기 아미노산 중 적어도 하나는 소수성 측쇄를 함유하는 것을 특징으로 하는 제제.
313. 제307 또는 제308 구현예에 있어서, 상기 아미노산 중 적어도 하나는 극성의 하전되지 않은 측쇄를 함유하는 것을 특징으로 하는 제제.
314. 제307 또는 제308 구현예에 있어서, 상기 두 개의 상이한 아미노산 중 하나는 극성의 하전되지 않은 측쇄를 함유하고, 상기 두 개의 상이한 아미노산 중 다른 하나는 소수성 측쇄를 함유하는 것을 특징으로 하는 제제.
315. 제307 또는 제308 구현예에 있어서, 상기 하나 이상의 아미노산은 I, M, P, S, R, K, E, 및 N으로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 각각은 약 0.1 mg/mL 보다 큰 농도로 존재하는 것을 특징으로 하는 제제.
316. 제307 내지 제315 구현예 중 어느 하나에 있어서, 상기 단백질은 효소, 사이토카인, 신경성장 인자, 항체, 펩티드, 호르몬, 및 DNA-결합 단백질, 백신, 독소 및 앱타머로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제제.
317. 제307 구현예에 있어서, 상기 약학적 제제는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 개의 상이한 아미노산 및 하나 이상의 생활성제를 포함하는 것을 특징으로 하는 제제.
318. 제307 구현예에 있어서, 상기 하나 이상의 단백질은 연장된 반감기 또는 지속형 단백질인 것을 특징으로 하는 제제.
319. 제307 구현예에 있어서, 상기 단백질의 농도는 상기 약학적 제제 내에서 상용가능한 치료제 내 그 단백질 용량 보다 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 100%, 105110%, 115%, 120%, 125%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190%, 200%, 210%, 220%, 230%, 240%, 250%, 260%, 270%, 280%, 290%, 300%, 310%, 320%, 330%, 340%, 350%, 360%, 370%, 380%, 390%, 400%, 410%, 420%, 430%, 440%, 450%, 460%, 470%, 480%, 490%, 500%, 525%, 550%, 575%, 600%, 625%, 650%, 675%, 700%, 800%, 900%, 1000% 또는 그 이상 증가될 수 있는 것을 특징으로 하는 제제.
320. 제307 내지 제319 구현예 중 어느 하나에 있어서, 상기 제제는 하나 이상의 부형제를 포함하는 것을 특징으로 하는 제제.
321. 제307 내지 제320 구현예 중 어느 하나에 있어서, 상기 제제는 환자에 경구, 직장내, 질내, 폐내, 비경구, 설하, 비강내 투여되는 것을 특징으로 하는 제제.
322. 제307 내지 제321 구현예 중 어느 하나에 있어서, 상기 제제는 고체 또는 액체 형태인 것을 특징으로 하는 제제.
323. 제307 내지 제322 구현예 중 어느 하나에 있어서, 상기 제제는 약학적 제제 내 제제화된 생활성제를 포함하는 약학적 조성물인 것을 특징으로 하는 제제.
324. 제323 구현예의 제제를 포함하는 키트로서, 상기 약학적 조성물, 설명서 및 장치를 포함하는 패키지를 포함하는 키트.
325. 제324 구현예에 있어서, 상기 장치는 주입가능한 장치인 것을 특징으로 하는 키트.
326. 제325 구현예에 있어서, 상기 주입가능한 장치는 안전 주사기, 분사 펌프, 주입 펌프, 유리 프리필드 주사기, 플라스틱 프리필드 주사기, 펜형 주사기, 자기 주사기 및 바늘없는 주사기로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 키트.
327. 제324 내지 제326 구현예 중 어느 하나에 있어서, 조성물이 동결건조된 것을 특징으로 하는 키트.
달리 기재되지 않는 한, 본원에 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어는 본원 개시가 속하는 당업계의 통상적인 지식을 가진 자에게 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 가진다.
본원에 예시적으로 기재되는 개시들은 본원에 구체적으로 개시되지 않은 임의의 요소 또는 요소들, 제한 또는 제한들 없이 적합하게 실행될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 용어 "포함하는", "함유하는" 등은 확장적으로 제한없이 이해되어야 한다. 또한, 본원에 사용되는 용어 및 표현들은 기술 측면에서 사용되었으며 제한을 위한 것이 아니고, 그러한 용어 및 표현의 사용에 있어서 도시되고 기재된 특징들 또는 그의 일부의 임의의 균들물을 배제하려는 의도는 없으며, 청구되는 개시 범위 내에서 다양한 변화가 가능한 것으로 인식된다.
따라서, 본원 개시가 바람직한 구현예 및 선택적 특징들에 의하여 구체적으로 개시되었으나, 본원에 구체화된 개시들의 변형, 개선 및 변화가 당업자에게 의하여 행하여질 수 있으며, 그러한 변형, 개선 및 변화는 본원의 개시 범위 내인 것으로 간주된다. 본원에 제공되는 물질, 방법 및 실시예들은 바람직한 구현예들을 대표하는 것이며, 예시적인 것이고, 본원 개시의 범위를 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
본원의 개시는 광범위하게 및 일반적으로 기재되었다. 일반적 개시 내에 속하는 더 좁은 그룹핑 각각이 또한 본원 개시의 일부를 형성한다. 이는 제거되는 물질이 구체적으로 본원에 인용되는지 여부와 무관하게, 임의의 주제를 상기 종류로부터 제거하는 단서 또는 부정적 제한으로 본원의 개시의 일반적 기재를 포함한다.
또한, 본원의 개시의 특징들 또는 측면들이 마커시그룹으로 기재된 경우, 당업자는 그 개시가 또한 그 마커시그룹의 개별 멤버 또는 멤버들의 아군 측면에서 기재됨을 인지할 것이다.
본원에 언급되는 모든 간행물, 특허 출원, 특허 및 기타 참조 문헌들은 각각이 개별적으로 참조로 원용되는 것과 마찬가지로 본원에 그 전체로서 참조로 원용된다. 충돌의 경우, 정의를 포함하여 본원 명세서가 우선한다.
본원 개시는 상기 구현예들과 관련하여 기재되었으나, 전술한 기재 및 실시예들은 예시적인 것이며 본원 개시 범위를 제한하지 않는 것으로 이해될 것이다. 본원 개시 범위 내의 기타 측면들, 이점들 및 변형들이 당업자에게 분명할 것이다.

Claims (327)

  1. 항체로서, 상기 항체는 아달리무맙(Adalimumab), 알렘투주맙(Alemtuzumab), 알리로쿠맙(Alirocumab), 바실릭시맙(Basiliximab), 베바시주맙(Bevacizumab), 세툭시맙(Cetuximab), 다라투무맙(Daratumumab), 인플릭시맙(Infliximab), 파니투무맙(Panitumumab), 라니비주맙(Ranibizumab), 리툭시맙(Rituximab) 또는 트라스투주맙(Trastuzumab)인, 항체;
    제제 내 상기 항체를 안정화하기 위한 아미노산으로서, 상기 아미노산은 발린; 세린, 트레오닌, 알라닌 및 글리신으로 구성된 군에서 선택된 추가적인 아미노산; 및 이소류신, 아스파라긴, 글루타민 및 아스파르트산으로 구성된 군에서 선택된 추가적인 아미노산을 포함하는, 아미노산; 및
    제제의 점도를 감소시키기 위한 아미노산으로서, 상기 아미노산은 프롤린을 포함하는, 아미노산;
    을 포함하는 안정한 약학적 제제로서,
    상기 제제의 점도는 100 cP 미만이고,
    상기 제제는 아르기닌 및 히스티딘을 포함하지 않는 것을 특징으로 하는,
    안정한 약학적 제제.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 항체를 안정화하기 위한 아미노산이 세린, 트레오닌, 알라닌, 글리신, 발린 및 이소류신임을 특징으로 하는 제제.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 항체를 안정화하기 위한 아미노산이 세린, 트레오닌, 알라닌, 글리신, 발린 및 아스파라긴임을 특징으로 하는 제제.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 항체를 안정화하기 위한 아미노산이 세린, 트레오닌, 알라닌, 글리신, 발린 및 글루타민임을 특징으로 하는 제제.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 항체를 안정화하기 위한 아미노산이 세린, 트레오닌, 알라닌, 글리신, 발린 및 아스파르트산임을 특징으로 하는 제제.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 항체를 안정화하기 위한 아미노산이 세린, 트레오닌, 알라닌, 글리신, 발린, 글루타민 및 아스파라긴임을 특징으로 하는 제제.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 항체를 안정화하기 위한 아미노산이 세린, 트레오닌, 알라닌, 글리신, 발린, 글루타민 및 이소류신임을 특징으로 하는 제제.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 항체를 안정화하기 위한 아미노산이 세린, 트레오닌, 알라닌, 글리신, 발린, 글루타민 및 아스파르트산임을 특징으로 하는 제제.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 항체를 안정화하기 위한 아미노산이 세린, 트레오닌, 알라닌, 글리신, 발린, 아스파라긴 및 이소류신임을 특징으로 하는 제제.
  10. 제1항에 있어서,
    상기 항체를 안정화하기 위한 아미노산이 세린, 트레오닌, 알라닌, 글리신, 발린, 아스파라긴 및 아스파르트산임을 특징으로 하는 제제.
  11. 제1항에 있어서,
    상기 항체를 안정화하기 위한 아미노산이 세린, 트레오닌, 알라닌, 글리신, 발린, 이소류신 및 아스파르트산임을 특징으로 하는 제제.
  12. 제1항에 있어서,
    상기 항체를 안정화하기 위한 아미노산, 및 상기 제제의 점도를 감소시키기 위한 아미노산이 각각 0.13 mg/mL 내지 30 mg/mL의 농도로 존재함을 특징으로 하는 제제.
  13. 제1항에 있어서,
    세린, 트레오닌, 글리신, 알라닌, 발린, 이소류신, 아스파라긴 및 프롤린의 농도가 1 mg/mL 내지 20 mg/mL임을 특징으로 하는 제제.
  14. 제13항에 있어서,
    세린, 트레오닌, 글리신, 알라닌, 발린 및 프롤린의 농도가 적어도 10 mg/mL임을 특징으로 하는 제제.
  15. 제13항에 있어서,
    이소류신의 농도가 적어도 7 mg/mL임을 특징으로 하는 제제.
  16. 제13항에 있어서,
    아스파라긴의 농도가 3 mg/mL 내지 8 mg/mL임을 특징으로 하는 제제.
  17. 제1항에 있어서,
    글루타민, 아스파르트산 또는 글루타민 및 아스파르트산 둘 다의 농도가 1.5 mg/mL 내지 10 mg/mL임을 특징으로 하는 제제.
  18. 제17항에 있어서,
    세린, 글리신 또는 세린 및 글리신 둘 다의 농도가 20 mg/mL임을 특징으로 하는 제제.
  19. 제17항에 있어서,
    글루타민의 농도가 3 mg/mL 내지 8 mg/mL임을 특징으로 하는 제제.
  20. 제18항에 있어서,
    세린, 글리신 또는 세린 및 글리신 둘 다의 농도가 25 mg/mL임을 특징으로 하는 제제.
  21. 제20항에 있어서,
    세린, 글리신 또는 세린 및 글리신 둘 다의 농도가 30 mg/mL임을 특징으로 하는 제제.
  22. 제21항에 있어서,
    세린의 농도가 35 mg/mL임을 특징으로 하는 제제.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 정의되는 제제를 포함하는 키트.
  24. 암 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 정의되는 제제로서, 항체는 알렘투주맙(Alemtuzumab), 베바시주맙(Bevacizumab), 세툭시맙(Cetuximab), 다라투무맙(Daratumumab), 파니투무맙(Panitumumab), 라니비주맙(Ranibizumab), 리툭시맙(Rituximab) 또는 트라스투주맙(Trastuzumab)임을 특징으로 하는 제제.
  25. 자가면역 질환 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 정의되는 제제로서, 항체는 아달리무맙(Adalimumab), 인플릭시맙(Infliximab) 또는 리툭시맙(Rituximab)임을 특징으로 하는 제제.
  26. 장기 이식 거부반응을 방지하기 위한 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 정의되는 제제로서, 항체는 바실릭시맙(Basiliximab)임을 특징으로 하는 제제.
  27. 심혈관 질환 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 정의되는 제제로서, 항체는 알리로쿠맙(Alirocumab)임을 특징으로 하는 제제.

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