JP2017521479A - ポリペプチドおよび／またはタンパク質を含む固体塊の薬学的組成物およびそれを製造するための方法 - Google Patents

Abstract

本発明の実施形態は、タンパク質またはポリペプチドなどの１つまたは複数の薬物を含む造形塊、およびそのような造形塊を形成する方法を提供する。１つの実施形態は、哺乳動物の体内で生物学的活性を有するタンパク質またはポリペプチドなどの薬物を含む造形塊を提供する。造形塊は、その塊の中の生物学的に活性な薬物の量が最小レベルより高く保存される、薬物を含む前駆体材料の圧縮によって形成される。造形塊に組み込むことができる薬物としては、１つまたは複数のグルコース調節タンパク質、例えばインスリン、インクレチン；および免疫グロブリン、例えばＴＮＦ阻害抗体またはインターロイキン中和抗体を挙げることができる。造形塊の実施形態を、腸壁に挿入される組織穿通部材に組み込むことができ、それによって、そうしなければ腸管内で分解するタンパク質およびペプチドの経口送達が可能になる。

Description

関連出願への相互参照
この出願は、２０１４年５月１５日に出願された「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ Ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｆｏｒ Ｆａｂｒｉｃａｔｉｏｎ Ｏｆ Ｓｏｌｉｄ Ｍａｓｓｅｓ Ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ Ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅｓ Ａｎｄ／Ｏｒ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ」との表題の米国仮特許出願第６１／９９３，９０７号；２０１５年５月１日に出願された「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ Ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｆｏｒ Ｆａｂｒｉｃａｔｉｏｎ Ｏｆ Ｓｏｌｉｄ Ｍａｓｓｅｓ Ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ Ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅｓ Ａｎｄ／Ｏｒ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ」との表題の米国仮特許出願第６２／１５６，１０５号；および２０１５年５月８日に出願された「Ａｎｔｉ−Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ Ｆｏｒ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｉｎｔｏ Ａ Ｌｕｍｅｎ Ｏｆ Ｔｈｅ Ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ Ｔｒａｃｔ Ｕｓｉｎｇ Ａ Ｓｗａｌｌｏｗａｂｌｅ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｄｅｖｉｃｅ」との表題の米国仮特許出願第６２／１５９，１３４号（これらの全ては、全ての目的のために参考として完全に援用される）の優先権の利益を主張する。

本明細書に記載する実施形態は、タンパク質およびポリペプチドを含む固体塊を含む薬学的組成物および薬学的組成物の作製方法に関する。より具体的には、本明細書に記載する実施形態は、生物学的活性を有するタンパク質および／またはポリペプチドを含む固体造形塊を含む薬学的組成物および薬学的組成物の生産方法であって、タンパク質またはポリペプチドの生物学的活性の少なくとも一部が固体塊の形成後に維持される、薬学的組成物および薬学的組成物の生産方法に関する。

近年、様々な疾患を処置するための新薬の開発は増加し続けているが、タンパク質、抗体およびペプチドを含む多くのものは、容易に経口もしくは他の形態の送達用の固体形に形成することができないおよび／またはカプセル化することができないため、適用が限られている。この分野における１つの難題は、タンパク質、ペプチドまたは抗体を含む薬物の錠剤または他の固体形態への作製プロセスが、その作製プロセスによるタンパク質構造の破壊に起因して薬物の生物活性の喪失をもたらしうることである。これは、多くのタンパク質がそれらの生物学的活性を規定する複雑な内部構造を有することに起因する。タンパク質および／またはポリペプチド構造の破壊は、その非活性化またはその生物活性の相当な低下をもたらしうる。そのような破壊は、作製プロセス、例えば、成形、圧縮、粉砕（ｍｉｌｌｉｎｇ）、研削（ｇｒｉｎｄｉｎｇ）もしくはカプセル化または他の関連プロセスに起因し得る。必要なのは、タンパク質、抗体およびペプチドなどの生物活性化合物を、該化合物の生物活性を有意に喪失することなく、ヒトまたは他の哺乳動物への経口または他の形態の送達用の固体または半固体形に形成するための方法である。

本発明の様々な実施形態は、１つまたは複数の薬物を含む固体造形塊を含む薬学的組成物、および造形塊の生産方法を提供する。薬物は、１つまたは複数のポリペプチドまたはタンパク質、例えば様々な免疫グロブリンを含んでいてもよい。多くの実施形態は、１つまたは複数のタンパク質またはポリペプチドを含む固体造形塊を形成する方法であって、造形塊が前駆体材料の造形によって形成され、造形塊中のタンパク質またはポリペプチドの生物学的活性の少なくとも一部が形成後に保存されるものである方法を提供する。多くの実施形態において、造形は、圧縮力がタンパク質またはポリペプチドの生物学的活性の低下を最小にするように選択される、前駆体材料の圧縮によって行われる。他の造形方法も企図される。典型的に、前駆体材料は、薬物と１つまたは複数の賦形剤とを含む粉末混合物を含む。前駆体材料は、液体、スラリーまたはペーストも含んでいてもよい。賦形剤は、滑沢剤、バインダー、増量剤などをもう１つ含んでいてもよい。造形塊は、錠剤、微小錠剤、ピルまたはスラグ形状の形態であってもよい。１つまたは複数の実施形態によると、形成プロセスの実施形態を使用して製造される造形塊は、タンパク質またはペプチドの生物活性の最小レベルと相関関係がある別の特性、例えば、密度または（造形塊を製剤化するために使用される粉末の）粒子粒度を有することができる。また、その相関関係のある特性は、造形塊の所与のロットの中で、ロット間でも、選択された範囲内で一貫して維持されうる。本明細書に記載する固体塊の実施形態を、処置すべき状態に適している任意の投与経路によって投与するために、任意の好適な薬物送達システムと併用するように構成することができる。そのような投与経路としては、限定ではないが、経口、舌下、非経口、静脈内、筋肉内、脳室内、心臓内経路を挙げることができる。例えば、１つの実施形態によると、インスリン含有微小錠剤を経口摂取して小腸に送達することができ、この場合、薬物は小腸壁に送達され、そこで錠剤が溶解してその薬物を血流に放出する。別の実施形態では、インスリン含有微小錠剤を皮下に（例えば筋肉内に）注射または別様に配置することができ、そこでそれらは溶解してインスリンを血流に放出する。

１つの態様では、本発明は、哺乳動物の体内で生物学的活性を有する薬物または他の治療薬を含む固体造形塊を含む薬学的組成物であって、薬物の生物学的活性の少なくとも一部が粉末などの前駆体材料からの形成後に維持される、薬学的組成物を提供する。生物学的活性を（例えば、生物活性アッセイを化学アッセイに相関させることによって）形成後の薬物の構造完全性と相関させることができ、その結果、組成レベルで、薬物の（例えば、重量ベースでの）選択された百分率が前駆体材料中のものと比較して形成後に維持される。通常は、形状を圧縮プロセス（例えば、圧縮成形）によって形成するが、非圧縮成形などの他のプロセスも企図される。薬物は、造形塊中の該薬物の生物学的活性が圧縮前のものに対して少なくとも７０％、より好ましくは圧縮前のものに対して少なくとも９０％、さらにいっそう好ましくは少なくとも９５％である、タンパク質、ペプチドまたは抗体を含みうる。これらの数値は、（例えば、上記の重量組成についての化学的アッセイに生物学的活性を相関させることによって）造形塊中に残存する薬物の前駆体材料中のものに対する重量百分率にも相当しうる。これらの実施形態および関連実施形態では、造形塊は、約１．００〜１．１５ｍｇ／ｍｍ^３の間の範囲、およびより好ましい実施形態では、１．０２〜１．０６ｍｇ／ｍｍ^３の間の範囲の密度を有することができる。形としては通常はペレットの形状が挙げられるであろうが、錠剤、円錐、円柱、立方体、球または他の同様の形状を有してもよい。

様々な実施形態によると、薬物および他の賦形剤に加えて、小腸などの腸（または別の組織部位、例えば筋肉内部位）の壁で溶解または別様に分解して薬物を腸壁に放出し、そこで薬物が拡散するか、別様に腸壁の毛細血管床に輸送され、その後、循環系によって全身に運ばれるように構成されている生分解性材料から、造形塊を形成することができる。造形塊は、そのような生分解性材料から創出される組織穿通部材などの構造に挿入されるまたは別様に組み込まれることもある。組織穿通部材に対して力を適用することによって小腸壁（またはＧＩ管の他の内腔）に穿通および挿入されるように構成されている組織穿通部材。好適な生分解性材料としては、様々な糖、例えばマルトースおよびスクロース、様々な乳酸ポリマー、例えばポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリ乳酸（ＰＬＡ）；グリコール酸・乳酸共重合体（ｐｏｌｙｇｌｙｃｏｌｉｃ ｌａｃｔｉｃ ａｃｉｄ）（ＰＧＬＡ）；様々なポリエチレン、様々なセルロース、例えばＨＰＭＣ（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、ＰＶＯＨ（ポリビニルアルコール）、シリコーンゴム、および当技術分野において公知の他の生分解性ポリマーが挙げられる。生分解性ポリマーおよび造形塊の材料および他の特性を選択して、腸壁で選択可能な分解速度を生じさせることができる。１つまたは複数の実施形態によると、分解速度を選択して、ｔ_ｍａｘ、Ｃ_ｍａｘ、ｔ_１／２などのような様々な薬物動態パラメータを達成することができる。もう１つの特異的実施形態では、造形塊の材料特性を選択して、選択された薬物がＣ_ｍａｘに、該薬物の血管外注射用量がＣ_ｍａｘに達する期間より短い期間で達するように造形塊を腸壁内で分解させることができる。

１つの実施形態では、造形塊中の薬物は、糖尿病または他のグルコース調節障害の処置のためのインスリンなどのグルコース調節タンパク質を含む。インスリンをいずれの好適な供給源から得てもよい（例えば、ヒトインスリンおよび／または組換えＤＮＡ法を使用して生成されたもの）。別の適用では、薬物は、グルコース調節障害の処置のためのインクレチン（例えばエキセナチド）などのグルコース調節タンパク質を含む。これらの実施形態および関連実施形態では、圧縮または他の成形プロセスを、インスリンもしくはインクレチンまたは他のグルコース調節タンパク質の生物学的活性を保存するように構成して、薬物が患者の身体に放出されると薬物による糖尿病または他のグルコース調節障害の処置が可能になるようにすることができる。

さらに他の実施形態は、造形塊中の薬物または他の治療薬が抗体、例えば、ＩｇＧ、または抗体のＴＮＦ阻害クラスからの抗体、例えばアダリムマブ（ヒュミラ）、インフリキシマブ（レミケード）、セルトリズマブ ペゴル（シムジア）、ゴリムマブ（シンポニー）もしくはエタネルセプト（エンブレル）を含み、抗体の生物学的活性が、形成前の前駆体材料のものと比較して造形塊の形成後に約７０、７５、８０、８５、９０または９５％の量で保存される、造形塊およびそれらの作製方法を提供する。

さらに他の実施形態は、薬物が、１つもしくは複数のインターロイキンまたはそれらの受容体と結合する抗体などのインターロイキン中和タンパク質を含み、抗体の生物学的活性が、形成前の前駆体材料のものと比較して造形塊の形成後に７０、７５、８０、８５、９０または９５％の量で保存される、造形塊およびそれらの作製方法を提供する。そのようなインターロイキンは、インターロイキン１〜３６（例えば、インターロイキン１、インターロイキン１７ａ）ならびにそれらのそれぞれの類似体および誘導体をもう１つ含むことができる。インターロイキン中和タンパク質を本明細書ではＩＮタンパク質とも（およびインターロイキン結合タンパク質またはＩＢタンパク質とも）呼び、抗インターロイキン抗体を本明細書ではＡＩ抗体と呼び、抗体のインターロイキン−１７ファミリーに対する抗体をＡＩ１７抗体と呼ぶ。ＡＩ抗体または他のＩＮタンパク質は、インターロイキン１〜３６のもう１つについての生物学的作用を、選択されたインターロイキンがそのインターロイキンの受容体と結合する能力を妨げるまたは減少させることによって中和および／または阻害できる。

特定のＩＢタンパク質によって生ずるそのような中和作用は、ＩＢタンパク質を選択して、１）選択されたインターロイキンと結合させて、そのインターロイキンのそのインターロイキンの受容体との結合を防止または阻害し、そしてまた１つもしくは複数の生物学的作用を生じさせることによって、または２）その特定のインターロイキンの受容体と結合させて、該インターロイキンによる受容体の活性化および１つもしくは複数の生物学的作用の誘発を防止することによって、達成することができる。例えば、１つの実施形態によると、インターロイキン−１７と結合するセクキヌマブなどの抗体を選択することができる。他の実施形態によると、インターロイキン１７の受容体と結合するブロダルマブなどの抗体を選択することができる。ＡＩ抗体または他のＩＢタンパク質を含む造形塊の１つまたは複数の実施形態の使用に起因して阻害される生物学的作用としては、次のうちの１つまたは複数を挙げることができる：Ｔｈ１モジュレーション、Ｔｈ２モジュレーション（Ｎａｋａｎｉｓｈｉ Ｋ．ら、（２００１年）Ｃｙｔｏｋｉｎｅ ａｎｄ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｒｅｖ．１２巻：５３〜７２頁）、Ｎｋモジュレーション、好中球モジュレーション、単球−マクロファージ系統モジュレーション、好中球モジュレーション、好酸球モジュレーション、Ｂ細胞モジュレーション、サイトカインモジュレーション、ケモカインモジュレーション、接着分子モジュレーションおよび細胞動員モジュレーション。また、１つまたは複数の実施形態によると、ＡＩ抗体または他のＩＮタンパク質を選択して、選択されたインターロイキンの生物学的作用を阻害して、その選択されたインターロイキンの活性に関連する様々な自己免疫および／または炎症状態を処置することができる。好ましい実施形態では、そのような状態は、関節リウマチ、乾癬（尋常性乾癬（ｐｌａｑｕｅ ｐｓｏｒｉａｓｉｓ）を含む）、乾癬性関節炎、線維症、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、多発性硬化症および強直性脊椎炎をもう１つ含むことができる。

造形塊に組み込むＩＮタンパク質を免疫グロブリン分子、例えば、抗体または当技術分野において公知のその機能的改変体から選択してもよく、前述の改変体は、インターロイキン結合タンパク質の特徴的結合特性を保持するものである。免疫グロブリンは、完全長抗体に相当することもあり、またはその抗原結合部分に相当することもある。使用することができる特異的免疫グロブリン分子の例としては、ｓｃＦＶ（一本鎖可変断片）、モノクローナル抗体、ヒト抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、単一ドメイン抗体、Ｆａｂ断片、Ｆａｂ’断片、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ（可変断片）、ジスルフィド結合Ｆｖ、および二特異性または二重特異性抗体を挙げることができるが、これらに限定されない。最も好ましくは、結合タンパク質はヒト抗体である。

多くの実施形態では、造形塊におよび／または造形塊として製剤化される、選択されたＡＩ抗体、ＡＩ−１７抗体または他のＩＮタンパク質の用量は、本明細書に記載する選択された状態（例えば、乾癬、関節リウマチなど）を処置しながら、該抗体の注射用量（例えば静脈内用量、筋肉内用量、皮下用量など）に関連する有害作用を最小にするように用量設定する（ｔｉｔｒａｔｅ）ことができる。そのような有害作用としては、限定ではないが、アナフィラキシーショックまたは他のアレルギー反応（例えば、浮腫、流涙（ｗａｔｅｒ ｅｙｅ）、呼吸器の鬱血）、ＩＮタンパク質に対する免疫原性反応（患者自身の抗体による送達ＩＮタンパク質の免疫原性中和を含む）、頭痛、発熱および他の関連作用のうちの１つまたは複数を挙げることができる。特定の実施形態では、これは、ＡＩ抗体または他のＩＮタンパク質の送達用量を、ＡＩ抗体についての通常投与される毎月用量、例えば、セクキヌマブ、ブロダルマブまたはイキセキズマブについてのものに対して１日用量まで漸増することによって達成することができる。免疫応答を最小にする場合についてのこの結果は、本明細書中でさらに詳細に論じるように、ＡＩ抗体の用量を小腸の上部または中央部に送達し、その腸の下部、例えば、パイエル板を含有する回腸を避けることによって達成することもできる。ＡＩ抗体を（注射によるものに対して）より少ない用量で小腸に送達することの他の利点は、ｉ）より高い治癒比およびｉｉ）ＡＩ抗体または他のＩＮタンパク質についての血漿濃度の変動低減のうちの１つまたは複数を含む。

さらに他の実施形態は、薬物を含む造形塊を調製する方法であって、３Ｄ印刷法を使用して薬物上に外側コーティングまたは外層を形成して選択的に造形された塊を製造する方法を提供する。３Ｄ印刷法の使用によって、造形塊をその塊に圧力を適用せずに形成することが可能になる。使用時、そのような方法は、タンパク質変性の減少および／または薬物に対する他の分解作用の減少に起因して最終造形塊中の薬物の収率を向上させる。そしてまたこのことが最終造形塊中の薬物の生物活性を向上させる。３Ｄ印刷の使用によって、型または他の関連デバイスを使用せずに様々な形状を生成することも可能になり、汚染の可能性が低減され、無菌性が向上される。そのような形状としては、例えば、矢尻の形状、長方形、ピラミッド、球、半球、円錐などを挙げることができる。３Ｄ印刷法によって、薬物塊の形状およびサイズを、個々の患者のパラメータ、例えば、患者の体重、病状および特定の医療レジメン（例えば、薬の服用１日１回、２回など）のうちの１つまたは複数に合わせて迅速にカスタマイズすることも可能になる。さらに他の実施形態では、３Ｄ印刷法を使用して、二峰性送達形態、例えば急速放出および緩徐放出を有するように構成された造形塊を製造することができる。

他の実施形態は、ペプチド、タンパク質または免疫グロブリンなどの薬物を含む薬学的組成物の複数の造形塊を含む在庫品（ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ）であって、造形塊の特性、例えば、薬物の形成後の生物学的活性および／または造形塊の密度が実質的に全在庫品について選択範囲内で維持される、在庫品を提供する。使用時、そのような実施形態は、本明細書に記載する造形塊の実施形態を使用して送達される１つまたは複数の選択された薬物について均一な投薬量および薬物動態パラメータを維持する能力をもたらす。

本発明のこれらのおよび他の実施形態および態様のさらなる詳細を添付の図面に関連して下でさらに十分に説明する。

図１ａは、円柱の形状を有する造形塊の実施形態を示す横断面図である。

図１ｂは、図１ａの実施形態の透視図である。

図２は、立方体の形状を有する造形塊の実施形態を示す側面図である。

図３は、ホットドッグ／カプセル様の形状を有する造形塊の実施形態を示す側面図である。

図４は、錠剤の形状を有する造形塊の実施形態を示す側面図である。

図５は、球の形状を有する造形塊の実施形態を示す透視図である。

図６は、半球の形状を有する造形塊の実施形態を示す側面図である。

図７は、ピラミッドの形状を有する造形塊の実施形態を示す側面図である。

図８は、矢尻の形状を有する造形塊の実施形態を示す側面図である。

図９は、円錐の形状を有する造形塊の実施形態を示す透視図である。

図１０は、長方形の形状を有する造形塊の実施形態を示す透視図である。

次に図１〜１０を参照して、本発明の様々な実施形態は、もう１つの薬物を含む固体造形塊１０の形態の薬学的組成物、および１つまたは複数の薬物を含む固体造形塊を形成する方法を提供する。１つまたは複数の実施形態によると、薬物は、生物学的活性（例えば、抗原に対する結合親和性）を有する１つまたは複数のポリペプチドおよびタンパク質、例えば、様々な免疫グロブリンタンパク質（例えば抗体）を含んでいてもよく、生物学的活性は、タンパク質またはペプチドの分子構造を分解または別様に損傷させる従来の固体薬学的製剤化プロセス（例えば、ピル、錠剤などを形成するために使用される様々な圧縮プロセスなど）によって減少することがある。図１ａおよび１ｂに示す造形塊１０の１つの実施形態は、１つもしくは複数の薬物または他の治療薬２５と、賦形剤３０と、体内の標的送達部位（例えば、小腸壁）内で分解して薬物２５を放出する分解性材料４０（例えば、ポリエチレン、様々な糖、乳酸ポリマー、ＰＧＬＧなど）とを含むことができる治療用組成物２０を含む。

造形塊１０は、製薬技術分野において公知の様々な造形プロセスから形成することができる。通常、造形塊は、圧縮成形などの圧縮プロセスによって形成される。薬物は、タンパク質、ペプチドまたは抗体を含んでいてもよい。１つまたは複数の実施形態によると、塊の中のタンパク質またはペプチドの生物学的活性は、圧縮前のものに対して少なくとも約７０％、より好ましくは圧縮前のものに対して少なくとも８０％、より好ましくは圧縮前のものに対して少なくとも８５％、さらにいっそう好ましくは圧縮前のものに対して約９０％、さらにいっそう好ましくは圧縮前に少なくとも９５％である（本明細書で用いる場合、用語「約」は、述べられている値の２％以内、さらに好ましくは１％以内を意味する）。これらの数値は、形成前のものに対する造形塊中の薬物の（例えば重量による）百分率にも相当しうる。これらの実施形態および関連実施形態では、造形塊は約０．８０〜約１．１５ｍｇ／ｍｍ^３の範囲、より好ましくは約０．９０〜約１．１０ｍｇ／ｍｍ^３の範囲、さらにいっそう好ましくは約１．０２〜１．０６ｍｇ／ｍｍ^３の範囲、さらにいっそう好ましくは約１．０３〜１．０５ｍｇ／ｍｍ^３の範囲の密度を有することができる。造形塊の形は、通常、ペレットの形状を含むであろうが、図１〜１０に示すように錠剤、円錐、ピラミッド、ホットドッグ／カプセル様、矢尻、円柱、立方体、球、半球または他の同様の形状を有することもある。また、これらの実施形態または代替実施形態において、造形塊１０を創出するために使用される粉末の粒子サイズ（例えば、直径または最も広い寸法）は、約５０〜４５０μｍの範囲、より好ましくは約１００〜４００μｍの間、およびよりいっそう好ましくは約２００〜４００μｍの間でありうるが、他の範囲も企図される。円柱またはペレットの形状を有する造形塊の実施形態については、造形塊は、約０．５〜１ｍｍの範囲の直径、および約１．７５〜３．２５ｍｍの長さを有していてもよい。

様々な実施形態によると、小腸などの腸の壁（または別の組織部位、例えば筋肉内部位）で溶解または別様に分解して薬物を腸壁に放出し、そこで薬物が拡散するか、別様に腸壁の毛細血管床に輸送され、その後、循環系によって全身に運ばれるように構成されている分解性材料３０から、造形塊１０を一部形成することができる。本明細書で用いる場合、分解するという用語は、生体液（例えば、血液、間質液、リンパ液など）および／または組織との接触に起因する生分解、溶解または崩壊プロセスをもう１つ含む。また、分解するおよび分解という用語は、交換可能に用いることができる。好適な分解性材料３０としては、様々な糖、例えばマルトースおよびスクロース、様々な乳酸ポリマー、例えばポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリ乳酸（ＰＬＡ）；グリコール酸・乳酸共重合体（ＰＧＬＡ）；様々なポリエチレン、例えば高密度、低密度および直鎖状低密度ＰＥおよびＰＥＯ（ポリエチレンオキシド）、様々なセルロースポリマー、例えばＨＰＭＣ（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、ＣＭＣ（カルボキシメチルセルロース）、ＭＣ（メチルセルロース）、メタクリル酸−酢酸エチル共重合体、メタクリル酸−メチルメタクリレート共重合体、ＰＶＯＨ（ポリビニルアルコール）、シリコーンゴム、ならびに当技術分野において公知の他の生分解性ポリマーが挙げられる。生分解性ポリマーおよび造形塊の材料および他の特性を選択して、腸壁で選択可能な分解速度を生じさせることができる。１つまたは複数の実施形態によると、分解速度を選択して、ｔ_ｍａｘ、Ｃ_ｍａｘ、ｔ_１／２などのような様々な薬物動態パラメータを達成することができる。１つまたは複数の特異的実施形態では、造形塊の材料特性（例えば、その化学組成、間質液への溶解度、サイズおよび形）を選択して、選択された薬物がＣ_ｍａｘに、該薬物の血管外注射用量がＣ_ｍａｘに達する期間より短い期間で達するように造形塊を腸壁内で分解させることができる。

薬物含有造形塊を作製するための方法の実施形態。

次に、本明細書に記載する薬物を含有する造形塊の様々な実施形態を創出するために使用する作製プロセスについての説明を提供する。このプロセスは、１つまたは複数の薬物を含有する粉末を作製するプロセス、および１つまたは複数の薬物を含む微小錠剤または他の造形塊に粉末を形成するための造形塊形成プロセスを含む。論述を容易にするために、ここでは造形塊を微小錠剤と呼ぶが、造形塊の他の形態および／または形状（例えば、ペレット、円柱、ホットドッグ様の形状）に同じように当てはまることは理解されるはずである。

薬物粉末形成プロセス。

薬物を含む粉末の製剤化プロセスを次に説明する。通常、このプロセスは３ステップを含む。第１のステップは、薬物の水溶液を調製し、次いで、特定の適用に望ましい賦形剤３０を添加するステップである。１つまたは複数の実施形態では、賦形剤３０は、滑沢剤、バインダーおよび増量剤の１つまたは複数を含むことができる。滑沢剤は、微小錠剤形成と型からの排出の両方を助長するために添加される。滑沢剤は、ポリエチレングリコール３３５０に相当してもよく、１つまたは複数の実施形態では、全バッチ質量のおおよそ１０％ ｗ／ｗの割合で添加されてもよい。増量剤は、マンニトールに相当してもよく、バインダーは、ポビドンに相当してもよい。添加することができる他の賦形剤としては、バインダー、充填剤、崩壊剤、安定剤、緩衝剤および抗菌剤が挙げられる。製剤化プロセス中、粉末混合物中の様々な（活性および非活性）成分の割合を考慮に入れて、結果として得られる微小錠剤中の薬物の望ましい治療用量を達成する。

第２のステップは、水性混合物を蒸発させるステップである。薬物と賦形剤とを含有する穏やかに混合した溶液を、次に、乾燥剤が入っている真空チャンバ内部の可撓性の平板（例えば、シリコーン板）に入れる。次いで、そのチャンバを冷蔵庫または低温室の内部に置き、真空ラインラインまたはポンプに接続する。溶液を真空下、０℃より上の低温で、完全に乾燥するまで放置する。

第３のステップは、微細な粉末を製造するための蒸発混合物の粉砕を含む。蒸発混合物を、好ましくはステンレス鋼製またはイットリウム安定化ジルコニウム製の、単一の高密度粉砕ボールとともに、タンパク質低結合性チューブに入れる。粉砕は、水分吸収または汚染を避けるためにフィルムで覆われたチューブを収容しているローテーターを最大速度で使用して行う。チューブを低温に保つためにチューブの上にアイスパックをおくことが望ましい。室温を例えば６０〜６４°Ｆの範囲に制御することができる。粉砕チューブのサイズ、粉砕ボールの質量および混合継続時間を選択して特定の粉末粒度、粒度均質性および粉末密度を生じさせることができる。例えば、４０ｍｇ〜１００ｍｇバッチ容量の製造に、２ｍＬ丸底チューブ、０．４４ｇの質量を有する粉砕ボール、および３時間の粉砕継続時間を使用することで微細な一貫した粒度が得られ、より均質な信頼できる密度値が得られる。

微小錠剤作製プロセス。

様々な実施形態では、微小錠剤作製プロセスを温度が６０〜６４°Ｆの間に保たれている温度制御された無菌室で行うことが（必然ではないが）望ましい。微小錠剤形成プロセスは、通常、圧縮型または他の治具を使用して薬物を含む粉末に圧縮力を適用する圧縮によって行う。２タイプの、半自動のものまたは完全自動バージョンの圧縮治具を使用することができる。半自動治具を使用する作製については、４本のシリンダ、４つのバネおよび４つの振動取付けストッパ（ｖｉｂｒａｔｉｏｎ ｍｏｕｎｔｉｎｇ ｓｔｏｐｐｅｒ）によってフォースゲージスタンドに接続されている２枚の金属シートからなる基部の上で微小錠剤を作製する。上のシートは、中に摺動させるための型またはウェルのための穴があるキャビティを有する。圧縮に使用される型は、圧縮用の粉末を収容できる必要直径および長さを有する、末端がウェル内にある４５度漏斗を有する。ピンをピンホルダに取り付け、３路スイッチによって操作される制御モータによって上下に動かすことができるフォースゲージに接続する。

半自動作製手順は、次のステップを含むことができる：１）ストッパを位置決めするステップ、２）ストッパの頂部に錠剤型を配置し、ピンをホルダに入れるステップ、３）微小錠剤に必要な粉末を充填し、それを型穴の中に沈下／沈降させるステップ、４）所望の力（すなわち圧縮力）に達するまで（フォースゲージに接続されている）電動ピンを型内に前進させることによって型に粉末を押し込み、その適用した力で、設定した期間（すなわち保持時間）それを適所に保持するステップ、６）錠剤金属ストッパを取り外し、錠剤を収集するための皿を配置するステップ、および７）微小錠剤が型から出るまでモータスイッチでピンを下げ、皿に微小錠剤を収集するステップ。圧縮力と保持時間の組合せが、微小錠剤の機械的構造はもちろん、薬物の生物活性の低下も決める。

自動治具を使用するプロセスについては、薬物沈下、圧縮および排出プロセスが完全に自動化される。型は基部の中にあり、３本のネジにより型ホルダによって拘束されている。型底部は、エアシリンダの動作によって動かすことができる「ゲート」と呼ばれる金属片と接触している。ゲートは、充填および圧縮中には粉末の落下を停止し、排出中には解放する。エアシリンダは、シリンダホルダによってフォースゲージスタンドに取り付けられている。この上部エアシリンダは、その中のピンでそのピストン棒に取り付けられたピンホルダを有し、ピンは、型穴への挿入および粉末の圧縮に必要な直径を有する。一般に、ピンと型穴とを締まり嵌めさせるには、型穴の直径より０．０００５”小さいの直径で十分であるであろう。ピンに接続された上部エアシリンダが伸長して、粉末圧縮および微小錠剤の排出を生じさせる。ピストン棒の位置を知るためにこのシリンダにリードスイッチが接続されている。スタンドは、充填中にシステムを振動させて粉末を型穴の内部に強制的に移動させるために、エアフィルタを有する空気圧バイブレータも備えている。３つの空気圧式構成要素、ゲートエアシリンダ、圧縮／排出用上部エアシリンダおよびバイブレータは、電気空気圧システムによって制御される。このシステムは、粉末供給、プログラマブルロジックコントローラ（ＰＬＣ）、４つの電磁弁、リードスイッチ、足踏みスイッチペダルおよび制御パネルからなり、制御パネルは、４つの調節器、４つの圧力ゲージ、マイクログラフィックパネルおよび電源スイッチを備えている。

造形塊の作製の自動実施形態では、制御システムを構築し、使用者が次のシーケンスを完了するようにプログラムすることができる：１）使用者が粉末を充填する、２）始動のため使用者がペダルを押し、このシーケンスの最後までそれを保持する、３）振動を開始する（振動継続時間および圧力をコントロールパネルで改変することができる）、４）上部シリンダの伸長に起因してピンにより粉末が圧縮され（圧縮継続時間および圧力をコントロールパネルで改変することができる）、次いで圧縮後にそのシリンダが後退する、５）後退ゲートエアシリンダによってゲートが開放される（ゲート圧はもちろん、ゲートの開閉時間もコントロールパネルで改変することができる）、６）上部エアシリンダの新たな伸長によって微小錠剤が排出され（排出継続時間および圧力をコントロールパネルで改変することができる）、次いで排出後にそのシリンダが後退する、最後に７）ゲートが閉じてシーケンスが終わる。

微小錠剤を作製した後、ペレット中の薬物の長さ、重量、密度および生物活性を測定する。微小錠剤中の薬物の生物活性は、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）または当技術分野において公知の他の免疫アッセイを使用してアッセイすることができる。

インスリンを含む造形塊の実施形態。

本明細書に記載する薬学的組成物の１つまたは複数の実施形態によると、微小錠剤または他の造形塊に含有される薬物は、糖尿病または他のグルコース調節障害の処置のためのインスリンまたは同様の分子を含む。インスリンをいずれの好適な供給源から得てもよく、例えば、ヒトインスリンおよび／または当技術分野において公知の組換えＤＮＡ法を使用して生成されたものであってもよい。塊に含有されるインスリンの具体的な用量は、患者の体重、年齢および他のパラメータのうちの１つまたは複数に基づいて選択することができる。特異的実施形態では、微小錠剤は、約０．２〜約０．８ｍｇの間のインスリンを含んでいてもよい。

様々な実施形態では、造形塊は、実施例に記載するものなどの圧縮形成方法／プロセスを含む、本明細書に記載するもう１つの方法に従って形成されうる。これらの実施形態および関連実施形態では、圧縮形成方法を、微小錠剤中のインスリンの生物学的活性を保存するように構成して、患者の身体に放出されるとその薬物による糖尿病または他のグルコース調節障害の処置が可能になるようにすることができる。そのような圧縮方法で使用される圧縮力は、約１．５〜３ポンドの範囲の力でありうる。塊の中のインスリンの重量パーセントは、約１０〜９５％、より好ましくは約２０〜９５％、さらにいっそう好ましくは約２５〜９５％、さらにいっそう好ましくは約８０〜９５％の範囲であってもよい。造形塊中のインスリンの生物学的活性および／または重量百分率は、形成前（例えば、微小錠剤を形成するために使用される粉末から）のものに対して約８８〜９９．８％の範囲でありうる。そのような実施形態での微小錠剤の密度は、約０．９５〜約１．１５ｍｇ／ｍｍ^３、より好ましくは約１．０〜約１．１０ｍｇ／ｍｍ^３の範囲であってもよい。好ましい実施形態では、造形塊中のインスリンの生物学的活性は、形成前のものの９９．２〜９９．８％を含みうる。そのような実施形態での微小錠剤の密度は、約１．０８〜１．１０ｍｇ／ｍｍ^３の範囲であってもよい。造形塊中のインスリンの生物学的活性の測定は、ＥＬＩＳＡまたは他のイムノアッセイ方法を含む、当技術分野において公知のアッセイを使用して行うことができる。

１つまたは複数の実施形態によると、インスリン含有造形塊は、例えば滑沢剤、増量剤および結合剤またはバインダーを含む、１つまたは複数の賦形剤も含んでいてもよい。滑沢剤は、型から薬物含有造形塊を排出するのに必要な力の量を低減させるために選択され、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（一例としてＰＥＧ３３５０を含む）に相当してもよい。増量剤は、マンニトールに相当してもよく、バインダーは、ポビドンに相当してもよい。塊の中のインスリンの重量パーセントは、約１０〜９５％、より好ましくは約２０〜９５％、さらにいっそう好ましくは約２５〜９５％、さらにいっそう好ましくは約８０〜９５％の範囲であってもよい。ＰＥＧの重量パーセントは、約１〜１０％の範囲であってもよく、特異的実施形態は５％である。マンニトールの重量パーセントは、約４〜７０％の範囲であってもよく、特異的な量は５％である。ポビドンの重量パーセントは、約１〜５％の範囲であってもよく、特異的実施形態は１％である。

インクレチンを含む造形塊の実施形態。

本明細書に記載する薬学的組成物の１つまたは複数の実施形態によると、微小錠剤または他の造形塊に含有される薬物は、糖尿病などのグルコース調節障害の処置のためのインクレチン、例えばエキセナチドを含む。他のインクレチンも企図される。造形塊は、インスリンについての実施例に記載するものなどの圧縮形成方法を含む、本明細書に記載するもう１つの方法（ｏｎｅ ｍｏｒｅ ｍｅｔｈｏｄｓ）に従って形成されうる。インスリンについて上で説明したように、圧縮形成方法を、微小錠剤中のインクレチンの生物学的活性を保存するように構成して、患者の身体に放出されるとその薬物による糖尿病または他のグルコース調節障害の処置が可能になるようにすることができる。塊に含有されるエキセナチドまたは他のインクレチンの具体的な用量は、患者の体重、年齢および他のパラメータのうちの１つまたは複数に基づいて選択することができる。特異的実施形態では、微小錠剤は、約０．２〜約１〜５ｍｇｍｓの間のエキセナチドを含んでいてもよい。インクレチンを含有する塊の密度は、１．０４±０．１０ｍｇの範囲であってもよい。

ＴＮＦ阻害抗体を含む造形塊の実施形態。

本明細書に記載する薬学的組成物の１つまたは複数の実施形態によると、微小錠剤または他の造形塊に含有される薬物は、組織壊死因子の過剰生産を特徴とする様々な自己免疫障害（例えば関節リウマチなど）の処置のための、抗体のＴＮＦ（腫瘍壊死因子）阻害剤クラスからの抗体（例えばアダリムマブなど）を含む。これらの実施形態および関連実施形態では、微小錠剤または他の造形塊を作製するために使用される形成プロセスの圧縮および他の態様を、ＴＮＦ阻害抗体の生物学的活性を保存するように構成して、関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性クローン病、潰瘍性大腸炎、尋常性乾癬および若年性特発性関節炎を含むがこれらに限定されない１種または複数の自己免疫障害を処置することができる。特異的実施形態では、微小錠剤または他の造形塊に含有されるＴＮＦ阻害抗体は、上述のまたは他の状態の１つまたは複数を処置するための治療用量で処置するためのアダリムマブ（ヒュミラ）、インフリキシマブ（レミケード）、セルトリズマブペゴル（シムジア）またはゴリムマブ（シンポニー）またはエタネルセプト（エンブレル）の１つまたは複数に相当してもよい。

本明細書に記載する造形塊の様々な実施形態はＴＮＦ抗体を含むので、次に、抗体のＴＮＦ阻害剤クラス、それらが処置する状態、および処置メカニズムに関する簡単な論考を提示する。腫瘍壊死因子（ＴＮＦ、またはＴＮＦ−α）は、全身性炎症に関与するサイトカインである。ＴＮＦの主な役割は、免疫細胞の調節に関するものである。内因性発熱物質であるＴＮＦは、発熱を誘導すること、アポトーシス細胞死を誘導すること、敗血症を（ＩＬ−１およびＩＬ−６生産によって）誘導すること、悪液質を誘導すること、炎症を誘導すること、ならびに腫瘍発生およびウイルス複製を阻害することができる。ＴＮＦは、炎症応答を促進し、そしてまたその炎症促進が、関節リウマチ、脊椎炎、クローン病、乾癬、化膿性汗腺炎および難治性喘息などの自己免疫障害に関連する臨床的問題の多くを引き起こす。ＴＮＦ−αの阻害を治療的に達成することができる抗体は、抗体のこのＴＮＦα（腫瘍壊死因子α）阻害剤クラスに入る。このＴＮＦα阻害クラスの抗体を含むすべての抗体は、Ｙ形状の分子を形成するようにジスルフィド結合によって互いに接合されている２つの断片、ＦａｂおよびＦｃを含有すると記述される抗体構造を有することを特徴とする。ＴＮＦα阻害クラスの抗体の例としては、インフリキシマブ（レミケード）マウスＦａｂ−ヒトＦｃキメラ抗体（約１５０ｋｄａ）；アダリムマブ（ヒュミラ）約１４８ｋｄａ、完全ヒト化抗体；エタネルセプト（エンブレル）１〜５０ｋｄａ、ｐ７５ＴＮＦ−受容体ドメイン−Ｆｃ（ＩｇＧ１）融合タンパク質；およびＰＥＧに連結されているヒトｍａｂ（Ｆａｂ）を有するセルトリズマブペゴル（シムジア）が挙げられる。ＴＮＦα阻害クラスの抗体を含む抗体の最も不安定な部分は、Ｙ形状の接合部のジスルフィド結合である。本明細書において実施例によって示すように、本発明者らは、これらのジスルフィド結合が、本明細書に記載する圧縮形成方法を使用して作製された微小錠剤に組み込まれた様々な抗体については保存されることを（抗体分子が構造的にインタクトのままであり、その生物活性を保持することを示すＥＬＩＳＡデータによって）実証した。したがって、本明細書に記載する圧縮成形方法の実施形態が、そのＹ形状の分子の接合部にジスルフィド結合を有する抗体（ＴＮＦ阻害クラスの抗体を含む）の構造および生物活性を保存すると予想されることは、当業者には理解されるであろう。

アダリムマブ（本明細書ではヒュミラ）を含む微小錠剤または他の造形塊の形成プロセスの説明を次に提供する。しかし、このプロセスが任意の抗体、特に、抗体のＴＮＦ阻害クラスの任意の抗体（例えばインフリキシマブもしくはエタネルセプトなど）または抗体のＡＩもしくはＡＩ１７クラスの任意の抗体に適用可能であることは理解されるはずである。ヒュミラを含有する微小錠剤を作製するために使用される圧縮力は、１．０〜４ポンドの範囲の力であってもよく、特異的実施形態は３ｌｂｓである。塊の中のヒュミラの重量パーセントは、約６０〜９５％、より好ましくは約８０〜９５％の範囲であってもよく、特異的実施形態は約９５％である。造形塊中のヒュミラの生物学的活性は、形成前（例えば、微小錠剤を形成するために使用される粉末から）のものに対して約６７〜９９％の範囲でありうる。そのような実施形態での微小錠剤の密度は、約０．８６〜１．０５ｍｇ／ｍｍ^３、より好ましくは約０．８８〜約１．０３ｍｇ／ｍｍ^３の範囲であってもよい。好ましい実施形態では、造形塊中のヒュミラの生物学的活性は、形成前のものの８６〜９９％を含みうる。そのような実施形態での微小錠剤の密度は、約１．０９〜１．１７ｍｇ／ｍｍ^３の範囲であってもよい。造形塊中のヒュミラの生物学的活性の測定は、ＥＬＩＳＡまたは他のイムノアッセイ方法を含む、当技術分野において公知のアッセイを使用して行うことができる。

１つまたは複数の実施形態によると、ヒュミラ含有造形塊は、例えば滑沢剤、増量剤および結合剤またはバインダーを含む、１つまたは複数の賦形剤３０も含んでいてもよい。滑沢剤は、型から薬物含有造形塊を排出するのに必要な力の量を低減させるために選択され、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（一例としてＰＥＧ３３５０を含む）に相当してもよい。増量剤は、マンニトールに相当してもよく、バインダーは、ポビドンに相当してもよい。ＰＥＧの重量パーセントは、約１〜１５％の範囲であってもよく、特異的実施形態は１０％である。関節リウマチなどの免疫状態を処置するために使用される造形塊の様々な実施形態では、造形塊中のヒュミラの最終用量は、約１〜４ｍｇｓの範囲であってもよく、特異的実施形態は、４０ｍｇｓの毎月注射用量に相当するように１日１回の１日用量が１．３ｍｇｓである。

抗インターロイキン抗体を含む造形塊の実施形態。

様々な実施形態によると、微小錠剤または他の造形塊に含有される薬物は、特定のインターロイキンと結合するまたはそのインターロイキンの受容体と結合して、インターロイキンがそのインターロイキンの受容体に結合するのを防止することによって、インターロイキンファミリーの１つまたは複数のメンバーの生物学的作用を減弱する、抗体または他の結合タンパク質を含みうる。インターロイキンは、免疫系においてその免疫系の液性および細胞性応答に関与するシグナル伝達分子および分泌タンパク質の両方として重要な役割を果たすサイトカイン（分泌タンパク質とシグナル伝達分子両方）の１群である。特にサイトカインのＩＬ−１７ファミリーについて非常に多くの免疫調節機能が報告されており、これは、おそらく、多くの免疫シグナル伝達分子のそれらの誘導のためである。ＩＬ−１７の最も顕著な役割は、炎症促進応答の誘導および媒介へのその関与である。ＩＬ−１７は、一般にアレルギー応答と関連付けられている。ＩＬ−１７は、多くの細胞タイプ（線維芽細胞、内皮細胞、上皮細胞、ケラチノサイトおよびマクロファージ）からの多くの他のサイトカイン（例えばＩＬ−６、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ−１β、ＴＧＦ−β、ＴＮＦ−α）、ケモカイン（ＩＬ−８、ＧＲＯ−αおよびＭＣＰ−１を含む）およびプロスタグランジン（例えばＰＧＥ２）の生産を誘導する。サイトカインの放出は、ＩＬ−１７応答の特徴である、気道リモデリングなどの多くの機能の原因となる。ケモカインの発現増加は、好酸球ではなく好中球を含む他の細胞を誘引する。ＩＬ−１７機能はまた、Ｔヘルパー１７（Ｔｈ１７）細胞と呼ばれるＣＤ４＋ Ｔ細胞のサブセットに不可欠である。これらの役割の結果として、ＩＬ−１７ファミリーは、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、狼瘡、同種移植拒絶および抗腫瘍免疫を含む、多くの免疫／自己免疫関連疾患に結びつけられている。

様々な実施形態によると、本明細書におけるそのような抗インターロイキン抗体、ＡＩ抗体は、完全長抗体に相当することもあり、またはその抗原結合部分に相当することもある。また、それらは、当技術分野において公知の方法を使用してヒトまたはヒト化抗体であるモノクローナル抗体を、必然的にではないが、通常は含むであろう。本明細書で用いる場合、用語「抗体」は、４本のポリペプチド鎖、２本の重（Ｈ）鎖と２本の軽（Ｌ）鎖で構成されている任意の免疫グロブリン（Ｉｇ）分子、またはＩｇ分子の本質的エピトープ結合特徴を保持するその任意の機能性断片、変異体、改変体または誘導体を指す。また、本明細書で用いる場合、「エピトープ」は、抗体と特異的に結合できるタンパク質のセグメントまたは特徴を意味する。また、本明細書で用いる場合、「抗インターロイキン抗体（ＡＩ抗体）」、「ＡＩ抗体部分」または「ＡＩ抗体断片」および／または「ＡＩ抗体改変体」などは、免疫グロブリン分子の少なくとも一部分［重鎖もしくは軽鎖の少なくとも１つの相補性決定領域（ＣＤＲ）またはそのリガンド結合部分、重鎖もしくは軽鎖可変領域、重鎖もしくは軽鎖定常領域、フレームワーク領域、またはその任意の部分を含むが、これらに限定されない］または本発明の抗体に組み込むことができるインターロイキン受容体（例えばＩＬ−１７受容体）もしくは結合タンパク質の少なくとも一部分を含む、任意のタンパク質またはペプチド含有分子を含む。そのようなＡＩ抗体は、任意選択で特異的リガンドにさらに影響を及ぼし、例えば、これに限定されるものではないが、そのような抗体は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ、ｉｎ ｓｉｔｕおよび／またはｉｎ ｖｉｖｏで、選択されたインターロイキンのうちの少なくとも１つ（例えばＩＬ−１７ａ、ＩＬ−１７ｂなど）の活性もしくは結合またはＩＬ−１７受容体活性もしくは結合をモジュレートする、減少させる、増加させる、活性もしくは結合に拮抗する、活性もしくは結合を刺激する、緩和する、軽減する、阻止する、阻害する、抑止する、および／または活性もしくは結合に干渉する。

様々な実施形態において、本明細書に記載するＡＩ抗体であって、微小錠剤または他の造形塊の１つまたは複数の実施形態に組み入れられるＡＩ抗体は、インターロイキン１〜３６ファミリーのインターロイキンとともにそれらの類似体および誘導体のいずれか１つに相当することができる。多くの実施形態において、本発明は、小腸壁または他の標的組織部位に送達することができるインターロイキン１〜３６ファミリーのインターロイキン（それらの類似体および誘導体を含む）のいずれか１つに対する抗体または他の結合タンパク質を含む治療用組成物を含む造形塊を提供する。これは、機械力を適用することによって小腸内に前進させられ、生分解してＩＮ抗体を小腸壁に、そしてその後、血流に放出するように構成されている（例えばダーツまたは針の形態の）生分解性組織穿通部材に造形塊を組み込むまたは別様に作製する実施形態によって達成することができる。組織穿通部材は、小腸壁または腸管内の他の壁に組織穿通部材を挿入するための手段を含む嚥下可能なカプセルに含有され、該カプセルから送達されてもよい。組織穿通部材および嚥下可能なカプセルのさらなる説明は、米国特許第８，７２１，６２０号、同第８，７５９，２８４号および米国特許出願第１３／５３２，５８９号において見出すことができ、これらは、あらゆる目的で本明細書に組み込まれている。

特異的実施形態では、本発明は、抗体による受容体の活性化を防止するために、抗体のインターロイキン１７ファミリーのメンバーと結合する抗体（好ましい例としてはセクキヌマブおよびイキセキズマブが挙げられる）およびインターロイキン１７ファミリーの受容体と結合する抗体（好ましい例としてはブロダルマブが挙げられる）を含む、微小錠剤または他の造形塊を提供する。ＴＮＦ抗体と同様、これらのおよび他のＡＩ抗体はすべて、ＡＩ抗体の最も不安定な部分であるそれらのＹ形状の接合部にジスルフィド結合を有する。本明細書において実施例によって示すように、本発明者らは、これらのジスルフィド結合が、本明細書に記載する圧縮形成方法を使用して作製された微小錠剤に組み込まれた様々な抗体については保存されることを（抗体分子が構造的にインタクトのままであり、その生物活性を保持することを示すＥＬＩＳＡデータによって）実証した。したがって、本明細書に記載する圧縮形成方法の実施形態がこれらのＡＩ１７および他のＡＩ抗体の構造および生物活性を保存すると予想されることは当業者には理解されるであろう。それ故、本発明の特定の実施形態は、ＡＩ抗体を含む、圧縮または関連方法によって形成される造形塊であって、該造形塊を形成するために使用されるＡＩ抗体前駆体材料の生物活性の７５、８０、８５、９０、９５％またはそれ超が最終造形塊において保存されている、造形塊を提供する。

本明細書における造形塊の実施形態によって提供されるＡＩ抗体または他のＩＮタンパク質は、例えば、関節リウマチ、乾癬、尋常性乾癬、若年性特発性関節炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、多発性硬化症、クローン病、炎症性腸疾患および潰瘍性大腸炎を含む、多数の自己免疫疾患および／または炎症性状態の処置に特に有用である。そのような組成物は、望ましい薬物動態特性、特に、静脈内、真皮下または筋肉内注射に対して有利である薬物動態特性を有するＡＩ抗体の送達をもたらす。それらは、アナフィラキシーショックを含むアレルギー反応の発生率の低減および（皮下および／または筋肉内注射に対して）免疫原性低減をはじめとする利点の１つまたは複数を提供する投薬の利用も可能にする。

抗インターロイキン−１７抗体

本明細書において論ずるように、本発明の多数の実施形態は、サイトカインのインターロイキン１７ファミリーからのものを含むインターロイキンの生物学的作用を、その選択受容体に結合する抗体の能力を防止またはモジュレートすることによって中和または別様に阻害するためにＡＩ抗体（または他のＩＢタンパク質）を含む、造形塊（例えば、微小錠剤、ペレットなど）を提供する。これらの造形塊を、体内の様々な標的組織部位に、小腸壁に、または腸管内の他の標的組織部位に送達するように構成することができる。インターロイキン１７抗体の標的化されるインターロイキンファミリーとしては、ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｂ、ＩＬ−１７Ｃ、ＩＬ−１７Ｄ、ＩＬ−１７Ｅ（ＩＬ−２５とも呼ばれ得る）およびＩＬ−１７Ｆが挙げられる。ＩＬ−１７ファミリーのすべてのメンバーは、それらの３次元形状にとって重要な高度に保存された４つのシステイン残基を有する類似のタンパク質構造を有するが、いずれの他の公知のサイトカインとも配列類似性を有さない。非常に多くの免疫調節機能がサイトカインのＩＬ−１７ファミリーについて報告されており、これは、おそらく、多くの免疫シグナル伝達分子のそれらの誘導のためである。（ＩＬ−１７とも呼ばれる）サイトカインのＩＬ−１７ファミリーの最も顕著な役割は、炎症促進応答の誘導および媒介へのその関与である。ＩＬ−１７は、一般にアレルギー応答と関連付けられる。ＩＬ−１７インターロイキンは、多くの細胞タイプ（線維芽細胞、内皮細胞、上皮細胞、ケラチノサイトおよびマクロファージ）からの多くの他のサイトカイン（例えばＩＬ−６、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ−１β、ＴＧＦ−β、ＴＮＦ−α）、ケモカイン（ＩＬ−８、ＧＲＯ−αおよびＭＣＰ−１を含む）およびプロスタグランジン（例えばＰＧＥ２）の生産を誘導する。サイトカインの放出は、ＩＬ−１７応答の特徴である、気道リモデリングなどの多くの機能の原因となる。ケモカインの発現増加は、好酸球ではなく好中球を含む他の細胞を誘引する。ＩＬ−１７機能はまた、Ｔヘルパー１７（Ｔｈ１７）細胞と呼ばれるＣＤ４^＋ Ｔ細胞のサブセットに不可欠である。

上記役割のために、インターロイキンのＩＬ−１７ファミリーは、例えば、関節リウマチ、乾癬性関節炎、喘息、狼瘡、同種移植拒絶、抗腫瘍免疫ならびに最近では乾癬および尋常性乾癬を含む、多くの免疫／自己免疫関連疾患と結びつけられまたは別様に関連付けられている。特に、ＩＬ−１７サブタイプのうちの３つ（Ａ、ＣおよびＦ）についての発現増加は、乾癬における炎症の病因に関係付けられている。したがって、１つもしくは複数のＩＬ−１７インターロイキンに対するまたはインターロイキン−１７ファミリーのインターロイキンの受容体に対する抗体（本明細書では抗ＩＬ−１７抗体またはＡＩ１７抗体）を含む治療用組成物を有する造形塊を提供する本発明の実施形態は、これらのおよび他の免疫／自己免疫状態の１つまたは複数を処置するのに有用である。このことは、小腸壁（または腸管内の他の標的部位）にＡＩ１７抗体を送達するために使用される造形塊の実施形態に特に当てはまる。なぜなら、このことによって、抗体がＩＶ、筋肉内または他の形態の注射によって送達されるときの薬物動態の向上ならびにアレルギー反応および他の有害反応の低減が可能になるからである。さらにまた、ＡＩ１７抗体をインターロイキン自体にまたはインターロイキンの受容体に結合するように構成し、かくして、受容体がインターロイキンによって活性化されるのを防止し、そしてまたそのような活性化の生物学的作用を阻害し、そうでなければ減弱することができる。阻害または減弱される生物学的作用は、次のうちの１つまたは複数を含みうる：Ｔｈ１モジュレーション、Ｔｈ２モジュレーション（Ｎａｋａｎｉｓｈｉ Ｋ．ら、（２００１年）Ｃｙｔｏｋｉｎｅ ａｎｄ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｒｅｖ． １２巻：５３〜７２頁）、およびＮＫモジュレーション。特異的ＡＩ１７抗体の様々な実施形態を下でさらに詳細に論ずる。

セクキヌマブ

セクキヌマブは、尋常性乾癬を含む多数の免疫／自己免疫関連状態に関係付けられている、インターロイキン−１７Ａ（ＩＬ−１７Ａ）と選択的に結合し、ＩＬ−１７Ａの活性を阻害および／または中和する、ヒトモノクローナル抗体（ｍＡｂ）である。セクキヌマブは、全身治療の候補者である成人患者の中等度〜重度尋常性乾癬の処置のためにＦＤＡによって認可された最初のＩＬ−１７Ａ阻害剤である。セクキヌマブは、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎の処置について陽性の臨床結果も示されており、多発性硬化症（ｍｕｌｉｔｐｌｅ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）および関節リウマチの処置について評価中である。したがって、本発明の様々な実施形態は、次の状態：乾癬（尋常性乾癬を含む）、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、多発性硬化症、関節リウマチのうちの１つまたは複数の処置のための、治療有効量のセクキヌマブを含む造形塊の小腸壁（または腸管もしくは他の位置における他の標的組織部位）への送達を企図している。そのような処置のためのセクキヌマブの用量は、１日に約１〜４０ｍｇの範囲であってもよく（これを本明細書に記載する組織穿通部材によって送達することができる）、尋常性乾癬の処置のための具体的な用量は１日に約２０〜４０ｍｇの範囲である。これらのおよび他の投薬については、注射（例えばＩＶ、筋肉内もしくは真皮下注射）または他の送達方法によって投与されうる負荷用量の後に１日用量を開始してもよい。用量は、患者の体重、年齢、状態の重症度、負荷用量の量、ならびに所与の状態についての当技術分野において公知の治効指数（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｅｆｆｉｃａｃｙ ｉｎｄｅｘ）、例えば、乾癬面積・重症度指数（ＰＡＳＩ）および尋常性乾癬の処置のための２０１１年改訂医師による総合評価（ＩＧＡ）のうちの１つまたは複数に基づいて個々の患者について用量設定することができる。製剤化、用量および臨床使用を含むセクキヌマブのさらなる説明は、米国特許出願第１３／８７６３６７号、同第１３／８７７，５８５号および同第１４／３５８，５０４号において見出すことができ、これらはあらゆる目的でそれらの全体が参照により本明細書に組み込まれている。

ブロダルマブ

ブロダルマブは、上に示したように尋常性乾癬を含む多数の免疫／自己免疫関連状態に関係付けられているインターロイキン−１７Ａ（ＩＬ−１７Ａ）分子の受容体と高い親和性で結合し、ＩＬ−１７Ａの活性を阻害および／または中和する、ヒトモノクローナル抗体（ｍＡｂ）である。ブロダルマブは、インターロイキン−１７（ＩＬ−１７）受容体と結合し、いくつかのＩＬ−１７サイトカイン（例えばＡ、ＦおよびＡ／Ｆ）の受容体との結合を遮断することによって炎症性シグナル伝達を阻害する、開発段階の唯一の研究処置である。したがって、ブロダルマブには、尋常性乾癬、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、多発性硬化症、関節リウマチおよび炎症性腸疾患のうちの１つまたは複数を限定ではないが含む、これらの受容体の１つまたは複数の活性化が関与する任意の状態の処置に対する有効性があるであろう。ブロダルマブは、第３相研究で尋常性乾癬の処置について陽性の臨床結果も示されている。したがって、様々な実施形態は、次の状態：乾癬（尋常性乾癬を含む）、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、多発性硬化症、関節リウマチ、炎症性腸疾患および他の同様の状態のうちの１つまたは複数の処置のための、治療有効量のブロダルマブを含む造形塊（例えば微小錠剤）の小腸壁（または腸管もしくは他の位置における他の標的組織部位）への送達を企図している。そのような処置のための（本明細書に記載する組織穿通部材の実施形態によって送達することができる）ブロダルマブの用量は、１日に約１〜２０ｍｇの範囲であってもよく、尋常性乾癬の処置のための具体的な用量は１日に約９〜１４ｍｇの範囲である。これらのおよび他の投薬については、注射または他の送達手段によって投与されうる負荷用量の後に１日用量を開始してもよい。用量は、患者の体重、年齢、状態の重症度、負荷用量の量、ならびに所与の状態についての当技術分野において公知の治効指数、例えば、乾癬面積・重症度指数（ＰＡＳＩ）および尋常性乾癬の処置のための２０１１年改訂医師による総合評価（ＩＧＡ）のうちの１つまたは複数に基づいて個々の患者について用量設定することができる。用量および臨床使用を含むブロダルマブのさらなる説明は、Ｃｏｉｍｂｒａらによる「Ｂｒｏｄａｌｕｍａｂ： ａｎ ｅｖｉｄｅｎｃｅ−ｂａｓｅｄ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｉｔｓ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｍｏｄｅｒａｔｅ−ｔｏ−ｓｅｖｅｒｅ ｐｓｏｒｉａｓｉｓ」と題する論文、Ｃｏｒｅ Ｅｖｉｄ． ２０１４年７月２１日；９巻：８９〜９７頁（これはあらゆる目的で参照により本明細書に組み込まれている。）において見出すことができる。

イキセキズマブ

イキセキズマブは、多数の免疫／自己免疫関連状態に関係付けられている、インターロイキン−１７Ａ（ＩＬ−１７Ａ）と選択的に結合し、ＩＬ−１７Ａの活性を阻害および／または中和する、ヒトモノクローナル抗体（ｍＡｂ）である。イキセキズマブも乾癬性関節炎および尋常性乾癬の処置について陽性の臨床結果が示されている。したがって、様々な実施形態は、次の状態：乾癬（尋常性乾癬を含む）、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、多発性硬化症および関節リウマチのうちの１つまたは複数の処置のための、治療有効量のブロダルマブ・イキセキズマブを含む造形塊の小腸壁（または腸管もしくは他の位置における他の標的組織部位）への送達を企図している。そのような処置のための（本明細書に記載する組織穿通部材の実施形態によって送達することができる）イキセキズマブの用量は、１日に約１〜４０ｍｇの範囲であってもよく（これを、その日にわたり与えられる１つもしくは複数の嚥下可能なカプセルまたは複数のカプセルによって送達することができる）、乾癬性関節炎または尋常性乾癬の処置のための具体的な用量は１日に約２．５〜５．５ｍｇの範囲である。これらのおよび他の投薬については、注射または他の送達手段によって投与されうる負荷用量の後に１日用量を開始してもよい。用量は、患者の体重、年齢、状態の重症度、負荷用量の量、ならびに所与の状態についての当技術分野において公知の治効指数、例えば、乾癬面積・重症度指数（ＰＡＳＩ）および尋常性乾癬の処置のための２０１１年改訂医師による総合評価（ＩＧＡ）のうちの１つまたは複数に基づいて個々の患者について用量設定することができる。製剤化、用量および臨床使用を含むイキセキズマブのさらなる説明は、米国特許出願第１４／１９５，８８５号（これはあらゆる目的でその全体が参照により本明細書に組み込まれている）において見出すことができる。

腸壁または腸管内の他の位置へのＡＩ１７抗体の送達の利点。

使用時、本明細書に記載するまたは医学分野で公知の免疫／自己免疫状態の１つまたは複数の処置のための、固体造形塊によるセクキヌマブ、ブロダルマブ（Ｂｒｏａｄｕｌｍａｂ）、イキセキズマブまたは他のＡＩ抗体もしくはＩＮタンパク質の小腸壁（または腸管内の他の標的部位）への送達を提供する本発明の実施形態は、注射される形態のＡＩ−１７抗体（例えばセクキヌマブ（Ｓｅｃｉｋｉｎｕｍａｂ））を超える多数の利点を提供する。これらの利点としては、より高い治癒比、アナフィラキシーショックまたは他のアレルギー反応（注射部位でのものを含む）ならびに上咽頭炎、上気道感染症および頭痛（後述の３つはセクキヌマブ、ブロダルマブまたはイキセキズマブの１つまたは複数についての臨床研究から注目される）の１つまたは複数を含む有害反応の発生率および重症度の低減；ならびに免疫原性および／または免疫原性反応の減少を挙げることができる。後述のものの場合、そのような免疫原性反応は、患者におけるＡＩ１７抗体自体に対する抗体の発生をもたらすことがあり、その結果、有効性低下、および薬のより高い用量の要件、および／または望ましくない免疫応答が生ずる。これらの利点は、次のうちの１つまたは複数に起因する：ｉ）本発明の実施形態によって送達されるＡＩ１７抗体（または他のＡＩ抗体もしくはＩＮタンパク質）のはるかに少ない用量、ｉｉ）用量が毎週または毎月に対して毎日送達される、およびｉｉｉ）用量が静脈内に対して経口送達されるという事実。

多くの実施形態では、造形塊の実施形態によって経口送達されるＡＩ１７抗体の投薬量の治癒比を、注射によって（例えば、毎週、隔週または毎月ベースで静脈内、筋肉内または皮下的になど）送達されるＡＩ１７抗体についての治癒比より有意に増加させることができる。様々な実施形態では、用語「有意に」は、２倍またはそれ超、例えば、７〜３０倍またはそれ超の量の治癒比の増加に相当する。注射（例えば、静脈内、筋肉内または皮下注射など）される場合に毎週用量で通常は送達されるＡＩ１７抗体（または他のＡＩ抗体もしくはＩＮタンパク質）については、記載する造形塊／組織穿通部材の実施形態を使用して１日経口用量で小腸壁に送達するとその治癒比（例えば、毒性用量／有効用量）を７倍に増加させることができ、その一方で、ＡＩ１７抗体の毎月注射用量の場合、本発明の実施形態によって１日経口用量を送達するとその治癒比を３０倍に増加させることができる。さらに、ＡＩ１７抗体の経口用量を１日を通して複数回与えると増加を得ることができる。免疫原性／免疫応答（筋肉内および／または皮下注射に対して）、アレルギー反応および他の有害反応のうちの１つまたは複数の発生率に関して同様の向上（例えば、７倍、３０倍またはさらにはそれ超）を見ることができる。ＡＩ１７抗体の臨床的有効性を中和するまたは別様に減少させる、投与されたＡＩ１７抗体に対する抗体の身体による生産である、免疫原性／免疫応答。アレルギー反応の発生率の低下は、免疫系を脱感作する傾向がある毎月用量に対して１日用量で抗体を与えることに起因して２倍から３０倍までになりうる（アレルギー反応の程度を、当技術分野において公知の方法を使用して決定することができ、当技術分野において公知の１つまたは複数のｉｎ ｖｉｔｒｏ試験と相関させることができる）。同様に、免疫原性および／または免疫応答低下の程度は、可能性のある次の３つの要因に起因して２倍〜３０倍またはそれ超ほどにもなりうる：１）用量は（そのような応答を悪化させる傾向がある）皮下および／または筋肉内送達されない、２）用量は、例えば注射用量が毎週送達されるのか、隔週送達されるのか、毎月送達されるのかなどに依存して７分の１〜３０分の１ほどの、はるかに少ない量で送達される、および３）上で論じたように、ＡＩ−１７抗体の用量は、パイエル板を避け、その後の免疫細胞の生産および他の免疫応答を避けて、小腸の上部に送達される。所与のＡＩ１７抗体（例えばセクキヌマブ）に対する免疫応答の量を、当技術分野において公知のもう１つのさらなる免疫学的分析方法を使用して定量して、例えば、送達ＡＩ１７抗体または他のＡＩ抗体に対する生成抗体の生産を測定することができる。特定の実施形態では、ＡＩ１７抗体の投薬を、患者がＡＩ１７抗体に対して最少量の抗体を生じるように構成することができ、ここで、送達ＡＩ１７抗体の１０％未満、より好ましくは５％未満の最小平均値が患者自身の抗体によって中和される。

３Ｄ印刷を使用して製造される造形塊の実施形態。

本発明のさらに他の実施形態は、（タンパク質またはポリペプチドを含みうる）薬物を含む造形塊を調製する方法であって、３Ｄ印刷法を使用して薬物上に材料の外側コーティングおよび／ジャケットを形成して選択的に造形された微小微小錠剤または他の造形塊を形成する方法を提供する。コーティングまたはジャケットは、本明細書に記載するもう１つの生分解性材料を含んでいてもよい。１つまたは複数の実施形態によると、コーティングまたはジャケットを単層としてまたは多層コーティングとして堆積させるように３Ｄ印刷法を構成することができる。後述の多層コーティングの場合、異なる組成物、材料特性および厚さを有する異なる層を塗布することができる。使用時、そのような多層塗布によって、例えば造形塊の生分解速度を含む、造形塊の１つまたは複数の特性のより正確な制御が可能になる。例えば、１つの実施形態によると、相対的に急速に分解する層を薬物層の上に堆積させることができ、次にこの薬物層はより緩徐に分解する層の上に位置決めされ、次にこの緩徐に分解する層は薬物のコア塊の上に位置決めされる。使用時、そのような実施形態は、第１の層の下の薬物を迅速に放出（例えばボーラス放出）し、第２の層の下の薬物をより緩徐に放出する、二峰型の放出をもたらすことができる。

３Ｄ印刷法の使用によって、造形塊を、その塊にそしてまた下にある薬物に適用する圧力を最小またはなしで、形成することが可能になる。使用時、そのような方法は、タンパク質変性および／または薬物に対する他の分解作用の減少に起因して最終造形塊中の薬物の収率を向上させる。そしてまたこのことが最終造形塊中の薬物の生物活性を向上させる。３Ｄ印刷の使用によって、型または他の関連デバイスを使用せずに様々な形状を生成することも可能になり、汚染の可能性が低減され、無菌性が向上される。そのような形状としては、例えば、図１〜１０に示されているような、矢尻の形状（例えば図８の実施形態）、長方形、ピラミッド、球、半球、円錐などを挙げることができる。３Ｄ印刷法によって、薬物塊の形状およびサイズを個々の患者のパラメータ、例えば、患者の体重、病状、および特定の医療レジメン（例えば、薬の服用１日１回、２回など）に合わせて迅速にカスタマイズすることも可能になる。さらに他の実施形態では、３Ｄ印刷法を使用して、二峰性送達形態、例えば急速放出および緩徐放出を有するように構成された造形塊を製造することができる。

均一な特性を有する造形塊の在庫品の実施形態

本発明の他の実施形態は、ペプチド、タンパク質または免疫グロブリンなどの薬物を含む造形塊の在庫品であって、造形塊および／または薬物の特性、例えば形成後の薬物の生物学的活性が、実質的に全在庫品について選択範囲内で維持される、在庫品を提供する。使用時、そのような実施形態は、造形塊を使用して送達される１つまたは複数の選択された薬物に関する投薬量、薬物動態パラメータ（例えば、ｔ_１／２、ｔ_ｍａｘ、Ｃ_ｍａｘなど）および結果として生ずる臨床効果のもう１つについての均一性を確保するのに役立つ。例えば、インスリンを含む造形塊の実施形態については、形成後のインスリンの生物学的活性および／または重量百分率を、実質的に全在庫品について、形成前のものに対して約９９．２〜９９．８％の範囲内で維持することができる。

造形塊の送達経路。本明細書に記載する微小錠剤または他の造形塊の実施形態を、任意の適切な投与経路によって投与するために、任意の好適な薬物送達システムと併用するように構成することができる。そのような投与経路としては、限定ではないが、経口、舌下、非経口、静脈内、筋肉内、皮下、脳室内（ｉｎｔｒａ−ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ）、心臓内、脳内経路を挙げることができる。例えば、１つの実施形態によると、インスリン含有微小錠剤を経口摂取し、その後、その薬物を小腸壁によって吸収させる、または小腸壁に送達させることができる。後述の小腸壁への送達の場合、これは、微小錠剤を含有するまたは別様に含む生分解性組織穿通部材を含む薬物送達デバイスを使用して行うことができる。組織穿通部材に直接または間接的に力を適用する可膨張性バルーンなどの前進手段を使用して、組織穿通部材を腸壁に前進させてもよい。代替またはさらなる実施形態では、微小錠剤を筋肉内または他の皮下組織部位に皮下送達することができる。特異的実施形態では、Ｃ_ｍａｘもしくは他の所望の薬物動態パラメータ（例えばｔ_ｍａｘなど）を達成するように選択できる速度（単数または複数）で溶解するように微小ペレットを構成することができる。さらに、（例えば、筋肉内部位に対して小腸壁内の）所与の部位の組織に望ましいＣ_ｍａｘを達成するように構成された溶解速度を有するように、微小錠剤の組成物および特性を構成することができる。特定の実施形態では、造形塊を組織穿通部材内のキャビティに挿入することができ、その後、それを密閉する。組織穿通部材は、より詳細に上で説明したような生分解性材料、例えばマルトース、スクロースまたは他の糖、ＰＧＬＡ（グリコール酸・乳酸共重合体）、ポリエチレンおよび他のものを、いくつ含んでもよい。

本発明の様々な実施形態を以下の実施例を参照してさらに例証する。これらの実施例が単に例証を目的として提示されるものであること、本発明がこれらの実施例における情報または詳細に限定されないことは、理解されるはずである。

実施例１：ヒトＩｇＧおよびＰＥＧを含む微小錠剤。

材料。純粋ヒトＩｇＧ（Ａｌｐｈａ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ Ｉｎｔｌ．Ｉｎｃ、カタログ番号２０００７−１−１００）、ポリエチレングリコール３３５０（ＰＥＧ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号Ｐ４３３８−５００Ｇ）、水、分子生物学試薬グレード（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号Ｗ４５０２）。

方法。粉末形態のヒトＩｇＧおよびＰＥＧ３３５０を計り取り、分子生物学試薬グレードの水を使用して混合して溶液にした。ＩｇＧおよびＰＥＧの百分率はそれぞれ９０％および１０％である。粉末を水に４０ｍｇ／ｍｌ濃度で溶解した。様々なＩｇＧ質量容量を使用するバッチを調製した：１００ｍｇ（バッチ６および７）、１４０ｍｇ（バッチ８）および６０ｍｇのＩｇＧ（バッチ９）。その水溶液をシリコーン板に入れ、その後、冷蔵庫の内部の乾燥剤を有する真空チャンバの中で、完全蒸発が起こるまで最低１９時間（バッチ６、７および８）、最大２１時間（バッチ９）蒸発させた。バッチ１〜５のデータを含めない。なぜなら、これらのバッチは異なるプロセス（例えば、粉砕、蒸発などが異なるまたはそれらを行わない）を使用して行った試験バッチであり、これらのバッチの一部については微小錠剤も作製しなかったからである。

蒸発させた粉末を１．５ｍｌ低結合性コニカルチューブに収集した。粉砕には２個の小さいステンレス鋼ボール（直径３．９６ｍｍ、総質量０．５ｇ）と最大速度でローテーター（Ｒｏｔｏ−ｓｈａｋｅ Ｇｅｎｉｅ）を使用した。粉砕継続時間は１．７５時間（バッチ６および７）および１．５時間（バッチ８および９）であった。チューブをアイスパックで包囲して室温６４°Ｆでその粉砕を行った。

粉末を粉砕したら、半自動成形治具を使用して微小錠剤を作製した。成形パラメータは、おおよそ２．５〜約３．５ｌｂｓの力の圧縮力、おおよそ３秒の圧縮保持時間を含んだ。粉砕前および粉砕後からの粉末ならびに形成された微小錠剤において回収したインタクト（例えば、生物学的活性）ＩｇＧの量の測定を行った。これらの測定は、ＩｇＧイムノアッセイ（Ａｌｐｈａ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ Ｉｎｃ．）を使用して行った。

微小錠剤化は、蒸発から回収した粉末を微細均質粉末に加工するステップ、そしてその後、それを固体微小錠剤に形成するステップを含む。粉砕前の粉末回収は微小錠剤化プロセスの出発点であり、粉砕前のタンパク質回収（例えば、粉砕前の粉末において回収した生物学的に活性なタンパク質の量）を１００％と見なすことによって、この製造方法を使用して回収したＩｇＧの百分率を算出した。微小錠剤データおよびＩｇＧ回収率値を表１に詳記する。密度は、錠剤の質量および体積を測定することによって測定した。平均密度は、１．０２〜１．０６ｍｇ／ｍｍ^３の間であることが見いだされ、そして一方、微小錠剤において見出されたインタクトかつ生物活性ＩｇＧの回収は、平均９４．２％に等しいかまたはそれよりも高かった。

実施例２：ヒトＩｇＧ ＰＥＧおよび他の賦形剤を含む微小錠剤
材料。純粋ヒトＩｇＧ（Ａｌｐｈａ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ Ｉｎｔｌ．Ｉｎｃ、カタログ番号２０００７−１−１００）、ポリエチレングリコール３３５０（ＰＥＧ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号Ｐ４３３８−５００Ｇ）、水、分子生物学試薬グレード（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号Ｗ４５０２）、塩化ナトリウム（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号Ｓ９８８８）、マンニトール（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号Ｍ８４２９−１００Ｇ）。

方法。ヒトＩｇＧを、滑沢剤ＰＥＧ３３５０、およびヒュミラペン溶液中のものと同じ百分率でのペン中の主要賦形剤（塩化ナトリウムおよびマンニトール）とともに溶解した。０．９４ｍｌの分子生物学試薬グレードの水を使用して粉末を溶液にした。上記ａ）で使用したのと同じ手順を使用して蒸発プロセスを行った。

蒸発させた粉末を、次に、２ｍｌ低結合性丸底チューブに移した。粉砕プロセスはバッチごとにわずかに異なった。バッチ７および８は、０．４３８の質量を有するステンレス鋼ボールと３時間の粉砕を用いて粉砕した。バッチ９は、０．４５４の質量を有する９ イットリウム安定化ジルコニウムボールと３時間の粉砕継続時間を用いて創出した。回転方法および温度条件は、実施例１）で使用した通りに保持した。バッチ１〜６のデータを含めないことに留意されたい。なぜなら、これらのバッチは単に粉砕最適化のために創出したものであり、これらのバッチについては微小錠剤を作製しなかったからである。ケース７、８および９については血球計算盤を使用して粒子粒度（直径または最も広い寸法）の近似測定を行った。粒子サイズは、３つのバッチについて約５０〜約４５０μｍの範囲であり、具体的なデータは、バッチ７については１００、２００、２００、４００および４００、バッチ８については５０、２００、３００および４００であり、バッチ９については５０、１００、３００および４５０であった。

粉砕後、自動治具を使用し、圧縮力２．６ｌｂｓの圧縮力および３秒の圧縮保持時間を用いて、微小錠剤を作製した。粉砕前粉末段階、粉砕後粉末段階および微小錠剤段階から回収したインタクトＩｇＧを、ＩｇＧイムノアッセイ（Ａｌｐｈａ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ Ｉｎｃ．）を使用して試験した。微小錠剤データおよびＩｇＧ回収率値を表２に詳記する。

表中で用いる用語の定義：下記表中で用いる用語の定義を下に提供する。

微小錠剤化後の絶対タンパク質回収率（ＡＰＲＡＭＴ）：これは、微小錠剤中の活性タンパク質の、その微小錠剤を形成するために使用した粉末中の活性タンパク質に対する百分率である。微小錠剤中の選択タンパク質のＥＬＩＳＡアッセイを使用してそれを決定した。この値を算出するための式を下に示す。
ＡＰＲＡＭＴ＝（微小錠剤中のＥＬＩＳＡ推定タンパク質含有量質量）／（全微小錠剤質量＊全質量中のタンパク質質量百分率）

実施例３：ヒュミラおよびヒュミラペン賦形剤を含む微小錠剤

材料。ヒュミラペン（Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）およびポリエチレングリコール３３５０（ＰＥＧ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号Ｐ４３３８−５００Ｇ）。

方法。ヒュミラペン中に収容されている溶液を１．５ｍｌ低結合性チューブに入れ、そこにＰＥＧ３３５０量を添加し、ヒュミラ成分と混合した。実施例１ａ）およびｂ）で説明したものと同じ条件に従ってその溶液を蒸発させた。

粉砕条件は、２個のボールを０．５グラムの総質量および１．５時間（バッチ１、２および４）および１．７５時間（バッチ３）の粉砕継続時間で使用した実施例１ａ）の場合と同じであった。実施例１の場合と同じ温度条件を保持した。

粉末粉砕後、おおよそ３ｌｂｓの圧縮力およびおおよそ３秒の圧縮保持時間を用いて半自動治具を使用することによって微小錠剤を形成した。粉砕前粉末、粉砕後粉末および微小錠剤において回収したインタクトヒュミラを、ヒュミライムノアッセイ（Ａｌｐｈａ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ Ｉｎｃ．）を使用して試験した。実施例１）の場合と同様に、粉砕前粉末回収は微小錠剤化プロセスの出発点であり、その粉砕前粉末回収を１００％として用いて、この製造方法を使用して回収したヒュミラの百分率を算出した。微小錠剤データおよびヒュミラ回収率値を表３に詳記する。

平均密度は、約０．８８から最大約１．０５ｍｇ／ｍｍ^３の範囲であり、微小錠剤において回収した生物活性ヒュミラの量は、微小錠剤形成前のものに対して約６７〜約８０％の範囲であった。

実施例４：インスリン−ビオチン複合体を含む微小錠剤

材料。ビオチン−ヒトインスリン溶液（Ａｌｐｈａ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、カタログ番号ＩＮＳＬ１６−ＢＴＮ−Ｂ）およびポリエチレングリコール３３５０（ＰＥＧ、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ、カタログ番号Ｐ０１２５−５００Ｇ）。

方法。ビオチン化インスリン（ビオチン分子が結合されているインスリン）をＡｌｐｈａ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓから購入し、１×ＰＢＳ（１２ｍＭ ＫＰＯ４、２．７ｍＭ ＫＣｌ、および１３７ｍＭ ＮａＣｌ、ｐＨ７．４）中に２ｍｇ／ｍｌのインスリンを含有する液体形態で受け取った。供給業者によってオボアルブミンがその溶液に１％で添加された。購入した溶液を１．５ｍｌ低結合性チューブに入れ、そこにＰＥＧ３３５０を添加し、混合し、その溶液に混ぜ入れた。バッチ４〜７についての最終製剤の構成要素（ｃｏｎｓｔｉｔｕｅｎｃｙ）は次の通りであった：８．７％ビオチン−ヒトインスリン複合体、５％ ＰＥＧ３３５０、４３．５％オボアルブミン、および透析中の１×ＰＢＳ由来の４２．７％ 塩。バッチ１〜３は、賦形剤の量がバッチ４〜５と大きく異なるため、ここに含めなかったことに留意されたい。実施例１で説明したものと同じ条件に従って溶液を蒸発させた。

粉末を完全に乾燥させたら、次いでそれを２ｍｌ低結合性丸底チューブに移した。粉砕プロセスは、０．４４５ｇの質量を有する単一イットリウム安定化ジルコニウムボールを１．５時間の継続時間にわたって使用した。回転方法および温度条件は、実施例１で使用したのと同じであった。

粉砕後、自動治具を使用し、結果として約１．８ｌｂｓの圧縮力となる２６ｐｓｉ空気圧を圧縮に用い、３秒の圧縮保持時間を用いて、微小錠剤を形成した。排出のための空気圧を２８ｐｓｉ（約１．８２ｌｂｓ排出力）に設定した。インスリン−ビオチンＥＬＩＳＡイムノアッセイキット（Ａｌｐｈａ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ Ｉｎｃ．、カタログ番号００３０−２０−１）を使用してビオチン−ヒトインスリン微小錠剤を試験した。微小錠剤データおよびビオチン−ヒトインスリン回収率値を表４に収載する。

実施例５：インスリンを含む微小錠剤

材料。ヒトインスリン（Ｉｍｇｅｎｅｘ、カタログ番号ＩＭＲ−２３２−２５０）、ポリエチレングリコール３３５０（ＰＥＧ、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ、カタログ番号Ｐ０１２５−５００Ｇ）、マンニトール（Ａｍｒｅｓｃｏ、カタログ番号０１２２−５００Ｇ）、ポビドン（ＩＳＰ−Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｐｌａｓｄｏｎｅ Ｃ−３０）および滅菌水（ＡＰＰ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ、カタログ番号９１８５１０）。

方法。異なる賦形剤を有する溶液中でヒトインスリンを混合して分析用の様々なバッチを製造した。各バッチの製剤を表５に詳記する。バッチ１−Ａ、２、３Ｂおよび６Ｂは、異なる作製パラメータのため含めなかった。賦形剤は、ＰＥＧ３３５０（滑沢剤）、マンニトール（増量剤）およびポビドン（バインダー）を含んだ。これらの賦形剤およびＡＰＩ（ヒトインスリン）を滅菌水に溶解した。実施例１で説明したものと同じ条件を使用して溶液を蒸発させた。

粉砕プロセスおよびパラメータは実施例４の場合と同じであり、２ｍｌ低結合性丸底チューブおよび単一イットリウム安定化ジルコニウムボール（おおよそ０．４５ｇの質量）を１．５時間の継続時間にわたって使用した。回転方法および温度条件を実施例１で使用した通りに保持した。

粉砕後、自動治具を使用し、圧縮に７４．５ｐｓｉ空気圧（結果として約２．６ｌｂｓの圧縮力となる）を用い、３秒の圧縮保持時間を用いて、微小錠剤を作製した。排出のための空気圧を８０ｐｓｉ（約２．７ｌｂｓ排出力）に設定した。ヒトインスリンＥＬＩＳＡイムノアッセイキット（Ａｌｐｈａ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ Ｉｎｃ．、カタログ番号００３０Ｎ）を使用してヒトインスリン微小錠剤を試験した。微小錠剤データおよびヒトインスリン回収率値を表６に詳記する。

結論

本発明の様々な実施形態についての上述の説明は、例証および説明を目的として提示したものである。上述の説明は、開示するまさにその形態に本発明を限定することを意図したものではない。多くの改変、変形および改良が当業者にはすぐに分かるであろう。

ある実施形態からの要素、特徴または行為を、他の実施形態からの１つまたは複数の要素、特徴または行為と容易に組換えてまたは置き換えて、本発明の範囲内で非常に多くのさらなる実施形態を形成することができる。さらに、他の要素と併用されると示されているまたは記載されている要素は、様々な実施形態において、独立した要素として存在することができる。さらに、様々な実施形態は、１つまたは複数の実施形態に示されているまたは記載されている任意の要素の否定的記述を明確に企図している。したがって、本発明の範囲は、記載する実施形態の細目に限定されず、添付の特許請求の範囲によってのみ限定される。

Claims (67)

1. 哺乳動物の体内で生物学的活性を有するタンパク質またはポリペプチドを含む造形塊であって、前記造形塊は、前記タンパク質または前記ポリペプチドを含む前駆体材料の圧縮によって形成されたものであり、前記造形塊中の生物学的に活性なタンパク質またはポリペプチドの量は、前記前駆体材料中の前記量に対して少なくとも約８０％であり、前記造形塊は、約０．８〜約１．１０ｍｇ／ｍｍ^３の範囲の密度を有する、造形塊。
2. 前記密度が約１．０〜約１．０１ｍｇ／ｍｍ^３の範囲である、請求項１に記載の造形塊。
3. 前記前駆体材料が５０〜４５０μｍの範囲の粒子サイズを有する、請求項１に記載の造形塊。
4. 前記圧縮が型または治具で行われる、請求項１に記載の造形塊。
5. 前記タンパク質または前記ポリペプチドを含む粉末の圧縮によって形成される、請求項１に記載の造形塊。
6. 前記タンパク質または前記ポリペプチドを含むスラリーの圧縮によって形成される、請求項１に記載の造形塊。
7. 前記タンパク質または前記ポリペプチドが免疫グロブリンを含む、請求項１に記載の造形塊。
8. 前記免疫グロブリンが抗体を含む、請求項７に記載の造形塊。
9. 生物学的活性が抗原に対する親和性を含む、請求項１に記載の造形塊。
10. ペレットまたは円柱の形状を有する、請求項１に記載の造形塊。
11. 錠剤の形状を有する、請求項１に記載の造形塊。
12. 組織を穿通する形状を有する、請求項１に記載の造形塊。
13. 小腸壁で崩壊して前記タンパク質または前記ポリペプチドを放出するように構成されている、請求項１に記載の造形塊。
14. 薬学的賦形剤を含む、請求項１に記載の造形塊。
15. 前記薬学的賦形剤が、滑沢剤、結合剤または増量剤の少なくとも１つを含む、請求項１４に記載の造形塊。
16. 前記タンパク質または前記ポリペプチドの前記生物学的活性が、前記造形塊が保管される少なくとも約６ヶ月の期間にわたって維持される、請求項１に記載の造形塊。
17. インスリンを含む、請求項１に記載の造形塊。
18. 約０．２〜約０．８ｍｇの間のインスリンを含む、請求項１７に記載の造形塊。
19. 前記タンパク質または前記ポリペプチドが、糖尿病または他のグルコース調節障害の処置のための治療有効用量のインクレチンを含む、請求項１に記載の造形塊。
20. 前記インクレチンがエキセナチドを含む、請求項１９に記載の造形塊。
21. 約１〜５ｍｇの間のエキセナチドを含む、請求項２０に記載の造形塊。
22. ＴＮＦ阻害抗体を含む、請求項１に記載の造形塊。
23. 前記ＴＮＦ阻害抗体がアダリムマブを含む、請求項２２に記載の造形塊。
24. 約１〜４ｍｇの間のアダリムマブを含む、請求項２３に記載の造形塊。
25. インターロイキン中和抗体（ＡＩ抗体）を含む、請求項１に記載の造形塊。
26. 前記ＡＩ抗体が、サイトカインのインターロイキン−１７ファミリーのメンバーに対する抗体を含む、請求項２５に記載の造形塊。
27. 前記ＡＩ抗体がセクキヌマブである、請求項２６に記載の造形塊。
28. 前記ＡＩ抗体がイキセキズマブである、請求項２６に記載の造形塊。
29. 前記ＡＩ抗体がブロダルマブである、請求項２６に記載の造形塊。
30. 前記造形塊中のＡＩ抗体の用量が約１〜５ｍｇの範囲である、請求項２６から２９のいずれか一項に記載の造形塊。
31. インスリンを含む造形塊であって、前記造形塊は、インスリンを含む前駆体材料の圧縮によって形成されたものであり、前記造形塊中の生物学的に活性なインスリンの量は、前記前駆体材料中の前記量に対して少なくとも約８０％であり、前記造形塊は、約０．９〜約１．１３ｍｇ／ｍｍ^３の範囲の密度を有する、造形塊。
32. 前記密度が約０．９８〜約１．１０ｍｇ／ｍｍ^３の範囲である、請求項３１に記載の造形塊。
33. 前記造形塊中の生物学的に活性なインスリンの量が、前記前駆体材料中の前記量に対して少なくとも約９５％である、請求項３１に記載の造形塊。
34. 約０．２〜約０．８ｍｇの間のインスリンを含む、請求項３１に記載の造形塊。
35. 前記インスリンがヒトインスリンを含む、請求項３１に記載の造形塊。
36. 糖尿病または他のグルコース調節障害の処置のためのインクレチンを含む造形塊であって、前記造形塊は、インクレチンを含む前駆体材料の圧縮によって形成されたものであり、前記造形塊中の生物学的に活性なインスリンの量は、前記前駆体材料中の前記量に対して少なくとも約８０％であり、前記造形塊は、約０．９〜約１．１３ｍｇ／ｍｍ^３の範囲の密度を有する、造形塊。
37. 前記インクレチンがエキセナチドを含む、請求項３６に記載の造形塊。
38. 約１〜５ｍｇの間のエキセナチドを含む、請求項３７に記載の造形塊。
39. ＴＮＦ阻害抗体を含む造形塊であって、前記造形塊は、ＴＮＦ阻害抗体を含む前駆体材料の圧縮によって形成されたものであり、前記造形塊中の生物学的に活性なＴＮＦ阻害抗体の量は、前記前駆体材料中の前記量に対して少なくとも約７５％であり、前記造形塊は、約０．８〜約１．１０ｍｇ／ｍｍ^３の範囲の密度を有する、造形塊。
40. 前記密度が約０．８５〜約１．０５ｍｇ／ｍｍ^３の範囲である、請求項３９に記載の造形塊。
41. 前記造形塊中の生物学的に活性なＴＮＦ阻害抗体の量が、前記前駆体材料中の前記量に対して少なくとも約８０％である、請求項３９に記載の造形塊。
42. 前記ＴＮＦ阻害抗体がアダリムマブを含む、請求項３９に記載の造形塊。
43. 約１〜４ｍｇの間のアダリムマブを含む、請求項４２に記載の造形塊。
44. インターロイキン中和抗体（ＡＩ抗体）を含む造形塊であって、前記造形塊は、前記ＡＩ抗体を含む前駆体材料の圧縮によって形成されたものであり、前記造形塊中の生物学的に活性なＡＩ抗体の量は、前記前駆体材料中の前記量に対して少なくとも約７５％であり、前記造形塊は、約０．８〜約１．１０ｍｇ／ｍｍ^３の範囲の密度を有する、造形塊。
45. 前記ＡＩ抗体が、サイトカインのインターロイキン−１７ファミリーのメンバーに対する抗体を含む、請求項４４に記載の造形塊。
46. 前記ＡＩ抗体がセクキヌマブである、請求項４５に記載の造形塊。
47. 前記ＡＩ抗体がイキセキズマブである、請求項４５に記載の造形塊。
48. 前記ＡＩ抗体がブロダルマブである、請求項４５に記載の造形塊。
49. 前記造形塊中のＡＩ抗体の用量が約１〜５ｍｇの範囲である、請求項４５から４８のいずれか一項に記載の造形塊。
50. 哺乳動物の体内で生物学的活性を有するタンパク質またはポリペプチドを含む造形塊であって、前記造形塊は、前記タンパク質または前記ポリペプチドを含む前駆体材料の圧縮によって形成されたものであり、前記造形塊中の生物学的に活性なタンパク質またはポリペプチドの量は、前記前駆体材料中の前記量に対して少なくとも約８０％であり、前記前駆体材料は、５０〜４５０μｍの範囲の粒子サイズを有する、造形塊。
51. 前記前駆体材料が１００〜４００μｍの範囲の粒子サイズを有する、請求項５０に記載の造形塊。
52. 前記タンパク質または前記ポリペプチドが免疫グロブリンを含む、請求項５０に記載の造形塊。
53. 前記免疫グロブリンが抗体を含む、請求項５２に記載の造形塊。
54. 抗体がＴＮＦ抗体またはインターロイキン中和抗体を含む、請求項５２に記載の造形塊。
55. 前記生物学的活性が抗原に対する親和性を含む、請求項５２から５４のいずれか一項に記載の造形塊。
56. 前記タンパク質がグルコース調節タンパク質を含む、請求項５０に記載の造形塊。
57. 前記グルコース調節タンパク質が、インスリン、インクレチンまたはエキセナチドを含む、請求項５６に記載の造形塊。
58. 前記圧縮が型または治具で行われる、請求項５０に記載の造形塊。
59. 前記タンパク質または前記ポリペプチドを含む粉末の圧縮によって形成される、請求項５０に記載の造形塊。
60. 前記タンパク質または前記ポリペプチドを含むスラリーの圧縮によって形成される、請求項５０に記載の造形塊。
61. ａまたは円柱またはペレットの形状を有する、請求項５０に記載の造形塊。
62. 錠剤の形状を有する、請求項５０に記載の造形塊。
63. 組織を穿通する形状を有する、請求項５０に記載の造形塊。
64. 小腸壁で崩壊して前記タンパク質または前記ポリペプチドを放出するように構成されている、請求項５０に記載の造形塊。
65. 薬学的賦形剤を含む、請求項５０に記載の造形塊。
66. 前記薬学的賦形剤が、滑沢剤、結合剤または増量剤の少なくとも１つを含む、請求項６５に記載の造形塊。
67. 前記タンパク質または前記ポリペプチドの前記生物学的活性が、保管される少なくとも約６ヶ月の期間にわたって維持される、請求項５０に記載の造形塊。