CN113368233A - 包含多肽和/或蛋白质的固体块的药物组合物和该固体块的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明的实施方案提供了包含一种或多种药物如蛋白质或多肽的成形块以及用于形成此类成形块的方法。一个实施方案提供了包含在哺乳动物体内具有生物活性的药物如蛋白质或多肽的成形块。该成形块通过对包含该药物的前体材料的压缩而形成，其中该块中生物活性药物的量保持在最低水平以上。可并入成形块中的药物可包括一种或多种葡萄糖调节蛋白质，如胰岛素、肠降血糖素；和免疫球蛋白，如TNF抑制抗体或白细胞介素中和抗体。该成形块的实施方案可以并入将插入肠壁中的组织穿透部件中，从而允许口服递送否则将会在肠道中降解的蛋白质和肽。

Description

包含多肽和/或蛋白质的固体块的药物组合物和该固体块的 制备方法
本申请是申请日为2015年05月15日、申请号为201580038265.3、发明名称为“包含多肽和/或蛋白质的固体块的药物组合物和该固体块的制备方法”的中国专利申请(其对应PCT申请的申请日为2015年05月15日、申请号为PCT/US2015/031239)的分案申请。
相关申请的交叉引用
本申请要求以下各项申请的优先权：提交于2014年5月15日、题为“Pharmaceutical Compositions And Methods For Fabrication Of Solid MassesComprising Polypeptides And/Or Proteins”的美国临时专利申请序列号61/993,907；提交于2015年5月1日、题为“Pharmaceutical Compositions And Methods For Fabricationof Solid Masses Comprising Polypeptides And/Or Proteins”的美国临时专利申请序列号62/156,105；和提交于2015年5月8日、题为Anti-Interleukin AntibodyPreparations For Delivery Into A Lumen Of The Intestinal Tract Using ASwallowable Drug Delivery Device的美国临时专利申请序列号62/159,134，所有这些均通过引用完全并入本文用于所有目的。
技术领域
本文所述的实施方案涉及包含含有蛋白质和多肽的固体块的药物组合物和该药物组合物的制备方法。更具体地，本文所述的实施方案涉及包含固体成形块(shaped mass)的药物组合物和该药物组合物的制备方法，该固体成形块包含具有生物活性的蛋白质和/或多肽，其中该蛋白质或多肽的至少一部分生物活性在固体块成型后得以保持。
背景技术
虽然近年来已越来越多地开发了用于治疗多种疾病的新药物，但由于包括蛋白质、抗体和肽在内的许多药物无法容易地形成用于口服或其它递送形式的固体形状和/或封装而给予，所以它们的应用受限。在该领域中的一个挑战是，由于制造过程中蛋白质结构的破坏，将包含蛋白质、肽或抗体的药物制成片剂或其它固体形式的过程可导致药物生物活性的损失。这是由于许多蛋白质都具有限定其生物活性的复杂内部结构。蛋白质和/或多肽的结构的破坏可以导致其失活或其生物活性的显著下降。此类破坏可以由制造过程如模塑、压缩、碾磨、研磨或封装或其它相关过程引起。所需要的是这样一种方法，其用于使诸如蛋白质、抗体和肽等生物活性化合物形成固体或半固体形状，以便以口服或其它形式递送至人或其它哺乳动物，而该化合物的生物活性没有显著损失。
发明内容
本发明的各种实施方案提供了包含含有一种或多种药物的固体成形块的药物组合物和制备该成形块的方法。该药物可包括一种或多种多肽或蛋白质，如各种免疫球蛋白。许多实施方案提供了用于形成包含一种或多种蛋白质或多肽的固体成形块的方法，其中该成形块通过前体材料的成形而形成，并且其中该成形块中该蛋白质或多肽的至少一部分生物活性在成型后得以保持。在许多实施方案中，通过对所述前体材料的压缩进行成形，其中选择压缩力以使所述蛋白质或多肽的生物活性的下降最小化。也考虑其它成形方法。通常，所述前体材料将包含含有所述药物和一种或多种赋形剂的粉末混合物。所述前体材料还可包含液体、浆料或糊剂。所述赋形剂可包括润滑剂、粘合剂、填充剂等的一种或多种。所述成形块可以是片剂、微片、丸剂或弹丸(slug)形状的形式。根据一个或多个实施方案，利用成型工艺的实施方案制备的成形块可以具有另一性质，诸如与所述蛋白质或肽的生物活性的最低水平相关的(用来配制所述成形块的粉末的)密度或颗粒晶粒大小。此外，该相关性质可在给定的一批成形块内以及在批与批之间一致地维持在选定的范围内。本文所述的固体块的实施方案可以被配置成与将要通过用于待治疗病症的任何合适的给药途径而施用的任何适宜的药物递送系统联合使用。此类给药途径可以包括但不限于口服、舌下、肠胃外、静脉内、肌肉内、心室内、心脏内。例如，根据一个实施方案，含有胰岛素的微片可以口服并被递送至小肠中，该药物在小肠中被递送至小肠壁中，该片剂在此处溶解以将药物释放至血流中。在另一个实施方案中，可以注射或以其它方式皮下(例如肌肉内)放置含有胰岛素的微片，该微片在此处溶解以将胰岛素释放至血流中。
在一个方面，本发明提供了包含固体成形块的药物组合物，该固体成形块含有在哺乳动物体内具有生物活性的药物或其它治疗剂，其中该药物的至少一部分生物活性在由前体材料如粉末成型后得以保持。该生物活性可与成型后药物的结构完整性相关(例如通过将生物活性测定与化学测定相关联)，使得在组成水平上，该药物的所选百分比相对于前体材料中该药物的百分比(例如，基于重量)在成型后得以保持。通常，所述形状将通过压缩工艺(例如压缩模塑)形成，但也考虑其它工艺，诸如非压缩模塑。所述药物可包括蛋白质、肽或抗体，其中所述成形块中该药物的生物活性为压缩前该药物的生物活性的至少70％，更优选为压缩前该药物的生物活性的至少90％，还更优选为至少95％。这些数字也可对应于保留在所述成形块中的所述药物相对于所述前体材料中的所述药物的重量百分比(例如，通过将生物活性测定与针对如上所述重量组成的化学测定相关联)。在这些实施方案和相关实施方案中，所述成形块可以具有在约1.00至1.15mg/mm3范围内的密度，并且在更优选的实施方案中，该范围为1.02至1.06mg/mm3。所述形状通常将包括丸粒(pellet)形状，但也可以具有片剂、圆锥形、圆柱形、立方体、球形或其它类似形状。
根据各种实施方案，除了所述药物和其它赋形剂之外，所述成形块还可以由生物可降解材料形成，该生物可降解材料被配置成在肠如小肠的壁中(或另一组织部位，例如肌肉内部位)溶解或以其它方式降解，以便将所述药物释放至肠壁中，该药物在此处扩散或以其它方式被输送至肠壁的毛细血管床中，随后由循环系统运送至全身各处。所述成形块可插入或以其它方式并入结构中，诸如由这样的生物可降解材料制成的组织穿透部件。该组织穿透部件被配置成通过在该组织穿透部件上施加力而使其穿透并插入小肠(或胃肠道中的其它腔)壁中。适宜的生物可降解材料包括各种糖如麦芽糖和蔗糖，各种乳酸聚合物如聚乙醇酸(PGA)、聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸乳酸(PGLA)，各种聚乙烯，各种纤维素如HPMC(羟丙基甲基纤维素)，PVOH(聚乙烯醇)，硅橡胶，以及本领域已知的其它生物可降解聚合物。可以选择所述可降解聚合物和成形块的材料以及其它性质，以在肠壁中产生可选择的降解速率。根据一个或多个实施方案，可以选择降解速率以获得各种药代动力学参数，如tmax、Cmax、t1/2等。在一个或多个具体实施方案中，可以选择所述成形块的材料性质，从而使所述成形块在肠壁内降解，以使所选药物达到Cmax所需的时间段短于该药物的血管外注射剂量达到Cmax所需的时间段。
在一个实施方案中，所述成形块中的药物包括用于治疗糖尿病或其它葡萄糖调节紊乱的葡萄糖调节蛋白质如胰岛素。该胰岛素可从任何适宜的来源获得(例如人胰岛素和/或使用重组DNA方法产生的胰岛素)。在另一个应用中，所述药物包括葡萄糖调节蛋白质，诸如用于治疗葡萄糖调节紊乱的肠降血糖素(例如艾塞那肽)。在这些实施方案和相关实施方案中，所述压缩或其它模塑过程被配置成保持胰岛素或肠降血糖素或其它葡萄糖调节蛋白质的生物活性，以便能够允许该药物在释放到患者体内后治疗糖尿病或其它葡萄糖调节紊乱。
其它实施方案还提供了成形块及其制造方法，其中该成形块中的药物或其它治疗剂包括抗体，诸如IgG或来自TNF抑制类抗体的抗体，如阿达木单抗(HUMIRA)、英夫利昔单抗(Remicade)、赛妥珠单抗(certolizumab pegol)(Cimzia)、戈利木单抗(Simponi)或依那西普(Enbrel)，其中在该成形块成型后，抗体的生物活性以相对于成型前的前体材料中抗体生物活性的约70％、75％、80％、85％、90％或95％的量而保留。
其它实施方案还提供了成形块及其制造方法，其中所述药物包括白细胞介素中和蛋白质，诸如能与一种或多种白细胞介素或其受体结合的抗体，其中该成形块成型后，抗体的生物活性以相对于成型前的前体材料中抗体生物活性的70％、75％、80％、85％、90％或95％的量而保留。此类白细胞介素可以包括白细胞介素1-36(例如白细胞介素1、白细胞介素17a)以及它们各自的类似物及衍生物中的一种或多种。白细胞介素中和蛋白质在本文中也被称为IN-蛋白质(并且也被称为白细胞介素结合蛋白质或IB-蛋白质)，抗白细胞介素抗体在本文中被称为AI-抗体，而针对白细胞介素-17家族的抗体被称为AI17-抗体。AI-抗体或其它IN-蛋白质能够通过阻止或降低所选白细胞介素结合该白细胞介素的受体的能力来中和并且/或者抑制白细胞介素1-36中的一种或多种的生物效应。
由特定IB-蛋白质产生的此类中和效应可以如下实现：选择IB-蛋白质以使之1)结合所选的白细胞介素，从而阻止或抑制该白细胞介素结合该白细胞介素的受体，进而引起一种或多种生物效应；或2)结合该特定白细胞介素的受体，从而阻止该白细胞介素激活该受体，并引起一种或多种生物效应。例如，根据一个实施方案，可以选择与白细胞介素-17结合的抗体如苏金单抗(Secukinumab)。根据其它实施方案，可以选择与白细胞介素17的受体结合的抗体如Brodalumab。因使用包含AI-抗体或其它IB-蛋白质的成形块的一个或多个实施方案而导致的受到抑制的生物效应可以包括以下一种或多种：Th1调节；Th2调节(Nakanishi K等人(2001)Cytokine and Growth Factor Rev.12:53-72)；Nk调节；嗜中性粒细胞调节；单核细胞-巨噬细胞谱系调节；嗜中性粒细胞调节；嗜酸性粒细胞调节；B细胞调节；细胞因子调节；趋化因子调节；粘附分子调节；以及细胞募集调节。此外，根据一个或多个实施方案，可以选择AI-抗体或其它IN-蛋白质来抑制所选的白细胞介素的生物效应，从而治疗与所选的白细胞介素的活性相关的多种自身免疫和/或炎性病症。在优选的实施方案中，此类病症可以包括类风湿性关节炎、包括斑块状银屑病在内的银屑病、银屑病关节炎、纤维化、溃疡性结肠炎、克罗恩病、炎性肠病、多发性硬化和强直性脊柱炎中的一种或多种。
并入成形块中的IN-蛋白质可选自免疫球蛋白分子，如本领域已知的抗体或其功能性变体，此类变体保留了白细胞介素结合蛋白质的特有的结合特性。该免疫球蛋白可对应于全长抗体或其抗原结合部分。可使用的特异性免疫球蛋白分子的实例包括但不限于scFv(单链可变片段)；单克隆抗体；人抗体；嵌合抗体；人源化抗体；单域抗体；Fab片段；Fab'片段；F(ab')2；Fv(可变片段)；二硫键连接的Fv，以及双特异性抗体或双重特异性抗体。最优选地，所述结合蛋白质是人抗体。
在许多实施方案中，可以滴定(titrate)被配制到成形块中和/或被配制为成形块的所选AI-抗体、AI-17抗体或其它IN-蛋白质的剂量，以治疗本文所述的所选病症(例如银屑病、类风湿性关节炎等)，同时与该抗体的注射剂量(例如静脉内、肌肉内、皮下等)相关的不良反应降至最低。此类不良反应可以包括但不限于过敏性休克或其它变态反应(例如水肿、流眼水(water eyes)、呼吸阻塞)、对IN-蛋白质的免疫原性反应(包括患者自身抗体对递送的IN-蛋白质的免疫原性中和)、头痛、发热以及其它相关反应中的一种或多种。在特定的实施方案中，这可以通过将AI-抗体或其它IN-蛋白质的递送剂量滴定为每日剂量而不是针对AI-抗体如苏金单抗、Brodalumab或Ixekizumab通常给予的每月剂量来实现。对于使免疫应答降至最低的情况，还可以通过将所述剂量的AI-抗体递送至小肠的上部或中部，并避开肠的下段例如如本文进一步详细讨论的含有派尔集合淋巴结(Peyer’s patches)的回肠来实现这种结果。将AI-抗体以较小剂量递送至小肠内的其它益处(相对于通过注射)包括以下一种或多种：i)治疗比更高；和ii)AI-抗体或其它IN蛋白质的血浆浓度的波动减小。
其它实施方案还提供了制备包含药物的成形块的方法，其中利用3-D打印方法在该药物上形成外包衣或外层，从而制备选择性成形块。3-D打印方法的使用允许在无须对成形块施加压力的情况下形成成形块。在使用中，由于药物的蛋白质变性和/或其它降解效应减少，此类方法提高了药物在最终成形块中的得率。这进而改善了最终成形块中药物的生物活性。3-D打印的使用还允许在不使用模具或其它相关装置的情况下产生多种形状，减小了污染的可能性并改善了无菌度。此类形状可包括例如箭头形状、长方形、金字塔形、球形、半球形、圆锥形和其它形状。3-D打印方法还允许针对单独患者参数，例如患者的体重、医疗状况和特定医疗方案(例如，每天服用药物一次、两次等)中的一个或多个，快速定制药物块的形状和大小。在其它实施方案中，3-D打印方法可以用来产生被配置为具有双峰模式(bimodal form)递送例如快速释放和缓慢释放的成形块。
其它实施方案提供了包含含有药物如肽、蛋白质或免疫球蛋白的药物组合物的多个成形块的库存(inventory)，其中对于基本上整个库存而言，成形块的性质，诸如成型后该药物的生物活性和/或成形块的密度，维持在选定的范围内。在使用中，此类实施方案提供了使利用本文所述成形块的实施方案递送的一种或多种所选药物维持均一的剂量和药代动力学参数的能力。
以下参照附图更全面地描述这些实施方案和其它实施方案以及本发明多个方面的进一步细节。
附图说明
图1a是示出具有圆柱形形状的成形块的实施方案的截面侧视图。
图1b是图1a的实施方案的透视图。
图2是示出具有立方体形状的成形块的实施方案的侧视图。
图3是示出具有热狗/胶囊样形状的成形块的实施方案的侧视图。
图4是示出具有片剂形状的成形块的实施方案的侧视图。
图5是示出具有球形形状的成形块的实施方案的透视图。
图6是示出具有半球形形状的成形块的实施方案的侧视图。
图7是示出具有金字塔形状的成形块的实施方案的侧视图。
图8是示出具有箭头形状的成形块的实施方案的侧视图。
图9是示出具有圆锥形形状的成形块的实施方案的透视图。
图10是示出具有长方形形状的成形块的实施方案的透视图。
具体实施方式
现在参照图1至图10，本发明的各种实施方案提供了包含一种或多种药物的固体成形块10形式的药物组合物和用于形成包含一种或多种药物的固体成形块的方法。根据一个或多个实施方案，该药物可包括一种或多种多肽和蛋白质如各种免疫球蛋白蛋白质(例如抗体)，该多肽和蛋白质具有的生物活性(例如针对抗原的结合亲和性)可被降解或以其它方式损坏该蛋白质或肽的分子结构的常规固体药物配制工艺(例如，诸如用于形成丸剂、片剂等的各种压缩工艺)而降低。图1a和1b示出的成形块10的一个实施方案包含可以包括一种或多种药物或其它治疗剂25的治疗组合物20；赋形剂30以及在体内的目标递送部位(例如小肠壁)内降解以释放药物25的可降解材料40(诸如聚乙烯、各种糖、乳酸聚合物、PGLG等)。
成形块10可以由药学领域已知的多种成型工艺形成。通常，成形块将通过压缩工艺如压缩模塑来制备。药物可包括蛋白质、肽或抗体。根据一个或多个实施方案，块中的蛋白质或肽的生物活性为压缩前蛋白质或肽的生物活性的至少约70％，更优选为压缩前蛋白质或肽的生物活性的至少80％，更优选为压缩前蛋白质或肽的生物活性的至少85％，还更优选为压缩前蛋白质或肽的生物活性的约90％，再更优选为压缩前的至少95％(如本文所用，术语“约”是指在所述值的2％以内，更优选在所述值的1％以内)。这些数字也可对应于成形块中的药物相对于成型前该药物的百分比(例如按重量计)。在这些实施方案和相关实施方案中，成形块的密度可在约0.80mg/mm3至约1.15mg/mm3范围内，更优选在约0.90mg/mm3至约1.10mg/mm3范围内，还更优选在约1.02至1.06mg/mm3范围内，再更优选在约1.03至1.05mg/mm3范围内。成形块的形状通常将包括丸粒形状，但也可具有片剂、圆锥形、金字塔形、热狗/胶囊样、箭头、圆柱形、立方体、球形、半球形或如图1至图10中所示的其它类似形状。同样在这些实施方案或替代实施方案中，用于制作成形块10的粉末的颗粒大小(例如直径或最宽维度)可以在约50至450μm范围内，更优选在约100至400μm之间，还更优选在约200至400μm之间，也考虑其它范围。对于具有圆柱形或丸粒形状的成形块的实施方案，成形块可具有在约0.5至1mm范围内的直径和约1.75至3.25mm的长度。
根据各种实施方案，成形块10可以部分地由可降解材料30来形成，可降解材料30被配置成在肠如小肠的壁(或另一组织部位，例如肌肉内部位)中溶解或以其它方式降解，从而将药物释放至肠壁中，该药物在此处扩散或以其它方式被输送至肠壁的毛细血管床中，随后由循环系统运送至全身各处。如本文所用，术语降解包括因与生物流体(例如血液、间质液、淋巴等)和/或组织接触引起的生物降解、溶解或崩解过程中的一种或多种。此外，术语降解的动词和名词形式可互换使用。适宜的可降解材料30包括各种糖如麦芽糖和蔗糖，各种乳酸聚合物如聚乙醇酸(PGA)、聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸乳酸(PGLA)；各种聚乙烯如高密度、低密度以及线性低密度PE和PEO(聚环氧乙烷)，各种纤维素聚合物如HPMC(羟丙基甲基纤维素)、CMC(羧甲基纤维素)、MC(甲基纤维素)，甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物，甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物PVOH(聚乙烯醇)，硅橡胶，以及本领域已知的其它生物可降解聚合物。可以选择可降解聚合物和成形块的材料以及其它性质，以在肠壁中产生可选择的降解速率。根据一个或多个实施方案，可以选择降解速率以获得各种药代动力学参数，如tmax、Cmax、t1/2等。在一个或多个具体实施方案中，可以选择成形块的材料性质(例如其化学组成、在间质液中的溶解度、大小和形状)以便使成形块在肠壁内降解，以使所选药物达到Cmax所需的时间段短于该药物的血管外注射剂量达到Cmax所需的时间段。
用于制造含有药物的成形块的方法的实施方案。
现在将描述用来制备本文所述含有药物的成形块的各种实施方案的制造工艺。该工艺包括用于制造含有一种或多种药物的粉末的过程和用于使该粉末形成包含一种或多种药物的微片或其它成形块的成形块成型过程。为了便于讨论，成形块现在将被称为微片；然而应当理解，成形块的其它形式和/或形状同样适用(例如，丸粒、圆柱形、热狗样形状等)。
药物粉末形成过程。
现在将描述包含药物的粉末的配制过程。通常，其包括三个步骤。第一步是制备药物的水溶液，随后添加用于特定应用的所需赋形剂30。根据一个或多个实施方案，赋形剂30可以包括润滑剂、粘合剂和填充剂中的一种或多种。添加润滑剂以便于微片成型以及从模具中脱模(ejection)。润滑剂可对应于聚乙二醇3350，并且在一个或多个实施方案中，可以以总批量的约10％w/w的比例添加。填充剂可对应于甘露醇，且粘合剂可对应于聚维酮。可以添加的其它赋形剂包括粘合剂、填料、崩解剂、稳定剂、缓冲剂和抗微生物剂。在配制过程中要考虑到粉末混合物中活性和非活性的不同成分的比例，以便在所得微片中达到药物的所需治疗剂量。
第二步是蒸发水性混合物。随后将含有药物和赋形剂的轻度混合溶液放置于含有干燥剂的真空室内的柔韧且平坦的平板(例如硅氧烷板)。随后将真空室放置在冰箱或冷藏室内，并将该真空室与真空管线或真空泵连接。将溶液留置于真空和高于0℃的低温下，直到其完全干燥。
第三步包括研磨所蒸发的混合物以制备微细粉末。将蒸发的混合物与单个高密度研磨球一起放置于低蛋白质结合管中，该高密度研磨球优选由不锈钢或钇稳定的锆制成。采用包含包膜管的旋转器以最大速度进行研磨，以避免吸湿或污染。最好将冰袋放置于管的顶部以使其保持冷却。可以将室温控制在例如60°F至64°F的范围内。可选择研磨管的大小、研磨球的质量和混合的持续时间以产生特定的粉末晶粒大小、晶粒大小均匀性以及粉末密度。例如，为了制备40mg至100mg的批容量，采用2mL圆底管、具有0.44g质量的研磨球和3小时的研磨持续时间得到微细且一致的晶粒大小，从而获得更均匀且可靠的密度值。
微片制造过程。
在各种实施方案中，最好(但不是必须)在干净且温度保持在60°F-64°F之间的温控室内进行微片制造过程。通常利用压缩模具或其它夹具(fixture)对包含药物的粉末施加压缩力，通过压缩来进行微片形成过程。可使用两种类型的压缩夹具，即半自动型或全自动型。对于采用半自动夹具的制造，在由两个金属板组成的基底上制造微片，这两个金属板通过四个气缸、四个弹簧和四个振动支座止动器与测力计架相连接。顶部的板具有带有孔的腔，以供模具或槽滑入其中。用于压缩的模具在具有所需直径和长度的槽中具有45度漏斗末端，以容纳待压缩的粉末。销附接至销固定器并与测力计相连接，该测力计可通过由三通开关操作的控制电机上下移动。
半自动制造过程可以包括下列步骤：1)对止动器进行定位，2)将片剂模具放置在止动器顶部，并将销置入固定器中，3)装载微片所需的粉末并让其下沉/沉降进入模具孔中，4)通过将电动销(其与测力计相连接)推入模具中直到达到所需的力(即压缩力)而将粉末压入模具中，并用所施加的力使其在适当位置保持设定的时间段(即保持时间)，6)移除片剂金属止动器并放置盘子以收集片剂，以及7)用电动开关使销下降直到微片脱模，并将微片收集在盘子中。压缩力和保持时间的结合将决定微片的机械结构以及药物生物活性的降低。
对于使用自动夹具的过程，药物下沉、压缩和脱模的过程是完全自动的。模具置于基底中并由模具固定器通过三个螺钉予以限制。模具底部与一块被称作“门”的金属相接触，该“门”可以通过空气气缸的动作而移动。该门将阻止粉末在装载和压缩期间掉落，并且将在脱模期间打开。空气气缸通过气缸固定器附接至测力计架。该顶部空气气缸具有附接至其活塞杆的销固定器(其中具有销)，该销具有插入模具孔中并压缩粉末所需的直径。通常，比模具孔的直径小0.0005”的直径将足以在销与模具孔之间形成紧密配合。与销相连接的顶部空气气缸伸展以导致粉末压缩及微片脱模。簧片开关与该气缸连接以确认活塞杆的位置。所述架还具有具备空气过滤器的气动振动器，以在装载期间使系统振动并迫使粉末移动到模具孔内。三个气动元件、门空气气缸、压缩/脱模顶部空气气缸和振动器由电动气动系统控制。该系统由电源、可编程逻辑控制器(PLC)、四个电磁阀、簧片开关、脚踏开关踏板和控制面板组成，该控制面板包括四个调节器、四个压力表、微型图示面板以及电源开关。
在用于制造成形块的自动化实施方案中，控制系统可以以用户完成以下顺序操作的方式创建和编程：1)用户装载粉末；2)用户按压踏板以启动并保持直到该顺序操作结束；3)振动开始(可以在控制面板上修改振动持续时间和压力)；4)粉末由于顶部气缸的伸展而被销压缩(可以在控制面板上修改压缩持续时间和压力)，随后气缸在压缩之后缩回；5)通过门空气气缸缩回将门开启(可以在控制面板上修改门压力，以及门开启和关闭的时间)；6)通过顶部空气气缸的重新伸展而使微片脱模(可以在控制面板上修改脱模持续时间和压力)，随后在脱模之后气缸缩回；最后7)门关闭，结束该顺序操作。
在微片制造之后，对长度、重量、密度及丸粒中药物的生物活性进行测量。可以采用酶联免疫吸附测定(ELISA)或本领域已知的其它免疫测定来测定微片中药物的生物活性。
包含胰岛素的成形块的实施方案。
根据本文所述的药物组合物的一个或多个实施方案，包含在微片或其它成形块中的药物包括胰岛素或用于治疗糖尿病或其它葡萄糖调节紊乱的类似分子。胰岛素可从任何适宜的来源获得，例如人胰岛素和/或利用本领域已知的重组DNA方法产生的胰岛素。可以根据患者的体重、年龄和其它参数中的一个或多个来选择包含在块中的胰岛素的具体剂量。在具体的实施方案中，微片可包含约0.2mg至约0.8mg的胰岛素。
在各种实施方案中，可根据本文所述的一种或多种方法来形成该成形块，包括压缩成型方法/工艺，诸如实例中描述的那些。在这些实施方案和相关实施方案中，压缩成型方法被配置成保持微片中胰岛素的生物活性，以便能够允许药物在释放到患者体内后治疗糖尿病或其它葡萄糖调节紊乱。在这类压缩方法中采用的压缩力可以是在约1.5至3磅范围内的力。该块中胰岛素的重量百分比可以在约10％至95％的范围内，更优选约20％至95％，还更优选约25％至95％，再更优选约80％至95％。该成形块中胰岛素的生物活性和/或重量百分比可以在其(例如从用来形成微片的粉末)成型前胰岛素的生物活性和/或重量的约88％至99.8％的范围内。在这些实施方案中，微片的密度可以在约0.95mg/mm3至约1.15mg/mm3的范围内，更优选为约1.0mg/mm3至约1.10mg/mm3。在优选的实施方案中，成形块中胰岛素的生物活性可以是其成型前胰岛素的生物活性的99.2％至99.8％。在这些实施方案中，微片的密度可以在约1.08至1.10mg/mm3的范围内。可以使用本领域已知的测定，包括ELISA或其它免疫测定方法，进行成形块中胰岛素的生物活性的测量。
根据一个或多个实施方案，含有胰岛素的成形块还可包含一种或多种赋形剂，包括例如润滑剂、填充剂和结合剂或粘合剂。选择润滑剂以减少含有药物的成形块从模具中脱模所需的力的大小，并且润滑剂可对应于聚乙二醇(PEG)，一个实例包括PEG 3350。填充剂可对应于甘露醇，且粘合剂可对应于聚维酮。该块中的胰岛素的重量百分比可以在约10％至95％的范围内，更优选约20％至95％，还更优选约25％至95％，再更优选约80％至95％。PEG的重量百分比可以在约1％至10％的范围内，一个具体的实施方案为5％。甘露醇的重量百分比可以在约4％至70％的范围内，一个具体的量为5％。聚维酮的重量百分比可以在约1％至5％的范围内，一个具体的实施方案为1％。
包含肠降血糖素的成形块的实施方案。
根据本文所述的药物组合物的一个或多个实施方案，包含在微片或其它成形块中的药物包括用于治疗葡萄糖调节紊乱如糖尿病的肠降血糖素，如艾塞那肽。也考虑其它肠降血糖素。可根据本文所述的一种或多种方法来形成该成形块，包括压缩成型方法，诸如在针对胰岛素的实例中描述的那些。如以上针对胰岛素所述，压缩成型方法被配置成保持微片中肠降血糖素的生物活性，从而能够允许药物在释放到患者体内后治疗糖尿病或其它葡萄糖调节紊乱。可以根据患者的体重、年龄和其它参数中的一个或多个来选择包含在该块中的艾塞那肽或其它肠降血糖素的具体剂量。在具体的实施方案中，微片可包含约0.2至约1-5mg的艾塞那肽。含有肠降血糖素的成形块的密度可以在1.04±0.10mg的范围内。
包含TNF抑制抗体的成形块的实施方案。
根据本文所述药物组合物的一个或多个实施方案，包含在微片或其它成形块中的药物包括来自用于治疗以过度产生组织坏死因子为特征的各种自身免疫疾病(例如类风湿性关节炎等)的TNF(肿瘤坏死因子)抑制剂类抗体的抗体(例如阿达木单抗)。在这些实施方案和相关实施方案中，用于制造微片或其它成形块的成型工艺的压缩和其它方面被配置成保持TNF抑制抗体的生物活性，从而能够治疗一种或多种自身免疫疾病，包括但不限于类风湿性关节炎、银屑病关节炎、强直性克罗恩病、溃疡性结肠炎、斑块状银屑病以及青少年特发性关节炎。在具体的实施方案中，包含在微片或其它成形块中的TNF抑制抗体可对应于阿达木单抗(HUMIRA)、英夫利昔单抗(REMICADE)、赛妥珠单抗(CIMZIA)或戈利木单抗(SIMPONI)或依那西普(ENBREL)中的一种或多种，以治疗剂量治疗上述或其它病症中的一种或多种。
由于本文所述的成形块的多种实施方案包含TNF抗体，因此现在将对于TNF抑制剂类抗体、其治疗的病况以及治疗机理进行简单的探讨。肿瘤坏死因子(TNF或TNF-α)是参与全身炎症的细胞因子。TNF的主要作用是免疫细胞的调节。作为内源性热原的TNF能够诱导发热、诱导凋亡细胞死亡、诱导脓毒症(通过IL-1与IL-6产生)、诱导恶病质、诱导炎症以及抑制肿瘤发生和病毒复制。TNF促进炎性反应，该炎性反应进而导致与自身免疫疾病如类风湿性关节炎、脊椎炎、克罗恩病、银屑病、化脓性汗腺炎和难治性哮喘相关的许多临床问题。可在治疗上实现TNF-α抑制的抗体属于该TNFα(肿瘤坏死因子α)抑制剂类抗体。包括该TNFα抑制类抗体在内的所有抗体的特征在于具有抗体的结构，其被描述为含有通过二硫键连接在一起形成Y形分子的两个片段，即Fab和Fc。TNFα抑制类抗体的实例包括：英夫利昔单抗(Remicade)——一种小鼠Fab-人Fc嵌合抗体(约150kda)；阿达木单抗(HUMIRA)约148kda——一种完全人源化抗体；依那西普(Enbrel)1～50kda——p75 TNF-受体结构域-Fc(IgG1)融合蛋白；和具有连接至PEG的人mab(Fab)的赛妥珠单抗(Cimzia)。包括TNFα抑制类抗体在内的抗体的最不稳定部分是在Y-形连接处的二硫键。如本文实例所示，本发明人已经证实(通过显示抗体分子保持结构完整并保持其生物活性的ELISA数据)，对于被并入利用本文所述的压缩成型方法制造的微片中的各种抗体，这些二硫键都得以保留。因此，本领域技术人员将理解，预期本文所述的压缩成型方法的实施方案将保持在Y形分子的连接处具有二硫键的抗体(包括TNF抑制类抗体)的结构及生物活性。
现在将提供针对包含阿达木单抗(本文为HUMIRA)的微片或其它成形块的成型工艺的描述；然而应当理解，该工艺适用于任何抗体，并且特别适用于在TNF抑制类抗体(例如英夫利昔单抗或依那西普等)中或在AI或AI17类抗体中的任何抗体。用于制造含有HUMIRA的微片的压缩力可以是在1.0至4磅范围内的力，一个具体的实施方案为3lbs。该块中HUMIRA的重量百分比可以在约60％至95％的范围内，更优选为约80％至95％，一个具体的实施方案为约95％。成形块中HUMIRA的生物活性可以在其(例如由用于形成微片的粉末)成型前HUMIRA生物活性的约67％至99％的范围内。在这类实施方案中，微片的密度可以在约0.86mg/mm3至约1.05mg/mm3的范围内，更优选为约0.88mg/mm3至约1.03mg/mm3。在优选的实施方案中，成形块中HUMIRA的生物活性可以占其成型前HUMIRA生物活性的86％至99％。在这类实施方案中，微片的密度可以在约1.09至1.17mg/mm3的范围内。可以使用本领域已知的测定，包括ELISA或其它免疫测定方法，进行成形块中HUMIRA的生物活性的测量。
根据一个或多个实施方案，含有HUMIRA的成形块还可包含一种或多种赋形剂30，包括例如润滑剂、填充剂和结合剂或粘合剂。选择润滑剂以减少含有药物的成形块从模具中脱模所需的力的大小，并且润滑剂可对应于聚乙二醇(PEG)，一个实例包括PEG 3350。填充剂可对应于甘露醇，而粘合剂可对应于聚维酮。PEG的重量百分比可以在约1％至15％的范围内，一个具体的实施方案为10％。在用于治疗免疫病况如类风湿性关节炎的成形块的各种实施方案中，成形块中HUMIRA的最终剂量可以在约1至4mg的范围内，一个具体的实施方案为每日一次1.3mg的日剂量，从而对应于40mg的每月注射剂量。
包含抗白细胞介素抗体的成形块的实施方案
根据各种实施方案，包含在微片或其它成形块中的药物可包括抗体或其它结合蛋白质，其通过结合特定的白细胞介素或该白细胞介素的受体，以便在任何一种情况下防止白细胞介素附接至该白细胞介素的受体，从而减弱白细胞介素家族的一个或多个成员的生物效应。白细胞介素是一组在免疫系统中起重要作用的细胞因子(分泌性蛋白质和信号分子)，它们作为信号分子和分泌性蛋质白参与免疫系统的体液应答和细胞应答。特别是对于细胞因子的IL-17家族，已经报道了可能由于它们诱导许多免疫信号分子而引起的多种免疫调节功能。IL-17最显著的作用是其参与诱导并介导促炎性反应。IL-17通常与变态反应相关。IL-17诱导产生多种其它细胞因子(诸如IL-6、G-CSF、GM-CSF、IL-1β、TGF-β、TNF-α)，趋化因子(包括IL-8、GRO-α和MCP-1)和来自许多细胞类型(成纤维细胞、内皮细胞、上皮细胞、角质形成细胞和巨噬细胞)的前列腺素(例如PGE2)。细胞因子的释放引起许多功能，诸如气道重塑——IL-17应答的一种特征。趋化因子表达的增加吸引了其它细胞，包括嗜中性粒细胞，而不包括嗜酸性粒细胞。IL-17功能对于被称为T辅助17(Th17)细胞的CD4+T细胞亚群也是必需的。作为这些作用的结果，已经将IL-17家族与包括类风湿性关节炎、银屑病、银屑病关节炎、炎性肠病、溃疡性结肠炎、狼疮、同种异体移植排斥和抗肿瘤免疫在内的许多免疫/自身免疫相关疾病联系起来。
根据各种实施方案，本文中的这类抗白细胞介素抗体，即AI-抗体，可对应于全长抗体或其抗原结合部分。此外，它们通常但不是必须包括单克隆抗体，该单克隆抗体是采用本领域已知方法产生的人或人源化抗体。如本文所用，术语“抗体”是指由四条多肽链——两条重(H)链和两条轻(L)链——组成的任何免疫球蛋白(Ig)分子，或保留了Ig分子的基本表位结合特征的其任何功能片段、突变体、变体或衍生物。此外，如本文所用，“表位”意指能够与抗体特异性结合的蛋白质的区段或特征。此外，如本文所用，“抗白细胞介素抗体(AI-抗体)”、“AI-抗体部分”或“AI-抗体片段”和/或“AI-抗体变体”等包括任何含有蛋白质或肽的分子，该分子包含免疫球蛋白分子的至少一部分，包括但不限于重链或轻链的至少一个互补决定区(CDR)或其配体结合部分、重链或轻链可变区、重链或轻链恒定区、框架区或其任何部分，或白细胞介素受体(例如IL-17受体)或结合蛋白质的至少一部分，它们可以并入本发明的抗体中。这类AI-抗体任选地在体外、原位和/或体内进一步影响特异性配体，例如但不限于这样的抗体调节、减少、增加、拮抗、激动、缓解、减轻、阻断、抑制、消除和/或干扰至少一种所选白细胞介素(例如IL-17a、IL-17b等)的活性或结合，或IL-17受体的活性或结合。
在各种实施方案中，本文描述且并入微片或其它成形块的一个或多个实施方案中的AI-抗体可对应于白细胞介素的白细胞介素1-36家族及其类似物和衍生物中的任何一种。在许多实施方案中，本发明提供包含治疗组合物的成形块，该治疗组合物包含可递送至小肠壁或其它靶组织部位的针对白细胞介素的白细胞介素1-36家族(包括其类似物和衍生物)中的任何一种的抗体或其它结合蛋白质。这可以通过将成形块的实施方案并入或以其它方式制造至生物可降解组织穿透部件(例如，以镖状物或针的形式)中来实现，该组织穿透部件被配置成通过施加机械力而推进至小肠中并生物降解以将IN-抗体释放到肠壁中且随后进入血流中。该组织穿透部件可包含在可吞服胶囊中并由其递送，该可吞服胶囊包括用于将组织穿透部件插入至小肠壁或肠道的其它壁中的工具。可以在为了所有目的并入本文的美国专利号8,721,620、8,759,284和美国专利申请序列号13/532,589中找到关于组织穿透部件和可吞服胶囊的进一步描述。
在具体的实施方案中，本发明提供了微片或其它成形块，其包含能与白细胞介素17家族的成员结合的抗体，优选的实例包括苏金单抗和Ixekizumab；和能与白细胞介素17家族的受体结合的抗体，优选的实例包括Brodalumab，从而防止受体被抗体激活。与TNF抗体类似，这些以及其它AI抗体都在AI-抗体的最不稳定部分Y形连接处具有二硫键。如本文实例所示，本发明人已经证实(通过显示抗体分子保持结构完整并保持其生物活性的ELISA数据)，对于被并入利用本文所述的压缩成型方法制造的微片中的各种抗体，这些二硫键都得以保留。因此，本领域技术人员将理解，本文所述的压缩成型方法的实施方案预期将保持这些AI17和其它AI-抗体的结构和生物活性。因此，本发明的特定实施方案提供了通过压缩或相关方法形成的包含AI-抗体的成形块，其中用于形成成形块的前体AI-抗体材料的75％、80％、85％、90％、95％或更多的生物活性在最终成形块中得以保持。
本文成形块的实施方案提供的AI-抗体或其它IN-蛋白质对于治疗包括例如类风湿性关节炎、银屑病、斑块状银屑病、青少年特发性关节炎、银屑病关节炎、强直性脊柱炎、多发性硬化、克罗恩病、炎性肠病和溃疡性结肠炎在内的许多自身免疫病和/或炎性病况尤其有用。这类组合物导致具有所需药代动力学性质(尤其是相对于静脉内、皮下或肌肉内注射有利的药代动力学性质)的AI-抗体的递送。这类组合物还允许使用提供一种或多种以下益处的剂量，该益处包括降低的变态反应(包括过敏性休克)发生率；和降低的免疫原性(相对于皮下和/或肌肉内注射)。
抗白细胞介素-17抗体
如本文所讨论，本发明的许多实施方案提供了包含AI-抗体(或其它IB-蛋白质)的成形块(例如微片、丸粒等)，该AI-抗体用于通过阻止或调节抗体附接至其所选受体的能力来中和或以其它方式抑制白细胞介素的生物效应，包括来自细胞因子的白细胞介素17家族的白细胞介素的生物效应。这些成形块可配置成递送至体内各种目标组织部位，进入小肠壁或肠道中的其它目标组织部位。白细胞介素17抗体的靶向白细胞介素家族包括IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E(也称为IL-25)和IL-17F。IL-17家族的所有成员具有相似的蛋白质结构，具有对其三维形状至关重要的四个高度保守的半胱氨酸残基，但是它们与任何其它已知的细胞因子没有序列相似性。已经报道了细胞因子的IL-17家族可能由于它们诱导许多免疫信号分子而引起的许多免疫调节功能。细胞因子IL-17家族(也被称为IL-17)最显著的作用是其参与诱导并介导促炎性反应。IL-17通常与变态反应相关。IL-17白细胞介素诱导产生许多其它细胞因子(诸如IL-6、G-CSF、GM-CSF、IL-1β、TGF-β、TNF-α)，趋化因子(包括IL-8、GRO-α和MCP-1)和来自多种细胞类型(成纤维细胞、内皮细胞、上皮细胞、角质形成细胞和巨噬细胞)的前列腺素(例如PGE2)。细胞因子的释放引起许多功能，如气道重塑——IL-17应答的一种特征。趋化因子表达的增加吸引了其它细胞，包括嗜中性粒细胞，而不包括嗜酸性粒细胞。IL-17功能对于被称作T辅助17(Th17)细胞的CD4+T细胞亚群也是必需的。
由于上述作用，白细胞介素IL-17家族已与包括例如类风湿性关节炎、银屑病关节炎、哮喘、狼疮、同种异体移植排斥、抗肿瘤免疫以及最新的银屑病和斑块状银屑病在内的多种免疫/自身免疫相关疾病联系起来或以其它方式相关联。尤其是，三种IL-17亚型(A、C和F)表达的增加已经与银屑病中炎症的发病机理相关联。因此，提供具有包含针对一种或多种IL-17白细胞介素的抗体或白细胞介素的白细胞介素-17家族的受体(在此为抗IL-17抗体或AI17-抗体)的治疗组合物的成形块的本发明实施方案对于治疗这些和其它免疫/自身免疫病况中的一种或多种是有用的。对于用来将AI17-抗体递送至小肠壁(或肠道中的其它目标部位)中的成形块的实施方案尤其如此，因为这允许改善药代动力学并减少当抗体通过静脉内、肌肉内或其它注射形式递送时的变态反应和其它不良反应。此外，AI17-抗体可以配置成附接至白细胞介素本身上或白细胞介素的受体上，从而防止受体被白细胞介素激活并进而抑制或以其它方式减弱这种激活的生物效应。抑制或减弱的生物效应可包括以下一种或多种：Th1调节；Th2调节(Nakanishi K.等人(2001)Cytokine and Growth FactorRev.12:53-72)；和NK调节。以下进一步详细讨论了特异性AI17-抗体的各种实施方案。
苏金单抗
苏金单抗是一种选择性结合与包括斑块状银屑病在内的许多免疫/自身免疫相关病况有关的白细胞介素-17A(IL-17A)并抑制和/或中和该IL-17A的活性的人单克隆抗体(mAb)。苏金单抗是由FDA批准用于在成人患者(全身治疗的候选人)中治疗中度至重度斑块状银屑病的首个IL-17A抑制剂。它还对治疗强直性脊柱炎、银屑病关节炎显示出积极的临床结果，并且正在评估其对多发性硬化和类风湿性关节炎的治疗。因此，本发明的各种实施方案考虑将包含治疗有效量的苏金单抗的成形块递送至小肠壁(或肠道中的其它目标组织部位或其它位置)中，以用于治疗一种或多种下列病况：包括斑块状银屑病在内的银屑病、强直性脊柱炎、银屑病关节炎、多发性硬化、类风湿性关节炎。用于这种治疗的苏金单抗的剂量可以在每天约1-40mg的范围内(其可以借助于本文所述的组织穿透部件来递送)，其中用于治疗斑块状银屑病的具体剂量范围为每天约20-40mg。对于这些剂量和其它剂量，日剂量可以在可通过注射(例如静脉内、肌肉内或皮下)或其它递送方法施用的负荷剂量之后开始。可根据以下一项或多项为单独的患者滴定剂量：患者的体重、年龄、病况的严重性、负荷剂量的量，以及本领域针对给定病况已知的治疗功效指数，例如，对于治疗斑块状银屑病的银屑病面积和严重性指数(Psoriasis Area and Severity Index，PASI)和2011年修订的调查者全球评估(Investigator'sGlobal Assessment，IGA)。可以在为了所有目的通过引用全文并入本文的美国专利申请序列号13/876367、13/877,585和14/358,504中找到苏金单抗的进一步描述，包括配制、剂量和临床应用。
Brodalumab
Brodalumab是一种以高亲和力结合白细胞介素17A(IL-17A)的受体并抑制和/或中和IL-17A的活性的人单克隆抗体(mAb)，如上所述，IL-17A是一种与包括斑块状银屑病在内的许多免疫/自身免疫相关病况有关的分子。Brodalumab是正在研发的唯一的研究性治疗药物，它结合白细胞介素-17(IL-17)受体并通过阻断几种IL-17细胞因子(例如A、F和A/F)与受体的结合而抑制炎性信号传导。因此，Brodalumab将对于涉及这些受体中的一种或多种的激活的任何病况具有治疗功效，该病况包括但不限于斑块状银屑病、强直性脊柱炎、银屑病关节炎、多发性硬化、类风湿性关节炎和炎性肠病中的一种或多种。Brodalumab还在针对斑块状银屑病治疗的3期研究中显示出积极的临床结果。因此，各种实施方案考虑将包含治疗有效量的Brodalumab的成形块(例如微片)递送至小肠壁(或肠道中的其它目标组织部位或其它位置)中，以用于治疗一种或多种下列病症：包括斑块状银屑病在内的银屑病、强直性脊柱炎、银屑病关节炎、多发性硬化、类风湿性关节炎、炎性肠病和其它类似病况。用于这种治疗的Brodalumab的剂量(其可以借助于本文所述的组织穿透部件的实施方案来递送)可以在每天约1-20mg的范围内，其中用于治疗斑块状银屑病的具体剂量范围为每天约9-14mg。对于这些剂量和其它剂量，日剂量可以在可通过注射或其它递送方式施用的负荷剂量之后开始。可根据以下一项或多项为单独的患者滴定剂量：患者的体重、年龄、病况的严重性、负荷剂量的量，以及本领域针对给定病况已知的治疗功效指数，例如，对于治疗斑块状银屑病的银屑病面积和严重性指数(PASI)和2011年修订的调查者全球评估(IGA)。可在为了所有目的通过引用并入本文的Coimbra等人的题为“Brodalumab:an evidence-based review of its potential in the treatment of moderate-to-severepsoriasis”Core Evid.2014年7月21日；9:89-97的文章中找到Brodalumab的进一步描述，包括剂量和临床应用。
Ixekizumab
Ixekizumab是一种选择性结合与许多免疫/自身免疫相关病况有关的白细胞介素-17A(IL-17A)并抑制和/或中和该IL-17A的活性的人单克隆抗体(mAb)。它还对治疗银屑病关节炎和斑块状银屑病显示出积极的临床结果。因此，各种实施方案考虑将包含治疗有效量的Brodalumab Ixekizumab的成形块递送至小肠壁(或肠道中的其它目标组织部位或其它位置)中，以用于治疗一种或多种下列病况：包括斑块状银屑病在内的银屑病、强直性脊柱炎、银屑病关节炎、多发性硬化和类风湿性关节炎。用于这种治疗的Ixekizumab的剂量(其可以通过本文所述的组织穿透部件的实施方案来递送)可以在每天约1-40mg的范围内(其可以借助于在一天过程中所给予的一种或多种可吞服胶囊或多个胶囊来递送)，其中用于治疗银屑病关节炎或斑块状银屑病的具体剂量范围为每天约2.5-5.5mg。对于这些剂量和其它剂量，日剂量可以在可通过注射或其它递送方式施用的负荷剂量之后开始。可以根据以下一项或多项为单独的患者滴定剂量：患者的体重、年龄、病况的严重性、负荷剂量，以及本领域针对给定病况已知的治疗功效指数，例如，对于治疗斑块状银屑病的银屑病面积和严重性指数(PASI)和2011年修订的调查者全球评估(IGA)。可在为了所有目的通过引用全文并入本文的美国专利申请序列号14/195,885中找到Ixekizumab的进一步描述，包括配制、剂量和临床应用。
将AI17-抗体递送至肠壁或肠道的其它位置中的益处。
在使用中，提供借助于固体成形块将苏金单抗、Broadulmab、Ixekizumab或其它AI-抗体或IN-蛋白质递送至小肠壁(或肠道中的其它目标部位)中以治疗本文所述或医学领域中已知的一种或多种免疫/自身免疫病况的本发明实施方案提供了优于注射形式的AI-17-抗体(例如苏金单抗)的许多益处。这些益处可以包括治疗比更高；不良反应的发生率和严重性降低，该不良反应包括(包括注射部位处)过敏性休克或其它变态反应，以及鼻咽炎、上呼吸道感染和头痛(在针对苏金单抗、Broadulmab或Ixekizumab中的一种或多种的临床研究中记录后三种)中的一种或多种；以及免疫原性和/或免疫原性反应减弱。在后一种情况中，这类免疫原性反应可以导致在患者中出现针对AI17抗体自身的抗体，从而导致功效降低和对更高剂量的药物的要求和/或不期望的免疫应答。这些益处是由以下一个或多个原因引起的：i)通过本发明实施方案递送的AI17-抗体(或其它AI-抗体或IN-蛋白质)的剂量要小得多；ii)剂量为每日递送而非每周或每月递送；以及iii)剂量为口服而非血管内递送。
在许多实施方案中，通过成形块的实施方案口服递送的AI17-抗体的剂量的治疗比可以显著高于通过注射(例如，每周、每两周或每月静脉内、肌肉内或皮下注射等)递送的AI17-抗体的治疗比。在各种实施方案中，术语“显著”相当于治疗比增加两倍或更大的量，例如大七至三十倍或更大的量。对于当注射(例如静脉内、肌肉内或皮下等)时通常以每周剂量递送的AI17-抗体(或其它AI-抗体或IN-蛋白质)，当利用所述成形块/组织穿透部件的实施方案以每日口服剂量递送至小肠壁中时，治疗比(例如中毒剂量/有效剂量)可增加七倍；而在AI17抗体的每月注射剂量的情况下，当通过本发明的实施方案递送每日口服剂量时，治疗比可增加30倍。进一步地，当在一天中多次给予口服剂量的AI17-抗体时，治疗比可以增加。在免疫原性/免疫应答(相对于肌肉内和/或皮下注射)、变态反应和其它不良反应中的一种或多种的发生率中可以看到类似的改善(例如7倍、30倍或甚至更多倍)。免疫原性/免疫应答是由身体产生针对施用的AI17-抗体的抗体，所述产生的抗体中和或以其它方式减弱AI17-抗体的临床功效。变态反应的发生率可降低至二分之一至最低三十分之一，这是由于抗体以日剂量而非每月剂量给予，这倾向于使免疫系统脱敏(变态反应的程度可以利用本领域已知的方法测定，并且可与本领域已知的一种或多种体外测试相关联)。类似地，由于以下三种可能的因素，免疫原性和/或免疫应答的降低程度可以是降至二分之一至低达三十分之一或更低：1)剂量并非以皮下和/或肌肉内递送(其倾向于加剧此类应答)；2)剂量以小得多的量递送，例如，根据注射剂量是否每周、每两周、每月等递送而为七分之一至低达三十分之一；以及3)如上所述，AI-17抗体的剂量被递送至小肠的上部，避开了派尔集合淋巴结并且避免了随后的免疫细胞和其它免疫应答的产生。可以利用本领域已知的一种或多种免疫学分析方法测量例如对所递送的AI17-抗体或其它AI-抗体生成的抗体的产生量，来量化对给予的AI17-抗体(例如苏金单抗)的免疫应答的量。在特定的实施方案中，可以将AI17-抗体的剂量配置为在患者中产生最小量的针对AI17-抗体的抗体，其中最小意指少于10％的所递送的AI17-抗体被患者的自身抗体中和，并且更优选为少于5％。
使用3-D打印产生的成形块的实施方案。
本发明的其它实施方案还提供了制备包含药物(其可以包括蛋白质或多肽)的成形块的方法，其中利用3-D打印方法在药物上形成材料的外包衣和/或外衣(jacket)，以便形成选择性成形的微片或其它成形块。该包衣或包皮可包含本文所述的一种或多种生物可降解材料。根据一个或多个实施方案，该3-D打印方法可配置成将包衣或包皮沉积为单层或多层包衣。在后一种情形中，可以涂覆具有不同的组成、材料性质和厚度的不同层。在使用中，这类多层涂覆允许更精确地控制成形块的一种或多种性质，包括例如成形块的生物降解速率。例如，根据一个实施方案，可以在药物层上沉积相对较快降解的层，药物层则位于更缓慢降解的层之上，该更缓慢降解的层则位于药物芯块之上。在使用中，此类实施方案可以提供双峰模式释放，其中在第一层之下的药物迅速释放(例如大剂量释放(bolusrelease))而在第二层之下的药物较缓慢地释放。
采用3-D打印方法允许在向成形块并且进而向下面的药物施加最小压力或不施加压力的情况下形成成形块。在使用中，由于药物的蛋白质变性和/或其它降解效应减少，这类方法提高了最终成形块中药物的得率。这进而提高了最终成形块中药物的生物活性。3-D打印的使用还允许在不使用模具或其它相关装置的情况下产生多种形状，减小了污染的可能性并改善了无菌度。这类形状可以包括例如箭头形状(例如图8的实施方案)、长方形、金字塔形、球形、半球形、圆锥形以及的其它形状，如图1至图10所示。3D打印方法还允许针对单独患者参数，例如患者的体重、医疗状况和特定医疗方案(例如，每天服用药物一次、两次等)中的一个或多个，快速定制药物块的形状和大小。在其它实施方案中，3-D打印方法可以用来产生被配置为具有双模式递送例如快速释放和缓慢释放的成形块。
具有均一性质的成形块的库存的实施方案。
本发明的其它实施方案提供了包含药物如肽、蛋白质或免疫球蛋白的成形块的库存，其中对于基本上整个库存而言，成形块和/或药物的性质，诸如成型后该药物的生物活性，维持在选定的范围内。在使用中，这样的实施方案帮助确保使用成形块递送的一种或多种所选药物的剂量、药代动力学参数(例如t1/2、tmax、Cmax等)和所得的临床效果中的一个或多个的均一性。例如，对于包含胰岛素的成形块的实施方案，对基本上整个库存而言，成型后胰岛素的生物活性和/或重量百分比可以维持在成型前胰岛素的生物活性和/或重量的约99.2％至99.8％的范围内。
成形块的递送途径。本文所述的微片或其它成形块的实施方案可以被配置成与将要通过任何合适的给药途径而施用的任何适宜的药物递送系统联合使用。这类给药途径可以包括但不限于口服、舌下、肠胃外、静脉内、肌肉内、皮下、心室内、心脏内、脑内。例如，根据一个实施方案，包含胰岛素的微片可以口服，随后使药物穿过小肠壁而被吸收或被递送至小肠壁中。在后一种情况中，这可以利用包括生物可降解组织穿透部件的药物递送装置来进行，该组织穿透部件包含或以其它方式包括微片。可使用推进工具如直接或间接地向组织穿透部件施加力的可膨胀气囊将组织穿透部件推入肠壁中。在替代或附加的实施方案中，可将微片皮下递送至肌肉内或其它皮下组织部位。在具体的实施方案中，可以将微丸配置成以可选择的一种或多种速率溶解以获得Cmax或其它所需的药代动力学参数(例如tmax等)。进一步地，可以将微片的组成和性质配置为具有一定的溶出速率，该溶出速率被配置为对于给定部位的组织(例如在小肠壁中，相对于肌肉内部位)获得所需Cmax。在特定的实施方案中，可以将成形块插入随后被密封的组织穿透部件的腔中。该组织穿透部件可包含许多种生物可降解材料，诸如麦芽糖、蔗糖或其它糖，PGLA(聚乙醇酸乳酸)，聚乙烯和以上更详细描述的其它生物可降解材料。
本发明提供了包括但不限于以下实施方案：
1.一种包含在哺乳动物体内具有生物活性的蛋白质或多肽的成形块，该成形块通过对包含所述蛋白质或多肽的前体材料的压缩而形成，其中该成形块中生物活性蛋白质或多肽的量为所述前体材料中生物活性蛋白质或多肽的量的至少约80％，该成形块具有在约0.8mg/mm3至约1.10mg/mm3范围内的密度。
2.根据实施方案1所述的成形块，其中所述密度在约1.0mg/mm3至约1.01mg/mm3的范围内。
3.根据实施方案1所述的成形块，其中所述前体材料具有在50至450μm范围内的颗粒大小。
4.根据实施方案1所述的成形块，其中所述压缩在模具或夹具中进行。
5.根据实施方案1所述的成形块，其中该成形块通过对包含所述蛋白质或多肽的粉末的压缩而形成。
6.根据实施方案1所述的成形块，其中该成形块通过对包含所述蛋白质或多肽的浆料的压缩而形成。
7.根据实施方案1所述的成形块，其中所述蛋白质或多肽包括免疫球蛋白。
8.根据实施方案7所述的成形块，所述免疫球蛋白包括抗体。
9.根据实施方案1所述的成形块，生物活性包括对抗原的亲和性。
10.根据实施方案1所述的成形块，其中该成形块具有丸粒或圆柱形形状。
11.根据实施方案1所述的成形块，其中该成形块具有片剂形状。
12.根据实施方案1所述的成形块，其中该成形块具有组织穿透形状。
13.根据实施方案1所述的成形块，其中该成形块被配置成在小肠壁中分解以释放所述蛋白质或多肽。
14.根据实施方案1所述的成形块，其中该成形块包含药用赋形剂。
15.根据实施方案14所述的成形块，其中所述药用赋形剂包括润滑剂、粘合剂或填充剂中的至少一种。
16.根据实施方案1所述的成形块，当储存该成形块时，所述蛋白质或多肽的生物活性维持至少约6个月的时间。
17.根据实施方案1所述的成形块，其中该成形块包含胰岛素。
18.根据实施方案17所述的成形块，其中该成形块包含约0.2mg至约0.8mg的胰岛素。
19.根据实施方案1所述的成形块，其中所述蛋白质或多肽包括治疗有效剂量的用于治疗糖尿病或其它葡萄糖调节紊乱的肠降血糖素。
20.根据实施方案19所述的成形块，其中所述肠降血糖素包括艾塞那肽。
21.根据实施方案20所述的成形块，其中该成形块包含约1至5mg的艾塞那肽。
22.根据实施方案1所述的成形块，其中该成形块包含TNF抑制抗体。
23.根据实施方案22所述的成形块，其中所述TNF抑制抗体包括阿达木单抗。
24.根据实施方案23所述的成形块，其中该成形块包含约1至4mg的阿达木单抗。
25.根据实施方案1所述的成形块，其中该成形块包含白细胞介素中和抗体(AI-抗体)。
26.根据实施方案25所述的成形块，其中所述AI-抗体包括针对细胞因子的白细胞介素-17家族的成员的抗体。
27.根据实施方案26所述的成形块，其中所述AI-抗体是苏金单抗。
28.根据实施方案26所述的成形块，其中所述AI-抗体是Ixekizumab。
29.根据实施方案26所述的成形块，其中所述AI-抗体是brodalumab。
30.根据实施方案26-29中任一项所述的成形块，其中该成形块中AI-抗体的剂量在约1至5mg的范围内。
31.一种包含胰岛素的成形块，该成形块通过对包含胰岛素的前体材料的压缩而形成，其中该成形块中生物活性胰岛素的量为所述前体材料中生物活性胰岛素的量的至少约80％，该成形块具有在约0.9mg/mm3至约1.13mg/mm3范围内的密度。
32.根据实施方案31所述的成形块，其中所述密度在约0.98mg/mm3至约1.10mg/mm3的范围内。
33.根据实施方案31所述的成形块，其中该成形块中生物活性胰岛素的量为所述前体材料中生物活性胰岛素的量的至少约95％。
34.根据实施方案31所述的成形块，其中该成形块包含约0.2mg至约0.8mg的胰岛素。
35.根据实施方案31所述的成形块，其中所述胰岛素包括人胰岛素。
36.一种包含用于治疗糖尿病或其它葡萄糖调节紊乱的肠降血糖素的成形块，该成形块通过对包含肠降血糖素的前体材料的压缩而形成，其中该成形块中生物活性胰岛素的量为所述前体材料中的量的至少约80％，该成形块具有在约0.9mg/mm3至约1.13mg/mm3范围内的密度。
37.根据实施方案36所述的成形块，其中所述肠降血糖素包括艾塞那肽。
38.根据实施方案37所述的成形块，其中该成形块包含约1至5mg的艾塞那肽。
39.一种包含TNF抑制抗体的成形块，该成形块通过对包含所述TNF抑制抗体的前体材料的压缩而形成，其中该成形块中生物活性TNF抑制抗体的量为所述前体材料中生物活性TNF抑制抗体的量的至少约75％，该成形块具有在约0.8mg/mm3至约1.10mg/mm3范围内的密度。
40.根据实施方案39所述的成形块，其中所述密度在约0.85mg/mm3至约1.05mg/mm3的范围内。
41.根据实施方案39所述的成形块，其中该成形块中生物活性TNF抑制抗体的量为所述前体材料中生物活性TNF抑制抗体的量的至少约80％。
42.根据实施方案39所述的成形块，其中所述TNF抑制抗体包括阿达木单抗。
43.根据实施方案42所述的成形块，其中该成形块包含约1至4mg的阿达木单抗。
44.一种包含白细胞介素中和抗体(AI-抗体)的成形块，该成形块通过对包含所述AI-抗体的前体材料的压缩而形成，其中该成形块中生物活性AI-抗体的量为所述前体材料中生物活性AI-抗体的量的至少约75％，该成形块具有在约0.8mg/mm3至约1.10mg/mm3范围内的密度。
45.根据实施方案44所述的成形块，其中所述AI-抗体包括针对细胞因子的白细胞介素-17家族的成员的抗体。
46.根据实施方案45所述的成形块，其中所述AI-抗体是苏金单抗。
47.根据实施方案45所述的成形块，其中所述AI-抗体是Ixekizumab。
48.根据实施方案45所述的成形块，其中所述AI-抗体是brodalumab。
49.根据实施方案45-48中任一项所述的成形块，其中该成形块中AI-抗体的剂量在约1至5mg的范围内。
50.一种包含在哺乳动物体内具有生物活性的蛋白质或多肽的成形块，该成形块通过对包含所述蛋白质或多肽的前体材料的压缩而形成，其中该成形块中生物活性蛋白质或多肽的量为所述前体材料中生物活性蛋白质或多肽的量的至少约80％；并且其中所述前体材料具有在50至450μm范围内的颗粒大小。
51.根据实施方案50所述的成形块，其中所述前体材料具有在100至400μm范围内的颗粒大小。
52.根据实施方案50所述的成形块，其中所述蛋白质或多肽包括免疫球蛋白。
53.根据实施方案52所述的成形块，所述免疫球蛋白包括抗体。
54.根据实施方案52所述的成形块，抗体包括TNF抗体或白细胞介素中和抗体。
55.根据实施方案52-54中任一项所述的成形块，其中所述生物活性包括对抗原的亲和性。
56.根据实施方案50所述的成形块，其中所述蛋白质包括葡萄糖调节蛋白质。
57.根据实施方案56所述的成形块，其中所述葡萄糖调节蛋白质包括胰岛素、肠降血糖素或艾塞那肽。
58.根据实施方案50所述的成形块，其中所述压缩在模具或夹具中进行。
59.根据实施方案50所述的成形块，其中该成形块通过对包含所述蛋白质或多肽的粉末的压缩而形成。
60.根据实施方案50所述的成形块，其中该成形块通过对包含所述蛋白质或多肽的浆料的压缩而形成。
61.根据实施方案50所述的成形块，其中该成形块具有圆柱形或丸粒形状。
62.根据实施方案50所述的成形块，其中该成形块具有片剂形状。
63.根据实施方案50所述的成形块，其中该成形块具有组织穿透形状。
64.根据实施方案50所述的成形块，其中该成形块被配置成在小肠壁中分解以释放所述蛋白质或多肽。
65.根据实施方案50所述的成形块，其中该成形块包含药用赋形剂。
66.根据实施方案65所述的成形块，其中所述药用赋形剂包括润滑剂、粘合剂或填充剂中的至少一种。
67.根据实施方案50所述的成形块，当储存时，所述蛋白质或多肽的生物活性维持至少约6个月的时间。
实施例
参照下列实施例进一步说明本发明的各种实施方案。应当理解，提供这些实施例仅用于说明的目的，并且本发明不限于其中的信息或细节。
实施例1：包含人IgG和PEG的微片。
材料。纯的人IgG(Alpha Diagnostics Intl.Inc，目录号20007-1-100)；聚乙二醇3350(PEG，Sigma-Aldrich，目录号P4338-500G)；水，分子生物学试剂级(Sigma-Aldrich，目录号W4502)。
方法。称量出粉末形式的人IgG和PEG 3350，并采用分子生物学试剂级的水混合成溶液。IgG和PEG的百分比分别为90％和10％，并将粉末以40mg/ml的浓度溶于水中。制备采用不同IgG质量容量的批次：100mg IgG(第6批和第7批)、140mg IgG(第8批)和60mgIgG(第9批)。将水溶液置于硅氧烷板中，随后在冰箱内部具有干燥剂的真空室内蒸发最少19小时(第6、第7和第8批)和长达21小时(第9批)，直到完全蒸发。未包括第1-5批的数据，原因在于这些批次是采用不同工艺(例如不同的或没有研磨、蒸发等)制备的试验批次，并且这些批次中的一些也未制造微片。
将蒸发的粉末收集在低结合的1.5ml锥形管中。采用两个不锈钢小球(3.96mm直径，0.5g总质量)及旋转器(Roto-shake Genie)以最大速度进行研磨。研磨持续时间为1.75小时(第6批和第7批)和1.5小时(第8批和第9批)。该研磨于64°F室温下在管周围有冰袋的情况下进行。
一旦粉末研磨完毕，便使用半自动模塑夹具来制造微片。模塑参数包括约2.5至约3.5lbs力的压缩力和约3sec的压缩保持时间。对在来自研磨前、研磨后的粉末中以及在成型的微片中回收的完整(例如生物活性的)IgG的量进行测量。利用IgG免疫测定(AlphaDiagnostics Inc.)进行这些测量。
微片压片包括将从蒸发中回收的粉末加工成精细的均质粉末和随后使其形成固体微片的步骤。研磨前的粉末回收是微片压片过程的起点，并且通过将研磨前蛋白质回收率(例如，在研磨前的粉末中回收的生物活性蛋白质的量)取为100％来计算利用该制备方法回收的IgG的百分比。表1详述了微片数据和IgG回收率值。通过测量片剂的质量和体积来测量密度。发现平均密度在1.02至1.06mg/mm3之间，而在微片中发现的完整且生物活性的IgG的回收率平均等于或高于94.2％。
表1
包含90％IgG和10％PEG 3350的IgG微片的微片数据和IgG回收率
Figure BDA0003103625200000321
Figure BDA0003103625200000331
实施例2：包含人IgG、PEG和其它赋形剂的微片
材料。纯的人IgG(Alpha Diagnostics Intl.Inc，目录号20007-1-100)；聚乙二醇3350(PEG，Sigma-Aldrich，目录号P4338-500G)；水，分子生物学试剂级(Sigma-Aldrich，目录号W4502)，氯化钠(Sigma-Aldrich，目录号S9888)，甘露醇(Sigma-Aldrich，目录号M8429-100G)。
方法。将人IgG与润滑剂PEG 3350和主要赋形剂一起溶解在HUMIRA笔(pen)(氯化钠和甘露醇)中，在笔溶液中的百分比相同。采用0.94ml分子生物学试剂级的水使粉末成为溶液。使用与上述a)中所用的相同的程序进行蒸发过程。
Figure BDA0003103625200000332
Figure BDA0003103625200000341
然后将蒸发的粉末转移至低结合的2ml圆底管中。每个批次的研磨过程略有不同。采用质量为0.438的不锈钢球研磨第7批和第8批，研磨3小时。采用9质量为0.454的钇稳定的锆球制备第九批，研磨持续时间为3小时。保持如实施例1)中所使用的旋转方法和温度条件。注意，未包括第1-6批的数据，原因在于它们的制备仅用于研磨优化目的，并且未对这些批次制造微片。使用血细胞计数器对第7、第8和第9批情形进行颗粒晶粒大小(直径或最宽维度)的近似测量。三个批次的颗粒大小的范围为约50μm至约450μm，具体数据为：第7批为100、200、200、400和400；第8批为50、200、300和400；第9批为50、100、300和450。
研磨后，利用自动夹具采用2.6lbs的压缩力和3sec的压缩保持时间来制造微片。利用IgG免疫测定(Alpha Diagnostics Inc.)检测从研磨前粉末、研磨后粉末和微片阶段回收的完整IgG。表2详述了微片数据和IgG回收率值。
表中使用的术语的定义：以下提供了下表中使用的术语的定义。
微片压片后的绝对蛋白质回收率(APRAMT)：这是微片中的活性蛋白质相对于用来形成该微片的粉末中活性蛋白质的量的百分比。它利用微片中所选蛋白质的ELISA测定予以确定。用于计算该值的公式如下所示
APRAMT＝(ELISA估算的微片中的蛋白质内容物质量)/(微片总质量*总质量中蛋白质质量的百分比)
实施例3：包含HUMIRA和HUMIRA笔赋形剂的微片
材料。HUMIRA笔(Abbott Laboratories)和聚乙二醇3350(PEG，Sigma-Aldrich，目录号P4338-500G)。
方法。将HUMIRA笔中含有的溶液放置于低结合的1.5ml管中，在管中加入PEG 3350的量并与HUMIRA成分混合。该溶液按照与实施例1a)和b)中描述的相同的条件进行蒸发。
研磨条件与实施例1a)中相同，其中使用总质量为0.5克的两个球，并且研磨持续时间为1.5小时(第1、第2和第4批)和1.75小时(第3批)。保持与实施例1中相同的温度条件。
粉末研磨后，通过利用半自动夹具采用约3lbs的压缩力和约3sec的保持压缩时间来形成微片。利用HUMIRA免疫测定(Alpha Diagnostics Inc.)检测在研磨前粉末、研磨后粉末和微片中回收的完整HUMIRA。如实施例1)所述，研磨前粉末回收是微片压片过程的起点，并且通过将研磨前粉末回收率取为100％来计算利用该制备方法回收的HUMIRA的百分比。表3详述了微片数据和HUMIRA回收率值。
平均密度范围为约0.88mg/mm3至高达约1.05mg/mm3，并且在微片中回收的生物活性HUMIRA的量为该微片成型前HUMIRA量的约67％至约80％。
Figure BDA0003103625200000351
Figure BDA0003103625200000361
实施例4：包含胰岛素-生物素复合物的微片
材料。生物素-人胰岛素溶液(Alpha Diagnostics，目录号INSL16-BTN-B)和聚乙二醇3350(PEG，Spectrum，目录号P0125-500G)。
方法。生物素化的胰岛素(附接有生物素分子的胰岛素)购自Alpha Diagnostics，并且以在1X PBS(12mM KPO4，2.7mM KCl和137mM NaCl，pH 7.4)中含有2mg/ml胰岛素的液体形式到货。供应商向该溶液中加入1％的卵清蛋白。将购得的溶液置于低结合的1.5ml管中，向其中加入PEG 3350并混合成溶液。第4-7批的最终配制的组成如下：8.7％生物素-人胰岛素复合物，5％PEG 3350，43.5％卵清蛋白，和42.7％的透析期间来自1X PBS的盐。注意：由于与第4-5批的赋形剂量差异巨大，此处未包括第1-3批。溶液按照与实施例1中描述的条件相同的条件进行蒸发。
一旦粉末完全干燥，即将其转移至低结合的2ml圆底管中。研磨过程使用质量为0.445g的单一钇稳定的锆球，持续时间为1.5小时。旋转方法和温度条件与实施例1中所用的相同。
研磨后，利用自动夹具采用导致约1.8lbs压缩力的26psi空气压力压缩并采用3sec的保持压缩时间来制造微片。将脱模的空气压力设定为28psi(约1.82lbs脱模力)。利用胰岛素-生物素ELISA免疫测定试剂盒(Alpha Diagnostics Inc.，目录号0030-20-1)检测生物素-人胰岛素微片。表4列出了微片数据和生物素-人胰岛素回收率值。
Figure BDA0003103625200000371
实施例5：包含胰岛素的微片
材料。人胰岛素(Imgenex，目录号IMR-232-250)，聚乙二醇3350(PEG，Spectrum，目录号P0125-500G)，甘露醇(Amresco，目录号0122-500G)，聚维酮(ISP-Technologies，Plasdone C-30)，和无菌水(APP Pharmaceutical，目录号918510)。
方法。将人胰岛素与不同的赋形剂在溶液中混合，以产生各种批次用于分析。表5详述了每个批次的配制。第1-A、第2、第3B和第6B批由于制造参数不同而未包括在内。赋形剂包括PEG 3350(润滑剂)、甘露醇(填充剂)和聚维酮(粘合剂)。将这些赋形剂和API(人胰岛素)溶解在无菌水中。采用与实施例1中所述的条件相同的条件对溶液进行蒸发。
研磨过程和参数与实施例4相同，采用低结合的2ml圆底管和单一钇稳定的锆球(质量为约0.45g)，持续时间为1.5小时。保持如实施例1中所用的旋转方法和温度条件。
研磨后，采用自动夹具制造微片，其中采用74.5psi空气压力进行压缩(导致约2.6lbs的压缩力)且保持压缩时间为3sec。将脱模的空气压力设定为80psi(约2.7lbs脱模力)。利用人胰岛素ELISA免疫测定试剂盒(Alpha Diagnostics Inc.，目录号0030N)检测人胰岛素微片。表6详述了微片数据和人胰岛素回收率值。
Figure BDA0003103625200000381
*注意，列出了胰岛素第1b-7批的配制，因为这些批次中的组成逐批变化，而其它批次并非如此。
Figure BDA0003103625200000382
Figure BDA0003103625200000391
结论
出于说明和描述的目的，提供了本发明的各种实施方案的前述描述。这并非旨在将本发明限制为所公开的精确形式。许多修改、变化和改进对于本领域技术人员而言将是显而易见的。
来自一个实施方案的元素、特征或行为可以容易地与来自其它实施方案的一个或多个元素、特征或行为重新组合或被它们代替，从而构成在本发明范围内的多种其它实施方案。此外，所示出或描述为与其它元素组合的元素可以在各实施方案中作为独立元素存在。进一步地，各实施方案均清楚地考虑在一个或多个实施方案中示出或描述的任何元素的否定式限定(negative recitation)。因此，本发明的范围不限于所述的实施方案的细节，而仅由所附权利要求书限定。

Claims (20)

1.一种包含抗体的压缩块，其中所述压缩块的密度在0.86mg/mm3至约1.19mg/mm3范围内，并且其中所述压缩块中所述抗体的生物活性蛋白质的量在54％至95％范围内。
2.根据权利要求1所述的压缩块，其中所述压缩块中所述抗体的生物活性蛋白质的量在0.67mg至1.20mg范围内。
3.根据权利要求1所述的压缩块，其中所述压缩块重量在1.03mg至1.64mg范围内。
4.根据权利要求1所述的压缩块，其中所述压缩块的长度在2.29mm至4.29mm的范围内。
5.根据权利要求1所述的压缩块，其进一步包含生物可降解材料，该生物可降解材料被配置成在小肠壁中降解以释放所述抗体。
6.根据权利要求1所述的压缩块，其中所述压缩块具有组织穿透形状。
7.根据权利要求1所述的压缩块，其中所述抗体为IgG。
8.根据权利要求7所述的压缩块，其中所述压缩块的密度在0.96mg/mm3至1.19mg/mm3范围内。
9.根据权利要求7所述的压缩块，其中所述压缩块中所述抗体的生物活性蛋白质的量在0.67mg至1.20mg范围内。
10.根据权利要求1所述的压缩块，其中所述抗体为TNF抑制抗体，并且其中所述压缩块中所述TNF抑制抗体的生物活性蛋白质的量在59％至79％范围内。
11.根据权利要求10所述的压缩块，其中所述压缩块的密度在0.86mg/mm3至1.05mg/mm3范围内。
12.根据权利要求10所述的压缩块，其中所述压缩块中所述TNF抑制抗体的生物活性蛋白质的量在0.73mg至1.09mg范围内。
13.根据权利要求10所述的压缩块，其中所述TNF抑制抗体为阿达木单抗。
14.一种包含IgG的压缩块，其中所述压缩块中IgG的生物活性蛋白质的量在54％至95％的范围内，并且其中所述压缩块的密度在0.96mg/mm3至约1.19mg/mm3范围内。
15.根据权利要求14所述的压缩块，其中所述压缩块中所述IgG的生物活性蛋白质的量在0.67mg至1.20mg范围内。
16.根据权利要求14所述的压缩块，其中所述压缩块重量在1.03mg至1.64mg范围内。
17.一种包含TNF抑制抗体的压缩块，其中所述压缩块中TNF抑制抗体的生物活性蛋白质的量在59％至79％的范围内，并且其中所述压缩块的密度在0.86mg/mm3至约1.05mg/mm3范围内。
18.根据权利要求17所述的压缩块，其中所述压缩块中所述TNF抑制抗体的生物活性蛋白质的量在0.73mg至1.09mg范围内。
19.根据权利要求17所述的压缩块，其中所述压缩块重量在1.09mg至1.64mg范围内。
20.根据权利要求17所述的压缩块，其中所述TNF抑制抗体为阿达木单抗。
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