ES2733712T3 - Métodos para tratar la espondilitis anquilosante utilizando anticuerpos anti-IL-17 - Google Patents

Métodos para tratar la espondilitis anquilosante utilizando anticuerpos anti-IL-17 Download PDF

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Abstract

Secukinumab para su uso en el tratamiento de la espondilitis anquilosante (EA), caracterizado por que secukinumab se ha de: a) administrar por vía subcutánea a un paciente que lo necesita como cinco dosis de 150 mg, siendo cada una de las cinco dosis suministradas semanalmente; donde la primera dosis semanal se administra durante la semana 0, y la segunda dosis semanal se administra durante la semana 1, y la tercera dosis semanal se administra durante la semana 2, y la cuarta dosis semanal se administra durante la semana 3, y la quinta dosis semanal se administra durante la semana 4; y b) después, se administra una pauta de mantenimiento al paciente como una primera dosis durante la semana 8 y cada mes en lo sucesivo.

Description

DESCRIPCIÓN
Métodos para tratar la espondilitis anquilosante utilizando anticuerpos anti-IL-17
Esta divulgación reivindica prioridad respecto a la Solicitud de Patente Provisional de EE. UU. N ° 61/410.533, presentada el 5 de noviembre de 2010.
Campo técnico
La divulgación se refiere a métodos novedosos para tratar la espondilitis anquilosante, que emplean una cantidad terapéuticamente eficaz de una molécula que se une a IL-17, p. ej., un anticuerpo contra IL-17, tal como el anticuerpo AIN457 (que se conoce también como «secukinumab»).
Antecedentes de la divulgación
La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad autoinmunitaria sistémica, inflamatoria, crónica de etiología desconocida. Se caracteriza por la sinovitis simétrica que conduce a lesión condral y destrucción articular, y puede complicarse por numerosas manifestaciones extraarticulares. Dada la presencia de autoanticuerpos, tales como el factor reumatoide (FR) y el anticuerpo anti-proteína citrulinada (AAPC), la AR se considera una enfermedad autoinmunitaria. La AR es generalmente una enfermedad progresiva con deterioro del estado funcional, morbilidad significativa y mortalidad prematura observada en la AR establecida. La enfermedad puede aparecer a cualquier edad, con la mayor incidencia entre los cuarenta y los sesenta. El objetivo del tratamiento de la AR a largo plazo es la remisión de la enfermedad.
Los fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FARME), un grupo heterogéneo de agentes agrupados por su uso y convenio, son la primera línea de tratamiento para los pacientes con AR. Los FARME se utilizan para reducir la inflamación y el dolor articular, disminuir los marcadores de la fase aguda, limitar la evolución del daño articular y mejorar la función articular. Se prescriben FARME, en la mayoría de los casos metotrexato (MTX), al diagnosticar la enfermedad (es decir, AR incipiente), normalmente antes del desarrollo de la enfermedad erosiva y las deformidades observadas en la AR establecida. La terapia con MTX se inicia si el dolor y la sinovitis persisten (especialmente si hay afectación funcional), y se pueden añadir FARME adicionales (con o sin esteroides) para conseguir controlar la enfermedad. Lamentablemente, solo aproximadamente 2/3 de los pacientes responden a FARME, y los FARME solo controlan parcialmente la enfermedad de AR establecida. La evolución radiológica continúa incluso en el 5 - 20% de los pacientes con AR tratados con FARME que consiguen remisión o mejoría clínica que se aproxima a la remisión. Los FARME también presentan muchos efectos adversos (p. ej., daño hepático, mielodepresión e infección pulmonar grave) que limitan su uso prolongado.
Debido a las respuestas inadecuadas y los peligros asociados con el tratamiento prolongado con FARME, se han introducido biofármacos como tratamientos de la AR de segunda línea. En general, los agentes anti-TNF (Cimzia®, Enbrel®, Humira®, Remicade®, Simponi®) son los primeros biofármacos utilizados en pacientes que no responden a FARME o que responden de forma inadecuada a FARME, y se suele combinar un inhibidor de t Nf con MTX (u otro FARME) para tratar de forma agresiva la AR establecida. Lamentablemente, el 30 - 40% de los pacientes con AR establecida no responden a antagonistas de TNF-a y la mayoría de los que responden inicialmente no consiguen una remisión completa o pierden respuesta con el tiempo. También han surgido preocupaciones en torno a la tolerabilidad a corto y largo plazo, y la toxicidad del tratamiento biológico crónico, sobre todo la reactivación de infecciones graves (p. ej., infecciones tuberculosas), toxicidad hepática, aumento de las enfermedades cardiovasculares, inducción (o agravamiento de) afecciones desmielinizantes y una mayor incidencia de tumores malignos debidos al antagonismo de TNF-alfa. M. Khraishi (2009) J. Rheumatol Suppl. 82:25-32; Salliot et al. (2009) Ann. Rheum. Dís. 68:25-32. Sin embargo, normalmente se continúa con un inhibidor de TNF a no ser que se vuelva ineficaz o se produzca un acontecimiento adverso, momento en el que el médico puede cambiar a ya sea un inhibidor de TNF diferente o un biofármaco con un mecanismo de acción diferente (p. ej., Kineret ® [antagonista de IL-1 R], MabThera® [antagonista de CD20], Orencia® [proteína de fusión con CTLA4] o Actemra® [antagonista del receptor de IL-6]). Scott et al. (2010) The Lancet 376:1095-1108.
Teniendo en cuenta los problemas mencionados anteriormente con la terapia actual de la AR, se necesitan desarrollar nuevos tratamientos para pacientes con AR.
Genovese et al. (Arthr. & Rheum.; 60, Supl. 10; resumen L9, 2010) dan a conocer que el secukinumab (AIN457), un anticuerpo monoclonal novedoso que actúa sobre IL-17A, presenta eficacia en la artritis reumatoide activa.
Se ha anunciado un ensayo clínico en el que se evaluará la eficacia de AIN457 en adultos (18-65 años) con espondilitis anquilosante de moderada a grave. Hasta la fecha no se ha informado sobre ningún resultado (https:// clinicaltrials.gov/archive/NCT00809159/2010_06_22).
Sumario de la divulgación
El objeto de la invención se refiere al tratamiento de la espondilitis anquilosante y es definido por las reivindicaciones adjuntas. Se proporcionan aspectos adicionales de la divulgación.
Secukinumab, un nuevo biofármaco en fase de desarrollo clínico para la AR, es un anticuerpo monoclonal completamente humano de alta afinidad contra anticuerpo humano que inhibe la actividad de la interleucina-17A. En un estudio demostrativo preliminar (PoC, por sus siglas en inglés) de la AR, los pacientes con AR activa tratados con una dosis estable de MTX recibieron dosis crecientes individuales y a continuación 2 dosis (21 días de separación) con secukinumab en una concentración de 1mg/kg, 3mg/kg y 10mg/kg por vía intravenosa. Hueber et al. (2010) Scí. Transí. Med. 2(52):52-72. El tratamiento con secukinumab dio como resultado una mejoría rápida de las manifestaciones clínicas de AR en muchos pacientes en comparación con el placebo. Estos datos prueban que la neutralización de IL-17A es probable que sea eficaz en pacientes con AR que padecen AR activa. Sin embargo, debido a que la respuesta de los pacientes al tratamiento biológico es variable y es deseable evitar proporcionar fármacos a pacientes que serán resistentes a estos, hemos buscado métodos para tratar la AR que primero identifiquen aquellos pacientes que es más probable que respondan de forma favorable al antagonismo de IL-17. Hemos identificado un subgrupo de pacientes con AR que presentan una mejor probabilidad de responder al antagonismo de IL-17, a los que hemos denominado «pacientes con AR de alto riesgo».
Por tanto, es un objetivo de la divulgación proporcionar métodos para identificar y tratar «pacientes con AR de alto riesgo» utilizando una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista de IL-17, p. ej., molécula que se une a IL-17 (p. ej., anticuerpo contra IL-17 o fragmento de unión a antígeno de este, p. ej., secukinumab) o molécula que se une al receptor de IL-17 (p. ej., anticuerpo contra IL-17 o fragmento de unión a antígeno de este).
Es otro objetivo de la divulgación proporcionar métodos para determinar la probabilidad de que un paciente con AR responda al tratamiento con un antagonista de IL-17, p. ej., molécula que se une a IL-17 (p. ej., anticuerpo contra IL-17 o fragmento de unión a antígeno de este, p. ej., secukinumab) o molécula que se une al receptor de IL-17 (p. ej., anticuerpo contra IL-17 o fragmento de unión a antígeno de este), determinado si ese paciente es un paciente con AR de alto riesgo.
Es otro objetivo de la divulgación proporcionar métodos para tratar una artritis inflamatoria, p. ej., EA, AR y APs, utilizando una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista de IL-17, p. ej., molécula que se une a IL-17 (p. ej., anticuerpo contra IL-17 o fragmento de unión a antígeno de este, p. ej., secukinumab) o molécula que se une al receptor de IL-17 (p. ej., anticuerpo contra IL-17 o fragmento de unión a antígeno de este), suministrando tal antagonista de IL-7 como parte de una pauta terapéutica, p. ej., durante una pauta de inducción y una pauta de mantenimiento.
Por consiguiente, en la presente se dan a conocer métodos para tratar la artritis reumatoide (AR), que comprenden administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista de IL-17 a un paciente con AR de alto riesgo.
En la presente también se dan a conocer métodos para tratar la artritis reumatoide (AR), que comprenden: a) seleccionar un paciente para el tratamiento sobre la base de que el paciente sea un paciente con AR de alto riesgo; y b) administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista de IL-17 al paciente.
En la presente se dan a conocer métodos para tratar la artritis reumatoide (AR), que comprenden: a) analizar una muestra de un paciente para determinar: i. el factor reumatoide (FR), el anticuerpo anti-proteína citrulinada (AAPC), o FR y AAPC; y ii. la proteína C-reactiva (PCR), una velocidad de eritrosedimentación (VES), o tanto la PCR como una VES; y b) después, administrar al paciente un antagonista de IL-17 al paciente si el paciente es FR+, AAPC , o FR+ y AAPC y el paciente tiene un nivel alto de PCR, una VES alta, o un nivel alto de PCR y una VES alta.
En la presente se dan a conocer métodos para tratar la artritis reumatoide (AR), que comprenden administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista de IL-17 a un paciente, siempre que el paciente se seleccione para el tratamiento sobre la base de que: a) sea FR+, AAPC+, o tanto FR+ como AAPC ; y b) tenga un nivel alto de PCR, una VES alta, o tanto un nivel alto de PCR como una VES alta. El paso de administración puede comprender: a) administrar el antagonista de IL-17 al paciente durante una pauta de inducción; y b) después administrar el antagonista de IL-17 al paciente durante una pauta de mantenimiento.
En la presente se dan a conocer métodos para tratar la artritis reumatoide (AR), que comprenden: a) administrar a un paciente con AR de alto riesgo tres dosis de aproximadamente 10 mg/kg de un antagonista de IL-17, siendo cada una de las tres dosis suministrada cada dos semanas; y b) después administrar aproximadamente 75 mg -aproximadamente 150 mg del antagonista de IL-17 al paciente cada mes, empezando un mes después del suministro de la tercera dosis intravenosa.
En la presente se dan a conocer pautas terapéuticas para tratar la artritis reumatoide (AR), que comprenden: a) seleccionar un paciente que padece AR basándose en los siguientes criterios: i. el paciente es FR+, AAPC+, o tanto FR+ como AAPC+; y ii. el paciente tiene un nivel alto de PCR, una VES alta, o tanto un nivel alto de PCR como una VES alta; y b) administrar al paciente tres dosis de aproximadamente 10 mg/kg de un antagonista de IL-17, siendo la primera dosis suministrada durante la semana cero, siendo la segunda dosis suministrada durante la semana dos y siendo la tercera dosis suministrada durante la semana cuatro; y c) después administrar al paciente aproximadamente 75 mg - aproximadamente 150 mg del antagonista de IL-17 dos veces al mes, mensualmente, cada dos meses o cada tres meses, empezando durante la semana ocho.
En la presente se dan a conocer métodos para determinar la probabilidad de que un paciente con AR responda al tratamiento con un antagonista de IL-17, que comprenden analizar una muestra del paciente para determinar: a) el factor reumatoide (FR), el anticuerpo anti-proteína citrulinada (AAPC), o FR y AAPC; y b) la proteína C-reactiva (PCR), una velocidad de eritrosedimentación (VES), o tanto la PCR como una VES, donde el paciente es probable que responda al tratamiento de la AR con el antagonista de IL-17 si el paciente es FR+, AAPC , o FR+ y AAPC ; y el paciente tiene un nivel alto de PCR, una VES alta, o un nivel alto de PCR y una VES alta.
En la presente se dan a conocer antagonistas de IL-17 para su uso en el tratamiento de la artritis reumatoide (AR), caracterizado por que el antagonista de IL-17 se ha de administrar a un paciente con AR de alto riesgo. En la presente se dan a conocer antagonistas de IL-17 para su uso en el tratamiento de la artritis reumatoide (AR), caracterizado por que el antagonista de IL-17 se ha de administrar a un paciente seleccionado para el tratamiento sobre la base de que el paciente sea un paciente con AR de alto riesgo.
En la presente se dan a conocer antagonistas de IL-17 para su uso en el tratamiento de un paciente con AR de alto riesgo. En algunas realizaciones, el paciente con AR de alto riesgo: a) es seropositivo para el factor reumatoide (FR+), el anticuerpo anti-proteína citrulinada (AAPC+), o tanto FR+ como AAPC+; y b) tiene un nivel alto de proteína C-reactiva (PCR), una velocidad de eritrosedimentación (VES) alta, o tanto un nivel alto de PCR como una VES alta. En algunos aspectos, un nivel alto de PCR es > 10 mg/L, según se mide por PCRus. En algunos aspectos, una VES alta es > 28 mm/h.
En la presente se dan a conocer antagonistas de IL-17 para su uso en el tratamiento de la artritis reumatoide (AR), caracterizado por que el antagonista de IL-17 se ha de administrar a un paciente, siempre que el paciente se seleccione para el tratamiento sobre la base de que: a) sea FR+, AAPC+, o tanto FR+ como AAPC ; y b) tenga un nivel alto de PCR, una VES alta, o tanto un nivel alto de PCR como una VES alta.
En la presente se dan a conocer antagonistas de IL-17 para su uso en el tratamiento de la artritis reumatoide (AR), caracterizado por que el antagonista de IL-17 se ha de: a) administrar a un paciente con AR de alto riesgo como tres dosis de aproximadamente 10 mg/kg, siendo cada una de las tres dosis suministrada cada dos semanas; y b) después administrar al paciente como una dosis de aproximadamente 75 mg - aproximadamente 150 mg cada mes, empezando un mes después del suministro de la tercera dosis intravenosa.
En la presente se dan a conocer antagonistas de IL-17 para su uso en el tratamiento de la artritis reumatoide (AR), caracterizado por que: a) se analiza una muestra del paciente para determinar: i. el factor reumatoide (FR), el anticuerpo anti-proteína citrulinada (AAPC), o FR y AAPC; y ii. la proteína C-reactiva (PCR), una velocidad de eritrosedimentación (VES), o tanto PCR como una VES; y b) el antagonista de IL-17 se administra al paciente si el paciente es FR+, AAPC , o FR+ y AAPC y el paciente tiene un nivel alto de PCR, una VES alta, o un nivel alto de PCR y una VES alta.
En la presente se dan a conocer usos de un antagonista de IL-17 para la fabricación de un medicamento para tratar la AR, caracterizado por que el antagonista de IL-17 se ha de administrar a un paciente con AR de alto riesgo.
En la presente se dan a conocer usos de un antagonista de IL-17 para la fabricación de un medicamento para tratar la AR, caracterizado por que el antagonista de IL-17 se ha de administrar a un paciente con AR de alto riesgo durante una pauta de inducción seguida de una pauta de mantenimiento.
En la presente se dan a conocer composiciones farmacéuticas para tratar la AR, que comprenden como principio activo un antagonista de IL-17, donde el antagonista de IL-17 se ha de administrar a un paciente con AR de alto riesgo.
En la presente se dan a conocer composiciones farmacéuticas para tratar la AR, que comprenden como principio activo un antagonista de IL-17, donde el antagonista de IL-17 se ha de administrar a un paciente con AR de alto riesgo durante una pauta de inducción seguida de una pauta de mantenimiento.
En la presente se dan a conocer pautas terapéuticas para tratar la AR, que comprenden: a) seleccionar un paciente con AR de alto riesgo; b) administrar aproximadamente 10 mg/kg de un antagonista de IL-17 al paciente durante las semanas 0, 2 y 4; y c) después administrar aproximadamente 75 mg - aproximadamente 150 mg del antagonista de IL-17 al paciente mensualmente, empezando la semana 8.
En la presente se dan a conocer métodos para tratar un paciente con AR o un paciente con AR de alto riesgo, que comprenden: a) administrar una molécula que se une a IL-17 a un paciente que lo necesita durante una pauta de inducción que proporciona una concentración en plasma máxima media (Cmáx) de la molécula que se une a IL-17 de aproximadamente 360 pg/ml; y b) después administrar la molécula que se une a IL-17 al paciente durante una pauta de mantenimiento que proporciona: i) una concentración mínima en equilibrio promedio de la molécula que se une a IL-17 de entre aproximadamente 8 pg/ml - aproximadamente 30 pg/ml; y/o ii) un ABC tau media en equilibrio de aproximadamente 331 mg*día/L - aproximadamente 1323 mg*día/L.
En la presente se dan a conocer moléculas que se unen a IL-17 para su uso en el tratamiento de un paciente con AR o un paciente con AR de alto riesgo, caracterizado por que la molécula que se une a IL-17: a) se ha de administrar al paciente durante una pauta de inducción que proporciona una concentración en plasma máxima media (Cmáx) de la molécula que se une a IL-17 de aproximadamente 360 pg/ml; y b) después, se ha de administrar al paciente durante una pauta de mantenimiento que proporciona: i) una concentración mínima en equilibrio promedio de la molécula que se une a IL-17 de entre aproximadamente 8 pg/ml - aproximadamente 30 pg/ml; y/o ii) un ABC tau media en equilibrio de aproximadamente 331 mg*día/L - aproximadamente 1323 mg*día/L.
En la presente se dan a conocer métodos para tratar un paciente con AR de alto riesgo, que comprenden: a) administrar una molécula que se une a IL-17 a un paciente que lo necesita durante una pauta de inducción que proporciona una concentración en plasma máxima media (Cmáx) de la molécula que se une a IL-17 de aproximadamente 401 pg/ml; y b) después administrar la molécula que se une a IL-17 al paciente durante una pauta de mantenimiento que proporciona: i) una concentración mínima en equilibrio promedio de la molécula que se une a IL-17 de aproximadamente 9,4 pg/ml - aproximadamente 31 pg/ml; y/o ii) un ABC tau media en equilibrio de aproximadamente 314 mg*día/L - aproximadamente 1256 mg*día/L.
En la presente se dan a conocer moléculas que se unen a IL-17 para su uso en el tratamiento de la psoriasis, caracterizado por que la molécula que se une a IL-17: a) se ha de administrar al paciente durante una pauta de inducción que proporciona una concentración en plasma máxima media (Cmáx) de la molécula que se une a IL-17 de aproximadamente 401 pg/ml; y b) después, se ha de administrar al paciente durante una pauta de mantenimiento que proporciona: i) una concentración mínima en equilibrio promedio de la molécula que se une a IL-17 de aproximadamente 9,4 pg/ml - aproximadamente 31 pg/ml; y/o ii) un ABC tau media en equilibrio de aproximadamente 314 mg*día/L - aproximadamente 1256 mg*día/L.
En algunos aspectos, la pauta de mantenimiento proporciona una concentración mínima en equilibrio promedio de la molécula que se une a IL-17 de aproximadamente 9,4 pg/ml - aproximadamente 17,3 pg/ml. En algunos aspectos, el mantenimiento proporciona una concentración mínima en equilibrio promedio de la molécula que se une a IL-17 de aproximadamente 9,4 pg/ml o aproximadamente 17,3 pg/ml. En algunos aspectos, la pauta de inducción comprende la administración intravenosa de la molécula que se une a IL-17 cada dos semanas. En algunos aspectos, la pauta de mantenimiento comprende la administración subcutánea mensual de la molécula que se une a IL-17.
En la presente se dan a conocer kits que comprenden: a) una composición farmacéutica que comprende un antagonista de IL-17 para su uso en el tratamiento de la artritis reumatoide (AR) en un paciente; y b) instrucciones que describen cómo administrar dicha composición farmacéutica al paciente, donde el paciente se caracteriza como: i) es FR+, AAPC+, o tanto FR+ como AAPC ; y ii) tiene un nivel alto de Pc R, una VES alta, o tanto un nivel alto de PCR como una VES alta.
En la presente se dan a conocer antagonistas de IL-17 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de la AR, siempre que el paciente se seleccione para el tratamiento sobre la base de que: a) sea FR+, AAPC+, o tanto FR+ como AAPC ; y b) tenga un nivel alto de PCR, una VES alta, o tanto un nivel alto de PCR como una VES alta.
En la presente se dan a conocer antagonistas de IL-17 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la AR en un paciente caracterizado como: a) es FR+, AAPC+, o tanto FR+ como AAPC+; y b) tiene un nivel alto de PCR, una VES alta, o tanto un nivel alto de PCR como una VES alta, donde el medicamento se formula para que comprenda recipientes, conteniendo cada recipiente una cantidad suficiente del antagonista de IL-17 que permita el suministro de al menos aproximadamente 75 mg - aproximadamente 150 mg del antagonista de IL-17 por dosis unitaria.
En la presente se dan a conocer antagonistas de IL-17 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la AR en un paciente caracterizado como: a) es FR+, AAPC+, o tanto FR+ como AAPC+; y b) tiene un nivel alto de PCR, una VES alta, o tanto un nivel alto de PCR como una VES alta, donde el medicamento se formula para que comprenda recipientes, conteniendo cada recipiente una cantidad suficiente del antagonista de IL-17 que permita el suministro de al menos aproximadamente 10 mg/kg por dosis unitaria.
En la presente se dan a conocer antagonistas de IL-17 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la AR en un paciente caracterizado como: a) es FR+, AAPC+, o tanto FR+ como AAPC+; y b) tiene un nivel alto de PCR, una VES alta, o tanto un nivel alto de PCR como una VES alta, donde el medicamento se formula en una dosificación que permita el suministro intravenoso de aproximadamente 10 mg/kg por dosis unitaria.
En la presente se dan a conocer antagonistas de IL-17 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la AR en un paciente caracterizado como: a) es FR+, AAPC+, o tanto FR+ como AAPC+; y b) tiene un nivel alto de PCR, una VES alta, o tanto un nivel alto de PCR como una VES alta, donde el medicamento se formula en una dosificación que permita el suministro subcutáneo de aproximadamente 75 mg - aproximadamente 150 mg del antagonista de IL-17 por dosis unitaria.
En la presente se dan a conocer métodos de prueba in vitro para seleccionar un paciente para el tratamiento de la AR, que comprenden determinar si: i. el paciente es FR+, AAPC+, o tanto FR+ como AAPC+; y ii. el paciente tiene un nivel alto de PCR, una VES alta, o tanto un nivel alto de PCR como una VES alta. En algunos aspectos de los métodos de prueba in vitro que se dan a conocer, el paciente tiene una respuesta terapéutica mejorada a la siguiente pauta: a) administrar al paciente tres dosis de aproximadamente 10 mg/kg de un antagonista de IL-17, siendo la primera dosis suministrada durante la semana cero, siendo la segunda dosis suministrada durante la semana dos y siendo la tercera dosis suministrada durante la semana cuatro; y a) después administrar al paciente aproximadamente 75 mg -aproximadamente 150 mg del antagonista de IL-17 dos veces al mes, mensualmente, cada dos meses o cada tres meses, empezando durante la semana ocho.
En la presente se dan a conocer métodos para producir una forma transmisible de información sobre un paciente que padece AR, que comprenden: a) analizar una muestra del paciente para determinar: i) el factor reumatoide (FR), anticuerpo anti-proteína citrulinada (AAPC), o FR y AAPC; y ii) la proteína C-reactiva (PCR), una velocidad de eritrosedimentación (VES), o tanto PCR como una VES; y b) representar el resultado del paso a) en una forma transmisible de información.
En la presente también se proporcionan métodos para tratar una artritis inflamatoria, que comprenden administrar tres dosis de inducción (p. ej., dosis de inducción i.v.) de aproximadamente 10 mg/kg o varias (p. ej., 1, 2, 3, 4 o 5) dosis de inducción de aproximadamente 150 mg (p. ej., dosis de inducción s.c.) de un antagonista de IL-17, p. ej., molécula que se une a IL-17 (p. ej., anticuerpo contra IL-17 o fragmento de unión a antígeno de este, p. ej., secukinumab) o molécula que se une al receptor de IL-17 (p. ej., anticuerpo contra IL-17 o fragmento de unión a antígeno de este) a un paciente que padece una artritis inflamatoria seleccionada del grupo constituido por artritis reumatoide (AR), espondiloartropatía, espondilitis anquilosante (espondiloartritis) y artritis psoriásica. En algunos aspectos, las dosis de inducción se suministran cada semana, y después se administran al paciente dosis de mantenimiento (p. ej., dosis de mantenimiento s.c.) mensuales de aproximadamente 75 mg - aproximadamente 300 mg (p. ej., aproximadamente 75 mg - aproximadamente 150 mg, p. ej., aproximadamente 75 mg o aproximadamente 150 mg) del antagonista de IL-17 (p. ej., secukinumab), p. ej., empezando un mes después del suministro de la dosis de inducción final.
En la presente también se proporcionan métodos para tratar la AR, que comprenden seleccionar un paciente con AR (p. ej., un paciente con AR de alto riesgo) o un paciente que tiene niveles iniciales elevados de PCR, administrar al paciente aproximadamente 10 mg/kg (p. ej., por una vía i.v.) de un antagonista de IL-17, p. ej., molécula que se une a IL-17 (p. ej., anticuerpo contra IL-17 o fragmento de unión a antígeno de este, p. ej., secukinumab) o molécula que se une al receptor de IL-17 (p. ej., anticuerpo contra IL-17 o fragmento de unión a antígeno de este) cada dos semanas (p. ej., durante la semana 0, 2 y 4), y después administrar al paciente aproximadamente 75 mg - aproximadamente 300 mg (p. ej., aproximadamente 75 mg - aproximadamente 150 mg, p. ej., aproximadamente 75 mg o aproximadamente 150 mg) (p. ej., por una vía s.c.) del antagonista de IL-17 con una frecuencia mensual (p. ej., empezando la semana 8).
En algunos aspectos de los métodos, kits, usos, composiciones farmacéuticas y pautas que se dan a conocer, el paciente con AR de alto riesgo: a) es seropositivo para el factor reumatoide (FR+), el anticuerpo anti-proteína citrulinada (AAPC+), o tanto FR+ como AAPC+; y b) tiene un nivel alto de proteína C-reactiva (PCR), una velocidad de eritrosedimentación (VES) alta, o tanto un nivel alto de PCR como una VES alta.
En algunos aspectos de los métodos, kits, usos, composiciones farmacéuticas y pautas que se dan a conocer, el antagonista de IL-17 es una molécula que se une a IL-17 o una molécula que se une al receptor de IL-17. En algunos aspectos, la molécula que se une a IL-17 o una molécula que se une al receptor de IL-17 es una molécula que se une a IL-17 (p. ej., anticuerpo contra IL-17) seleccionada del grupo constituido por: a) secukinumab; b) un anticuerpo contra IL-17 que se une a un epítopo de IL-17 que comprende Leu74, Tyr85, His86, Met87, Asn88, Val124, Thr125, Pro126, Ile127, Val128, His129; c) un anticuerpo contra IL-17 que se une a un epítopo de IL-17 que comprende Tyr43, Tyr44, Arg46, Ala79, Asp80; d) un anticuerpo contra IL-17 que se une a un epítopo de un homodímero de IL-17 que tiene dos cadenas de proteína IL-17 madura, comprendiendo dicho epítopo Leu74, Tyr85, His86, Met87, Asn88, Val124, Thr125, Pro126, Ile127, Val128, His129 en una cadena y Tyr43, Tyr44, Arg46, Ala79, Asp80 en la otra cadena; e) un anticuerpo contra IL-17 que se une a un epítopo de un homodímero de IL-17 que tiene dos cadenas de proteína IL-17 madura, comprendiendo dicho epítopo Leu74, Tyr85, His86, Met87, Asn88, Val124, Thr125, Pro126, Ile127, Val128, His129 en una cadena y Tyr43, Tyr44, Arg46, Ala79, Asp80 en la otra cadena, donde la molécula que se une a IL-17 tiene una Kd de aproximadamente 100-200 pM y donde la molécula que se une a IL-17 tiene una semivida in vivo de aproximadamente 4 semanas; y f) un anticuerpo contra IL-17 que comprende un anticuerpo seleccionado del grupo constituido por: i) un dominio variable de cadena pesada (Vh) de inmunoglobulina que comprende la secuencia de aminoácidos expuesta como la SEQ ID NO:8; ii) un dominio variable de cadena ligera (Vl) de inmunoglobulina que comprende la secuencia de aminoácidos expuesta como la SEQ ID NO:10; iii) un dominio Vh de inmunoglobulina que comprende la secuencia de aminoácidos expuesta como la SEQ ID NO:8 y un dominio Vl de inmunoglobulina que comprende la secuencia de aminoácidos expuesta como la SEQ ID NO:10; iv) un dominio Vh de inmunoglobulina que comprende las regiones hipervariables expuestas como las SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2 y SEQ ID NO:3; v) un dominio Vl de inmunoglobulina que comprende las regiones hipervariables expuestas como las SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5 y SEQ ID NO:6; vi) un dominio Vh de inmunoglobulina que comprende las regiones hipervariables expuestas como las SEQ ID NO:11, SEQ ID NO:12 y SEQ ID NO:13; vii) un dominio Vh de inmunoglobulina que comprende las regiones hipervariables expuestas como las SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2 y SEQ ID NO:3, y un dominio Vl de inmunoglobulina que comprende las regiones hipervariables expuestas como las SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5 y SEQ ID NO:6; y viii) un dominio Vh de inmunoglobulina que comprende las regiones hipervariables expuestas como las SEQ ID NO:11, SEQ ID NO:12 y SEQ ID NO:13, y un dominio Vl de inmunoglobulina que comprende las regiones hipervariables expuestas como las SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5 y SEQ ID NO:6.
En algunos aspectos de los métodos, kits, usos, composiciones farmacéuticas y pautas que se dan a conocer, la molécula que se une a IL-17 es un anticuerpo humano. En incluso más aspectos de los métodos, kits, usos, composiciones farmacéuticas y pautas que se dan a conocer, la molécula que se une a IL-17 es secukinumab.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
La Figura 1 muestra el diseño de estudio del estudio CAIN457F2201.
La Figura 2: A muestra la respuesta ACR20 con traslación del último dato disponible (LOCF, por sus siglas inglés) mediante tratamiento hasta la semana 16 en el estudio CAIN457F2201 en el grupo completo de análisis (GCA); B muestra la respuesta ACR20 (LOCF) mediante tratamiento hasta la semana 16 en pacientes con AR de alto riesgo; C muestra la respuesta ACR20 a lo largo del tiempo hasta la semana 52, inclusive, por parte de pacientes que responden (R) y que no responden (NR) en el GCA.
La Figura 3: A muestra la respuesta ACR50 (LOCF) mediante tratamiento hasta la semana 16 en el estudio CAIN457F2201 en el grupo completo de análisis (GCA); B muestra la respuesta ACR50 a lo largo del tiempo hasta la semana 52, inclusive, por parte de pacientes que responden (R) y que no responden (NR) en el GCA.
La Figura 4: A muestra la respuesta ACR70 (LOCF) mediante tratamiento hasta la semana 16 en el estudio CAIN457F2201 en el grupo completo de análisis (GCA); B muestra la respuesta ACR70 a lo largo del tiempo hasta la semana 52, inclusive, por parte de pacientes que responden (R) y que no responden (NR) en el GCA.
La Figura 5: A muestra el cambio de DAS28-PCR con respecto al valor inicial (LOCF) mediante tratamiento hasta la semana 16 en el estudio CAIN457F2201 en el GCA; B muestra la respuesta DAS28-PCR a lo largo del tiempo hasta la semana 52, inclusive, por parte de pacientes que responden (R) y que no responden (NR) en el GCA.
La Figura 6: A muestra el cambio de las puntuaciones de HAQ© con respecto al valor inicial (LOCF) mediante tratamiento hasta la semana 16 en el estudio CAIN457F2201 en el GCA; B muestra la respuesta de HAQ© a lo largo del tiempo hasta la semana 52, inclusive, por parte de pacientes que responden (R) y que no responden (NR) en el GCA.
La Figura 7 muestra la respuesta ACR20/50/70 en la semana 52 por parte de pacientes que responden (R) y que no responden (NR) en el GCA.
La Figura 8: A muestra el % de respuesta ACR20/50/70 en la semana 16 en los pacientes con AR de alto riesgo y pacientes con AR que no son de alto riesgo. B muestra la respuesta DAS28-PCR en la semana 16 en los pacientes con AR de alto riesgo y pacientes con AR que no son de alto riesgo.
La Figura 9 muestra las tasas de pacientes que responden con ACR20 por grupo de dosis y los niveles iniciales de PCR en el estudio CAIN457F2201. Las columnas representan, de izquierda a derecha, todos los pacientes, los pacientes con un valor inicial de PCR mayor de 10 mg/L, mayor de 20 mg/L y mayor de 30 mg/L, respectivamente. La Figura 10 muestra la farmacocinética (PK, forma abreviada en inglés) simulada de secukinumab en pacientes con artritis reumatoide. La línea continua muestra la PK sin estrategia de inducción (una dosis de 300 mg s.c. en la Semana 0), la línea de puntos muestra la PK con una estrategia de inducción subcutánea (300 mg s.c. en las Semanas 0, 1, 2, 3 y 4) y la línea discontinua muestra la PK con una estrategia de inducción intravenosa (10 mg/kg i.v. en las Semanas 0, 2 y 4). Cada una de las tres opciones va seguida de 300 mg s.c. cada 4 semanas para el mantenimiento.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA DIVULGACIÓN
Los criterios de clasificación del American College of Rheumatology (ACR) de 1987 para la AR distinguen los pacientes con AR establecida de las personas con una combinación de otros diagnósticos reumatológicos confirmados. Estos criterios no fueron útiles a la hora de identificar pacientes con enfermedad AR incipiente que se podrían beneficiar de un tratamiento precoz. En 2010, el ACR proporcionó un nuevo sistema de clasificación que se centra en manifestaciones de la AR en etapas más tempranas de la enfermedad que están asociadas con la enfermedad persistente y/o erosiva (en lo sucesivo criterios «del ACR/EULAR de 2010»). Aletaha et al, (2010) Ann. Rheum. Dís.
69:1580-1588. El sistema de clasificación del ACR/EULAR de 2010 se centra en seis criterios; los dos primeros criterios definen quién debe someterse a las pruebas de la AR, mientras que los cuatro criterios restantes se puntúan (Tabla 1). Una puntuación de seis o superior es indicativa de AR confirmada.
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* Los criterios tienen como objetivo la clasificación de pacientes con síntomas de presentación recientes. Además, los pacientes con enfermedad erosiva típica de la artritis reumatoide (AR) que tengan una anamnesis compatible con el cumplimiento previo de los criterios de 2010 se deben clasificar como que padecen AR. Los pacientes que estén enfermos desde hace tiempo, incluidos aquellos cuya enfermedad esté inactiva (con o sin tratamiento) que, basándose en datos disponibles retrospectivamente, hayan cumplido previamente los criterios de 2010 se deben clasificar como que padecen AR.
f Los diagnósticos diferenciales varían entre pacientes con cuadros clínicos iniciales diferentes, pero pueden incluir afecciones tales como el lupus eritematoso sistémico, la artritis psoriásica y la gota. Si no está claro qué diagnósticos diferenciales relevantes se han de tener en cuenta, se debe consultar con un reumatólogo especializado.
X Aunque los pacientes con una puntuación de <6/10 no son clasificables como que padecen AR, su situación se puede reevaluar y los criterios se pueden cumplir acumulativamente con el transcurso del tiempo.
§ La afectación articular se refiere a cualquier articulación inflamada o dolorosa a la palpación durante la exploración, que se puede confirmar mediante datos probatorios del diagnóstico por imagen de la sinovitis. Se excluyen de la evaluación las articulaciones interfalángicas distales, primeras articulaciones carpometacarpianas y primeras articulaciones metatarsofalángicas. Las categorías de distribución articular se clasifican según la localización y el número de articulaciones afectadas, siendo la asignación a la categoría más alta posible basándose el patrón de afectación articular.
^ «Articulaciones grandes» se refiere a hombros, codos, caderas, rodillas y tobillos.
# «Articulaciones pequeñas» se refiere a las articulaciones metacarpofalángicas, articulaciones interfalángicas proximales, articulaciones metatarsofalángicas segunda a quinta, articulaciones interfalángicas del pulgar y muñecas. ** En esta categoría, al menos 1 de las articulaciones afectadas debe ser una articulación pequeña; las otras articulaciones pueden incluir cualquier combinación de articulaciones grandes y pequeñas adicionales, así como otras articulaciones no enumeradas específicamente de cualquier otra parte (p. ej., temporomandibulares, acromioclaviculares, esternoclaviculares, etc.).
f f Negativo se refiere a valores en UI que son menores o iguales al límite superior de la normalidad (LSN) para el laboratorio y análisis; positivo bajo se refiere a valores en UI que son mayores que el LSN pero 3 veces </= al LSN para el laboratorio y análisis; positivo alto se refiere a valores en UI que son 3 veces > que el LSN para el laboratorio y análisis. Cuando la información sobre el factor reumatoide (FR) solamente está disponible como positivo o negativo, un resultado positivo se debe puntuar como positivo bajo para el FR. AAPC = anticuerpo anti-proteína citrulinada. XX Normal/anómalo se determina mediante patrones de un laboratorio local. PCR = proteína C-reactiva; VES = velocidad de eritrosedimentación.
§§ La duración de los síntomas se refiere a la información facilitada por el paciente sobre la duración de los signos o síntomas de sinovitis (p. ej., dolor, inflamación, dolor a la palpación) de articulaciones que están afectadas clínicamente en el momento de la evaluación, independientemente de la situación terapéutica.
Al buscar indicadores predictivos de una respuesta por parte del paciente con AR al tratamiento con una molécula que se une a IL-17, p. ej., un anticuerpo contra IL-17, tal como secukinumab, hemos analizado dos de los cuatro criterios puntuables del ACR/EULAR de 2010 para determinar si estos criterios influyen en la respuesta al tratamiento con una molécula que se une a IL-17, tal como secukinumab. En primer lugar, analizamos la serología del paciente para determinar si el paciente es FR y/o AAPC . En segundo lugar, analizamos la presencia de proteínas de la fase aguda para determinar si el paciente tiene un nivel alto de proteína C-reactiva (PCR) y/o una velocidad de eritrosedimentación (VES) alta. En el proceso, descubrimos que los pacientes: 1) que son FR o AAPC (o ambos); y 2) que tienen un nivel alto de PCR o VES (o ambos) es más probable que tengan una buena respuesta al tratamiento con una molécula que se une a IL-17, p. ej., un anticuerpo contra IL-17, tal como secukinumab. Tales pacientes (denominados en la presente «pacientes con AR de alto riesgo») son aquellos con las manifestaciones más destacadas de la AR. (Véase, p. ej., Yildirim etal. (2004) Annals Clin, Lab, Sc í34:423). Por consiguiente, en la presente se dan a conocer métodos para tratar la artritis reumatoide (AR), que comprenden administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de una molécula que se une a IL-17 a un paciente con AR de alto riesgo.
Hemos determinado adicionalmente que unos niveles iniciales de PCR elevados (p. ej., > aproximadamente 10 mg/L) también se asocian con la capacidad de respuesta a secukinumab. Por consiguiente, en la presente se dan a conocer métodos para tratar la artritis reumatoide (AR), que comprenden administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de una molécula que se une a IL-17 a un paciente con AR que presenta niveles iniciales de PCR elevados (p. ej., mayores de aproximadamente 10 mg/L, mayores de aproximadamente 20 mg/L, mayores de aproximadamente 30 mg/L).
Hemos descubierto además que las pautas terapéuticas útiles en el tratamiento de pacientes con AR de alto riesgo además son útiles en el tratamiento de la AR en pacientes que no son de alto riesgo y pacientes que padecen otras artritis inflamatorias, p. ej., espondilitis anquilosante (EA) o artritis psoriásica (APs). Por consiguiente, en la presente se dan a conocer pautas posológicas y terapéuticas para hacer frente a artritis inflamatorias (p. ej., AR, EA, APs), que comprenden administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de una molécula que se une a IL-17 a un paciente que padece una artritis inflamatoria.
El término «que comprende» abarca «que incluye» así como «constituido por», por ejemplo, una composición «que comprende» X puede consistir exclusivamente en X o puede incluir algo adicional, p. ej., X Y.
El término «aproximadamente» en relación con un valor numérico x significa /-10% a menos que el contexto dicte lo contrario. El término «aproximadamente», cuando se utiliza haciendo referencia a un parámetro farmacocinético (PK) (p. ej., ABC, Cmáx, tmáx, concentraciones mínimas, etc.), indica un tratamiento (p. ej., dosificación y/o pauta posológica) que un experto consideraría bioequivalente a un tratamiento de referencia. Para la bioequivalencia, el método estándar para demostrar bioequivalencia es demostrar estadísticamente que el cociente de un parámetro PK dado (p. ej., ABC, Cmáx) entre dos tratamientos (es decir, un tratamiento de referencia y un tratamiento de prueba) es de entre 0,8 - 1,25, lo cual se muestra por medio de un intervalo de confianza (IC) del 90% en torno al cociente (siendo el límite inferior de este IC por encima de 0,8 y siendo el límite superior de este IC por debajo de 1,25). Por tanto, p. ej., si durante un ensayo comparativo de los perfiles PK de un tratamiento de referencia y un tratamiento de prueba, se obtiene una Cmáx de referencia de 10 pg/ml, entonces el tratamiento de prueba se considerará de «aproximadamente 10 pg/ml» si un experto considerase que el tratamiento de prueba es bioequivalente. Tal como se utilizan en la presente, los términos farmacocinéticos, p. ej., tmáx, t 1/2, ABC, ABC(0-tau) (ABC hasta el final de un periodo posológico dado, en lo sucesivo «ABC tau»), Cmáx, tienen sus significados aceptados en la técnica.
El término «administrar» en relación con un compuesto, p. ej., una molécula que se une a IL-17 o un agente antirreumático, se utiliza para hacer referencia al suministro de ese compuesto por cualquier vía.
La frase «artritis reumatoide activa» o «AR activa» se utiliza con el significado de AR con signos o síntomas (p. ej., inflamación, dificultad para la flexión, etc.) visibles.
El término «analizar» se utiliza para hacer referencia al acto de detección, identificación, criba o determinación, acto que se puede llevar a cabo por cualquier medio convencional. Por ejemplo, una muestra se puede analizar para determinar la presencia de un marcador particular utilizando un ensayo ELISA, una inmunotransferencia de Northern, obtención de imágenes, etc. para detectar si ese marcador está presente en la muestra.
La palabra «sustancialmente» no excluye «completamente», p. ej., una composición que está «sustancialmente exenta» de Y puede estar completamente exenta de Y. Donde sea necesario, se puede omitir la palabra «sustancialmente» de la definición de la divulgación.
Tal como se utiliza en la presente, «mg/kg» se refiere a mg de fármaco por kg de peso corporal del paciente al que se le está administrando el fármaco.
«Antagonista de IL-17», tal como se utiliza en la presente, se refiere a una molécula capaz de antagonizar (p. ej., reducir, inhibir, disminuir, bloquear, retrasar) la función, expresión y/o señalización de IL-17 (p. ej., bloqueando la unión de IL-17 al receptor de IL-17). Los ejemplos no limitantes de antagonistas de IL-17 incluyen moléculas que se unen a IL-17 y moléculas que se unen al receptor de IL-17. En algunas realizaciones de los métodos, pautas, kits, procesos, usos y composiciones que se dan a conocer, se emplea un antagonista de IL-17.
Por «molécula que se une a IL-17» se entiende cualquier molécula capaz de unirse al antígeno IL-17 humano ya sea solo o al estar asociado con otras moléculas. La reacción de unión se puede demostrar mediante métodos estándar (ensayos cualitativos) que incluyen, por ejemplo, un ensayo de unión, ensayo de competición o un bioensayo para determinar la inhibición de la unión de IL-17 a su receptor o cualquier tipo de ensayos de unión, referentes a una prueba de control negativo en la que se utiliza un anticuerpo de especificidad no relacionada pero del mismo isotipo, p. ej., un anticuerpo anti-CD25. Los ejemplos no limitantes de moléculas que se unen a IL-17 incluyen moléculas de bajo peso molecular, señuelos del receptor de IL-17, y anticuerpos como los producidos por linfocitos B o hibridomas y anticuerpos quiméricos, con injertos de CDR o humanos, o cualquier fragmento de estos, p. ej., fragmentos F(ab')2 y Fab, así como anticuerpos monocatenarios o monodominio. Preferentemente, la molécula que se une a IL-17 antagoniza (p. ej., reduce, inhibe, disminuye, retrasa) la función, expresión y/o señalización de IL-17. En algunos aspectos de los métodos, pautas, kits, procesos, usos y composiciones que se dan a conocer, se emplea una molécula que se une a IL-17.
Por «molécula que se une al receptor de IL-17» se entiende cualquier molécula capaz de unirse al receptor de IL-17 humano ya sea solo o asociado con otras moléculas. La reacción de unión se puede demostrar mediante métodos estándar (ensayos cualitativos) que incluyen, por ejemplo, un ensayo de unión, ensayo de competición o un bioensayo para determinar la inhibición de la unión del receptor de IL-17 a IL-17 o cualquier tipo de ensayos de unión, referentes a una prueba de control negativo en la que se utiliza un anticuerpo de especificidad no relacionada pero del mismo isotipo, p. ej., un anticuerpo anti-CD25. Los ejemplos no limitantes de moléculas que se unen al receptor de IL-17 incluyen moléculas de bajo peso molecular, señuelos de IL-17, y anticuerpos contra el receptor de IL-17 como los producidos por linfocitos B o hibridomas y anticuerpos quiméricos, con injertos de CDR o humanos, o cualquier fragmento de estos, p. ej., fragmentos F(ab')2 y Fab, así como anticuerpos monocatenarios o monodominio. Preferentemente, la molécula que se une al receptor de IL-17 antagoniza (p. ej., reduce, inhibe, disminuye, retrasa) la función, expresión y/o señalización de IL-17. En algunas realizaciones de los métodos, pautas, kits, procesos, usos y composiciones que se dan a conocer, se emplea una molécula que se une al receptor de IL-17.
El término «anticuerpo» tal como se hace referencia a él en la presente incluye anticuerpos enteros y cualquier porción de unión a antígeno o cadenas individuales de este. Un anticuerpo natural es una glucoproteína que comprende al menos dos cadenas pesadas (H) y dos cadenas ligeras (L) interconectadas por enlaces disulfuro. Cada cadena pesada está constituida por una región variable de cadena pesada (abreviada en la presente como Vh) y una región constante de cadena pesada. La región constante de cadena pesada está constituida por tres dominios: CH1, CH2 y CH3. Cada cadena ligera está constituida por una región variable de cadena ligera (abreviada en la presente como VL) y una región constante de cadena ligera. La región constante de cadena ligera está constituida por un dominio, CL. Las regiones Vh y Vl se pueden subdividir además en tres regiones de hipervariabilidad, denominadas regiones determinantes de la complementariedad (CDR), interpuestas entre regiones que están más conservadas, denominadas regiones de entramado (FR). Cada Vh y Vl está compuesta por tres CDR y cuatro FR colocadas desde el extremo amínico hasta el extremo carboxílico en el siguiente orden: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. Las regiones variables de las cadenas pesada y ligera contienen un dominio de unión que interacciona con un antígeno. Las regiones constantes de los anticuerpos pueden mediar la unión de la inmunoglobulina a factores o tejidos hospedadores, que incluyen varias células del sistema inmunitario (p. ej., células efectoras) y el primer componente (C1q) del sistema de complemento clásico. En algunos aspectos de los métodos, pautas, kits, procesos, usos y composiciones que se dan a conocer, se emplea un anticuerpo contra IL-17 o el receptor de IL-17.
El término «porción de unión a antígeno» de un anticuerpo, tal como se utiliza en la presente, se refiere a fragmentos de un anticuerpo que conservan la capacidad para unirse específicamente a un antígeno (p. ej., IL-17). Se ha demostrado que la función de unión a antígeno de un anticuerpo puede ser realizada por fragmentos de un anticuerpo completo. Los ejemplos de fragmentos de unión abarcados dentro del término «porción de unión a antígeno» de un anticuerpo incluyen un fragmento Fab, un fragmento monovalente constituido por los dominios Vl, Vh, CL y CH1; un fragmento F(ab)2, un fragmento bivalente que comprende dos fragmentos Fab unidos por un puente disulfuro en la región bisagra; un fragmento Fd constituido por los dominios Vh y CH1; un fragmento Fv constituido por los dominios Vl y Vh de un único brazo de un anticuerpo; un fragmento dAb (Ward et a l, 1989 Nature 341:544-546), que está constituido por un dominio Vh ; y una región determinante de la complementariedad (CDR) aislada. Los sitios de unión a antígeno a modo de ejemplo incluyen las CDR de secukinumab como las expuestas en las SEQ ID NOs:1-6 y 11­ 13 (Tabla 4), preferentemente la CDR3 de cadena pesada. Además, aunque los dos dominios del fragmento Fv, Vl y VH, estén codificados por genes separados, se pueden unir, utilizando métodos recombinantes, a través de un conector sintético que les permite convertirse en una única cadena proteica en la que las regiones Vl y Vh se aparean para formar moléculas monovalentes (conocidas como Fv monocatenario (scFv); véase, p. ej., Bird et a l, 1988 Science 242:423-426; y Huston et al., 1988 Proc. Natl. Acad. Sci. 85:5879-5883). Se pretende que el término «anticuerpo» también abarque los anticuerpos monocatenarios de este tipo. Los anticuerpos monocatenarios o porciones de unión a antígeno se obtienen utilizando técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica. En algunos aspectos de los métodos, pautas, kits, procesos, usos y composiciones que se dan a conocer, se emplea un anticuerpo monocatenario o una porción de unión a antígeno de un anticuerpo contra IL-17 (p. ej., secukinumab) o el receptor IL-17.
El término «farmacéuticamente aceptable» significa un material atóxico que no interfiere con la eficacia de la actividad biológica del principio o principios activos.
Un «anticuerpo aislado», tal como se utiliza en la presente, se refiere a un anticuerpo que está sustancialmente exento de otros anticuerpos con especificidades antigénicas diferentes (p. ej., un anticuerpo aislado que se une específicamente a IL-17 está sustancialmente exento de anticuerpos que se unen específicamente a antígenos diferentes de IL-17). Un anticuerpo aislado puede estar sustancialmente exento de otro material celular y/o productos químicos. Un anticuerpo aislado que «se une específicamente» a IL-17 puede, sin embargo, presentar reactividad cruzada con otros antígenos, tales como moléculas de IL-17 de otras especies. En algunos aspectos de los métodos, pautas, kits, procesos, usos y composiciones que se dan a conocer, el antagonista de IL-17 es un anticuerpo aislado.
Los términos «anticuerpo monoclonal» o «composición de anticuerpo monoclonal», tal como se utilizan en la presente, se refieren a un preparado de moléculas de anticuerpo de composición molecular única. Una composición de anticuerpo monoclonal presenta una única especificidad de unión y afinidad por un epítopo particular. En algunos aspectos de los métodos, pautas, kits, procesos, usos y composiciones que se dan a conocer, el antagonista de IL-17 es un anticuerpo monoclonal.
Se pretende que el término «anticuerpo humano», tal como se utiliza en la presente, incluya anticuerpos con regiones variables en las que tanto las regiones de entramado como las CDR se derivan de secuencias de origen humano. Además, si el anticuerpo contiene una región constante, la región constante también se deriva de secuencias humanas de este tipo, p. ej., secuencias de la línea germinal humana, o versiones mutadas de secuencias de la línea germinal humana o anticuerpo que contiene secuencias de entramado consenso derivadas del análisis de secuencias de entramado humanas tal como se describe en Knappik, et al. (2000. J MoI BíoI 296, 57-86). Un «anticuerpo humano» no necesita ser producido por un ser humano, tejido humano o célula humana. Los anticuerpos humanos de la divulgación pueden incluir residuos aminoacídicos no codificados por secuencias humanas (p. ej., mutaciones introducidas mediante mutagénesis aleatoria o dirigida in vitro, o mediante mutación somática in vivo). Sin embargo, no se pretende que el término «anticuerpo humano», tal como se utiliza en la presente, incluya anticuerpos en los que se han injertado secuencias de CDR derivadas de la línea germinal de otra especie de mamífero, tal como un ratón, en secuencias de entramado humanas. En algunos aspectos de los métodos, pautas, kits, procesos, usos y composiciones que se dan a conocer, el antagonista de IL-17 es un anticuerpo humano.
El término «IL-17» se refiere a IL-17A, conocida anteriormente como CTLA8, e incluye IL-17A natural de varias especies (p. ej., humana, ratón y mono), variantes polimórficas de IL-17A y equivalentes funcionales de IL-17A. Los equivalentes funcionales de IL-17A de acuerdo con la presente divulgación tienen preferentemente al menos aproximadamente un 65%, 75%, 85%, 95%, 96%, 97%, 98% o incluso 99% de identidad secuencial global con una IL-17A natural (p. ej., IL-17A humana), y conservan sustancialmente la capacidad para inducir la producción de IL-6 por parte de fibroblastos dérmicos humanos.
Se pretende que el término «KD» se refiera a la constante de disociación, que se obtiene a partir del cociente de Kd entre Ka (es decir, Kd/Ka) y se expresa como una concentración molar (M). Los valores de KD para los anticuerpos se pueden determinar utilizando métodos muy consolidados en la técnica. Un método para determinar la KD de un anticuerpo es utilizando resonancia de plasmones superficiales o utilizando un sistema de biosensor tal como un sistema Biacore®. En algunos aspectos de la divulgación, el antagonista de IL-17, p. ej., molécula que se une a IL-17 (p. ej., anticuerpo contra IL-17 o fragmento de unión a antígeno de este, p. ej., secukinumab) o molécula que se une al receptor de IL-17 (p. ej., anticuerpo contra IL-17 o fragmento de unión a antígeno de este) se une a IL-17 humana con una Kd de aproximadamente 100-250 pM.
Tal como se utiliza en la presente, el término «afinidad» se refiere a la fuerza de interacción entre el anticuerpo y el antígeno en sitios antigénicos individuales. Dentro de cada sitio antigénico, la región variable del «brazo» del anticuerpo interacciona a través de fuerzas no covalentes débiles con el antígeno en numerosos sitios; cuantas más interacciones, más fuerte es la afinidad. En la técnica se conocen ensayos estándar para evaluar la afinidad de unión de los anticuerpos por IL-17 de varias especies, que incluyen, por ejemplo, ensayos ELISA, inmunotransferencias de Western y RIA. La cinética de la unión (p. ej., afinidad de unión) de los anticuerpos también se puede evaluar mediante ensayos estándar conocidos en la técnica, tales como el análisis de Biacore. En los Ejemplos se describen más detalladamente ensayos para evaluar los efectos de los anticuerpos sobre propiedades funcionales de IL-17 (p. ej., unión al receptor, prevención o mejora de la osteólisis).
Tal como se utiliza en la presente, el término «sujeto» y «paciente» incluye cualquier animal no humano o ser humano. El término «animal no humano» incluye todos los vertebrados, p. ej., mamíferos y no mamíferos, tales como primates no humanos, ovejas, perros, gatos, caballos, vacas, gallinas, anfibios, reptiles, etc.
Un anticuerpo que «inhibe» una o más de las propiedades funcionales de IL-17 (p. ej., bioquímicas, inmunoquímicas, celulares, fisiológicas u otras actividades biológicas, o similares) según se determinan de acuerdo con metodologías conocidas en la técnica y descritas en la presente, se entenderá que se refiere a una disminución significativa desde un punto de vista estadístico en la actividad particular en relación con la observada en ausencia del anticuerpo (o cuando hay presente un anticuerpo de control de especificidad irrelevante). Un anticuerpo que inhibe la actividad de IL-17 ejerce una disminución significativa desde un punto de vista estadístico, p. ej., de al menos el 10% del parámetro medido, de al menos el 50%, 80% o 90%, y un anticuerpo de la divulgación puede inhibir más del 95%, 98% o 99% de la actividad funcional de IL-17.
El término «derivado», a menos que se indique lo contrario, se utiliza para definir variantes de secuencia de aminoácidos y modificaciones covalentes de un antagonista de IL-17, p. ej., molécula que se une a IL-17 (p. ej., anticuerpo contra IL-17 o fragmento de antígeno de este, p. ej., secukinumab) o molécula que se une al receptor de IL-17 (p. ej., anticuerpo contra IL-17 o fragmento de antígeno de este) de acuerdo con la presente divulgación, p. ej., de una secuencia específica. Un «derivado funcional» incluye una molécula que tiene una actividad biológica cualitativa en común con el antagonista de IL-17 que se da a conocer, p. ej., moléculas que se unen a IL-17 (p. ej., anticuerpo contra IL-17 o fragmento de unión a antígeno de este, p. ej., secukinumab) o moléculas que se unen al receptor de IL-17 (p. ej., anticuerpo contra IL-17 o fragmento de unión a antígeno de este). Un derivado funcional incluye fragmentos y análogos peptídicos de un antagonista de IL-17 como los que se dan a conocer en la presente. Los fragmentos comprenden regiones dentro de la secuencia de un polipéptido de acuerdo con la presente divulgación, p. ej., de una secuencia especificada. Los derivados funcionales de los antagonistas de IL-17 que se dan a conocer en la presente comprenden preferentemente dominios Vh y/o Vl que tienen al menos un 65%, 75%, 85%, 95%, 96%, 97%, 98% o incluso un 99% de identidad secuencial global con las secuencias de Vh y/o Vl de las moléculas que se unen a IL-17 que se dan a conocer en la presente (p. ej., las secuencias de Vh y/o Vl de la Tabla 4), o comprenden CDR que tienen al menos aproximadamente un 65%, 75%, 85%, 95%, 96%, 97%, 98% o incluso un 99% de identidad secuencial global con las CDR de los antagonistas de IL-17 (p. ej., secukinumab) que se dan a conocer en la presente (p. ej., tienen 1, 2 o 3 diferencias de aminoácidos respecto a las CDR expuestas en la Tabla 4), y conservan sustancialmente la capacidad para unirse a la IL-17 humana o, p. ej., inhibir la producción de IL-6 de fibroblastos dérmicos humanos inducidos por IL-17.
«Inhibir IL-16», tal como se utiliza en la presente, se refiere a la capacidad de un antagonista de IL-17 (p. ej., secukinumab) para disminuir la producción de IL-6 de fibroblastos dérmicos humanos primarios. La producción de IL-6 en fibroblastos (dérmicos) humanos primarios depende de IL-17 (Hwang SY etal,, (2004) Árthrítis Res Ther, 6:R120-128. Resumiendo, se estimulan fibroblastos dérmicos humanos con IL-17 recombinante en presencia de diferentes concentraciones de una molécula que se une a IL-17 o receptor de IL-17 humano con parte Fc. Se puede utilizar el anticuerpo anti-CD25 quimérico Simulect® (basiliximab) convenientemente como control negativo. Se extrae sobrenadante después de una estimulación de 16 h y se analiza para determinar IL-6 mediante ELISA. Un antagonista de IL-17, p. ej., molécula que se une a IL-17 (p. ej., anticuerpo contra IL-17 o fragmento de unión a antígeno de este, p. ej., secukinumab) o molécula que se une al receptor de IL-17 (p. ej., anticuerpo contra IL-17 o fragmento de unión a antígeno de este) como las que se dan a conocer en la presente, normalmente tiene una CI50 para la inhibición de la producción de IL-6 (en presencia de IL-17 humana 1 nM) de aproximadamente 50 nM o menos (p. ej., de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 50 nM) cuando se evalúa tal como se indica anteriormente, es decir, siendo dicha actividad inhibidora medida para la producción de IL-6 inducida por hu-IL-17 en fibroblastos dérmicos humanos. En algunos aspectos de los métodos, pautas, kits, procesos, usos y composiciones que se dan a conocer, los antagonistas de IL-17, p. ej., moléculas que se unen a IL-17 (p. ej., anticuerpo contra IL-17 o fragmento de unión a antígeno de este, p. ej., secukinumab) o moléculas que se unen al receptor de IL-17 (p. ej., anticuerpo contra IL-17 o fragmento de unión a antígeno de este) y sus derivados funcionales tienen una CI50 para la inhibición de la producción de IL-6 tal como se ha definido anteriormente de aproximadamente 20 nM o menos, más preferentemente de aproximadamente 10 nM o menos, más preferentemente de aproximadamente 5 nM o menos, más preferentemente de aproximadamente 2 nM o menos, más preferentemente de aproximadamente 1 nM o menos.
El término «modificación covalente» incluye modificaciones de un polipéptido de acuerdo con la presente divulgación, p. ej., de una secuencia especificada; o un fragmento de este con un agente derivatizante no proteínico o proteínico orgánico, fusiones con secuencias polipeptídicas heterólogas y modificaciones postraduccionales. Los polipéptidos con modificación covalente, p. ej., de una secuencia especificada, siguen teniendo la capacidad de unirse a la IL-17 humana o, p. ej., inhibir la producción de IL-6 de fibroblastos dérmicos humanos inducidos por IL-17 mediante reticulación. Las modificaciones covalentes se introducen tradicionalmente haciendo reaccionar residuos aminoacídicos deseados con un agente derivatizante orgánico que es capaz de reaccionar con extremos o residuos terminales seleccionados, o aprovechando mecanismos de modificaciones postraduccionales que funcionan en células hospedadoras recombinantes seleccionadas. Ciertas modificaciones postraduccionales son el resultado de la acción de células hospedadoras recombinantes sobre el polipéptido expresado. Los residuos de glutaminilo y asparaginilo se suelen desamidar postraduccionalmente para dar los correspondientes residuos de glutamilo y aspartilo. Como alternativa, estos residuos se desaminan en condiciones moderadamente ácidas. Otras modificaciones postraduccionales incluyen la hidroxilación de prolina y lisina, la fosforilación de grupos hidroxilo de residuos de serilo, tirosina o treonilo, la metilación de los grupos a-amino de cadenas laterales de lisina, arginina e histidina, véase, p. ej. T. E. Creighton, Proteins: Structure and Molecular Properties, W. H. Freeman & Co., San Francisco, págs. 79-86 (1983). Las modificaciones covalentes incluyen, p. ej., proteínas de fusión que comprenden un polipéptido de acuerdo con la presente divulgación, p. ej., de una secuencia especificada y sus variantes de secuencia de aminoácidos, tales como inmunoadhesinas y fusiones aminoterminales con secuencias señal heterólogas.
La frase «sustancialmente idéntica» significa que la secuencia de aminoácidos o nucleótidos relevante (p. ej., CDR, dominio Vh o Vl) será idéntica a o tendrá diferencias insustanciales (p. ej., por sustituciones de aminoácidos conservadas) en comparación con una secuencia de referencia particular. Las diferencias insustanciales incluyen pequeños cambios de aminoácidos, tales como 1 o 2 sustituciones en una secuencia de 5 aminoácidos de una región especificada. En el caso de anticuerpos, el anticuerpo sustituido tiene la misma especificidad y tiene al menos un 50% de la afinidad de este. Las secuencias sustancialmente idénticas (p. ej., al menos aproximadamente un 85% de identidad secuencial) a las secuencias que se dan a conocer en la presente también forman parte de esta divulgación. En algunos aspectos, la identidad secuencial puede ser de aproximadamente un 90% o superior, p. ej., un 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% o mayor.
«Identidad» con respecto a un polipéptido nativo y su derivado funcional se define en la presente como el porcentaje de residuos aminoacídicos en la secuencia de interés que son idénticos a los residuos de un polipéptido nativo correspondiente, después de alinear las secuencias e introducir huecos, si es necesario, para conseguir el porcentaje de identidad máximo, y sin tener en cuenta ninguna sustitución conservadora como parte de la identidad secuencial. Ni las extensiones ni las inserciones amino- o carboxiterminales se considerarán como reductoras de la identidad. Los métodos y programas informáticos para la alineación de secuencias son muy conocidos. El porcentaje de identidad se puede determinar mediante algoritmos de alineación estándar, por ejemplo, la herramienta de búsqueda de alineación local básica (BLAST, por sus siglas en inglés) descrita por Altshul etal. ((1990) J. MoI. BíoI., 215: 403410); el algoritmo de Needleman et al. ((1970) J. Mol. BíoI., 48: 444453); o el algoritmo de Meyers et al. ((1988) Comput. Appl. Bíoscí., 4: 11 17). Un conjunto de parámetros puede ser la matriz de puntuación Blosum 62 con una penalización por hueco de 12, una penalización por extensión de hueco de 4 y una penalización por hueco de desplazamiento del marco de 5. El porcentaje de identidad entre dos secuencias de aminoácidos o nucleótidos también se puede determinar utilizando el algoritmo de E. Meyers y W. Miller ((1989) CABIOS, 4:11-17) que se ha incorporado en el programa ALIGN (versión 2.0), utilizando una tabla de residuos de peso PAM120, una penalización por longitud de hueco de 12 y una penalización por hueco de 4.
«Aminoácido(s)» se refieren a todos los L-a-aminoácidos naturales, p. ej., e incluyen D-aminoácidos. Los aminoácidos se identifican por las denominaciones muy conocidas de ya sea una letra o tres letras.
El término «variante de secuencia de aminoácidos» se refiere a moléculas con algunas diferencias en sus secuencias de aminoácidos en comparación con las secuencias de acuerdo con la presente divulgación. Las variantes de secuencia de aminoácidos de un polipéptido de acuerdo con la presente divulgación, p. ej., de una secuencia especificada, siguen teniendo la capacidad de unirse a la IL-17 humana o, p. ej., inhibir la producción de IL-6 de fibroblastos dérmicos humanos inducidos por IL-17. Las variantes sustitucionales son aquellas que tienen al menos un residuo aminoacídico eliminado y un aminoácido diferente insertado en su lugar en la misma posición en un polipéptido de acuerdo con la presente divulgación, p. ej., de una secuencia específica. Estas sustituciones pueden ser únicas, donde solamente se ha sustituido un aminoácido en la molécula, o pueden ser múltiples, donde se han sustituido dos o más aminoácidos en la misma molécula. Las variantes insercionales son aquellas con uno o más aminoácidos insertados inmediatamente adyacentes a un aminoácido en una posición particular en un polipéptido de acuerdo con la presente divulgación, p. ej., de una secuencia especificada. Inmediatamente adyacente a un aminoácido significa conectado a ya sea el grupo funcional a-carboxi o a-amino del aminoácido. Las variantes delecionales son aquellas con uno o más aminoácidos en un polipéptido de acuerdo con la presente divulgación, p. ej., de una secuencia especificada, eliminados. Habitualmente, las variantes delecionales tendrán uno o dos aminoácidos eliminados en una región particular de la molécula.
Tal como se utiliza en la presente, una «cantidad terapéuticamente eficaz» se refiere a una cantidad de un antagonista de IL-17, p. ej., molécula que se une a IL-17 (p. ej., anticuerpo contra IL-17 o fragmento de unión a antígeno de este, p. ej., secukinumab) o molécula que se une al receptor de IL-17 (p. ej., anticuerpo contra IL-17 o fragmento de unión a antígeno de este) que es eficaz, al administrar una dosis o múltiples dosis a un sujeto (tal como un paciente humano) para tratar, prevenir, prevenir la aparición de, curar, retrasar, reducir la gravedad de, mejorar al menos un síntoma de un trastorno o trastorno recurrente, o prolongar la supervivencia del sujeto superando la esperada en ausencia de tal tratamiento. Cuando se aplica a un principio activo individual (p. ej., un antagonista de IL-17, p. ej., molécula que se une a IL-17 (p. ej., anticuerpo contra IL-17 o fragmento de unión a antígeno de este, p. ej., secukinumab) o molécula que se une al receptor de IL-17 (p. ej., anticuerpo contra IL-17 o fragmento de unión a antígeno de este)) administrado solo, el término se refiere a ese principio solo. Cuando se aplica a una combinación, el término se refiere a cantidades combinadas de los principios activos que provocan el efecto terapéutico, ya sean administrados en combinación, en serie o simultáneamente.
Los términos «tratamiento» o «tratar» se refieren tanto al tratamiento profiláctico o preventivo así como al tratamiento curativo o modificador de la enfermedad, incluido el tratamiento de un paciente que corre el riesgo de contraer la enfermedad o que se sospecha que ha contraído la enfermedad así como pacientes que están enfermos o a los que se les ha diagnosticado que padecen una enfermedad o afección médica, e incluye la supresión de la recidiva clínica. El tratamiento se puede administrar a un sujeto que padece un trastorno médico o que puede adquirir el trastorno a la larga, con el fin de prevenir, curar, retrasar la aparición de, reducir la gravedad de, o mejorar uno o más síntomas de un trastorno o trastorno recurrente, o con el fin de prolongar la supervivencia de un sujeto superando la esperada en ausencia de tal tratamiento.
Tal como se utiliza en la presente, la frase «artritis inflamatoria» se refiere a diversidad de afecciones de las articulaciones vinculadas con el sistema inmunitario y la inflamación, e incluye trastornos autoinmunitarios, p. ej., artritis reumatoide. Los ejemplos no limitantes incluyen espondiloartropatías seronegativas tales como EA, síndrome de Reiter, APs, artritis enteropática y otras artropatías tales como AR, artritis reumatoide juvenil y artritis reumatoide de inicio sistémico, artritis cristalina (gota, pseudogota, gota por apatita), polimialgia reumática, artritis amiloide, sinovitis vellonodular pigmentosa, condromatosis sinovial, artritis hemofílica y sinovitis reactiva. En algunos aspectos de los métodos, pautas, usos, kits y composiciones farmacéuticas que se dan a conocer, el paciente tiene una artritis inflamatoria.
Tal como se utilizan en la presente, las frases «espondilitis anquilosante», «EA» y «espondiloartropatía» se refieren a artritis inflamatorias caracterizadas por la inflamación crónica de articulaciones, que pueden incluir la columna vertebral y el sacroilion en la pelvis, y que pueden provocar la artrodesis vertebral definitiva. Se pueden utilizar los criterios de Nueva York modificados para la EA o los criterios de la ASAS para la EpA axial (2009) para diagnosticar que un paciente padece EA. En algunas realizaciones de los métodos, pautas, usos, kits y composiciones farmacéuticas que se dan a conocer, el paciente tiene EA.
Tal como se utiliza en la presente, la frase «artritis psoriásica» y «APs» se refieren a una artritis inflamatoria que se suele asociar con la psoriasis de la piel. Se pueden utilizar diversidad de criterios, p. ej., los criterios de Moll y Wright, criterios del ESSG modificados, criterios de McGonagle, los criterios de clasificación para la artritis psoriásica (CASPAR, por sus siglas en inglés), etc. para diagnosticar que un paciente padece APs. En algunas realizaciones de los métodos, pautas, usos, kits y composiciones farmacéuticas que se dan a conocer, el paciente tiene APs.
Tal como se utiliza en la presente, «artritis reumatoide» o «AR» se refiere a una artritis inflamatoria sistémica, crónica que puede afectar a muchos tejidos y órganos, pero ataca principalmente articulaciones sinoviales. Los criterios del ACR/EULAR de 2010 se pueden utilizar para diagnosticar que un paciente padece AR. En algunos aspectos de los métodos, pautas, usos, kits y composiciones farmacéuticas que se dan a conocer, el paciente padece AR.
Tal como se utiliza en la presente, la frase «criterios del ACR/EULAR de 2010» se refiere a los criterios de clasificación para la AR del American College of Rheumatology/European ieague Against Rheumatism de 2010 recogidos en Aletaha et al. (2010) Ann. Rheum. Dis.69:1580-1588. Esos criterios, que se utilizan para clasificar a un paciente como que padece artritis reumatoide, se exponen en la Tabla 1.
Tal como se utiliza en la presente, «proteína C-reactiva» y «PCR» se refiere a la proteína C-reactiva sérica, una proteína plasmática utilizada comúnmente como indicador de la respuesta de fase aguda a la inflamación. El nivel de PCR en plasma se puede proporcionar en cualquier concentración, p. ej., mg/dl, nmol/L. Los niveles de PCR se pueden medir mediante diversidad de métodos muy conocidos, p. ej., inmunodifusión radial, electroinmunoensayo, inmunoturbidimetría, ELISA, métodos turbidimétricos, fluoroinmunoanálisis de polarización y nefelometría de láser. El análisis de PCR puede emplear una prueba de PCR estándar o una prueba de PCR ultrasensible (PCR-us) (es decir, una prueba ultrasensible que es capaz de medir niveles bajos de PCR en una muestra utilizando nefelometría de láser). Los kits para detectar los niveles de PCR se pueden comprar en diversas empresas, p. ej., Calbiotech, Inc, Cayman Chemical, Roche Diagnostics Corporation, Abazyme, DADE Behring, Abnova Corporation, Aniara Corporation, Bio-Quant Inc., Siemens Healthcare Diagnostics, etc.
Tal como se utiliza en la presente, un «nivel alto de PCR» se refiere a un nivel de PCR por encima de lo normal tal como se define en los criterios del ACR/EULAR de 2010 (Aletaha et al. (2010) Ann. Rheum. Dis. 69:1580-88). De acuerdo con los criterios del ACR/EULAR de 2010, la PCR normal/anómala se basa en normas de un laboratorio local. Cada laboratorio local empleará un valor de corte para la PCR anómala (alta) basándose en la norma de ese laboratorio para calcular la PCR máxima normal. Un médico generalmente pide una prueba de PCR a un laboratorio local y el laboratorio local notifica una PCR normal o anómala (baja o alta) utilizando la norma que ese laboratorio particular emplee para calcular la PCR normal. Por tanto, a menos que el contexto dicte lo contrario, tal como se utiliza en la presente, no se pretende que un «nivel alto de PCR» denote un valor numérico particular, ya que lo que se considera un valor de PCR normal diferirá entre laboratorios y análisis. En algunas realizaciones de la divulgación, un «nivel alto de PCR» es > aproximadamente 10 mg/L (p. ej., 10 mg/L), > aproximadamente 20 mg/L (p. ej., 20 mg/L) o > aproximadamente 30 mg/L (p. ej., 30 mg/L). Se hace referencia al nivel de PCR, cuando se evalúa antes de iniciar el tratamiento, como «PCR inicial». Se puede hacer referencia a un nivel alto de PCR antes de iniciar el tratamiento como «PCR inicial elevada» o «PCR inicial alta». En algunos aspectos de los métodos, pautas, usos, kits y composiciones farmacéuticas que se dan a conocer, el paciente tiene una PCR (o PCRus) inicial alta o un nivel alto de PCR (o PCRus). El término «PCRus» se refiere al nivel de PCR en la sangre según se mide mediante un análisis de PCR ultrasensible.
Tal como se utilizan en la presente, «velocidad de eritrosedimentación», «VES», «velocidad de sedimentación» y «velc. sed.» se refieren a la velocidad de sedimentación de los eritrocitos en una muestra del paciente (p. ej., muestra de plasma). Una VES refleja la viscosidad plasmática y la presencia de proteínas de la fase aguda y normalmente se presenta en «mm/h». La VES se calcula midiendo la distancia que precipitan los glóbulos rojos en un tubo con el tiempo. Los métodos para evaluar la VES típicos utilizan la prueba de Westergren, la prueba de la velocidad de sedimentación zeta (v Sz ) y la prueba de Wintrobe. (Véase, Moseley y Bull (1982) Clin. Lab Haematol.4:169-78; Miller et al. (1983) Br Med J (Clin Res Ed) 286 (6361):266, Wetteland P et al. (1996) J. intem. Med. 240 (3): 125-310). Los kits comerciales para medir la VES están disponibles en, p. ej., ARKRAY USA, BD Diagnostic Systems y Polymedco Inc. Se pueden encontrar instrumentos para la VES, p. ej, en la Patente de EE. UU. 6974701, y en varias empresas, tales como Steellex Scientific, Nicesound Electronics Co., Globe Scientific Inc., Alifax, AnalysisInstrument AB, Streck Laboratories, PolyMed Co, Inc. y Quantimetrix.
Tal como se utiliza en la presente, una «VES alta» se refiere a una VES por encima de lo normal tal como se define en los criterios del ACR/EULAR de 2010 (Aletaha et al. (2010) Ann. Rheum. Dis. 69:1580-88). De acuerdo con los criterios del ACR/EULAR de 2010, la VES normal/anómala se basa en normas de un laboratorio local. Cada laboratorio local empleará un valor de corte para la VES anómala (alta) basándose en la norma de ese laboratorio para calcular la VES máxima normal. Un médico generalmente pide una prueba de VES a un laboratorio local y el laboratorio local notificará una VES normal o alta utilizando la norma que ese laboratorio emplee para calcular la VES normal. Por tanto, a menos que el contexto dicte lo contrario, tal como se utiliza en la presente, no se pretende que una «VES alta» denote un valor numérico particular, ya que lo que se considera un valor de VES normal diferirá entre laboratorios y análisis. En algunos aspectos de los métodos, pautas, usos, kits y composiciones farmacéuticas que se dan a conocer, el paciente tiene una VES alta.
Tal como se utiliza en la presente, «factor reumatoide» o «FR» se refiere a autoanticuerpos contra la porción Fc de anticuerpos IgG, que suelen estar presentes en pacientes con AR. Tal como se utiliza en la presente, «FR» incluye cualquier isotipo de FR, p. ej., IgG, IgE, IgM e IgA. El FR se puede analizar utilizando diversidad de técnicas muy conocidas que están disponibles para determinar la presencia o ausencia de un anticuerpo particular, p. ej., un ensayo ELISA, una prueba de aglutinación, una prueba de nefelometría, etc. Los niveles de FR pueden ser notificados por los laboratorios de diversas formas, p. ej., UI/ml, unidades/ml y título (utilizando una prueba de dilución para medir cuánto se puede diluir una muestra de sangre de un paciente antes de que ya no se pueda detectar FR, p. ej., un título de 1:80 indica FR más detectable que un título de 1:20). Los kits de FR son comercializados, p. ej., por IBL - America (Immuno-Biological Laboratories).
En la presente se hace referencia a un paciente que es seropositivo para FR como «FR+». De forma similar, si una muestra de un paciente tiene FR, entonces esa muestra es «FR+». Cada laboratorio local empleará un valor de corte para niveles de FR normales basándose en la norma de ese laboratorio para calcular el FR máximo normal. Tal como sugieren Aletaha et al. (2010) Ann. Rheum. Dís.69:1580-1588, un paciente se considerará FR+ basándose en el límite superior de la normalidad [LSN] para la prueba de laboratorio y el análisis respectivos; un paciente es FR+ si se determina un valor superior al LSN para la prueba de laboratorio y el análisis respectivos. Por consiguiente, a menos que el contexto dicte lo contrario, tal como se utiliza en la presente, no se pretende que «FR+» denote un valor numérico particular, ya que el LSN diferirá entre laboratorios y análisis. Como ejemplo no limitante, al realizar el análisis, el Laboratorio X proporciona el intervalo de normalidad del FR en la sangre como 14 - 60 unidades/mL. Al realizar el análisis, el Laboratorio Y proporciona el intervalo de normalidad del FR en la sangre como < 40 UI/ml. Al realizar el análisis, el Laboratorio Z proporciona el intervalo de normalidad del FR en la sangre como un título de 1:20 a 1:80. Por tanto, un paciente sería FR+ si el Laboratorio X obtuviese un nivel de FR superior a 60 unidades/ml, si el Laboratorio Y obtuviese un valor de FR superior a 40 UI/ml o si el Laboratorio Z obtuviese un título de FR superior a 1:80. En algunas realizaciones de los métodos, pautas, usos, kits y composiciones farmacéuticas que se dan a conocer, el paciente es FR+.
El término «seropositivo» se utiliza para que se signifique la presencia de una sustancia específica (p. ej., FR) en un suero de la sangre del paciente.
Tal como se utiliza en la presente, «anticuerpo anti-proteína citrulinada», «AAPC», «anticuerpo anti-péptido citrulinado cíclico» y «anti-PCC» se refiere a autoanticuerpos que se unen a residuos aminoacídicos citrulinados en proteínas, que se encuentran en las articulaciones de pacientes con AR. Los péptidos citrulinados cíclicos se utilizan en pruebas ín vítro (p. ej., ensayos ELISA) para determinar la presencia de AAPC en la sangre de un paciente; como consecuencia, también se hace referencia a un AAPC como un anticuerpo «anti-PCC». Los niveles de AAPC se pueden analizar utilizando diversidad de técnicas muy conocidas que están disponibles para determinar la presencia o ausencia de un anticuerpo particular, p. ej., aglutinación, ensayo ELISA, etc. Se comercializan kits para AAPC, p. ej., la prueba de anti-PCC DIASTAT® de Axis-Shield Diagnostics, Ltd. (Reino Unido) y el kit para anti-PCC AxsYm® de Abbot Diagnonstics (Alemania).
En la presente se hace referencia a un paciente que es seropositivo para AAPC como «AAPC+». De forma similar, si una muestra de un paciente tiene AAPC, entonces esa muestra es «AAPC+». Cada laboratorio local empleará un valor de corte para niveles de AAPC normales basándose en la norma de ese laboratorio para calcular el AAPC máximo normal. Tal como sugieren Aletaha et al. (2010) Ann. Rheum. Dís.69:1580-1588, un paciente se considerará AAPC+ basándose en el límite superior de la normalidad [LSN] para la prueba de laboratorio y el análisis respectivos; un paciente es AAPC+ si se determina un valor superior al LSN para la prueba de laboratorio y el análisis respectivos. Por consiguiente, a menos que el contexto dicte lo contrario, tal como se utiliza en la presente, no se pretende que «AAPC+» denote un valor numérico particular, ya que el LSN diferirá entre laboratorios y análisis. Como ejemplo no limitante, al realizar el análisis, el Laboratorio A proporciona el intervalo de referencia de AAPC en la sangre como < 20 UE (unidades de ELISA arbitrarias). Al realizar el análisis, el Laboratorio B proporciona el intervalo de referencia de AAPC en la sangre como < 5 U/ml. Por tanto, un paciente sería AAPC+ si el Laboratorio A obtuviese un valor de AAPC superior a 20 UE o si el Laboratorio B obtuviese un valor de AAPC superior a 5 U/ml. En algunos aspectos de los métodos, pautas, usos, kits y composiciones farmacéuticas que se dan a conocer, el paciente es AAPC+.
Se pueden encontrar intervalos normales/anómalos y de referencia selectos para AAPC, VES, FR y PCR, p. ej., en Fischbach y Dunning (2009) «A Manual of Laboratory and Diagnositc Tests» (8.a Edición) Wolters Kluwer/Lippincott Williams and Williams.
Tal como se utiliza en la presente, la frase «paciente con AR de alto riesgo» se utiliza para definir un paciente que: a) es FR+, AAPC+ o tanto FR+ como AAPC+; y b) tiene un nivel alto de PCR (o PCRus), una VES alta o tanto un nivel alto de PCR como una VES alta. En algunos aspectos de los métodos, pautas, usos, kits y composiciones farmacéuticas que se dan a conocer, el paciente es un paciente con AR de alto riesgo. En algunos aspectos, el paciente presenta afectación de al menos una, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve o diez articulaciones pequeñas. En algunos aspectos, el paciente presenta afectación de al menos una, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve o diez articulaciones grandes. En algunos aspectos, el paciente presenta afectación de más de diez articulaciones, siendo al menos una de las articulaciones una articulación pequeña. En algunos aspectos, el paciente tiene una duración de los síntomas de al menos seis semanas.
«Afectación articular» se refiere a cualquier articulación inflamada o dolorosa a la palpación durante la exploración, que se puede confirmar mediante datos probatorios del diagnóstico por imagen de la sinovitis. Las categorías de distribución articular se clasifican según la localización y el número de articulaciones afectadas, siendo la asignación a la categoría más alta posible basándose el patrón de afectación articular. «Articulaciones grandes» se refiere a hombros, codos, caderas, rodillas y tobillos. «Articulaciones pequeñas» se refiere a las articulaciones metacarpofalángicas, articulaciones interfalángicas proximales, articulaciones metatarsofalángicas segunda a quinta, articulaciones interfalángicas del pulgar y muñecas. En algunas realizaciones de los métodos, pautas, usos, kits y composiciones que se dan a conocer, un paciente tiene > 6 de 28 articulaciones dolorosas a la palpación y > 6 de 28 articulaciones inflamadas y PCRus > 10 mg/L.
«Duración de los síntomas» se refiere a la información facilitada por el paciente sobre la duración de los signos o síntomas de sinovitis (p. ej., dolor, inflamación, dolor a la palpación) de articulaciones que están afectadas clínicamente en el momento de la evaluación, independientemente de la situación terapéutica.
Tal como se utiliza en la presente, «seleccionar un paciente con AR de alto riesgo para el tratamiento» y «seleccionar un paciente para el tratamiento sobre la base de que el paciente sea un paciente con AR de alto riesgo» y «seleccionado para el tratamiento» se utiliza con el significado de que se elige un paciente con AR particular entre un grupo mayor o pacientes con AR basándose en que ese paciente particular cumple los criterios de AR de alto riesgo (es decir, el paciente es FR+, AAPC+, o tanto FR+ como AAPC+; y el paciente tiene un nivel alto de PCR, una VES alta, o tanto un nivel alto de PCR como una VES alta).
Tal como se utiliza en la presente, la frase «ha sido tratado previamente de AR» se utiliza con el significado de un paciente que se ha sometido previamente a tratamiento de AR utilizando un agente antirreumático, p. ej., el paciente es un fracaso, responde de forma inadecuada o es intolerante a una terapia de AR previa, agente antirreumático o pauta terapéutica. Tales pacientes incluyen aquellos tratados previamente con MTX, FARME y/o biofármacos, tales como antagonistas de TNF alfa, etc. En algunos aspectos de los métodos, pautas, usos, kits y composiciones farmacéuticas que se dan a conocer, el paciente ha sido tratado previamente de AR.
Tal como se utiliza en la presente, la frase «no ha sido tratado previamente de AR» se utiliza con el significado de un paciente que no se ha sometido previamente a tratamiento de AR utilizando un agente antirreumático, es decir, el paciente es «nulitratado». En algunos aspectos de los métodos, pautas, usos, kits y composiciones farmacéuticas que se dan a conocer, el paciente no ha sido tratado previamente de AR.
Tal como se utiliza en la presente, un «fracaso» respecto a una terapia de AR previa se refiere a: (1) un paciente que no experimenta ningún beneficio clínico significativo (falta de eficacia primaria); (2) un paciente que tiene una respuesta medible y significativa, pero cuya respuesta podría ser mejor, p. ej., no se consiguió una actividad patológica baja de la AR o remisión de la AR (se denomina también «respuesta inadecuada»); (3) un paciente que, después de una respuesta inicial buena, empeora (pérdida de eficacia secundaria); y (4) un paciente que tiene una buena respuesta pero abandona debido a un efecto secundario (se denomina también «intolerancia»). Los pacientes que presentan una respuesta inadecuada a TNF (TNF-RI) o intolerancia a TNF se considerarían fracasos de TNF. Los pacientes que presentan una respuesta inadecuada a metotrexato (MTX-RI) o intolerancia a MTX se considerarían fracasos de MTX. Los pacientes que presentan una respuesta inadecuada a FARME (FARME-RI) o intolerancia a FARME se considerarían fracasos de FARME. En algunos aspectos de los métodos, pautas, usos, kits y composiciones farmacéuticas que se dan a conocer, el paciente es un fracaso de TNF, un fracaso de MTX o un fracaso de FARME.
Por «pauta terapéutica» se entiende el patrón de tratamiento de una enfermedad, p. ej., el patrón posológico utilizado durante el tratamiento de la AR. Una pauta terapéutica puede incluir una pauta de inducción y una pauta de mantenimiento. En la Tabla 2 se proporcionan ejemplos de pautas terapéuticas para el tratamiento de la AR, ninguna de las cuales contempla el tratamiento de un paciente con AR de alto riesgo.
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Tabla 2 Ejemplos de pautas terapéuticas para el tratamiento biológico de la artritis reumatoide (AR)
La frase «pauta de inducción» o «periodo de inducción» se refiere a una pauta terapéutica (o la parte de una pauta terapéutica) que se utiliza para el tratamiento inicial de una enfermedad. En algunos aspectos, los métodos, usos, kits, procesos y pautas (p. ej., métodos para tratar una artritis inflamatoria, p. ej., AR, tal como un paciente con AR de alto riesgo) que se dan a conocer emplean una pauta de inducción. El objetivo general de una pauta de inducción es proporcionar un nivel alto de fármaco a un paciente durante el periodo inicial de una pauta terapéutica. Una pauta de inducción puede emplear (total o parcialmente) la administración de una dosis del fármaco mayor que la que emplearía un médico durante una pauta de mantenimiento, la administración de un fármaco con una frecuencia mayor que con la que el médico administraría el fármaco durante una pauta de mantenimiento, o ambas. En algunos aspectos de los métodos, usos, kits, procesos y pautas que se dan a conocer, la dosis de inducción se puede suministrar durante una pauta de inducción como una única infusión de dosis alta (p. ej., aproximadamente 30 mg/kg). Como alternativa, una dosis de inducción se puede suministrar como varias (p. ej., dos o tres) infusiones (p. ej., aproximadamente 10 mg/kg). Como alternativa, una dosis de inducción se puede suministrar como varias (p. ej., 1,2, 3, 4, 5, 6 o más) inyecciones subcutáneas (p. ej., aproximadamente 75-300 mg). El suministro de un fármaco durante una pauta de inducción puede ser por una vía subcutánea (s.c.), p. ej., suministro de dosificaciones de aproximadamente 75 mg - aproximadamente 300 mg s.c. (p. ej., aproximadamente 75 mg s.c., aproximadamente 150 mg s.c., aproximadamente 300 mg s.c.), o por una vía intravenosa (i.v.), p. ej., suministro de dosificaciones de aproximadamente 1 mg/kg - aproximadamente 30 mg/kg i.v. (p. ej., aproximadamente 1 mg/kg, aproximadamente 3 mg/kg, aproximadamente 10 mg/kg, aproximadamente 30 mg/kg) o cualquier otra vía de administración (p. ej, intramuscular, i.m.). En algunos aspectos de los métodos, composiciones, kits, usos y pautas que se dan a conocer, el antagonista de IL-17 (p. ej., secukinumab) se suministra mediante administración i.v. durante al menos una parte de la pauta de inducción. En algunos aspectos, la pauta de inducción comprende administrar una dosis de aproximadamente 1 mg/kg - aproximadamente 30 mg/kg, aproximadamente 1 mg/kg - aproximadamente 10 mg/kg, preferentemente aproximadamente 10 mg/kg del antagonista de IL-17 (p. ej., secukinumab). En aspectos adicionales, las dosis de inducción se suministran semanalmente, bisemanalmente, cada dos semanas o mensualmente, preferentemente cada dos semanas. En aspectos adicionales, la pauta de inducción emplea 1 - 10 dosis del antagonista de IL-17 (p. ej., secukinumab), preferentemente tres dosis del antagonista de IL-17 (p. ej., secukinumab).
También se puede diseñar una pauta de inducción para el suministro de un antagonista de IL-17, p. ej., una molécula que se une a IL-17 (p. ej., un anticuerpo contra IL-17, tal como secukinumab) o una molécula que se une al receptor de IL-17 (p. ej., un anticuerpo contra el receptor de IL-17) utilizando información PK (véase la Tabla 10), en lugar de dosificaciones específicas. Para los usos, pautas y métodos que se dan a conocer (p. ej., métodos para tratar una artritis inflamatoria, p. ej., AR, tal como un paciente con AR de alto riesgo), un experto puede suministrar un antagonista de IL-17, p. ej., una molécula que se une a IL-17 (p. ej., un anticuerpo contra IL-17, tal como secukinumab) o una molécula que se une al receptor de IL-17 (p. ej., un anticuerpo contra el receptor de IL-17) durante una pauta de inducción para proporcionar una Cmáx promedio de aproximadamente 360 pg/mL - aproximadamente 401 pg/mL. Como alternativa, un experto puede suministrar un antagonista de IL-17, p. ej., una molécula que se une a IL-17 (p. ej., un anticuerpo contra IL-17, tal como secukinumab) o una molécula que se une al receptor de IL-17 (p. ej., un anticuerpo contra el receptor de IL-17) durante una pauta de inducción para proporcionar una Cmáx promedio de aproximadamente 401 pg/mL, con una variación de un paciente a otro de hasta aproximadamente el 30%-40% [+ o -] para un ser humano medio de 90 kg. Como alternativa, un experto puede suministrar un antagonista de IL-17, p. ej., una molécula que se une a IL-17 (p. ej., un anticuerpo contra IL-17, tal como secukinumab) o una molécula que se une al receptor de IL-17 (p. ej., un anticuerpo contra el receptor de IL-17) durante una pauta de inducción para proporcionar una Cmáx promedio de aproximadamente 360 pg/mL para un ser humano medio de 75 kg. Como alternativa, un experto puede suministrar un antagonista de IL-17, p. ej., una molécula que se une a IL-17 (p. ej., un anticuerpo contra IL-17, tal como secukinumab) o una molécula que se une al receptor de IL-17 (p. ej., un anticuerpo contra el receptor de IL-17) durante una pauta de inducción para proporcionar concentraciones mínimas superiores a 80 pg/mL en un periodo de 10 semanas para un ser humano medio de 75 kg. En algunos aspectos, el antagonista de IL-17 se suministra la semana 0, 2 y 4 i.v. durante una pauta de inducción para proporcionar una Cmáx promedio de aproximadamente 401 pg/mL, con una variación de un paciente a otro de hasta aproximadamente el 30%-40% [+ o -] para un ser humano medio de 90 kg. En algunos aspectos, el antagonista de IL-17 se suministra la semana 0, 2 y 4 i.v. durante una pauta de inducción para proporcionar una Cmáx promedio de aproximadamente 360 pg/mL para un ser humano medio de 75 kg. En otros aspectos, el antagonista de IL-17 se suministra la semana 0, 2 y 4 i.v. durante una pauta de inducción para proporcionar concentraciones mínimas superiores a 80 pg/mL en un periodo de 10 semanas para un ser humano medio de 75 kg.
La frase «pauta de mantenimiento» o «periodo de mantenimiento» se refiere a una pauta terapéutica (o la parte de la pauta terapéutica) que se utiliza para el mantenimiento de un paciente durante el tratamiento de una enfermedad, p. ej., para mantener al paciente en remisión durante periodos de tiempo prolongados (meses o años). En algunos aspectos, los métodos, usos y pautas que se dan a conocer (p. ej., métodos para tratar una artritis inflamatoria, p. ej., AR, tal como un paciente con AR de alto riesgo) emplean una pauta de mantenimiento. Una pauta de mantenimiento puede emplear terapia continua (p. ej., administrar un fármaco en intervalos regulares, p. ej., semanalmente, mensualmente, anualmente, etc.) o terapia intermitente (p. ej., tratamiento interrumpido, tratamiento intermitente, tratamiento de recidiva o tratamiento al conseguir un criterio predeterminado particular [p. ej., dolor, manifestación de la enfermedad, etc.]). El suministro de un antagonista de IL-17, p. ej., molécula que se une a IL-17 (p. ej., anticuerpo contra IL-17 o fragmento de unión a antígeno de este, p. ej., secukinumab) o molécula que se une al receptor de IL-17 (p. ej., anticuerpo contra IL-17 o fragmento de unión a antígeno de este) durante una pauta de mantenimiento puede ser por una vía subcutánea, p. ej., suministro de dosificaciones de aproximadamente 75 mg - aproximadamente 300 mg s.c. (p. ej., aproximadamente 75 mg s.c., aproximadamente 150 mg s.c., aproximadamente 300 mg s.c.), o por una vía intravenosa, p. ej., suministro de dosificaciones de aproximadamente aproximadamente 1 mg/kg -aproximadamente 30 mg/kg i.v. (p. ej., aproximadamente 1 mg/kg, aproximadamente 3 mg/kg, aproximadamente 10 mg/kg, aproximadamente 30 mg/kg), o cualquier otra vía de administración (p. ej, intramuscular, i.m.). En algunas realizaciones de los métodos, usos y pautas que se dan a conocer, el antagonista de IL-17 (p. ej., secukinumab) se suministra mediante administración s.c. durante la pauta de mantenimiento. En algunos aspectos, la pauta de mantenimiento comprende administrar una dosis de aproximadamente 75 mg - aproximadamente 300 mg, aproximadamente 75 mg - aproximadamente 150 mg, preferentemente aproximadamente 75 mg o aproximadamente 150 mg del antagonista de IL-17 (p. ej., secukinumab). En algunos aspectos, la pauta de mantenimiento comprende administrar una dosis del antagonista de IL-17 (p. ej., secukinumab) con una frecuencia mensual.
También se puede diseñar una pauta de mantenimiento para el suministro de un antagonista de IL-17, p. ej., una molécula que se une a IL-17 (p. ej., un anticuerpo contra IL-17, tal como secukinumab) o una molécula que se une al receptor de IL-17 (p. ej., un anticuerpo contra el receptor de IL-17) utilizando información PK (véase la Tabla 9), en lugar de dosificaciones específicas. Para los usos, pautas y métodos (p. ej., métodos para tratar una artritis inflamatoria, p. ej., AR, tal como un paciente con AR de alto riesgo) que se dan a conocer, un experto puede suministrar un antagonista de IL-17, p. ej., una molécula que se une a IL-17 (p. ej., un anticuerpo contra IL-17, tal como secukinumab) o una molécula que se une al receptor de IL-17 (p. ej., un anticuerpo contra el receptor de IL-17) durante una pauta de mantenimiento para proporcionar una concentración mínima en equilibrio promedio de aproximadamente 9,4 pg/mL - aproximadamente 31 pg/mL (p. ej., aproximadamente 9,4 pg/mL, aproximadamente 17,3 pg/mL, aproximadamente 31 pg/mL), con una variación de un paciente a otro de hasta aproximadamente el 30% [+ o -] para un ser humano medio de 75 kg (p. ej., 71-79 kg). Como alternativa, un experto puede suministrar un antagonista de IL-17, p. ej., una molécula que se une a IL-17 (p. ej., un anticuerpo contra IL-17, tal como secukinumab) o una molécula que se une al receptor de IL-17 (p. ej., un anticuerpo contra el receptor de IL-17) durante una pauta de mantenimiento para proporcionar una concentración mínima en equilibrio promedio de aproximadamente 8,0 pg/mL - aproximadamente 30,0 pg/mL (p. ej., aproximadamente 8,0 pg/mL, aproximadamente 17 pg/mL, aproximadamente 30 pg/mL) para un ser humano medio de 75 kg. En algunos aspectos, el antagonista de IL-17 se suministra mensualmente durante una pauta de mantenimiento para proporcionar una concentración mínima en equilibrio promedio de aproximadamente 9,4 pg/mL - aproximadamente 31 pg/mL (p. ej., aproximadamente 9,4 pg/mL, aproximadamente 17,3 pg/mL, aproximadamente 31 pg/mL), con una variación de un paciente a otro de hasta el 30% [+ o -] para un ser humano medio de 70 kg. En otros aspectos, el antagonista de IL-17 se suministra mensualmente durante una pauta de mantenimiento para proporcionar una concentración mínima en equilibrio promedio de aproximadamente 8,0 pg/mL -aproximadamente 30,0 pg/mL (p. ej., aproximadamente 8,0 pg/mL, aproximadamente 17 pg/mL, aproximadamente 30 pg/mL) para un ser humano medio de 75 kg. Como alternativa, un experto puede suministrar un antagonista de IL-17, p. ej., una molécula que se une a IL-17 (p. ej., un anticuerpo contra IL-17, tal como secukinumab) o una molécula que se une al receptor de IL-17 (p. ej., un anticuerpo contra el receptor de IL-17) durante una pauta de mantenimiento para proporcionar un ABC tau media en equilibrio de aproximadamente 314 mg*día/L - aproximadamente 1323 mg*día/L (p. ej., de aproximadamente 314 mg*día/L a aproximadamente 1256 mg*día/L, p. ej., de aproximadamente 331 mg*día/L a aproximadamente 1323 mg*día/L).
El tiempo de dosificación se mide generalmente desde el día de la primera dosis de secukinumab (que también se conoce como «punto inicial»). Sin embargo, diferentes profesionales sanitarios utilizan diferentes convenios de nomenclatura, tal como se muestra en la Tabla 3, a continuación.
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Tabla 3 - Convenios de nomenclatura comunes para pautas posológicas. Los elementos en negrita se refieren al convenio de nomenclatura utilizado en la presente.
Cabe destacar que, en algunos convenios de nomenclatura se puede hacer referencia a la semana cero como la semana uno, mientras que en algunos convenios de nomenclatura se puede hacer referencia al día cero como día uno. Por tanto, es posible que diferentes médicos designen, p. ej., una dosis que se proporciona durante la semana 3 / el día 21, durante la semana 3 / el día 22, durante la semana 4 / el día 21, durante la semana 4 / el día 22, refiriéndose al mismo programa posológico. A efectos de coherencia, tal como se utiliza en la presente, se hará referencia a la primera semana de dosificación como semana cero, mientras que se hará referencia al primer día de dosificación como día 1. Por tanto, como ejemplo, cuatro dosis de inducción de secukinumab administradas semanalmente durante una pauta de inducción se proporcionarían durante la semana 0 (p. ej., aproximadamente el día 1), durante la semana 1 (p. ej., aproximadamente el día 8), durante la semana 2 (p. ej., aproximadamente el día 15) y durante la semana 3 (p. ej., aproximadamente el día 22). Las dosis de inducción se pueden administrar cada dos semanas (es decir, en semanas alternas), p. ej., durante la semana 0, durante la semana 2, durante la semana 4, etc. Las dosis de inducción se pueden administrar cada tres semanas, p. ej., durante la semana 0, durante la semana 3, durante la semana 6, etc. Las dosis de inducción se pueden administrar a diario durante una semana, p. ej., el día 1 - 7. Sin embargo, se hace constar que este convenio de nomenclatura se utiliza únicamente a efectos de claridad y no se debe interpretar como limitante.
Tal como se utiliza en la presente, la frase «medio para administrar» se utiliza para indicar cualquier utensilio disponible para administrar sistémicamente un biofármaco, que incluye, pero no se limita a, una jeringa precargada, un vial y jeringa, una pluma de inyección, un autoinyector, un gotero y bolsa i.v., una bomba, etc. Con aparatos de este tipo, un paciente se puede autoadministrar el fármaco (es decir, administrarse el fármaco a sí mismo) o un médico puede administrar el fármaco.
Varios aspectos de la divulgación se describen más detalladamente en las siguientes subsecciones.
Antagonistas de IL-17
Las diferentes composiciones farmacéuticas, pautas, procesos, usos, métodos y kits que se dan a conocer utilizan un antagonista de IL-17, p. ej., molécula que se une a IL-17 (p. ej., anticuerpo contra IL-17 o fragmento de unión a antígeno de este, p. ej., secukinumab) o molécula que se une al receptor de IL-17 (p. ej., anticuerpo contra IL-17 o fragmento de unión a antígeno de este).
En un aspecto, el antagonista de IL-17, p. ej., molécula que se une a IL-17 (p. ej., anticuerpo contra IL-17 o fragmento de unión a antígeno de este, p. ej., secukinumab), comprende al menos un dominio variable de cadena pesada (Vh) de inmunoglobulina que comprende en secuencia las regiones hipervariables CDR1, CDR2 y CDR3, teniendo dicha CDR1 la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO:1 (N-Y-W-M-N), teniendo dicha CDR2 la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO:2 (A-I-N-Q-D-G-S-E-K-Y-Y-V-G-S-V-K-G) y teniendo dicha CDR3 la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO:3 (D-Y-Y-D-I-L-T-D-Y-Y-I-H-Y-W-Y-F-D-L).
En un aspecto, el antagonista de IL-17, p. ej., molécula que se une a IL-17 (p. ej., anticuerpo contra IL-17 o fragmento de unión a antígeno de este, p. ej., secukinumab), comprende al menos un dominio variable de cadena ligera (Vl) de inmunoglobulina que comprende en secuencia las regiones hipervariables CDR1', CDR2' y CDR3', teniendo dicha CDR1' la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO:4 (R-A-S-Q-S-V-S-S-S-Y-L-A), teniendo dicha CDR2' la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO:5 (G-A-S-S-R-A-T) y teniendo dicha CDR3' la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO:6 (Q-Q-Y-G-S-S-P-C-T).
En un aspecto, el antagonista de IL-17, p. ej., molécula que se une a IL-17 (p. ej., anticuerpo contra IL-17 o fragmento de unión a antígeno de este, p. ej., secukinumab), comprende al menos un dominio variable de cadena pesada (Vh) de inmunoglobulina que comprende en secuencia las regiones hipervariables CDR1-x, CDR2-x y CDR3-x, teniendo dicha CDR1-x la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO:11 (G-F-T-F-S-N-Y-W-M-N), teniendo dicha CDR2-x la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO:12 (A-I-N-Q-D-G-S-E-K-Y-Y) y teniendo dicha CDR3-x la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO:13 (C-V-R-D-Y-Y-D-I-L-T-D-Y-Y-I-H-Y-W-Y-F-D-L-W-G).
En un aspecto, el antagonista de IL-17, p. ej., molécula que se une a IL-17 (p. ej., anticuerpo contra IL-17 o fragmento de unión a antígeno de este, p. ej., secukinumab), comprende al menos un dominio Vh de inmunoglobulina y al menos un dominio VL de inmunoglobulina, donde: a) el dominio VH de inmunoglobulina comprende: i) las regiones hipervariables CDR1, CDR2 y CDR3, teniendo dicha CDR1 la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO:1, teniendo dicha CDR2 la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO:2 y teniendo dicha CDR3 la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO:3; o ii) las regiones hipervariables CDR1-x, CDR2-x y CDR3-x, teniendo dicha CDR1-x la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO:11, teniendo dicha CDR2-x la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO:12 y teniendo dicha CDR3-x la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO:13; y b) el dominio Vl de inmunoglobulina comprende las regiones hipervariables CDR1', CDR2' y CDR3', teniendo dicha CDR1' la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO:4, teniendo dicha CDR2' la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO:5 y teniendo dicha CDR3' la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO:6 o.
En un aspecto, el antagonista de IL-17, p. ej., molécula que se une a IL-17 (p. ej., anticuerpo contra IL-17 o fragmento de unión a antígeno de este, p. ej., secukinumab), comprende al menos un dominio Vh de inmunoglobulina y al menos un dominio Vl de inmunoglobulina, donde: a) el al menos un dominio Vh de inmunoglobulina comprende en secuencia las regiones hipervariables CDR1, CDR2 y CDR3, teniendo dicha CDR1 la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO:1, teniendo dicha CDR2 la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO:2 y teniendo dicha CDR3 la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO:3; y b) el al menos un dominio Vl de inmunoglobulina comprende en secuencia las regiones hipervariables CDR1', CDR2' y CDR3', teniendo dicha CDR1' la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO:4, teniendo dicha CDR2' la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO:5 y teniendo dicha CDR3' la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO:6.
En un aspecto, el antagonista de IL-17, p. ej., molécula que se une a IL-17 (p. ej., anticuerpo contra IL-17 o fragmento de unión a antígeno de este, p. ej., secukinumab), comprende al menos un dominio Vh de inmunoglobulina y al menos un dominio Vl de inmunoglobulina, donde: a) el al menos un dominio Vh de inmunoglobulina comprende en secuencia las regiones hipervariables CDR1-x, CDR2-x y CDR3-x, teniendo dicha CDR1-x la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO:11, teniendo dicha CDR2-x la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO:12 y teniendo dicha CDR3-x la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO:13; y b) el al menos un dominio Vl de inmunoglobulina comprende en secuencia las regiones hipervariables CDR1', CDR2' y CDR3', teniendo dicha CDR1' la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO:4, teniendo dicha CDR2' la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO:5 y teniendo dicha CDR3' la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO:6.
En un aspecto, el antagonista de IL-17, p. ej., molécula que se une a IL-17 (p. ej., anticuerpo contra IL-17 o fragmento de unión a antígeno de este, p. ej., secukinumab), comprende: a) un dominio variable de cadena pesada (Vh) de inmunoglobulina que comprende la secuencia de aminoácidos expuesta como la SEQ ID NO:8; b) un dominio variable de cadena ligera (Vl) de inmunoglobulina que comprende la secuencia de aminoácidos expuesta como la SEQ ID NO:10; c) un dominio Vh de inmunoglobulina que comprende la secuencia de aminoácidos expuesta como la SEQ ID NO:8 y un dominio Vl de inmunoglobulina que comprende la secuencia de aminoácidos expuesta como la SEQ ID NO:10; d) un dominio Vh de inmunoglobulina que comprende las regiones hipervariables expuestas como las SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2 y SEQ ID NO:3 e) un dominio Vl de inmunoglobulina que comprende las regiones hipervariables expuestas como las SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5 y SEQ ID NO:6; f) un dominio Vh de inmunoglobulina que comprende las regiones hipervariables expuestas como las SEQ ID NO:11, SEQ ID NO:12 y SEQ ID NO:13; g) un dominio Vh de inmunoglobulina que comprende las regiones hipervariables expuestas como las SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2 y SEQ ID NO:3, y un dominio Vl de inmunoglobulina que comprende las regiones hipervariables expuestas como las SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5 y SEQ ID NO:6; o h) un dominio Vh de inmunoglobulina que comprende las regiones hipervariables expuestas como las SEQ ID NO:11, SEQ ID NO:12 y SEQ ID NO:13, y un dominio Vl de inmunoglobulina que comprende las regiones hipervariables expuestas como las SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5 y SEQ ID NO:6.
Para facilitar su consulta, se proporcionan las secuencias de aminoácidos de las regiones hipervariables de los anticuerpos monoclonales secukinumab, basadas en la definición de Kabat y según se determinan mediante el análisis de rayos X y utilizando el enfoque de Chothia y compañeros, en la Tabla 4 , a continuación.
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Tabla 4 : Secuencias de aminoácidos de las regiones hipervariables de los anticuerpos monoclonales secukinumab. Los aminoácidos resaltados en negrita forman parte de los bucles de CDR, mientras que los que se muestran en estilo normal forman parte del entramado del anticuerpo.
En algunos aspectos, los dominios variables de cadena tanto pesada como ligera son de origen humano, por ejemplo, los del anticuerpo secukinumab que se muestran en la SEQ ID NO:10 (= dominio variable de cadena ligera, es decir, del aminoácido 1 al 109 de la SEQ ID NO:10) y la SEQ ID NO:8 (= dominio variable de cadena pesada, es decir, del aminoácido 1 al 127 de la SEQ ID NO:8). Los dominios de región constante también comprenden preferentemente dominios de región constante humanos adecuados, por ejemplo, como los descritos en «Sequences of Proteins of Immunological Interest», Kabat E.A. etal, Departamento de Salud y Servicios Sociales de EE. Uu ., Servicio de Salud Pública, Instituto Nacional de la Salud.
En algunos aspectos, el antagonista de IL-17, p. ej., molécula que se une a IL-17 (p. ej., anticuerpo contra IL-17 o fragmento de unión a antígeno de este, p. ej., secukinumab), comprende el dominio ligero variable de la SEQ ID NO:10. En otros aspectos, el antagonista de IL-17, p. ej., molécula que se une a IL-17 (p. ej., anticuerpo contra IL-17 o fragmento de unión a antígeno de este, p. ej., secukinumab), comprende el dominio pesado variable de la SEQ ID NO:8. En otros aspectos, el antagonista de IL-17, p. ej., molécula que se une a IL-17 (p. ej., anticuerpo contra IL-17 o fragmento de unión a antígeno de este, p. ej., secukinumab), comprende el dominio ligero variable de la SEQ ID NO:10 y el dominio pesado variable de la SEQ ID NO:8. En algunos aspectos, el antagonista de IL-17, p. ej., molécula que se une a IL-17 (p. ej., anticuerpo contra IL-17 o fragmento de unión a antígeno de este, p. ej., secukinumab), comprende las tres c Dr de la SEQ ID NO:10. En otros aspectos, el antagonista de IL-17, p. ej., molécula que se une a IL-17 (p. ej., anticuerpo contra IL-17 o fragmento de unión a antígeno de este, p. ej., secukinumab), comprende las tres CDR de la SEQ ID NO:8. En otros aspectos, el antagonista de IL-17, p. ej., molécula que se une a IL-17 (p. ej., anticuerpo contra IL-17 o fragmento de unión a antígeno de este, p. ej., secukinumab), comprende las tres CDR de la SEQ ID NO:10 y las tres CDR de la SEQ ID NO:8. Las CDR de la SEQ ID NO:8 y la SEQ ID NO:10, de acuerdo con tanto la definición de Kabat como Chothia, se pueden encontrar en la Tabla 4.
En algunos aspectos, el antagonista de IL-17, p. ej., molécula que se une a IL-17 (p. ej., anticuerpo contra IL-17 o fragmento de unión a antígeno de este, p. ej., secukinumab), comprende el dominio ligero de la SEQ ID NO:15. En otros aspectos, el antagonista de IL-17, p. ej., molécula que se une a IL-17 (p. ej., anticuerpo contra IL-17 o fragmento de unión a antígeno de este, p. ej., secukinumab), comprende el dominio pesado de la SEQ ID NO:17. En otros aspectos, el antagonista de IL-17, p. ej., molécula que se une a IL-17 (p. ej., anticuerpo contra IL-17 o fragmento de unión a antígeno de este, p. ej., secukinumab), comprende el dominio ligero de la SEQ ID NO:15 y el dominio pesado de la SEQ ID NO:17. En algunos aspectos, el antagonista de IL-17, p. ej., molécula que se une a IL-17 (p. ej., anticuerpo contra IL-17 o fragmento de unión a antígeno de este, p. ej., secukinumab), comprende las tres CDR de la SEQ ID NO:15. En otros aspectos, el antagonista de IL-17, p. ej., molécula que se une a IL-17 (p. ej., anticuerpo contra IL-17 o fragmento de unión a antígeno de este, p. ej., secukinumab), comprende las tres CDR de la SEQ ID NO:17. En otros aspectos, el antagonista de IL-17, p. ej., molécula que se une a IL-17 (p. ej., anticuerpo contra IL-17 o fragmento de unión a antígeno de este, p. ej., secukinumab), comprende las tres CDr de la SEQ ID NO:15 y las tres CDR de la SEQ ID NO:17. Las CDR de la SEQ ID NO:15 y la SEQ ID NO:17, de acuerdo con tanto la definición de Kabat como Chothia, se pueden encontrar en la Tabla 4.
Las regiones hipervariables se pueden asociar con cualquier tipo de regiones de entramado, aunque son preferentemente de origen humano. Se describen regiones de entramado adecuadas en Kabat E.A. et al, ibidem. El entramado de cadena pesada preferido es un entramado de cadena pesada humana, por ejemplo, el del anticuerpo secukinumab. Consiste en secuencia, p. ej., en las regiones FR1 (del aminoácido 1 al 30 de la SEQ ID NO:8), FR2 (del aminoácido 36 al 49 de la SEQ ID NO:8), FR3 (del aminoácido 67 al 98 de la SEQ ID NO:8) y FR4 (del aminoácido 117 al 127 de la SEQ ID NO:8). Teniendo en cuenta las regiones hipervariables de secukinumab determinadas por análisis de rayos X, otro entramado de cadena pesada preferido consiste en secuencia en las regiones FR1-x (del aminoácido 1 al 25 de la SEQ ID NO:8), FR2-x (del aminoácido 36 al 49 de la SEQ ID NO:8), FR3-x (del aminoácido 61 al 95 de la SEQ ID NO:8) y FR4 (del aminoácido 119 al 127 de la SEQ ID NO:8). De un modo similar, el entramado de cadena ligera consiste, en secuencia, en las regiones FR1' (del aminoácido 1 al 23 de la SEQ ID NO:10), FR2' (del aminoácido 36 al 50 de la SEQ ID NO:10), FR3' (del aminoácido 58 al 89 de la SEQ ID NO:10) y FR4' (del aminoácido 99 al 109 de la SEQ ID NO:10).
En un aspecto, el antagonista de IL-17, p. ej., molécula que se une a IL-17 (p. ej., anticuerpo contra IL-17 o fragmento de unión a antígeno de este, p. ej., secukinumab) se selecciona de un anticuerpo anti-IL-17 humano, que comprende al menos: a) una cadena pesada de inmunoglobulina o fragmento de esta que comprende un dominio variable que comprende en secuencia las regiones hipervariables CDR1, CDR2 y CDR3, y la parte constante o fragmento de esta de una cadena pesada humana; teniendo dicha CDR1 la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO:1, teniendo dicha CDR2 la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO:2 y teniendo dicha CDR3 la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO:3; y b) una cadena ligera de inmunoglobulina o fragmento de esta, que comprende un dominio variable que comprende en secuencia las regiones hipervariables CDR1C DR 2 ’ y CDR3', y la parte constante o fragmento de esta de una cadena ligera humana, teniendo dicha CDR1' la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 4, teniendo dicha CDR2' la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO:5 y teniendo dicha CDR3' la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO:6.
En un aspecto, el antagonista de IL-17, p. ej., molécula que se une a IL-17 (p. ej., anticuerpo contra IL-17 o fragmento de unión a antígeno de este, p. ej., secukinumab) se selecciona de una molécula que se une monocatenaria, que comprende un sitio de unión a antígeno que comprende: a) un primer dominio que comprende en secuencia las regiones hipervariables CDR1, CDR2 y CDR3, teniendo dicha CDR1 la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO:1, teniendo dicha CDR2 la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO:2 y teniendo dicha CDR3 la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO:3; y b) un segundo dominio que comprende las regiones hipervariables CDR1', CDR2' y CDR3', teniendo dicha CDR1' la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO:4, teniendo dicha CDR2' la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO:5 y teniendo dicha CDR3' la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO:6; y c) un conector peptídico que está unido ya sea al extremo amínico del primer dominio y al extremo carboxílico del segundo dominio o al extremo carboxílico del primer dominio y al extremo amínico del segundo dominio.
Como alternativa, el antagonista de IL-17, p. ej., molécula que se une a IL-17 (p. ej., anticuerpo contra IL-17 o fragmento de unión a antígeno de este, p. ej., secukinumab) puede comprender al menos un sitio de unión a antígeno que comprende al menos un dominio variable de cadena pesada (Vh) de inmunoglobulina que comprende en secuencia: a) las regiones hipervariables CDR1 (SEQ ID NO:1), CDR2 (SEQ ID NO:2) y CDR3 (SeQ ID No :3); o b) las regiones hipervariables CDR1i, CDR2i, CDR3i, dicha región hipervariable CDR1i difiere en 3, preferentemente 2, más preferentemente 1 aminoácido(s) respecto a la región hipervariable de CDR1 tal como se muestra en la SEQ ID NO:1, dicha región hipervariable CDR2i difiere en 3, preferentemente 2, más preferentemente 1 aminoácido(s) respecto a la región hipervariable de CDR2 tal como se muestra en la SEQ ID NO:2; y dicha región hipervariable CDR3i difiere en 3, preferentemente 2, más preferentemente 1 aminoácido(s) respecto a la región hipervariable de CDR3 tal como se muestra en la SEQ ID NO:3; y dicha molécula que se une a IL-17 es capaz de inhibir la actividad de IL-17 humana aproximadamente 1 nM (= 30ng/ml) en una concentración de aproximadamente 50 nM o menos, aproximadamente 20 nM o menos, aproximadamente 10 nM o menos, aproximadamente 5 nM o menos, aproximadamente 2 nM o menos, o más preferentemente de aproximadamente 1 nM o menos de dicha molécula un 50%, siendo esta actividad inhibidora medida para la producción de IL-6 inducida por hu-IL-17 en fibroblastos dérmicos humanos.
De forma similar, el antagonista de IL-17, p. ej., molécula que se une a IL-17 (p. ej., anticuerpo contra IL-17 o fragmento de unión a antígeno de este, p. ej., secukinumab) puede comprender al menos un sitio de unión a antígeno que comprende al menos un dominio variable de cadena pesada (Vh) de inmunoglobulina que comprende en secuencia: a) las regiones hipervariables CDR1-x (SEQ ID NO:11), CDR2-x (SEQ ID NO:12) y CDR3-x (SEQ ID NO:13); o b) las regiones hipervariables CDR1i-x, CDR2i-x, CDR3i-x, dicha región hipervariable CDR1i-x difiere en 3, preferentemente 2, más preferentemente 1 aminoácido(s) respecto a la región hipervariable de CDR1-x tal como se muestra en la SEQ ID NO: 11, dicha región hipervariable CDR2i-x difiere en 3, preferentemente 2, más preferentemente 1 aminoácido(s) respecto a la región hipervariable de CDR2-x tal como se muestra en la SEQ ID NO:12; y dicha región hipervariable CDR3i-x difiere en 3, preferentemente 2, más preferentemente 1 aminoácido(s) respecto a la región hipervariable de CDR3-x tal como se muestra en la SEQ ID NO:13; y dicha molécula que se une a IL-17 es capaz de inhibir la actividad de IL-17 humana 1 nM (= 30ng/ml) en una concentración de aproximadamente 50 nM o menos, aproximadamente 20 nM o menos, aproximadamente 10 nM o menos, aproximadamente 5 nM o menos, aproximadamente 2 nM o menos, o más preferentemente aproximadamente 1 nM o menos de dicha molécula un 50%, siendo dicha actividad inhibidora medida para la producción de IL-6 inducida por hu-IL-17 en fibroblastos dérmicos humanos.
De forma similar, el antagonista de IL-17, p. ej., molécula que se une a IL-17 (p. ej., anticuerpo contra IL-17 o fragmento de unión a antígeno de este, p. ej., secukinumab) puede comprender al menos un sitio de unión a antígeno que comprende al menos un dominio variable de cadena ligera (Vl) de inmunoglobulina que comprende en secuencia: a) las regiones hipervariables CDR'1 (SEQ ID NO:4), CDR'2 (SEQ ID NO:5) y CDR'3 (SEQ ID NO:6); o b) las regiones hipervariables CDR1'i, CDR2'i, CDR3'i, dicha región hipervariable CDR'1i difiere en 3, preferentemente 2, más preferentemente 1 aminoácido(s) respecto a la región hipervariable de CDR'1 tal como se muestra en la SEQ ID NO:4, dicha región hipervariable CDR'2i difiere en 3, preferentemente 2, más preferentemente 1 aminoácido(s) respecto a la región hipervariable de CDR'2 tal como se muestra en la SEQ ID NO:5; y dicha región hipervariable CDR'3i difiere en 3, preferentemente 2, más preferentemente 1 aminoácido(s) respecto a la región hipervariable de CDR'3 tal como se muestra en la SEQ ID NO:6; y dicha molécula que se une a IL-17 es capaz de inhibir la actividad de IL-17 humana 1 nM (= 30ng/ml) en una concentración de aproximadamente 50 nM o menos, aproximadamente 20 nM o menos, aproximadamente 10 nM o menos, aproximadamente 5 nM o menos, aproximadamente 2 nM o menos, o más preferentemente de aproximadamente 1 nM o menos de dicha molécula un 50%, siendo esta actividad inhibidora medida para la producción de IL-6 inducida por hu-IL-17 en fibroblastos dérmicos humanos.
Como alternativa, el antagonista de IL-17, p. ej., molécula que se une a IL-17 (p. ej., anticuerpo contra IL-17 o fragmento de unión a antígeno de este, p. ej., secukinumab) puede comprender dominios variables de tanto cadena pesada (Vh) como ligera (Vl) y teniendo dicha molécula que que se une a IL-17 al menos un sitio de unión a antígeno que comprende: a) un dominio variable de cadena pesada (Vh) de inmunoglobulina que comprende en secuencia las regiones hipervariables CDR1 (SEQ ID NO:1), CDR2 (SEQ ID NO:2) y CDR3 (SEQ ID NO:); y un dominio variable de cadena ligera (Vl) de inmunoglobulina que comprende en secuencia las regiones hipervariables CDR1' (SEQ ID NO:4), CDR2' (SEQ ID No :5) y CDR3' (SEQ ID NO:6); o b) un dominio variable de cadena pesada (Vh) de inmunoglobulina que comprende en secuencia las regiones hipervariables CDR1i, CDR2i y CDR3i, dicha región hipervariable CDR1i difiere en 3, preferentemente 2, más preferentemente 1 aminoácido(s) respecto a la región hipervariable de CDR1 tal como se muestra en la SEQ ID NO:1, dicha región hipervariable CDR2i difiere en 3, preferentemente 2, más preferentemente 1 aminoácido(s) respecto a la región hipervariable de CDR2 tal como se muestra en la SEQ ID NO:2; y dicha región hipervariable CDR3i difiere en 3, preferentemente 2, más preferentemente 1 aminoácido(s) respecto a la región hipervariable de CDR3 tal como se muestra en la SEQ ID NO:3; y un dominio variable de cadena ligera (Vl) de inmunoglobulina que comprende en secuencia las regiones hipervariables CDR1'i, CDR2'i, CDR3'i, dicha región hipervariable CDR'1i difiere en 3, preferentemente 2, más preferentemente 1 aminoácido(s) respecto a la región hipervariable de CDR'1 tal como se muestra en la SEQ ID NO:4, dicha región hipervariable CDR'2i difiere en 3, preferentemente 2, más preferentemente 1 aminoácido(s) respecto a la región hipervariable de CDR'2 tal como se muestra en la SEQ ID NO:5; y dicha región hipervariable CDR'3i difiere en 3, preferentemente 2, más preferentemente 1 aminoácido(s) respecto a la región hipervariable de CDR'3 tal como se muestra en la SEQ ID NO:6; y dicha molécula que se une a IL-17 es capaz de inhibir la actividad de IL-17 humana 1 nM (= 30ng/ml) en una concentración de aproximadamente 50 nM o menos, aproximadamente 20 nM o menos, aproximadamente 10 nM o menos, aproximadamente 5 nM o menos, aproximadamente 2 nM o menos, o más preferentemente de aproximadamente 1 nM o menos de dicha molécula un 50%, siendo dicha actividad inhibidora medida para la producción de IL-6 inducida por hu-IL-17 en fibroblastos dérmicos humanos.
Como alternativa, el antagonista de IL-17, p. ej., molécula que se une a IL-17 (p. ej., anticuerpo contra IL-17 o fragmento de unión a antígeno de este, p. ej., secukinumab) puede comprender dominios variables de tanto cadena pesada (Vh) como ligera (Vl) y dicha molécula que se une a IL-17 comprende al menos un sitio de unión a antígeno que comprende: a) un dominio variable de cadena pesada (Vh) de inmunoglobulina que comprende en secuencia las regiones hipervariables CDR1-x (SEQ ID NO:11), CDR2-x (SEQ ID NO:12) y CDR3-x (SEQ ID NO:13); y un dominio variable de cadena ligera (Vl) de inmunoglobulina que comprende en secuencia las regiones hipervariables CDR1' (SEQ ID NO:4), CDR2' (s Eq ID NO: 5) y CDR3' (SEQ ID NO:6); o b) un domino variable de cadena pesada (Vh) de inmunoglobulina que comprende en secuencia las regiones hipervariables CDR1i-x, CDR2i-x y CDR3i-x, dichas regiones hipervariables región hipervariable CDR1 i-x, CDR2i-x, CDR3i-x, dicha región hipervariable CDR1 i-x difiere en 3, preferentemente 2, más preferentemente 1 aminoácido(s) respecto a la región hipervariable de CDR1-x tal como se muestra en la SEQ ID NO: 11, dicha región hipervariable CDR2i-x difiere en 3, preferentemente 2, más preferentemente 1 aminoácido(s) respecto a la región hipervariable de CDR2-x tal como se muestra en la SEQ ID NO:12; y dicha región hipervariable CDR3i-x difiere en 3, preferentemente 2, más preferentemente 1 aminoácido(s) respecto a la región hipervariable de CDR3-x tal como se muestra en la SEQ ID NO: 13; y un dominio variable de cadena ligera (Vl) de inmunoglobulina que comprende en secuencia las regiones hipervariables CDR1'i, CDR2'i, CDR3'i, dicha región hipervariable CDR'1i difiere en 3, preferentemente 2, más preferentemente 1 aminoácido(s) respecto a la región hipervariable de CDR'1 tal como se muestra en la SEQ ID NO: 4, dicha región hipervariable CDR'2i difiere en 3, preferentemente 2, más preferentemente 1 aminoácido(s) respecto a la región hipervariable de CDR'2 tal como se muestra en la SEQ ID NO:5; y dicha región hipervariable CDR'3i difiere en 3, preferentemente 2, más preferentemente 1 aminoácido(s) respecto a la región hipervariable de CDR'3 tal como se muestra en la SEQ ID NO:6; y dicha molécula que se une a IL-17 es capaz de inhibir la actividad de IL-17 humana 1 nM (= 30 ng/ml) en una concentración de aproximadamente 50 nM o menos, aproximadamente 20 nM o menos, aproximadamente 10 nM o menos, aproximadamente 5 nM o menos, aproximadamente 2 nM o menos, o más preferentemente aproximadamente 1 nM o menos de dicha molécula un 50%, siendo dicha actividad inhibidora medida para la producción de IL-6 inducida por hu-IL-17 en fibroblastos dérmicos humanos.
Un anticuerpo contra IL-17 humana que se da a conocer en la presente puede comprender una cadena pesada que es sustancialmente idéntica a la expuesta como la SEQ ID NO:17 y una cadena ligera que es sustancialmente idéntica a la expuesta como la SEQ ID NO:15. Un anticuerpo contra IL-17 humana que se da a conocer en la presente puede comprender una cadena pesada que comprende la SEQ ID NO:17 y una cadena ligera que comprende la SEQ ID NO:15.
Un anticuerpo contra IL-17 humana que se da a conocer en la presente puede comprender: a) una cadena pesada que comprende un dominio variable que tiene una secuencia de aminoácidos sustancialmente idéntica a la que se muestra en la SEQ ID NO:8 y la parte constante de una cadena pesada humana; y b) una cadena ligera que comprende un dominio variable que tiene una secuencia de aminoácidos sustancialmente idéntica a la que se muestra en la SEQ ID NO:10 y la parte constante de una cadena ligera humana.
La inhibición de la unión de IL-17 a su receptor se puede evaluar convenientemente en varios ensayos que incluyen ensayos como los que se describen en el documento WO 2006/013107. Por el término «en la misma medida» se entiende que la referencia y las moléculas derivadas exhiben, en términos estadísticos, una actividad inhibidora de IL-17 esencialmente idéntica en uno de los ensayos a los que se hace referencia en la presente (véase el Ejemplo 1 del documento WO 2006/013107). Por ejemplo, las moléculas que se unen a IL-17 que se dan a conocer en la presente tienen normalmente unas CI50 para la inhibición de la IL-17 humana en la producción de IL-6 inducida por IL-17 humana en fibroblastos dérmicos humanos que son inferiores a aproximadamente 10 nM, más preferentemente aproximadamente 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 o aproximadamente 1 nM de la de, preferentemente sustancialmente la misma que, la CI50 de la molécula de referencia correspondiente cuando se analizan tal como se describe en el Ejemplo 1 del documento WO 2006/013107. Como alternativa, el ensayo utilizado puede ser un ensayo de la inhibición competitiva de la unión de IL-17 por parte de receptores de IL-17 solubles (p. ej., los constructos de IL-17 R humano/Fc del Ejemplo 1 del documento WO 2006/013107) y las moléculas que se unen a IL-17 de la divulgación.
La divulgación también incluye antagonistas de IL-17, p. ej., moléculas que se unen a IL-17 (p. ej., anticuerpo contra IL-17 o fragmento de unión a antígeno de este, p. ej., secukinumab) en las que uno o más de los residuos aminoacídicos de CDR1, CDR2, CDR3, CDR1-x, CDR2-x, CDR3-x, CDR1', CDR2' o CDR3' o los entramados, normalmente solo unos pocos (p. ej., 1-4), están cambiados; por ejemplo, por mutación, p. ej., mutagénesis dirigida de las secuencias de ADN correspondientes. La divulgación incluye las secuencias de ADN que codifican tales moléculas que se unen a IL-17 cambiadas. En particular, la divulgación incluye moléculas que se unen a IL-17 en las que uno o más residuos de CDR1' o CDR2' han sido cambiados respecto a los residuos mostrados en las SEQ ID NO:4 (para CDR1') y SEQ ID NO:5 (para CDR2').
La divulgación también incluye antagonistas de IL-17, p. ej., moléculas que se unen a IL-17 (p. ej., anticuerpo contra IL-17 o fragmento de unión a antígeno de este, p. ej., secukinumab) que tienen especificidad de unión para la IL-17 humana, en particular anticuerpos contra IL-17 capaces de inhibir la unión de IL-17 a su receptor y anticuerpos contra IL-17 capaces de inhibir la actividad de IL-17 humana 1 nM (= 30 ng/ml) en una concentración de aproximadamente 50 nM o menos, aproximadamente 20 nM o menos, aproximadamente 10 nM o menos, aproximadamente 5 nM o menos, aproximadamente 2 nM o menos, o más preferentemente aproximadamente 1 nM o menos de dicha molécula un 50% (siendo dicha actividad inhibidora medida para la producción de IL-6 inducida por hu-IL-17 en fibroblastos dérmicos humanos).
La divulgación proporciona métodos para tratar la AR, que comprenden administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista de IL-17, p. ej., molécula que se une a IL-17 (p. ej., anticuerpo contra IL-17 o fragmento de unión a antígeno de este, p. ej., secukinumab) a un sujeto que padece AR, p. ej., un paciente con AR de alto riesgo. En algunas realizaciones, el anticuerpo contra IL-17, p. ej., secukinumab, se une a un epítopo de IL-17 humana madura que comprende Leu74, Tyr85, His86, Met87, Asn88, Val124, Thr125, Pro126, Ile127, Val 128, His129. En algunas realizaciones, el anticuerpo contra IL-17, p. ej., secukinumab, se une a un epítopo de IL-17 humana madura que comprende Tyr43, Tyr44, Arg46, Ala79, Asp80. En algunas realizaciones, el anticuerpo contra IL-17, p. ej., secukinumab, se une a un epítopo de un homodímero de IL-17 que tiene dos cadenas de IL-17 humana madura, comprendiendo dicho epítopo Leu74, Tyr85, His86, Met87, Asn88, Val124, Thr125, Pro126, Ile127, Val128, His129 en una cadena y Tyr43, Tyr44, Arg46, Ala79, Asp80 en la otra cadena. El esquema de numeración de residuos utilizado para definir estos epítopos se basa en que el residuo uno es el primer aminoácido de la proteína madura (es decir, IL-17A que carece del péptido señal aminoterminal de 23 aminoácidos y que empieza por Glicina). La secuencia para la IL-17A inmadura se expone en la entrada Q16552 de Swiss-Prot.
En algunos aspectos de los métodos, usos, composiciones farmacéuticas, kits, ensayos y pautas terapéuticas que se dan a conocer, el antagonista de IL-17 se selecciona del grupo constituido por: a) una molécula que se une a IL-17 o una molécula que se une al receptor de IL-17; b) secukinumab; c) un anticuerpo contra IL-17 que se une a un epítopo de IL-17 que comprende Leu74, Tyr85, His86, Met87, Asn88, Val124, Thr125, Pro126, Ile127, Val128, His129; d) un anticuerpo contra IL-17 que se une a un epítopo de IL-17 que comprende Tyr43, Tyr44, Arg46, Ala79, Asp80; e) un anticuerpo contra IL-17 que se une a un epítopo de un homodímero de IL-17 que tiene dos cadenas de proteína IL-17 madura, comprendiendo dicho epítopo Leu74, Tyr85, His86, Met87, Asn88, Val124, Thr125, Pro126, Ile127, Val128, His129 en una cadena y Tyr43, Tyr44, Arg46, Ala79, Asp80 en la otra cadena; f) un anticuerpo contra IL-17 que se une a un epítopo de un homodímero de IL-17 que tiene dos cadenas de proteína IL-17 madura, comprendiendo dicho epítopo Leu74, Tyr85, His86, Met87, Asn88, Val124, Thr125, Pro126, Ile127, Val128, His129 en una cadena y Tyr43, Tyr44, Arg46, Ala79, Asp80 en la otra cadena, donde la molécula que se une a IL-17 tiene una Kd de aproximadamente 100-200 pM, y donde la molécula que se une a IL-17 tiene una semivida in vivo de aproximadamente 4 semanas; y g) un anticuerpo contra IL-17 que comprende un anticuerpo seleccionado del grupo constituido por: i) un domino variable de cadena pesada (Vh) de inmunoglobulina que comprende la secuencia de aminoácidos expuesta como la SEQ ID NO:8; ii) un dominio variable de cadena ligera (Vl) de inmunoglobulina que comprende la secuencia de aminoácidos expuesta como la SEQ ID NO:10; iii) un dominio Vh de inmunoglobulina que comprende la secuencia de aminoácidos expuesta como la SEQ ID NO:8 y un dominio Vl de inmunoglobulina que comprende la secuencia de aminoácidos expuesta como la SEQ ID NO:10; iv) un dominio Vh de inmunoglobulina que comprende las regiones hipervariables expuestas como las SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2 y SEQ ID NO:3; v) un dominio Vl de inmunoglobulina que comprende las regiones hipervariables expuestas como las SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5 y SEQ ID NO:6; vi) un dominio Vh de inmunoglobulina que comprende las regiones hipervariables expuestas como las SEQ ID NO:11, SEQ ID NO:12 y SEQ ID NO:13; vii) un dominio Vh de inmunoglobulina que comprende las regiones hipervariables expuestas como las SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2 y SEQ ID NO:3, y un dominio Vl de inmunoglobulina que comprende las regiones hipervariables expuestas como las SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5 y SEQ ID NO:6; y viii) un dominio Vh de inmunoglobulina que comprende las regiones hipervariables expuestas como las SEQ ID NO:11, SEQ ID NO:12 y SEQ ID NO:13, y un dominio Vl de inmunoglobulina que comprende las regiones hipervariables expuestas como las SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5 y SEQ ID NO:6.
Los antagonistas de IL-17 particularmente preferidos, p. ej., moléculas que se unen a IL-17 (p. ej., anticuerpo contra IL-17 o fragmento de unión a antígeno de este, p. ej., secukinumab) o moléculas que se unen al receptor de IL-17 (p. ej., anticuerpo contra IL-17 o fragmento de unión a antígeno de este) para su uso en los métodos, usos, kits, etc. que se dan a conocer son los anticuerpos humanos, especialmente secukinumab tal como se describe en los Ejemplos 1 y 2 del documento WO 2006/013107. Secukinumab (AIN457) es un anticuerpo contra la interleucina 17A humana (IL-17A, IL-17) monoclonal, completamente humano, de alta afinidad recombinante del isotipo IgG1/kappa. Secukinumab (véanse, p. ej., los documentos WO2006/013107 y WO2007/117749) tiene una afinidad muy alta por IL-17, es decir, una Kd de aproximadamente 100-200 pM y una CI50 para la neutralización in vitro de la actividad biológica de IL-17A humana de aproximadamente 0,67 nM de aproximadamente 0,4 nM. Por tanto, secukinumab inhibe el antígeno en una relación molar de aproximadamente 1:1. Esta alta afinidad de unión hace que el anticuerpo secukinumab sea particularmente adecuado para aplicaciones terapéuticas. Además, se ha determinado que secukinumab tiene una semivida muy larga, es decir, aproximadamente 4 semanas, que permite periodos prolongados entre administraciones, una propiedad excepcional cuando se tratan trastornos crónicos de por vida, tales como la artritis reumatoide (AR).
Pautas terapéuticas, métodos de tratamiento, composiciones farmacéuticas y usos
Los antagonistas de IL-17 que se dan a conocer, p. ej., moléculas que se unen a IL-17 (p. ej., anticuerpo contra IL-17 o fragmento de unión a antígeno de este, p. ej., secukinumab) o moléculas que se unen al receptor de IL-17 (p. ej., anticuerpo contra IL-17 o fragmento de unión a antígeno de este) son útiles para el tratamiento, la prevención o la mejora de una artritis inflamatoria (p. ej., artritis reumatoide (AR), espondiloartropatía, espondilitis anquilosante y artritis psoriásica). Por tanto, tales moléculas son útiles en la inducción de cambios en los signos y los síntomas de artritis y cambios estructurales, previniendo más erosión articular, mejorando la estructura articular, etc. En algunos aspectos, el paciente que padece una artritis inflamatoria es un paciente con AR, p. ej., un paciente con AR de alto riesgo.
Los antagonistas de IL-17, p. ej., moléculas que se unen a IL-17 (p. ej., anticuerpo contra IL-17 o fragmento de unión a antígeno de este, p. ej., secukinumab) o moléculas que se unen al receptor de IL-17 (p. ej., anticuerpo contra IL-17 o fragmento de unión a antígeno de este) se pueden utilizar in vitro, ex vivo, o incorporar en composiciones farmacéuticas y administrar a individuos (p. ej., sujetos humanos) in vivo para tratar, mejorar o prevenir la AR, p. ej., en pacientes con AR de alto riesgo. Una composición farmacéutica se formulará para que sea compatible con su vía de administración deseada (p. ej., las composiciones orales incluyen generalmente un diluyente inerte o un portador comestible). Otros ejemplos no limitantes de vías de administración incluyen la administración parenteral (p. ej., intravenosa), intradérmica, subcutánea, oral (p. ej., inhalación), transdérmica (tópica), transmucosa y rectal. Las composiciones farmacéuticas compatibles con cada vía deseada son muy conocidas en la técnica.
Los antagonistas de IL-17, p. ej., moléculas que se unen a IL-17 (p. ej., anticuerpo contra IL-17 o fragmento de unión a antígeno de este, p. ej., secukinumab) o moléculas que se unen al receptor de IL-17 (p. ej., anticuerpo contra IL-17 o fragmento de unión a antígeno de este) se pueden utilizar como una composición farmacéutica cuando se combinan con un portador farmacéuticamente aceptable. Una composición de este tipo puede contener, además de un antagonista de IL-17 (p. ej., secukinumab) portadores, varios diluyentes, rellenos, sales, tampones, estabilizantes, solubilizantes y otros materiales muy conocidos en la técnica. Las características del portador dependerán de la vía de administración.
Las composiciones farmacéuticas para su uso en los métodos que se dan a conocer también pueden contener agentes terapéuticos adicionales para el tratamiento del trastorno deseado particular. Por ejemplo, una composición farmacéutica también puede incluir agentes antiinflamatorios. Tales factores y/o agentes adicionales se pueden incluir en la composición farmacéutica para producir un efecto sinérgico con el antagonista de IL-17 (p. ej., secukinumab) o para minimizar efectos secundarios provocados por las moléculas que se unen a IL-17.
La composición farmacéutica de la divulgación puede estar en forma de un liposoma en el que el antagonista de IL-17, p. ej., molécula que se une a IL-17 (p. ej., anticuerpo contra IL-17 o fragmento de unión a antígeno de este, p. ej., secukinumab) o molécula que se une al receptor de IL-17 (p. ej., anticuerpo contra IL-17 o fragmento de unión a antígeno de este) está combinado, además de otros portadores farmacéuticamente aceptables, con agentes anfipáticos tales como lípidos que existen en forma agregada como micelas, monocapas insolubles, cristales líquidos o capas lamelares en disolución acuosa. Los lípidos adecuados para la formulación liposómica incluyen, sin limitación, monoglicéridos, diglicéridos, sulfátidos, lisolecitina, fosfolípidos, saponina, ácidos biliares, etc.
Al poner en práctica los métodos de tratamiento, pautas, usos, etc. de la presente divulgación, se administra una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista de IL-17, p. ej., molécula que se une a IL-17 (p. ej., anticuerpo contra IL-17 o fragmento de unión a antígeno de este, p. ej., secukinumab) o molécula que se une al receptor de IL-17 (p. ej., anticuerpo contra IL-17 o fragmento de unión a antígeno de este) a un sujeto, p. ej., un mamífero (p. ej., un ser humano). Un antagonista de IL-17 (p. ej., secukinumab) se puede administrar de acuerdo con el método de la divulgación ya sea solo o en combinación con otras terapias, tales como, p. ej., en combinación con terapias adicionales para la inflamación. Cuando se coadministra con uno o más agentes, un antagonista de IL-17 (p. ej., secukinumab) se puede administrar ya sea de forma simultánea con el otro agente, o de forma secuencial. Si se administra de forma secuencial, el médico responsable decidirá la secuencia apropiada de administración del antagonista de IL-17 (p. ej., secukinumab) en combinación con otros agentes.
Cuando se administra una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista de IL-17, p. ej., molécula que se une a IL-17 (p. ej., anticuerpo contra IL-17 o fragmento de unión a antígeno de este, p. ej., secukinumab) o molécula que se une al receptor de IL-17 (p. ej., anticuerpo contra IL-17 o fragmento de unión a antígeno de este) por vía oral, el agente aglutinante estará en forma de un comprimido, cápsula, polvo, disolución o elixir. Cuando se administra en forma de comprimido, la composición farmacéutica de la divulgación puede contener adicionalmente un portador sólido tal como una gelatina o un adyuvante. Cuando se administra en forma líquida, se puede añadir un portador líquido tal como agua, petróleo, aceites de origen animal o vegetal tales como aceite de cacahuete (extremando las precauciones en lo que respecta a las alergias a los cacahuetes), aceite de vaselina, aceite de soja o aceite de sésamo, o aceites sintéticos. La forma líquida de la composición farmacéutica además puede contener componentes tales como disolución salina fisiológica, dextrosa y otra disolución de sacárido, o glicoles tales como etilenglicol, propilenglicol o polietilenglicol.
Cuando se administra una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista de IL-17, p. ej., molécula que se une a IL-17 (p. ej., anticuerpo contra IL-17 o fragmento de unión a antígeno de este, p. ej., secukinumab) o molécula que se une al receptor de IL-17 (p. ej., anticuerpo contra IL-17 o fragmento de unión a antígeno de este) por inyección intravenosa, cutánea o subcutánea, la molécula que se une a IL-17 estará en forma de una disolución parenteralmente aceptable, sin pirógenos. Una composición farmacéutica para inyección intravenosa, cutánea o subcutánea puede contener, además del antagonista de IL-17 (p. ej., secukinumab), un vehículo isotónico tal como cloruro de sodio, disolución de Ringer, dextrosa, dextrosa y cloruro de sodio, disolución de lactato de Ringer u otro vehículo como los conocidos en la técnica.
Se pueden fabricar composiciones farmacéuticas para su uso en los métodos que se dan a conocer de un modo convencional. En una realización, la composición farmacéutica se proporciona preferentemente en forma liofilizada. Para la administración inmediata, se disuelve en un portador acuoso adecuado, por ejemplo, agua estéril para inyección o disolución salina fisiológica tamponada estéril. Se considera deseable constituir una disolución de un volumen más grande para su administración por infusión en lugar de una inyección en bolo, puede ser ventajoso incorporar albúmina sérica humana o la sangre heparinizada del propio paciente en la disolución salina en el momento de la formulación. La presencia de un exceso de una proteína fisiológicamente inerte de este tipo evita la pérdida de anticuerpo por adsorción sobre las paredes del recipiente y los tubos utilizados con la disolución de infusión. Si se utiliza albúmina, una concentración adecuada es de un 0,5 a un 4,5% en peso de la disolución salina. Otras formulaciones comprenden la formulación líquida o liofilizada.
La dosificación apropiada variará, obviamente, dependiendo de, por ejemplo, el antagonista de IL-17 particular, p. ej., molécula que se une a IL-17 (p. ej., anticuerpo contra IL-17 o fragmento de unión a antígeno de este, p. ej., secukinumab) o molécula que se une al receptor de IL-17 (p. ej., anticuerpo contra IL-17 o fragmento de unión a antígeno de este) que se vaya a emplear, el hospedador, el modo de administración, y la naturaleza y gravedad de la afección que se esté tratando, y de la naturaleza de los tratamientos previos a los que se ha sometido el paciente. En última instancia, el profesional sanitario responsable decidirá la cantidad del antagonista de IL-17 (p. ej., secukinumab) con la que tratar a cada sujeto individual. El profesional sanitario responsable puede administrar dosis bajas de la molécula que se une a IL-17 y vigilar la respuesta del sujeto. En algunos aspectos, la(s) dosis inicial(es) del antagonista de IL-17 (p. ej., secukinumab) administrada(s) a un sujeto son altas, y posteriormente se ajustan por reducción hasta que aparecen signos de recidiva. Se pueden administrar dosis mayores del antagonista de IL-17 (p. ej., secukinumab) hasta obtener el efecto terapéutico óptimo para el sujeto, y en ese momento generalmente la dosificación no se incrementa más.
Un antagonista de IL-17, p. ej., molécula que se une a IL-17 (p. ej., anticuerpo contra IL-17 o fragmento de unión a antígeno de este, p. ej., secukinumab) o molécula que se une al receptor de IL-17 (p. ej., anticuerpo contra IL-17 o fragmento de unión a antígeno de este) se administra convenientemente por vía parenteral, intravenosa, p. ej., en la vena antecubital u otra vena periférica, intramuscular o subcutánea. La duración de la terapia intravenosa (i.v.) utilizando una composición farmacéutica de la presente divulgación variará, dependiendo de la gravedad de la enfermedad que se esté tratando y la afección y respuesta personal de cada paciente individual. También se contempla la terapia subcutánea (s.c.) utilizando una composición farmacéutica de la presente divulgación. El profesional sanitario decidirá la duración apropiada de la terapia i.v. o s.c. y el momento de administración de la terapia, utilizando la composición farmacéutica de la presente divulgación.
Generalmente se indica que se obtienen resultados satisfactorios (tratamiento, profilaxis, retraso de la aparición de síntomas) en dosificaciones de aproximadamente 0,05 mg a aproximadamente 30 mg por kilogramo de peso corporal, más habitualmente de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 20 mg por kilogramo de peso corporal. La frecuencia de dosificación puede ser en el intervalo de aproximadamente una vez al día a aproximadamente una vez cada tres meses, p. ej., en el intervalo de aproximadamente una vez cada 2 semanas a aproximadamente una vez cada 12 semanas, p. ej., una vez cada cuatro a ocho semanas. La frecuencia de dosificación dependerá, entre otros factores, de la fase de la pauta posológica.
El uso de anticuerpos como principio activo de fármacos está muy extendido en la actualidad, incluidos los productos HERCEPTIN™ (trastuzumab), RiTUXAN™ (rituximab), SYNAGIS™ (palivizumab), etc. Las técnicas para la purificación de anticuerpos hasta calidad farmacéutica son muy conocidas en la técnica. Los anticuerpos, p. ej., anticuerpos contra IL-17, se formulan normalmente en ya sea forma acuosa lista para la administración parenteral o como liofilizados para su reconstitución con un diluyente adecuado antes de su administración. En algunas realizaciones de los métodos y usos que se dan a conocer, el antagonista de IL-17, p. ej., anticuerpo contra IL-17, p. ej., secukinumab, se formula como un liofilizado. Las formulaciones en liofilizados adecuadas se pueden reconstituir en un volumen líquido pequeño (p. ej., de 2 ml o menos) para permitir su administración subcutánea y pueden proporcionar disoluciones con niveles bajos de agregación de anticuerpo. La composición habitualmente será estéril, al menos en el momento de su formación. La composición habitualmente no será pirógena, p. ej., conteniendo <1 UE (unidad de endotoxina, una medida estándar) por dosis y preferentemente <0,1 UE por dosis. La composición está preferentemente exenta de gluten. Dentro de las formulaciones que se dan a conocer en la presente, los anticuerpos constituyen preferentemente al menos un 80% en peso (p. ej., al menos un 90%, 95%, 97%, 98%, 99% o más) de la proteína total en la formulación. El anticuerpo está por tanto en forma purificada.
Liofilizados
Las técnicas de liofilización de anticuerpos son muy conocidas en la técnica, p. ej., véanse Rey y May (2004) «Freeze-Drying/Lyophilization Of Pharmaceutical & Biological Products» ISBN 0824748689, el documento WO92/15331, la solicitud de patente estadounidense 2008/0286280, y los documentos WO03/041637, WO2008/116103, WO2008/029908, WO2007/074880, WO03/009817 y WO98/022136. Por ejemplo, los productos de tipo anticuerpo SYNAGIS™, REMICADE™, RAPTIVA™, SIMULECT™, XOLAIR™ y HERCEPTIN™ se suministran como liofilizados. Estos anticuerpos se reconstituyen hasta diversas concentraciones finales, p. ej. SIMULECT™, se reconstituye hasta una concentración de 4 mg/ml de anticuerpo, REMICADE™ se reconstituye hasta una concentración de 10 mg/ml, HERCEPTIN™ hasta 21 mg/ml, SYNAGIS™ y RAPTIVA™ hasta 100 mg/ml, y XOLAIR™ hasta 125 mg/ml.
Los liofilizados de la divulgación se pueden reconstituir para dar composiciones acuosas con una concentración de anticuerpo anti-IL-17 de al menos aproximadamente 15 mg/ml. La concentración del anticuerpo puede ser mucho mayor de aproximadamente 15 mg/ml, p. ej., > aproximadamente 15 mg/ml, > aproximadamente 20 mg/ml, > aproximadamente 25 mg/ml, > aproximadamente 50 mg/ml, > aproximadamente 75 mg/ml, > aproximadamente 100 mg/ml, > aproximadamente 125 mg/ml, > aproximadamente 150 mg/ml, > aproximadamente 300 mg/ml o mayor.
El liofilizado puede incluir, además del anticuerpo anti-IL-17, componentes adicionales tales como uno o más de los siguientes: (i) un azúcar; (ii) un agente tamponante; (iii) un tensioactivo; y (iv) un agente estabilizante. La inclusión de cada uno de tales componentes adicionales (i), (ii) y (iii) es habitual, y puede dar composiciones con una agregación baja del anticuerpo anti-IL-17. La inclusión del componente (iv) es ventajosa porque se ha demostrado que reduce aún más la agregación después del almacenamiento.
Cuando están presentes, los componentes (i) a (iv) estarán en una concentración preliofilización suficiente para mantener el anticuerpo anti-IL-17 en una forma que sea activa y soluble después de su almacenamiento (en condiciones normales) y reconstitución. Los componentes también estarán presentes después de la reconstitución.
Los azúcares adecuados para su uso con la invención incluyen, pero no se limitan a, monosacáridos, disacáridos y trisacáridos. Por ejemplo, el azúcar puede ser sacarosa, trehalosa, rafinosa, maltosa, sorbitol o manitol. El azúcar puede ser un alditol o un aminoazúcar. La sacarosa y trehalosa (p. ej., en una concentración de aproximadamente 175 mM a aproximadamente 300 mM, p. ej., aproximadamente 175 mM, aproximadamente 180 mM, aproximadamente 185 mM, aproximadamente 190 mM, aproximadamente 195 mM, aproximadamente 200 mM, aproximadamente 225 mM, aproximadamente 250 mM, aproximadamente 275 mM, aproximadamente 300 mM) son particularmente útiles.
Los agentes tamponantes adecuados para su uso con la invención incluyen, pero no se limitan a, un tampón de histidina, un tampón de citrato, un tampón de fosfato, un tampón de succinato, un tampón de acetato o un tampón Tris. Un tampón de histidina (p. ej., en una concentración de aproximadamente 5 mM a aproximadamente 50 mM, p. ej., aproximadamente 5 mM, aproximadamente 10 mM, aproximadamente 15 mM, aproximadamente 20 mM, aproximadamente 25 mM, aproximadamente 30 mM, aproximadamente 35 mM, aproximadamente 40 mM, aproximadamente 45 mM, aproximadamente 50 mM) es particularmente útil.
Los tensioactivos adecuados para su uso con la invención incluyen, pero no se limitan a, tensioactivos no iónicos, tensioactivos iónicos y tensioactivos zwitteriónicos. Los tensioactivos típicos para su uso con la invención incluyen, pero no se limitan a, ésteres de ácido graso de sorbitán (p. ej., monocaprilato de sorbitán, monolaurato de sorbitán, monopalmitato de sorbitán), trioleato de sorbitán, ésteres de ácido graso de glicerina (p. ej., monocaprilato de glicerina, monomiristato de glicerina, monoestearato de glicerina), ésteres de ácido graso de poliglicerina (p. ej., monoestearato de decaglicerilo, diestearato de decaglicerilo, monolinoleato de decaglicerilo), ésteres de ácido graso de sorbitán polioxietilenados (p. ej., monolaurato de sorbitán polioxietilenado, monooleato de sorbitán polioxietilenado, monoestearato de sorbitán polioxietilenado, monopalmitato de sorbitán polioxietilenado, trioleato de sorbitán polioxietilenado, triestearato de sorbitán polioxietilenado), ésteres de ácido graso de sorbitol polioxietilenados (p. ej., tetraestearato de sorbitol polioxietilenado, tetraoleato de sorbitol polioxietilenado), ésteres de ácido graso de glicerina polioxietilenados (p. ej., monoestearato de glicerilo polioxietilenado), ésteres de ácido graso de polietilenglicol (p. ej., diestearato de polietilenglicol), éteres alquílicos de polioxietileno (p. ej., éter laurílico de polioxietileno), éteres alquílicos de polioxipropileno polioxietilenados (p. ej., glicol de polioxipropileno polioxietilenado, éter propílico de polioxipropileno polioxietilenado, éter cetílico de polioxipropileno polioxietilenado), éteres alquilfenílicos polioxietilenados (p. ej., éter nonilfenílico de polioxietileno), aceites de ricino hidrogenados polioxietilenados (p. ej., aceite de ricino polioxietilenado, aceite de ricino hidrogenado polioxietilenado), derivados de cera de abejas polioxietilenados (p. ej., cera de abejas de sorbitol polioxietilenada), derivados de lanolina polioxietilenados (p. ej., lanolina polioxietilenada), y amidas de ácido graso polioxietilenadas (p. ej., amida de ácido esteárico polioxietilenada); (alquil C10-C18)sulfatos (p. ej., cetilsulfato de sodio, laurilsulfato de sodio, oleilsulfato de sodio), sulfato de éter de alquilo C10-C18 polioxietilenado con un promedio de 2 a 4 moles de unidades de óxido de etileno añadidas (p. ej., laurilsulfato sódico polioxietilenado), y sales de ésteres de (alquil C1-C18)sulfosuccinato (p. ej., el éster laurilsulfosuccinato de sodio); y tensioactivos naturales tales como lecitina, glicerofosfolípido, esfingofosfolípidos (p. ej., esfingomielina), y ésteres de sacarosa de ácidos grasos C12-C18. Una composición puede incluir uno o más de estos tensioactivos. Los tensioactivos preferidos son ésteres de ácido graso de sorbitán polioxietilenados, p. ej., polisorbato 20, 40, 60 u 80. El polisorbato 80 (Tween 80) (p. ej., en una concentración de aproximadamente 0,01% - aproximadamente 0,1%, p. ej., aproximadamente 0,02%, aproximadamente 0,04%, aproximadamente 0,06%, aproximadamente 0,08%, aproximadamente 0,1%) es particularmente útil.
Un liofilizado puede incluir principios activos además del anticuerpo. Por ejemplo, se pueden incluir agentes farmacológicos adicionales, tales como compuestos quimioterápicos. Por ejemplo, se puede incluir metotrexato, y se conoce la inclusión de metotrexato sódico en liofilizados.
El pH de una formulación acuosa de anticuerpo antes de la liofilización puede estar en el intervalo de 4,0-8,0, siendo un pH en el intervalo de aproximadamente 5,5 - aproximadamente 7,4 típico, p. ej., aproximadamente 5,5, aproximadamente 5,6, aproximadamente 5,7, aproximadamente 5,8, aproximadamente 5,9, aproximadamente 6, aproximadamente 6,2, aproximadamente 6,4, aproximadamente 6,6, aproximadamente 6,7, aproximadamente 6,8, aproximadamente 6,9, aproximadamente 7,0, aproximadamente 7,1, aproximadamente 7,2, aproximadamente 7,3, aproximadamente 7,4.
Se dan a conocer liofilizados de anticuerpo que comprenden aproximadamente 25 mg, 50 mg, 75 mg, 150 mg o 300 mg de un anticuerpo anti-IL-17 - preferentemente 75mg - 150 mg (p. ej., 75 mg o 150 mg) de un anticuerpo anti-IL-17. También se dan a conocer liofilizados que comprenden: un anticuerpo contra IL-17, p. ej., secukinumab; un azúcar; un agente tamponante; y un tensioactivo. La composición también puede incluir un agente estabilizante.
También se dan a conocer procesos para preparar un liofilizado, que comprenden los pasos de: (i) preparar una disolución acuosa que comprende un anticuerpo contra IL-17, p. ej., secukinumab, un azúcar, un agente tamponante, un tensioactivo y opcionalmente un agente estabilizante; y (ii) liofilizar la disolución acuosa.
Reconstituidos
Antes de que se pueda administrar un liofilizado a un paciente se debe reconstituir con un reconstituyente líquido (p. ej., un líquido acuoso) para proporcionar una composición líquida (en lo sucesivo en la presente «reconstituido»).
Los liofilizados se pueden reconstituir con diferentes volúmenes (p. ej., 0,25 ml, 0,5 ml, 1,0 ml, 1,5 ml, etc.) de un reconstituyente (p. ej., un reconstituyente acuoso, p. ej., agua). Este paso permite al anticuerpo y otros componentes en el liofilizado redisolverse para dar una disolución que es adecuada para su inyección a un paciente. El volumen de material acuoso utilizado para la reconstitución dicta la concentración de anticuerpo en una composición farmacéutica resultante y también puede determinar la vía de administración. La reconstitución con un volumen de reconstituyente menor que el volumen preliofilización proporciona una composición que está más concentrada que antes de la liofilización. Tal como se menciona anteriormente, los liofilizados de la invención se pueden reconstituir para dar composiciones acuosas con una concentración de anticuerpo anti-IL-17 de al menos aproximadamente 75 mg/ml (o mayor), y el volumen de reconstituyente se seleccionará en consecuencia.
En la presente se dan a conocer reconstituidos que comprenden un anticuerpo anti-IL-17, donde el reconstituido tiene una concentración de anticuerpo de al menos aproximadamente 25 mg/ml, 50 mg/ml, 75 mg/ml, 150 mg/ml o 300 mg/ml - preferentemente 75 mg/ml - 150 mg/ml (p. ej., 75 mg/ml o 150 mg/ml). Idealmente el volumen del reconstituido es pequeño, p. ej., 0,25-2,0 ml, con el fin de facilitar la administración subcutánea del antagonista de IL-17.
Los reconstituyentes típicos para anticuerpos liofilizados incluyen agua o tampón estéril, que contiene opcionalmente un conservante. Si el liofilizado incluye un agente tamponante, entonces el reconstituyente puede incluir un agente tamponante adicional (que puede ser el mismo que o diferente al agente tamponante del liofilizado) o que en lugar de esto puede no incluir agente tamponante (p. ej., API, disolución salina fisiológica). Un reconstituido puede incluir agentes farmacológicos, tales como compuestos quimioterápicos, para facilitar su cosuministro junto con el anticuerpo.
Cuando están presentes, los componentes (i) a (iv) mencionados anteriormente estarán en una concentración suficiente para mantener el anticuerpo anti-IL-17 en forma soluble activa, después de la reconstitución, en condiciones de almacenamiento normales, conservando su aceptabilidad farmacéutica en el momento de su uso.
Además del anticuerpo y agua, los reconstituidos pueden incluir componentes adicionales, derivados del liofilizado y/o el reconstituyente. Tales componentes incluyen, pero no se limitan a, tampones, sales, agentes estabilizantes, glicerol, alcoholes, conservantes, tensioactivos, etc. Se dispone de un análisis exhaustivo de tales ingredientes farmacéuticos en Gennaro (2000) Remington: The Science and Practice of Pharmacy. 20.a edición, ISBN: 0683306472.
Se dan a conocer composiciones farmacéuticas reconstituidas que comprenden: un anticuerpo contra IL-17, p. ej., secukinumab; un azúcar; un agente tamponante; y un tensioactivo. La composición también puede incluir un agente estabilizante. También se dan a conocer procesos para preparar un reconstituido, que comprenden mezclar un liofilizado con un reconstituyente acuoso, donde el liofilizado comprende un anticuerpo contra IL-17, p. ej., secukinumab, un azúcar, un agente tamponante, un tensioactivo y opcionalmente un agente estabilizante.
En la presente se dan a conocer métodos para tratar la artritis reumatoide (AR), que comprenden administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista de IL-17 a un paciente con AR de alto riesgo.
En la presente también se dan a conocer métodos para tratar la artritis reumatoide (AR), que comprenden: a) seleccionar un paciente para el tratamiento sobre la base de que el paciente sea un paciente con AR de alto riesgo; y b) administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista de IL-17 al paciente.
En la presente se dan a conocer métodos para tratar la artritis reumatoide (AR), que comprenden: a) analizar una muestra de un paciente para determinar: i. el factor reumatoide (FR), el anticuerpo anti-proteína citrulinada (AAPC) o FR y AAPC; y ii. la proteína C-reactiva (PCR), una velocidad de eritrosedimentación (VES), o tanto la PCR como una VES; y b) después, administrar al paciente un antagonista de IL-17 al paciente si el paciente es FR+, AAPC , o FR+ y AAPC y el paciente tiene un nivel alto de PCR, una VES alta, o un nivel alto de PCR y una VES alta.
En la presente se dan a conocer métodos para tratar la artritis reumatoide (AR), que comprenden administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista de IL-17 a un paciente, siempre que el paciente se seleccione para el tratamiento sobre la base de que: a) sea FR+, AAPC+, o tanto FR+ como AAPC ; y b) tenga un nivel alto de PCR, una VES alta, o tanto un nivel alto de PCR como una VES alta. En algunos aspectos, el paso de administración comprende: a) administrar el antagonista de IL-17 al paciente durante una pauta de inducción; y b) después administrar el antagonista de IL-17 al paciente durante una pauta de mantenimiento.
En la presente se dan a conocer métodos para tratar la artritis reumatoide (AR), que comprenden: a) administrar a un paciente con AR de alto riesgo tres dosis de aproximadamente 10 mg/kg de un antagonista de IL-17, siendo cada una de las tres dosis suministrada cada dos semanas; y b) después administrar aproximadamente 75 mg -aproximadamente 150 mg del antagonista de IL-17 al paciente cada mes, empezando un mes después del suministro de la tercera dosis intravenosa.
En la presente se dan a conocer pautas terapéuticas para tratar la artritis reumatoide (AR), que comprenden: a) seleccionar un paciente que padece AR basándose en los siguientes criterios; i. el paciente es FR+, AAPC+, o tanto FR+ como AAPC+; y ii. el paciente tiene un nivel alto de PCR, una VES alta, o tanto un nivel alto de PCR como una VES alta; y b) administrar al paciente tres dosis de aproximadamente 10 mg/kg de un antagonista de IL-17, siendo la primera dosis suministrada durante la semana cero, siendo la segunda dosis suministrada durante la semana dos y siendo la tercera dosis suministrada durante la semana cuatro; y c) después administrar al paciente aproximadamente 75 mg - aproximadamente 150 mg del antagonista de IL-17 dos veces al mes, mensualmente, cada dos meses o cada tres meses, empezando durante la semana ocho.
En la presente se dan a conocer antagonistas de IL-17 para su uso en el tratamiento de la artritis reumatoide (AR), caracterizado por que el antagonista de IL-17 se ha de administrar a un paciente con AR de alto riesgo. En la presente se dan a conocer antagonistas de IL-17 para su uso en el tratamiento de la artritis reumatoide (AR), caracterizado por que el antagonista de IL-17 se ha de administrar a un paciente seleccionado para el tratamiento sobre la base de que el paciente sea un paciente con AR de alto riesgo.
En la presente se dan a conocer antagonistas de IL-17 para su uso en el tratamiento de un paciente con AR de alto riesgo. En algunas realizaciones, el paciente con AR de alto riesgo: a) es seropositivo para el factor reumatoide (FR+), el anticuerpo anti-proteína citrulinada (AAPC+), o tanto FR+ como AAPC+; y b) tiene un nivel alto de proteína C-reactiva (PCR), una velocidad de eritrosedimentación (VES) alta, o tanto un nivel alto de PCR como una VES alta, tal como un nivel alto de PCR que es > 10 mg/L según se mide por PCRus o una VES alta que es > 28 mm/h.
En la presente se dan a conocer antagonistas de IL-17 para su uso en el tratamiento de la artritis reumatoide (AR), caracterizado por que el antagonista de IL-17 se ha de administrar a un paciente, siempre que el paciente se seleccione para el tratamiento sobre la base de que: a) sea FR+, AAPC+, o tanto FR+ como AAPC ; y b) tenga un nivel alto de PCR, una VES alta, o tanto un nivel alto de PCR como una VES alta.
En la presente se dan a conocer antagonistas de IL-17 para su uso en el tratamiento de la artritis reumatoide (AR), caracterizado por que el antagonista de IL-17 se ha de: a) administrar a un paciente con AR de alto riesgo como tres dosis de aproximadamente 10 mg/kg, siendo cada una de las tres dosis suministrada cada dos semanas; y b) después administrar al paciente como una dosis de aproximadamente 75 mg - aproximadamente 150 mg cada mes, empezando un mes después del suministro de la tercera dosis intravenosa.
En la presente se dan a conocer antagonistas de IL-17 para su uso en el tratamiento de la artritis reumatoide (AR), caracterizado por que: a) se analiza una muestra del paciente para determinar: i. el factor reumatoide (FR), el anticuerpo anti-proteína citrulinada (AAPC), o FR y AAPC; y ii. la proteína C-reactiva (PCR), una velocidad de eritrosedimentación (VES), o tanto PCR como una VES; y b) el antagonista de IL-17 se administra al paciente si el paciente es FR+, AAPC , o FR+ y AAPC y el paciente tiene un nivel alto de PCR, una VES alta, o un nivel alto de PCR y una VES alta.
En la presente se dan a conocer usos de un antagonista de IL-17 para la fabricación de un medicamento para tratar la AR, caracterizado por que el antagonista de IL-17 se ha de administrar a un paciente con AR de alto riesgo.
En la presente se dan a conocer usos de un antagonista de IL-17 para la fabricación de un medicamento para tratar la AR, caracterizado por que el antagonista de IL-17 se ha de administrar a un paciente con AR de alto riesgo durante una pauta de inducción seguida de una pauta de mantenimiento.
En la presente se dan a conocer composiciones farmacéuticas para tratar la AR, que comprenden como principio activo un antagonista de IL-17, donde el antagonista de IL-17 se ha de administrar a un paciente con AR de alto riesgo.
En la presente se dan a conocer composiciones farmacéuticas para tratar la AR, que comprenden como principio activo un antagonista de IL-17, donde el antagonista de IL-17 se ha de administrar a un paciente con AR de alto riesgo durante una pauta de inducción seguida de una pauta de mantenimiento.
En la presente se dan a conocer pautas terapéuticas para tratar la AR, que comprenden: a) seleccionar un paciente con AR de alto riesgo; b) administrar aproximadamente 10 mg/kg de un antagonista de IL-17 al paciente durante las semanas 0, 2 y 4; y c) después administrar aproximadamente 75 mg - aproximadamente 150 mg del antagonista de IL-17 al paciente mensualmente, empezando la semana 8.
En la presente se dan a conocer métodos para tratar un paciente con AR o un paciente con AR de alto riesgo, que comprenden: a) administrar una molécula que se une a IL-17 a un paciente que lo necesita durante una pauta de inducción que proporciona una concentración en plasma máxima media (Cmáx) de la molécula que se une a IL-17 de aproximadamente 360 pg/ml; y b) después administrar la molécula que se une a IL-17 al paciente durante una pauta de mantenimiento que proporciona: i) una concentración mínima en equilibrio promedio de la molécula que se une a IL-17 de entre aproximadamente 8 pg/ml - aproximadamente 30 pg/ml; y/o ii) un ABC tau media en equilibrio de aproximadamente 331 mg*día/L - aproximadamente 1323 mg*día/L.
En la presente se dan a conocer moléculas que se unen a IL-17 para su uso en el tratamiento de un paciente con AR o un paciente con AR de alto riesgo, caracterizado por que la molécula que se une a IL-17: a) se ha de administrar al paciente durante una pauta de inducción que proporciona una concentración en plasma máxima media (Cmáx) de la molécula que se une a IL-17 de aproximadamente 360 pg/ml; y b) después, se ha de administrar al paciente durante una pauta de mantenimiento que proporciona: i) una concentración mínima en equilibrio promedio de la molécula que se une a IL-17 de entre aproximadamente 8 pg/ml - aproximadamente 30 pg/ml; y/o ii) un ABC tau media en equilibrio de aproximadamente 331 mg*día/L - aproximadamente 1323 mg*día/L.
En la presente se dan a conocer métodos para tratar un paciente con AR de alto riesgo, que comprenden: a) administrar una molécula que se une a IL-17 a un paciente que lo necesita durante una pauta de inducción que proporciona una concentración en plasma máxima media (Cmáx) de la molécula que se une a IL-17 de aproximadamente 401 pg/ml; y b) después administrar la molécula que se une a IL-17 al paciente durante una pauta de mantenimiento que proporciona: i) una concentración mínima en equilibrio promedio de la molécula que se une a IL-17 de aproximadamente 9,4 pg/ml - aproximadamente 31 pg/ml; y/o ii) un ABC tau media en equilibrio de aproximadamente 314 mg*día/L - aproximadamente 1256 mg*día/L.
En la presente se dan a conocer moléculas que se unen a IL-17 para su uso en el tratamiento de la psoriasis, caracterizado por que la molécula que se une a IL-17: a) se ha de administrar al paciente durante una pauta de inducción que proporciona una concentración en plasma máxima media (Cmáx) de la molécula que se une a IL-17 de aproximadamente 401 pg/ml; y b) después, se ha de administrar al paciente durante una pauta de mantenimiento que proporciona: i) una concentración mínima en equilibrio promedio de la molécula que se une a IL-17 de aproximadamente 9,4 pg/ml - aproximadamente 31 pg/ml; y/o ii) un ABC tau media en equilibrio de aproximadamente 314 mg*día/L - aproximadamente 1256 mg*día/L.
En algunas realizaciones, la pauta de mantenimiento proporciona una concentración mínima en equilibrio promedio de la molécula que se une a IL-17 de aproximadamente 9,4 pg/ml - aproximadamente 17,3 pg/ml. En algunas realizaciones, el mantenimiento proporciona una concentración mínima en equilibrio promedio de la molécula que se une a IL-17 de aproximadamente 9,4 pg/ml o aproximadamente 17,3 pg/ml.
En la presente se dan a conocer antagonistas de IL-17 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de la AR, siempre que el paciente se seleccione para el tratamiento sobre la base de que: a) sea FR+, AAPC+, o tanto FR+ como AAPC ; y b) tenga un nivel alto de PCR, una VES alta, o tanto un nivel alto de PCR como una VES alta.
En la presente se dan a conocer antagonistas de IL-17 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la AR en un paciente caracterizado como: a) es FR+, AAPC+, o tanto FR+ como AAPC+; y b) tiene un nivel alto de PCR, una VES alta, o tanto un nivel alto de PCR como una VES alta, donde el medicamento se formula para que comprenda recipientes, conteniendo cada recipiente una cantidad suficiente del antagonista de IL-17 que permita el suministro de al menos aproximadamente 75 mg - aproximadamente 150 mg del antagonista de IL-17 por dosis unitaria.
En la presente se dan a conocer antagonistas de IL-17 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la AR en un paciente caracterizado como: a) es FR+, AAPC+, o tanto FR+ como AAPC+; y b) tiene un nivel alto de PCR, una VES alta, o tanto un nivel alto de PCR como una VES alta, donde el medicamento se formula para que comprenda recipientes, conteniendo cada recipiente una cantidad suficiente del antagonista de IL-17 que permita el suministro de al menos aproximadamente 10 mg/kg por dosis unitaria.
En la presente se dan a conocer antagonistas de IL-17 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la AR en un paciente caracterizado como: a) es FR+, AAPC+, o tanto FR+ como AAPC+; y b) tiene un nivel alto de PCR, una VES alta, o tanto un nivel alto de PCR como una VES alta, donde el medicamento se formula en una dosificación que permita el suministro intravenoso de aproximadamente 10 mg/kg por dosis unitaria.
En la presente se dan a conocer antagonistas de IL-17 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la AR en un paciente caracterizado como: a) es FR+, AAPC+, o tanto FR+ como AAPC+; y b) tiene un nivel alto de PCR, una VES alta, o tanto un nivel alto de PCR como una VES alta, donde el medicamento se formula en una dosificación que permita el suministro subcutáneo de aproximadamente 75 mg - aproximadamente 150 mg del antagonista de IL-17 por dosis unitaria.
En la presente se dan a conocer métodos de prueba in vitro para seleccionar un paciente para el tratamiento de la AR, que comprenden determinar si: i. el paciente es FR+, AAPC+, o tanto FR+ como AAPC+; y ii. el paciente tiene un nivel alto de PCR, una VES alta, o tanto un nivel alto de PCR como una VES alta. En algunos aspectos de los métodos de prueba in vitro que se dan a conocer, el paciente tiene una respuesta terapéutica mejorada a la siguiente pauta: a) administrar al paciente tres dosis de aproximadamente 10 mg/kg de un antagonista de IL-17, siendo la primera dosis suministrada durante la semana cero, siendo la segunda dosis suministrada durante la semana dos y siendo la tercera dosis suministrada durante la semana cuatro; y a) después administrar al paciente aproximadamente 75 mg -aproximadamente 150 mg del antagonista de IL-17 dos veces al mes, mensualmente, cada dos meses o cada tres meses, empezando durante la semana ocho.
En algunos aspectos de los métodos, kits, usos, composiciones farmacéuticas y pautas que se dan a conocer, el paciente con AR de alto riesgo: a) es seropositivo para el factor reumatoide (FR+), el anticuerpo anti-proteína citrulinada (AAPC+), o tanto FR+ como AAPC+; y b) tiene un nivel alto de proteína C-reactiva (PCR), una velocidad de eritrosedimentación (VES) alta, o tanto un nivel alto de PCR como una VES alta, tal como un nivel alto de PCR que es > 10 mg/L según se mide por PCRus o una VES alta que es > 28 mm/h.
En algunos aspectos de los métodos, kits, usos, composiciones farmacéuticas y pautas que se dan a conocer, el paso de administración comprende administrar por vía intravenosa tres dosis de aproximadamente 10 mg/kg del antagonista de IL-17 a dicho paciente, siendo cada una de dichas dosis administrada cada dos semanas. En algunos aspectos, el paso de administración comprende administrar por vía subcutánea dosis de aproximadamente 75 mg -aproximadamente 150 mg del antagonista de IL-17 a dicho paciente, siendo cada una de dichas dosis administrada mensualmente. En algunos aspectos, el paso de administración comprende: a) administrar el antagonista de IL-17 al paciente con AR de alto riesgo durante una pauta de inducción; y b) después administrar el antagonista de IL-17 al paciente durante una pauta de mantenimiento.
En algunos aspectos de los métodos, kits, usos, composiciones farmacéuticas y pautas que se dan a conocer, la pauta de inducción comprende administrar al paciente tres dosis de aproximadamente 10 mg/kg del antagonista de IL-17. En algunos aspectos, la primera dosis de aproximadamente 10 mg/kg se suministra durante la semana cero, la segunda dosis de aproximadamente 10 mg/kg se suministra durante la semana dos y la tercera dosis de aproximadamente 10 mg/kg se suministra durante la semana cuatro.
En algunos aspectos de los métodos, kits, usos, composiciones farmacéuticas y pautas que se dan a conocer, la pauta de mantenimiento comprende administrar al paciente aproximadamente 75 mg - aproximadamente 300 mg del antagonista de IL-17. En algunos aspectos, la pauta de mantenimiento comprende administrar por vía subcutánea al paciente aproximadamente 75 mg - aproximadamente 300 mg del antagonista de IL-17 dos veces al mes, mensualmente, cada dos meses o cada tres meses. En algunos aspectos, la pauta de mantenimiento comprende administrar por vía subcutánea al paciente aproximadamente 75 mg - aproximadamente 150 mg del antagonista de IL-17 dos veces al mes, mensualmente, cada dos meses o cada tres meses, empezando durante la semana ocho. En algunos aspectos, la pauta de mantenimiento comprende administrar por vía subcutánea al paciente aproximadamente 75 mg o aproximadamente 150 mg del antagonista de IL-17 mensualmente, empezando durante la semana ocho.
En algunos aspectos de los métodos, kits, usos, composiciones farmacéuticas y pautas que se dan a conocer, antes de administrar el antagonista de IL-17 el paciente se sometió a un tratamiento de A r previo que comprendía administrar al menos un agente antirreumático seleccionado del grupo constituido por un agente inmunosupresor, un fármaco antirreumático modificador de la enfermedad (FARME), un analgésico, un esteroide, un fármaco antiinflamatorio no esteroide (AINE), un antagonista de citocina, un anabolizante óseo, un inhibidor de la resorción ósea y combinaciones de estos. En algunos aspectos, antes de administrar el antagonista de IL-17 el paciente experimentó una respuesta inadecuada a, había fracasado con o era intolerante al tratamiento con un FARME, un antagonista del TNF alfa o metotrexato.
En algunos aspectos de los métodos, kits, usos, composiciones farmacéuticas y pautas que se dan a conocer, se administra adicionalmente al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un agente antirreumático seleccionado del grupo constituido por un agente inmunosupresor, un FARME, un analgésico, un esteroide, un AINE, un antagonista de citocina, un anabolizante óseo, un inhibidor de la resorción ósea y combinaciones de estos.
En algunos aspectos de los métodos, kits, usos, composiciones farmacéuticas y pautas que se dan a conocer, el antagonista de IL-17 se administra como tres dosis de aproximadamente 10 mg/kg, siendo cada una de dichas dosis administrada cada dos semanas. En algunos aspectos, el antagonista de IL-17 se administra como dosis de aproximadamente 75 mg - aproximadamente 300 mg, siendo cada una de dichas dosis administrada mensualmente.
En algunos aspectos de los métodos, kits, usos, composiciones farmacéuticas y pautas que se dan a conocer, el antagonista de IL-17 se ha de administrar al paciente durante una pauta de inducción y después se administra al paciente durante una pauta de mantenimiento. En algunos aspectos, la pauta de inducción comprende administrar al paciente tres dosis de aproximadamente 10 mg/kg del antagonista de IL-17. En algunos aspectos, la primera dosis de aproximadamente 10 mg/kg se suministra durante la semana cero, la segunda dosis de aproximadamente 10 mg/kg se suministra durante la semana dos y la tercera dosis de aproximadamente 10 mg/kg se suministra durante la semana cuatro.
En algunos aspectos de los métodos, kits, usos, composiciones farmacéuticas y pautas que se dan a conocer, la pauta de mantenimiento comprende administrar al paciente aproximadamente 75 mg - aproximadamente 300 mg del antagonista de IL-17. En algunos aspectos, la pauta de mantenimiento comprende administrar por vía subcutánea al paciente aproximadamente 75 mg - aproximadamente 300 mg del antagonista de IL-17 dos veces al mes, mensualmente, cada dos meses o cada tres meses. En algunos aspectos, la pauta de mantenimiento comprende administrar por vía subcutánea al paciente aproximadamente 75 mg - aproximadamente 150 mg del antagonista de IL-17 dos veces al mes, mensualmente, cada dos meses o cada tres meses, empezando durante la semana ocho. En algunos aspectos, la pauta de mantenimiento comprende administrar por vía subcutánea al paciente aproximadamente 75 mg o aproximadamente 150 mg del antagonista de IL-17 mensualmente, empezando durante la semana ocho.
En algunos aspectos de los métodos, kits, usos, composiciones farmacéuticas y pautas que se dan a conocer, el paciente con AR de alto riesgo: a) es seropositivo para el factor reumatoide (FR+), el anticuerpo anti-proteína citrulinada (AAPC+), o tanto FR+ como AAPC+; y b) tiene un nivel alto de proteína C-reactiva (PCR), una velocidad de eritrosedimentación (VES) alta, o tanto un nivel alto de PCR como una VES alta.
En algunos aspectos de los métodos, kits, usos, composiciones farmacéuticas y pautas que se dan a conocer, la pauta de inducción mantiene la concentración mínima de la molécula que se une a IL-17 por encima de 80 pg/ml durante un periodo de 10 semanas. En algunos aspectos, la pauta de mantenimiento proporciona una concentración mínima en equilibrio promedio de la molécula que se une a IL-17 de aproximadamente 8 pg/ml - aproximadamente 17 pg/ml. En algunos aspectos, el mantenimiento proporciona una concentración mínima en equilibrio promedio de la molécula que se une a IL-17 de aproximadamente 8 pg/ml o aproximadamente 17 pg/ml.
En algunos aspectos de los métodos, kits, usos, composiciones farmacéuticas y pautas que se dan a conocer, el antagonista de IL-17 es una molécula que se une a IL-17 o una molécula que se une al receptor de IL-17. En algunas realizaciones, la molécula que se une a IL-17 o una molécula que se une al receptor de IL-17 es una molécula que se une a IL-17 (p. ej., anticuerpo contra IL-17) seleccionada del grupo constituido por: a) secukinumab; b) un anticuerpo contra IL-17 que se une a un epítopo de IL-17 que comprende Leu74, Tyr85, His86, Met87, Asn88, Val124, Thr125, Pro126, Ile127, Val128, His129; c) un anticuerpo contra IL-17 que se une a un epítopo de IL-17 que comprende Tyr43, Tyr44, Arg46, Ala79, Asp80; d) un anticuerpo contra IL-17 que se une a un epítopo de un homodímero de IL-17 que tiene dos cadenas de proteína IL-17 madura, comprendiendo dicho epítopo Leu74, Tyr85, His86, Met87, Asn88, Val124, Thr125, Pro126, Ile127, Val128, His129 en una cadena y Tyr43, Tyr44, Arg46, Ala79, Asp80 en la otra cadena; e) un anticuerpo contra IL-17 que se une a un epítopo de un homodímero de IL-17 que tiene dos cadenas de proteína IL-17 madura, comprendiendo dicho epítopo Leu74, Tyr85, His86, Met87, Asn88, Val124, Thr125, Pro126, Ile127, Val128, His129 en una cadena y Tyr43, Tyr44, Arg46, Ala79, Asp80 en la otra cadena, donde la molécula que se une a IL-17 tiene una Kd de aproximadamente 100-200 pM, y donde la molécula que se une a IL-17 tiene una semivida in vivo de aproximadamente 4 semanas; y f) un anticuerpo contra IL-17 que comprende un anticuerpo seleccionado del grupo constituido por: i) un domino variable de cadena pesada (Vh) de inmunoglobulina que comprende la secuencia de aminoácidos expuesta como la SEQ ID NO:8; ii) un dominio variable de cadena ligera (Vl) de inmunoglobulina que comprende la secuencia de aminoácidos expuesta como la SEQ ID NO:10; iii) un dominio Vh de inmunoglobulina que comprende la secuencia de aminoácidos expuesta como la SEQ ID NO:8 y un dominio Vl de inmunoglobulina que comprende la secuencia de aminoácidos expuesta como la SEQ ID NO:10; iv) un dominio Vh de inmunoglobulina que comprende las regiones hipervariables expuestas como las SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2 y SEQ ID NO:3; v) un dominio Vl de inmunoglobulina que comprende las regiones hipervariables expuestas como las SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5 y SEQ ID NO:6; vi) un dominio Vh de inmunoglobulina que comprende las regiones hipervariables expuestas como las SEQ ID NO:11, SEQ ID NO:12 y SEQ ID NO:13; vii) un dominio Vh de inmunoglobulina que comprende las regiones hipervariables expuestas como las SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2 y SEQ ID NO:3, y un dominio Vl de inmunoglobulina que comprende las regiones hipervariables expuestas como las SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5 y SEQ ID NO:6; y viii) un dominio Vh de inmunoglobulina que comprende las regiones hipervariables expuestas como las SEQ ID NO:11, SEQ ID NO:12 y SEQ ID NO:13, y un dominio Vl de inmunoglobulina que comprende las regiones hipervariables expuestas como las SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5 y SEQ ID NO:6.
En algunos aspectos de los métodos, kits, usos, composiciones farmacéuticas y pautas que se dan a conocer, la molécula que se une a IL-17 es un anticuerpo humano. En otros aspectos de los métodos, kits, usos, composiciones farmacéuticas y pautas que se dan a conocer, la molécula que se une a IL-17 es secukinumab.
Tal como se utiliza en la presente, la frase «recipiente que contiene una cantidad suficiente del antagonista de IL-17 que permita el suministro de [una dosis designada]» se utiliza con el significado de que un recipiente dado (p. ej., vial, pluma, jeringa) dispone en su interior de un volumen de un antagonista de IL-17 (p. ej., como parte de una composición farmacéutica) que se puede utilizar para proporcionar una dosis deseada. Como ejemplo, si una dosis deseada es de 75 mg, entonces un médico puede utilizar 2 ml de un recipiente que contiene una formulación de anticuerpo contra IL-17 con una concentración de 37,5 mg/ml, 1 ml de un recipiente que contiene una formulación de anticuerpo contra IL-17 con una concentración de 75 mg/ml, 0,5 ml de un recipiente que contiene una formulación de anticuerpo contra IL-17 con una concentración de 150 mg/ml, etc. En cada uno de estos casos, estos recipientes contienen una cantidad suficiente del antagonista de IL-17 que permita el suministro de la dosis de 75 mg deseada.
Tal como se utiliza en la presente, la frase «se formula en una dosificación que permita el suministro [vía de administración] de [una dosis designada]» se utiliza con el significado de que una composición farmacéutica dada se puede utilizar para proporcionar una dosis deseada de un antagonista de IL-17, p. ej., un anticuerpo contra IL-17, p. ej., secukinumab, a través de una vía de administración designada (p. ej., s.c. o i.v.). Como ejemplo, si una dosis subcutánea deseada es de 75 mg, entonces un médico puede utilizar 2 ml de una formulación de anticuerpo contra IL-17 que tiene una concentración de 37,5 mg/ml, 1 ml de una formulación de anticuerpo contra IL-17 que tiene una concentración de 75 mg/ml, 0,5 ml de una formulación de anticuerpo contra IL-17 que tiene una concentración de 150 mg/ml, etc. En cada uno de estos casos, estas formulaciones de anticuerpo contra IL-17 están en una concentración suficientemente alta que permita el suministro subcutáneo del anticuerpo contra IL-17. El suministro subcutáneo normalmente requiere el suministro de volúmenes de menos de aproximadamente 2 ml, preferentemente un volumen de aproximadamente 1ml o menos.
En algunos aspectos, la pauta de inducción comprende la administración de 1, 2, 3, 4, 5, 6 o más dosis i.v. del antagonista de IL-17 (p. ej., secukinumab), p. ej., secukinumab, preferentemente una, dos o tres (de la forma más preferente tres) dosis de secukinumab suministradas cada semana, cada dos semanas, cada tres semanas o cada cuatro semanas (mensualmente). En algunos aspectos, la pauta de inducción comprende la administración de 10 mg/kg i.v. del antagonista de IL-17 (p. ej., secukinumab), p. ej., secukinumab.
Las dosis de inducción del antagonista de IL-17 (p. ej., secukinumab) se pueden administrar como tres infusiones i.v. (p. ej., 10 mg/kg) cada dos semanas, es decir, durante la semana cero (p. ej., el día 1), durante la semana dos (p. ej., aproximadamente el día 15) y durante la semana cuatro (p. ej., aproximadamente el día 29). Las dosis de inducción se pueden administrar como tres infusiones i.v. (p. ej., 10 mg/kg) cada tres semanas, es decir, durante la semana cero (p. ej., aproximadamente el día 1), durante la semana tres (p. ej., aproximadamente el día 22) y durante la semana seis (p. ej., aproximadamente el día 43). Las dosis de inducción se pueden administrar como tres infusiones i.v. (p. ej., 10 mg/kg) cada cuatro semanas (mensualmente), es decir, durante la semana cero (p. ej., aproximadamente el día 1), durante la semana cuatro (p. ej., aproximadamente el día 29) y durante la semana ocho (p. ej., aproximadamente el día 57).
Las dosis de inducción del antagonista de IL-17 (p. ej., secukinumab) se pueden administrar como dos infusiones i.v. (p. ej., 10 mg/kg) cada dos semanas, es decir, durante la semana cero (aproximadamente el día 1) y durante la semana dos (p. ej., aproximadamente el día 15). Las dosis de inducción se pueden administrar como dos infusiones i.v. (p. ej., 10 mg/kg) cada tres semanas, es decir, durante la semana cero (p. ej., aproximadamente el día 1) y durante la semana tres (p. ej., aproximadamente el día 22).
Las dosis de inducción se pueden administrar como dos infusiones i.v. (p. ej., 10 mg/kg) cada cuatro semanas (mensualmente), es decir, durante la semana cero (p. ej., aproximadamente el día 1) y durante la semana cuatro (p. ej., aproximadamente el día 29).
Las dosis de inducción del antagonista de IL-17 (p. ej., secukinumab) se pueden administrar como una única infusión de dosis alta, p. ej., 30 mg/kg.
En algunos aspectos, la pauta de inducción comprende la administración de 1,2, 3, 4, 5, 6 o más dosis s.c. diarias o semanales del antagonista de IL-17 (p. ej., secukinumab), preferentemente de tres a cinco (p. ej., cuatro) dosis semanales de secukinumab. La dosificación de inducción que se puede administrar a diario o semanalmente es de aproximadamente 75 mg - aproximadamente 300 mg del antagonista de IL-17 (p. ej., secukinumab) suministrados s.c. (p. ej., aproximadamente 75 mg - aproximadamente 150 mg, p. ej., aproximadamente 75 mg o aproximadamente 150 mg).
En algunos aspectos, la pauta de inducción comprende la administración de dosis s.c. diarias del antagonista de IL-17 (p. ej., secukinumab), p. ej., dosis s.c. diarias de secukinumab (p. ej., aproximadamente 75 mg - aproximadamente 300 mg, p. ej., aproximadamente 75 mg - aproximadamente 150 mg, p. ej., aproximadamente 75 mg o aproximadamente 150 mg), suministradas los días 1-7. En algunas realizaciones, la pauta de inducción comprende la administración de dosis s.c. semanales del antagonista de IL-17 (p. ej., secukinumab), p. ej., dosis s.c. semanales de secukinumab, suministradas durante la semana cero, uno, dos y tres.
En otras realizaciones, la(s) dosis de secukinumab administradas a un sujeto pueden ser mayores y más frecuentes (es decir, semanales durante el primer mes de tratamiento) durante una pauta de inducción y posteriormente el paciente se puede mantener en una dosis menor.
En algunas realizaciones, la pauta de mantenimiento comprende administrar al paciente por vía subcutánea aproximadamente 75 mg o aproximadamente 150 mg de la molécula que se une a IL-17 si el paciente pesa menos de 90 kg. En algunas realizaciones, la pauta de mantenimiento comprende administrar al paciente por vía subcutánea aproximadamente 150 mg o aproximadamente 300 mg de la molécula que se une a IL-17 si el paciente tiene un peso mayor o igual a 90 kg.
En algunos aspectos, para una pauta de mantenimiento, se puede proporcionar una dosis del antagonista de IL-17 (p. ej., secukinumab) dos veces al mes (es decir, cada dos semanas, bimensualmente o cada dos semanas, es decir, aproximadamente cada 14 días), cada mes (es decir, cada 4 semanas, es decir, aproximadamente cada 28 días), cada dos meses (es decir, cada dos meses o cada 8 semanas, es decir, aproximadamente cada 56 días) o cada tres meses (es decir, cada 12 semanas, es decir, aproximadamente cada 84 días). Tal como se utiliza en la presente, la fecha de la primera dosis de una pauta de mantenimiento se medirá desde la dosis final de la pauta de inducción. Por tanto, como ejemplo, si la dosis final de la pauta de inducción se proporciona durante la semana cuatro, entonces se puede suministrar una primera dosis como parte de una pauta de mantenimiento bimensual durante la semana seis (aproximadamente el día 43), se puede suministrar una primera dosis como parte de una pauta de mantenimiento mensual durante la semana ocho (aproximadamente el día 57), se puede suministrar una primera dosis como parte de una pauta de mantenimiento cada dos meses durante la semana doce (aproximadamente 85 días), se puede suministrar una primera dosis como parte de una pauta de mantenimiento cada tres meses durante la semana dieciséis (aproximadamente 113 días), etc. En algunos aspectos, la primera dosis de la pauta de mantenimiento se suministra cada mes (mensualmente, aproximadamente cada cuatro semanas), empezando un mes (es decir, aproximadamente cuatro semanas) después del suministro de una dosis de inducción (p. ej., inducción s.c. o i.v.) final. En algunos aspectos, la primera dosis de la pauta de mantenimiento se suministra cada mes (mensualmente, aproximadamente cada cuatro semanas), empezando un mes (es decir, aproximadamente cuatro semanas) después del suministro de una tercera dosis de inducción i.v.
En algunos aspectos, la pauta de mantenimiento comprende administrar el antagonista de IL-17 (p. ej., secukinumab), p. ej., aproximadamente 75 mg - aproximadamente 300 mg (p. ej., aproximadamente 75 mg - aproximadamente 150 mg, p. ej., aproximadamente 75 mg o aproximadamente 150 mg) suministrados bimensualmente, mensualmente, cada dos meses o cada tres meses. En algunas realizaciones, el antagonista de IL-17 (p. ej., secukinumab) se suministra s.c. durante la pauta de mantenimiento. En una realización preferida, se suministra una dosis de mantenimiento mensualmente. En algunos aspectos, se suministra una primera dosis de mantenimiento durante la semana seis (p. ej., aproximadamente el día 43), siete (p. ej., aproximadamente el día 50), ocho (p. ej., aproximadamente el día 57), nueve (p. ej., aproximadamente el día 64), diez (p. ej., aproximadamente el día 71), once (p. ej., aproximadamente el día 78), doce (p. ej., aproximadamente el día 85) o trece (p. ej., aproximadamente el día 92) de la pauta de tratamiento, y después mensualmente (p. ej., aproximadamente cada 4 semanas o aproximadamente cada 28 días) en lo sucesivo. En algunos aspectos, la pauta de mantenimiento comprende administrar por vía subcutánea al paciente aproximadamente 75 mg - aproximadamente 300 mg (p. ej., aproximadamente 75 mg - aproximadamente 150 mg, p. ej., aproximadamente 75 mg o aproximadamente 150 mg) del antagonista de IL-17 (p. ej., secukinumab) dos veces al mes, mensualmente, cada dos meses o cada tres meses, empezando durante la semana cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez, once o doce, preferentemente durante la semana ocho.
Se proporcionan pautas de tratamiento preferidas para tratar pacientes con AR (p. ej., pacientes con AR de alto riesgo) y pacientes con otras artritis inflamatorias, p. ej., espondiloartropatía, espondilitis anquilosante (EA) y artritis psoriásica (APs) en la Tabla 5:
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Tabla 5 Pautas posológicas preferidas para tratar pacientes con AR (p. ej., pacientes con AR de alto riesgo) y pacientes que padecen otras artritis inflamatorias, p. ej., espondiloartropatía, espondilitis anquilosante y artritis psoriásica.
En algunos aspectos, la dosificación del antagonista de IL-17 (p. ej., secukinumab) utilizada en las pautas de inducción y/o mantenimiento que se dan a conocer (según sea el caso) se basa en el peso del paciente (p. ej., el que un paciente pese más o menos de 75 kg, 80 kg, 85 kg, 90 kg, 95 kg, 100 kg, 105 kg, etc. se puede utilizar para definir una dosificación del antagonista de IL-17, p. ej., secukinumab, para su suministro al paciente). En un aspecto, se administran al paciente aproximadamente 75 mg o aproximadamente 150 mg (p. ej., suministrados s.c.) si el paciente tiene un peso menor o igual a aproximadamente 80 kg. En un aspecto, se administran al paciente aproximadamente 75 mg o aproximadamente 150 mg (p. ej., suministrados s.c.) si el paciente tiene un peso menor o igual a aproximadamente 90 kg. En un aspecto, se administran al paciente aproximadamente 75 mg o aproximadamente 150 mg (p. ej., suministrados s.c.) si el paciente tiene un peso menor o igual a aproximadamente 100 kg. En otra realización, se administran al paciente aproximadamente 150 mg o aproximadamente 300 mg (p. ej., suministrados s.c.) si el paciente pesa más de aproximadamente 80 kg. En otro aspecto, se administran al paciente aproximadamente 150 mg o aproximadamente 300 mg (p. ej., suministrados s.c.) si el paciente pesa más de aproximadamente 90 kg. En otro aspecto, se administran al paciente aproximadamente 150 mg o aproximadamente 300 mg (p. ej., suministrados s.c.) si el paciente pesa más de aproximadamente 100 kg.
Se entenderá que se puede requerir el aumento escalonado de la dosis (p. ej., durante la fase de inducción y/o mantenimiento) para ciertos pacientes, p. ej., pacientes que presentan una respuesta inadecuada al tratamiento con el antagonista de IL-17 (p. ej., secukinumab). Por tanto, las dosis s.c. del antagonista de IL-17 (p. ej., secukinumab) pueden ser mayores de aproximadamente 75 mg a aproximadamente 300 mg s.c., p. ej., aproximadamente 80 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 125 mg, aproximadamente 175 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 350 mg, aproximadamente 400 mg, etc.; de forma similar, las dosis i.v. pueden ser mayores de aproximadamente 10 mg/kg, p. ej., aproximadamente 11 mg/kg, 12 mg/kg, 15 mg/kg, 20 mg/kg, 25 mg/kg, 30 mg/kg, 35 mg/kg, etc. También se entenderá que también se puede requerir la reducción de la dosis (p. ej., durante la fase de inducción y/o mantenimiento) para ciertos pacientes, p. ej., pacientes que presentan acontecimientos adversos o una respuesta adversa al tratamiento con el antagonista de IL-17 (p. ej., secukinumab). Por tanto, en ciertos aspectos, las dosis del antagonista de IL-17 (p. ej., secukinumab) pueden ser menores de aproximadamente 75 mg a aproximadamente 300 mg s.c., p. ej., aproximadamente 25 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 80 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 125 mg, aproximadamente 175 mg, aproximadamente 200 mg, 250 mg, etc.; de forma similar, las dosis i.v. pueden ser menores de aproximadamente 10 mg/kg, p. ej., aproximadamente 9 mg/kg, 8 mg/kg, 5 mg/kg, 4 mg/kg, 3 mg/kg, 2 mg/kg, 1 mg/kg, etc.
En algunos aspectos de los métodos, usos, composiciones farmacéuticas, kits y pautas terapéuticas anteriores, un nivel de PCR de > aproximadamente 3 mg/L (p. ej., 3 mg/L), > aproximadamente 5 mg/L (p. ej., 5 mg/L), > aproximadamente 10 mg/L (p. ej., 10 mg/L), > aproximadamente 15 mg/L (p. ej., 15 mg/L) se considera un nivel alto de PCR. En algunos aspectos de este tipo, un nivel de PCR de > 200 nmol/L o > 240 nmol/L se considera un nivel alto de PCR, un nivel de PCR mayor o igual (>) a aproximadamente 10 mg/L (p. ej., 10 mg/L), p. ej., según se mide mediante un ensayo de PCR ultrasensible, se considera un nivel alto de PCR, o un nivel alto de PCR es > aproximadamente 10 mg/L, > aproximadamente 20 mg/L o > aproximadamente 30 mg/L.
En algunos aspectos de los métodos, usos, composiciones farmacéuticas, kits y pautas terapéuticas anteriores, se puede determinar una «VES alta» basándose en la siguiente regla: VES máxima normal (mm/h) < (Edad (años) 10 (si es mujer))/2. Como consecuencia, una «VES alta» > (Edad (años) 10 (si es mujer))/2. Una «VES alta» se puede determinar basándose en la siguiente regla: VES máxima normal (mm/h) < (Edad (años) 5 (si es mujer))/2. Como consecuencia, una «VES alta» > (Edad (años) 5 (si es mujer))/2. En algunos aspectos, una VES de > 20 mm/h es una VES alta para mujeres. En algunos aspectos, una VES de > 15 mm/h es una VES alta para hombres.
En algunos aspectos, una VES mayor o igual (>) a 28 mm/h es una VES alta.
En algunos aspectos de los métodos, usos, composiciones farmacéuticas, kits y pautas terapéuticas anteriores, un paciente es FR+ si el valor de FR del paciente es mayor de 20 UI/ml o mayor de 30 UI/ml. En algunas realizaciones, un paciente es FR+ si el valor de FR del paciente es mayor de 40 unidades/ml o mayor de 60 unidades/ml, según se mide mediante una prueba de nefelometría. En algunos aspectos, un paciente es FR+ si el título de FR del paciente es mayor de 1:20 o mayor de 1:80, según se mide mediante una prueba de dilución. En algunos aspectos, un paciente es FR+ si el valor de FR del paciente es mayor o igual (>) a 12 kU/L (kiloUnidades/Litro), p. ej., según se mide mediante nefelometría.
En algunos aspectos de los métodos, usos, composiciones farmacéuticas, kits y pautas terapéuticas anteriores, un paciente es AAPC+ si el valor de AAPC del paciente es mayor de 1 U/ml, mayor de 3 U/ml o mayor de 5 U/ml, p. ej., según se determina mediante una prueba ELISA de anti-PCC. En algunos aspectos, un paciente es AAPC+ si el valor de AAPC del paciente es mayor de 20 unidades/ml (20 U).
En la presente también se dan a conocer métodos para tratar la artritis reumatoide (AR), que comprenden: a) administrar (p. ej., administrar por vía subcutánea) a un paciente con AR de alto riesgo cuatro o cinco dosis de aproximadamente 75 mg - aproximadamente 300 mg (p. ej., aproximadamente 75 mg - aproximadamente 150 mg, p. ej., aproximadamente 75 mg o aproximadamente 150 mg) de un antagonista de IL-17, p. ej., molécula que se une a IL-17 (p. ej., anticuerpo contra IL-17 o fragmento de unión a antígeno de este, p. ej., secukinumab) o molécula que se une al receptor de IL-17 (p. ej., anticuerpo contra IL-17 o fragmento de unión a antígeno de este), siendo cada una de las cuatro o cinco dosis suministrada semanalmente; y b) después administrar aproximadamente 75 mg -aproximadamente 300 mg (p. ej., aproximadamente 75 mg - aproximadamente 150 mg, p. ej., aproximadamente 75 mg o aproximadamente 150 mg) del antagonista de IL-17 (p. ej., secukinumab) al paciente dos veces al mes, cada mes, cada dos meses o cada tres meses.
En la presente también se dan a conocer pautas terapéuticas para tratar la AR, que comprenden: a) seleccionar un paciente que padece artritis reumatoide basándose en los siguientes criterios; i.) el paciente es FR+, AAPC+, o tanto FR+ como AAPC+; y ii.) el paciente tiene un nivel alto de PCR, una VES alta, o tanto un nivel alto de PCR como una VES alta; y b) administrar (p. ej., administrar por vía subcutánea) aproximadamente 75 mg - aproximadamente 300 mg (p. ej., aproximadamente 75 mg - aproximadamente 150 mg, p. ej., aproximadamente 75 mg o aproximadamente 150 mg) de un antagonista de IL-17, p. ej., molécula que se une a IL-17 (p. ej., anticuerpo contra IL-17 o fragmento de unión a antígeno de este, p. ej., secukinumab) o molécula que se une al receptor de IL-17 (p. ej., anticuerpo contra IL-17 o fragmento de unión a antígeno de este) al paciente semanalmente durante cuatro o cinco semanas; y c) después administrar (p. ej., administrar por vía subcutánea) aproximadamente 75 mg - aproximadamente 300 mg (p. ej., aproximadamente 75 mg - aproximadamente 150 mg, p. ej., aproximadamente 75 mg o aproximadamente 150 mg) de la molécula que se une a IL-17 al paciente dos veces al mes, cada mes, cada dos meses o cada tres meses.
En la presente se dan a conocer métodos para tratar la artritis reumatoide (AR), que comprenden administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista de IL-17, p. ej., molécula que se une a IL-17 (p. ej., anticuerpo contra IL-17 o fragmento de unión a antígeno de este, p. ej., secukinumab) o molécula que se une al receptor de IL-17 (p. ej., anticuerpo contra IL-17 o fragmento de unión a antígeno de este) a un paciente con AR que presenta unos niveles iniciales de PCR elevados (p. ej., superiores a aproximadamente 10 mg/L, superiores a aproximadamente 20 mg/L, superiores a aproximadamente 30 mg/L).
En la presente se dan a conocer también pautas terapéuticas para tratar la AR, que comprenden: a) seleccionar un paciente que padece artritis reumatoide basándose en los siguientes criterios: i.) el paciente tiene unos niveles iniciales de PCR elevados (p. ej., superiores a aproximadamente 10 mg/L, superiores a aproximadamente 20 mg/L, superiores a aproximadamente 30 mg/L); y b) ya sea i) administrar (p. ej., administrar por vía subcutánea) aproximadamente 75 mg - aproximadamente 300 mg (p. ej., aproximadamente 75 mg - aproximadamente 150 mg, p. ej., aproximadamente 75 mg o aproximadamente 150 mg) de un antagonista de IL-17, p. ej., molécula que se une a IL-17 (p. ej., anticuerpo contra IL-17 o fragmento de unión a antígeno de este, p. ej., secukinumab) o molécula que se une al receptor de IL-17 (p. ej., anticuerpo contra IL-17 o fragmento de unión a antígeno de este) al paciente semanalmente durante cuatro o cinco dosis o ii) administrar (p. ej., administrar i.v.) aproximadamente 10 mg/kg de un antagonista de IL-17, p. ej., molécula que se une a IL-17 (p. ej., anticuerpo contra IL-17 o fragmento de unión a antígeno de este, p. ej., secukinumab) o molécula que se une al receptor de IL-17 (p. ej., anticuerpo contra IL-17 o fragmento de unión a antígeno de este) al paciente cada dos semanas para tres dosis; y c) después administrar (p. ej., administrar por vía subcutánea) aproximadamente 75 mg - aproximadamente 300 mg (p. ej., aproximadamente 75 mg - aproximadamente 150 mg, p. ej., aproximadamente 75 mg o aproximadamente 150 mg) del antagonista de IL-17 (p. ej., secukinumab) al paciente dos veces al mes, cada mes, cada dos meses o cada tres meses, preferentemente mensualmente.
En la presente también se proporcionan métodos para tratar una artritis inflamatoria, que comprenden una pauta de inducción, p. ej., administrar (p. ej., administrar por vía intravenosa) dos o tres dosis de inducción de aproximadamente 10 mg/kg de un antagonista de IL-17, p. ej., molécula que se une a IL-17 (p. ej., anticuerpo contra IL-17 o fragmento de unión a antígeno de este, p. ej., secukinumab) o molécula que se une al receptor de IL-17 (p. ej., anticuerpo contra IL-17 o fragmento de unión a antígeno de este) (preferentemente tres dosis de inducción) a un paciente que padece una artritis, donde la artritis se selecciona del grupo constituido por artritis reumatoide (AR), espondiloartropatía, espondilitis anquilosante (EA) y artritis psoriásica (APs). En algunos aspectos, la primera dosis se suministra durante la semana cero, la segunda dosis se suministra durante la semana dos y la tercera dosis se suministra durante la semana cuatro. En algunos aspectos, la primera dosis se suministra durante la semana cero, la segunda dosis se suministra durante la semana tres y la tercera dosis se suministra durante la semana seis. En algunos aspectos, el método comprende además una pauta de mantenimiento, p. ej., administrar (p. ej., administrar por vía subcutánea) aproximadamente 75 mg - aproximadamente 300 mg (p. ej., aproximadamente 75 mg - aproximadamente 150 mg, p. ej., aproximadamente 75 mg o aproximadamente 150 mg) del antagonista de IL-17 (p. ej., secukinumab) al paciente, donde la molécula que se une a IL-17 se administra al paciente dos veces al mes, mensualmente, cada dos meses o cada tres meses. En algunos aspectos, el paciente es un paciente con AR de alto riesgo, p. ej., seropositivo para el factor reumatoide (FR+), el anticuerpo anti-proteína citrulinada cíclica (AAPC+), o tanto FR+ como AAPC+; y tiene un nivel alto de proteína C-reactiva (PCR), una velocidad de eritrosedimentación (VES) alta, o tanto un nivel alto de PCR como una VES alta). En algunos aspectos, el nivel alto de PCR es > 10 mg/dL. En algunos aspectos, la VES alta es > 28 mm/h. En aspectos adicionales, la artritis inflamatoria se selecciona de artritis reumatoide (AR), espondiloartropatía, espondilitis anquilosante y artritis psoriásica. En alguna realización, el paciente padece AR. En realizaciones adicionales, el paciente con AR es un paciente con AR de alto riesgo. En aspectos adicionales, el paciente con AR de alto riesgo: a) es seropositivo para el factor reumatoide (FR+), el anticuerpo anti-proteína citrulinada (AAPC+), o tanto FR+ como AAPC+; y b) tiene un nivel alto de proteína C-reactiva (PCR), una velocidad de eritrosedimentación (VES) alta, o tanto un nivel alto de PCR como una VES alta.
En algunos aspectos, el antagonista de IL-17, p. ej., molécula que se une a IL-17 (p. ej., anticuerpo contra IL-17 o fragmento de unión a antígeno de este, p. ej., secukinumab) o molécula que se une al receptor de IL-17 (p. ej., anticuerpo contra IL-17 o fragmento de unión a antígeno de este) se utiliza en combinación con metotrexato para el tratamiento de pacientes adultos con artritis reumatoide de moderada a intensamente activa que han experimentado una respuesta inadecuada a una o más terapias con un antagonista de TNF. En algunos aspectos, el antagonista de IL-17 (p. ej., secukinumab) se utiliza solo o en combinación con metotrexato u otros fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FARME) para reducir signos y síntomas (p. ej., inflamación, movimiento restringido), inducir una respuesta clínica significativa, inhibir la evolución del daño estructural y mejorar la función física en pacientes adultos con una enfermedad de moderada a intensamente activa. En algunos aspectos, el antagonista de IL-17 (p. ej., secukinumab) se utiliza solo o en combinación con metotrexato para reducir signos y síntomas, inducir una respuesta clínica significativa, inhibir la evolución del daño estructural y mejorar la función física en pacientes con artritis reumatoide (AR) de moderada a intensamente activa. En algunos aspectos, el antagonista de IL-17 (p. ej., secukinumab) se utiliza en combinación con metotrexato, para reducir signos y síntomas, inhibir la evolución del daño estructural y mejorar la función física en pacientes con artritis reumatoide de moderada a intensamente activa. En algunos aspectos, el antagonista de IL-17 (p. ej., secukinumab) se utiliza para el tratamiento de adultos con artritis reumatoide (AR) de moderada a intensamente activa. En algunos aspectos, el antagonista de IL-17 (p. ej., secukinumab) se utiliza para tratar la artritis reumatoide (AR) de moderada a intensamente activa en adultos, en combinación con metotrexato. En algunos aspectos, el antagonista de IL-17 (p. ej., secukinumab) se utiliza para reducir signos y síntomas, y ralentizar la evolución del daño estructural en la artritis reumatoide de moderada a intensamente activa, en pacientes que han fracasado con 1 o más fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FARME). En algunos aspectos, el antagonista de IL-17 (p. ej., secukinumab) se utiliza como monoterapia o concomitantemente con fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FARME) para reducir signos y síntomas, inducir una respuesta clínica significativa, inhibir la evolución del daño estructural y mejorar la función física en pacientes adultos con artritis reumatoide de moderada a intensamente activa. En algunas realizaciones, el antagonista de IL-17 (p. ej., secukinumab) se utiliza solo o en combinación con metotrexato u otros FARME para tratar pacientes adultos con artritis reumatoide de moderada a intensamente activa que han experimentado una respuesta inadecuada a una o más terapias con un antagonista de TNF.
Politerapias para el tratamiento de la artritis
Al poner en práctica los métodos de tratamiento o usos de la presente divulgación, se administra una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista de IL-17, p. ej., molécula que se une a IL-17 (p. ej., anticuerpo contra IL-17 o fragmento de unión a antígeno de este, p. ej., secukinumab) o molécula que se une al receptor de IL-17 (p. ej., anticuerpo contra IL-17 o fragmento de unión a antígeno de este) a un sujeto, p. ej., un mamífero (p. ej., un ser humano). Se puede administrar un antagonista que se une a IL-17 (p. ej., secukinumab) de acuerdo con el método de la divulgación ya sea solo o en combinación con otros agentes y terapias para tratar la AR, p. ej., en combinación con al menos un agente antirreumático, tal como un agente inmunosupresor, un fármaco antirreumático modificador de la enfermedad (FARME), un analgésico, un esteroide, un fármaco antiinflamatorio no esteroide (AINE), un antagonista de citocina, un anabolizante óseo, un inhibidor de la resorción ósea y combinaciones de estos (p. ej., terapias duales y triples). Cuando se coadministra con uno o más agentes adicionales, un antagonista de IL-17 (p. ej., secukinumab) se puede administrar ya sea de forma simultánea con el otro agente, o de forma secuencial. Si se administra de forma secuencial, el médico responsable decidirá la secuencia apropiada de administración del antagonista de IL-17 (p. ej., secukinumab) en combinación con otros agentes.
Los fármacos antiinflamatorios no esteroides y agentes para el control del dolor útiles en combinación con el antagonista de IL-17 (p. ej., secukinumab) para el tratamiento de pacientes con AR, p. ej., pacientes con AR de alto riesgo, incluyen, derivado del ácido propiónico, derivado del ácido acético, derivados del ácido enólico, derivados del ácido fenámico, inhibidores de Cox, p. ej., lumiracoxib, ibuprofeno, fenoprofeno, ketoprofeno, flurbiprofeno, oxaprozina, indometacina, sulindaco, etodolaco, ketorolaco, nabumetona, aspirina, naproxeno, valdecoxib, etoricoxib, MK0966; rofecoxib, acetominofeno, Celecoxib, Diclofenaco, tramadol, piroxicam, meloxicam, tenoxicam, droxicam, lornoxicam, isoxicam, ácido mefanámico, ácido meclofenámico, ácido flufenámico, tolfenamic, valdecoxib, parecoxib, etodolaco, indometacina, aspirina, ibuprofeno, firocoxib.
Los fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FARME) útiles en combinación con el antagonista de IL-17 (p. ej., secukinumab) para el tratamiento de pacientes con AR, p. ej., pacientes con AR de alto riesgo, incluyen, metotrexato (MTX), agentes antipalúdicos (p. ej., hidroxicloroquina y cloroquina), sulfasalazina, Leflunomida, azatioprina, ciclosporina, sales de oro, minociclina, ciclofosfamida, D-penicilamina, minociclina, auranofina, tacrolimús, miocrisina, clorambucilo.
Los biofármacos útiles en combinación con el antagonista de IL-17 (p. ej., secukinumab) para el tratamiento de pacientes con AR, p. ej., pacientes con AR de alto riesgo, incluyen, a DAl IMUMAB (Humira®), ETANERCEPT (Enbrel®), INFLIXIMAB (Remicade®; TA-650), CERTOLIZUMAB PEGOL (Cimzia®; CDP870), GOLIMUMAB (Simponi®; CNTO148), ANAKINRA (Kineret®), RITUXIMAB (Rituxan®; MabThera®), ABATACEPT (Orencia®), TOCILIZUMAB (RoActemra /Actemra®).
Otros biofármacos útiles en combinación con el antagonista de IL-17 (p. ej., secukinumab) para el tratamiento de pacientes con AR, p. ej., pacientes con AR de alto riesgo, incluyen, p. ej., antagonista de integrina (TYSABRI® (natalizumab)), antagonistas de IL-1 (ACZ885 (Ilaris)), Anakinra (Kineret®)), antagonistas de CD4, antagonistas de IL-17 (LY2439821, RG4934, AMG827, SCH900117, R05310074, MEDI-571, CAT-2200), antagonistas de IL-23, antagonistas de IL-20, antagonistas de IL-6, antagonistas de TNF alfa (p. ej., antagonistas de TNF alfa o antagonistas del receptor de TNF alfa, p. ej., pegsunercept, etc.), antagonistas de BLyS (p. ej., Atacicept, Benlysta®/ LymphoStat-B® (belimumab)), inhibidores de P38, antagonistas de CD20 (Ocrelizumab, Ofatumumab (Arzerra®)), antagonistas de Interferón gamma (Fontolizumab).
Los esteroides (p. ej., glucocorticoides) útiles en combinación con el antagonista de IL-17 (p. ej., secukinumab) para el tratamiento de pacientes con AR, p. ej., pacientes con AR de alto riesgo, incluyen, Prednisolona, Prednisona, dexametasona, cortisol, cortisona, hidrocortisona, metilprednisolona, betametasona, triamcinolona, beclometasoma, fludrocotisona, desoxicorticosterona, aldosterona.
Otros agentes útiles en combinación con el antagonista de IL-17 (p. ej., secukinumab) para el tratamiento de pacientes con AR, p. ej., pacientes con AR de alto riesgo, incluyen SB-681323, Rob 803, AZD5672, AD 452, SMP 114, HZT-501, CP-195,543, Doxiciclina, vancomicina, CRx-102, AMG108, pioglitazona, SBI-087, SCIO-469, Cura-100, Oncoxin Viusid, TwHF, PF-04171327, AZD5672, Metoxsaleno, ARRY-438162, Vitamina D - ergocalciferol, Milnaciprán, Paclitaxel, GW406381, rosiglitazona, SC12267 (4SC-101); LY2439821, BTT-1023, ERB-041, ERB-041, KB003, CF101, ADL5859, MP-435, ILV-094, GSK706769, GW856553, ASK8007, MOR103, HE3286, CP-690,550 (tasocitinib), REGN88 (SAR153191), TRU-015, BMS-582949, SBI-087, LY2127399, E-551S-551, H-551, GSK3152314A, RWJ-445380, Tacrolimús (Prograf®), RAD001, rapamune, rapamicina, fostamatinib, Fentanilo, Xo Ma 052, CNTO 136, JNJ 38518168, Imatinib, ATN-103, ISIS 104838, ácido fólico, folato, TNFa-Kinoide, MM-093, colágeno de tipo II, VX-509, AMG 827 70, masitinib (AB1010), LY2127399, ciclosporina, SB-681323, MK0663, NNC 0151-0000-0000, ATN-103, CCX 354-C, CAM3001, LX3305, Cetrorelix, MDX-1342, TMI-005, MK0873, CDP870, Tranilast, CF101, ácido micofenólico (y sus ásteres), VX-702, GLPG0259, SB-681323, BG9924, ART621, LX3305, T-614, Fostamatinib disodio (R935788), CCI-779, ARRY-371797, CDP6038, AMG719, BMS-582949, GW856553, rosiglitazona, CH-4051, CE-224,535, GSK1827771, GW274150, BG9924, PLX3397, TAK-783, INCB028050, LY2127399, LY3009104, R788, Curcumina (Longvida™), Rosuvastatina, PRO283698, AMG 714, MTRX1011A, Maraviroc, MEDI-522, MK0663, STA 5326 mesilato, CE-224,535, AMG108, BG00012, ramiprilo, VX-702, CRx-102, LY2189102, SBI-087, SB-681323, CDP870, Milnaciprán, PD 0360324, PH-797804, AK106-001616, PG-760564, PLA-695, MK0812, ALD518, Cobiprostona, somatropina, vector de genoterapia tgAAC94, MK0359, GW856553, esomeprazol, everolimús, trastuzumab, anabolizantes óseos e inhibidores de la resorción ósea (p. ej., PTH, bisfosfonatos (p. ej., ácido zoledrónico), inhibidores de JAK1 y JAK2, inhibidores de todas las JAK, p. ej., piridona tetracíclica 6 (P6), 325, PF-956980, antagonistas de esclerostina (p. ej., los que se dan a conocer en los documentos WO09047356, WO2000/32773, W02006102070, US20080227138, US20100028335, US 20030229041, WO2005003158, WO2009039175, WO2009079471, WO03106657, WO2006119062, WO08115732, WO2005/014650, WO2005/003158, WO2006/119107, WO2008/061013, WO2008/133722, WO2008/115732, US7592429, US7879322, US7744874 [los anticuerpos anti-esclerostina preferidos y fragmentos de unión a antígeno de estos para su uso en los métodos, composiciones farmacéuticas, kits y usos que se dan a conocer se encuentran en el documento WO09047356 (equivalente al documento US7879322), el documento WO06119107 (equivalente a los documentos US7872106 y US 7592429) y el documento WO08115732 (equivalente al documento US7744874]), denosumab, antagonistas de IL-6, antagonistas de CD20, antagonistas de CTLA4, antagonistas de IL-17, antagonistas de IL-8, antagonistas de IL-21, antagonista de IL-22, antagonistas de integrina (Tysarbri® (natalizumab)), antagonistas de escleronstina, antagonistas de VGEF, antagonistas de CXCL, antagonistas de MMP, antagonistas de defensina, antagonistas de IL-1 (que incluyen antagonistas de IL-1 beta) y antagonistas de IL-23 (p. ej., señuelos de receptores, anticuerpos antagonistas, etc.).
En algunos aspectos, el antagonista de IL-17 (p. ej., secukinumab) se administra en combinación con al menos un agente antirreumático seleccionado del grupo constituido por un agente inmunosupresor, un FARME, un analgésico, un esteroide, un AINE, un antagonista de citocina, un anabolizante óseo, un inhibidor de la resorción ósea y combinaciones de estos. En algunas realizaciones, el antagonista de IL-17 (p. ej., secukinumab) se administra en combinación con un antagonista de TNF, un FARME (p. ej., MTX, p. ej., dosis semanales de 7,5 -30 mg)), un esteroide o combinaciones de estos.
Un experto será capaz de reconocer las dosificaciones apropiadas de los agentes anteriores para su cosuministro con el antagonista de IL-17 (p. ej., secukinumab).
Kits y artículos de fabricación
En la presente se dan a conocer kits (es decir, un artículo de fabricación) útiles para proporcionar un antagonista de IL-17, p. ej., molécula que se une a IL-17 (p. ej., anticuerpo contra IL-17 o fragmento de unión a antígeno de este, p. ej., secukinumab) o molécula que se une al receptor de IL-17 (p. ej., anticuerpo contra IL-17 o fragmento de unión a antígeno de este), para el tratamiento de la AR. Tales kits pueden comprender un antagonista de IL-17 (p. ej., secukinumab) (p. ej., en forma líquida o liofilizada) o una composición farmacéutica que comprende el antagonista de IL-17 (p. ej., secukinumab). Además, tales kits pueden comprender medios para administrar el antagonista de IL-17 (p. ej., secukinumab) (p. ej., una jeringa o una pluma precargada) e instrucciones para su uso. Estos kits pueden contener agentes terapéuticos adicionales (descritos ut supra) para tratar la AR, p. ej., para su suministro en combinación con el antagonista de IL-17 (p. ej., secukinumab) adjunto.
En la presente se dan a conocer kits que comprenden: a) un antagonista de IL-17, p. ej., molécula que se une a IL-17 (p. ej., anticuerpo contra IL-17 o fragmento de unión a antígeno de este, p. ej., secukinumab) o molécula que se une al receptor de IL-17 (p. ej., anticuerpo contra IL-17 o fragmento de unión a antígeno de este); b) instrucciones para administrar el antagonista de IL-17 (p. ej., secukinumab), a un paciente con AR de alto riesgo; c) medios para administrar el antagonista de IL-17 (p. ej., secukinumab) al paciente; y d) opcionalmente, una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un agente antirreumático seleccionado del grupo constituido por un agente inmunosupresor, un fármaco antirreumático modificador de la enfermedad (FARME), un analgésico, un esteroide, un fármaco antiinflamatorio no esteroide (AINE), un antagonista de citocina, un anabolizante óseo, un inhibidor de la resorción ósea y combinaciones de estos. En algunos aspectos, el paciente con AR de alto riesgo: a) es FR+, AAPC+ o tanto FR+ como AAPC+; y b) tiene un nivel alto de PCR, una VES alta o tanto un nivel alto de PCR como una VES alta.
En la presente se dan a conocer kits que comprenden: a) un antagonista de IL-17, p. ej., molécula que se une a IL-17 (p. ej., anticuerpo contra IL-17 o fragmento de unión a antígeno de este, p. ej., secukinumab) o molécula que se une al receptor de IL-17 (p. ej., anticuerpo contra IL-17 o fragmento de unión a antígeno de este) o una composición farmacéutica que comprende un antagonista de IL-17, para su uso en el tratamiento de la artritis reumatoide (AR) en un paciente; e b) instrucciones que describen cómo administrar dicha composición farmacéutica al paciente, donde el paciente se caracteriza por: i) ser FR+, AAPC+, o tanto FR+ como AAPC ; y ii) tener un nivel alto de PCR, una VES alta, o tanto un nivel alto de PCR como una VES alta.
En la presente también se dan a conocer métodos de prueba in vitro para seleccionar un paciente para el tratamiento de la AR, que comprenden determinar si: i. el paciente es FR+, AAPC+, o tanto FR+ como AAPC+; y ii. el paciente tiene un nivel alto de PCR, una VES alta, o tanto un nivel alto de PCR como una VES alta. En algunos aspectos del método de prueba, se espera que el paciente experimente una respuesta terapéutica mejorada a la siguiente pauta: a) ya sea i) administrar al paciente tres dosis de aproximadamente 10 mg/kg de un antagonista de IL-17, p. ej., molécula que se une a IL-17 (p. ej., anticuerpo contra IL-17 o fragmento de unión a antígeno de este, p. ej., secukinumab) o molécula que se une al receptor de IL-17 (p. ej., anticuerpo contra IL-17 o fragmento de unión a antígeno de este), siendo la primera dosis suministrada durante la semana cero, siendo la segunda dosis suministrada durante la semana dos y siendo la tercera dosis suministrada durante la semana cuatro o ii) administrar al paciente dosis semanales de aproximadamente 75 mg o aproximadamente 150 mg de un antagonista de IL-17, p. ej., molécula que se une a IL-17 (p. ej., anticuerpo contra IL-17 o fragmento de unión a antígeno de este, p. ej., secukinumab) o molécula que se une al receptor de IL-17 (p. ej., anticuerpo contra IL-17 o fragmento de unión a antígeno de este) para cuatro o cinco (preferentemente cinco) dosis; y b) después administrar al paciente aproximadamente 75 mg -aproximadamente 300 mg del antagonista de IL-17 dos veces al mes, mensualmente, cada dos meses o cada tres meses (preferentemente mensualmente), empezando durante la semana ocho. Estos métodos in vitro se pueden llevar a cabo en muestras biológicas (p. ej., sangre, cartílago, hueso, suero, etc.) extraídas del paciente y se pueden utilizar para determinar el modo o plan de tratamiento para un paciente particular, p. ej., bien administrar el antagonista de IL-17 al paciente (solo o en combinación con otro compuesto, p. ej., tal como metotrexato) o bien elegir terapias alternativas (p. ej., tratamiento anti-TNF).
Métodos de diagnóstico y métodos para producir una forma transm isible de información
En la presente se dan a conocer métodos para determinar (predecir) la probabilidad de que un paciente con AR responda favorablemente (p. ej., reducción de síntomas y signos, reducción del daño articular, calidad de vida mejorada, etc.) al tratamiento con un antagonista de IL-17, p. ej., molécula que se une a IL-17 (p. ej., anticuerpo contra IL-17 o fragmento de unión a antígeno de este, p. ej., secukinumab) o molécula que se une al receptor de IL-17 (p. ej., anticuerpo contra IL-17 o fragmento de unión a antígeno de este). Tales métodos ayudarán a los médicos a determinar un plan de tratamiento para un paciente con AR particular.
En la presente también se dan a conocer métodos para determinar la probabilidad de que un paciente con AR responda al tratamiento con un antagonista de IL-17, p. ej., molécula que se une a IL-17 (p. ej., anticuerpo contra IL-17 o fragmento de unión a antígeno de este, p. ej., secukinumab) o molécula que se une al receptor de IL-17 (p. ej., anticuerpo contra IL-17 o fragmento de unión a antígeno de este), que comprenden analizar una muestra del paciente para determinar: a) el factor reumatoide (FR), el anticuerpo anti-proteína citrulinada (AAPC), o FR y AAPC; y b) la proteína C-reactiva (PCR), una velocidad de eritrosedimentación (VES), o tanto la PCR como una VES, donde el paciente es probable que responda al tratamiento de la AR con el antagonista de IL-17 (p. ej., secukinumab) si el paciente es FR+, AAPC , o FR+ y AAPC ; y el paciente tiene un nivel alto de PCR, una VES alta, o un nivel alto de PCR y una VES alta entonces el paciente. En algunos aspectos, antes del paso de analizar, primero se obtiene una muestra del paciente (p. ej., extrayendo sangre u otro tejido biológico del paciente).
En la presente también se dan a conocer métodos para predecir la probabilidad de que un paciente con AR responda al tratamiento con un antagonista de IL-17, p. ej., molécula que se une a IL-17 (p. ej., anticuerpo contra IL-17 o fragmento de unión a antígeno de este, p. ej., secukinumab) o molécula que se une al receptor de IL-17 (p. ej., anticuerpo contra IL-17 o fragmento de unión a antígeno de este) que comprenden determinar si un paciente: a) es FR+ y/o AAPC; y 2) tiene un nivel alto de PCR y/o una VES alta, donde el paciente tiene una mayor probabilidad de responder al tratamiento con el antagonista de IL-17 si el paciente es FR+, AAPC , o FR+ y AAPC ; y tiene un nivel alto de PCR, una VES alta, o un nivel alto de PCR y una VES alta. En algunos aspectos, antes del paso de determinar, primero se obtiene una muestra del paciente (p. ej., extrayendo sangre u otro tejido biológico del paciente).
En la presente también se dan a conocer métodos para determinar la probabilidad de que un paciente con AR responda al tratamiento con un antagonista de IL-17, p. ej., molécula que se une a IL-17 (p. ej., anticuerpo contra IL-17 o fragmento de unión a antígeno de este, p. ej., secukinumab) o molécula que se une al receptor de IL-17 (p. ej., anticuerpo contra IL-17 o fragmento de unión a antígeno de este) que comprenden, analizar una muestra de un paciente para determinar el nivel inicial de proteína C-reactiva (PCR), donde el paciente es probable que responda al tratamiento de la AR con el antagonista de IL-17 (p. ej., secukinumab) si el paciente tiene una PCR inicial elevada. En algunos aspectos, antes del paso de analizar, primero se obtiene una muestra del paciente (p. ej., extrayendo sangre u otro tejido biológico del paciente).
Para estos métodos de diagnóstico y pronóstico, se puede analizar una muestra del paciente mediante cualesquiera medios convencionales para detectar el factor (FR, AAPC, PCR, VES) o nivel de factor, p. ej., inmunodifusión radial, electroinmunoensayo, inmunoturbidimetría, inmunotransferencia de Western, inmunotransferencia de Northern, ELISA, métodos turbidimétricos, fluoroinmunoanálisis de polarización, nefelometría de láser, una prueba de aglutinación, una prueba de nefelometría, midiendo la distancia que precipitan los glóbulos rojos en un tubo con el tiempo (p. ej., en el caso de VES), etc. Los términos «analizar» y «determinar» contemplan una transformación de materia, p. ej., una transformación de una muestra biológica, p. ej., una muestra de sangre u otra muestra de tejido, de un estado a otro sometiendo esa muestra a evaluación física. Además, tal como se utilizan en la presente, los términos «analizar» y «determinar» se utilizan con el significado de evaluar y/o medir. La frase «analizar una muestra del paciente para determinar...» y similares se utiliza con el significado de que una muestra se puede analizar (ya sea directa o indirectamente) para determinar ya sea la presencia o la no presencia de un factor dado o para determinar el nivel de un factor particular. Se sobreentenderá que, en una situación en la que la presencia de una sustancia denota una probabilidad y la ausencia de una sustancia denota una probabilidad diferente, entonces se puede utilizar bien la presencia o bien la ausencia de tal sustancia para guiar una decisión terapéutica. En algunos aspectos, antes del tratamiento con el antagonista de IL-17, un médico experto determinará si un paciente es un paciente con AR de alto riesgo.
Normalmente, una vez que se identifica la presencia o ausencia de un factor particular, o el nivel de un factor particular, se puede notificar el resultado a los médicos o psicoterapeutas especializados en genética o pacientes u otros investigadores. Específicamente, el resultado se puede emitir en una forma transmisible de información que se puede comunicar o transmitir a otros investigadores o médicos o psicoterapeutas especializados en genética o pacientes. Una forma de este tipo puede variar y puede ser tangible o intangible. El resultado en lo que respecta a la presencia o ausencia de FR y/o AAPC, y/o el nivel de PCR y/o VES en el individuo evaluado se puede plasmar en informes descriptivos, diagramas, fotografías, cuadros, imágenes u otras formas visuales cualesquiera. Por ejemplo, se pueden utilizar imágenes de electroforesis en gel de productos de RCP en la explicación de los resultados. Los informes y formas visuales se pueden registrar en un medio tangible tal como papeles, medios legibles por ordenador tales como disquetes, discos compactos, etc., o en un medio intangible, p. ej., un medio electrónico en forma de correo electrónico o página web o Internet o red interna. Además, el resultado en lo que respecta a la presencia o ausencia de FR y/o AAPC, y/o el nivel de PCR y/o VES en el individuo evaluado también se puede registrar en forma de sonido y transmitir a través de cualesquiera medios adecuados, p. ej., líneas de cable análogo o digital, cables de fibra óptica, etc., a través del teléfono, fax, teléfono móvil inalámbrico, teléfono por Internet y similares. Todas estas formas (tangibles e intangibles) constituirían una «forma transmisible de información». Por tanto, la información y los datos sobre un resultado de una prueba se pueden producir en cualquier parte del mundo y transmitir a un lugar diferente. Por ejemplo, cuando se lleva a cabo un análisis genotípico en el extranjero, se pueden generar y emitir la información y los datos sobre un resultado de una prueba en una forma transmisible como las que se han descrito anteriormente. El resultado de la prueba en una forma transmisible se puede importar por tanto a los EE. UU. Por consiguiente, la presente divulgación también abarca un método para producir una forma transmisible de información en presencia o ausencia de FR y/o AAPC, y/o el nivel de PCR y/o VES en un individuo.
En la presente se dan a conocer métodos para producir una forma transmisible de información en un paciente que padece AR, que comprenden: a) analizar una muestra del paciente para determinar: i) el factor reumatoide (FR), anticuerpo anti-proteína citrulinada (AAPC), o FR y AAPC; y ii) la proteína C-reactiva (PCR), una velocidad de eritrosedimentación (VES), o tanto la PCR como una VES; y b) plasmar el resultado del paso de analizar en una forma transmisible de información. En algunos aspectos, después del paso de plasmar, un profesional sanitario (p. ej., médico) utiliza la forma transmisible de información para tomar la decisión de prescribir una de las pautas terapéuticas que se dan a conocer en la presente, utilizando los antagonistas de IL-17 que se dan a conocer en la presente. En algunos aspectos, después del paso de plasmar, un profesional sanitario (p. ej., médico) administra un antagonista de IL-17 al paciente si la forma transmisible de información identifica al paciente como un paciente con AR de alto riesgo.
General
Los detalles de una o más realizaciones de la invención y aspectos adicionales de la divulgación se exponen en la descripción adjunta anterior. Aunque se pueden utilizar cualesquiera métodos y materiales similares o equivalentes a los descritos en la presente en la práctica o evaluación de la presente divulgación, los métodos y materiales preferidos se describen ahora. Otras características, objetos y ventajas de la divulgación serán evidentes a partir de la descripción y a partir de las reivindicaciones. En la memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, las formas en singular incluyen las referencias al plural a menos que el contexto dicte claramente lo contrario. A menos que se definan de otro modo, todos los términos técnicos y científicos utilizados en la presente tienen el mismo significado con el que los entiende un experto en la técnica a la que pertenece esta divulgación. Los siguientes Ejemplos se presentan con el fin de ilustrar más detalladamente las realizaciones preferidas de la divulgación. Estos ejemplos no se deben de interpretar de ningún modo como limitantes del alcance del tema sobre pacientes que se da a conocer, que se define mediante las reivindicaciones adjuntas.
Ejemplos
Ejemplo 1: Uso de secukinumab para tratar la artritis reumatoide (AR) (CAIN457F2201)
Ejemplo 1.1 - Diseño del estudio
La población de estudio consiste en un grupo representativo de pacientes (hombres o mujeres que no están embarazadas ni son madres lactantes) de al menos 18 años de edad, que cumplen los criterios de clasificación para la AR del ACR de 1987 revisados durante al menos 3 meses. Se requirió a los pacientes idóneos que presentaran AR activa definida por >6 de 28 articulaciones dolorosas a la palpación y >6 de 28 articulaciones inflamadas, y PCRus >10 mg/L O VES >28 mm/1.a hora (mm/h) en el momento de su distribución aleatoria para garantizar la capacidad de detectar la respuesta al tratamiento utilizando los criterios del ACR. Los candidatos idóneos estuvieron tomando MTX durante al menos 3 meses y en el momento selección estaban siendo tratados con una dosis semanal estable de MTX (>7,5 mg/semana - <25 mg/semana) durante al menos 4 semanas.
Se distribuyeron de forma aleatoria equitativamente pacientes con AR adultos (n=237) que tomaban metotrexato para recibir mensualmente inyecciones s.c. de 25 mg, 75 mg, 150 mg, 300 mg de secukinumab o placebo. Se incluyeron pacientes con una exposición previa a biofármacos en todos los cohortes (18 - 22%). El criterio de valoración primario era la proporción de pacientes que conseguían 20 del American College of Rheumatology (ACR) en la semana 16. En la Semana 20 (Visita 8), los pacientes a los que se les asignó el placebo en la Semana 0 o a los que se les asignó secukinumab pero que no consiguieron una respuesta ACR20 en la Semana 16 se reasignaron para recibir un tratamiento con enmascaramiento doble hasta la Semana 48, con una evaluación de la eficacia final realizada en la Semana 52 y una visita de revisión en la Semana 60, como sigue empezando en la Semana 20 (Figura 1):
• Los pacientes con tratamiento activo que respondían continuaron con su pauta posológica.
• Se cambió el tratamiento de todos los pacientes tratados con placebo por el tratamiento activo con 150 mg s.c. q4sem (mensualmente), independientemente de la actividad patológica.
• Se cambió el tratamiento de todos los pacientes tratados con 25 mg o 75 mg de secukinumab q4sem que no respondían por 150 mg s.c. q4sem.
• Se cambió el tratamiento de los pacientes que no respondían en el grupo de 150 mg por la siguiente dosis más alta: 300 mg s.c. q4sem.
• Todos los pacientes del grupo de 300 mg permanecieron con su dosis respectiva para evaluar si una exposición mayor de 16 semanas inducía una respuesta clínica en estos pacientes.
Las evaluaciones de la eficacia son ACR20, 50, 70 (Felson et al. (1995) Arthritis Rheum; 38(6):727-35) y remisión/respuesta DAS28 (Fransen et al. (2003) Ann Rheum Dis; 62 (Supl. 1): 10; Prevoo et al. (1995) Arthritis Rheum; 38(1):44-48). La variable de la eficacia primaria es la respuesta clínica al tratamiento de acuerdo con una mejoría individual ACR20 en la actividad patológica en la Semana 16. Los resultados se evalúan por la proporción de pacientes que consiguen los criterios de respuesta ACR20 en la Semana 16. Se considerará que un paciente es un paciente que responde de acuerdo con los criterios de ACR20 si él/ella tiene:
A) una mejoría de al menos el 20 % en las dos medidas siguientes:
• recuento de articulaciones dolorosas a la palpación de 28 articulaciones
• recuento de articulaciones inflamadas de 28 articulaciones; y
B) una mejoría de al menos el 20 % en al menos 3 de las 5 medidas siguientes:
• Evaluación del dolor por AR del paciente (EVA de 100 mm)
• Evaluación global de la actividad patológica del paciente (EVA de 100 mm)
• Evaluación global de la actividad patológica del médico (EVA de 100 mm)
• Discapacidad autoevaluada por el paciente (puntación del Health Assessment Questionnaire [HAQ©]) • Proteína de la fase aguda (proteína C-reactiva [PCRus] o velocidad de eritrosedimentación (VES)) Las medidas adicionales incluyen: ACR50 (mejoría del 50 % en el apartado B (anterior) en al menos 3 de las 5 medidas y una mejoría del 50 % en el recuento de articulaciones inflamadas y dolorosas a la palpación) y ACR70 (mejoría del 70 % en el apartado B (anterior) en al menos 3 de las 5 medidas y mejoría del 70 % en el recuento de articulaciones inflamadas y dolorosas a la palpación).
La DAS28 (siglas en inglés de puntuación de actividad patológica - 28) es una medida muy consolidada de la actividad patológica en la AR. La puntuación se calcula mediante una fórmula matemática compleja, que incluye el número de articulaciones dolorosas a la palpación e inflamadas (de un total de 28), la velocidad de eritrosedimentación (VES) o PCRus y la evaluación global de la salud general del paciente (indicada marcando una línea de 100 mm entre muy buena y muy mala). Una puntuación DAS28 superior a 5,1 implica enfermedad activa, menos de 3,2 enfermedad bien controlada y menos de 2,6 remisión.
Con el fin de calcular la DAS28, se necesita información sobre las siguientes variables patológicas:
• El número de articulaciones inflamadas y articulaciones dolorosas a la palpación se debe evaluar utilizando un recuento de 28 articulaciones (dolorosas a la palpación28 e inflamadas28).
• La velocidad de eritrosedimentación (VES) se debe medir en mm/hora.
• Se debe obtener la salud general (SG) o actividad patológica global del paciente medidas en una escala visual analógica (EVA) de 100 mm (ambas son útiles para este fin).
Utilizando estos datos, la DAS28 se puede calcular utilizando la siguiente fórmula:
DAS28 = 0,56 * raíz cuadrada(dolorosas a la palpación28) 0,28 * raíz cuadrada(inflamadas28) 0,70 * ln(VES) 0,014 * SG
Se puede utilizar la proteína C-reactiva (PCR) como una alternativa a VES en el cálculo de la DAS o DAS28, utilizando la siguiente fórmula. La PCR es una medida más directa de la inflamación que VES y es más sensible a los cambios a corto plazo. La producción de PCR se asocia con la evolución radiológica en la Ar y se considera al menos tan válida como la VES para medir la actividad patológica de la AR. Otra ventaja de la determinación de PCR es que el tiempo de espera para el resultado de laboratorio es más corto y que en el caso de estudios multicéntricos se puede utilizar un laboratorio central. Las siguientes fórmulas para calcular la DAS28 utilizando PCR (mg/L) proporcionan buenas estimaciones de los valores de DAS28 originales a nivel grupal.
DAS28-4(pcr) = 0,56*raíz cuadrada(RAD28) 0,28*raíz cuadrada(RAI28) 0,36*ln(PCR+1) 0,014*SG 0,96
RAD28: recuento de articulaciones dolorosas a la palpación de 28; RAI28: recuento de articulaciones inflamadas de 28; y PCR: proteína C-reactiva; SG: salud general en una escala visual analógica de 100mm.
El HAQ© es una medida validada de la discapacidad física y el estado funcional. Tiene cuatro dimensiones: discapacidad, dolor, efectos secundarios farmacéuticos y costes en dólares, aunque, las tres últimas se utilizan raras veces en ensayos clínicos. En este ensayo solamente se utilizó la dimensión de discapacidad. La dimensión de discapacidad consiste en 20 elementos de respuestas múltiples referentes a la dificultad para llevar a cabo ocho actividades comunes de la vida diaria: vestirse y asearse, levantarse, comer, andar, estirarse, higiene personal, agarrar y actividades. Los sujetos eligen entre categorías de cuatro respuestas, que varían de «sin ninguna dificultad» a «incapaz de hacerlo». El Comité de Reumatología del ACR sobre Criterios de Valoración en la AR recomienda el uso de este cuestionario en ensayos clínicos. El HAQ© se puntúa de acuerdo con la recomendación de los diseñadores indicada en el «HAQ PACK» de la Universidad de Stanford, California.
Ejemplo 1.2 - Análisis estadístico
Para evaluar la superioridad de los grupos de tratamiento con secukinumab frentes a los de placebo, se comparó la tasa (proporción) de pacientes que respondían con ACR20 frente al placebo para cada uno de los grupos tratados con secukinumab basándose en un modelo de regresión logística con el tratamiento, centro y DAS28 inicial como covariables. El cambio de DAS28-PCR con respecto al valor inicial se analizó utilizando un modelo de efectos fijos para el análisis de la covarianza (ANCOVA, SAS PROC MIXED) con el tratamiento como efecto principal y corrigiendo las covariables del centro y valor inicial. Todas las pruebas estadísticas para comparaciones por pares de grupos de tratamiento con secukinumab frente al placebo se llevaron a cabo a un nivel de significancia del 5% bilateral. Se utilizó el método de traslación del último dato (LOCF) para valores ausentes para las variables de eficacia. Se produjeron figuras que presentaban la respuesta frente al tiempo o en puntos temporales específicos hasta la Semana 16 (o Semana 52, según fuera apropiado). Cabe destacar que, para las figuras que presentan los resultados hasta la Semana 52, se incluyeron únicamente los datos de pacientes que continuaron en la Semana 24.
Se utilizó el grupo completo de análisis (GCA) para notificar los resultados de eficacia. EL GCA comprendía todos los pacientes a los que se les había asignado el fármaco de estudio. Siguiendo el principio de intención de tratar (ITT, por sus siglas en inglés), los pacientes se analizaron según el tratamiento y el estrato al que se asignaron en la distribución aleatoria.
Ejemplo 1.3 - Resultados de la Semana 16
Las características demográficas y iniciales eran comparables en todos los grupos. Había más pacientes que respondían con ACR20 en la Semana 16 en los grupos de dosis de 75 mg, 150 mg y 300 mg de secukinumab (46,9%, 46,5% y 53,7%, respectivamente) en comparación con el placebo (36,0%) y en comparación con 25 mg de secukinumab (34%) (Figura 2A). Sin embargo, estos resultados no consiguieron significancia estadística debido a un aumento notable e inexplicado en ACR20 en el grupo de placebo entre la Semana 12 (24%) y 16 (36%). Se observaron reducciones relevantes desde un punto de vista clínico en DAS28-PCR en los grupos de tratamiento con 75-300 mg de secukinumab frente al placebo (Figura 5A). Los niveles de PCR sérica en la Semana 16 se redujeron notablemente en los grupos de 75-300 mg de secukinumab frente al placebo (p= 0,0012, 0,0081 y 0,0241) (datos no mostrados). ACR50 y ACR70 mostraron mayores mejorías constantes con dosis de 75-300 mg de secukinumab frente al placebo en 16 semanas (Figuras 3A y 4A). Hubo una reducción promedio de aproximadamente el cuádruple respecto al valor inicial en la puntuación del HAQ© en la semana 16 en los grupos de 150-300 mg en comparación con el placebo (Figura 6A).
Ejemplo 1.4 - Resultados de la Semana 24
En la Semana 24, se mantuvieron las respuestas ACR20 y las respuestas de DAS28-PCR mejoraron aún más en los grupos de 75-300 mg con tratamiento con secukinumab entre la semana 16 y 24. Las puntuaciones de HAQ© bien se mantuvieron o bien redujeron aún más en los grupos de 75 - 300 mg con tratamiento con secukinumab entre la semana 16 y 24. Los grupos de tratamiento con 75 - 300 mg con pacientes que respondían con ACR20 presentaron una mejoría temprana en las puntuaciones de HAQ© con el paso del tiempo hasta la Semana 24, inclusive. Las respuestas ACR50 mejoraron aún más de 19 - 24% (75 mg), 21 - 25% (150 mg) y 19 - 24% (300 mg) en pacientes asignados aleatoriamente al principio a los cohortes de las dosis respectivas, parte de los cuales se sometieron a un aumento escalonado de la dosis en la Semana 20; se observó una mejora similar en las respuestas ACR70 en los grupos de 75 mg - 150 mg. También se puede observar un aumento en la respuesta ACR20/50/70 en los pacientes asignados aleatoriamente al placebo entre la Semana 16 y 24. Se cambió el tratamiento de todos los pacientes tratados con placebo hasta la Semana 16 por 150 mg de secukinumab en la Semana 20.
Ejemplo 1.5 - Resultados de la Semana 52
En lo que respecta a la eficacia de secukinumab con el tiempo, los pacientes que habían respondido en la semana 16 generalmente mantuvieron sus respuestas en términos de ACR 20 (Figura 2C), ACR50 (Figura 3B) y ACR70 (Figura 4B) con las mejores respuestas observadas en el cohorte de pacientes que respondían a 150 mg. Ocurrió lo mismo para las respuestas DAS28-PCR y puntaciones de HAQ que se mantuvieron en los pacientes que respondían en la semana 16 con el tiempo hasta la semana 52, inclusive, de nuevo con las mejores respuestas observadas en el cohorte de pacientes que respondían a 150 mg (Figura. 5B, 6B). Las respuestas ACR20, 50 y 70 en la semana 52 se muestran en la Figura 7 de nuevo con las respuestas más altas para todos estos parámetros en el cohorte de pacientes que respondían a 150 mg.
Los pacientes que habían fracasado con biofármacos eran el 18-22% en cada cohorte al inicio del estudio. De los pacientes expuestos previamente a biofármacos a los que se administraron dosis de 150 mg de secukinumab después de la Semana 20, el 62% (8 de 13) consiguieron una ACR20, el 38% (5 de 13) consiguieron una ACR50 y el 23% consiguieron una ACR 70 en la Semana 52. Esto demuestra que secukinumab es capaz de tratar la AR en pacientes que han fracasado con anti-TNF y otra terapia biológica.
Ejemplo 2: Análisis de un subconjunto de pacientes con AR de alto riesgo en CAIN457F2201
Ejemplo 2.1 - Análisis estadístico
En búsqueda de indicadores predictivos de la respuesta de un paciente con AR al tratamiento con secukinumab, hemos analizado dos de los cuatro criterios puntuables del ACR/EULAR de 2010 (véase la Tabla 1) para determinar cómo (y si) estos criterios pueden afectar la respuesta al tratamiento con secukinumab con datos de la base de datos del ensayo CAIN457F2201. En primer lugar, analizamos la serología para determinar si el paciente es FR y/o anti-PCC (es decir, AAPC ). En segundo lugar, analizamos la presencia de proteínas de la fase aguda para determinar si el paciente tiene un nivel alto de proteína C-reactiva (PCR) y/o una velocidad de eritrosedimentación (VES) alta.
El análisis se realizó principalmente con estadígrafos descriptivos básicos (proporciones para variables de respuestas binarias y promedio para variables continuas) producidos con el tiempo para estudiar las respuestas hasta la Semana 16 (o 52, para pacientes que continuaron en la Semana 24). Se utilizó el método de traslación del último dato (LOCF) para valores ausentes para las variables de eficacia. Se produjeron datos que presentaban la respuesta frente al tiempo o en puntos temporales específicos hasta la Semana 16 (o Semana 52, según fuera apropiado). Cabe destacar que, para los datos que muestran los resultados hasta la Semana 52, se incluyeron únicamente los datos de pacientes que continuaron en la Semana 24.
Ejemplo 2.2 - Análisis de respuestas a secukinumab en pacientes con AR de alto riesgo
El análisis del subgrupo de pacientes con «alto riesgo» (es decir, «pacientes con AR de alto riesgo») para la evolución de la enfermedad (basándose en PCR y/o VES altas, y FR y/o AAPC positivos) mostró resultados prometedores en los pacientes tratados con secukinumab en comparación con los resultados generales del ensayo CAIN457F2201, mientras que las respuestas en el grupo de placebo no mostraron una tendencia a la alza similar. En términos de ACR20, en el GCA, se observó una respuesta del 46,9, 46,5, 53,7 y 36 % en la Semana 16 en los grupos tratados con 75, 150, 300 mg de secukinumab y placebo (Figura 2A y Tabla 6), respectivamente, mientras que en el subgrupo de alto riesgo se observaron respuestas del 48,8, 57,6, 58,1 y 41,0 % en la Semana 16 (Figura 2B y Tabla 6). De forma similar, se observaron unas tasas de respuesta mayores en las Semanas 16 y 52 en el subgrupo de alto riesgo en comparación con el GCA y en otras variables tales como ACR50/70 (Tabla 6), DAS28-PCR (Tabla 7) y HAQ© (datos no mostrados).
Se proporcionan resúmenes de las respuestas en % ACR20/50/70 y DAS28-PCR en las semanas 16 y 52 en el GCA, los pacientes con AR de alto riesgo y los pacientes con AR que no son de alto riesgo en la Tabla 6 (ACR) y Tabla 7 (DAS28-PCR). Se proporcionan una representación gráfica de las respuestas en % ACR20/50/70 y DAS28-PCR en la semana 16 en los pacientes con AR de alto riesgo y los pacientes con AR que no son de alto riesgo en las Figuras 8A y 8B.
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Tabla 6 Respuestas ACR (LOCF) en las semanas 16 y 52 en el GCA, pacientes con AR de alto riesgo y pacientes con AR que no son de alto riesgo.
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Tabla 7: Mediana de cambio para DAS28-VES con respecto al valor inicial en las semanas 16 y 52 en el GCA, pacientes con AR de alto riesgo y pacientes con AR que no son de alto riesgo.
Téngase en cuenta que, para la Tabla 6 y 7, los datos de la semana 52 son presentados por el tratamiento asignado original. Se realizó un ajuste de la dosis para los pacientes que no respondían con ACR20 (y todos los pacientes tratados con placebo) empezando en la semana 16. 18 pacientes de 45 tratados con 25 mg del tratamiento «original» siguieron con una dosis de 25 mg mientras que para 27 pacientes se aumentó la dosis a 150 mg. Asimismo, 23 pacientes de 46 tratados con 75 mg del tratamiento «original» siguieron con una dosis de 75 mg mientras que para 23 se aumentó la dosis a 150 mg. 20 pacientes de 43 tratados con 150 mg del tratamiento «original» siguieron con una dosis de 150 mg y para 23 se aumentó la dosis a 300 mg. Se cambió la dosis de todos los 44 pacientes tratados con placebo del tratamiento «original» por 150 mg y todos los pacientes tratados con 300 mg del tratamiento original siguieron con 300 mg.
Como se puede observar en las Tablas 6 y 7, así como las Figuras 8A y 8B, los pacientes con AR de alto riesgo presentan generalmente una respuesta mejorada a la inhibición de IL-17 en comparación con pacientes con AR que no son de alto riesgo. Al comparar la respuesta ACR20% y ACR50% entre los pacientes con AR de alto riesgo y pacientes con AR que no son de alto riesgo en la semana 16 (Tabla 6 y Figura 8A), se puede observar una respuesta a la dosis en los pacientes con AR de alto riesgo en respuesta a la inhibición de IL-17 por parte de secukinumab. Se observa una respuesta a la dosis similar en la puntuación DAS28-PCR en pacientes con AR de alto riesgo en la semana 16 y 52 (Tabla 7 y Figura 8B). Además, las respuestas ACR20% en la semana 16 en el subgrupo de pacientes con AR de alto riesgo mejoran en todas las dosis de secukinumab superiores a 25 mg en comparación con las repuestas ACR20% observadas en pacientes con AR que no son de alto riesgo (Tabla 6 y Figura 8A). Además, la respuesta para ACR50/70% en las semanas 16 y 52 en pacientes con AR de alto riesgo tratados con 150 mg de secukinumab es más alta que la respuesta para ACR50/70% en pacientes con AR que no son de alto riesgo tratados con la misma dosis de secukinumab. Se observa un resultado similar en la puntación DAS28-PCR para 150 mg de secukinumab en las semanas 16 y para todas las dosis de secukinumab en la semana 52 (Tabla 7 y Figura 8B). Ejemplo 3: Los pacientes con PCR inicial elevada se benefician de secukinumab
Ejemplo 3.1 - Diseño del estudio
Para evaluar la relación dosis-respuesta de las respuestas DAS28 y ACR en la semana 16 por niveles de PCR ultrasensible (us) iniciales altos en pacientes con AR tratados con dosis diferentes de secukinumab en comparación con el placebo.
Tal como se describe previamente, en el estudio CAIN457F2201, se distribuyeron aleatoriamente pacientes con AR adultos (n=237) que tomaban metotrexato para recibir mensualmente inyecciones s.c. de 25 mg, 75 mg, 150 mg, 300 mg de secukinumab o placebo. Evaluamos la relación con la dosis de las respuestas DAS28 y ACR en la semana 16 por niveles de PCRus iniciales diferentes (>0 mg/L, >10 mg/L, >20 mg/L y >30 mg/L).
Ejemplo 3.2 - Resultados
Las características demográficas y iniciales eran comparables en todos los grupos. Se observó una reducción rápida en DAS28-PCR a partir de la semana 2 en pacientes de los grupos de 75 mg, 150 mg, 300 mg de secukinumab. En la semana 12, estos pacientes consiguieron una reducción significativa desde un punto de vista clínico de DAS28 de >1,2 en comparación con los tratados con placebo (P<0,05). Estas respuestas se mantuvieron hasta la semana 16 (Tabla 8). Tal como se puede observar en la Tabla 8 y Figura 9, hay una relación dependiente de la dosis en las respuestas para DAS28-PCR, ACR20 y ACR50 en la semana 16 basada en los niveles de PCRus iniciales para los cohortes con dosis de 150 mg y 300 mg de secukinumab en comparación con los grupos de 25 mg y 75 de secukinumab o placebo. El perfil de toxicidad de secukinumab hasta la semana 20 fue comparable al placebo. La mayoría de los AA fueron leves o moderados en gravedad y no obligaron a dejar de tomar el fármaco de estudio.
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Tabla 8 - Relación dosis-respuesta para DAS28-PCR, ACR20 y ACR50 en la Semana 16 por los niveles de PCR antes de iniciar el tratamiento. Los datos de DAS28-PCR, ACR20 y ACR50 se proporcionan en mediana; N: número de pacientes. «0» = 0 mg/ml, «10» = 10 mg/ml, «20» = 20 mg/ml, «30» = 30 mg/ml.
Los resultados indican que secukinumab proporciona una reducción rápida de la actividad patológica con las mayores mejorías observadas en aquellos pacientes tratados con 150 mg o 300 mg que presentaban indicios de grado alto de inflamación tal como reflejan los niveles de PCRus iniciales. Esto sugiere que secukinumab ofrece beneficios para pacientes con AR incluidos aquellos con factores que los exponen a un alto riesgo de enfermedad progresiva.
Ejemplo 4: Modelación y simulación: Diseño de la pauta de inducción de artritis reumatoide
La relación entre la dosis de secukinumab/pauta, la concentración en plasma de secukinumab y la respuesta ACR20 se modeló utilizando un enfoque PK/PD describiendo los datos longitudinales. Estos modelos se utilizaron para facilitar el diseño de ensayos de Fase III para secukinumab en el tratamiento de la artritis reumatoide.
Ejemplo 4.1 - Métodos
Modelación de la farmacocinética de secukinumab
Para el modelo farmacocinético (PK) (Figura 10), se agruparon datos de varios estudios clínicos (CAIN457A1101, CAIN457A2101, CAIN457A2102, CAIN457A2103, CAIN457A2104, CAIN457A2206, CAIN457A2208, CAIN457A2209 y CAIN457F2201). Se utilizó una estrategia poblacional con un modelo bicompartimental para describir la PK de secukinumab. Los parámetros poblacionales se estimaron junto con sus variancias interindividuales. Los parámetros fueron: volúmenes de distribución V1=2,96 L y V2=2,52 L, aclaramiento de primer orden del primer volumen CL=0,169 L/día, coeficiente de intercambio intercompartimental Q=0,784 L/día, y la velocidad de absorción y biodisponibilidad absoluta para una administración subcutánea fueron KA= 0,192 1 /día y F=76%, respectivamente. El peso corporal se identificó como una covariable en el aclaramiento de secukinumab y los volúmenes.
Modelación de las tasas de pacientes que responden con ACR20 en los grupos de tratamiento con placebo y secukinumab
Para los datos de modelación de ACR20 en pacientes que respondían de forma inadecuada a metotrexato (Tabla 9), se utilizaron datos de dos estudios clínicos (CAIN457A2101 y CAIN457F2201). Las tasas de pacientes que respondían con ACR20 se modelaron utilizando una estrategia de probabilidad de que respondan frente a la concentración para los grupos de placebo y tratados. Se supuso que la tasa de respuesta para ACR20 aumentaba monotónicamente hasta la semana 16 para los grupos de placebo y tratados. La curva de aumento monotónico dependía del logaritmo del tiempo y la raíz cuadrada de la concentración de secukinumab. La ACR20 (LoCF) observada en las semanas 4 (día 29), 8 (día 57), 12 (día 86) y 16 (día 113) se modeló en dos pasos para el placebo y el grupo tratado.
Modelo del perfil temporal de ACR20 para el grupo de placebo
La ACR20 observada en el tiempo ti (i=1,2,3,4 denota la semana 4, 8, 12 y 16) para el paciente j-avo en el grupo de placebo se escribió como:
ACR20üj(ti) ~binomial(1,pü(ti))
Log it(p0(t¡))=a+p log (ti)/log (t4).
Por tanto, el logit de la tasa de respuesta ACR20 en el grupo de placebo en la semana 16 era a p y en el tiempo 0 era -M lo cual corresponde a una probabilidad de responder de 0 en el tiempo cero.
Modelo del perfil temporal de ACR20 para el grupo tratado con secukinumab
La ACR20 observada en el tiempo ti para los pacientes j-avos en el grupo tratado con secukinumab se escribió como: ACR20j(ti) ~binomial(1,p(ti))
Logit(p(ti))= Logit(p0(ti))+Y(ti)h(concj(t¡)), donde h() era la raíz cuadrada de la concentración predicha del modelo individual. Aquí y era el cambio de sensibilidad de la tasa de los pacientes que responden con ACR20 respecto a la concentración en el tiempo ti.
Y(ti) = Y0 log(ti)/log(t4).
Por ende, el efecto de secukinumab fue descrito por Y(ti)h(concj(ti)). Se eligió que la forma funcional Y fuera el log del día de estudio, el mismo que los efectos temporales del placebo, es decir, se supuso una posibilidad proporcional en h(conc).
Se utilizó el método de la ecuación de estimación generalizada para la evaluación y se supuso que la correlación entre pacientes de la respuesta ACR20 observada era simetría compuesta.
Ejemplo 4.2 - Resultados
Ejemplo 4.2.1 - Resultados de la modelación de PK
Como se puede observar en la Figura 10, el modelo predice que se puede conseguir una concentración en plasma de secukinumab más alta utilizando ya sea una pauta de inducción i.v. o s.c. en comparación con sin pauta de inducción. Además, el modelo predice además que una pauta de inducción que utiliza 10 mg/kg de secukinumab suministrados i.v. en las semanas 0, 2 y 4 puede proporcionar una concentración en plasma más alta de secukinumab (y a una velocidad más rápida) que una pauta de inducción que utiliza 300 mg de secukinumab suministrados s.c. en las semanas 0, 1, 2, 3 y 4. Las pautas de inducción s.c. e i.v. modeladas proporcionaron una respuesta mejorada en comparación con una pauta posológica que carece de una pauta de inducción.
Ejemplo 4.2.4 - Resultados de la simulación de ACR20
Los resultados de la modelación de los pacientes que responden para ACR20 se presentan en la Tabla 9. La simulación de ACR20 predice que se puede conseguir una tasa de respuesta ACR20 mayor utilizando ya sea una pauta de inducción i.v. (63%) o s.c. (57%) en comparación con sin pauta de inducción (35%). Asimismo, el modelo predice además que una pauta de inducción que utiliza 10 mg/kg de secukinumab suministrados i.v. en las semanas 0, 2 y 4 puede proporcionar una tasa de respuesta ACR20 mayor que una pauta de inducción que utiliza 300 mg de secukinumab suministrados s.c. en las semanas 0, 1, 2, 3 y 4. Las pautas de inducción s.c. e i.v. modeladas proporcionaron una respuesta mejorada en comparación con una pauta posológica que carece de una pauta de inducción.
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Tabla 9 - Tasas de pacientes que responden con ACR20 simulada.
Ejemplo 5: Secukinumab muestra una buena tolerabilidad y eficacia en el tratamiento de la espondilitis anquilosante activa
Ejemplo 5.1 - Diseño del estudio CAIN457A2209
CAIN457A2209 es un estudio demostrativo preliminar comparativo con placebo, con grupos paralelos, con enmascaramiento doble, aleatorizado, multicéntrico y de fase II en pacientes con EA de moderada a grave. La población de estudio es pacientes de 18-65 años de edad con EA diagnosticada de acuerdo con los criterios de Nueva York modificados, una puntuación de dolor de espalda y dolor nocturno > 4 (escala de 0-10 puntos), una puntuación de BASDAI > 4 (escala de 0-10 puntos) y una respuesta inadecuada al uso actual o previo de al menos un AINE administrado durante un periodo de al menos 3 meses en la dosis recomendada máxima. Se permitió que los pacientes con uso previo de un bloqueador de TNF-a participasen después de periodos de reposo farmacológico apropiados. Se permitió que los pacientes continuaran con tratamiento simultáneo con AINE, metotrexato (MTX), sulfasalazina y prednisolona en dosis estables durante el estudio. Sin embargo, los pacientes con signos de tuberculosis activa se excluyeron.
Se distribuyeron aleatoriamente treinta (30) pacientes en una relación 4:1 para recibir dos infusiones i.v de ya sea 10 mg/kg de secukinumab (AIN457) i.v. o placebo i.v. suministrados con 3 semanas de diferencia. Los pacientes se someterán a farmacovigilancia hasta la semana 28. Se realizó un análisis bayesiano de las tasas de respuesta ASAS20 a AIN457 y placebo en la Semana 6. Las distribuciones anteriores para las tasas de respuesta se especificaron como distribuciones Beta y se supuso la distribución binomial para el número observado de pacientes que respondían en cada grupo. Se utilizó la distribución predictiva de la tasa de respuesta a placebo a partir de un meta-análisis de 8 ensayos aleatorios, comparativos con placebo del tratamiento con anti-TNFalfa en EA como distribución anterior para la tasa de respuesta a placebo. Esta anterior era equivalente a observar 11 de 43 pacientes que respondían (es decir, una tasa de respuesta del 26%). Se utilizó una anterior débil para la tasa de respuesta activa (equivalente a observar 0,5 de 1,5 pacientes que respondían).
El criterio principal de valoración era la proporción de pacientes que conseguían la respuesta 20 del Assessment of Spondylo Arthritisinternational Sooiety (ASAS) en la semana 6.
Ejemplo 5.2 - Resultados
Las características demográficas y iniciales eran comparables entre los grupos. El BASDAI medio (SD) antes de iniciar el tratamiento era 7,1 (1,4) para los pacientes tratados con secukinumab y 7,2 (1,8) para los pacientes tratados con placebo. Tres pacientes tratados con placebo y 2 pacientes tratados con AIN457 abandonaron el estudio antes del criterio principal de valoración, principalmente debido a un efecto terapéutico insatisfactorio. No se disponía de datos de eficacia de 1 paciente debido a un incumplimiento del protocolo después de la distribución aleatoria. En la semana 6, 14 de 23 pacientes tratados con secukinumab que se incluyeron en el análisis de eficacia consiguieron respuestas para ASAS20 frente a 1 de 6 pacientes tratados con placebo (el 61% frente al 17%, probabilidad de diferencia de tratamiento positiva =99,8%, intervalo de credibilidad del 11,5%, 56,3%). Las respuestas ASAS40 y ASAS5/6 de los pacientes tratados con secukinumab fueron el 30% y el 35%, respectivamente, y el cambio de BASDAI (intervalo) medio fue -1,8 (-5,6 a 0,8). En la mayoría de los pacientes que respondían con ASAS20, secukinumab inducía respuestas en menos de una semana de tratamiento. El perfil farmacocinético era el que cabía esperar para un AcM IgG1 y comparable con secukinumab administrado para otras indicaciones.
El criterio principal de valoración de este estudio se alcanzó, ya que secukinumab indujo respuestas ASAS20 significativamente mayores que el placebo en la semana 6. No se observaron señales tempranas de toxicidad en esta población de estudio. Los datos provisionales presentados en la presente sugieren que secukinumab es útil en el tratamiento de la espondilitis anquilosante activa.
Ejemplo 6 -Secukinumab reduce signos y síntomas de la artritis psoriásica en un ensayo comparativo con placebo, aleatorizado, con enmascaramiento doble y m ulticéntrico de 24 semanas
Ejemplo 6.1 - Diseño y características demográficas del estudio
Se asignaron cuarenta y dos pacientes con artritis psoriásica (APs) activa que cumplían los criterios CASPAR en una relación 2:1 para que recibieran dos inyecciones con secukinumab (10 mg/kg) o placebo, administradas con tres semanas de diferencia. El criterio principal de valoración de la eficacia era la proporción de pacientes que respondían con ACR20 en la Semana 6 en activo en comparación con los pacientes que respondían al placebo (valor de p unilateral <0,1). Conforme con el protocolo, no se realizó ninguna atribución para los datos ausentes (los datos de pacientes que abandonaron se trataron como ausentes).
Veinticinco (89%) pacientes tratados con secukinumab y 10 (71%) con placebo completaron el estudio. Se excluyeron cinco pacientes (4 de secukinumab y 1 de placebo) del análisis de eficacia debido a incumplimientos del protocolo. Tres pacientes (11%) de los pacientes tratados con secukinumab y 4 (29%) con placebo se retiraron antes de tiempo por falta de eficacia o revocación del consentimiento. Las características demográficas y iniciales estaban equilibradas entre los grupos para la edad, el sexo y parámetros que incluyen RAI medio (SD) (secukinumab frente a placebo): 8,3 (5,6) frente a 9,5 (5,4); RAD 23,5 (19,4) frente a 22,6 (11,0); DAS284,8 (1,2) frente a 4,8 (1,2); MASES 3,0 (4,1) frente a 3,4 (2,3). Había psoriasis coexistente, antes de la exposición a TNFi y comedicación con FARME, en 23 (98%), 11 (46%) y 21 (88%) de los pacientes tratados con secukinumab y en 11 (89%), 5 (38%) y 10 (70%) con placebo, respectivamente.
Ejemplo 6.2 - Resultados
La tasa de respuesta ACR20 en la semana 6 fue del 39% (9/23) para los tratados con secukinumab frente al 23% (3/13) con el placebo (P = 0,27). Las tasas de respuesta ACR20 fueron del 39% (9/23) frente al 15% (2/13) en la semana 12, y del 43% (10/23) frente al 18% (2/11) en la semana 28 con secukinumab frente a placebo, respectivamente. Las tasas de respuesta ACR50 y ACR70 en la semana 6 para los tratados con secukinumab frente al placebo fueron del 17% frente al 8 % y del 9% frente al 0%, respectivamente. Se observaron reducciones de PCR en la semana 6 en comparación con antes de iniciar el tratamiento para los tratados con secukinumab (mediana [intervalo] de 5,0 [0,3, 43,0] antes de iniciar el tratamiento frente a 3,0 [0,2, 15,2] en la semana 6, pero no con placebo (3,9 [1,3, 39,7] antes de iniciar el tratamiento frente a 5,0 [0,8, 29,6] en la semana 6). Se observaron reducciones similares para VES y se mantuvieron reducciones en parámetros de la fase aguda hasta la semana 28. La tasa global de acontecimientos adversos (AA) fue comparable en secukinumab frente al placebo: 26 (94%) frente a 11 (79%). Ocurrió un acontecimiento adverso grave (dermatopaniculosis deformante de la mano) en los tratados con secukinumab, y el investigador no sospechó que estuviera relacionado con el fármaco de estudio. Se notificaron siete AA importantes en 4 pacientes tratados con secukinumab (ruptura del tendón/síndrome del túnel carpiano/dermatopaniculosis deformante, obesidad, caída, cáncer de mama [diagnosticado antes de la dosificación e inclusión lo cual constituía un incumplimiento del protocolo]) y 1 con placebo (poliartritis). Se notificaron infecciones en 16 (57%) pacientes tratados con secukinumab y 7 (50%) pacientes con placebo.
El perfil de toxicidad de secukinumab fue en general favorable. Aunque no se alcanzó el criterio principal de valoración, una proporción sustancial de pacientes mostraron mejorías rápidas y sostenidas de puntaciones clínicas y parámetros de la fase aguda hasta la semana 28. Las tendencias hacia un efecto clínico beneficioso respaldan la base teórica para ensayos clínicos más grandes diseñados para evaluar la eficacia clínica.
Ejemplo 7 - Información farmacocinética (PK) para seckukinumab
Basándose en datos obtenidos de varios estudios, que incluyen los explicados en los Ejemplos anteriores, se ha obtenido la siguiente información PK para seckukinumab (Tabla 10).
Figure imgf000049_0001
Figure imgf000050_0001
Tabla 10: Valores farmacocinéticos simulados y experimentales para secukinumab.
Además, se ha determinado que secukinumab tiene un Tmáx de aproximadamente 7-8 días y una semivida de eliminación de aproximadamente 30 días. Esta información PK se puede utilizar para diseñar diferentes pautas posológicas para el tratamiento de la artritis, p. ej., AR, p. ej., AR de alto riesgo. Utilizando esta información PK, se puede suministrar una dosificación del antagonista de IL-17, p. ej., una molécula que se une a IL-17 (p. ej., un anticuerpo contra IL-17, tal como secukinumab) o una molécula que se une al receptor de IL-17 (p. ej., un anticuerpo contra el receptor de IL-17) diferente a las dosificaciones utilizadas en los Ejemplos o suministrar la misma dosificación que la utilizada en los Ejemplos, pero que se proporciona en un punto temporal diferente de los puntos temporales utilizados en los Ejemplos. Al mantener el mismo perfil PK, aunque una pauta posológica o una dosificación puede cambiar, cabe esperar que un experto sea capaz de emplear el antagonista de IL-17, p. ej., una molécula que se une a IL-17 (p. ej., un anticuerpo contra IL-17, tal como secukinumab) o una molécula que se une al receptor de IL-17 (p. ej., un anticuerpo contra el receptor de IL-17) para el tratamiento de la artritis, incluido el tratamiento de pacientes con AR de alto riesgo.
Ejemplo 8: Composiciones farmacéuticas/medicamentos que comprenden un antagonista de IL-17.
Se inició un estudio de formulación utilizando la sustancia farmacéutica secukinumab con el fin de desarrollar un producto de alta potencia, p. ej., un vial que contenga una dosis unitaria de secukinumab de 150 mg. Se incluyeron cuatro formulaciones a base de sacarosa, en combinación con diferentes estabilizantes (manitol, glicina, arginina HCl), en el programa de estabilidad en condiciones reales, estresadas y aceleradas durante 12 meses (Tabla 11).
Forma Conc. de Tampón Estabilizante/Espesante Tensioactivo pH
AIN457
Antes de la liofilización
1 50 mg/mL Histidina 10 Sacarosa 90 mM Polisorbato 80 al 5,8
mM 0,02%
2 50 mg/mL Histidina 10 Sacarosa 20 mM, Manitol 60 Polisorbato 80 al 5,8
mM mM 0,02%
3 50 mg/mL Histidina 10 Sacarosa 70 mM, Glicina 20 Polisorbato 80 al 5,8
mM mM 0,02%
4 50 mg/mL Histidina 10 Sacarosa 65 mM, Arginina 15 Polisorbato 80 al 5,8
mM mM 0,02%
Después de la reconstitución del liofilizado
1 150 mg/mL Histidina 30 Sacarosa 270 mM Polisorbato 80 al 5,8
mM 0,06%
2 150 mg/mL Histidina 30 Sacarosa 60 mM, Manitol 180 Polisorbato 80 al 5,8
mM mM 0,06%
3 150 mg/mL Histidina 30 Sacarosa 210 mM, Glicina 60 Polisorbato 80 al 5,8
mM mM 0,06%
4 150 mg/mL Histidina 30 Sacarosa 195 mM, Arginina 45 Polisorbato 80 al 5,8
mM mM 0,06%
Tabla 11 - Formulaciones incluidas en el estudio de estabilidad
Todas las formulaciones se cargaron hasta un volumen de 3,6 mL (sobrecarga del 20 %) en viales de vidrio de tipo I de 6 mL, tapados con un tapón de configuración lyo recubierto con B2 Flurotec® y se liofilizaron utilizando un ciclo de liofilización conservador (Tabla 12).
Paso Operación Tiempo Temperatura de Presión de la
[hh:mm] conservación cámara
1 Cargar el vial Según se 20°C Ambiente
requiera
2 Enfriar 00:30 5°C Ambiente
3 Mantener a 5°C 03:00 5°C Ambiente
4 Rampa de 01:24 5°C a -37°C Ambiente
congelación
5 Mantener congelado 06:00 -37°C
Figure imgf000051_0001
Ambiente
6 Crear el vacío en la 00:10 -37°C 0,2 mbar
cámara
7 Rampa de secado 16:00 -37°C a 25°C 0,2 mbar
primario
8 Secado secundario 24:00 25°C 0,2 mbar
9 Tapar el vial 25°C 850 ± 50 mbar
Tabla 12 - Condiciones del ciclo de liofilización.
Se monitorizó la estabilidad de secukinumab en las formulaciones determinando el aspecto de polvo compacto para suspensión, pH, tiempo de reconstitución, humedad residual por Karl Fischer, agregados y productos de degradación por SE-HPLC, impurezas por SDS-PAGE en condiciones reductoras, peso molecular promedio por LLS, productos de degradación por RP-HPLC y actividad teórica por cistamina-CEX. La osmolalidad y viscosidad se determinaron después de la reconstitución 3:1 con agua para inyección en el punto temporal inicial (Tabla 13).
Forma Formulación Osmolalidad Viscosidad
1 Sacarosa 270 mM 452 10,8
2 Sacarosa 60 mM, Manitol 180 mM 388 10,3
3 Sacarosa 210 mM, Glicina 60 mM 440 10,5
4 Sacarosa 195 mM, Arginina 45 421 9,7
mM
Tabla 13 - Valores de osmolalidad y viscosidad para formulaciones dadas.
Los valores de osmolalidad estaban dentro del límite de los criterios de aceptación de la PhEur de más de 240mOsm/Kg y los resultados de viscosidad en un intervalo aceptable de 10mPa*s. Los datos de estabilidad durante 12 meses para muestras almacenadas en condiciones de temperatura reales no indicaron diferencias en el perfil de pureza entre las formulaciones con los diferentes estabilizantes. No se observó diferencia significativa entre las formulaciones en el aspecto de polvo compacto liofilizado para suspensión y el pH al almacenarlas, sin embargo, la formulación que contenía manitol mostró un tiempo de reconstitución ligeramente más largo cuando se comparó con las otras (6 minutos frente a 3). El contenido de humedad aumentó de aproximadamente un 0,2% a un 0,4% independientemente de la formulación (datos no mostrados). Los agregados por SEHPLC aumentaron de aproximadamente un 0,9% a un 1,4% mientras que los productos de degradación estaban por debajo del límite de cuantificación (datos no mostrados). El peso molecular promedio de AIN457 permaneció invariable después de su almacenamiento con un valor de aproximadamente 155kDa. Los niveles iniciales de especies de RP-HPLC totales fueron de aproximadamente un 8,5-10% con un aumento significativo de hasta un 14,6% tras su almacenamiento durante 12 meses a 5°C (datos no mostrados). Se debe destacar que estos niveles alcanzaron una meseta a partir de un almacenamiento de 1 mes en adelante. La actividad de AIN457 por Cistamina-CEX se mantuvo con un valor del 98-99% (datos no mostrados). Los datos de estabilidad durante 6 meses de muestras almacenadas en condiciones de temperatura aceleradas y estresadas revelaron que la formulación que contenía sacarosa manitol se diferenciaba claramente de las otras en términos del tiempo de reconstitución más largo (6 min frente a 3 min), los niveles más altos de productos de agregación y la generación de productos de degradación por RP-HPLC tras su almacenamiento. No se observó ninguna diferencia significativa entre las formulaciones en el aspecto de polvo compacto liofilizado para suspensión y el pH tras su almacenamiento. El contenido de humedad aumentó de aproximadamente un 0,2% a un 0,6-0,7 % independientemente de la composición después de su almacenamiento durante 6 meses a 40 °C (datos no mostrados). La formulación que contenía sacarosa mostró un nivel de agregación ligeramente inferior que las otras formulaciones que contenían, además, manitol, glicina y arginina HCl (5,2% frente a 5,8-6,8% por SE-HPLC). Para todas las formulaciones, los productos de degradación estaban por debajo del límite de cuantificación (datos no mostrados). El peso molecular promedio de AIN457 permaneció invariable después de su almacenamiento durante 6 meses a 40°C con un valor de aproximadamente 160kDa. Los productos de degradación de RP-HPLC totales estaban en niveles ligeramente menores en la formulación a base de sacarosa independiente o con arginina HCl de hasta un 31,0% y un 31,4% cuando se compararon con un 32,8 y un 35,6% en las otras dos formulaciones después de su

Claims (2)

REIVINDICACIONES
1. Secukinumab para su uso en el tratamiento de la espondilitis anquilosante (EA), caracterizado por que secukinumab se ha de:
a) administrar por vía subcutánea a un paciente que lo necesita como cinco dosis de 150 mg,
siendo cada una de las cinco dosis suministradas semanalmente; donde
la primera dosis semanal se administra durante la semana 0, y
la segunda dosis semanal se administra durante la semana 1, y
la tercera dosis semanal se administra durante la semana 2, y
la cuarta dosis semanal se administra durante la semana 3, y la
quinta dosis semanal se administra durante la semana 4; y
b) después, se administra una pauta de mantenimiento al paciente como una primera dosis durante la semana 8 y cada mes en lo sucesivo.
2. Secukinumab para su uso en el tratamiento de la espondilitis anquilosante (EA), a través de la administración de 150 mg de secukinumab por inyección subcutánea a un paciente que lo necesita en las semanas 0, 1,2, 3 y 4, seguida de una dosificación una vez al mes empezando la semana 8.
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