JP2019534240A - C1エステラーゼ阻害剤欠乏に関連する遺伝性血管浮腫の急性発作を予防する方法 - Google Patents

C1エステラーゼ阻害剤欠乏に関連する遺伝性血管浮腫の急性発作を予防する方法 Download PDF

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Abstract

本発明は、遺伝性血管浮腫の治療および/またはC1エステラーゼ阻害剤による遺伝性血管浮腫発作の予防のための投薬計画を、個々の患者の治療応答を最適化するように決定する方法に関する。したがって、本発明は、最適な治療/予防結果が得られる個別のC1エステラーゼ阻害剤投薬計画を決定する手段を提供する。

Description

本発明は、遺伝性血管浮腫の治療および/またはC1エステラーゼ阻害剤による遺伝性血管浮腫発作の予防のための投薬計画を、個々の患者の治療応答を最適化するように決定する方法に関する。したがって、本発明は、最適な治療/予防結果が得られる個別のC1エステラーゼ阻害剤投薬計画を決定する手段を提供する。
C1エステラーゼ阻害剤(C1−INH)は、分子量が104kDaの血漿糖タンパク質であり、セリンプロテアーゼの活性をその触媒活性を阻害することによって制御するセリンプロテアーゼ阻害剤(セルピン)のタンパク質ファミリーに属する(非特許文献1)。C1−INHは、活性化セリンプロテアーゼC1sおよびC1rを阻害することによって、補体系の古典的経路を阻害する。さらに、C1−INHは、活性化セリンプロテアーゼ因子XIIa(FXIIa)、因子XIa(FXIa)および血漿カリクレインを阻害するその能力により、接触活性化系の主要な阻害剤である(非特許文献2)。CI−INHの欠乏が遺伝性血管浮腫(HAE)の臨床症状を招き、これは皮膚、喉頭、または内臓などの皮下もしくは粘膜下の組織の急性血管浮腫発作の症状発現を特徴とし(非特許文献3)、この症状は1日から7日の間続き、また不規則な間隔で生じる。C1−INHの血漿含有量またはその機能活性の異常(機能性C1−INHの欠乏と呼ばれることが多い)は、C1−INH遺伝子の様々な大小の変異に起因する(上記参照)(非特許文献4)。
2つのタイプの遺伝性C1−INH欠乏が一般に存在する。より蔓延しているHAEタイプIは、循環中のC1−INHの低い含有量(正常の35%未満)および低い阻害活性を特徴とする。HAEタイプIIは、正常または高い抗原レベルのC1−INHの低い機能活性に関連している。最近、C1−INHが正常なHAE(HAEタイプIIIとも呼ばれる)が2つの下位区分で説明されてきた:(1)因子XII遺伝子の変異によるHAE、およびその結果としてのブラジキニンの高い生成につながる因子XIIの活性の増加と、(2)未知の遺伝的要因のHAE。HAE発作は、C1−INHを投与することによって効果的に治療することができる(非特許文献5)。さらに、予防的に与えられた場合には、C1−INHを投与することにより患者の浮腫形成が防止されることが示された。C1−INHは、たとえばBerinert(登録商標)(CSL Behring)、Cetor(登録商標)(Sanquin)、Cinryze(登録商標)(Shire)、Ruconest(登録商標)/Rhucin(登録商標)(Pharmingによる組換えC1阻害剤)として現在市販されている。補体および接触活性化系に対するその阻害効果により、C1−INH置換が正常な恒常性機能を回復させ、またブラジキニンなどの、血管浮腫の形成を媒介する血管作動性ペプチドの過剰な形成を阻害する。
HAEの長期予防は、血管浮腫発作を予防すること、またはその回数および重症度を最小限にし、理想的にはいかなる発作も生じないようにすることを目指している。しかし、長期予防のために現在入手可能な医薬品は、多くの場合において最適ではない。1日に複数回の投与を必要とする経口抗線溶薬は相対的に無効であり、また重大な副作用を伴うことが多い。タンパク同化アンドロゲンは摂取するのに都合がよく、通常は200mg/日未満の投与量で効果があるが、深刻な副作用という重大なリスクを伴うおそれがある。頻繁および/または重篤な発作があるHAE患者に最も広く使用されている、唯一の承認された予防的治療法はC1−INH製剤による長期補充療法である。
C1−INHのいくつかの製剤は、静脈内アクセスを必要とし、患者および医療提供者の重荷になっている。機能性C1−INHの血漿レベルは、C1−INH濃縮物の治療用量を静脈内に投与した後に急速に低下し、3日以内に基礎レベル近くに達するので、通常は週2回の定期的な注入が必要になる。
最近、C1−INH濃縮物の少量製剤の皮下投与によって、C1−INH補充療法による遺伝性血管浮腫の予防的治療法が改善および簡略化されることが実証された(非特許文献6)。予防的C1−INHは、ほとんどの患者で発作率を低減するのに有効であることが示されたが、治療応答は非常に変わりやすく、現在のところ、治療応答が不十分な患者に最適な投薬戦略を決定する方法がない(非特許文献7)。
それゆえに、本出願は、遺伝性血管浮腫の個々の患者に最適なC1−INHの予防的用量を決定する手段を提供することによって、当技術分野で満たされていない要望を満たす。それに応じて決定された予防的用量は、個々の患者ごとに最適化され、その結果、急性の遺伝性血管浮腫発作を最大限に低減する、または完全に予防するという点で、治療応答が改善されることになる。
Bock SCら、Biochemistry 1986年、25:4292〜4301頁 Davis AE、Clin.Immunol.2005年、114:3〜9ページ;Caliezi Cら、Pharmacol.Rev.2000年、52:91〜112頁 Longhurst Hら、Lancet 2012年、379:474〜481頁 Karnaukhova E、J.Hematol.Thromb.Dis.、2013年、1〜7頁 Longhurst Hら、Lancet 2012年、379:474〜481頁;Bork K、Allergy Asthma Clin.Immunol.2010年、6:15頁 Zurawら、Allergy、2015年、DOI:10.1111/all.12658 ZurawおよびKalfus、2012年、The American Journal of Medicine
驚くべきことに、遺伝性血管浮腫の患者において、C1−INH機能活性レベルが血管浮腫発作の起きるリスクと逆相関関係にあることが見いだされた。この知見は、HAE患者のC1−INH活性レベルが血管浮腫発作の重症度および頻度の予測には使えないという、また、HAEの診断を除いて、患者がC1−INH補充療法を受けている間はC1−NHI機能活性レベルを定期的に監視することは推奨されないという既存の認識(たとえば、Zurawら、J Allergy Clin Immunol:In Practice、Vol 1、Number 5;2013年9月/10月)と矛盾する。本発明は、C1阻害剤機能活性とHAE発作の相対的リスクとの間の新たに確立された関係に基づいて現在のC1−INH投薬計画を調整することによって、血管浮腫発作の生じるリスクをさらに低減させるという点で、治療応答の改善を可能にする。それに応じて、総体症状のさらなる改善が達成される。本知見により、よりよい治療応答を得るために必要な投薬計画を調整および/または選択することが可能になる。本発明を実施することによって、投薬計画を個々の患者のために決定および/または改善することができ、その結果、最適な治療応答が得られる。
1つの実施形態では、本発明は、遺伝性血管浮腫の最適な治療および/または血管浮腫発作の最適な予防を達成するために個々の患者のC1−INH投薬計画を決定する方法の提供に関する。したがって、患者のための個別化C1−INH投薬計画が提供される。個々の患者の遺伝性血管浮腫の治療および/または遺伝性血管浮腫発作の予防のためにC1−INHの投薬計画を決定する方法は:
(i)C1−INH治療前に患者から得られた試料のベースラインC1−INH機能活性(Cr)を決定する工程と、
(ii)望ましい相対リスク低減h(t)を事前定義する工程と、
(iii)対応する目標C1−INH機能活性(Cp)を1つのモデル、好ましくは次式によるモデル、に基づいて決定する工程であって、
Figure 2019534240
ここで、Crは工程(i)で決定されたベースライン値であり、相対h(t)は工程(ii)で事前定義された望ましい相対リスク低減である工程と、
(iv)患者のトラフレベルC1−INH機能活性を目標C1−INH機能活性よりも高く維持するのに必要なC1−INH投薬計画を決定する工程とを含む。
本発明はまた、遺伝性血管浮腫の最適な治療および/または血管浮腫発作の最適な予防を実現するために個々の患者のC1−INH投薬計画を調整する方法の提供に関する。したがって、患者のための個別化C1−INH投薬計画が提供される。個々の患者の遺伝性血管浮腫の治療および/または遺伝性血管浮腫発作を予防するためのC1−INHの投薬計画を調整する方法は:
(i)C1−INH治療前に患者から得られた試料のベースラインC1−INH機能活性(Cr)を決定する工程と、
(ii)C1−INHの標準用量を用いて進行中の治療の間に患者から得られた試料のトラフC1−INH機能活性を決定する工程と、
(iii)工程(ii)の治療に対する患者の治療応答に基づいて最適な相対リスク低減h(t)を決定する工程と、
(iv)対応する目標C1−INH機能活性(Cp)を1つのモデル、好ましくは次式によるモデル、に基づいて決定する工程であって、
Figure 2019534240
ここで、Crは工程(i)で決定されたベースライン値であり、相対h(t)は工程(iii)で決定された望ましい相対リスク低減である工程と、
(v)患者のトラフレベルC1−INH機能活性を目標C1−INH機能活性よりも高く維持するのに必要なC1−INH投薬計画を、工程(ii)で決定されたトラフC1−INH機能活性に基づいて決定する工程とを含む。
本発明はまた、遺伝性血管浮腫の最適な治療および/または血管浮腫発作の最適な予防を実現するために個々の患者のC1−INH投薬計画を調整するさらなる方法の提供に関する。個々の患者の遺伝性血管浮腫の治療および/または遺伝性血管浮腫発作の予防のためにC1−INHの投薬計画を調整する方法は:
(i)C1−INHの標準用量を用いて進行中の治療の間に患者から得られた試料のトラフC1−INH機能活性を決定する工程と、
工程(i)の治療に対する患者の治療応答に基づいて最適な相対リスク低減h(t)を決定する工程と、
(iii)対応する目標C1−INH機能活性(Cp)を1つのモデル、好ましくは次式によるモデル、に基づいて決定する工程であって、
h(t)=exp(0.08)×(年齢/42)1.05×exp((−10.5)×Cp/(exp(3.4)+Cp))
ここで、h(t)は工程(ii)で決定されたリスク低減である工程と、
(iv)患者のトラフレベルC1−INH機能活性を目標C1−INH機能活性(Cp)よりも高く維持するのに必要なC1−INH投薬計画を、工程(i)で決定されたトラフC1−INH機能活性に基づいて決定する工程とを含む。
本発明はまた、個々の患者の遺伝性血管浮腫の治療および/または遺伝性血管浮腫発作の予防のために治療的C1−INH濃度(Cp)を、年齢依存性発作リスクモデルを使用して決定する方法に関する。
このモデルは以下のパラメータを含み得る:
(i)バックグラウンドリスク(B0)、
(ii)バックグラウンドリスクに対する患者年齢の影響(Age on B0)、
(iii)最大C1−INH効果(Emax)、および
(iv)C1−INHの最大半量有効濃度(EC50)。
1つの実施形態では、このモデルは次式に基づいており、
Figure 2019534240
ここで、hは発作のリスクであり、年齢(age)は個々の患者の年齢である。
さらに、遺伝性血管浮腫の治療および/または遺伝性血管浮腫発作の予防に使用するためのC1−INHが提供され、個々の患者のためのC1−INHの投薬計画は、本明細書に記載の投薬計画を決定する方法の工程によって決定される。また、遺伝性血管浮腫の治療および/または遺伝性血管浮腫発作の予防に使用するためのC1−INHも提供され、個々の患者のためのC1−INHの投薬計画の調整は、本明細書に記載の投薬計画を調整する方法の工程によって決定される。
本発明はまた、C1−INHを患者に投与することを含む、個々の患者の遺伝性血管浮腫を治療する、および/または遺伝性血管浮腫発作を予防する方法に関し、C1−INHの投薬計画は、本明細書に記載の投薬計画を決定する方法によって決定される。C1−INHを患者に投与することを含む、個々の患者の遺伝性血管浮腫を治療する、および/または遺伝性血管浮腫発作を予防する方法がさらに提供され、C1−INHの投薬計画は、本明細書に記載の投薬計画を調整する方法によって調整される。
1つの実施形態では、本発明は、コンピュータ使用可能媒体に収納されるコンピュータプログラム製品に関し、これは:投薬計画を決定または調整する方法の工程をコンピュータに実行させるコンピュータ可読プログラム手段を含む。別の実施形態では、コンピュータ使用可能媒体に収納されたコンピュータプログラム製品を含むコンピュータが提供される。また、個々の患者における遺伝性血管浮腫の治療および/または遺伝性血管浮腫発作の予防のためのC1−INHの投薬計画を決定/調整するデバイスも提供され、このデバイスは:(i)患者から得られた試料のC1−INH機能活性を分析するユニットと、(ii)コンピュータとを含む。
別の実施形態では、本発明は、(i)C1−INHを含む薬剤組成物と、(ii)本明細書に記載の投薬計画を決定する方法を実行するための命令、および/または本明細書に記載のコンピュータプログラム製品を使用するための命令とを含むキットに関する。別の実施形態では、本発明は、(i)C1−INHを含む薬剤組成物と、(ii)本明細書に記載の投薬計画を調整する方法を実行するための命令、および/または本明細書に記載のコンピュータプログラム製品を使用するための命令とを含むキットに関する。
現在のアルゴリズムは、遺伝性血管浮腫の最適な治療および/または血管浮腫発作の最適な予防を実現するために、個々の患者におけるC1−INHの用量を選択するための曝露−応答モデルを実際的に適用するものである。
このアルゴリズムは、治療未処置の患者または標準の固定用量治療の患者の過去のHAE発作の回数を患者のC1−INH機能活性とともに考慮に入れる。この情報に基づいて;患者の個々の特性パラメータが、薬物動態モデルおよび曝露−応答モデルを使用して計算される(TozerおよびRowland、Essentials of Pharmacokinetics and Pharmacodynamics、第2版、Wolters Kluwer 2016)。個々の特性パラメータはさらに、図2および図4に示される所与の期間内のHAE発作の目標最適回数につながる、適切なトラフレベルC1−INH機能活性を保証する最少用量を予測するために使用される。
ここでは、個別化投薬戦略を提供する。さらに、個別化投薬方法と現在使用されている単純な体重に基づく投薬との比較を提供する。
本明細書で提供された投薬戦略は、PK(C1−INH血漿レベル)パラメータと、個々の患者から得られたPD(HAEA発症の回数)パラメータとに依拠する。本明細書で、PK−PDは交換可能に曝露−応答(ER)とも呼ばれる。これらのデータは、最適な治療結果が得られる用量を予測するために使用される。投薬計画を決定するための提供される方法は、標準治療(SOC)投薬と比較して有利である。
トラフC1阻害剤機能活性と相対リスクの間の関係を示す図である。本発明を、ベースラインC1−INH活性が25%の一人のHAE患者に適用する例。たとえば、HAE発作の相対リスクの最小50%低減を達成するには、この患者は、CI−INH機能活性レベルが約33%(Ctrough)よりも高くなる用量を必要とする。たとえば、HAE発作の相対リスクの80%低減が望まれる場合、投薬計画は、約46%(Ctrough)を上回るC1−INH機能活性レベルに調整されなければならない。 SOC、TDMおよびTRUE戦略を示す図である。 CSL830の実証TDMコードを示す図である:実証目的のために、マスターシミュレーションデータからの被験者番号23が使用されている。この36歳の被験者は、体重が57.7kgであり、ベースラインC1−INHが17.2である。この被験者は、過去6カ月間に60IU/kgで10回の発作があり、3つのPK試料は60.5、63.2および65.9である。目標は、第2の6カ月間で予測回数≦6が得られる最小用量を見つけることである。すべての処理がNONMEMおよびSASを使用して行われる。 用量選択アルゴリズムを示す図である。 体重、年齢、およびベースラインC1−INHの散布図である。 最初の6カ月間のシミュレーションHAE回数の分布を示す図である。 最初の6カ月間のシミュレーションPK応答を示す図である。 100IU/kgに制御されていない被験者のパーセントリスク低減を示す図である。 投与後の時間に対する観察されたC1−INH機能活性を示す図である。 図9−1の続き。 被験者集団による観察されたベースラインC1−INH機能活性を示す図である。 ベースモデルによる診断プロットである。 図11−1の続き。 共変量プロットに対するパラメータETAを示す図である(ベースモデル)。 最終モデルによる診断プロットである。 図13−1の続き。 個別予測に対する絶対個別重み付け残差を示す図である。 共変量プロット(最終モデル)に対するパラメータETAを示す図である。 HAE被験者および健常人で層別化された、最終集団PKモデルの予測補正目視予測検査を示す図である;白丸:観察された濃度;実線:観察された濃度の中央値;破線:観察された濃度の5パーセンタイルおよび95パーセンタイル。緑の影付け領域:予測濃度の中央値に対する95%予測区間;青の影付け領域:観察された濃度の5パーセンタイルおよび95パーセンタイルに対する95%予測区間。 研究対象(最終モデル)に対するパラメータETAを示す図である。 40IU/kgおよび60IU/kgを週2回投薬後のシミュレーション定常状態C1−INH機能活性を示す図である。 投与後の時間に対する観察されたC1−INH抗原濃度を示すグラフである。 図19−1の続き。 HAEタイプによるC1−INH機能活性に対する観察されたC1−INH抗原濃度を示す図である。 図20−1の続き。 図20−2の続き。 投与後の時間に対する観察されたC4抗原濃度を示す図である。 HAEタイプによるC1−INH機能活性に対する観察されたC4抗原濃度を示す図である。 図22−1の続き。 HAEタイプによるC1−INH抗原濃度に対する観察されたC4抗原濃度を示す図である。 共変量−最終モデル(Run 012)に対するCLのETAを示す図である。 共変量−最終モデル(Run 012)に対するVのETAを示す図である。 代表的な個々の観察および予測された濃度−最終モデル(Run 012)を示す図である。 個人間確率効果−最終モデル(Run 012)の分布を示す図である。 図27−1の続き。 共変量プロット−ベースモデル(008)に対するパラメータETAを示す図である。 シミュレーション定常状態トラフC1−INH機能活性を示す図である。 個々の観察および予測された濃度−最終モデル(Run 012)を示す図である。 研究の1週間以内にレスキューC1−INHを受ける患者に対する観察されたC1−INH機能活性を示す図である。 共変量プロット−最終モデル(012)に対するパラメータCLを示す図である。 用量で層別化された、観察および予測された濃度を示す図である。
定義
本発明によれば、用語「C1エステラーゼ阻害剤」または「C1阻害剤」(「C1−INH])は、セリンプロテアーゼ阻害剤として機能するタンパク質またはその断片を指し、これらは、補体系に関連するプロテアーゼ、好ましくはプロテアーゼC1rおよびC1s、ならびにMASP−1およびMASP−2と、カリクレインキニン系に関連するプロテアーゼ、好ましくは血漿カリクレインおよび因子Xllaと、凝固系に関連するプロテアーゼ、好ましくは因子Xlaおよび因子Xllaとを阻害する。加えて、C1−INHは、内皮細胞へのセレクチン媒介白血球接着を低減する抗炎症性分子として機能し得る。本明細書で用いられるC1−INHは、天然セリンプロテアーゼ阻害剤またはその活性断片とすることができ、あるいは、プロテアーゼC1rおよびC1s、および/またはMASP−1およびMASP−2、および/または血漿カリクレイン、および/または因子Xlla、および/または因子Xlaを阻害することなど、同様の機能特性を提供する組換えペプチド、合成ペプチド、ペプチドミメティックまたはペプチド断片を含むことができる。用語C1−INHはまた、C1−INHと同一または同様の機能を有するすべての自然発生対立遺伝子、スプライスバリアントおよびイソフォームを包含するものである。C1−INHの構造および機能に関するさらなる開示については、米国特許第4,915,945号、米国特許第5,939,389号、米国特許第6,248,365号、米国特許第7,053,176号およびWO2007/073186を参照されたい。
C1−INHの1「単位」(「U」)は、健常ドナーの新鮮なクエン酸血漿の1mLのC1−INH活性と等価である。C1−INHはまた、「国際単位」(「IU」)で決定されてもよい。これらの単位は、地域の正常なヒト血漿プールを使用した国際共同研究で較正された、C1−INH濃度の現在の世界保健機関(WHO)標準(08/256)に基づいている。概ね、UとIUは同等である。
本明細書で用いられる用語「遺伝性血管浮腫」(「HAE」)は、循環中のC1−INHの含有量が低いこと、および阻害活性が低いことが原因となる血管浮腫(HAEタイプI)、または機能活性の低いC1−INHが正常レベルまたは高い抗原レベルで存在することが原因となる血管浮腫(HAEタイプII)に関連する。本明細書で用いられる用語「HAE」はまた、最近2つの下位区分で説明されてきた、C1−INHが正常なHAE(HAEタイプIIIとも呼ばれる)も包含する:(1)因子XII遺伝子の変異によるHAE、また、その結果として、ブラジキニンの生成が高まることになる因子XIIの活性の増加、および(2)未知の遺伝的要因のHAE。遺伝性血管浮腫の患者では浮腫発作が、毎日、毎週、毎月、さらには毎年を含めて、様々な間隔で生じ得る。さらには、浮腫が生じない患者もいる。
本明細書で用いられる用語「血管浮腫」(「浮腫」)は、組織の膨張、たとえば皮膚または粘膜の膨張に関連する。膨張は、たとえば、顔、手もしくは足、または生殖器に生じ得る。さらに、膨張は消化管または気道にも生じ得る。他の器官もまた影響を受け得る。膨張は通常、1日から3日の間持続する。しかし寛解は、数時間後にすでに生じることもあれば、数週間経ってようやく生じることもある。
本明細書で用いられる用語「急性治療」または「治療」は、急性症状を示す患者の治療に関連する。急性治療は、症状の出現から症状の完全な寛解まで行われ得る。急性治療は、所望の治療効果が得られるまで1回または数回行われ得る。
本明細書で用いられる用語「予防的治療」または「予防(prophylaxisまたはprevention)」は、症状の出現を予防するための患者の治療に関連する。予防的治療は、数日、数週または数カ月の定期的な間隔で行われ得る。予防的治療はまた、時折行われ得る。
本明細書で用いられる用語「トラフレベル」または「トラフ濃度」とは、治療中に体内に存在する医薬品の最低レベル(濃度)のことである。一般に、トラフレベルは血清で測定される。しかし、組織内の局所的濃度もまた関連があり得る。トラフレベルは、体内の医薬品の最高レベルである「ピークレベル」と対比され、また、ある期間にわたる平均レベルである「平均レベル」と対比される。
本明細書で用いられる用語「約」は、測定システムの限界によって部分的に決まる、ある特定の値に対する許容誤差範囲内にあることを意味する。
本明細書で用いられる用語「C1−INH機能活性」または「C1−INH活性」は、たとえば市販の機能発色アッセイ(たとえば、ベリクロームC1−インヒビター(Siemens Healthcare Diagnostics))によって血液試料で決定されたC1−INH機能活性に関連する。100%C1−INH機能活性は、平均正常活性(すなわち、健常人からの試料の機能活性)の百分率として計算される。
C1−INH投薬計画を決定する方法、およびC1−INH投薬計画を調整する方法
本発明は、遺伝性血管浮腫の個々の患者の予防および/または治療のための最適なC1−INH投薬計画を決定する方法に関する。1つの実施形態では、提供される方法は、遺伝性血管浮腫の治療のためのC1−INHの投薬計画を決定するものである。別の実施形態では、提供される方法は、遺伝性血管浮腫発作を予防するためのC1−INHの投薬計画を決定するものである。この方法を実施することによって、個々の患者に最適化されている投薬計画が得られる。
提供される方法は:
(i)C1−INH治療前に患者から得られた試料のベースラインC1−INH機能活性(Cr)を決定する工程と、
(ii)望ましい相対リスク低減h(t)を事前定義する工程と、
(iii)対応する目標C1−INH機能活性(Cp)を1つのモデル、好ましくは次式によるモデル、に基づいて決定する工程であって、
Figure 2019534240
ここで、Crは工程(i)で決定されたベースライン値であり、相対h(t)は工程(ii)で事前定義された望ましい相対リスク低減である工程と、
(iv)患者のトラフレベルC1−INH機能活性を目標C1−INH機能活性よりも高く維持するのに必要なC1−INH投薬計画を決定する工程とを含む。
工程(i)で、患者から得られた試料のベースラインC1−INH機能活性は、当技術分野でよく知られている標準的な手段によって測定される。1つの実施形態では、ベースラインC1−INH機能活性は、発色アッセイによって測定される。患者から得られる試料は、組織試料または体液試料など、どんな試料でもよい。好ましい実施形態では、試料は血液試料である。
工程(ii)におけるリスクの相対的低減、または血管浮腫発作の出現の絶対数は、発作が最適に低減することになるように選択される。発作が高頻度である患者は、血管浮腫発作が低頻度である患者よりも血管浮腫発作の出現リスク低減を相対的に大きくすることが、同じ絶対治療結果を得るのに必要である。たとえば、治療なしで1年あたり20回の発作がある患者は、75%だけリスク低減すると、1年あたり5回の発作になる。治療なしで1年あたり10回の発作がある患者は、50%だけリスク低減すると、1年あたり5回の発作になる。
1つの実施形態では、一人の患者の血管浮腫発作の出現リスクの望ましい相対的低減は、前記患者に出現する発作の頻度に基づいて選択される。別の実施形態では、一人の患者の血管浮腫発作の出現リスクの望ましい相対的低減は、前記患者に出現する発作の重症度に基づいて選択される。別の実施形態では、一人の患者の血管浮腫発作の出現リスクの望ましい相対的低減は、前記患者に出現する発作の頻度に基づいて、および/または重症度に基づいて選択される。
望ましい相対的リスク低減は、1年あたりの任意の望ましい発作率の結果が得られるように個別に選択される。1つの実施形態では、望ましい相対的リスク低減は、1年あたりの発作が10回未満になるように選択される。別の実施形態では、望ましい相対的リスク低減は、1年あたりの発作が5回未満になるように選択される。別の実施形態では、望ましい相対的リスク低減は、1年あたりの発作が3回未満になるように選択される。好ましい実施形態では、望ましい相対的リスク低減は、1年あたりの発作が1回以下になるように選択される。
別の実施形態では、望ましい相対的リスク低減は、1カ月あたりの発作が2回以下になるように選択される。別の実施形態では、望ましい相対的リスク低減は、1カ月あたりの発作が1回以下になるように選択される。
望ましいリスク低減を達成するために患者に必要とされる、対応する目標C1−INH機能活性(Cp)は、1つのモデルに基づいて工程(iii)で決定される。
好ましい実施形態では、このモデルにより、Crおよび相対h(t)に基づいてCpを決定することが可能になり、ここで、Crは工程(i)で決定されたベースライン値であり、相対h(t)は工程(ii)で事前定義された望ましい相対リスク低減である。
より好ましい実施形態では、Cpは、次式を用いるモデルに基づいて決定され、
Figure 2019534240
ここで、Crは工程(i)で決定されたベースライン値であり、相対h(t)は工程(ii)で事前定義された望ましい相対リスク低減である。
1つの実施形態では、対応する目標C1−INH機能活性(Cp)は、決定された値の付近で±50%だけ変わる。別の実施形態では、対応する目標C1−INH機能活性(Cp)は、決定された値の付近で±25%だけ変わる。別の実施形態では、対応する目標C1−INH機能活性(Cp)は、決定された値の付近で±10%だけ変わる。さらに別の実施形態では、対応する目標C1−INH機能活性(Cp)は、決定された値の付近で±5%だけ変わる。さらに別の実施形態では、対応する目標C1−INH機能活性(Cp)は、決定された値の付近で±3%だけ変わる。さらに別の実施形態では、対応する目標C1−INH機能活性(Cp)は、決定された値の付近で±1%だけ変わる。
目標C1−INH機能活性を、工程(iii)で決定された対応する目標C1−INH機能活性よりも高く維持するために必要な投薬計画は、工程(iv)で決定される。投薬計画を決定することには、患者から得られた1つの試料のC1−INHレベルを分析することが伴ってよく、患者は、その試料を得る前にC1−INHの1つの標準用量またはC1−INHのいくつかの標準用量を受けており、また、その試料で決定されたC1−INHレベルに基づいた投薬計画の調整を受けている。投薬計画を決定することにはまた、患者から得られたいくつかの試料のC1−INHレベルを分析することが伴ってよく、患者は、これらの試料を得る前にC1−INHの1つの標準用量またはC1−INHのいくつかの標準用量を受けており、また、これらの試料で決定されたC1−INHレベルに基づいた投薬計画の調整を受けている。試料は、患者から得られた任意の試料でよい。1つの実施形態では、試料は血液試料である。
患者のC1−INH機能活性を所定の値に調整できるようにする投薬計画を決定する方法は、たとえば、Zurawらの(Allergy、2015年、DOI:10.1111/all.12658)に記載されている。個々の患者の投薬計画はまた、例3に記載されたモデルを使用して決定することもできる。
本発明はまた、遺伝性血管浮腫の個々の患者の予防および/または治療のための既存のC1−INH投薬計画を、治療応答を最適化するように調整する方法に関する。したがって、この方法を実施することによって、既存の投薬計画が変更されて個々の患者の最適化投薬計画が得られる。1つの実施形態では、提供される方法は、遺伝性血管浮腫の治療のためのC1−INHの投薬計画を調整するものである。別の実施形態では、提供される方法は、遺伝性血管浮腫発作を予防するためのC1−INHの投薬計画を調整するものである。
提供される方法は:
(i)C1−INH治療前に患者から得られた試料のベースラインC1−INH機能活性(Cr)を決定する工程と、
(ii)C1−INHの標準用量を用いて進行中の治療の間に患者から得られた試料のトラフC1−INH機能活性を決定する工程と、
(iii)工程(ii)の治療に対する患者の治療応答に基づいて最適な相対リスク低減h(t)を決定する工程と、
(iv)対応する目標C1−INH機能活性(Cp)を1つのモデル、好ましくは次式によるモデル、に基づいて決定する工程であって、
Figure 2019534240
ここで、Crは工程(i)で決定されたベースライン値であり、相対h(t)は工程(iii)で決定された望ましい相対リスク低減である工程と、
(v)患者のトラフレベルC1−INH機能活性を目標C1−INH機能活性よりも高く維持するのに必要なC1−INH投薬計画を、工程(ii)で決定されたトラフC1−INH機能活性に基づいて決定する工程とを含む。
投薬計画を調整する方法の工程(i)は、投薬計画を決定する方法に関しそれぞれ上述したように実行することができる。
患者から得られた試料のトラフレベルC1−INH機能活性は、当技術分野でよく知られている、任意の標準的な手段によって工程(ii)で測定される。1つの実施形態では、トラフレベルC1−INH機能活性は、発色アッセイによって測定される。患者から得られる試料は、組織試料または体液試料など、どんな試料でもよい。好ましい実施形態では、試料は血液試料である。1つの実施形態では、試料は、C1−INHの1つの標準用量を用いた患者の治療後に得られた。別の実施形態では、試料は、C1−INHのいくつかの標準用量を用いた患者の治療後に得られた。さらに別の実施形態では、試料は、患者のC1−INH定常状態レベルが達成された後に得られた。1つの実施形態では、標準用量は週に2回投与される40U/kgである。別の実施形態では、標準用量は週に2回投与される60U/kgである。さらに別の実施形態では、標準用量は、C1−INH製剤のラベルに示された用量である。
必要とされる最適な相対リスク低減、または血管浮腫発作の出現の絶対数は、工程(ii)の治療に対する個々の患者の応答に基づいて工程(iii)で決定される。たとえば、C1−INH開始用量の標準開始用量に対する治療応答が不十分であると、結果として最適化予防治療をもたらす、相対リスク低減に関してより望ましい結果が選択される。
1つの実施形態では、一人の患者の血管浮腫発作の出現リスクの望ましい相対的低減は、前記患者に出現する発作の頻度に基づいて選択される。別の実施形態では、一人の患者の血管浮腫発作の出現リスクの望ましい相対的低減は、前記患者に出現する発作の重症度に基づいて選択される。別の実施形態では、一人の患者の血管浮腫発作の出現リスクの望ましい相対的低減は、前記患者に出現する発作の頻度に基づいて、および/または重症度に基づいて選択される。
望ましい相対的リスク低減は、1年あたりの任意の望ましい発作率の結果が得られるように個別に選択される。1つの実施形態では、望ましい相対的リスク低減は、1年あたりの発作が10回未満になるように選択される。別の実施形態では、望ましい相対的リスク低減は、1年あたりの発作が5回未満になるように選択される。別の実施形態では、望ましい相対的リスク低減は、1年あたりの発作が3回未満になるように選択される。好ましい実施形態では、望ましい相対的リスク低減は、1年あたりの発作が1回以下になるように選択される。
別の実施形態では、望ましい相対的リスク低減は、1カ月あたりの発作が2回以下になるように選択される。別の実施形態では、望ましい相対的リスク低減は、1カ月あたりの発作が1回以下になるように選択される。
相対リスク低減の選択後、目標C1−INH機能活性(Cp)は工程(iv)で、投薬計画を決定する方法に関しそれぞれ上述したように決定することができる。投薬計画を決定する方法に関し上述のCp値の変化量は、ここでもまた当てはまる。
投薬計画を調整する方法の工程(v)が同様に、投薬計画を決定する方法に関しそれぞれ上述したように実行される。
本発明はまた、遺伝性血管浮腫の最適な治療および/または血管浮腫発作の最適な予防を実現するために、個々の患者のC1−INH投薬計画を調整するさらなる方法の提供に関する。個々の患者の遺伝性血管浮腫の治療および/または遺伝性血管浮腫発作の予防のためにC1−INHの投薬計画を調整する方法は:
(i)C1−INHの標準用量を用いて進行中の治療の間に患者から得られた試料のトラフC1−INH機能活性を決定する工程と、
工程(i)の治療に対する患者の治療応答に基づいて最適なリスク低減h(t)を決定する工程と、
(iii)対応する目標C1−INH機能活性(Cp)を1つのモデル、好ましくは次式によるモデル、に基づいて決定する工程であって、
h(t)=exp(0.08)×(年齢/42)1.05×exp((−10.5)×Cp/(exp(3.4)+Cp))
ここで、h(t)は工程(ii)で決定されたリスク低減である工程と、
(iv)患者のトラフレベルC1−INH機能活性を目標C1−INH機能活性(Cp)よりも高く維持するのに必要なC1−INH投薬計画を、工程(i)で決定されたトラフC1−INH機能活性に基づいて決定する工程とを含む。
患者から得られた試料のトラフレベルC1−INH機能活性は、当技術分野でよく知られている標準的な手段によって工程(i)で測定される。1つの実施形態では、トラフレベルC1−INH機能活性は、発色アッセイによって測定される。患者から得られる試料は、組織試料または体液試料など、どんな試料でもよい。好ましい実施形態では、試料は血液試料である。1つの実施形態では、試料は、C1−INHの1つの標準用量を用いた患者の治療後に得られた。別の実施形態では、試料は、C1−INHのいくつかの標準用量を用いた患者の治療後に得られた。さらに別の実施形態では、試料は、患者のC1−INH定常状態レベルが達成された後に得られた。1つの実施形態では、標準用量は週に2回投与される40U/kgである。別の実施形態では、標準用量は週に2回投与される60U/kgである。さらに別の実施形態では、標準用量は、C1−INH製剤のラベルに示された用量である。
必要とされる最適なリスク低減、または血管浮腫発作の出現の絶対数は、工程(i)の治療に対する個々の患者の応答に基づいて工程(ii)で決定される。たとえば、C1−INH開始用量の標準開始用量に対する治療応答が不十分であると、結果として最適化予防治療をもたらす、リスク低減に関してより望ましい結果が選択される。
1つの実施形態では、一人の患者の血管浮腫発作の出現リスクの低減は、前記患者に出現する発作の頻度に基づいて選択される。別の実施形態では、一人の患者の血管浮腫発作の出現リスクの低減は、前記患者に出現する発作の重症度に基づいて選択される。別の実施形態では、一人の患者の血管浮腫発作の出現リスクの低減は、前記患者に出現する発作の頻度に基づいて、および/または重症度に基づいて選択される。
リスク低減は、1年あたりの任意の望ましい発作率の結果が得られるように個別に選択される。1つの実施形態では、リスク低減は、1年あたりの発作が10回未満になるように選択される。別の実施形態では、リスク低減は、1年あたりの発作が5回未満になるように選択される。別の実施形態では、リスク低減は、1年あたりの発作が3回未満になるように選択される。好ましい実施形態では、リスク低減は、1年あたりの発作が1回以下になるように選択される。
別の実施形態では、リスク低減は、1カ月あたりの発作が2回以下になるように選択される。別の実施形態では、リスク低減は、1カ月あたりの発作が1回以下になるように選択される。
目標C1−INH機能活性(Cp)は、1つのモデルに基づいて工程(iii)で決定される。
好ましい実施形態では、このモデルにより、h(t)に基づいてCpを決定することが可能になり、ここで、h(t)は工程(ii)で決定されたリスク低減である。
より好ましい実施形態では、Cpは1つのモデルに基づいて次式を用いて決定され、
h(t)=exp(0.08)×(年齢/42)1.05×exp((−10.5)×Cp/(exp(3.4)+Cp))
ここで、h(t)は工程(ii)で決定されたリスク低減である。
投薬計画を決定する方法に関し上述のCp値の変化量は、ここでもまた当てはまる。
投薬計画を調整する方法の工程(iv)が同様に、投薬計画を決定する方法に関しそれぞれ上述したように実行される。
さらに別の実施形態では、本発明は、個々の患者の遺伝性血管浮腫の治療および/または遺伝性血管浮腫発作の予防のために治療的C1−INH濃度(Cp)を、年齢依存性発作リスクモデルを使用して決定する方法に関する。
このモデルは以下のパラメータを含み得る:
(i)バックグラウンドリスク(B0)、
(ii)バックグラウンドリスクに対する患者年齢の影響(Age on B0)、
(iii)最大C1−INH効果(Emax)、および
(iv)C1−INHの最大半量有効濃度(EC50
1つの実施形態では、このモデルは次式に基づいており、
Figure 2019534240
ここで、hは発作のリスクであり、年齢(age)は個々の患者の年齢である。
1つの実施形態では、
(i)B0は−0.665から0.825の間であり、好ましくはB0は0.0802であり、
(ii)Age on B0は0.552から1.55の間であり、好ましくはAge on B0は1.05であり、
(iii)Emaxは−11.2から−9.84の間であり、好ましくはEmaxは−10.5であり、および/または
(iv)EC50は3.16から3.64の間であり、好ましくはEC50は3.4である。
1つの実施形態では、血管浮腫発作の出現リスクは、1カ月あたりの発作が1回以下になるように選択される。別の実施形態では、血管浮腫発作の出現リスクは、3カ月あたりの発作が1回以下になるように選択される。別の実施形態では、血管浮腫発作の出現リスクは、6カ月あたりの発作が1回以下になるように選択される。さらに別の実施形態では、血管浮腫発作の出現リスクは、1年あたりの発作が1回以下になるように選択される。
個々の患者の遺伝性血管浮腫の治療および/または遺伝性血管浮腫発作の予防のためにC1−INHの投薬計画を決定する方法もまた提供され、この方法は:
(i)本明細書に記載の方法によってCpを決定する工程と;
(ii)患者のトラフレベルC1−INH機能活性をCpよりも高く維持するために必要なC1−INH投薬計画を決定する工程とを含む。
1つの実施形態では、C1−INH投薬計画は、一次吸収および一次消失による一区画薬物動態モデルを使用して決定される。1つの実施形態では、一区画薬物動態モデルは体重に依存する。患者のC1−INH機能活性を所定の値に調整できるようにする投薬計画を決定する方法は、たとえば、Zurawらの(Allergy、2015年、DOI:10.1111/all.12658)に記載されている。個々の患者の投薬計画はまた、例3に記載されたモデルを使用して決定することもできる。
治療の医学的用途および方法
本明細書ではまた、治療の医学的用途および方法が提供される。1つの実施形態では、遺伝性血管浮腫の治療に使用するためのC1−INHが提供され、ここで、個々の患者のためのC1−INHの投薬計画は、本明細書に記載の投薬計画を決定する方法によって決定される。別の実施形態では、遺伝性血管浮腫発作の予防に使用するためのC1−INHが提供され、個々の患者のためのC1−INHの投薬計画は、本明細書に記載の投薬計画を決定する方法によって決定される。別の実施形態では、遺伝性血管浮腫の治療に使用するためのC1−INHが提供され、個々の患者のためのC1−INHの投薬計画は、本明細書に記載の投薬計画を調整する方法によって調整される。さらに別の実施形態では、遺伝性血管浮腫の予防に使用するためのC1−INHが提供され、個々の患者のためのC1−INHの投薬計画は、本明細書に記載の投薬計画を調整する方法によって調整される。C1−INHを患者に投与することを含む、個々の患者の遺伝性血管浮腫を治療する方法もまた提供され、投薬計画は、本明細書に記載の方法によって決定/調整される。C1−INHを患者に投与することを含む、個々の患者の遺伝性血管浮腫発作を予防する方法もまた提供され、投薬計画は、本明細書に記載の方法によって決定/調整される。
好ましい実施形態では、C1−INHが皮下投与によって投与される。皮下投与すると、C1−INH機能活性時間プロファイルは、かなり低いピーク対トラフ比を示し、より安定した皮下投与後の曝露が達成される。このような低いピーク対トラフ変動は、予防的治療には特に望ましく、そのようにして、比較的安定した血漿レベルにより、遺伝性血管浮腫の患者を血管浮腫発作の出現から永続的に保護することが確実になる。
別の実施形態では、C1−INHは静脈内投与によって投与される。C1−INHはまた、点滴によって、またはボーラス注入によっても連続して投与される。C1−INHはまた、動脈内注射または筋肉内注射によっても投与される。別の実施形態では、C1−INHは、薬剤的に適切な任意の投与手段によって患者に投与される。様々な送達システムが知られており、都合のよい任意の経路で組成物を投与するのに使用される。1つの実施形態では、患者がC1−INHを自己投与する。
1つの実施形態では、本発明は(i)C1−INHを含む薬剤組成物と、(ii)本明細書に記載の投薬計画を決定する方法を実行するための命令、および/または本明細書に記載のコンピュータプログラム製品を使用するための命令とを含むキットに関する。別の実施形態では、本発明は(i)C1−INHを含む薬剤組成物と、(ii)本明細書に記載の投薬計画を調整する方法を実行するための命令、および/または本明細書に記載のコンピュータプログラム製品を使用するための命令とを含むキットに関する。1つの実施形態では、C1−INHを含む薬剤組成物は、皮下投与用に製剤化されている。
コンピュータプログラム製品、コンピュータおよびデバイス
本発明は、コンピュータ使用可能媒体に収納されるコンピュータプログラム製品を提供し、これは:本明細書に記載の方法のうちの1つをコンピュータに実行させるコンピュータ可読プログラム手段を含む。さらに、このようなコンピュータプログラム製品を含むコンピュータが提供される。また、個々の患者における遺伝性血管浮腫の治療および/または遺伝性血管浮腫発作の予防のためのC1−INHの投薬計画を決定するデバイスも提供され、このデバイスは:(i)患者から得られた試料のC1−INH活性を分析するユニットと、(ii)本明細書に記載のコンピュータ使用可能媒体に収納されたコンピュータプログラム製品を含むコンピュータとを含む。1つの実施形態では、ユニットは、完全自動化C−INHアッセイを実行する手段を含む。C1−INHアッセイは発色アッセイでよい。C1−INH活性アッセイの結果は、ある特定のC1−INH活性になるように投薬計画を計算するコンピュータで使用される。試料は血液試料でよい。1つの実施形態では、投薬計画を決定するのに1つの試料が使用される。別の実施形態では、投薬計画を決定するのに2つ以上の試料が使用される。これらの試料は同時に、または引き続いて測定される。
1つの実施形態では、本発明は、コンピュータ使用可能媒体に収納されるコンピュータプログラム製品に関し、このコンピュータプログラム製品は:
(a)対応する目標C1−INH機能活性(Cp)を1つのモデルに基づいて、好ましくは、ある患者の血管浮腫発作の出現リスクにおける所定の相対的リスク低減(h(t))に関する次式
Figure 2019534240
によるモデルに基づいて、決定する工程であって、ここで、Crは患者のC1−INH活性ベースライン値である工程と、
(b)患者のトラフC1−INH機能活性を目標C1−INH機能活性よりも高く維持するのに必要なC1−INH投薬計画を決定する工程と
をコンピュータに実行させるコンピュータ可読プログラム手段を含む。
別の実施形態では、本発明は、コンピュータ使用可能媒体に収納されるコンピュータプログラム製品に関し、このコンピュータプログラム製品は:
(a)対応する目標C1−INH機能活性(Cp)を1つのモデル、好ましくは、ある患者の血管浮腫発作の出現リスクにおける所定のリスク低減(h(t))に関する次式
h(t)=exp(0.08)×(年齢/42)1.05×exp((−10.5)×Cp/(exp(3.4)+Cp))
によるモデル、に基づいて決定する工程と、
(b)患者のトラフC1−INH機能活性を目標C1−INH機能活性(Cp)よりも高く維持するのに必要なC1−INH投薬計画を決定する工程と
をコンピュータに実行させるコンピュータ可読プログラム手段を含む。
さらに、コンピュータ使用可能媒体に収納されるコンピュータプログラム製品を含むコンピュータが提供され、このコンピュータプログラム製品は:コンピュータが上述の工程(a)および(b)を実行するようになるコンピュータ可読プログラム手段を含む。
また、個々の患者における遺伝性血管浮腫の治療および/または遺伝性血管浮腫発作の予防のためのC1−INHの投薬計画を決定するデバイスが提供され、このデバイスは:(i)患者から得られた試料のC1−INH活性を分析するユニットと、(ii)コンピュータ使用可能媒体に収納されたコンピュータプログラム製品を含むコンピュータとを含み、このコンピュータプログラム製品は、コンピュータが上述の工程(a)および(b)を実行するようになるコンピュータ可読プログラム手段を含む。1つの実施形態では、ユニットは、完全自動化C−INHアッセイを実行する手段を含む。C1−INHアッセイは発色アッセイでよい。C1−INH活性アッセイの結果は、ある特定のC1−INH活性になるように投薬計画を計算するコンピュータで使用される。試料は血液試料でよい。1つの実施形態では、投薬計画を決定するのに1つの試料が使用される。別の実施形態では、投薬計画を決定するのに2つ以上の試料が使用される。これらの試料は同時に、または引き続いて測定される。
C1エステラーゼ阻害剤
本発明の特定の実施形態では、C1−INHは、血漿由来または組換えC1−INHである。好ましい実施形態では、C1−INHは血漿由来である。別の実施形態では、C1−INHは天然起源ヒトタンパク質と同一であるか、その変異体である。別の実施形態では、C1−INHはヒトC1−INHである。C1−INHは、ヒトC1−INHタンパク質の組換え類似体でもよい。
C1−INHは、その生物学的利用能および/または半減期を改善するように、その有効性を改善するように、かつ/またはその潜在的な副作用を低減するように修飾される。この修飾は、組換え合成中に、またはそれとは別に導入される。このような修飾の例には、C1−INHのグリコシル化、PEG化およびHES化、または前述のC1−INHのアルブミン融合がある。いくつかの実施形態では、C1−INHは、C1−INHとアルブミン、特にヒトアルブミンとの間の融合構築物である。いくつかの実施形態では、アルブミンは組換えタンパク質である。C1−INHとアルブミンタンパク質は、直接またはリンカーポリペプチドを介して結合される。タンパク質のグリコシル化およびアルブミン融合に関するさらなる開示については、WO01/79271およびWO2016/070156を参照されたい。
C1−INHの調製
C1−INHは、当業者に知られている方法に従って生成される。たとえば、血漿由来C1−INHは、複数のドナーから血漿を集めることによって調製される。血漿のドナーは、当技術分野で定義されるように健常でなければならない。好ましくは、複数(1000人以上)の健常ドナーの血漿がプールされ、場合によりさらに処理される。治療目的のC1−INHを調製するための例示的なプロセスが米国特許第4,915,945号に開示されている。あるいは、別の実施形態では、C1−INHは、当技術分野で知られている技法を用いて天然組織源から集められ濃縮される。組換えC1−INHは、知られている方法によって調製される。
特定の実施形態では、C1−INHはヒト血漿から得られる。別の実施形態では、C1−INHは組換え発現によって調製される。
C1−INHを含む市販製品には、たとえば、血漿由来のBerinert(登録商標)(CSL Behring)がある。Berinert(登録商標)は、A.Feussnerらの(Transfusion 2014、54:2566〜73頁)に従って製造され、遺伝性血管浮腫および先天性欠損の治療に対し示されている。C1−INHを含む代替の市販製品は、血漿由来のCetor(登録商標)(Sanquin)、Cinryze(登録商標)(Shire)、および組換えRuconest(登録商標)/Rhucin(登録商標)(Pharming)である。
〔実施例1〕
C1阻害剤機能活性と臨床応答エンドポイントの間の関係を評価するために、母集団ベースの薬物動態的−薬力学的分析が、ランダム化され治療された90人の患者からのデータを使用して行われた(40IU/kg対プラセボまたは60IU/kg対プラセボの治療シークエンス;週に2回、皮下、自己投与)。発作時のC1−INH機能活性をHAE発作発症と直接関連付ける能力を可能にした、期間打ち切り繰り返しタイムツーイベント(interval censored repeated Time to Event)(TTE)モデルが開発された。最終モデルは、2つの構成要素:バックグラウンド(ベースライン)ハザードと、非線形最大効果Emax薬物効果の形の薬物効果とから構成された。完全モデル開発には、ベースラインハザードパラメータ(B0)に対する変量効果の追加が含まれた。
ベースモデルの開発およびB0に対する変量効果の追加の後に、共変量試験が、年齢、体重、性別、ベースラインC1阻害剤機能活性、ベースラインHAE発作回数(期間内実行(run in period)中の発作)、およびB0パラメータ推定値によるHAEタイプ、の影響について実施された。最終モデルには、バックグラウンドハザードB0に対する年齢の影響のみを含めた。
12〜72歳のHAEの被験者の母集団についての共変量分析では、HAE発作のベースラインリスクが年齢とともに増加することが明らかにされた;若い被験者は年長の被験者と比較してベースラインリスクが低かった。この分析ではまた、HAE発作のリスクを低減するC1−INHの効果が年齢に依存しないことも明らかになった。最終モデルの重要パラメータ推定値には、無限用量に対応する、0.99のEmax(HAE発作のリスクの最大僅少低減)と、C1阻害剤機能活性に対して29.9%の最大半量有効濃度(EC50)とが含まれた。このモデルでは、C1阻害剤機能活性が増大するとHAE発作が起きる絶対リスクが減少する、強い曝露−応答関係が実証された。
破綻的なHAEAの絶対ハザードの最終母集団TTEモデル式は以下の通りである:
h(t)=exp(0.08)×(年齢/42)1.05×exp((−10.5)×Cp/(exp(3.4)+Cp))
最終モデルに基づいて、予防的治療なしと比較した、HAE発作が起きる相対リスクの低減が、C1−INHの20%〜120%に及ぶ広い範囲にわたって、以下の式を用いて計算された:
Figure 2019534240
ここで、CpはC1阻害剤機能活性であり、Crは治療開始前の観察されたベースライン基準C1阻害剤機能活性である(この例では25%の値が基準として使用された)(図1)。
〔実施例2〕
CSL830は、SC経路の投与によってHAE発作を日常的に予防するための、血漿由来C1−INHの高濃度、体積低減製剤である。これは、3mLの希釈液(注射用水)で還元するための1,500国際単位(IU)を含む、頓用バイアル内の滅菌凍結乾燥粉末として市販されている。IV注入に対して皮下(SC)注射は、患者の疾患が長期のC1−INH治療の根拠となるHAE患者にとって潜在的に安全な、より簡単で、実用的に投与される、在宅での予防的治療選択肢になる。C1−INHは、週に2回SC投与された場合、IV投与に対して、安定した定常状態血漿レベルと全体的に高いトラフ血漿レベルとをもたらすことが予測される。
CSL830の現在の投薬治療(標準治療すなわちSOC)は、週2回の60IU/kgのSC投与である。約6カ月の治療の後、前の6カ月間の発症回数が≦6であった場合には、用量が40IU/kgに低減されてもよい。
治療薬物モニタリング(TDM)には、薬物動態的(PK)および/または薬力学的(PD)応答に基づいて薬物投薬を個別化することが含まれる(Evans WE、Schentag JJ、Jusko WJ、Applied Pharmacokinetics:Principles of Therapeutic Drug Monitoring.第3版、Vancouver WA、Applied Therapeutics、1992年)。TDM投薬とSOC投薬の両方が、以前に開発された薬品統計モデルに基づいたPKおよびPDのシミュレーションを用いて評価された。この拡張PK−PDモデルは、本明細書ではTRUEモデルと呼ばれる。シミュレーション調査の目的は、TDMベースの投薬の成績をSOC投薬に基づくものと比較して、最も適切な利用可能治療を患者に提供することである。
目的
これらのシミュレーション/分析の目的は以下の通りである:
・ TDM戦略を開発する。
・ 予想6カ月HAE回数≦6を達成する被験者の比率に基づいたTRUE予測HAE回数に対して、TDMとSOCの投薬方法を比較する。
・ TDM、SOC、およびTRUEの戦略によって選択された用量を比較する。
・ TDM療法で許容される最大用量で、6カ月間のHAE発症が≦6と予想されていない被験者のリスク低減を探索する。
・ 本研究に内在する代替的投薬戦略および仮定について考察する。
方法
戦略の概説
最初の6カ月間、被験者はすべて、60IU/kgのCSL830のSCを週2回受ける。最初の6カ月の終わりに、被験者は、前の6カ月間の被験者のHAE回数(PD値)を診療所に報告する。この診療所訪問までのすべてが病歴と呼ばれる。この診療所訪問時にPK試料が取得される(PK値とは、PK試料のC1−INH機能活性のことである)。PK試料はまた、次の2投薬日にも取得される。3つのPK試料の収集期間は、現在と呼ばれる。第3のPK試料の後の、合間と呼ばれる短い待機期間後に、介護者はアッセイ結果に基づいた3つのPK濃度を得る。合間の継続期間は、最後のPK試料の時点を過ぎて約1週間と予測される。本研究では合間は無視される。言い換えると、PK試料のターンアラウンドタイムはゼロである。
この時点で、次の6カ月の用量が選択される。HAE発症の追跡および評価の、次の6カ月は将来と呼ばれる。用量を選択する3つの方法が評価される。第1はSOC方法であり、最初の6カ月間について報告されたHAE回数だけに基づいており;この手法にはモデルフィッティングが不要である。第2はTDM手法であり、病歴からの現在および報告されたHAE回数による3つのPK濃度を用いる経験的なベイズ回帰(モデルフィッティング)を必要とする。すなわち、これらのデータが当てはめられて、被験者固有のパラメータ推定値から得られた予測PKプロファイルおよびHAE回数が生成される。第3はTRUE手法であり、モデルフィッティングが不要である。TRUE手法では、シミュレーションによる真の被験者固有パラメータを使用する。TDM手法とTRUE手法の両方で、将来のHAE発症の予測回数が、許容できる用量セット{40、50、60、70、80、90、および100IU/kg}のすべての用量について予想される。HAE発症の将来予測数≦6が予想される、最小用量が選択される。予測HAE発症が>6である場合には、最大用量が保持される(すなわち、100IU/kg)。3つの戦略が図表によって図2に示されている。
モデル
CSL830のPKおよびPDを記述するモデル(HAE発症に対する繰り返し処置時間(repeated measures time)に関して)については、以前に説明した(実施例3参照)。PKモデルは、ベースラインC1−INH、クリアランス(CL)、分配量(V)、一次吸収速度(Ka)および生物学的利用能(F)に関してパラメータ化される。PKモデルには、体重の関数としてCLがあり、またベースライン上の被験者可変性の間にCL、V、Ka、およびFがある(すべて対数正規)。対象内で、(残差)可変性が比例エラーモデルを用いて説明される。
発症までの時間モデルハザード(time to event model hazard)は、ベースライン構成要素、ベースラインに対する年齢効果、および血清CSL830濃度によって駆動されるEmax薬物効果構成要素から成る。
PK−PDモデルを拡張すること
発症までの時間HAEモデルでは、ある期間にわたる発症の予測数は、その期間にわたるハザード関数の積分(すなわち累積ハザード)と解釈された。病歴のHAE回数は、打ち切りポアソンランダム変数(truncated Poisson random variable)を使用してシミュレーションされた。その平均値は、週2から6カ月(24週)に正規化された6カ月まで、累積ハザードと等しかった。この調整は、PK定常状態に達するのに一部の被験者が2〜3週間を要したために行われた。
シミュレーション/推定/予想詳述
5000人の仮想被験者からのシミュレーションデータが、シミュレーションシナリオごとに使用される。投薬は週あたり2回と仮定され、投薬時間は、ジャーナル欄などによって正確に分かっているものと仮定される。真のPKプロファイルは、元のPKモデルから体重およびベースラインのブートストラップ値を使用して生成される。これらのPKプロファイルは、HAE発症までの時間モデルからハザード関数に入力され、このハザード関数は積分されて、病歴のHAE発症の予測数をもたらした。これらの計算は、NONMEM7.3.0(ICON Development Solutions、Ellicot City、MD、米国)を使用して行われた。病歴のHAE発症の予測数はエクスポートされ、65の上方打ち切りポイントによってポアソンランダム変数をシミュレーションするための平均値として使用される。打ち切りの動機は、HAE応答を以前の臨床研究で観察されたものと一致するように強制することであった。打ち切りがなければ、いくつかの非常に大きい、かつ臨床的に非現実的なHAE回数が生成される。その理由は、ポアソン変数が、HAE発症後のIVレスキュー中に発症のリスクを明確に除外しないからである。PKモデルおよびHAEモデルで使用されたC1−INHベースライン、体重および年齢は、以前の臨床研究(2001研究および3001研究)からのデータのブートストラップ手順を使用してシミュレーションされた。このシミュレーションは、R言語(http://www.r−projyect.org)で行われた。SASが、データセットを構築および処理するために使用された(SAS Institute Inc.、SAS9.1.3 Help and Documentation、Cary、NC:SAS Institute Inc.、2000〜2004年)。
TDM戦略は、病歴からの現在およびシミュレーションHAE回数の間に集められたPK試料からの、被験者固有のPKプロファイルの推定を必要とする。3つの観察されたPK試料が、過去と類似している、残差の変動をなお含む現在のものについてシミュレーションされる。被験者固有のPKパラメータを推定することに関するPK試料の情報コンテンツは、その3つのPK試料のタイミングに依存する。実際的な方法で試料タイミングによる変動を明らかにするために、PK試料は、午前9時から午後5時までに集められる(その日のうちで均一に分布)と仮定される。PK試料の日は、土曜日と日曜日を除いて等しい確率で選択される。被験者固有のPKパラメータの推定は、MAXEVALS=0およびNOHABORTのオプションによるラプラシアン法を用いてNONMEMで行われた。HAE発症による現在および中間のIVレスキューの間、HAE発症はシミュレーション戦略を簡略化するために取り込まれなかったことに留意されたい。
最後に、第2の6カ月(将来)に対する用量による予測回数の予想がNONMEMで、ハザード関数を積分することによって計算された。投薬は週に2回と仮定された。TDM手法では、予測HAE発症率を計算するときに、被験者固有の予想PKプロファイルが真のHAE変量効果とともにその被験者に対して使用された。1人の被験者のサンプルNONMEMおよびSASコードが、実施例4に提示されている。
用量選択
SOC、TDMおよびTRUE戦略の用量選択が図2に提示されている。HxyをxyIU/kgの用量に対して第2の6カ月にわたって積分されたハザード関数(予想HAE回数)として、用量の選択が図4の流れ図に続く。このアルゴリズムはTDMおよびTRUE戦略のためのものであり、その唯一の違いは、TDMは推定変量効果を使用し、TRUEは、シミュレーションに使用される(真の)変量効果を使用することにある。Hxyが決して≦6にならない場合、TDM用量もTRUE用量も100IU/kgで打ち切られ、これは、表に記入するために>100と示される。
報告のためのメトリック
以下のメトリックが対象となる。
・ 第2の6カ月が≦6の予想HAE回数である被験者の比率
・ 戦略による選択用量の分布
・ TRUE用量とTDM用量の一致
・ 100IU/kg(>100)で適切なHAE発症抑制がない(すなわち、HAE回数>6)被験者のリスク低減。
リスク低減計算は、次式で提示される。
Figure 2019534240
ここで、RRはリスク低減を意味し、H(・)は累積ハザード関数(積分ハザード)である。
結果
PKおよびHAEシミュレーション
以前の臨床研究(研究2001および3001)からの合計104人の被験者にはベースラインCI−INH、体重および年齢があった。予測子の間の関係が図5に示されている。
推定に使用されるシミュレーションPK値およびPD値が表1、ならびに図6および図7に示されている。
Figure 2019534240
投薬戦略の比較
第2の6カ月(将来)に対し予想HAE回数≦6を得ている(5000人のうちの)被験者の数は、SOC、TDMおよびTRUE戦略それぞれで、2556人、3815人、および3890人であった。3つの戦略で選択された用量の分布は表2に提示されている。
Figure 2019534240
TRUE用量と比較した用量の一致に関して、SOC用量およびTDM用量それぞれに対する2464/5000および3359/5000の被験者において一致があった。
リスク低減に関して、いくつかの考慮事項がある。一般には正の値が望ましい。最初の6カ月(病歴)の累積ハザードが低い場合には、TDMに対してより少ない用量が、第2の6カ月(将来)でE HAE≦6を得るために選択されることに留意されたい。これにより、負のリスク低減値を生成することができる。
目標が、6カ月中のHAEが>6と予測される被験者の投薬を上方用量設定することであり、また過剰保護されている場合には(回数を増加させる可能性がある)被験者を低い用量に下方用量設定することでもあるとすると、このような絶対閾値に対するリスク低減に注目することは直感的に理解できると思われる。SOCおよびTDM投薬戦略のパーセントリスク低減は、表3に提示されている。
Figure 2019534240
TRUE戦略またはTDM戦略で100IU/kg(>100母集団)によって管理されない被験者は、さらに評価された。このような被験者では、疾患重症度の実質的な低減がなおあり得る。リスク低減、ならびに第1および第2の6カ月における予測回数が表4に、TDM用量によって層別化されている。100IU/kgで適切に用量設定されていない被験者では、ほぼ50%が43%リスク低減を達成している。このような患者のパーセントリスク低減は、図8にヒストグラムとして提示されている。
Figure 2019534240
考察
この研究によれば、TDMベースの投薬はSOC投薬と比較して有望である。提供された投薬モデルでは、個別に調整されたC1−INH投薬を患者に提供して最適な治療結果を得る。
〔実施例3〕
内容の表
1 略語および定義の一覧
2 概要
3 表の一覧
4 図の一覧
5 添付物の一覧
6 序文
7 目的
8 調査計画
8.1 研究母集団、用量投薬計画、および薬物動態サンプリング
8.1.1 研究1001
8.1.2 研究2001
8.1.3 研究3001
8.2 生物分析法
8.3 データ検索
8.4 データ再調査
8.5 分析母集団
8.6 薬物動態分析法
8.7 母集団薬物動態分析
8.7.1 基本モデル
8.7.2 共変量モデリング
8.8 モデル評価および識別
8.9 最終モデル評価
8.9.1 目視予測検査
8.9.2 ブートストラップ分析
8.10 シミュレーション
8.10.1 個別予測薬物動態パラメータ
9 結果
9.1 分析データセット
9.2 人口統計および共変量
9.3 基本モデル開発
9.4 共変量モデル開発
9.5 最終モデル
9.6 最終モデル評価
9.7 事後分析
9.8 シミュレーション
9.9 探索分析
9.9.1 C1−INH抗原
9.9.2 C4抗原
9.9.3 C1−INH抗原対C4抗原
10 考察
11 結論
12 品質管理
13 参照文献
14 付録
15 添付物
1 略語および定義の一覧
注:NONMEMデータベースで実施されるデータ項目略語および意味の完全な一覧は、表7に提示されている。
Figure 2019534240
Figure 2019534240
規定
開発の際、C1エステラーゼ阻害剤ヒト(皮下[SC])はCSL830とも呼ばれた。本明細書では、略語CSL830が使用される。
本明細書に要約されているすべての研究では、下線および固有の4つの数字が後に続く、スポンサー指定の薬物符号CSL830が正式に指定される。評価者の便宜のために、本明細書中の研究番号は、固有の4つの数字に短縮される。たとえば、研究CSL830_3001は研究3001と呼ばれる。
2 概要
Figure 2019534240
Figure 2019534240
3 表の一覧
表1 母集団PK分析に含まれる研究の要約
表2 研究による被験者特性および人口統計
表3 基本CSL830母集団PKモデルのパラメータ推定値
表4 共変量モデル開発の要約
表5 最終CSL830母集団PKモデルのパラメータ推定値
表6 用量によって層別化されたシミュレーション母集団からの定常状態CSL830 Cmax、CminおよびAUC0−τの要約
表7 データセットおよびNONMEMのデータ項目略語および意味
表8 シミュレーションされた40IU/kgまたは60IU/kgの週あたり2回投薬後のCSL830累積に対するAUC比(複数/単一用量)の要約
4 図の一覧
図9:投与後の時間に対する観察されたC1−INH機能活性
図10:被験者母集団による観察されたベースラインC1−INH機能活性
図11:ベースモデルによる診断プロット
図12:共変量プロットに対するパラメータETA(ベースモデル)
図13:最終モデルによる診断プロット
図14:個別予測に対する絶対個別重み付け残差
図15:共変量プロット(最終モデル)に対するパラメータETA
図16:HAE被験者および健常人で層別化された、最終母集団PKモデルの予測補正目視予測検査;白丸:観察された濃度;実線:観察された濃度の中央値;破線:観察された濃度の5パーセンタイルおよび95パーセンタイル。緑の影付け領域:予測濃度の中央値に対する95%予測区間;青の影付け領域:観察された濃度の5パーセンタイルおよび95パーセンタイルに対する95%予測区間
図17:研究対象(最終モデル)に対するパラメータETA
図18:40IU/kgおよび60IU/kgを週2回投薬後のシミュレーション定常状態C1−INH機能活性
図19:投与後の時間に対する観察されたC1−INH抗原濃度
図20:HAEタイプによるC1−INH機能活性に対する観察されたC1−INH抗原濃度
図21:投与後の時間に対する観察されたC4抗原濃度
図22:HAEタイプによるC1−INH機能活性に対する観察されたC4抗原濃度
図23:HAEタイプによるC1−INH抗原濃度に対する観察されたC4抗原濃度
図24:共変量−最終モデル(Run 012)に対するCLのETA
図25:共変量−最終モデル(Run 012)に対するVのETA
図26:代表的な個々の観察および予測された濃度−最終モデル(Run 012)
図27:個人間変量効果−最終モデル(Run 012)の分布
図28:共変量プロット−ベースモデル(008)に対するパラメータETA
図29:シミュレーション定常状態トラフC1−INH機能活性
図30:個々の観察および予測された濃度−最終モデル(Run 012)
図31:研究の1週間以内にレスキューC1−INHを受ける患者に対する観察されたC1−INH機能活性
図32:共変量プロット−最終モデル(012)に対するパラメータCL
図33:用量で層別化された、観察および予測された濃度
5 添付物の一覧
添付物1:最終母集団薬物動態出力
添付物2:モデリングおよびシミュレーション分析計画
6 序論
遺伝性血管浮腫(HAE)は、浮腫を含む臨床症状を特徴とするまれな常染色体優性遺伝疾患であり、蕁麻疹またはそう痒がなく、一般に躯幹、肢もしくは顔の皮下(SC)組織に影響を及ぼし、または気道、消化管もしくは尿生殖路の粘膜下組織に影響を及ぼす[Agnosti and Cicardi、1992年;Davis、1988年]。C1エステラーゼ阻害剤(C1−INH)をコードするSERPING1遺伝子の変異が、ほとんどの一般的なタイプのHAE:C1−INH欠乏(HAEタイプ1;患者のおよそ85%)およびC1−INH機能不全(HAEタイプ2;患者のおよそ15%)[Bowenら、2010年;Cugnoら、2009年;Davis、1988年;Rosenら、1965年]、の原因となる。
静脈内(IV)に投与される血漿由来C1−INHが、HAEの患者への対応のための安全で効果的な治療法とみなされているが[Zurawら、2010年]、その長期の予防的使用の実際的な制限として、繰り返しのIVアクセスの必要性がある。加えて、C1−INH機能活性レベルは、血漿由来C1−INHのIV投与後に急速に低下する傾向がある。承認された1000IU用量(週2回)による日常的なIV予防の結果として、濃度が治療量以下になる可能性があり破綻的な発作の高い発生率を潜在的に伴う場合には、再発期間が生じる[Zurawら、2015年]。
CSL Behringが、血漿由来C1−INHの高濃度、体積低減製剤であるCSL830を皮下(SC)経路の投与によるHAE発作の日常的な予防のために開発した。以前に行われた非盲検の投与量決定試験(研究2001)では、HAEタイプ1または2の被験者18人について、CSL830のSC投与の薬物動態(PK)/薬力学(PD)および安全性を特徴づけた。CSL830の皮下投与は、トラフC1−INH機能活性を用量依存的に増加させ、一般に十分に許容された。研究2001からのデータの母集団PK分析が、一次吸収および一次消失による一区画PKモデルを使用して行われた。このモデルは、C1−INH機能活性−時間データについての良い記述を提供し、またCSL830のクリアランス(CL)に対する体重の顕著な影響を明らかにした。このモデルの結果に基づいて、体重に基づいた投薬計画が中心的研究に採用された(研究3001)。研究3001は、CSL830の2つの用量:40IU/kg(75kgの人の3000IUと等価)および60IU/kg(75kgの人の4500IUと等価)、の有効性および安全性を評価するように設計された、フェーズIIIランダム化された、二重盲検、プラセボ対照、不完全クロスオーバーであった。この研究は、それぞれ16週までの2つの連続した治療期間から成り、この期間中に被験者は、CSL830またはプラセボを在宅で週2回、二重盲検、クロスオーバーで投与された。
現在の分析の目的は、HAEの被験者におけるCSL830の投与後のC1−INH活性の母集団PKを特徴づけること、C1−INH活性PK可変性の潜在的な決定要因である共変量(人口統計学的および臨床的な因子)を特定すること、ならびに最終母集団モデルに基づいてシミュレーションを実行してCSL830の投薬を支援することである。
7 目的
これらの分析の目的は:
HAEの被験者のC1−INH機能活性の母集団PKを特徴づけること、
C1−INH機能活性PKの可変性の原因を特定すること、
最終母集団モデルに基づいたシミュレーションを実行してCSL830の投薬を支援すること
C1−INH活性、C1−INH抗原濃度およびC4抗原濃度の間の相関関係の探索評価を行うこと
である。
8 調査計画
8.1 研究母集団、用法、および薬物動態サンプリング
3つの臨床研究からプールされたデータで構成される母集団PKデータセット:研究1001、名称「静脈内に投与されたC1エステラーゼ阻害剤の2つの製剤の安全性、生物学的利用能および薬物動態を評価するためのランダム化、二重盲検、単一中心、クロスオーバー研究」;研究2001、名称「遺伝性血管浮腫の被験者におけるヒト血漿由来C1エステラーゼ阻害剤の皮下投与の薬物動態、薬力学および安全性を評価するための非盲検、クロスオーバー、投与量決定研究」;および研究3001、名称「遺伝性血管浮腫の予防的治療におけるヒト血漿由来C1エステラーゼ阻害剤の皮下投与の臨床有効性および安全性を評価するための二重盲検、ランダム化、プラセボ対照、クロスオーバー研究」。各研究でPKは、血漿中のC1−INH機能活性を用いて評価され、現在の分析においてモデル化された。加えて、C1−INH抗原とC4抗原の両方が測定され、このデータは、探索分析で評価された。PK母集団には、IVまたはSCでC1−INHを受け、少なくとも1つの測定可能PK濃度に寄与した被験者が含まれた。研究の特徴の簡潔な要約が以下および表1に提示されている。
8.1.1.1 研究1001
名称:静脈内に投与されたC1エステラーゼ阻害剤の2つの製剤の安全性、生物学的利用能および薬物動態を評価するためのランダム化、二重盲検、単一中心、クロスオーバー研究。
この研究は、確立されたC1−INH製剤(1mLあたり50IUヒトC1−INH)のIV投与と、予防的SC投与のために開発中の濃縮製剤(CSL830;1mLあたり500IUヒトC1−INH)との間の相対的な生物学的利用能を決定するための、健常者における二重盲検、単一用量PKおよび安全性の研究であった。2つの製剤の生物学的利用能は同等であること、および患者に用いるのに安全であることが判明した。
8.1.1.2 研究2001
名称:遺伝性血管浮腫の被験者におけるヒト血漿由来C1エステラーゼ阻害剤の皮下投与の薬物動態、薬力学および安全性を評価するための非盲検、クロスオーバー、投与量決定研究。
この研究は、CSL830の3つの異なる投薬計画のSC投与のPKおよびPDを決定するための、HAE患者における非盲検複数用量PK研究であった。被験者は、6つの可能なCSL830治療シークエンスのうちの1つを順に割り当てられ、これには、急性発作の治療として現在市場にあるC1−INH製剤の単一IV用量が先行した。
8.1.1.3 研究3001
名称:遺伝性血管浮腫の予防的治療におけるヒト血漿由来C1エステラーゼ阻害剤の皮下投与の臨床有効性および安全性を評価するための二重盲検、ランダム化、プラセボ対照、クロスオーバー研究。
この研究は、CSL830のSC投与の臨床有効性を調査するためのフェーズIII、前向き、二重盲検、プラセボ対照研究であった。この研究で被験者は、40IU/kg CSL830(シークエンス1、2)または60IU/kg CSL830(シークエンス3、4)治療シークエンスのうちの1つにランダムに割り当てられた(1:1:1:1)。各シークエンスは、それぞれ16週までの連続する2つの期間(治療期間1および治療期間2)で構成された。治療期間中、被験者は、二重盲検クロスオーバー法で週2回、SC注射によってCSL830またはプラセボを投与された。詳細な研究設計は、プロトコルで入手可能である。
Figure 2019534240
8.2 生物学的分析法
C1−INH機能活性が、有効なBerichrom C1阻害剤アッセイ(Siemens Healthcare Diagnostics, Marburg、ドイツ)を使用して測定された。
C1−INH機能活性、C1−INH抗原、およびC4抗原アッセイは、臨床試験から得られた試料の判定のために正確度、再現性、精度、直線性、範囲、および頑健性に関して検証された。
8.3 データ検索
被験者データが症例報告書として収集され、データ管理によって臨床データベースシステムに収納された。
モデリングのすべての情報を含むデータファイルは、Eliassen Group (Wakefield MA、米国)に、SASデータセット、Excelスプレッドシート、カンマ区切りASCIIファイル、またはSAS移送ファイルの形式で電子的に提供された。各NONMEM入力変数のトレーサビリティを元のソースデータセット中のそのソースに対して確保するために、マッピングドキュメントが作成された。
フィブリノゲン試験に使用された変換係数にエラーが発見された。さらに、血漿由来C1−INH予防または経口予防サブグループに対する割り当てが更新された。結果として、SDTMのデータセットおよびADaMデータセットが、元のPOPPKデータセットの作成の際に使用されたバージョンから更新された。元のソースファイルに基づくPOPPKデータセットと更新されたソースファイルとの比較では、顕著な違いが明らかにされなかった。比較の詳細は、データセットの定義パッケージに提示されている。
8.4 データ評価
分析アッセイ定量化限度未満のデータはない。投薬時間が欠損している投薬事象は分析から除外された。レスキュー医薬品の投与の正確な投薬時間が欠損している場合、時間00:00が投薬日として使用された。共変量情報(体重、年齢)がベースラインで欠損している場合には、スクリーニング情報が使用された。スクリーニング失敗のスクリーニング値は、この分析では用いられなかった。
8.5分析母集団
投薬、実際のサンプリング時間、および濃度のデータが評価可能であるすべての被験者が分析に含まれた。
8.6 薬物動態分析法
非線形混合効果モデリングが、コンピュータプログラムNONMEMバージョン7.2(ICON Development Solutions,Ellicot City,MD、米国)を使用して実施された。データ提示およびプロット構築のために、Microsoft ExcelまたはRが適宜使用された。PKパラメータは、相互作用による一次条件付き推定法(FOCEI)を使用して推定された。
8.7 母集団薬物動態分析法
CSL830で治療された被験者における母集団PKデータは、NONMEM(v7.2)による非線形混合効果モデリングを母集団薬物動態(PREDPP)モデルライブラリおよびNMTRANサブルーチンの予想とともに用いて、分析された。NONMEM実行は、Linuxサーバのグリッド上で行われた。定量化の限度未満[BLQ]である測定血漿濃度値を0に帰属させる手法を用いる分析法が適用され、分析データセット中の2つの値だけがBLQであった。η−ε相互作用(FOCE−INT)による一次条件付き推定法がすべての実行のために使用された。Perl speaks NONMEM(PsN)が目視予測検査(VPC)に使用され、Rバージョン3.1.1(http://www.r−projyect.org)が後処理およびプロット結果に使用された。研究中のレスキュー治療のデータが含まれたのに対して、研究3001の開始前のデータは分析から除外された。
分析は、以下の戦略に基づいて行われた:
・基本モデル開発
・変量効果モデル開発
・後方除去手法のための共変量の包含
・最終モデル開発
・モデル妥当性の評価(適合性の良さ)、および
・最終モデルの検証。
モデル構築の間、様々なモデルのデータに対する適合性の良さが以下の基準を用いて評価された:目的関数の変化、様々な散布図の目視検査、パラメータ推定値の精度、ならびに個体相互の可変性と残差可変性の両方の低減。
8.7.1.1 基本モデル
母集団PKモデルは、一次除去で一区画と二区画のモデルを比較することによって開発された。モデルのパラメータは分配量(Vd)およびCLに換算して表された。PKモデルでは、内在性C1−INH機能活性が、変量効果による推定パラメータとしてモデル化された。観察されたC1−INH機能活性は、以下に示すように、ベースライン値と投与された外来性薬物との合計であった:
FTOT=F+BASE 式1
ここで、FTOT=合計血漿C1−INH機能活性推定値、Fは、モデルから予測されたCSL830投与によるC1−INH機能活性であり、BASEはベースラインC1−INH機能活性推定値である。モデル選択は、データによって駆動され、適合性の良さプロットの評価(予測濃度に対する観察濃度、予測濃度または時間に対する条件重み付け残差、個別変量効果のヒストグラムなど)、成功した収束(パラメータ推定値に少なくとも3つの有効数字がある)、パラメータ推定値のもっともらしさおよび精度、ならびに最小目的関数値(OFV)に基づいた。
個人パラメータ(P)の分布は対数正規であると仮定され、指数誤差モデルによって記述され:
=TVPexp(ηPi) 式2
ここで:Pは個人iのパラメータ値であり、TVPはパラメータの典型的な母集団値であり、ηPiは、正規分布している(η〜N(0,ω))と仮定される、個人iおよびパラメータPに対する個人固有の個体相互変量効果である。
モデル構築が、個体相互変量効果の対角共分散行列を使用して行われた。
残差誤差モデルは、比例的誤差モデルによって記述された。
Y=F+F×ε 式3
ここで、Y=従属変数、F=予測、ε=比例的残差誤差である。
8.7.1.2 共変量モデル
以下の共変量が分析の開始前に検討された:体重、性別(男=0、女=1)、年齢、HAEタイプ、被験者母集団(健常またはHAE患者)、および研究が実施された地域。
共変量パラメータ関係の調査は、データセットの共変量値の範囲、科学的興味、機構的もっともらしさ、探索グラフィックス、および以前に報告された他の患者母集団のCSL830 PKに対する共変量パラメータ関係に基づいた。各共変量は個々に評価された。重要でない、または不十分に推定された共変量(1つのパラメータについて10.84ポイント未満のOFVの増加、および/または信頼区間がナル値を含む、および/または高い相対標準誤差(RSE>50%))はモデルに含まれなかった。次に、完全モデル手法が実施され、重要と考えられたすべての共変量パラメータ関係がモデルに入力され、パラメータが推定された。次に、重要でない、または不十分に推定された共変量(1つのパラメータについて10.84ポイント未満のOFVの増加、および/または信頼区間がナル値を含む、および/または高い相対標準誤差(RSE>50%))が、後方除去処理の間モデルから除外された。イータ共変量値のプロットが、すべての可能な共変量パラメータ関係が評価されたことを確実にするために、各主要実行の後に再調査された。
共変量が分析において探索されるには、連続共変量は十分な範囲の値を持たなければならず;CSL830 PKに及ぼす共変量の潜在的な影響を示唆する探索グラフィックスに基づいた強い傾向がない限り、カテゴリー共変量がデータ中の被験者の少なくとも10%に存在しなければならない。これらの場合には、あまり広く行きわたっていない共変量もまた、正式に試験される。加えて、相互に高い関連がある共変量のうちの1つだけが一度にモデルに入ることができた。
連続共変量に対しては、べき関数が利用された。たとえば:
Figure 2019534240
ここで、TVPは共変量がCOV値である個人iのPKパラメータ(P)の標準値であり、θは標準化共変量値がCOVSTである個人の標準値であり、θはモデルパラメータに対する共変量の影響である。
8.8 モデル評価および識別
モデルの適合性の良さ(GoF)は、様々なプロットおよび計算されたメトリックによって評価された:
・母集団および個人の予測された濃度プロットに対する観察された濃度プロット;
・母集団予測濃度に対する、および時間プロットに対する条件重み付け残差(CWRES);
・明白なバイアスがなくても個別変量効果がゼロを中心としていたことを確実にするための個別変量効果のヒストグラム;
・モデル化共変量に対する個別変量効果の散布図;
・パラメータ推定値の相対標準誤差(RSE);
・各ηおよびεの縮小推定値;
・共分散ステップの成功した最小化および実行;
・最小目的関数値(OFV)
モデル間の目的関数値の差(ΔOFV)は、データに適合するモデルの対数尤度の−2倍に比例すると考えられ、競合する階層的モデルと比較するのに使用された。このΔOFVは、2つのモデル間の推定パラメータの数の差に等しい自由度(d.f.)で無症候性にχ分布した。χ確率が0.01以下のΔOFV(6.64ポイントのOFV、d.f.=1)は、OFVがより低いモデルを支持する。共変量評価の間の後方除去では、有意水準が0.001以下(10.84ポイントのOFV、d.f.=1)にあるより厳しい基準を使用した。
8.9 最終モデル評価
8.9.1.1 目視予測検査
最終モデルの予測性能が、後目視予測検査(VPC)[Yanoら、2001年]を適用することによって評価された。最終モデルは、1000個のデータセットをそのデータセットに含まれる共変量、サンプリング時間および投薬履歴に基づいてシミュレーションするのに使用された。元のデータセットは、各回のシミュレーションされるデータの5、10、90および95パーセンタイルと比較された。80%および90%の予測区間に入る観察濃度の数が母集団タイプによって決定された(HAE対HV)。この比較は、得られたモデルおよび関連パラメータが観察データと一致しているかどうかを評価するのに用いられた。
8.9.1.2 ブートストラップ分析
VPCに加えて、最終PKモデルには非パラメータのブートストラップ分析がなされて、ランダムサンプリングによる1000個のデータセットが、個人をサンプリング単位として用いる元のデータの代わりに生成された。各データセットの最終PKモデルの母集団パラメータは、NONMEMを使用して推定された。この結果として、母集団モデルパラメータごとの推定値の分布が得られた。経験的な95%信頼区間(CI)が、結果として得られたパラメータ分布の2.5パーセンタイルおよび97.5パーセンタイルを得ることによって構築された。すべてのNONMEM実行(最小化が成功および不成功)からの推定値が報告された。
8.10 シミュレーション
最終モデルは、治療経験母集団の血漿機能活性プロファイルをシミュレーションするために使用された。
C1−INH機能活性が、最初の用量から、CSL830の40IU/kgまたは60IU/kgの週2回の用量に続いて達成される定常状態まで予測された。この手順では、母集団モデルから得られたパラメータが、母集団PK分析による個々の体重の分布に基づいて1000個の個別プロファイルをシミュレーションするために使用された。
8.10.1.1 個別予測薬物動態パラメータ
CSL830の定常状態用量に続いて、濃度−時間プロファイル(1日目〜8日目のシミュレーションされた濃度)が、それぞれの個人に対しその個々のパラメータ値および投薬計画を使用し、残差可変性にゼロ値を仮定して、用量ごとにシミュレーションされた。全モデルパラメータの個別推定値が、最終モデルから経験的ベイズ推定法によって得られた。AUC0−τの個別推定値は次式の通りに計算された。
Figure 2019534240
ここで:AUC0−τは投薬期間中の定常状態における曲線の下の面積であり(患者は週に2回投薬された)、Doseは各被験者が受けた量であり、CLはクリアランスの個別推定値であり、Fは、相対s.c.生物学的利用能の個別推定値である。Cavgの個別推定値は次式の通りに計算された。
Figure 2019534240
ここで:AUC0〜168は1週(168時間)の間の定常状態における曲線の下の面積である。AUC0−168は、患者が週に2回投薬されて以来使用され、その週の間の曝露は、より正確なCavgの推定値をもたらした。Cmax、Ctrough、Tmax、半減期、および見かけの半減期の個別定常状態推定値は個人ごとに計算された。半減期は次式の通りに計算された。
Figure 2019534240
ここで:CLはクリアランスの個別推定値であり、Vは分配量の個別推定値である。見かけの半減期は、C1−INH機能活性プロファイルの末端勾配から計算された。AUC0−τ、Cmax、Tmaxおよび半減期、ならびにCtroughの要約統計値(幾何平均、CV%、95%CI、中央値、範囲およびパーセンタイル(5%、10%、25%、75%、90%および95%))は、用量ごとに計算された。
9 結果
9.1 分析データセット
研究1001、2001、および3001から合計124人の被験者(108人のHAEおよび16人の健常者)がPK分析データセットに含まれた。このデータセットには、2103個のC1−INH機能活性観察結果が含まれた。研究で層別化された、ある期間にわたり観察されたC1−INH機能活性が図9に提示されている。
9.2 人口統計および共変量
研究によるこの母集団の人口統計が表2に要約されている。研究における非コーカサス人被験者が母集団に占める数は<10%であり、したがって人種の共変量は、共変量分析に含めるのは不適切と考えられた。
Figure 2019534240
9.3 基本モデル開発
CSL830機能活性は、CLおよびVdの構造パラメータ、一次吸収速度定数(ka)、およびベースラインC1−INH機能活性でSC投与されたときに、一次吸収による一区画モデルによって最適に記述された。一次吸収による二区画モデルもまた、データに適合した。モデル診断法に基づいて、一区画モデルは、データのより良い記述を提供した。ベースラインC1−INH機能活性は、病状の性質により患者と健常な被験者の間で明確に異なる(図10)。この違いを明らかにするために、別のベースラインパラメータが母集団ごとに推定された。
基本モデルによるパラメータ推定値が表3に列記されている。皮下投与されたCSL830の生物学的利用能の母集団平均は、研究2001[Zurawら、2015年]の母集団PK分析から得られた値に固定された。パラメータは、低い%RSE(<20%)で示される良好な精度で推定された。
Figure 2019534240
診断プロット(図11)では、適合性の主要な問題は何も現れず、予測データと観察データの間の良好な一致が示された。
9.4 共変量モデル開発
興味の対象の共変量とCLおよびVd両方の予測イータとの間の関係が目視で探索された(図12)。この目視検査および臨床的興味に基づいて、試験された共変量には年齢と、CLおよび年齢のベースラインにおける体重と、完全モデルを形成するために同時に追加されるVdのベースラインにおける体重とが含まれた。モデルに使用された基準共変量は、体重(平均)が80.7kg、年齢(中央値)が38.5歳であった。CLに対する体重は、統計的に重要であることが判明した唯一の共変量であった。共変量試験の後方除去処理の重要分析ステップが表4に提供されている。
Figure 2019534240
9.5 最終モデル
最終母集団PKモデルには共変量効果が1つだけあった:CLに対する体重。表5では最終PKパラメータ推定値を、ブートストラップ実行から得られた中央値および95%CIと比較している。
CL、Vd、Ka、BASEの推定値は、以前に行われた母集団PK分析の結果と一致した。CLについての最終CSL830母集団PKモデル式:
Figure 2019534240
Figure 2019534240
診断プロット(図14)では、適合性の主要な問題は何も現れなかった。縮小推定値はCLが50%で、Vdが40%であった。
基本モデルで観察されたCLと体重の間には明確な関係があった(図12)。この関係は、CLに対する共変量として体重が含まれることによって、図15で明白に示されるように、最終モデルで明らかにされる(すなわち、イータが適切に平均値のゼロを中心としている)。
9.6 最終モデル評価
最終モデルは目視予測検査によって評価された。最終モデル母集団パラメータおよび個体相互誤差推定値が、PsNを使用して観察データセットに戻す濃度をシミュレーションするために使用された。最終モデルおよびパラメータ推定値を用いたシミュレーションが、1000人の個人について行われた。10パーセンタイルおよび90パーセンタイルおよび中央値における健常者およびHAE患者の観察された濃度が、10、50、および90パーセンタイルにおけるシミュレーションされた濃度と一致しているか検査された。最終母集団PKモデルの目視予測検査が図16に示されている。全体として、これらの診断プロットは、観察されたPKデータの傾向および可変性を特徴づける最終基準モデルの能力が実質的に不足していることを全く示していない。
9.7 事後分析
個別事後CL推定値の目視評価により、CLは、研究2001に登録された患者では研究3001と比較したときに低いことが明らかになった。このことは最終モデルでカテゴリー共変量として定量化され、CLは、研究2001に登録された患者では40%低いことが推定された。2つのモデルからの個別事後CL推定値およびVd推定値は、相違を示さなかった。それゆえに、最終モデルには研究2001が共変量として含まれなかった(図17)。
個別の観察されたベースラインC1−INH機能活性の目視評価では、ベースライン値の分布は、研究開始の1週間以内にIV C1−INHをHAE発作のレスキュー医薬品として受けた患者間では、研究開始の1週間以内にIV C1−INHをレスキュー医薬品として受けなかった患者と比べて、類似していることが明らかになった。2つのグループの中央値はわずかに異なっていたが、これは、サンプルサイズが異なることによる可能性がある。研究の開始前のHAE発作に対するレスキュー医薬品としてのIV C1−INHを明らかにするモデルは、成功裏に収束および最小化することができなかった。これは、この期間中の観察データが不足していることに起因し得る。それゆえに最終モデルには、研究の開始前のHAE発作に対するレスキュー医薬品としてのIV C1−INSに関する情報が含まれなかった。
9.8 シミュレーション
40IU/kgまたは60IU/kg CSL830の週2回4週間(フェーズ3で使用された用量;研究3001)の投薬後の、時間プロファイルに対するC1−INH機能活性は、1000人のHAE患者について最終モデルを使用してシミュレーションされた。中心(90%CI)シミュレーションされたC1−INH機能活性時間曲線が図18に提示されている。
最大機能活性(Cmax)のシミュレーションされた定常状態幾何平均は48.7%であり、定常状態での最小機能活性(Ctrough)は40IU/kg用量では40.2%であり、Cmaxは60.7%であり、またCtroughは60IU/kg用量では48.0%であった。モデル予測されたCmax、Ctrough、CavgおよびAUC0−τの要約は、表6に示されている。
Figure 2019534240
9.9 探索分析
C1−INH機能活性の測定に加えて、C1−INH抗原(研究1001、2001、および3001で収集)とC4抗原(研究2001および3001で収集)の両方もまた、臨床プログラムで収集された。C1−INH機能活性とこれらの抗原の間の関係は、探索的に目視検査された。データセット中の5人の被験者が、そのC1−INH抗原レベルがスクリーニングでは02mg/mL未満であったにもかかわらず、HAEタイプ2として分類されていた。これらの患者は、探索バイオマーカー分析から除外された。
9.9.1.1 C1−INH抗原
図19は、各研究における用量後の時間に対するC1−INH抗原濃度を提示する。C1−INH抗原濃度は、CSL830投与後に増加し、その後は時間の経過とともに減少するように見える。
図20は、C1−INH抗原とC1−INH機能活性の間の関係を提示する。この関係は、loess適合が飽和性の兆候を表すポイントの約150のC1−INH機能活性レベルまで線形であるように見える。HAEタイプ1(C1−INH抗原欠乏性)の患者では、臨床プログラムで観察される抗原レベルおよび機能活性レベルの範囲にわたって、線形関係が明らかである。HAEタイプ2(機能不全C1−INH)の患者では、線形関係が研究2001調査報告書では明らかであるが、この関係は、潜在的にデータ点の数が限られていることにより、研究3001調査報告書では、はっきりと明確ではない。
9.9.1.2 C4抗原
図21は、研究で層別化された、用量後の時間に対するC4抗原濃度を提示している。C4抗原濃度は、CSL830投与後に増加し、その後は時間の経過とともに減少するように見える(約100時間後)。
図22は、HAE患者におけるC4抗原とC1−INH機能活性の間の関係を提示する。この関係は、HAEタイプ1被験者では、Loess適合が飽和性の兆候を表すポイントの約50のC1−INH機能活性レベルまで線形であるように見える。この関係は、潜在的にデータ点の数が限られていることにより、HAEタイプ2の被験者では、はっきりと明確ではない。
9.9.1.3 C1−INH抗原対C4抗原
図23は、C4抗原濃度とC1−INH抗原濃度の間の関係を提示している。この関係は、C4抗原濃度が正常範囲に近づくポイントの約0.1mg/mLのC1−INH抗原濃度まで線形であるように見える。
10 考察
この分析の目的は、HAE患者にCSL830を投与後のC1−INH機能活性のPKを記述すること、ならびに、これらのPKパラメータの可変性に及ぼす共変量の影響を3つの臨床研究(研究1001、2001、および3001)のデータを使用して推定することであった。研究1001および2001は固定用量を使用したのに対して、研究3001は体重に基づいた用量を使用した。加えて、研究2001および3001の患者は、HAE発作のレスキュー医薬品としてIV C1−INHの使用が許容され、これらの記録がモデルに含められた。
一次吸収および一次消失による一区画モデルにより、C1−INH機能活性のPKモデルの構造を記述した。HAEはC1−INH機能活性の欠乏により生じる疾患であるので、別個のベースラインパラメータが、HAE患者(研究2001および3001)および健常者(研究1001)のモデルに含められた。CSL830の生物学的利用能は、研究2001で推定された0.43に固定された。研究2001には、CSL830のIV投与とSC投与の両方で治療された患者が含まれ、それゆえに、生物学的利用能を正確に推定する能力が得られた。後方除去手法が、体重、ならびにCLおよびVdに対する年齢を含む、興味の対象の共変量を試験するために使用された。共変量試験の結果は、体重がCLに対する有意な共変量であることを示した。体重は、Vdに対する有意な共変量ではなく、また年齢は、CLまたはVdに対する有意な共変量ではなかった。目視検査では、男女間、または研究が行われた地域間のPKパラメータの相違が明らかにならなかった。コーカサス人母集団がデータの90%超を構成したので、共変量としての人種は試験されなかった。
最終モデルは、健常者およびHAE患者のC1−INH機能活性データについての良い記述をもたらした。適合性の良さ基準により、最終モデルが観察データと一致すること、および系統的なバイアスが残っていないことが明らかになった。CLに対する体重の非比例的な指数部は、0,74と推定され、これは理論値の0.75とほぼ同じである。この影響の大きさを説明するために、ベースライン体重が60kgの被験者は0.67IU/hr・%のCLを有するのに対して、ベースライン体重が90kgの被験者は0.90IU/hr・%のCLを有することになる。
この報告書で提供されている分析によるPKパラメータ推定値は、研究2001調査報告書[Zurawら、2015年]だけに基づいて開発されたモデルと比べたときには異なる。研究3001と比べて低い研究2001のCL推定値は、研究2001のサンプルサイズが小さいことに起因する、または研究3001のスクリーニングの前のHAE発作の率が高いことに起因する可能性があり、これらのことはCSL830のCLに影響を及ぼし得る。HAE発作の間、かなりの量のC1−INHが患者によって消費され、これによりC1−INH機能活性のCLが増大し得ると考えられる;しかし、これは文献に掲載されていない。C1−INHの現在の分析から得られた母集団平均F、CLおよびVdは、文献に報告されているNCA推定値と一致している[Martinez−Saugerら、2010年;Hofstraら、2012年;Martinez−Saugerら、2014年]。
NCAは、この研究からのデータと一緒に使用することができなかった。これは、a)収集されたPK試料の数が限られていること、およびb)観察されたC1−INH機能活性に交絡効果を及ぼし得るレスキュー医薬品を使用すること、による。この分析において開発された母集団PKモデルにより、CSL830の重要PKパラメータを推定する能力が得られた。この最終モデルに基づくと、40IU/kgでは平均Cmaxが48.7%であり、60IU/kgでは60.7%であり、40IU/kgでは平均Ctroughが40.2%であり、60IU/kgでは48.0%であった。体重に基づいた投薬は、母集団可変性が少ないシミュレーショントラフ活性レベルを提示する(図29)。最終モデルによれば、CSL830のTmaxは58.7時間(約2.5日)であり、半減期は36.9時間であった。約2.5日のTmaxは、タンパク質の皮下投与に特徴的なものである。計算された半減期推定値は、以前のC1−INH機能活性研究によるHAE患者のパラメータ推定値[Martinez−Saugerら、2010年;Kunschakら、1998年]と一致した。
探索分析が、C1−INH機能活性とC1−INH抗原の間の線形関係を実証した。同様の関係が、C1−INH機能活性とC4抗原の間に観察される。この分析におけるC4抗原およびC1−INH抗原/機能活性の間の観察された関係は、以前の報告[Spathら、1984年]と一致する。
現在の治療には、HAEのバイオマーカーとしてのC1−INH機能活性の評価が含まれる。C4抗原またはC1−INH抗原を監視することの臨床的有用性は未知である。C1−INH機能活性、C1−INH抗原およびC4抗原の間の相互作用は、HAE発作からの準最適な保護とともに患者の用量調整に関する決定を行うために、さらに探索でき、しなければならない。
11 結論
C1−INH機能活性が一次吸収による一区画モデルによって十分に説明された。
体重が、CLS830のCLに影響を及ぼした有意な共変量であった。
CSL830の40IU/kgまたは60IU/kgの週2回の用量でのシミュレーションの結果として、それぞれ40.2%および48.0%のC1−INH機能活性の平均Ctroughが生じる。
12 品質管理
母集団PKモデルには、CSLテンプレートPK−TPL−03による科学的再調査および品質管理(QC)がなされた。
13 参照文献
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14 付録
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15 添付物
付属物1:最終母集団薬物動態出力
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付属物2:モデリングおよびシミュレーション分析計画
内容の表
内容の表
略語および定義の一覧
1 序論
第I部
2 目的−PK
3 データベース
3.1 試行および被験者集団
3.1.1 CSL830_1001
3.1.2 CSL830_2001
3.1.3 CSL830_3001
3.2 被験者適格性
3.3 データ管理
3.4 被験者配置
3.5 欠損データ
3.6 異常エンドポイントデータ
4 データ分析
4.1 ソフトウェア
4.2 モデリング手法
4.2.1 モデル開発戦略
4.2.2 基本PK構造モデル
4.2.3 個体相互可変性のモデリング
4.2.4 モデリング残差可変性
4.2.5 推定方法
4.2.6 共変量選択
4.3 モデル評価
4.3.1 モデル適合性の良さ
4.3.2 モデル識別
4.3.3 最終モデル評価
4.3.4 個別予測薬物動態パラメータ
4.4 シミュレーション
4.5 探査分析
5 品質管理
6 報告
第II部
7 目的−PK/PD
8 データベース
8.1 試行および被験者母集団
8.1.1CSL830_3001
8.2 被験者適格性
8.3 データ管理
8.4 被験者配置
8.5 欠損データ
8.6 異常エンドポイントデータ
9 データ分析
9.1 ソフトウェア
9.2 モデリング手法
9.2.1 モデル開発戦略
9.2.2 基本モデル開発
9.2.3 個体相互可変性のモデリング
9.2.4 モデリング残差可変性
9.2.5 診断モデル選択
9.2.6 推定方法
9.2.7 共変量選択
9.3 モデル評価
9.3.1 モデル識別
9.3.2 最終モデル評価
9.4 シミュレーション
10 品質管理
11 報告
12 参照文献
略語および定義の一覧
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1 序論
遺伝性血管浮腫(HAE)は、浮腫を含む臨床症状を特徴とするまれな常染色体優性遺伝疾患であり、蕁麻疹またはそう痒がなく、一般に躯幹、肢もしくは顔の皮下(SC)組織に影響を及ぼし、または気道、消化管もしくは尿生殖路の粘膜下組織に影響を及ぼす[Agnosti and Cicardi、1992年;Davis、1988年]。C1エステラーゼ阻害剤(C1−INH)をコードするSERPING1遺伝子の変異が、ほとんどの一般的なタイプのHAE:C1−INH欠乏(HAEタイプI;患者のおよそ85%)およびC1−INH機能不全(HAEタイプII;患者のおよそ15%)[Bowenら、2010年;Cugnoら、2009年;Davis、1988年;Rosenら、1965年]、の原因となる。C1−INHは、血管透過性を調節する補体系の主要制御タンパク質である[Merleら、2015年;Morgan、2010年]。CSL830は、遺伝的に欠損している、または機能不全のC1−INHタンパク質のレベルを、HAEの患者の発作を予防するのに十分なレベルに維持することによって、HAEの予防的治療を提供するものである。
静脈内(IV)に投与される血漿由来C1−INHが、HAEの患者への対応のための安全で効果的な治療法とみなされているが[Zurawら、2010年]、その長期の予防的使用の実際的な制限として、IVアクセスの必要性がある。C1−INH機能活性レベルは、血漿由来C1−INHのIV投与後に急速に低下する傾向がある。承認された1000IU用量による日常的なIV予防の結果として、濃度が治療量以下になる可能性がある、かつ破綻的な発作の受容できない高い発生率を潜在的に伴う場合には、再発期間が生じる[Zurawら、2015年]。
CSL Behringが、血漿由来C1−INHの高濃度、体積低減製剤であるCSL830をSC経路の投与によるHAE発作の日常的な予防のために開発した。IV注入に対して皮下注射は、患者の疾患が長期のC1−INH治療の根拠となるHAE患者にとって潜在的に安全な、より簡単で、実用的に投与される、在宅での予防的治療選択肢になる。皮下注射は、IV投与に伴う制約事項の多くに対処し、適切な訓練の後に、SC投与は在宅で行うことができる。
CSL830のSC投与の薬物動態(PK)/薬力学(PD)および安全性を特徴づけるための、以前の非盲検の投与量決定試験研究CSL830_2001が、HAEタイプIまたはIIの被験者18人について行われた。CSL830の皮下投与は、トラフC1−INH機能活性を用量依存的に増加させた。CSL830 3000IU投薬計画は、HAE発作の予防と関連付けられる生理学的目標である標準に対して≧40%の定常状態トラフC1−INH機能活性レベルを達成した[Spaethら、1984年;Zurawら、2015年]。CSL830 6000IU投薬計画は、標準に対して80%の定常状態トラフC1−INH機能活性レベルを達成した。CSL830の皮下用量は、重症度が軽度から中度であり、また一般に持続期間が短い傾向がある局所部位事象にもかかわらず、一般に十分に許容された。C1−INHに対する抑制性自己抗体は、どの被験者にも発生しなかった。
データの母集団PK分析が、皮下投薬に続く中心区画の中への一次吸収と、一次消失が後に続いたIV投薬に続く中心区画の中への即時吸収とによる、一区画PKモデルを使用して特徴づけられた。このモデルは、研究CSL830_2001から得られたC1−INH機能活性−時間データについての良好な記述を提供した。このモデルの結果に基づいて、体重に基づいた投薬が中心的研究CSL830_3001に採用された。フェーズIIIランダム化された、二重盲検、プラセボ対照、不完全クロスオーバー設計が、C1−INHの2つの用量:40IU/kg(75kgの人の3000IUと等価)および60IU/kg(75kgの人の4500IUと等価)、の有効性および安全性を評価するために利用された。この研究は、それぞれ16週までの2つの連続した治療期間から成り、この期間中に被験者は、C1−INHまたはプラセボを週2回、二重盲検、クロスオーバー法で在宅皮下投与された。この構造モデルは、現在の組み合わせ分析の開始点としての役割を果たす。
母集団モデリング手法は、臨床試験から収集されたデータのすべてがモデル開発のために同時に利用されることを可能にし、個体相互可変性と残差個人内可変性の両方を定量化することができる。この手法はまた、PK分析の複数の研究においてIVまたはSCでC1−INHの様々な処方を受けた被験者からのデータについての考察を可能にもする。C1−INH活性の前処理値が、ベースラインパラメータを使用して推定される。母集団PKモデルはまた、PKデータの可変性の原因を特定するために使用される。この手法はまた、疎C1−INH活性データを利用して構造PKモデルを定義する助けにもなる。C1−INH活性データは、HAE治療に対する応答が機能活性に依存すると仮定されているのでモデル化される。C1抗原およびC4抗原のレベルもまたこれらの研究で測定されており、HAE患者の抗原レベルとC1−INH活性の間の関係が探索される。
現在の分析の目的は、HAEの被験者においてC1−INH活性の母集団薬物動態(PK)を特徴づけること、C1−INH活性PK可変性の潜在的な決定要因である共変量(人口統計学的および臨床的な因子)を特定すること、ならびに最終母集団モデルに基づいたシミュレーションを実行して投薬を支援することである。
研究は、関連ガイドラインおよびガイダンス文献[EMAガイドライン、2007年;FDAガイドライン、1999年]に従って行われる。
第I部
遺伝性血管浮腫の患者におけるCSL830の母集団薬物動態分析
2 目的−PK
これらの分析の目的は:
・HAEの被験者におけるC1−INH機能活性の母集団PKを特徴づけること
・C1−INH機能活性PKの可変性の原因を特定すること
・最終母集団モデルに基づいたシミュレーションを実行してCSL830の投薬を支援すること
である。
3 データベース
3.1 試行および被験者集団
母集団PKデータセットは、3つの臨床研究からプールされたデータで構成される:研究CSL830_1001、名称「静脈内に投与されたC1エステラーゼ阻害剤の2つの製剤の安全性、生物学的利用能および薬物動態を評価するためのランダム化、二重盲検、単一中心、クロスオーバー研究」;研究CSL830_2001、名称「遺伝性血管浮腫の被験者におけるヒト血漿由来C1エステラーゼ阻害剤の皮下投与の薬物動態、薬力学および安全性を評価するための非盲検、クロスオーバー、投与量決定研究」;および研究CSL830_3001、名称「遺伝性血管浮腫の予防的治療におけるヒト血漿由来C1エステラーゼ阻害剤の皮下投与の臨床有効性および安全性を評価するための二重盲検、ランダム化、プラセボ対照、クロスオーバー研究」。各研究でPKは、血漿中のC1−INH機能活性を用いて評価された。CSL830のPKデータセット中の研究母集団には、IVまたはSCでC1−INHを受け、少なくとも1つの測定可能PK濃度に寄与した被験者が含まれる。加えて、データセットはまた、C1−INHがHAEレスキュー医薬品として使用された場合には、C1−INH投薬情報を含む。研究の特徴の簡潔な要約が以下および表1に提示されている。
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3.1.1 CSL830_1001
名称:静脈内に投与されたC1エステラーゼ阻害剤の2つの製剤の安全性、生物学的利用能および薬物動態を評価するためのランダム化、二重盲検、単一中心、クロスオーバー研究。
この研究は、急性発作の治療として現在市販されている製剤と、開発中の濃縮製剤(CSL830)とのIV投与の相対的な生物学的利用能を決定するための、健常者における二重盲検、単一用量PKおよび安全性の研究であった。
2つの製剤の生物学的利用能は同等であること、および患者に用いるのに安全であることが判明した。
3.1.2 CSL830_2001
名称:遺伝性血管浮腫の被験者におけるヒト血漿由来C1エステラーゼ阻害剤の皮下投与の薬物動態、薬力学および安全性を評価するための非盲検、クロスオーバー、投与量決定研究。
この研究は、CSL830の3つの異なる投薬計画のSC投与のPKおよびPDを決定するための、HAE患者における非盲検複数用量PK研究であった。被験者は、6つの可能なCSL830治療シークエンスのうちの1つを順に割り当てられ、これには、急性発作の治療として現在市場にあるC1−INH製剤の単一IV用量が先行した。詳細な研究設計は、研究報告書中で得られる。この研究によるデータは、母集団PKモデルを開発するために使用され、また中心的な試験のための投薬計画の基礎を提供した。
3.1.3 CSL830_3001
名称:遺伝性血管浮腫の予防的治療におけるヒト血漿由来C1エステラーゼ阻害剤の皮下投与の臨床有効性および安全性を評価するための二重盲検、ランダム化、プラセボ対照、クロスオーバー研究。
この研究は、CSL830のSC投与の臨床有効性を調査するためのフェーズIII、前向き、二重盲検、プラセボ対照研究であった。この研究で被験者は、40IU/kg CSL830(シークエンス1、2)または60IU/kg(シークエンス3、4)CSL830治療シークエンスのうちの1つにランダムに割り当てられた(1:1:1:1)。各シークエンスは、それぞれ16週までの連続する2つの期間(治療期間1および治療期間2)で構成された。治療期間中、被験者は、二重盲検クロスオーバー法で週2回、SC注射によってCSL830またはプラセボを投与された。詳細な研究設計は、プロトコルで入手可能である。この研究によるデータは、母集団PKモデルを開発するために使用され、また投薬計画の基礎を提供する。
3.2 被験者適格性
Pop PK分析の目的のために、被験者は、以下の基準が満たされるならば分析に含まれるのに適格である:
・血漿中のC1−INH機能活性、CSL830用量および血清/血漿試料の日時(予定外の来診を含む)のデータが入手可能である;
・選択された人口統計情報、ならびに選択された臨床および研究所の共変量のデータが入手可能(セクション4.2.6参照)である、またはこれらのデータを、もし欠損していれば、確実に帰属させることができる場合(セクション3.5参照);
・投薬情報およびサンプリング回数が完全であり(欠損データの取扱いについてはセクション3.5参照)、被験者の中で経時的に一貫している;かつ、
・不適切な試料収集または取扱いなどの、どんなプロトコル違反もモデリングに悪影響を及ぼすと考えられない。
プロトコル違反は、モデリングに悪影響を及ぼすことも及ぼさないこともあり、個々別々に検討される。分析から除外されるすべての濃度記録の詳細一覧、およびその除外の理由は、報告中に提供される。
3.3 データ管理
投薬記録および観察記録ならびに関連の共変量を含むNONMEM入力ファイルが、3つの研究のそれぞれのソースデータから作成され、このデータに対して実施されるQA/QC手順を記述するステートメントとともに、提供される。これらのデータは、Eliassen Group (Wakefield MA、米国)に、SASデータセット、Excelスプレッドシート、カンマ区切りASCIIファイル、またはSAS移送ファイルの形式で電子的に提供される。研究プロトコル、臨床研究報告、およびプロトコル専用注釈付き症例報告フォームが、ソースデータセット変数をNONMEM入力データファイルの特定の欄にマッピングするために使用される。各NONMEM入力変数のトレーサビリティを元のソースデータセット中のそのソースに対して確保するために、マッピングドキュメントが作成される。
最後の用量の時間からの経過時間(単位は時間)が、関連観察結果(すなわち、用量、PK試料、および時間依存共変量)について報告された日時に基づいて、被験者ごとに個別事象記録に対して計算される。PK日に投与された用量がデータセットに含められる。PK日に摂取された事前用量の濃度が、基準用量に対して0時間の時間でコード化される。予定外の来診時に収集された試料は、以前の十分な投薬情報が得られるならば分析に含められる。全変数の異なる単位は、NOMMEM入力データファイル全体を通して一貫性を確保するために、必要に応じて共通単位に変換される。元のデータに対するすべての変換が最終報告書に記録される。NONMEM入力ファイルはSASスクリプトで作成される。NONMEM入力ファイルは、セクション5に記載のように監査および再調査される。
分析から除外されたデータには、データセットの第1の列において特別な文字でフラグが立てられる。研究専用のNONMEM入力ファイルは、単独の最終分析データセットを提供するために組み合わされる。
3.4 被験者配置
各分析に使用される母集団の要約表、たとえば、カテゴリー変数/共変量による(連続変数/共変量のクラスによる)被験者の数、が生成される。連続変数/共変量ごとに、平均値、平均値のCI、中央値、その中央値のパーセンタイル、標準偏差、ならびに最小値および最大値が提供される。必要と考えられる場合、さらなる提示が提供される。
3.5 欠損データ
正確な投薬記録を構築するための特定の被験者の情報が欠損している場合、その被験者は、その特定の用量に関連する観察については評価不能と考えられる。定常状態投薬記録が使用される場合、以前の投薬事象に関連している欠損データは、後の投薬記録および観察結果の包含を妨げない。
欠損している連続共変量は、母集団または関連のサブ母集団の適切な中央値を用いて帰属させることができる。カテゴリー共変量については、欠損値が、「−99」で示された別の分類に割り当てられる。すべての帰属が再調査され、最終報告書に記録される。
薬物濃度が非数値フォーマットで報告されているデータ記録(少数の事例における(たとえば<10%)定量化の限度未満[BLQ]のもの、および予定されたサンプリング時間における欠損濃度[NAまたはNQ]を含む)がデータセットに含まれるが、分析から除外するための印付けがされる。より多くのデータ点が欠損している場合には、他のデータ考察の方法が用いられる。
3.6 異常エンドポイントデータ
個々の血清/血漿濃度は、異常と考えられる場合に(たとえば、低下する一連の濃度の終わりで1つだけの濃度が予想外に大きく増加する、または用量が与えられた後の濃度が予想外に低い、また低減する)、入手可能な文書(たとえば、生物学的分析報告、臨床報告)の再調査に続いて、臨床薬理学者の自由裁量で分析から除外される。いかなるこのような除外も、除外を正当化する理由とともに研究報告書で伝えられ、明確に列記される。
被験者の全血清/血漿濃度−時間プロファイルは、入手可能な文書(たとえば、生物学的分析報告、臨床報告)の再調査に続いて除外される。可能な場合、除外プロファイルを用いた、および用いない分析結果が研究報告書に提示される。いかなるこのような除外も、除外を正当化する理由とともに研究報告書で伝えられ、明確に列記される。
疑われるデータエラーは個別的に処理される。このようなエラーには、疑われる試料管ラベル間違い、分析異常値、疑われる日付および/または時間間違い、またはPK日での疑われる不投与(missed dose)が含まれ得る。すべてのタイプのエラーを処理する規則を規定するのは不可能であるので、それぞれの事例が最終PK/PD分析報告書で論じられ詳述される。
異常データは、どのモデリングの前でもデータの目視検査によって識別される。モデルとの関連においてのみ判定できる異常値は、初期実行からの出力の検査によって仮に識別され、セクション4.3.1に従って統計的に定義される。さらなるモデル開発が必要と考えられる場合には、分析は、異常値が除外された状態で次に進む。しかし、最終モデルは、異常データ点が含まれた状態で再実行される。実行間のパラメータ値のいかなる潜在的な相違も、最終報告書で論じられる。
4 データ分析
4.1ソフトウェア
非線形混合効果モデリングが、コンピュータプログラムNONOMEM(バージョン7.3以上)を使用して実施される。データ提示およびプロット構築のために、Excel、Phoenix(WinNonlin)、SigmaPlot、S−PLUS、RまたはSASが適宜使用される。分析で使用されたどのソフトウェアのバージョンも最終報告書に記録される。
4.2 モデリング手法
4.2.1 モデル開発戦略
プラセボまたはCSL830で治療された被験者のPKデータは、η−ε相互作用(FOCE−INT)による一次条件付き推定法を使用して分析される。Perl speaks NONMEM(PsN)が目視予測検査(VPC)に使用され、Rバージョン3.1.1(http://www.r−projyect.org)が後処理およびプロット結果に使用される。
分析は、以下の戦略に基づいて行われる:
・基本モデル開発
・変量効果モデル開発
・完全モデル推定手法のための共変量の包含
・最終モデル開発
・モデル妥当性の評価(適合性の良さ)、および
・最終モデルの評価。
モデル構築の間、様々なモデルのデータに対する適合性の良さが以下の基準を用いて評価される:目的関数の変化、様々な散布図の目視検査、パラメータ推定値の精度、ならびに個体相互の可変性と残差可変性の両方の低減。
4.2.2 基本PK構造モデル
研究CSL830_2001からのデータを使用して以前のモデリングから得られたC1−INH機能活性の区画配置についての以前の知識が、皮下投薬に続く中心区画の中への一次吸収による一区画PKモデルを示唆し、IV投薬に続く中心区画の中への即時吸収が、C1−INH機能活性−時間データについての良好な記述を提供する。したがって、このモデルは、現在の分析の開始点としての役割を果たす。C1−INHの配置は、分配量およびクリアランスパラメータに換算して表される。C1−INH機能活性の前処理値がベースラインパラメータとしてモデル化され、C1−INHの増加がCSL830の投与に帰される。測定されたC1−INHは、これら2つの合計として表される。
C1−INHtotal=C1−INHbase+C1−INHCSL830
構造モデルパラメータが(推定されたものであろうと固定されたものであろうと)、個別にθ(たとえば、モデルパラメータPではθ)と呼ばれ、また総称してベクトルΘと呼ばれる。
4.2.3 個体相互可変性のモデリング
モデルパラメータのIIVはランダム量とみなされ、イータ(η)変数に換算してモデル化される。各モデルパラメータ(P)の個体全体にわたるイータ(ηi_P)は一般に、ゼロの平均値と、推定されるω の分散とを有すると仮定される。この分散は、PのIIVおよびIOVを記述し、それゆえに、典型的な母集団値(TV)付近の個々のパラメータ値(P)の予測分布を記述する。ηi_Pの分布は正規であると仮定されるが、Pの分布はこれら2つを関連付ける数式によって決まる。
現在のモデリング活性では、IIVは、次式のように最初に指数関数的に取り込まれる:
Figure 2019534240
ここで:P、TVおよびηi_Pは上記で定義されており、
eは自然対数の底である。
IIVを取り込むこの形は、TVとPが常に同じ符号を有することを確実にし、共通して観察される薬物動態パラメータの対数正規分布に対応し、ω がかなり小さいときに(すなわち<0.15)、ω (ω)の平方根がTVの変化量(CV)の係数の近似値になるという都合のよい特性を有する。ω が0,15を超えると、TVの個体相互CVは次式の通りに計算される:
Figure 2019534240
ここで:
Figure 2019534240
はパラメータTVの見かけの個体相互CVであり、
eおよびω は前に定義された通りである。
IIVの代替の追加的な形は、Pが知られているか、正規分布から来ていると疑われる場合に、検討される:
=TV+ηi_P
このような場合、TVの個体相互CVはω/TVとして計算される。
各ηPの縮小(shη_P)はIIVパラメータに対して次式を用いて計算および報告される:
Figure 2019534240
ここで:shη_Pおよびωは上記で定義された通りであり、
SD(η)はηi_Pの事後推定値の標準偏差である。
モデル化されたIIVによる全パラメータの分散−共分散行列(Ω)は、まず対角形をとる:
Figure 2019534240
ここで:Ωは分散−共分散行列であり、
Figure 2019534240
は、パラメータP、P、からPまでのそれぞれと関連しているηi_Pの分散を表す。
共分散の影響を明らかにした後に、ランダムIIVパラメータの対(たとえば、パラメータPおよびPそれぞれのηi_P1とηi_P2)の間の共分散は、ηi_P1対ηi_P2と、適宜Ωに付加された非対角要素とをプロットして、観察された相関関係を明らかにすることによって、図で調べられる。たとえば、ηi_P1とηi_P2の間の相関関係は、次式として現れる:
Figure 2019534240
ここで:
Figure 2019534240
は前に定義された通りであり、
Figure 2019534240
はηi_P1およびηi_P2の共分散である。
Ωの非対角要素の包含に関する決定は、セクション4.3.1および4.3.2に記載されている適合性の良さ(GoF)基準に基づく。GoF基準が明らかな相違を示さない場合、およびこれらの要素の追加により推定処理に数値的な不安定性が導入されない場合には、非対角要素によるモデルが優先される。
ηi_P1とηi_P2の間の相関係数(ρ)は、次式で計算される:
Figure 2019534240
ここで:
Figure 2019534240
は前に定義された通りであり、
Figure 2019534240
はηi_P1とηi_P2の間の相関係数である。
4.2.4 モデリング残差可変性
観察されたデータ(Yobs)と従属変数(Ypred)のモデル予測との間の相違はランダム量とみなされ、イプシロン(ε)変数に換算してモデル化される。各ε変数は、ゼロの平均値と、推定されるσの分散とを有すると仮定される。
残差可変性モデルの開始点は、比例的誤差モデルである(分散が平方予測に比例する)。
Figure 2019534240
ここで:Yobs,ijは、i番目の個人の従属変数のj番目の観察値であり、
pred,ijは、i番目の個人のj番目の予測値であり、
εlijは、Yobs,ijとYpred,ijの間の差を記述する独立確率変数であり、平均値が0、分散がσ である。
付加誤差モデル、および付加誤差と比例的誤差の組み合わせのモデルを含む、付加残差誤差モデルが適宜評価される。比例的誤差項では、σがモデル予測値のCVを表す。場合によっては、CVが固定効果パラメータθCVとして直接推定されるように、ε(σ )の分散推定値を1の値に固定し、誤差成分を
Figure 2019534240
に換算して表すことが有用であり得る。残差誤差の大きさのIIVは、上記の残差誤差モデルのεを
Figure 2019534240
に置き換えることによって評価される。個々の適合の検査ならびに残差誤差および個体相互誤差が、個々のパラメータ推定値がBLQ試料を除外することによる影響を過度に受けていることを示唆する場合には、これらの試料を分析データセットと、(比例的誤差モデルまたは切れた正規分布のための)評価されたM3またはM4の方法「Ahnら、2008年」とに含めて、これらの試料が、推定ηに対してIIVによって測定されたようなより正確な個別パラメータ推定値をもたらすかどうかを判断することが検討される。
個別重み付け残差(IWRES)は、次式の通りに計算される:
Figure 2019534240
ここで:DVは、従属変数(Yobs,ij、上記)の観察値であり、
Fは個別予測値(Ypred,ij、上記)であり、
Wは、残差誤差構造によって決まる重みであり、付加モデルでは
Figure 2019534240
であり;増殖誤差モデルでは
Figure 2019534240
であり;組み合わせモデルでは
Figure 2019534240
であり;σ およびσ は、上記で定義された分散推定値εおよびεである。
ε(shε)の縮小は、次式を用いて計算される:
shε=1−SD(IWRES)
ここで:SD(IWRES)は個別重み付け残差の標準偏差である。
4.2.5 推定方法
相互作用による一次条件付き推定(FOCEI)は、パラメータ推定の好ましい方法である。信頼できるパラメータ推定値に向けてFOCEIが収束できない場合には、代替方法が適用される。1つの方法による最終推定値が次のものの初期推定値としての役割を果たすように、複合方法が、複数の$ESTステートメントを用いることによって生み出される。最終モデルがFOCEIで再実行される。
4.2.6 共変量選択
分析において評価される全共変量の要約が、表2に提供されている。
体重、年齢、肥満度指数(BMI)、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)レベル、アラニン・アミノトランスフェラーゼ(ALT)レベル、クレアチニンクリアランス、ETCは連続共変量である。被験者母集団、HAEタイプ、臨床試験の地域、投薬期間、投与の経路、薬物投与の部位、ならびに被験者および調査者報告の生活の質評価がカテゴリー共変量である。必要であれば追加の共変量が評価される。
潜在的共変量が、後方除去手法による完全モデルを使用して試験される。
後方除去が、p<0.001(10.83未満の増大目的関数値(OFV)、d.f.=1)有意水準で実行され、この場合、モデルに対する各共変量の相対的影響は、半完全モデルから個別的に相対的影響を除去することによって再評価される。
共変量は、後方除去に続いて、この低減モデルに対して再評価される。高度に相関している共変量が、共変量効果の推定における交絡を回避するために、別個のモデルで試験される。後方除去は、モデルのすべての残っている共変量がp<0.001で有意になるまで実行される。
有意な共変量効果が特定されている場合、関連範囲にわたる効果の大きさの評価が、信頼区間(CI)とともに提供される。
1つの共変量が、これを含めることに強い薬理学的または生理学的根拠があれば、上記の基準を満たしていないにもかかわらず最終モデルに保持される。
Figure 2019534240
連続共変量(COV)が、その典型値(TVCOV)を中心とし、典型的な母集団値(TV)が次式として表される:
Figure 2019534240
ここで:TVおよびTVCOVは上記の通りであり、θは、個別共変量(COV)がTVCOVと等しいときに、モデルパラメータPの典型値を表す推定パラメータであり、θCOV,Pは、モデルパラメータPに対する共変量COVの影響を表す推定パラメータである。
代替式が、共変量プロットで観察される傾向に基づいて、連続共変量について検討される。
カテゴリー共変量(CAT)が試験され、ゼロまたは1の値を取る一連の指標変数としてモデルに取り入れられる(たとえば、CATのn−1レベルを表すCAT、CAT、...、CATn−1)。指標変数は次式のようにモデルに含まれる:
Figure 2019534240
ここで:TVは前に定義された通りであり、θは、すべての個別カテゴリー共変量指数変数(CAT)が0と等しいときに、基準カテゴリーに対するモデルパラメータPの典型値を表す推定パラメータであり、
Figure 2019534240
は、CATが1と等しいときに、モデルパラメータPに対するカテゴリー共変量指数変数の相対的影響を表す推定パラメータである。
代替式が、特定の被験者カテゴリーに対する典型的なパラメータ推定値を解釈しやすくするために、カテゴリー共変量について検討される。
ベースライン共変量が、この値が手元にない場合に、投薬の初日またはスクリーニング時に観察結果から取得される。カテゴリー共変量では、各カテゴリーが、評価されるために母集団の少なくとも10%によって表現されなければならない。最初の完全モデルに含まれていない、表現が少ない共変量(母集団の10%未満)は、探索共変量として準最終モデルで試験される(厳密なパラメータ推定値を提供するためというよりは傾向を推定するために)。
入手可能な共変量は、以下の基準のうちの1つまたはそれ以上に基づいて、共変量モデルに含むように評価および選択される:
・個別推定値(ηi_P)対共変量のプロットが、ある傾向を示す;
・共変量が、赤池の情報量基準に基づく統計的に有意な効果として、一般化付加モデリング(GAM)をGAMのブートストラップからの0.8より大きい総含有頻度とともに使用して、選択される;
・統計的に有意な共変量効果が、分散または回帰分析の(それぞれカテゴリー共変量および連続共変量に対する)一変量分析によって決定される;
・生理学的または薬理学的な根拠;または
・以前の分析または出版ソースからの情報。
IIVの過剰な縮小(>30%)を示すパラメータは、図による共変量効果の評価には不適当であり得るが、上記の基準の最後の2つのどちらかに適合するならばモデルに含まれる。
4.3 モデル評価
最終母集団PKモデルの厳密な評価を行うために、以下の2つの手法が適用される:
1.標準的適合性の良さプロットを生成する
2.目視予測検査を実施する
4.3.1 モデルの適合性の良さ
モデルのGoFは、様々なプロットおよび計算されたメトリックによって評価される。GoFプロットは、観察および/または予測されたデータのデータ点、基準ライン(識別、ゼロラインなど)、およびデータの平滑線を含み得る。以下に列記されたGoFプロットが、図によるモデル評価に使用される。
・観察結果(DV)に対する、および時間に対する母集団(PRED)予測および個別(IPRED)予測のプロット
・母集団予測(PRED)に対する、および時間に対する条件重み付け残差(CWRES)のプロット
・個別予測(IPRED)に対する個別重み付け残差(|IWRES|)の絶対値のプロット
・CWRESのヒストグラムおよびQQプロット
・イータ(η)のヒストグラムおよびQQプロット
・イータ(η)の散布図
・モデル化共変量に対するイータ(η)の散布図
・時間に対する観察された予測ならびに母集団および個別の予測の上に重なる個別プロット
予測濃度に対する観察結果のプロットは、モデル仕様誤りの兆候をなし得る、統一性のラインからの逸脱がないか調べられる。予測濃度および時間に対する重み付け残差のプロットは、等分散性および湾曲がないか調べられる。分散不均一性は、現在の残差誤差モデルによる性能がよくないことを示すことがあり、湾曲は、モデル仕様誤りの徴候である。ヒストグラムおよびQQプロットは、正規性の仮定からの逸脱の証拠がないかを調べられる。イータ対の散布図は、縮小およびモデル識別可能性との相関性および問題の証拠がないか再調査される。モデル化共変量に対するイータ(η)の散布図は、(連続共変量の)等分散性および湾曲がないか調べられる。湾曲は、共変量効果の代替パラメータ化が有用であることの標示になる。観察および予測された濃度の個々のプロットは、個々のGoFを評価するために、また、検討されているモデルによって適切に特徴づけられていない被験者および観察値を特定するために、調べられる。
条件重み付け残差(CWRES)は、Hookerらによって記述されているようにNONMEMで計算される。CWRESのヒストグラムと、ある時間にわたる観察された予測と個々の予測を比較する個々のプロットとにより、モデル予測および残差誤差の推定された大きさと一致しない観察値を強調表示することができる。|CWRES|>6である観察値は、潜在的な異常値として再調査され、パラメータ推定値または推定方法の数値的安定性に過度の影響を及ぼすと判明した場合、分析から除外される。分析から除外されたすべての観察値は、結果として得られる報告書で識別され、正当化される。モデル開発がデータのサブセットに対して行われた場合、最終モデルは、すべてのデータおよび報告された結果を用いて再実行される。
パラメータ推定値の相対標準誤差(RSE)はまた、GoFを評価するために使用される。各推定パラメータの95%信頼区間(CI)は、そのRSEに基づいて構築される。平均値および中心η値が、これらがゼロを中心としていること、および明確なバイアスを示さないことを確実にするために調べられる。縮小推定値は、各ηおよびεについて調べられる。共分散ステップの成功した最小化および実行は、各実行のGoF評価の一部と考えられる。
4.3.2 モデル識別
モデル間の目的関数値の差(ΔOFV)は、データに適合するモデルの対数尤度の−2倍に比例し、競合する階層的モデルと比較するのに使用される。より複雑なモデルが、様々なその推定パラメータを除外(またはパラメータの値を固定)することによって、あまり複雑ではないモデルに変えられる場合、モデルは階層的と考えられる。このΔOFVは、2つのモデル間の推定パラメータの数の差に等しい自由度(d.f.)で無症候性にχ分布している。χ確率が0.01以下のΔOFV(6.64ポイントのOFV、d.f.=1)は、OFVがより低いモデルを支持する。共変量評価の間の後方除去では、セクション4.2.6に記述のように、より厳しい基準を使用する。
OFVの変化は、別のGoFプロットおよびメトリックと関連していると考えられる。OFVの重要で意味のある低減は、推定パラメータのRSEの低減、IIV、IOVおよび残差誤差項の正規化、これらの分散推定値の低減、ならびにηおよびεの縮小推定値の低減を伴うことが多い。これらのGoFメトリックおよび関連GoFプロットの改善を伴わないOFVの有意差は、モデル仕様誤りの標示がないかを批判的に再調査される。
4.3.3 最終モデル評価
最終モデルの予測性能は、VPC[Gelmanら、1996年;Yanoら、2001年]を適用することによって評価される。VPCは、中心傾向と観察データの可変性の両方をモデルシミュレーションがどれだけ厳密に再現するかを評価するために、最終母集団PKモデルに対して行われる。そのため、1000回のシミュレーションに続いて、濃度時間経過の予測中央値、5パーセンタイル、および95パーセンタイルが、観察データとともに重ねられる。
CIがNONMEMで$COVステップを使用して得られない場合、1000回のブートストラップ再現が行われ、再現物からの関連する平均パラメータ推定値、およびその対応する90%CIが得られる。
4.3.4 個別予測薬物動態パラメータ
最終モデルは、すべてのモデルパラメータの個別推定値を経験的ベイズ推定法によって計算するために使用される。得られた個別モデルパラメータ推定値は、後に続く曝露−応答モデルで利用される個人の関連曝露メトリックを計算するために使用される。
4.4 シミュレーション
最終母集団PKモデルは、HAE患者母集団におけるCSL830の血漿PKプロファイルをシミュレーションするために使用される。これらのシミュレーションの目的は、CSL830のPKに及ぼす有意共変量の視覚的影響を提供することである。シミュレーションは最終母集団PKモデルに基づいて行われて:40IU/kgおよび60IU/kg投薬後のトラフレベルを評価する。加えて、kg体重による投与用量後のC1−INH活性曝露が、この投薬戦略を確認するために評価される。シミュレーションシナリオごとに、1000回の再現が行われる。他の目的およびシミュレーションもまた、最終PKモデルおよび最初のシミュレーション結果に基づいて検討される。
4.5 探査分析
HAE患者のC1抗原およびC4抗原の濃度の探査分析が行われる。時間に対するC1抗原およびC4抗原のプロットが、ある期間にわたる抗原濃度に及ぼすCSL830の投与の影響を評価するために作成される。C1抗原およびC4抗原とC1−INH機能活性の間の相関関係が評価される。
5 品質管理
NONMEM入力データセットの作成、Pop PK分析の実施、最終報告書に含まれる表/図/一覧および報告書自体の要約が、科学的再調査および品質管理(QC)を受ける。これらの分析の間に行われる入力ファイルへの次の変更がQC監査され、報告書に詳細に記載される。
6 報告
母集団分析の結果は、適切なグラフ式表現および表を、Dipti Pawaskarによって作成される関連の付録とともに含む独立型の最終レポートとして提示される。報告書は、規定ガイドライン[EMAガイドライン、2007年;FDAガイドライン、1999年]に従って、またCSL仕様書に従って書かれる。データセット、制御ストリーム、実行ログおよび出力ファイル(電子コピーおよびハードコピー)を含む適切な出力が、事前指定協定フォーマットで提供される。
第II部
遺伝性血管浮腫の患者におけるCSL830の母集団薬物動態/薬力学分析
7 目的−PK/PD
主目的は:
・CSL830の曝露(C1−INH機能活性)をHAE発作と関連付ける曝露−応答(ER)モデルを開発する
ことである。
副次的な目的は:
・患者因子(共変量)を、CSL830とHAE発作(HAEA)のER関係に及ぼすその影響に関して調べる、
・CSL830曝露および/または機能活性の持続期間の目標閾値(この目標曝露を超えるとHAEAのリスクが低減する)を探索する
ことである。
8 データベース
8.1 試行および被験者集団
母集団PK−PDデータセットは、中心的な臨床研究からのデータで構成される:研究CSL830_3001、名称「遺伝性血管浮腫の予防的治療におけるヒト血漿由来C1エステラーゼ阻害剤の皮下投与の臨床有効性および安全性を評価するための二重盲検、ランダム化、プラセボ対照、クロスオーバー研究」。CSL830のPDデータセット中の研究母集団には、研究医薬品の少なくとも1つの用量を投与された被験者が含まれる。研究の特徴の簡潔な要約が表8−1に提示されている。
Figure 2019534240
8.1.3 CSL830_3001
名称:遺伝性血管浮腫の予防的治療におけるヒト血漿由来C1エステラーゼ阻害剤の皮下投与の臨床有効性および安全性を評価するための二重盲検、ランダム化、プラセボ対照、クロスオーバー研究。
この研究は、CSL830のSC投与の臨床有効性を調査するための前向き、二重盲検、プラセボ対照研究であった。この研究で被験者は、40IU/kg CSL830または60IU/kg CSL830の治療シークエンスに対しランダム化された。各シークエンスは、それぞれ16週までの連続する2つの期間(治療期間1および治療期間2)で構成された。治療期間中、被験者は、二重盲検クロスオーバー法で週2回、SC注射によってCSL830またはプラセボを投与された。詳細な研究設計は、プロトコルで入手可能である。この研究によるデータは、E−Rモデルを開発するために使用され、また投薬計画の基礎を提供する。
8.2 被験者適格性
これらの分析の主目的は、HAE発作(HAEA)をCSL830曝露と関連付けることである。したがって、研究医薬品(プラセボまたはCSL830)の少なくとも1つの用量を投与された被験者からのデータだけが検討される。
8.3 データ管理
NONMEM入力ファイルはSASスクリプトで作成される。NONMEM入力ファイルは、セクション5に記載のように監査および再調査される。データおよびモデリング出力の後処理は、R(version 3.1.2)(http://r−projyect.org)を使用して行われる。
曝露記録およびHAEA観察記録ならびに関連の共変量を含むNONMEM入力ファイルが、中心的な研究からのソースデータを使用して作成され、このデータに対して実施されるQA/QC手順を記述するステートメントとともに、提供される。これらのデータは、Eliassen Group (Wakefield MA、米国)に、SASデータセット、Excelスプレッドシート、カンマ区切りASCIIファイル、またはSAS移送ファイルの形式で電子的に提供される。研究プロトコル、臨床研究報告、およびプロトコル専用注釈付き症例報告フォームが、ソースデータセット変数を入力データファイルの特定の欄にマッピングするために使用される。各入力変数のトレーサビリティを元のソースデータセット中のそのソースに対して確保するために、マッピングドキュメントが作成される。
被験者の濃度−時間プロファイルは、POP PKモデルからの個別POST−HOC PKパラメータに基づいて計算される。データセットにはHAEAの日が含まれる。元のソースデータセットに対するいかなる修正も最終報告書に記録される。分析から除外されたデータには、データセットの第1の列において特別な文字でフラグが立てられる。
3.4 被験者配置
各分析に使用される母集団の要約表、たとえば、カテゴリー変数/共変量による(連続変数/共変量のクラスによる)被験者の数、が生成される。連続変数/共変量ごとに、平均値、中央値、標準偏差、ならびに最小値および最大値が提供される。必要と考えられる場合、さらなる提示が提供される。
8.5 欠損データ
発作時間の終わりに関する情報が特定の患者について欠損している場合、母集団から得られた発作継続期間の中間の時間が代わりに使用される。分析ではHAEAの初日だけが使用される。欠損しているHAEAの終わりは、別のHAEAを起こす危険に被験者がさらされているときを示す働きをするだけである。発作が起こるのはまれであるので、このことは分析に影響を及ぼさない。
欠損しているベースライン共変量値は、たとえランダム化の後に記録されても、次の欠損していない値を使用して追って帰属される。治療は、この帰属方法に対して共変量を変えないと仮定される。<5%欠損している共変量データがある場合、このようにデータが欠損している被験者からの観察値は、それに伴う帰属および仮定を避けるために除外される。≧5%欠損している共変量データがある場合、連続共変量は、母集団または関連のサブ母集団の適切な中央値を用いて帰属させることができる。カテゴリー共変量については、欠損値が、「−99」で示された別の分類に割り当てられる。すべての帰属が再調査され、スポンサーによって承認され、最終報告書に記録される。
8.6 異常エンドポイントデータ
疑われるデータエラーは個別的に処理される。このようなエラーには、疑われる日付および/または時間間違いが含まれ得る。すべてのタイプのエラーを処理する規則を規定するのは不可能であるので、それぞれの事例が最終分析報告書で詳述される。
9 データ分析
9.1 ソフトウェア
発症までの時間分析が、非線形混合効果モデリングによって、CSL Behring Pharmacometrics PlatformにインストールされたコンピュータプログラムNONMEM(バージョン7.2以上)(Beal 2011)を使用して行われる。NONMEM実行可能ファイルは、Intel Visual FORTRAN Compiler Professional(IA−32またはIA−64、バージョン11.1以上)を使用してコンパイルされる。NONMEMは、CSL Behring Pharmacometrics PlatformにインストールされたPirana(バージョン2.8.1以上)によって実行される。データ提示およびプロットの構築のために、Excel、WinNonlin、SigmaPlot、SPLUS、R、またはSASが適宜使用される。RベースのパッケージXposeが、診断プロットおよび目視予測検査(VPC)のために使用される。分析に使用されたどのソフトウェアのバージョンも、最終報告書に記録される。
9.2 モデリング手法
9.2.1 モデル開発戦略
CSL830については以前にER分析が行われていない。発症までの連続時間モデリングが使用される。
9.2.2 基本モデル開発
期間打ち切り繰り返しTTEモデルが開発される。Tを、連続時間に基づいた、かつ以前のHAEAの終了または研究医薬品の最初の用量と関連する、発症までの時間を表す確率変数とする。残存確率は、次式によってハザードと関連付けられ、
Figure 2019534240
ここで、hはハザード関数であり、mは積分の(時間)変数である。2つのタイプの被験者の結果があり:被験者が発症する、または発症する前に被験者が打ち切られる。HAEAの時刻は記録されず、したがって、発症は、日付または研究医薬品の最初の用量に関連した日に関連付けられるだけである。その理由は、HAEAは1日のうちに起きることが知られているだけであり、観察されたHAEAの尤度が調整されるからである。Dを発症が起きる日とする、すなわちD−1<T≦Dであり、Wを被験者が研究から脱退する時または研究の終わりとする。DもWも以前のHAEA、または研究医薬品の最初の用量と関連している。発症の期間打ち切り尤度、および右側打ち切り尤度は次式となる:
EVENT:l(β)=Pr(D−1<T≦D)=S(D−1)−S(D)
CENSORED:l(β)=Pr(T>W)=S(W) [2]
ここで、Pr(・)は確率であり、βは固定効果パラメータであり、l(β)はモデル尤度である。
ハザードに選ばれた初期の形はGompertzハザードに基づいており、
logh(t)=f+fnd(t)+f(t,E) [3]
ここで、f、fnd、およびfはそれぞれ、ベースライン関数、非薬物関数、および薬物関数であり、tは(連続)時間であり、Eは曝露である。標準ベースラインパラメータ化がfに対して使用される。
=β [4]
非薬物関数のセットが評価される。
βndt 線形
nd=βndβnd2 累乗
βnd(1−exp(−βnd2t)) 指数関数的プラトー [5]
パラメータは、指数関数を用いることによって正になるように制約される(たとえば、指数関数的プラトーのβnd2)。fndの適切な関数形式がより簡単な構造を用いて確立されない場合は、より複雑なスプライン関数のようなものが追って検討される。
薬物モデル構成要素が最後に評価される。CSL830効果の潜在的なモデル構成要素には以下が含まれ、
Figure 2019534240
ここで、Eは曝露である。
9.2.3 個体相互可変性のモデリング
個体相互可変性(IIV)が、被験者の繰り返された発症の間の相関関係を明らかにするために、TTLモデルに対して検討される。変量効果もまた、発症率に関する個体間の不均一性を明らかに(かつ定量化)する。変量効果(η)は、対数ハザードのベースラインモデル構成要素fに入れられる。すなわち、f=β+ηである。ηは、平均0および分散ωで正規分布していると仮定される。ηは対数ハザードに置かれるので、ハザードに対して対数正規分布している。
各ηの縮小(shη_P)は、IIVパラメータに対して次式を用いて計算および報告される:
Figure 2019534240
ここで:shη_Pおよびωは上記で定義された通りであり、
SD(η)はηi_Pの事後推定値の標準偏差である。
9.2.4 モデリング残差可変性
残差可変性は、提案されたハザード関数によって明らかにされる。特定の残差誤差成分(すなわち、ε)がモデルに供給されることはない。
9.2.5 診断モデル選択
以下で説明される予測検査が、モデルの品質を評価するために使用される。
すべての適合モデルの推定値の安定性が、分析全体を通して評価される。推定値の相関行列の検査が、推定値間の過度の対相関関係(ρ>0.95)がないか調べられる。加えて、パラメータ推定値の相関行列の条件数、すなわち、この行列の最大固有値と最小固有値の比は、1000未満でなければならない。固定効果パラメータまたは分散成分パラメータの再パラメータ化が(適用できる場合)、潜在的な不安定性がもしあれば、これを解決するために検討される。
9.2.6 推定方法
ラプラス近似(METHOD=1Laplace)は、パラメータ推定の好ましい方法になる。代替方法の、反復二段階(ITS)、モンテカルロ重点サンプリング期待値最大化(IMP)、モードアポステリオリ(Mode a Posteriori)(MAP)によって支援されたモンテカルロ重点サンプリング期待値最大化、および確率近似期待値最大化(SAEM)が、信頼できるパラメータ推定値にFOCEIが収束できない場合に適用される。
9.2.7 共変量選択
共変量の体重、年齢、性別、臨床研究の地域、ベースラインC1−INH濃度、ベースラインHAEA率、およびHAEタイプ(I対II)が、TTE分析のために評価される。臨床判断および興味の対象が、どの共変量がどのパラメータについて試験されるべきかを決定するために使用された。モデルの正確な形は経験的に未知であり、したがって、モデル構成要素の概念がパラメータの代用として使用される。
ベースライン共変量が、この値が手元にない場合に、投薬の初日またはスクリーニング時に観察結果から取得される。カテゴリー共変量では、各カテゴリーが、評価されるために母集団の少なくとも10%によって表現されなければならない。最初の完全モデルに含まれていない、表現が少ない共変量(母集団の10%未満)は、探索共変量として準最終モデルで試験される(厳密なパラメータ推定値を提供するためというよりは傾向を推定するために)。
入手可能な共変量は、以下の基準のうちの1つまたはそれ以上に基づいて、共変量モデルに含むように評価および選択される:
・生理学的または薬理学的な根拠;または
・以前の分析または出版ソースからの情報。
IIVの過剰な縮小(>30%)を示すパラメータは、図による共変量効果の評価には使用されないが、上記の基準の最後の2つのどちらかに適合するならばモデルに含まれる。
連続共変量(COV)はその典型値(TVCOV)が中心とされ、TVが次式として表され:
Figure 2019534240
ここで:TVおよびTVCOVは、パラメータおよび共変量の典型値であり、
θは、個別共変量(COV)がTVCOVと等しいときにモデルパラメータPの典型値を表す推定パラメータであり、
θCOV,Pは、モデルパラメータPに及ぼす共変量COVの影響を表す推定パラメータである。
カテゴリー共変量(CAT)が試験され、ゼロまたは1の値を取る一連の指標変数としてモデルに取り入れられる(たとえば、CATのn−1レベルを表すCAT、CAT、...、CATn−1)。指標変数は次式のようにモデルに含まれる:
TV=EXP(THETAX1+CATX2×THETAX2+CATX3×THETAX3)
ここで:TVは前に定義された通りであり、THETAX1、THETAX2、THETAX3は推定パラメータであり、EXP(THETAX1)は、すべての個別カテゴリー共変量指数変数(CAT)が0と等しいときに、基準カテゴリーに対するモデルパラメータの典型値を表し、CATX2×THETAX2およびCATX3×THETAX3は(たとえば)、CATX2またはCATX3が1と等しいときに、モデルパラメータPに及ぼすカテゴリー共変量の推定された相対的影響を表す。
特定の患者カテゴリーに対する典型的なパラメータ推定値を解釈しやすくするために、代替式がカテゴリー共変量について検討される。
後方除去手法による完全モデルは、好ましくは共変量モデリングに利用される。後方除去が、p<0.001(10.83ポイント未満の増大目的関数値(OFV)、d.f.=1でカイ二乗分布を使用して)有意水準で実行され、この場合、モデルに対する各共変量の相対的影響は、半完全モデルから個別的に相対的影響を除去することによって再評価される。後方除去に続くこの低減モデルは、共変量プロットに何らかの傾向が観察された場合に、追加の共変量スクリーニングにかけられる。高度に相関している共変量が、共変量効果の推定における交絡を回避するために、別個のモデルで試験される。後方除去は、モデルのすべての残っている共変量がp<0.001で有意になるまで実行される。
有意な共変量効果が特定されている場合、関連範囲にわたる効果の大きさの評価が、95%信頼区間とともに提供される。
1つの共変量が、これを含めることに強い薬理学的または生理学的根拠があれば、上記の基準を満たしていないにもかかわらず最終モデルに保持される。
9.3 モデル評価
9.3.1 モデル差別
モデル間の目的関数値の差(ΔOFV)は、モデル適合度間の対数尤度の−2倍の差に等しく、競合する階層的モデルと比較するのに使用される。より複雑なモデルが、様々なその推定パラメータを除外(またはパラメータの値を固定)することによって、あまり複雑ではないモデルに変えられる場合、モデルは階層的と考えられる。VPC、パラメータ推定値の合理性などの他の基準が、必要であれば検討される。共変量評価の間の後方除去では、セクション4.2.6に記述のように、より厳しい基準を使用する。
9.3.2 最終モデル評価
最終実行は、以下の基準を満たさなければならない:
・「最小化成功」ステートメントがNONMEMによって出される
・共分散ステップがNONMEMによる警告メッセージなしに完了される
・有効数字の個数がすべての推定θについて≧3である
・θの最終推定値が初期推定値に対して頑健である、または限界に近い
・推定θの95%CIが、モデルの階層構造を実際上低減させる値を除外する。
NONMEM共分散ステップで警告メッセージが返される場合には、RSEを得る代替方法(たとえば、FOCEI最終推定値でのIMP方法後の$COV)が使用される。
これらの基準を満たせない最終モデルは、モデリング目的についての注意深い再調査および検討の後でようやく受け入れられる。これらの基準を満たさない最終モデルの受け入れを正当化する理由は、研究報告書に詳述される。
目視予測検査(VPC)、図による後予測検査(PPC)が、上記の開発された最終モデルを使用して行われる。母集団パラメータの不確定性は取り込まれない。
VPCは、観察データの残存曲線のカプランマイヤー(KM)推定値を、200回シミュレーションされたデータセットHAEA TTEモデルのKM推定値と比較することによって行われる。観察されたKM曲線は、200回のシミュレーションによるKM曲線の範囲内になければならない。
データは、閉形式が入手できる場合(これは予期される)、逆変換法を使用してVPCプロットのモデルからシミュレーションされる。残存関数S(t)は、均一な確率変数として0から1の範囲にわたって分布すること(すなわち、U(0,1))が知られている。U(0,1)からのサンプル、たとえばuは、1−S(t)に等しくされ、ここで、tはシミュレーションされた発症時間であり、tを回復するために残存関数の逆関数が使用される(すなわち、S−1(1−u)=t)。
リスクセット(まだ発症していない被験者の組)は、打ち切り機構が組み入れられていないので、大きくなりすぎることに留意されたい。したがって、可変性は、シミュレーションにおける方が実際よりも小さくなる。これは、良いモデルを拒絶する可能性の方が良くないモデルを受け入れるよりも高いという点で、モデル評価に関して保守的であると予想される。
9.4 シミュレーション
他の目的およびシミュレーションが、最終PK/PDモデルに基づいて検討される。
10 品質管理
NONMEM入力データセットの作成、Pop PK分析の実施、最終報告書に含まれる表/図/一覧および報告書自体の要約が、科学的再調査および品質管理(QC)を受ける。これらの分析の間に行われる入力ファイルへの次の変更がQC監査され、報告書に詳細に記載される。
11 報告
母集団分析の結果は、適切なグラフ式表現および表を、Ying Zhangによって作成される関連の付録とともに含む独立型の最終レポートとして提示される。報告書は、規定ガイドラインに従って、またCSL仕様書に従って書かれる。データセット、制御ストリーム、実行ログおよび出力ファイル(電子コピーおよびハードコピー)を含む適切な出力が、事前指定協定フォーマットで提供される。
12 参照文献
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〔実施例4〕
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Claims (54)

  1. 個々の患者の遺伝性血管浮腫の治療および/または遺伝性血管浮腫発作の予防のために治療的C1−INH濃度(Cp)を、年齢依存性発作リスクモデルを使用して決定する方法。
  2. モデルは、パラメータ
    (i)バックグラウンドリスク(B0)、
    (ii)バックグラウンドリスクに対する患者年齢の影響(Age on B0)、
    (iii)最大C1−INH効果(Emax)、および
    (iv)C1−INHの最大半量有効濃度(EC50
    を含む、請求項1に記載の方法。
  3. モデルは式
    Figure 2019534240
    に基づいており、ここで、hは発作のリスクであり、年齢(age)は個々の患者の年齢である、請求項1または請求項2に記載の方法。
  4. (i)B0は−0.665から0.825の間であり、
    (ii)Age on B0は0.552から1.55の間であり、
    (iii)Emaxは−11.2から−9.84の間であり、および/または
    (iv)EC50は3.16から3.64の間である、請求項2または3に記載の方法。
  5. (i)B0は0.0802であり、
    (ii)Age on B0は1.05であり、
    (iii)Emaxは−10.5であり、
    および/または
    (iv)EC50は3.4である、請求項2〜4のいずれか1項に記載の方法。
  6. 血管浮腫発作の出現リスクは、1カ月当たりの発作が1回以下になるように選択される、請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法。
  7. 血管浮腫発作の出現リスクは、1年当たりの発作が1回以下になるように選択される、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
  8. 個々の患者の遺伝性血管浮腫の治療および/または遺伝性血管浮腫発作の予防のためにC1−INHの投薬計画を決定する方法であって:
    (i)請求項1〜7のいずれか1項に記載の方法によってCpを決定する工程と;
    (ii)患者のトラフレベルC1−INH機能活性をCpよりも高く維持するために必要なC1−INH投薬計画を決定する工程と
    を含む前記方法。
  9. C1−INH投薬計画は工程(ii)で、一次吸収および一次消失による一区画薬物動態モデルを使用して決定される、請求項8に記載の方法。
  10. 一区画薬物動態モデルは体重に依存する、請求項9に記載の方法。
  11. 遺伝性血管浮腫の治療および/または遺伝性血管浮腫発作の予防に使用するためのC1−INHであって、ここで、C1−INHの投薬計画は、請求項1〜7のいずれか1項によって決定された治療的濃度のCpに基づいて決定される、前記C1−INH。
  12. 遺伝性血管浮腫を治療する、および/または遺伝性血管浮腫発作を予防する方法であって、C1−INHを患者に投与することを含み、ここで、C1−INHの投薬計画は、請求項1〜7のいずれか1項によって決定された治療的濃度のCpに基づいて決定される、前記方法。
  13. 遺伝性血管浮腫の治療および/または遺伝性血管浮腫発作の予防に使用するためのC1−INHであって、ここで、C1−INHの投薬計画は、請求項8〜10のいずれか1項に記載の方法によって決定される、前記C1−INH。
  14. 遺伝性血管浮腫を治療する、および/または遺伝性血管浮腫発作を予防する方法であって、C1−INHを患者に投与することを含み、ここで、C1−INHの投薬計画は、請求項8〜10のいずれか1項に記載の方法によって決定される、前記方法。
  15. C1−INHは皮下投与によって投与される、請求項11〜14のいずれか1項に記載の使用するためのC1−INHまたは方法。
  16. 患者はC1−INHを自己投与する、請求項11〜15のいずれか1項に記載の使用するためのC1−INHまたは方法。
  17. C1−INHはヒトの血漿から得られる、請求項11〜16のいずれか1項に記載の使用するためのC1−INHまたは方法。
  18. 遺伝性血管浮腫はタイプ1遺伝性血管浮腫またはタイプ2遺伝性血管浮腫である、請求項11〜17のいずれか1項に記載の使用するためのC1−INHまたは方法。
  19. コンピュータ使用可能媒体に収納されたコンピュータプログラム製品であって:
    個々の患者の遺伝性血管浮腫の治療および/または遺伝性血管浮腫発作の予防のために治療的C1−INH濃度(Cp)を、年齢依存性発作リスクモデルを使用してコンピュータに決定させるコンピュータ可読プログラム手段を含む、前記コンピュータプログラム製品。
  20. モデルは、パラメータ
    (i)バックグラウンドリスク(B0)、
    (ii)バックグラウンドリスクに対する患者年齢の影響(Age on B0)、
    (iii)最大C1−INH効果(Emax)、および
    (iv)C1−INHの最大半量有効濃度(EC50
    を含む、請求項19に記載のコンピュータプログラム製品。
  21. モデルは式
    Figure 2019534240
    に基づいている、請求項19または請求項20に記載のコンピュータプログラム製品。
  22. 患者のトラフレベルC1−INH機能活性をCpよりも高く維持するために必要なC1−INH投薬計画を決定する工程をさらに含む、請求項19〜21のいずれか1項に記載のコンピュータプログラム製品。
  23. 請求項19〜22のいずれか1項に記載のコンピュータプログラム製品を含むコンピュータ。
  24. 個々の患者における遺伝性血管浮腫の治療および/または遺伝性血管浮腫発作の予防のためのC1−INHの投薬計画を決定するデバイスであって、
    (i)患者から得られた試料のC1−INH活性を分析するユニットと、
    (ii)請求項23に記載のコンピュータと
    を含む前記デバイス。
  25. キットであって、
    (i)C1−INHを含む薬剤組成物と、
    (ii)請求項1〜10のいずれか1項に記載の方法を実行するための命令、および/または請求項19〜22のいずれか1項に記載のコンピュータプログラム製品を使用するための命令と
    を含む前記キット。
  26. C1−INHを含む薬剤組成物は皮下投与用に製剤化されている、請求項25に記載のキット。
  27. 個々の患者の遺伝性血管浮腫の治療および/または遺伝性血管浮腫発作の予防のためにC1−INHの投薬計画を決定する方法であって:
    (i)C1−INH治療前に患者から得られた試料のベースラインC1−INH機能活性(Cr)を決定する工程と、
    (ii)望ましい相対リスク低減h(t)を事前定義する工程と、
    (iii)対応する目標C1−INH機能活性(Cp)を1つのモデルに基づいて決定する工程と、
    (iv)患者のトラフレベルC1−INH機能活性を目標C1−INH機能活性(Cp)よりも高く維持するのに必要なC1−INH投薬計画を決定する工程と
    を含む前記方法。
  28. モデルは、Crおよび相対h(t)に基づいてCpを決定することを可能にし、ここで、Crは工程(i)で決定されたベースライン値であり、相対h(t)は工程(ii)で事前定義された望ましい相対リスク低減である、請求項27に記載の方法。
  29. モデルは、
    Figure 2019534240
    であり、ここで、Crは工程(i)で決定されたベースライン値であり、相対h(t)は工程(ii)で事前定義された望ましい相対リスク低減である、請求項27または請求項28に記載の方法。
  30. 個々の患者の遺伝性血管浮腫の治療および/または遺伝性血管浮腫発作の予防のためにC1−INHの投薬計画を調整する方法であって:
    (i)C1−INH治療前に患者から得られた試料のベースラインC1−INH機能活性(Cr)を決定する工程と、
    (ii)C1−INHの標準用量を用いて進行中の治療の間に患者から得られた試料のトラフC1−INH機能活性を決定する工程と、
    (iii)工程(ii)の治療に対する患者の治療応答に基づいて最適な相対リスク低減h(t)を決定する工程と、
    (iv)対応する目標C1−INH機能活性(Cp)を1つのモデルに基づいて決定する工程と、
    (v)患者のトラフレベルC1−INH機能活性を目標C1−INH機能活性よりも高く維持するのに必要なC1−INH投薬計画を、工程(ii)で決定されたトラフC1−INH機能活性に基づいて決定する工程と
    を含む前記方法。
  31. モデルは、Crおよび相対h(t)に基づいてCpを決定することを可能にし、ここで、Crは工程(i)で決定されたベースライン値であり、相対h(t)は工程(iii)で決定された相対リスク低減である、請求項30に記載の方法。
  32. モデルは、
    Figure 2019534240
    であり、ここで、Crは工程(i)で決定されたベースライン値であり、相対h(t)は工程(iii)で決定された相対リスク低減である、請求項30または請求項31に記載の方法。
  33. 個々の患者の遺伝性血管浮腫の治療および/または遺伝性血管浮腫発作の予防のためにC1−INHの投薬計画を調整する方法であって:
    (i)C1−INHの標準用量を用いて進行中の治療の間に患者から得られた試料のトラフC1−INH機能活性を決定する工程と、
    (ii)工程(ii)の治療に対する患者の治療応答に基づいて最適なリスク低減h(t)を決定する工程と、
    (iii)対応する目標C1−INH機能活性(Cp)を1つのモデルに基づいて決定する工程と、
    (iv)患者のトラフレベルC1−INH機能活性を目標C1−INH機能活性(Cp)よりも高く維持するのに必要なC1−INH投薬計画を、工程(i)で決定されたトラフC1−INH機能活性に基づいて決定する工程と
    を含む前記方法。
  34. モデルは、h(t)に基づいてCpを決定することを可能にし、ここで、h(t)は工程(ii)で決定された望ましいリスク低減である、請求項33に記載の方法。
  35. モデルは、
    h(t)=exp(0.08)×(年齢/42)1.05×exp((−10.5)×Cp/(exp(3.4)+Cp))
    であり、ここで、h(t)は工程(ii)で決定された望ましいリスク低減である、請求項33または請求項34に記載の方法。
  36. 遺伝性血管浮腫の治療および/または遺伝性血管浮腫発作の予防に使用するためのC1−INHであって、ここで、C1−INHの投薬計画は、請求項27〜29のいずれか1項に記載の方法によって個々の患者に対して決定される、前記C1−INH。
  37. 遺伝性血管浮腫の治療および/または遺伝性血管浮腫発作の予防に使用するためのC1−INHであって、ここで、C1−INHの投薬計画は、請求項30〜35のいずれか1項に記載の方法によって個々の患者に対して調整される、前記C1−INH。
  38. 遺伝性血管浮腫を治療する、および/または遺伝性血管浮腫発作を予防する方法であって、C1−INHを患者に投与することを含み、ここで、C1−INHの投薬計画は、請求項27〜29のいずれか1項に記載の方法によって個々の患者に対して決定される、前記方法。
  39. 遺伝性血管浮腫を治療する、および/または遺伝性血管浮腫発作を予防する方法であって、C1−INHを患者に投与することを含み、ここで、C1−INHの投薬計画は、請求項30〜35のいずれか1項に記載の方法によって個々の患者に対して調整される、前記方法。
  40. C1−INHは皮下投与によって投与される、請求項36〜39のいずれか1項に記載の使用するためのC1−INHまたは方法。
  41. 患者はC1−INHを自己投与する、請求項36〜40のいずれか1項に記載の使用するためのC1−INHまたは方法。
  42. C1−INHはヒトの血漿から得られる、請求項36〜41のいずれか1項に記載の使用するためのC1−INHまたは方法。
  43. 血管浮腫発作の出現リスクの相対的低減は、1カ月当たりの発作が1回以下になるように選択される、請求項27〜42のいずれか1項に記載の使用するためのC1−INHまたは方法。
  44. 血管浮腫発作の出現リスクの相対的低減は、1年当たりの発作が1回以下になるように選択される、請求項27〜42のいずれか1項に記載の使用するためのC1−INHまたは方法。
  45. 遺伝性血管浮腫がタイプ1遺伝性血管浮腫またはタイプ2遺伝性血管浮腫である、請求項27〜44のいずれか1項に記載の使用するためのC1−INHまたは方法。
  46. コンピュータ使用可能媒体に収納されたコンピュータプログラム製品であって:
    (a)対応する目標C1−INH機能活性(Cp)を1つのモデルに基づいて決定する工程と、
    (b)患者のトラフC1−INH機能活性を目標C1−INH機能活性(Cp)よりも高く維持するのに必要なC1−INH投薬計画を決定する工程と
    をコンピュータに実行させるコンピュータ可読プログラム手段を含む、前記コンピュータプログラム製品。
  47. モデルは、患者の血管浮腫発作の出現リスクにおける所定の相対リスク低減(h(t))およびCrに基づいてCpを決定することを可能にし、ここで、Crは患者のC1−INH活性ベースライン値である、請求項46に記載のコンピュータプログラム製品。
  48. モデルは、
    Figure 2019534240
    であり、ここで、(h(t))は患者の血管浮腫発作の出現リスクにおける所定の相対リスク低減であり、Crは患者のC1−INH活性ベースライン値である、請求項46または請求項47に記載のコンピュータプログラム製品。
  49. モデルは、患者の血管浮腫発作の出現リスクにおける所定のリスク低減(h(t))に基づいてCpを決定することを可能にする、請求項46に記載のコンピュータプログラム製品。
  50. モデルは、
    h(t)=exp(0.08)×(年齢/42)1.05×exp((−10.5)×Cp/(exp(3.4)+Cp))
    であり、ここで、(h(t))は患者の血管浮腫発作の出現リスクにおける所定のリスク低減である、請求項46または請求項49に記載のコンピュータプログラム製品。
  51. 請求項46〜50のいずれか1項に記載のコンピュータプログラム製品を含む、コンピュータ。
  52. 個々の患者における遺伝性血管浮腫の治療および/または遺伝性血管浮腫発作の予防のためのC1−INHの投薬計画を決定するデバイスであって、
    (i)患者から得られた試料のC1−INH活性を分析するユニットと、
    (ii)請求項51に記載のコンピュータと
    を含む前記デバイス。
  53. キットであって、
    (i)C1−INHを含む薬剤組成物と、
    (ii)請求項27〜35のいずれか1項に記載の方法を実行するための命令、および/または請求項46〜50のいずれか1項に記載のコンピュータプログラム製品を使用するための命令と
    を含む前記キット。
  54. C1−INHを含む薬剤組成物は皮下投与用に製剤化されている、請求項53に記載のキット。
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