CN109641031A - 预防与c1酯酶抑制剂缺乏相关的遗传性血管性水肿急性发作的方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及用于确定给药方案的方法，所述给药方案使用C1酯酶抑制剂治疗遗传性血管性水肿和/或预防遗传性血管性水肿发作，从而优化个体患者中的治疗反应。因此，本发明提供了用于确定个体C1酯酶抑制剂给药方案的工具，所述给药方案产生最佳治疗/预防结果。

Description

预防与C1酯酶抑制剂缺乏相关的遗传性血管性水肿急性发作 的方法

技术领域

本发明涉及用于确定给药方案的方法，所述给药方案使用C1酯酶抑制剂治疗遗传性血管性水肿和/或预防遗传性血管性水肿发作，从而优化个体患者中的治疗反应(treatment response)。因此，本发明提供了用于确定导致最佳治疗/预防结果的个体C1酯酶抑制剂给药方案的工具(means)。

背景技术

C1酯酶抑制剂(C1-INH)，一种分子量为104kDa的血浆糖蛋白，属于丝氨酸蛋白酶抑制剂(丝氨酸蛋白酶抑制蛋白(serpins))的蛋白质家族，其通过抑制丝氨酸蛋白酶的催化活性来调节丝氨酸蛋白酶的活性(Bock SC等人,Biochemistry 1986,25:4292-4301)。C1-INH通过抑制激活的丝氨酸蛋白酶C1s和C1r来抑制补体系统的经典途径。此外，由于C1-INH抑制激活的丝氨酸蛋白酶因子XIIa(FXIIa)、因子XIa(FXIa)和血浆激肽释放酶的能力，其是接触激活系统的主要抑制剂(Davis AE,Clin.Immunol.2005,114:3-9；Caliezi C等人,Pharmacol.Rev.2000,52:91-112)。C1-INH的缺乏导致遗传性血管性水肿(HAE)的临床表现，其特征在于皮下或粘膜下组织诸如皮肤、喉或内脏器官中的急性血管性水肿的发病(Longhurst H等人Lancet 2012,379:474-481)，所述发病持续1至7天并且以无规律的间隔发生。C1-INH血浆含量或其功能活性上的异常(通常称为功能性C1-INH的缺陷)由C1-INH基因中的各种大的和小的突变引起(参见上文)(Karnaukhova E,J.Hematol.Thromb.Dis.,2013,1-7)。

通常存在两种类型的遗传性C1-INH缺陷。更普遍的I型HAE的特征在于在循环中C1-INH的低含量(低于正常的35％)和低抑制活性。II型HAE与低功能活性的C1-INH的正常或升高的抗原水平相关。最近，具有正常C1-INH的HAE(也称为III型HAE)已经被描述在两个子类别中：(1)由于因子XII基因中的突变而导致的HAE，因此增加的因子XII的活性导致高缓激肽产生，和(2)遗传因素不明的HAE。通过施用C1-INH可以有效治疗HAE发病(LonghurstH等人,Lancet 2012,379:474-481；Bork K,Allergy Asthma Clin.Immunol.2010,6:15)。此外，已显示当预防性给予时，C1-INH的施用可预防患者的水肿形成。C1-INH目前例如以(CSL Behring)、(Sanquin)、(Shire)、(由Pharming生产的重组C1抑制剂)市售。由于其对补体和接触激活系统的抑制作用，C1-INH取代恢复正常的稳态功能，并抑制血管活性肽诸如缓激肽的过度形成，其介导血管性水肿的形成。

HAE的长期预防旨在防止血管性水肿发病或使其数量和严重性降至最低程度。然而，目前可用于长期预防的药物在很多情况下不是最佳的。需要多次日剂量的口服抗纤维蛋白溶解药相对无效，并且经常伴有显著的副作用。合成代谢雄激素方便服用，通常在<200mg/天的剂量下有效，但可与严重副作用的重大风险相关。最为患有频繁和/或剧烈发作的HAE患者广泛应用的唯一批准的预防性治疗为使用C1-INH制备物(preparations)的长期替代疗法。

几种C1-INH制剂需要静脉注射，给患者和医疗保健提供者带来负担。由于静脉内施用治疗剂量的C1-INH浓缩物后功能性C1-INH的血浆水平迅速下降，在3天内达到接近基础水平，常规，通常每周两次，输注是必要的。

最近，已经证明通过皮下施用低体积的C1-INH浓缩物制剂可以改善和简化C1-INH替代疗法对遗传性血管性水肿的预防性治疗(Zuraw等人,Allergy,2015,DOI:10.1111/all.12658)。虽然预防性C1-INH已被证明可有效降低大多数患者的发作率，但治疗反应变化很大，目前尚无法确定针对治疗反应不足的患者的最佳给药策略(Zuraw和Kalfus,2012,The American Journal of Medicine)。

因此，本申请通过提供用于确定患有遗传性血管性水肿的个体患者的C1-INH的最佳预防剂量的工具来满足本领域未满足的需求。由此确定的预防剂量针对每个个体患者进行了优化，从而在最大程度减少或完全预防急性遗传性血管性水肿发作方面产生改善的治疗反应。

发明内容

令人惊讶的是，已经发现，在患有遗传性血管性水肿的患者中，C1-INH功能活性水平与经历血管神经性水肿发作的风险成反比。该发现与现有观点相矛盾，根据现有观点，除HAE诊断外，HAE患者的C1-INH活性水平不能预测血管性水肿发作的严重性和频率，不推荐定期监测功能性C1-INH活性水平，同时患者接受C1-INH替代疗法(例如Zuraw等人,JAllergy Clin Immunol:In Practice,第1卷,第5期；2013年9月/10月)。本发明通过基于C1-抑制剂功能活性与HAE发作的相对风险之间新建立的关系调整当前的C1-INH的给药方案，可以进一步降低经历血管性水肿发作的风险，从而改善治疗反应。因此，实现了症状学的进一步改善。本发现允许调节和/或选择必要的给药方案以实现更好的治疗反应。通过实施本发明，可以为个体患者确定和/或改善给药方案，从而产生最佳治疗反应。

在一个实施方案中，本发明涉及提供用于确定个体患者的C1-INH的给药方案的方法，以实现遗传性血管性水肿的最佳治疗和/或血管性水肿发作的最佳预防。因此，提供了针对患者的个体化C1-INH的给药方案。用于在个体患者中确定用于治疗遗传性血管性水肿和/或预防遗传性血管性水肿发作的C1-INH的给药方案的方法包括以下步骤：

(i)确定得自C1-INH治疗前患者的样品中的基线C1-INH功能活性(Cr)，

(ii)预先确定期望的相对风险降低h(t)，

(iii)基于模型、优选基于如下公式的模型确定相应的目标C1-INH功能活性(Cp)

其中Cr是步骤(i)中确定的基线值且相对h(t)是步骤(ii)中预先确定的期望的相对风险降低，和

(iv)确定维持患者的谷(trough)水平C1-INH功能活性高于目标C1-INH功能活性所需的C1-INH的给药方案。

本发明还涉及提供用于调整个体患者的C1-INH的给药方案的方法，以实现遗传性血管性水肿的最佳治疗和/或血管性水肿发作的最佳预防。因此，提供了针对患者的个体化C1-INH的给药方案。用于调整C1-INH的给药方案的方法包括以下步骤，所述C1-INH的给药方案用于在个体患者中治疗遗传性血管性水肿和/或预防遗传性血管性水肿发作：

(i)确定得自C1-INH治疗前患者的样品中的基线C1-INH功能活性(Cr)，

(ii)确定得自用标准剂量的C1-INH进行治疗期间患者的样品中谷C1-INH功能活性，

(iii)基于患者对步骤(ii)治疗的治疗反应确定最佳相对风险降低h(t)，

(iv)基于模型、优选基于如下公式的模型确定相应的目标C1-INH功能活性(Cp)

其中Cr是步骤(i)中确定的基线值且相对h(t)是步骤(iii)中确定的期望的相对风险降低，和

(v)基于步骤(ii)中确定的谷C1-INH功能活性确定维持患者谷水平C1-INH功能活性高于目标C1-INH功能活性所需的C1-INH的给药方案。

本发明还涉及提供用于调整个体患者的C1-INH的给药方案的另一种方法，以实现遗传性血管性水肿的最佳治疗和/或血管性水肿发作的最佳预防。用于调整C1-INH的给药方案的方法包括以下步骤，所述C1-INH的给药方案用于在个体患者中治疗遗传性血管性水肿和/或预防遗传性血管性水肿发作：

(i)确定得自用标准剂量的C1-INH进行治疗期间患者的样品中谷C1-INH功能活性，

(ii)基于患者对步骤(i)治疗的治疗反应确定最佳相对风险降低h(t)，

(iii)基于模型、优选基于如下公式的模型确定相应的目标C1-INH功能活性(Cp)

h(t)＝exp(0.08)*(年龄/42)^1.05*exp((-10.5*Cp/(exp(3.4)+Cp))

其中h(t)是步骤(ii)中确定的风险降低，和

(iv)基于步骤(i)中确定的谷C1-INH功能活性确定维持患者谷水平C1-INH功能活性高于目标C1-INH功能活性(Cp)所需的C1-INH的给药方案。

本发明还涉及提供用于在个体患者中确定治疗遗传性血管性水肿和/或预防其遗传性血管性水肿发作的治疗性C1-INH浓度(Cp)的方法，其中使用年龄依赖性发作风险模型。

所述模型可以牵涉如下参数：

(i)背景风险(B0)，

(ii)患者年龄对背景风险的影响(年龄对B0(age on B0))，

(iii)最大C1-INH效应(E_max)，和

(iv)C1-INH的半数最大有效浓度(EC₅₀)。

在一个实施方案中，所述模型基于如下公式：

其中h是发作风险且年龄是个体患者年龄。

进一步提供C1-INH，其用于治疗遗传性血管性水肿和/或预防遗传性血管性水肿发作，其中通过确定本文所述给药方案的方法的步骤确定个体患者的C1-INH的给药方案。还提供了C1-INH，其用于治疗遗传性血管性水肿和/或预防遗传性血管性水肿发作，其中通过调整本文所述的给药方案的方法的步骤确定个体患者的C1-INH的给药方案的调整。

本发明还涉及在个体患者中治疗遗传性血管性水肿和/或预防遗传性血管性水肿发作的方法，包括给患者施用C1-INH，其中C1-INH的给药方案通过确定本文所述的给药方案的方法确定。还提供了在个体患者中治疗遗传性血管性水肿和/或预防遗传性血管性水肿发作的方法，包括向患者施用C1-INH，其中通过调节本文所述给药方案的方法来调节C1-INH的给药方案。

在一个实施方案中，本发明涉及存储在计算机可用介质上的计算机程序产品，包括：计算机可读程序工具(computer readable program means)，其用于使计算机进行用于确定或调整给药方案的方法的步骤。在另一实施方案中，提供了一种包括存储在计算机可用介质上的计算机程序产品的计算机。还提供了用于确定/调整C1-INH的给药方案以用于在个体患者中治疗遗传性血管性水肿和/或预防遗传性血管性水肿发作的装置，其包括：(i)用于分析得自患者的样品中的C1-INH功能活性的单元，和(ii)计算机。

在另一个实施方案中，本发明涉及试剂盒，其包含(i)包含C1-INH的药物组合物，和(ii)用于进行用于确定本文所述的给药方案的方法的说明书和/或使用本文所述的计算机程序产品的说明书。在另一个实施方案中，本发明涉及试剂盒，其包含(i)包含C1-INH的药物组合物，和(ii)用于进行用于调整本文所述的给药方案的方法的说明书和/或用于使用本文所述计算机程序产品的说明书。

目前的算法用于暴露-响应(exposure-response)模型的实际应用，所述模型用于在个体患者中选择C1-INH的剂量，以实现遗传性血管性水肿的最佳治疗和/或血管性水肿发作的最佳预防。

所述算法考虑了过去治疗初治患者或使用标准固定剂量治疗患者的HAE发作次数以及患者C1-INH功能活性。基于该信息，使用药代动力学和暴露-响应模型计算患者的个体特征参数(Tozer和Rowland,Essentials of Pharmacokinetics and Pharmacodynamics,第2版,Wolters Kluwer 2016)。各个体特征参数进一步用于预测确保适当的谷水平C1-INH功能活性的最小剂量，其将导致在给定时间期限内HAE发作的目标最佳次数，如图2和图4所示。

目前，我们提供个性化的剂量策略。此外，我们提供个性化给药方法与当前使用的基于简单体重的给药方式的比较。

本文提供的给药策略依赖于从个体患者获得的PK(C1-INH血浆水平)和PD(HAEA事件的数量)参数。在此，PK-PD可互换地称为暴露-响应(ER)。这些数据用于预测导致最佳治疗结果的剂量。与护理标准(SOC)给药相比，所提供的用于确定给药方案的方法是有利的。

附图说明

图1：谷C1抑制剂功能活性与相对风险的关系。将本发明应用于具有25％的基线C1-INH活性的个体HAE患者的实例。为了实现例如HAE发作的相对风险降低最小50％，该患者需要使C1-INH功能活性水平高于约33％(C_谷)的剂量。例如，如果需要80％的HAE发作的相对风险降低，则必须将给药方案调整至高于约46％(C_谷)的C1-INH功能活性水平。

图2：SOC、TDM和TRUE策略。

图3：CSL830的演示TDM代码(code)：出于演示目的，使用来自主模拟数据(mastersimulation data)的受试者编号23。这名36岁的受试者体重57.7kg，基线C1-INH为17.2。他们在过去6个月内有60IU/kg的10次发作，并且3份PK样本为60.5、63.2和65.9。目标是找到最小剂量，使得后六个月的预计计数≤6。所有处理均使用NONMEM和SAS完成。

图4：剂量选择算法。

图5：体重、年龄和基线C1-INH的散布图。

图6：第一个6个月的模拟HAE计数的分布。

图7：第一个6个月的模拟PK响应。

图8：不由100IU/kg控制的受试者的风险降低百分比。

图9：观测的(observed)C1-INH功能活性相对于给药(dose)后时间。

图10：使用受试者群体(population)观测的基线C1-INH功能活性。

图11：来自基础模型的诊断图示(plot)。

图12：参数ETA与协变量关系图示(基础模型)。

图13：来自最终模型的诊断图示。

图14：绝对个体加权残数差(weighted residuals)相对于个体预测。

图15：参数ETA相对于协变量(covariate)的图示(最终模型)。

图16：最终群体PK模型的预测校正视觉预测检查，由HAE受试者和健康志愿者分层；空心圆圈：观测的浓度；实线：观测的浓度的中位数；虚线：观测的浓度的第5和第95百分位数(percentile)。绿色阴影区域：预测的浓度的中位数的95％预测间隔；蓝色阴影区域：预测的浓度的第5和第95百分位数的95％预测间隔。

图17：参数ETA相对于研究(最终模型)。

图18：40IU/kg和60IU/kg每周2次给药后的模拟稳态C1-INH功能活性。

图19：观测的C1-INH抗原浓度相对于给药后时间。

图20：使用HAE类型观测的C1-INH抗原浓度相对于C1-INH功能活性。

图21：观测的C4抗原浓度相对于给药后时间。

图22：使用HAE类型观测的C4抗原浓度相对于C1-INH功能活性。

图23：使用HAE类型观测的C4抗原浓度相对于C1-INH抗原浓度。

图24：CL中的ETA相对于协变量–最终模型(运行012)。

图25：V中的ETA相对于协变量–最终模型(运行012)。

图26：有代表性的个体观测和预测的浓度–最终模型(运行012)。

图27：个体间随机效应的分布–最终模型(运行012)。

图28：参数ETA相对于协变量的图示–基础模型(008)。

图29：模拟稳态谷C1-INH功能活性。

图30：个体观测和预测的浓度–最终模型(运行012)。

图31：观测的C1-INH功能活性相对于1周研究内接受抢救C1-INH的患者。

图32：参数CL相对于协变量的图示–最终模型(012)。

图33：使用剂量分层的观测和预测的浓度。

发明详述

定义

根据本发明，术语“C1酯酶抑制剂”或“C1抑制剂”(“C1-INH”)是指蛋白质或其片段，所述蛋白质或其片段用作丝氨酸蛋白酶抑制剂，并且抑制与补体系统相关的蛋白酶，优选蛋白酶C1r和C1s以及MASP-1和MASP-2、与激肽释放酶-激肽系统相关的蛋白酶，优选血浆激肽释放酶和因子XIIa，以及与凝血系统相关的蛋白酶，优选因子XIa和因子XIIa。另外，C1-INH可用作减少选择素介导的白细胞对内皮细胞的粘附的抗炎分子。如本文所用的C1-INH可以是天然丝氨酸蛋白酶抑制剂或其活性片段，或其可包含重组肽、合成肽、肽模拟物或肽片段，其提供类似功能性质，诸如蛋白酶C1r和C1s，和/或MASP-1和MASP-2，和/或血浆激肽释放酶，和/或因子XIIa和/或因子XIa的抑制。术语C1-INH还包括与C1-INH具有相同或类似功能的所有天然存在的等位基因、剪接变体和同种型。关于C1-INH的结构和功能的进一步披露，参见US4,915,945、US5,939,389、US6,248,365、US7,053,176和WO2007/073186。

C1-INH的一个“单位”(“U”)等同于在健康供体的1mL新鲜的含柠檬酸盐血浆(citrated plasma)中的C1-INH活性。C1-INH也可以以“国际单位”(“IU”)来确定。这些单位是基于关于C1-INH浓缩物(08/256)的目前世界卫生组织(WHO)标准，其在国际合作研究中使用正常的当地(local)人血浆池校准。一般来说，U和IU是等同的。

本文中使用的术语“遗传性血管性水肿”(“HAE”)涉及由在循环中的C1-INH的低含量和低抑制活性引起(HAE I型)或由具有低功能活性的C1-INH的正常或升高的抗原水平的存在引起(HAE II型)的血管性水肿。本文中使用的术语“HAE”还涵盖具有正常C1-INH的HAE(也被称作HAE III型)，其最近已经在以下两个子类别中描述：(1)由于因子XII基因中的突变和作为结果增加的因子XII的活性(其导致缓激肽的高产生)而引起的HAE，和(2)未知遗传原因的HAE。在遭受遗传性血管性水肿的患者中，水肿发作可以以各种时间间隔发生，包括每日、每周、每月或甚至每年基础。此外，存在在其中不发生水肿的受影响患者。

本文中使用的术语“血管性水肿”(“水肿”)涉及组织的肿胀，例如皮肤或粘膜的肿胀。肿胀可以发生在例如脸部、手或足或生殖器上。此外，肿胀可以发生在胃肠道或呼吸道中。其它器官也可能受到影响。肿胀通常持续一到三天。但是，缓解可以在数小时后发生，或在数周后才发生。

本文所用的术语“急性治疗”或“治疗”涉及显示急性症状的患者的治疗。急性治疗可从症状出现直至症状完全缓解进行。急性治疗可以进行一次或数次，直到达到期望的治效力果。

本文所用的术语“预防性治疗”或“预防”或“防止”涉及患者的治疗以防止症状的出现。预防性治疗可以以数日、数周或数月的规律间隔进行。预防性治疗也可以偶尔进行。

本文所用的术语“谷水平”或“谷浓度”是治疗期间药物存在于体内的最低水平(浓度)。通常，在血清中测量谷水平。然而，组织内的局部浓度也可能是相关的。谷水平与“峰水平”形成对比，“峰水平”是体内药物的最高水平，“平均水平”，即随时间的平均水平。

术语“约”表示在特定值的可接受的误差范围内，其部分地取决于测量系统的限制。

如本文所用的术语“C1-INH功能活性”或“C1-INH活性”是指如通过例如商业上可获得的功能性生色测定法(chromogenic assay)(例如，Berichrom C1-抑制剂(SiemensHealthcare Diagnostics))在血液样品中确定的C1-INH功能活性。100％C1-INH功能活性计算为平均正常活性的百分比(即来自健康志愿者的样品中的功能活性)。

用于确定C1-INH的给药方案的方法和用于调整C1-INH的给药方案的方法

本发明涉及确定用于预防和/或治疗患有遗传性血管性水肿的个体患者的最佳C1-INH的给药方案的方法。在一个实施方案中，所提供的方法用于确定用于治疗遗传性血管性水肿的C1-INH的给药方案。在另一个实施方案中，所提供的方法用于确定用于预防遗传性血管性水肿发作的C1-INH的给药方案。通过实施所述方法，获得针对个体患者优化的给药方案。

所提供的方法包括下列步骤：

(i)确定得自C1-INH治疗前患者的样品中的基线C1-INH功能活性(Cr)，

(ii)预先确定期望的相对风险降低h(t)，

(iii)基于模型、优选基于如下公式的模型确定相应的目标C1-INH功能活性(Cp)

其中Cr是步骤(i)中确定的基线值且相对h(t)是步骤(ii)中预先确定的期望的相对风险降低，和

(iv)确定维持患者谷水平C1-INH功能活性高于目标C1-INH功能活性所需的C1-INH的给药方案。

在步骤(i)中从患者获得的样品中的基线C1-INH功能活性可以通过本领域熟知的任何标准工具测量。在一个实施方案中，通过生色测定法测量基线C1-INH功能活性。从患者获得的样品可以是任何样品，例如组织样品或体液样品。在一个优选的实施方案中，样品是血液样品。

可以选择步骤(ii)中血管性水肿发作的风险或绝对发生次数的相对降低，以便最佳地减少发作。经历高频率发作的患者比在较低频率下经历血管性水肿发作的患者需要更高相对降低发生血管神经性水肿发作的风险，以便产生相同的绝对治疗结果。例如，每年未经治疗而患有20次发作的患者每年将患有5次发作，风险降低75％。每年未经治疗而患有10次发作的患者每年将患有5次发作，风险已经降低50％。

在一个实施方案中，基于在所述患者中发生的发作的频率来选择针对个体患者发生血管性水肿发作的风险的期望的相对降低。在另一个实施方案中，基于在所述患者中发生的发作的严重性来选择针对个体患者发生血管性水肿发作的风险的期望的相对降低。在另一个实施方案中，基于频率和/或基于在所述患者中发生的发作的严重性来选择针对个体患者发生血管性水肿发作的风险的期望的相对降低。

可以单独选择期望的相对风险降低，以便产生每年任何期望的发作率的结果。在一个实施方案中，选择期望的相对风险降低以便每年导致少于10次发作。在另一个实施方案中，选择期望的相对风险降低以便每年导致少于5次发作。在另一个实施方案中，选择期望的相对风险降低以便每年导致少于3次发作。在一个优选实施方案中，选择期望的相对风险降低以便每年导致等于或小于1次的发作。

在另一实施方案中，选择期望的相对风险降低以便每月导致等于或少于2次发作。在另一个实施方案中，选择期望的相对风险降低以便每月导致等于或小于1次发作。

基于模型在步骤(iii)中确定患者为了实现期望的风险降低所需的相应目标C1-INH功能活性(Cp)。

在一个优选的实施方案中，所述模型允许基于Cr和相对h(t)确定Cp，其中Cr是在步骤(i)中确定的基线值，并且相对h(t)是在步骤(ii)中预先确定的期望相对风险降低。

在一个更优选的实施方案中，基于使用如下公式的模型测定Cp

其中Cr是在步骤(i)中确定的基线值，并且相对h(t)是步骤(ii)中预先确定的期望的相对风险降低。

在一个实施方案中，相应的目标C1-INH功能活性(Cp)可以在确定的值附近变化+/-50％。在进一步的实施方案中，相应的目标C1-INH功能活性(Cp)可以在确定的值附近变化+/-25％。在另一个实施方案中，相应的目标C1-INH功能活性(Cp)可以在确定的值附近变化+/-10％。在又一个实施方案中，相应的目标C1-INH功能活性(Cp)可以在确定的值附近变化+/-5％。在又一个实施方案中，相应的目标C1-INH功能活性(Cp)可以在确定的值附近变化+/-3％。在又一个实施方案中，相应的目标C1-INH功能活性(Cp)可以在确定的值附近变化+/-1％。

在步骤(iv)中确定为了将目标C1-INH功能活性维持在高于步骤(iii)中确定的相应目标C1-INH功能活性所需的给药方案。给药方案的确定可以包括分析从患者获得的样品中的C1-INH水平，其中患者在获得样品之前接受标准剂量的C1-INH或几个标准剂量的C1-INH并基于样品中确定的C1-INH水平调整给药方案。给药方案的确定还可以包括分析从患者获得的几个样品中的C1-INH水平，其中患者在获得样品之前接受标准剂量的C1-INH或几个标准剂量的C1-INH，并且基于样品中确定的C1-INH水平调整给药方案。样品可以是从患者获得的任何样品。在一个实施方案中，样品是血液样品。

用于确定允许将患者中的C1-INH功能活性调整至预先确定值的给药方案的方法例如在Zuraw等人(Allergy,2015,DOI：10.1111/all.12658)中描述。也可以使用实施例3中描述的模型确定个体患者的给药方案。

本发明还涉及调整预先存在的C1-INH的给药方案的方法，所述C1-INH的给药方案用于预防和/或治疗患有遗传性血管性水肿的个体患者，以优化治疗反应。因此，通过实施所述方法，改变预先存在的给药方案，从而产生针对个体患者的优化给药方案。在一个实施方案中，所提供的方法用于调整C1-INH的给药方案以治疗遗传性血管性水肿。在另一个实施方案中，所提供的方法用于调整C1-INH的给药方案以预防遗传性血管性水肿发作。

所提供的方法包括下列步骤：

(i)确定得自C1-INH治疗前患者的样品中的基线C1-INH功能活性(Cr)，

(ii)确定得自使用标准剂量的C1-INH进行治疗期间的患者的样品中的谷C1-INH功能活性，

(iii)基于患者对步骤(ii)的治疗的治疗反应确定最佳相对风险降低h(t)，

(iv)基于模型、优选基于如下公式的模型确定相应的目标C1-INH功能活性(Cp)

其中Cr是步骤(i)中确定的基线值，并且相对h(t)是步骤(iii)中确定的期望的相对风险降低，和

(v)基于步骤(ii)中确定的谷C1-INH功能活性确定维持患者的谷水平C1-INH功能活性高于目标C1-INH功能活性所需的C1-INH的给药方案。

用于调整给药方案的方法的步骤(i)可以相应如上述用于确定给药方案的方法所述进行。

从患者获得的样品中的谷水平C1-INH功能活性可以通过步骤(ii)中的本领域熟知的任何标准工具测量。在一个实施方案中，通过生色测定法测量谷水平C1-INH功能活性。从患者获得的样品可以是任何样品，例如组织样品或体液样品。在优选的实施方案中，样品是血液样品。在一个实施方案中，在用一个标准剂量的C1-INH治疗患者后获得样品。在另一个实施方案中，在用几个标准剂量的C1-INH治疗患者后获得样品。在另一个实施方案中，在患者中实现C1-INH稳态水平后获得样品。在另一个实施方案中，在患者中获得C1-INH稳态水平后获得样品。在一个实施方案中，标准剂量为40U/kg，每周施用两次。在另一个实施方案中，标准剂量为60U/kg，每周施用两次。在另一个实施方案中，标准剂量是C1-INH制备物标签中指示的剂量。

基于个体患者对步骤(ii)的治疗的反应，在步骤(iii)中确定所需的最佳相对风险降低或血管性水肿发作的绝对发生次数。例如，当对标准起始剂量的C1-INH起始剂量的治疗反应不足时，选择相对风险降低方面的更期望的结果，这导致优化的预防性治疗。

在一个实施方案中，基于在所述患者中发生的发作的频率来选择针对个体患者发生血管性水肿发作的风险的期望的相对降低。在另一个实施方案中，基于在所述患者中发生的发作的严重性来选择针对个体患者发生血管性水肿发作的风险的期望的相对降低。在另一个实施方案中，基于频率和/或基于在所述患者中发生的发作的严重性来选择针对个体患者发生血管性水肿发作的风险的期望的相对降低。

可以单独选择期望的相对风险降低，以便产生每年任何期望的发作率的结果。在一个实施方案中，选择期望的相对风险降低以便每年导致少于10次发作。在另一个实施方案中，选择期望的相对风险降低以便每年导致少于5次发作。在另一个实施方案中，选择期望的相对风险降低以便每年导致少于3次发作。在优选的实施方案中，选择期望的相对风险降低以便每年导致等于或小于1次的发作。

在另一个实施方案中，选择期望的相对风险降低以便每月导致等于或少于2次发作。在另一个实施方案中，选择期望的相对风险降低以便每月导致等于或小于1次发作。

在选择相对风险降低之后，分别在步骤(iv)中确定目标C1-INH功能活性(Cp)，如上所述用于确定给药方案的方法。如上所述的用于确定给药方案的方法的Cp值的变化也适用于此。

用于调整给药方案的方法的步骤(v)同样可以分别如上所述进行，用于确定给药方案的方法。

本发明还涉及提供用于调整个体患者的C1-INH的给药方案的另一种方法，以实现最佳治疗遗传性血管性水肿和/或最佳预防血管性水肿发作。用于调整C1-INH的给药方案以在个体患者中治疗遗传性血管性水肿和/或预防遗传性血管性水肿发作的方法包括以下步骤：

(i)确定得自使用标准计量的C1-INH进行治疗期间的患者的样品中的谷C1-INH功能活性，

(ii)基于患者对步骤(i)的治疗的治疗反应确定最佳风险降低h(t)，

(iii)基于模型、优选基于如下公式的模型确定相应的目标C1-INH功能活性(Cp)

h(t)＝exp(0.08)*(年龄/42)^1.05*exp((-10.5*Cp/(exp(3.4)+Cp))

其中h(t)是步骤(ii)中确定的风险降低，和

(iv)基于步骤(i)中确定的谷C1-INH功能活性确定维持患者的谷水平C1-INH功能活性高于目标C1-INH功能活性(Cp)所需的C1-INH的给药方案。

从患者获得的样品中的谷水平C1-INH功能活性可以通过步骤(i)中的本领域熟知的任何标准工具测量。在一个实施方案中，通过生色测定法测量谷水平C1-INH功能活性。从患者获得的样品可以是任何样品，例如组织样品或体液样品。在优选的实施方案中，样品是血液样品。在一个实施方案中，在用一种标准剂量的C1-INH治疗患者后获得样品。在另一个实施方案中，在用几种标准剂量的C1-INH治疗患者后获得样品。在另一个实施方案中，在患者中实现C1-INH稳态水平后获得样品。在一个实施方案中，标准剂量为40U/kg，每周施用两次。在另一个实施方案中，标准剂量为60U/kg，每周施用两次。在另一个实施方案中，标准剂量是C1-INH制备物标签中指示的剂量。

基于个体患者对步骤(i)的治疗的反应，在步骤(ii)中确定所需的最佳风险降低或血管性水肿发作的绝对发生次数。例如，当对标准起始剂量的C1-INH起始剂量的治疗反应不足时，选择在风险降低方面更期望的结果，这导致优化的预防性治疗。

在一个实施方案中，基于在所述患者中发生的发作的频率来选择针对个体患者发生血管性水肿发作的风险的降低。在另一个实施方案中，基于在所述患者中发生的发作的严重性来选择针对个体患者发生血管性水肿发作的风险的降低。在另一个实施方案中，基于频率和/或基于在所述患者中发生的发作的严重性来选择针对个体患者发生血管性水肿发作的风险的降低。

可以单独选择风险降低，以便产生每年任何期望的发作率的结果。在一个实施方案中，选择风险降低以便每年导致少于10次发作。在另一个实施方案中，选择风险降低以便每年导致少于5次发作。在另一个实施方案中，选择风险降低以便每年导致少于3次发作。在一个优选的实施方案中，选择风险降低以便每年导致等于或小于1次的发作。

在另一个实施方案中，选择风险降低以便每月导致等于或少于2次的发作。在另一个实施方案中，选择风险降低以便每月导致等于或小于1次发作。

基于模型在步骤(iii)中确定目标C1-INH功能活性(Cp)。

在一个优选的实施方案中，所述模型允许基于h(t)确定Cp，其中h(t)是步骤(ii)中确定的风险降低。

在一个更优选的实施方案中，Cp基于模型使用如下公式确定

h(t)＝exp(0.08)*(年龄/42)^1.05*exp((-10.5*Cp/(exp(3.4)+Cp))，

其中h(t)是步骤(ii)中确定的风险降低。

如上所述的用于确定给药方案的方法的Cp值的变异性也适用于此。

用于调整给药方案的方法的步骤(iv)同样可以分别如上所述进行，用于确定给药方案的方法。

在另一个实施方案中，本发明涉及使用年龄依赖性发作风险模型确定用于在个体患者中治疗遗传性血管性水肿和/或预防遗传性血管性水肿发作的治疗性C1-INH浓度(Cp)的方法。

所述模型可以涉及如下参数：

(i)背景风险(B0)，

(ii)患者年龄对背景风险的影响(年龄对B0)，

(iii)最大C1-INH效应(E_max)，和

(iv)C1-INH的半数最大有效浓度(EC₅₀)。

在一个实施方案中，所述模型基于如下公式

其中h是发作风险，且年龄为个体患者的年龄。

在一个实施方案中，

(i)B0为-0.665至0.825，优选B0为0.0802，

(ii)年龄对B0为0.552至1.55，优选年龄对B0为1.05，

(iii)E_max为-11.2至-9.84，优选E_max为-10.5，

和/或

(iv)EC₅₀为3.16至3.64，优选EC₅₀为3.4。

在一个实施方案中，选择发生血管性水肿发作的风险导致每月等于或少于一次发作。在另一个实施方案中，选择发生血管性水肿发作的风险以导致每三个月发作等于或少于一次。在另一个实施方案中，选择发生血管性水肿发作的风险导致每六个月发作等于或少于一次。在另一个实施方案中，选择发生血管性水肿发作的风险导致每年发作等于或少于一次。

还提供了一种用于确定C1-INH的给药方案的方法，所述C1-INH的给药方案用于在个体患者中治疗遗传性血管性水肿和/或预防遗传性血管性水肿发作，所述方法包括以下步骤：

(i)根据本文所述的方法确定Cp；和

(ii)确定维持高于Cp的患者谷水平C1-INH功能活性所需的C1-INH的给药方案。

在一个实施方案中，通过使用具有一级吸收和一级消除的一室药代动力学模型来确定C1-INH的给药方案。在一个实施方案中，一室药代动力学模型是重量依赖性的。用于确定允许将患者中的C1-INH功能活性调整到预先确定值的给药方案的方法例如在Zuraw等人(Allergy,2015,DOI：10.1111/all.12658)中描述。也可以使用实施例3中描述的模型确定个体患者的给药方案。

医学用途和治疗方法

本文还提供了医学用途和治疗方法。在一个实施方案中，提供了用于治疗遗传性血管性水肿的C1-INH，其中通过本文所述的用于确定给药方案的方法确定个体患者的C1-INH的给药方案。在另一个实施方案中，提供了用于预防遗传性血管性水肿发作的C1-INH，其中通过本文所述的用于确定给药方案的方法为个体患者确定C1-INH的给药方案。在另一个实施方案中，提供了用于治疗遗传性血管性水肿的C1-INH，其中通过本文所述的用于调整给药方案的方法针对个体患者调整C1-INH的给药方案。在另一个实施方案中，提供了用于预防遗传性血管性水肿的C1-INH，其中通过本文所述的用于调整给药方案的方法针对个体患者调整C1-INH的给药方案。还提供了在个体患者中治疗遗传性血管性水肿的方法，包括向患者施用C1-INH，其中通过本文所述的方法确定/调整给药方案。还提供了一种预防个体患者的遗传性血管性水肿发作的方法，包括向患者施用C1-INH，其中通过本文所述的方法确定/调整给药方案。

在一个优选的实施方案中，C1-INH通过皮下施用来施用。在皮下施用时，C1-INH功能活性时间曲线(profile)显示出相当低的峰-谷比，并且实现了皮下施用后更一致的暴露。这种较低的峰-谷波动对于预防性治疗是特别需要的，因为这种相对稳定的血浆水平确保持续保护患有遗传性血管性水肿的患者免于血管性水肿发作的发生。

在进一步的实施方案中，C1-INH通过静脉内施用来施用。C1-INH也可以通过输注或推注连续施用。C1-INH也可以通过动脉内注射或肌内注射施用。在进一步的实施方案中，C1-INH可以通过任何药学上合适的施用方式施用于患者。各种递送系统是已知的，并且可用于通过任何方便的途径施用组合物。在一个实施方案中，患者自我施用(self-administer)C1-INH。

在一个实施方案中，本发明涉及试剂盒，其包含(i)包含C1-INH的药物组合物，和(ii)用于进行本文所述的用于确定给药方案的方法的说明书和/或用于使用本文所述计算机程序产品的说明书。在另一个实施方案中，本发明涉及试剂盒，其包含(i)包含C1-INH的药物组合物，和(ii)用于进行本文所述的用于调整给药方案的方法的说明书和/或使用本文所述的计算机程序产品的说明书。在一个实施方案中，配制包含C1-INH的药物组合物用于皮下施用。

计算机程序产品、计算机和装置

本发明提供了一种存储在计算机可用介质上的计算机程序产品，包括：计算机可读程序工具，用于使计算机进行本文描述的方法之一。还提供了一种包括这种计算机程序产品的计算机。还提供了用于确定C1-INH的给药方案的装置，所述C1-INH的给药方案用于在个体患者中治疗遗传性血管性水肿和/或预防遗传性血管性水肿发作，所述装置包括：(i)用于分析得自患者的样品中的C1-INH活性的单元(unit)，和(ii)计算机，其包括存储在如本文所述的计算机可用介质上的计算机程序产品。在一个实施方案中，所述单元包括用于进行全自动C1-INH测定的工具。C1-INH测定可以是生色测定法。计算机可以使用C1-INH活性测定的结果来计算给药方案，以便产生某种C1-INH活性。样品可以是血液样品。在一个实施方案中，一个样品用于确定给药方案。在进一步的实施方案中，使用两个或更多个样品来确定给药方案。可以同时或随后测量样品。

在一个实施方案中，本发明涉及存储在计算机可用介质上的计算机程序产品，包括：计算机可读程序工具，其用于使计算机进行以下步骤：

(a)基于模型、优选基于如下公式的模型确定相应目标C1-INH功能活性(Cp)

确定患者中血管性水肿发作的发生风险的预先确定的相对风险降低(h(t))，其中Cr是患者中的C1-INH活性基线值，和

(b)确定维持患者的谷C1-INH功能活性高于目标C1-INH功能活性所需的C1-INH的给药方案。

在另一个实施方案中，本发明涉及存储在计算机可用介质上的计算机程序产品，包括：计算机可读程序工具，其用于使计算机进行以下步骤：

(a)基于模型、优选基于如下公式的模型确定相应目标C1-INH功能活性(Cp)

h(t)＝exp(0.08)*(年龄/42)^1.05*exp((-10.5*Cp/(exp(3.4)+Cp))

确定患者中血管性水肿发作的发生风险的预先确定的风险降低(h(t))，

(b)确定维持患者的谷C1-INH功能活性高于目标C1-INH功能活性(Cp)所需的C1-INH的给药方案。

还提供了一种包含存储在计算机可用介质上的计算机程序产品的计算机，包含：计算机可读程序工具，其用于使计算机进行上述步骤(a)和(b)。

还提供了用于确定C1-INH的给药方案的装置，所述C1-INH的给药方案用于在个体患者中治疗遗传性血管性水肿和/或预防遗传性血管性水肿发作，所述装置包括：(i)用于分析得自患者的样品中的C1-INH活性的单元，和(ii)包括存储在计算机可用介质上的计算机程序产品的计算机，包括：计算机可读程序工具，用于使计算机进行上述步骤(a)和(b)。在一个实施方案中，所述单元包括用于进行全自动C1-INH测定的工具。C1-INH测定可以是生色测定。计算机可以使用C1-INH活性测定的结果来计算给药方案，以便产生某种C1-INH活性。样品可以是血液样品。在一个实施方案中，一个样品用于确定给药方案。在进一步的实施方案中，使用两个或更多个样品来确定给药方案。可以同时或随后测量样品。

C1酯酶抑制剂

在本发明的某些实施方案中，C1-INH是血浆衍生的或重组的C1-INH。在一个优选的实施方案中，C1-INH是血浆衍生的。在另外的实施方案中，C1-INH与天然存在的人蛋白质或其变体相同。在其它实施方案中，所述抑制剂是人C1-INH。C1-INH可以是人C1-INH蛋白的重组类似物。

可修饰C1-INH以提高其生物利用度和/或半衰期，以提高其效力和/或降低其潜在的副作用。可在重组合成期间或以其它方式引入修饰。此类修饰的实例是C1-INH的糖基化、聚乙二醇化和羟乙基淀粉化或所述C1-INH的白蛋白融合。在一些实施方案中，C1-INH是C1-INH与白蛋白特别是人白蛋白之间的融合构建体。在一些实施方案中，白蛋白是重组蛋白质。C1-INH与白蛋白蛋白直接连接或通过接头多肽连接。关于蛋白质的糖基化和白蛋白融合物的进一步公开，参见WO 01/79271和WO 2016/070156。

C1-INH的制备

可根据本领域技术人员已知的方法制备C1-INH。例如，可通过从几个供体收集血浆来制备血浆衍生的C1-INH。血浆的供体应该是如本领域所定义的健康的。优选地，将数个(1000个或更多个)健康供体的血浆合并和任选地进一步加工。在US 4,915,945中公开了用于制备用于治疗目的的C1-INH的一种示例性方法。可替换地，在其它实施方案中，使用本领域已知的技术，可以从天然组织来源收集和浓缩C1-INH。通过已知方法可以制备重组C1-INH。

在某些实施方案中，C1-INH源自人血浆。在另一个优选的实施方案中，通过重组表达来制备C1-INH。

包含C1-INH的商购可得的产品是例如血浆衍生的(CSL Behring)。根据A.Feussner等人(Transfusion 2014,54:2566-73)制备并指示用于治疗遗传性血管性水肿和先天性缺乏。包含C1-INH的替代性商购可得的产品是血浆衍生的(Sanquin)、(Shire)和重组(Pharming)。

实施例

实施例1

为了评估C1-抑制剂功能活性和临床反应终点之间的关系，使用来自90名随机分组和治疗患者的数据(40IU/kg与安慰剂或60IU/kg与安慰剂治疗顺序；每周两次，皮下，自我施用)进行基于群体的药代动力学-药效学分析。开发了一个间隔检查的重复事件发生时间(time to event)(TTE)模型，所述模型允许在发作时直接将C1-INH功能活性与HAE发作事件相关联。最终模型由两部分组成：背景(基线)危害和非线性最大效应(Emax)函数形式的药物效应。完整的模型开发包括在基线危害参数(B0)上添加随机效应。

在开发基础模型并在B0上添加随机效应后，对年龄、体重、性别、基线C1-抑制剂功能活性、基线HAE发作计数(运行期间的发作)和HAE类型对B0参数评估值的影响进行协变量检验(covariate testing)。最终模型仅包括年龄对背景危害B0的影响。

对于具有HAE的12至72岁的受试者群体的协变量分析显示，HAE发作的基线风险随年龄增长而增加；与年长受试者相比，年轻受试者的基线风险较低。该分析还揭示出，C1-INH在降低HAE发作风险方面的作用并不依赖于年龄。最终模型的关键参数评估值包括Emax(HAE发作风险的最大分数减少(maximum fractional reduction))为0.99，其相当于无限剂量，以及C1-抑制剂功能活性的半数最大有效浓度(EC50)为29.9％。所述模型显示出强烈的暴露-响应关系，随着C1-抑制剂功能活性的增加，降低了经历HAE发作的绝对风险。

对于突破性HAEA的绝对危害，最终群体TTE模型等式如下：

h(t)＝exp(0.08)*(年龄/42)^1.05*exp((-10.5*Cp/(exp(3.4)+Cp))。

基于最终模型，与无预防治疗相比，经历HAE发作的相对风险的降低使用以下公式在范围从20％到120％的宽范围的C1-INH中计算：

其中Cp是C1-抑制剂功能活性，并且Cr是开始治疗前观测的基线参比C1-抑制剂功能活性(在本实施例中，25％的值用作参比)(图1)。

实施例2

CSL830是血浆衍生的C1-INH的高浓度、体积减少的制剂，用于通过SC施用途径预防HAE发作。它在一次性小瓶中作为无菌冻干粉末提供，所述小瓶含有1,500个国际单位(IU)，用3mL稀释剂(注射用水)重构。相对于IV输注的皮下(SC)注射代表了对于其疾病需要长期C1-INH疗法的HAE患者的潜在更安全、更容易和实际施用的家庭预防性治疗选择。当每周两次SC施用时，预期C1-INH相对于IV施用提供稳定的稳态血浆水平和总体较高的谷血浆水平。

CSL830的当前给药实践(护理标准或SOC)是每周两次60IU/kg的SC施用。治疗约6个月后，如果第一个6个月的事件计数≤6，则剂量可降至40IU/kg。

治疗药物监测(TDM)涉及基于药代动力学(PK)和/或药效学(PD)反应的个体化药物给药(Evans WE,Schentag JJ,Jusko WJ.,Applied Pharmacokinetics：Principles ofTherapeutic Drug Monitoring.第3版Vancouver WA,Applied Therapeutics,1992)。基于先前开发的药物统计模型，使用PK和PD的模拟评估TDM和SOC给药。该扩展的PK-PD模型在本申请中将被称为TRUE模型。模拟研究的目的在于比较基于TDM的给药与基于SOC给药的性能，以便为患者提供最佳的可用护理。

目的

这些模拟/分析的目的在于：

·研发TDM策略。

·基于获得预期的6个月HAE计数≤6的受试者比例比较TDM和SOC给药方法与TRUE预期的HAE计数。

·比较通过TDM、SOC和TRUE策略选择的剂量。

·探索在TDM方案中允许的最高剂量的量下，未预计6个月内具有≤6个HAE事件的受试者的风险降低。

·讨论本工作中隐含的替代给药策略和假设。

方法

策略概述

在前六个月，受试者每周两次接受60IU/kg的CSL830SC。在前六个月结束时，受试者向诊所报告其前六个月的HAE计数(PD值)。直到这次诊所访问的所有内容都被称为历史。在该临床访问时，获得PK样品(PK值是PK样品中的C1-INH功能活性)。在接下来的两个给药日也获得PK样品。三个PK样品的收集间隔称为现在。在第3个PK样品之后的短暂等待期(称为过渡期(interim))后，护理人员具有基于测定结果的3个PK浓度。过度期持续时间预计比最后一次PK样本的时间长约一周。对于目前的工作，过度期将被忽略，换句话说，PK样本的周转时间为零。

此时，在接下来的六个月中选择剂量。接下来的6个月的HAE事件的随访和评估被称为未来。评估了三种选择剂量的方法。第一种是SOC方法，它仅基于前六个月报告的HAE计数；这种方法不需要模型拟合(fitting)。第二种是TDM方法，其需要使用来自当前的3PK浓度的经验贝叶斯回归(empirical Bayes regression)(模型拟合)并且报告来自历史的HAE计数。也就是说，拟合这些数据以产生预测的PK曲线和从特定受试者参数估计得到的HAE计数。第三种是TRUE方法，它不需要模型拟合。TRUE方法使用模拟中真实的受试者特定参数(subject-specific parameters)。对于TDM和TRUE方法，对于允许剂量组{40、50、60、70、80、90和100IU/kg}中的所有剂量，预测未来HAE事件的预期数量。选择预测未来预期的HAE事件数量<＝6的最小剂量。如果预期的HAE事件>6，则保留最高剂量(即100IU/kg)。这三种策略在图2中以图形方式显示。

模型

先前已经描述了描述CSL830的PK和PD(就重复测量HAE事件的时间而言)的模型(参见实施例3)。PK模型在基线C1-INH、清除率(CL)、分布容积(V)、一级吸收率(Ka)和生物利用度(F)方面进行参数化。PK模型具有作为下述函数的CL：体重，以及下述受试者变异性(variability)：体重、CL、V、Ka和F(所有对数正态(lognormal))。在受试者(残数差)内，用比例误差模型(proportional errol model)描述变异性。

事件发生时间模型危害由基线成分、对基线年龄效应和血清CSL830浓度驱动的Emax药物效应成分组成。

延伸PK-PD模型

对于事件发生时间HAE模型，在一个时间间隔内的预期事件数量被认为是该时间间隔内危险(hazard)函数(即累积危险)的积分(integral)。使用截断的泊松随机变量(truncated Poisson random variable)模拟历史的HAE计数。平均值等于第2周至第6周的累积危险，其归一化为6个月(24周)。这种调整是因为一些受试者需要2-3周才能达到PK稳态。

模拟/估计/预测细节

来自5000个虚拟受试者(virtual subject)的模拟数据用于每个模拟场景。假定每周给药两次，并假定给药时间准确，例如通过日志条目。使用重量和基线的自展值(bootstrapped value)从原始PK模型生成真实PK曲线。这些PK曲线从HAE事件发生时间模型输入到危险函数中，所述模型被整合以提供历史的HAE事件的预期数量。这些计算使用NONMEM 7.3.0(ICON Development Solutions,Ellicot City,MD,USA)完成。导出历史的HAE事件的预期数量并将其用作模拟具有65的上截断点的泊松随机变量的平均值。截断的动机是迫使HAE响应与先前临床研究中观察到的一致。如果没有截断，会产生一些非常大且临床上不切实际的HAE计数，因为泊松变量不会排除在HAE事件后IV援救期间明确发生事件的风险。使用来自先前临床研究(2001和3001研究)的数据的引导程序操作(bootstrapprocedure)模拟PK和HAE模型中使用的C1-INH基线、体重和年龄。该模拟使用R语言(http：//www.r-project.org)完成。SAS用于构建和处理数据集(SAS Institute Inc.,SAS9.1.3Help and Documentation,Cary,NC：SAS Institute Inc.,2000-2004)。

TDM策略需要对来自目前收集的PK样本和来自历史的模拟HAE计数的PK曲线进行受试者特异性估计。对于现有的3个观察到的PK样品进行了类似于过去的模拟，但包括残余变异性。关于估计受试者特异性PK参数的PK样品的信息内容取决于3个PK样品的时机。为了以实际方式解释由于样本时机引起的变异性，假设从早上9点到下午5点收集PK样本(在一天内均匀分布)。选择PK样本的日子的概率相同，不包括星期六和星期日。使用具有MAXEVALS＝0和NOHABORT选项的拉普拉斯算法(Laplacian method)在NONMEM中进行受试者特异性PK参数的估计。应注意的是，在目前和过渡期IV援救期间，没有结合HAE事件来简化模拟策略。

最后，通过整合危险函数，在NONMEM中计算了通过第二个6个月(未来)的剂量的预期计数的预测。假定给药剂量为每周两次。对于TDM方法，在计算预期的HAE事件率时，使用受试者特异性预测的PK曲线以及该受试者的真实HAE随机效应。实施例4中给出了一个受试者的样本NONMEM和SAS代码。

剂量选择

SOC、TDM和TRUE策略的剂量选择如图2所示。Letting Hxy是在第二个六个月内积分的危险函数(预测的HAE计数)，剂量为xy IU/kg，剂量的选择遵循图4中的流程图。所述算法用于TDM和TRUE策略，唯一的区别是TDM使用估计的随机效应，TRUE使用用于模拟的(真)随机效应。在Hxy从不≤6的情况下，TDM和TRUE剂量都在100IU/kg截短，对于制表目的表示为>100。

报告指标

下列指标是有意义的。

具有预期的第二个6个月≤6的HAE计数的受试者比例。

通过策略选择的剂量分布。

TRUE和TDM剂量的一致性。

在100IU/kg(>100)没有足够的HAE事件对照(即HAE计数>6)的受试者的风险降低。

风险降低计算呈现在如下等式中。

其中RR表示风险降低，且H(·)是累积风险函数(积分的风险)。

结果

PK和HAE模拟

来自上述临床研究(研究2001和3001)的总计104位受试者具有基线C1-INH、体重和年龄。预测值之间的相关性展示在图5中。

用于评估的模拟的PK和PD值如表1和图6和7中所示。

表1第一个6个月的模拟PK和PD值

给药策略比较

第二个6个月(未来)获得预测的HAE计数≤6的受试者数量(从5000个中)对于SOC、TDM和TRUE策略分别为2556、3815和3890。通过三种策略选择的剂量分布如表2中所示。

表2使用策略的第二个6个月的剂量分布

就剂量相对于TRUE剂量的一致性而言，在2464/5000和3359/5000受试者中分别对SOC和TDM剂量达成一致。

在降低风险方面，有几个考虑因素。通常，正值是期望的。应注意的是，如果第一个6个月(历史)具有低累积危险，则对于TDM，可以在第二个6个月(未来)中选择较小剂量以获得E HAE<＝6。这可能会产生负风险降低值。

鉴于目标是对于预计在6个月内有>6HAE的那些向上滴定剂量，并且如果过度保护(这可能会增加计数)，则将向下滴定(down titrate)以降低剂量，对于这种绝对阈值的风险关注风险降低似乎是直观的。SOC和TDM给药策略的风险降低百分比见表3。

表3使用给药策略的风险降低百分比

对于TRUE或TDM策略不受100IU/kg(>100群体)控制的受试者进一步评估。这些受试者可能仍然具有疾病严重性的显著降低。表4中的TDM剂量将风险降低以及第一个和第二个6个月的预期计数分层。对于未充分滴定100IU/kg的受试者，近50％的风险实现43％降低。这些患者的风险降低百分比在图8中以直方图表示。

表4控制和未控制的(>100)受试者的TDM比较

讨论

基于这项工作，与SOC给药相比，基于TDM的给药是有富有希望的。所提供的给药剂量模型将为患者提供个性化调整的C1-INH给药，从而产生最佳治疗结果。

实施例3

目录表

1缩写和定义列表

2概要

3表格列表

4图表列表

5附件列表

6简介

7 目的

8调查研究计划

8.1研究群体、给药方案和药代动力学取样

8.1.1研究1001

8.1.2研究2001

8.1.3研究3001

8.2生物分析方法

8.3数据检索

8.4数据综述

8.5分析群体

8.6药代动力学分析方法

8.7人口药代动力学分析

8.7.1基础模型

8.7.2协变量建模

8.8模型评价和差别

8.9最终模型评价

8.9.1视觉预测检查

8.9.2引导程序分析

8.10模拟

8.10.1个体预测的药代动力学参数

9结果

9.1分析的数据组

9.2人口统计数据和协变量

9.3基础模型研发

9.4协变量模型研发

9.5最终模型

9.6最终模型评价

9.7事后分析(POSTHOC ANALYSIS)

9.8模拟

9.9探查分析

9.9.1C1-INH抗原

9.9.2C4抗原

9.9.3C1-INH抗原与C4抗原

10讨论

11结论

12质量控制

13参考文献

14附录

15附件

1缩写和定义列表

注意：作为NONMEM数据组中应用的数据项目缩写和描述的完全列表在表7中提供。

规定

在开发中，C1-酯酶抑制剂人(皮下[SC])也称为CSL830。在本文件中，使用缩写CSL830。

本文件中概述的所有研究均正式分配了赞助商指定的药物代码CSL830，后跟下划线和唯一的4位数字。为方便审阅者，本文件中的研究编号缩短为唯一的4位数字。例如，研究CSL830_3001被称为研究3001。

2概要

3表格清单

表1群体PK分析中包括的研究概述

表2通过研究的受试者特征和人口统计学

表3基础CSL830群体PK模型的参数评估值

表4协变量模型研发概述

表5最终CSL830群体PK模型的参数评估值

表6来自通过剂量分层的模拟群体的稳态CSL830C_max、C_min和AUC_0-τ概述

表7数据组和NONMEM中的数据项缩写和描述

表8：每周2次模拟40IU/kg或60IU/kg给药后CSL830累积的AUC比(多/单剂量)概述

4图表

图9：观测的C1-INH功能活性相对于给药(dose)后时间。

图10：使用受试者群体观测的基线C1-INH功能活性。

图11：来自基础模型的诊断图示。

图12：参数ETA与协变量关系图示(基础模型)。

图13：来自最终模型的诊断图示。

图14：绝对个体加权残数差相对于个体预测。

图15：参数ETA相对于协变量的图示(最终模型)。

图16：最终群体PK模型的预测校正视觉预测检查，由HAE受试者和健康志愿者分层；空心圆圈：观测的浓度；实线：观测的浓度的中位数；虚线：观测的浓度的第5和第95百分位数。绿色阴影区域：预测的浓度的中位数的95％预测间隔；蓝色阴影区域：预测的浓度的第5和第95百分位数的95％预测间隔。

图17：参数ETA相对于研究(最终模型)。

图18：40IU/kg和60IU/kg每周2次给药后的模拟稳态C1-INH功能活性。

图19：观测的C1-INH抗原浓度相对于给药后时间。

图20：使用HAE类型观测的C1-INH抗原浓度相对于C1-INH功能活性。

图21：观测的C4抗原浓度相对于给药后时间。

图22：使用HAE类型观测的C4抗原浓度相对于C1-INH功能活性。

图23：使用HAE类型观测的C4抗原浓度相对于C1-INH抗原浓度。

图24：CL中的ETA相对于协变量–最终模型(运行012)。

图25：V中的ETA相对于协变量–最终模型(运行012)。

图26：有代表性的个体观测和预测的浓度–最终模型(运行012)。

图27：个体间随机效应的分布–最终模型(运行012)。

图28：参数ETA相对于协变量的图示–基础模型(008)。

图29：模拟稳态谷C1-INH功能活性。

图30：个体观测和预测的浓度–最终模型(运行012)。

图31：观测的C1-INH功能活性相对于1周研究内接受抢救C1-INH的患者。

图32：参数CL相对于协变量的图示–最终模型(012)。

图33：使用剂量分层的观测和预测的浓度。

5附件列表

附件1：最终群体药代动力学输出

附件2：建模和模拟分析计划

6前言

遗传性血管性水肿(HAE)是一种罕见的常染色体显性疾病，其特征在于临床症状包括水肿，无荨麻疹或瘙痒，一般影响躯干、四肢或面部的皮下(SC)组织，或影响呼吸道，胃肠道或泌尿生殖道的粘膜下组织[Agnosti and Cicardi,1992；Davis,1988]。编码C1酯酶抑制剂(C1-INH)的SERPING1基因突变导致最常见的HAE类型：C1-INH缺乏症(HAE 1型；受影响个体约为85％)和C1-INH功能障碍(HAE 2型；受影响的个体约为15％)[Bowen等人,2010；Cugno等人,2009；Davis 1988；Rosen等人,1965]。

静脉内(IV)施用的血浆衍生的C1-INH被认为是处置具有HAE的患者的一种安全有效的疗法[Zuraw等人,2010]，但其长期预防用药的实际限制是需要重复IV进入。另外，在静脉内施用血浆衍生的C1-INH后，C1-INH功能活性水平趋于迅速下降。使用经批准的1000IU剂量(每周两次)的常规IV预防导致当浓度可能是亚治疗时复发时间期限并且可能与突发发作的高发生率相关联[Zuraw等人,2015]。

CSL Behring开发了一种高浓度，体积减少的血浆来源C1-INH制剂CSL830，其用于通过皮下(SC)施用途径的常规预防HAE发作。先前进行的开放标记，剂量范围研究(研究2001)表征了18名HAE 1型或2型受试者的CSL830的药代动力学(PK)/药效学(PD)和SC施用的安全性。皮下施用C1-INH以剂量依赖性方式增加谷CSL830的功能活性并且通常具有良好的耐受性。使用具有一级吸收和一级消除的一室PK模型进行来自研究2001的数据的群体PK分析。所述模型提供了C1-INH功能活性时间数据的良好描述，并揭示了体重对CSL830清除率(CL)的显著影响。基于所述模型的结果，基于体重的给药方案用于关键研究(研究3001)。研究3001是III期，随机化，双盲，安慰剂对照，不完全交叉的，设计它旨在评估2种剂量的CSL830的效力和安全性：40IU/kg(相当于75kg人的3000IU)和60IU/kg(相当于75kg人的4500IU)。该研究由连续2个治疗期组成，每个治疗期最多16周，在此期间，受试者每周两次在家以双盲，交叉方式施用CSL830或安慰剂。

目前分析的目的在于，在患有HAE的受试者中施用CSL830后，表征C1-INH活性的群体PK，以鉴定作为C1-INH活性PK变异性的潜在决定因素的协变量(人口统计学和临床因素)并且基于最终群体模型进行模拟，以支持CSL830的给药剂量。

7目的

这些分析的目的在于：

为了表征具有HAE的患者中的C1-INH功能活性的群体PK

为了鉴定C1-INH功能活性PK中的变异性源

为了基于最终群体模型进行模拟以支持CSL830给药

为了对C1-INH活性、C1-INH抗原浓度与C4抗原浓度之间的相关性进行探查评估

8调查研究计划

8.1研究群体、剂量方案和药代动力学取样

人口PK数据集由三个临床研究汇总的数据组成：研究1001标题“随机化，双盲，单中心，交叉研究，以评估静脉内施用的两种C1-酯酶抑制剂制剂的安全性，生物利用度和药代动力学；研究2001标题“一种开放标记，交叉，剂量范围的研究，用于评估皮下施用人血浆衍生的C1-酯酶抑制剂在遗传性血管性水肿患者中的药代动力学，药效学和安全性”；研究3001标题“双盲，随机化，安慰剂对照，交叉研究，以评估皮下注射人血浆衍生的C1酯酶抑制剂在预防性治疗遗传性血管性水肿中的临床效力和安全性”。在每项研究中，使用血浆中的C1-INH功能活性评估PK，并且在当前分析中对此进行建模。此外，测量C1-INH抗原和C4抗原，并在探查分析中评估该数据。PK群体包括接受IV或SC的C1-INH并且贡献至少一种可测量的PK浓度的受试者。研究特征的简要概述在下面和表1中给出。

8.1.1.1研究1001

标题：一项随机化，双盲，单中心交叉研究，用于评估静脉内施用的两种C1-酯酶抑制剂制剂的安全性，生物利用度和药代动力学。

这是健康志愿者的双盲单剂量PK和安全性研究，以确定IV施用已建立的C1-INH制剂(50IU人C1-INH/mL)与正在开发用于预防性SC施用的浓缩制剂(CSL830；500IU人C1-INH/mL)之间的相对生物利用度。发现两种制剂的生物利用度在患者中是相当的并且安全。

8.1.1.2研究2001

标题：一项开放标签，交叉，剂量范围的研究，以评估皮下施用人血浆衍生的C1-酯酶抑制剂在遗传性血管性水肿的受试者中的药代动力学，药效学和安全性。

这是HAE患者中的开放标记多剂量PK研究，以确定SC施用CSL830的3种不同给药方案的PK和PD。将受试者顺序分配至6种可能的CSL830治疗顺序中的1种，其之前是目前市场上的单次IV剂量的C1-INH制剂作为急性发作的治疗。

8.1.1.3研究3001

标题：一项双盲，随机化，安慰剂对照交叉研究，以评估皮下施用人血浆衍生的C1-酯酶抑制剂在遗传性血管性水肿的预防性治疗中的临床效力和安全性。

这是一项III期前瞻性双盲安慰剂对照研究，旨在研究SC施用CSL830的临床效力。在该研究中，将受试者随机分配(1：1：1：1)至40IU/kg CSL830(顺序1、2)或60IU/kg CSL830(顺序3、4)治疗顺序之一。每个顺序由连续2个周期(治疗期1和治疗期2)组成，每个周期最多16周。在治疗期间，受试者通过SC注射每周两次以双盲交叉方式施用CSL830或安慰剂。详细的研究设计在该方案中获得。

表1群体PK分析中包括的研究概述

8.2生物分析方法

使用验证的Berichrom C1-抑制剂测定法(Siemens Healthcare Diagnostics,Marburg,Germany)测量C1-INH功能活性。

C1-INH功能活性，C1-INH抗原和C4抗原测定在准确性，重复性，精密度，线性，范围和稳健性方面得到验证，用于测定来自临床试验的样品。

8.3数据检索

在病例报告表中收集受试者数据，并通过数据管理将其存储在临床数据库系统中。

包含所有建模信息的数据文件以SAS数据集，Excel电子表格，逗号分隔的ASCII文件或SAS传输文件的形式以电子方式提供给Eliassen Group(Wakefield MA，USA)。创建映射文档以确保每个NONMEM输入变量可追溯到原始源数据集中的源。

在用于纤维蛋白原测试的转换因子中发现了错误。此外，更新了血浆衍生的C1-INH预防或口服预防亚组的分配。因此，SDTM和ADaM数据集是从创建原始POPPK数据集时使用的版本更新的。基于原始源文件和更新的源文件的POPPK数据集的比较表明没有显著性差异。比较的详细信息显示在数据集的定义包中。

8.4数据综述

没有低于分析测定定量限的数据。从分析中排除缺少给药时间的给药事件。如果缺少用于施用援救药物(medication)的确切给药时间，则将时间00：00用于给药日期。如果基线时缺少协变量信息(体重，年龄)，则使用筛查信息。来自筛选失败的筛选值未用于此分析。

8.5分析群体

所有具有可评估给药，实际取样时间和浓度数据的受试者都包括在分析中。

8.6药代动力学分析方法

使用计算机程序NONMEM版本7.2(ICON Development Solutions,Ellicot City,MD,USA)进行非线性混合效应建模。对于数据表示和图的构建，如果适合，使用MicrosoftExcel或R。使用具有相互作用的一级条件评估方法(FOCEI)估计PK参数。

8.7群体药代动力学分析

使用NONMEM(v7.2)的非线性混合效应模型分析用CSL830治疗的受试者中的群体PK数据，其中预测群体药代动力学(PREDPP)模型库和NMTRAN子程序。NONMEM运行是在Linux服务器网格上进行的。使用将测量的血浆浓度值低于定量限[BLQ]的方法归因于0的方法学的分析方法，在分析数据集中仅2个值是BLQ。所有运行都采用具有η-ε相互作用的一级条件评估方法(FOCE-INT)。Perl说NONMEM(PsN)用于Visual Predictive Check(VPC)，R版3.1.1(http：//www.r-project.org)用于后处理和绘图结果。包括研究期间的援救治疗数据，而来自研究3001开始之前的数据被排除在分析之外。

该分析基于以下策略进行：

·基础模型研发，

·随机效应模型研发，

·包括反向消除方法的协变量，

·最终模型研发，

·模型适当性评估(拟合优度)，和

·最终模型确认。

在模型构建过程中，使用以下标准评估不同模型对数据的拟合优度：目标函数的变化，不同散布图的视觉检查，参数估计的精确度，以及个体间变异性和残数差变异性的降低。

8.7.1.1基础模型

通过比较具有一级消除的1室和2室模型来开发群体PK模型。模型的参数以分布容积(Vd)和CL表示。对于PK模型，将内源性C1-INH功能活性建模为具有随机效应的估计参数。观测的C1-INH功能活性是基线值和所施用的外源性药物的总和，如下所示：

FTOT＝F+BASE 等式1

其中FTOT＝总血浆C1-INH功能活性估计，F是由模型预测的CSL830给药引起的C1-INH功能活性，BASE是基线C1-INH功能活性估计。模型选择由数据驱动，并基于拟合优度图的评估(观察到的预测的浓度，条件加权残数差相对于预测的浓度或时间，个体随机效应的直方图等)，成功收敛(successful convergence)(具有参数估计中的至少3个有效数字)，参数估计的合理性和精确度，以及最小目标函数值(OFV)。

将个体参数(P_i)分布推定为正态对数并且由指数误差模型描述：

P_i＝TVP exp(ηP_i) 等式2

其中：P_i是个体i的参数值，TVP是参数的典型比例值，且η_Pi是推定为正常分布的个体i和参数P的个体特异性个体间的随机效应(η～N(0,ω²))。

使用个体间的随机效应对角协方差矩阵进行模型构建。

残差模型由比例误差模型描述。

Y＝F+F＊ε 等式3

其中Y＝因变量，F＝预测值，ε＝比例残差。

8.7.1.2协变量建模

在分析开始之前考虑以下协变量：体重，性别(男性＝0，女性＝1)，年龄，HAE类型，受试者群体(健康或HAE患者)和进行研究的区域。

协变量-参数关系的研究基于数据集中的协变量值的范围，科学兴趣，机械合理性，探查图形和先前报道的CSL830PK在其他患者群体中的协变量-参数关系。每个协变量都单独进行评估。不显著的或较差估计的(poorly estimated)协变量(对于一个参数OFV小于10.84点增加，和/或置信区间包括空值，和/或高相对标准误差(RSE>50％))未包括在模型中。然后实施完整的模型方法，其中所有被认为是重要的协变量-参数关系被输入模型中，并且估计参数。在后向消除过程中，从模型中排除不显著的或较差估计的协变量(一个参数的OFV小于10.84点增加，和/或置信区间包括空值，和/或高相对标准误差(RSE>50％))。在每次主要运行后检查η-协变量值的图以确保评估所有可能的协变量参数关系。

对于在分析中要探索的协变量，连续协变量必须具有足够的值范围；绝对协变量必须存在于数据中的至少10％的受试者中，除非有基于探查图形的强烈趋势，表明协变量对CSL830PK的潜在影响。在这些情况下，较不普遍的协变量也进行了正式测试。此外，一次只允许一个高度相关的协变量进入模型。

对于连续协变量，使用幂函数。例如：

其中TVP_i是具有协变量的COV_i值的个体i的PK参数(P)的典型值，而θ₁是具有COV_ST的标准化协变量值的个体的典型值，并且θ₂是协变量对模型参数的影响。

8.8模型评价和差别

通过各种图示和计算的量度评估模型的拟合优度(GoF)：

·观测的相对于群体和个体预测的浓度的图示；

·条件加权残数差(CWRES)相对于群体预测的浓度和相对于时间的图示；

·确保以零为中心且无明显偏倚(bias)的个体随机效应直方图；

·个体随机效应相对于建模协变量的散布图；

·参数估计值的相对标准误差(RSE)；

·每个η和ε的收缩估计值；

·协方差步骤的成功最小化和执行；

·最小目标函数值(OFV)。

模型之间的目标函数值(△OFV)的差异被认为与模型拟合数据的对数似然的负两倍成比例，并用于比较竞争的分层模型。这种△OFV无症状χ²分布，其中自由度(d.f.)等于两个模型之间估计参数数量的差异。具有χ²概率小于或等于0.01(OFV的6.64点，d.f.＝1)的△OFV将偏向具有较低OFV的模型。协变量评估期间的后向消除在显著性水平小于或等于0.001(OFV的10.84点，d.f.＝1)时使用更严格的标准。

8.9最终模型评价

8.9.1.1视觉预测检查

通过应用后视觉预测检查(VPC)[Yano等人,2001]评估最终模型的预测性能。最终模型用于基于协变量，取样时间和数据集中包含的给药历史来模拟1000个数据集。将原始数据集与每次模拟数据的第5、10、90和95百分位进行比较。通过群体类型(HAE相对于HV)确定落在80％和90％预测间隔内的观测的浓度的数量。该比较用于评估衍生模型和相关参数是否与观测的数据一致。

8.9.1.2引导程序分析

除了VPC之外，最终的PK模型还进行了非参数引导程序分析，通过随机取样生成1000个数据集，并使用个体作为取样单元从原始数据中替换。使用NONMEM估计每个数据集的最终PK模型的群体参数。这导致每个人口模型参数的估计分布。通过获得所得参数分布的第2.5百分位数和第97.5百分位来构建经验95％置信区间(CI)。报告了来自所有NONMEM运行的估计(成功和不成功的最小化)。

8.10模拟

最终模型用于模拟经历过治疗的群体的血浆功能活性曲线。

在40IU/kg或60IU/kg每周两次剂量的CSL830后，预测从第一剂量直到达到稳态的C1-INH功能活性。在该过程中，从群体模型获得的参数用于基于来自群体PK分析的个体体重的分布来模拟1000个个体曲线。

8.10.1.1个体预测的药代动力学参数

对于各个个体使用其个体参数值和给药方案，在稳态剂量的CSL830之后的浓度-时间曲线(在第1-天-第8天模拟的浓度)模拟每个剂量，假设残余变异性为零值。通过经验贝叶斯估计方法从最终模型获得所有模型参数的个体估计。AUC_0-τ的个体估计值计算如下

其中：AUC_0-τ是在给药间隔期间稳定状态下的曲线下面积(患者每周给药两次)，剂量是每个受试者接受的量，CL_i是个体的清除率估计值，F_i是相对s.c.相对生物利用度的个体估计值。C_avg的个体估计值计算如下

其中：AUC_0-168是一周内(168小时)稳定状态下的面积曲线。由于患者每周给药两次，因此使用AUC_0-168，该周期间的暴露提供了更准确的C_avg估计值。计算每个个体的C_max、C_谷、T_max、半衰期和表观半衰期的个体稳态估计值。半衰期计算为

其中：CL_i是清除率的个体估计值，V_i是分布体积的个体估计值。从C1-INH功能活性曲线的末端斜率计算表观半衰期。计算每种剂量的AUC_0-τ、C_max、T_max和半衰期和C_谷的汇总统计学(几何平均值，CV％，95％CI，中位数，范围和百分位数(5％、10％、25％、75％、90％和95％))。

9结果

9.1分析的数据组

来自研究1001、2001和3001的总共124名受试者(108名HAE和16名健康志愿者)被包括在PK分析数据集中。数据集包括2103个C1-INH功能活性观察结果。根据研究分层的随时间观测的C1-INH功能活性如图9所示。

9.2人口统计学数据和协变量

使用研究对该群体的人口统计学数据总结在表2中。因此，研究中非白种人受试者的数量占人口的<10％，并且种族的协变量被认为不适合于包括在协变量分析中。

表2使用研究的受试者特征和人口统计学

9.3基础模型研发

当SC施用时，具有一级吸收的一室模型最佳地描述CSL830功能活性，其具有CL和Vd的结构参数，一级吸收速率常数(ka)和基线C1-INH功能活性。具有一级吸收的两室模型也适用于数据。基于模型诊断，一室模型提供了更好的数据描述。由于疾病状态的性质，基线C1-INH功能活性在患者和健康受试者之间明确不同(图10)。为了解释这种差异，估计每个群体的单独基线参数。

表3列出了基础模型的参数估计值。将皮下施用的CSL830的生物利用度的群体平均值固定为从研究2001[Zuraw等人,2015]的群体PK分析获得的值。如低％RSE(<20％)所示，以良好的精度估计参数。

表3基础CSL830群体PK模型的参数评估值

诊断图示(图11)未揭示出任何与拟合的主要相关性，并且显示预测数据与观测数据之间的良好一致性。

9.4协变量模型研发

目测探索感兴趣的协变量与CL和Vd的预测的etas之间的关系(图12)。基于该视觉检查和临床兴趣，测试的协变量包括年龄，基线时的体重对CL和基线时的年龄和体重对Vd，其同时被加入以形成完整模型。模型中使用的参考协变量值对于体重(平均值)为80.7kg，对于年龄(中位数)为38.5岁。体重对CL是唯一被发现具有统计学意义的协变量。表4中提供了协变量测试的反向消除过程的关键分析步骤。

表4协变量模型研发概述

9.5最终模型

最终的群体PK模型只有一个协变量效应：体重对CL。表5将最终的PK参数估计值与衍生自引导程序运行的中位数和95％CI进行了比较。

CL，Vd，Ka，BASE的估计值与先前进行的群体PK分析的结果一致。CL的最终CSL830群体PK模型等式：

表5最终CSL830群体PK模型的参数评估值

诊断图示(图14)未揭示出与拟合的任何主要相关性。CL的收缩估计值为50％，并且对于Vd为40％。

基础模型中观察到的CL与体重之间存在明显的相关性(图12)。如图15所证实的，通过包含作为对CL的协变量的体重，在最终模型中考虑了这种相关性(即，etas很好地以零的均值为中心)。

9.6最终模型评价

通过视觉预测检查评估最终模型。最终模型群体参数和个体间误差估计用于使用PsN将浓度模拟回到观测数据集中。对1000个人进行了最终模型和参数估计的模拟。观察在第10和第90百分位数和中位数的健康志愿者和HAE患者的观测浓度与第10、50和90百分位数的模拟浓度一致。最终人口PK模型的视觉预测检查如图16所示。总体而言，这些诊断图并未表明最终参考模型表征观测的PK数据的趋势和变异性的能力存在任何实质性缺陷。

9.7事后分析

个体事后CL估计的视觉评估显示，与研究3001相比，参加研究2001的患者的CL较低。这在最终模型中被定量为绝对协变量，并且估计在参加研究2001的患者中CL低40％。来自两个模型的个体事后CL和Vd估计显示没有差异。因此，最终模型不包括研究2001作为协变量(图17)。

个体观察到的基线C1-INH功能活性的视觉评估显示，在研究开始后1周内接受IVC1-INH作为HAE发作的援救药物(mediation)的患者与未接受IV C1-INH作为研究开始后1周内的援救药物的患者之间的基线值分布相似。两组的中位数略有不同，这可能是由于样本量不同。解释在研究开始之前将IV C1-INH作为HAE发作的援救药物的模型无法收敛并且成功最小化。这可能是由于在此期间缺乏观测的数据。因此，最终模型没有包括关于IV C1-INH作为研究开始前HAE发作的援救药物的信息。

9.8模拟

使用最终模型在1000名HAE患者中模拟每周两次给药40IU/kg或60IU/kg CSL830(在3期中使用的剂量；研究3001)4周后的C1-INH功能活性相对于时间曲线。中位数(90％CI)模拟的C1-INH功能活性时间曲线如图18所示。

最大功能活性(C_max)的模拟稳态几何平均值为48.7％，40IU/kg剂量的稳态最小功能活性(C_谷)为40.2％，对于60IU/kg剂量，C_max为60.7％，C_谷为48.0％。表6中给出了模型预测的C_max、C_谷、C_avg和AUC_0-τ。

9.9探查分析

除了测量C1-INH功能活性之外，还在临床程序中收集C1-INH抗原(在研究1001、2001和3001中收集)和C4抗原(在研究2001和3001中收集)。以探查方式视觉检查C1-INH功能活性与这些抗原之间的关系。尽管在筛选时C1-INH抗原水平低于0.2mg/mL，但数据集中的五个受试者被分类为HAE 2型。这些患者被排除在探查生物标志物分析之外。

9.9.1.1 C1-INH抗原

图19表示每次研究中C1-INH抗原浓度相对于给药后时间。施用CSL830后C1-INH抗原浓度显然增加，然后随时间降低。

图20表示C1-INH抗原与C1-INH功能活性之间的关系。该关系显然是线性的，直至C1功能活性水平～150，此时Loess拟合显然显示出饱和度的迹象。在HAE 1型(C1-INH抗原缺陷)的患者中，在临床计划中观测的抗原和功能活性水平范围内线性关系是明显的。在HAE 2型(功能失调的C1-INH)患者中，线性关系在研究2001研究中是明显的，但是在研究3001研究中这种关系并不明显，可能是由于数据点数量有限。

9.9.1.2 C4抗原

图21表示按研究分层的C4抗原浓度相对于给药后时间。施用CSL830后C4抗原浓度显然增加，然后随时间降低(约100小时后)。

图22提出了HAE患者C4抗原与C1-INH功能活性之间的关系。这种关系显然在HAE 1型受试者中呈线性关系，直到约50的C1-INH功能活性水平，此时Loess拟合显然显示出饱和度的迹象。在HAE 2型的受试者中，这种关系并不明显，可能是由于数据点数量有限。

9.9.1.3 C1-INH抗原与C4抗原

图23表示C4抗原和C1-INH抗原浓度之间的相关性。该相关性显然呈线性关系，直到～0.1mg/mL的C1-INH抗原浓度，此时C4抗原浓度接近正常范围。

10讨论

该分析的目的在于描述给HAE患者施用CSL830后C1-INH功能活性的PK，并使用来自三项临床研究的数据估计协变量对这些PK参数变异性的影响(研究1001、2001和3001)。研究1001和2001采用固定剂量，而研究3001采用基于重量给药。此外，研究2001和3001中的患者被允许使用IV C1-INH作为HAE发作的援救药物，并且这些记录包括在模型中。

具有一级吸收和一级消除的一室模型描述了用于C1-INH功能活性的PK模型的结构。由于HAE是由C1-INH功能活性缺乏引起的疾病，因此在HAE患者(研究2001和3001)和健康志愿者(研究1001)的模型中包括单独的基线参数。CSL830的生物利用度固定为0.43，这在研究2001中估计。研究2001包括用IV和SC施用CSL830治疗的患者，因此允许准确估计生物利用度的能力。采用后向消除方法来测试感兴趣的协变量，包括体重和年龄对CL和Vd。协变量测试的结果表明重量是CL的显著协变量。重量不是Vd的显著协变量，年龄不是CL或Vd的显著协变量。视觉检查没有阐明男性和女性之间或进行研究的区域之间PK参数的差异。作为协变量的种族没有进行测试，因为白种群体占高于90％的数据。

最终模型提供了健康志愿者和HAE患者中C1-INH功能活性数据的良好描述。拟合优度标准显示最终模型与观测的数据一致，并且没有系统偏倚。重量对CL的异速指数估计为0.74，这与理论值0.75相似。为了说明这种影响的程度，基线重量为60kg的受试者的CL为0.67IU/hr·％，而基线重量为90kg的受试者的CL为0.90IU/hr·％。

与仅基于研究2001研究[Zuraw等人,2015]开发的模型相比，本报告中提供的分析的PK参数估计值是不同的。与研究3001相比，研究2001中较低的CL估计值可能是由于研究2001中的样本量较小或者由于研究3001中筛选之前HAE发作的较高比例，这可能对CSL830的CL有影响。据信，在HAE发作期间，患者消耗了相当大量的C1-INH，这可能增加C1-INH功能活性的CL；然而，这尚未在文献中发表。从目前的C1-INH分析中获得的群体平均值F，CL和Vd与文献中报道的NCA估计一致[Martinez-Sauger等人,2010；Hofstra等人,2012；Martinez- Sauger等人,2014]。

由于a)收集的PK样品数量有限以及b)使用可能对观测的C1-INH功能活性产生混淆影响的援救药物，NCA不能与该研究的数据一起使用。在该分析中开发的群体PK模型允许估计CSL830的关键PK参数的能力。基于最终模型，40IU/kg的平均C_max为48.7％，60IU/kg的平均C_max为60.7％，40IU/kg的平均C_谷为40.2％，60IU/kg的平均C_谷为48.0％。基于重量给药呈现出较少的模拟谷活动水平的群体变异性(图29)。从最终模型来看，CSL830的T_max为58.7小时(～2.5天)，半衰期为36.9小时。～2.5天的T_max是皮下施用蛋白质的特征。计算的半衰期估计值与先前C1-INH功能活性研究的HAE患者的参数估计值一致[Martinez-Sauger等 人,2010；Kunschak等人,1998]。

探查分析证明了C1-INH功能活性与C1-INH抗原之间的线性关系。在C1-INH功能活性和C4抗原之间观察到类似的关系。在该分析中观察到的C4抗原与C1-INH抗原/功能活性之间的关系与之前的报道一致[Spath等人,1984]。

目前的实践包括评估作为HAE生物标志物的C1-INH功能活性。监测C4或C1-INH抗原的临床应用尚不清楚。可以进一步探索C1-INH功能活性，C1-INH抗原和C4抗原之间的相互作用，以做出关于对HAE发作具有次优保护的患者的剂量调整的决定。

11结论

通过具有一阶吸收的一室模型充分描述了C1-INH功能活性。

体重是影响CSL830的CL的有效协变量。

以40IU/kg和60IU/kg每周2次剂量的CSL830模拟分别导致40.2和48.0％C1-INH功能活性的平均C_谷。

12质量控制

群体PK报告经历根据CSL模板PK-TPL-03的科学综述和质量控制(QC)。

13参考文献

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14附录

表7数据组和NONMEM中的数据项缩写和描述

表8：模拟的40IU/kg或60IU/kg每周2次给药后CSL830累计的AUC比(多/单剂量)概述

*基于模拟曲线计算的AUC

15附件

附件1：最终群体药代动力学输出

附件2：建模和模拟计划

目录

缩写和定义列表

1前言

第I部分

2目的-PK

3数据库

3.1试验和受试者群体

3.1.1 CSL830_1001

3.1.2 CSL830_2001

3.1.3 CSL830_3001

3.2受试者合格条件

3.3数据管理

3.4受试者处置

3.5漏失数据

3.6异常终点数据

4数据分析

4.1软件

4.2建模方法

4.2.1模型开发策略

4.2.2基础PK结构模型4.2.3个体间变异性建模4.2.4建模残数差变异性4.2.5估算方法

4.2.6协变量选择

4.3模型评价

4.3.1模型拟合优度

4.3.2模型差别

4.3.3最终模型评价

4.3.4个体预测的药代动力学参数

4.4模拟

4.5探查分析

5质量控制

6报告

第II部分

7目的-PK/PD

8数据库

8.1试验和受试者群体

8.1.1 CSL830_3001

8.2受试者合格条件

8.3数据管理

8.4受试者处置

8.5漏失数据

8.6异常终点数据

9数据分析

9.1软件

9.2建模方法

9.2.1模型开发策略

9.2.2基础模型开发

9.2.3个体间变异性建模

9.2.4建模残数差变异性

9.2.5诊断模型选择

9.2.6估算方法

9.2.7协变量选择

9.3模型评价

9.3.1模型差别

9.3.2最终模型评价

9.4模拟

10质量控制

11报告

12参考文献

缩写与定义列表

1前言

遗传性血管性水肿(HAE)是一种罕见的常染色体显性疾病，其临床症状包括水肿，无荨麻疹或瘙痒，一般影响躯干，四肢或面部的皮下(SC)组织，或影响呼吸道的粘膜下组织，胃肠道或泌尿生殖道[Agostini和Cicardi 1992；Davis 1988]。编码CI酯酶抑制剂(C1-INH)的SERPING1基因突变导致最常见的HAE类型：C1-INH缺乏(HAE I型；约85％的受影响个体)和C1-INH功能障碍(HAE II型；约15％的受影响个体)[Bowen等人2010；Cugno等人2009；Davis 1988；Rosen等人1965]。C1-INH是补体系统的主要控制蛋白，这是一种调节血管通透性的系统[Merle等人2015；Morgan 2010]。CSL830旨在通过维持足以预防具有HAE的患者发作的遗传缺失或功能失调的C1-INH蛋白水平为HAE提供预防性治疗。

静脉内施用血浆衍生的C1-INH被认为是治疗HAE患者的一种安全有效的治疗方法[Zuraw等人2010]，但其长期预防用途的实际限制是需要IV治疗。在IV给予血浆衍生的C1-INH后，功能性C1-INH活性水平倾向于迅速下降。经批准的1000IU剂量的常规IV预防导致浓度可能是亚治疗性的时复发时间期限，并可能与不可接受的高突发发作率相关联[Zuraw等人2015]。

CSL Behring开发了CSL830，一种高浓度，体积减少的血浆衍生的C1-INH制剂，其通过SC施用途径用于常规预防HAE发作。相对于IV输注的皮下注射代表了对于其疾病需要长期C1-INH治疗的HAE患者的潜在更安全，更容易和实际施用的家庭预防性治疗选择。它解决了与IV施用相关的许多限制，并且在适当的培训之后，SC施用可以在家中进行。

先前开放标记的剂量范围研究CSL830_2001用于表征CSL830的药代动力学(PK)/药效学(PD)和SC施用的安全性，在18名具有HAE I型或II型的受试者中进行。CSL830的皮下施用以剂量依赖性方式增加了功能性C1-INH活性。CSL830 3000IU给药方案实现了相对于正常的稳态谷C1-INH功能活性水平≥40％，这是一种可能与预防HAE发作有关的生理目标[等人1984；Zuraw等人2015]。CSL830 6000 IU给药方案实现了相对于正常的稳态谷C1-INH功能活性水平为80％。皮下剂量的CSL830通常具有良好的耐受性，不过，局部部位事件的严重性通常为轻度至中度且通常为短期持续时间。在任何受试者中均未发生针对C1-INH的抑制性自身抗体。

使用一室PK模型表征数据的群体PK分析，其中在皮下给药后一级吸收进入中央室，并且在IV给药后立即吸收进入中央室，随后进行一级消除。所述模型提供了从研究CSL830_2001获得的C1-INH功能活性-时间数据的良好描述。基于来自所述模型的结果，基于体重的给药适合于关键性研究CSL830_3001。采用III期随机化，双-盲，安慰剂对照，不完全交叉设计评估2种剂量的C1-INH的有效性和安全性：40IU/kg(相当于3000IU，75kg的人)和60IU/kg(相当于4500IU，75kg的人)。该研究由连续2个治疗期组成，每个治疗期长达16周，在此期间，家中的受试者以双盲，交叉的方式每周两次皮下施用C1-INH或安慰剂。该结构模型将用作当前组合分析的起点。

群体建模方法允许从临床试验中收集的所有数据同时用于模型开发，并且能够定量个体间和残留的个体内变异性。所述方法还允许考虑来自在PK分析的多个研究中接受IV或SC的各种C1-INH制剂的受试者的数据。可以使用基线参数估计C1-INH活性的预处理值。群体PK模型还将用于识别PK数据中的变异性来源。所述方法还有助于利用稀疏的C1-INH活动数据来定义结构PK模型。C1-INH活动数据将被建模，因为假设对HAE治疗的反应取决于功能活性。在这些研究中还测量了C1-抗原和C4-抗原水平，将探讨HAE患者中抗原水平与C1-INH活性之间的关系。

目前分析的目的在于表征具有HAE的受试者中C1-INH活性的群体药代动力学(PK)，以确定作为C1-INH活性PK变异性的潜在决定因素的协变量(人口统计学和临床因素)并基于最终群体模型进行模拟以支持给药。

这项工作将根据相关指导原则和指南文件[EΜΑguideline2007；FDA guideline1999]进行。

第I部分

CSL830在具有遗传性血管性水肿的患者中的群体药代动力学分析

2目的-PK

这些分析的目的在于：

·为了表征具有HAE的受试者中C1-INH功能活性的群体PK

·为了鉴定C1-INH功能活性PK的变异性来源

·为了基于最终群体模型进行模拟以支持CSL830给药

3数据库

3.1试验和受试者群体

群体PK数据集将由从三个临床研究混合的数据组成：研究CSL830_1001标题为“一项随机，双盲，单中心，交叉研究，用于评估两种静脉内施用的C1-酯酶抑制剂制剂的安全性，生物利用度和药代动力学，研究CSL830_2001，标题为”开放标签，交叉，剂量范围研究，以评估皮下施用人血浆衍生的C1-酯酶抑制剂在遗传性血管性水肿患者中的药代动力学，药效学和安全性和研究CSL830_3001标题为”双盲，随机，安慰剂对照，交叉研究评估皮下施用人血浆衍生的C1-酯酶抑制剂在预防性治疗遗传性血管性水肿中的临床效力和安全性。在每项研究中，PK均使用血浆中的C1-INH功能活性进行评估。CSL830的PK数据集中的研究群体将包括接受C1-INH IV或SC并且贡献至少一个可测量的PK浓度的受试者。此外，数据集还包括C1-INH给药信息，条件是它用作HAE援救药物。表1列出了研究特征的简要概述。

表3-1：群体PK分析中包括的研究信息概述

3.1.1 CSL830_1001

题目：一项随机，双盲，单中心，交叉研究，以评估两种静脉内施用的C1-酯酶抑制剂制剂的安全性，生物利用度和药代动力学。

这是健康志愿者中的双盲单剂量PK和安全性研究，以确定IV施用目前市场上作为急性发作的治疗的制剂和正在开发的浓缩制剂(CSL830)的相对生物利用度。发现两种制剂的生物利用度在患者中是相当的且安全。

3.1.2 CSL830_2001

题目：一项开放标签，交叉，剂量范围的研究，以评估皮下施用人血浆衍生的C1-酯酶抑制剂在遗传性血管性水肿的受试者中的药代动力学，药效学和安全性。

这是HAE患者中的开放标记多剂量PK研究，以确定CSL830的3种不同给药方案的SC施用的PK和PD。将受试者顺序分配至6种可能的CSL830治疗顺序之一，其之前是目前市场上的单次IV剂量的C1-INH制剂作为急性发作的治疗。详细的研究设计可在研究报告中找到。该研究的数据用于开发群体PK模型，并为关键试验的给药方案提供了基础。

3.1.3 CSL830_3001

题目：一项双盲，随机，安慰剂对照，交叉研究，以评估皮下施用人血浆衍生的C1-酯酶抑制剂在预防性治疗遗传性血管性水肿中的临床效力和安全性。

这是一项III期前瞻性双盲安慰剂对照研究，旨在研究SC给予CSL830的临床效力。在该研究中，将受试者随机分配(1：1：1：1)至40IU/kg CSL830(顺序1、2)或60IU/kg(顺序3、4)CSL830治疗顺序之一。每个顺序由连续2个周期(治疗期1和治疗期2)组成，每个周期最多16周。在治疗期间，受试者通过SC注射每周两次以双盲交叉方式施用CSL830或安慰剂。方案中提供了详细的研究设计。来自该研究的数据将用于开发群体PK模型并提供给药方案的基础。

3.2受试者合格条件

出于Pop PK分析的目的，只有符合以下标准，受试者才有资格纳入分析：

·数据可用于血浆中的C1-INH功能活性，CSL830剂量和血清/血浆样品的日期和时间(包括计划外随访)；

·数据可用于选定的人口统计学信息，以及选定的临床和实验室协变量(参见第4.2.6节)或这些数据(如果缺失)可以可靠地估算的情况(参见第3.5节)；

·剂量信息和取样时间已完成(参见第3.5节处理漏失数据)并且在受试者内按时间顺序一致；和

·没有方案违规被认为会对建模产生负面影响，例如不正确的样品采集或处理。

违反方案可能会，也可能不会对建模产生负面影响，并将根据具体情况进行考虑。报告中将提供从分析中排除的所有浓度记录的详细清单及其排除原因。

3.3数据管理

将根据来自三项研究中的每一项的源数据创建包含给药和观察记录以及相关协变量的NONMEM输入文件，以及描述对数据执行的QA/QC程序的陈述。这些数据将以SAS数据集，Excel电子表格，逗号分隔的ASCII文件或SAS传输文件的形式以电子方式提供给Eliassen Group(Wakefield MA,USA)。研究方案，临床研究报告和方案特异性的注释病例报告表格可用于将源数据集变量映射到NONMEM输入数据文件中的特定列。将创建映射文档以确保每个NONMEM输入变量在原始源数据集中对其源的可跟踪性。

基于针对相关观察报告的日期和时间(即，剂量，PK样品和时间依赖性协变量)，针对每个受试者的个体事件记录计算从最后剂量的时间开始的经过时间(以小时为单位)。在PK天进行的剂量将包括在数据集中。PK天前给药前的浓度将以相对于参考剂量的0小时的时间编码。如果有足够的先前剂量信息，那么在计划外随访时收集的样品将包含在分析中。所有变量的不同单位将根据需要转换为通用单位，以确保整个NONMEM输入数据文件的一致性。原始数据的所有转换都将记录在最终报告中。将使用SAS脚本创建NONMEM输入文件。NONMEM输入文件将按照第5节中的描述进行核查和审核。

从分析中排除的数据将在数据集的第一列中标记为特殊字符。将合并研究-特异性的NONMEM输入文件以提供单个最终分析数据集。

3.4受试者处置

将产生用于每个分析的群体的汇总表，例如，按绝对变量/协变量的受试者数量，按连续变量/协变量的类别。对于每个连续变量/协变量，将提供平均值，平均值的CI，中位数，中位数的百分位数，标准偏差以及最小值和最大值。如果认为有必要，可以提供进一步的介绍。

3.5漏失数据

如果特定受试者缺少信息以构建准确的剂量记录，则该受试者将被视为与该特定剂量相关的观察结果不可评估。

在使用稳态剂量记录的情况下，与早期剂量事件相关的缺失数据可能无法阻止包含后来的剂量记录和观察结果。

缺失连续协变量可以用适当的人口中位数数值或相关亚群来估算。对于绝对协变量，可以将缺失值分配给由“-99”表示的单独类别。所有估算都将在最终报告中进行审核和记录。

以非数字形式报告药物浓度的数据记录(包括少数病例(例如<10％)低于定量限[BLQ]且在预先确定取样时间[NA或NQ]缺失浓度的数据记录)包含在数据集中，但标记为从分析中排除。如果缺少更多数据点，将使用其他数据考虑方法。

3.6异常终点数据

个体血清/血浆浓度，如果被认为是异常的(例如，在一系列递减浓度结束时单一浓度出现意外高的增加或在给予给药后出现意外的低浓度和下降浓度)，可能会被排除在分析之外由临床药理学家根据可用文件(例如，生物分析报告，临床报告)进行审查后自行决定。任何此类排除将被传达并在研究报告中明确列出，并列出排除的理由。

在查阅可获得的文献(例如，生物分析报告，临床报告)之后，可以排除受试者的全部血清/血浆浓度-时间曲线。在可能的情况下，研究报告中将显示有和没有排除配置文件的分析结果。任何此类排除将被传达并在研究报告中明确列出，并列出排除的理由。

疑似数据错误将在个别基础上处理。此类错误可能包括可疑的样品管标签错误，分析异常值，可疑日期和/或时间错误，或PK天可疑的错过剂量。由于无法定义处理所有类型错误的规则，因此将在最终的PK/PD分析报告中讨论和详细说明每个病例。

在进行任何建模之前，通过视觉检查数据来识别异常数据。

异常值只能在模型的上下文中确定，将通过检查初始运行的输出来初步确定，并按照第4.3.1节的统计定义。如果认为有必要进行进一步的模型开发，则分析将继续省略异常值。但是，最终模型将重新运行，包括外围数据点。运行之间参数值的任何潜在差异将在最终报告中讨论。

4数据分析

4.1软件

将使用计算机程序NONMEM(版本7.3或更高版本)执行非线性混合效果建模。对于数据表示和图的构建，可以适当地使用Excel，Phoenix(WinNonlin)，SigmaPlot，S-PLUS，R或SAS。分析中使用的任何软件版本将记录在最终报告中。

4.2建模方法

4.2.1模型开发策略

使用具有η-ε相互作用的一级条件估算方法(FOCE-INT)分析用安慰剂或CSL830治疗的受试者中的PK数据。Perl认为NONMEM(PsN)将用于视觉预测检查(VPC)，且R版3.1.1(http：//www.r-proiect.org)将用于后期处理和绘图结果。分析将基于以下策略进行：

·基础模型开发，

·随机效应模型开发，

·包含全模型估算方法的协变量，

·最终模型开发，

·模型适当性评估(拟合优度)，和

·最终模型评价。

在模型构建过程中，将使用以下标准评估不同模型对数据的拟合优度：目标函数的变化，不同散布图的视觉检查，参数估计的精确度，以及个体间变异性和残数差变异性的减少。

4.2.2基础PK结构模型

使用来自研究CSL830_2001的数据从之前的建模得到的C1-INH功能活性的房室处置的先前知识表明，在IV给药之后具有一级吸收进入中央室并且在IV之后瞬时吸收进入中央室的一室PK模型提供了对C1-INH功能活性-时间数据的良好描述。因此，所述模型将用作当前分析的起点。C1-INH的配置将以分布容积和清除率参数表示。将C1-INH功能活性的预处理值建模为基线参数，并且C1-INH的增加将归因于CSL830的施用。测得的C1-INH将表示为两者的总和。

C1-INH_总计＝C1-INH_基础+C1-INH_CSL830

结构模型参数(无论是估计的还是固定的)将被单独地称为θ(例如，对于模型参数P的θ_P)并且统称为向量Θ。

4.2.3个体间变异性的建模

模型参数中的IIV将被视为随机量，并将根据eta(η)变量建模。通常假设每个模型参数(P)的跨个体的eta(η_{i_P})具有零的平均值，和的方差(其可以估算)。该方差描述了P的IIV和IOV，和由此围绕典型的总体值(TV_p)的各单个参数值(Ρ_i)的预期分布。虽然假设η_i__ρ的分布是正态的，但P_i的分布取决于与两者相关的数学表达式。

在本建模活动中，IIV最初将按指数方式合并如下：

其中P_i、T_Vp和η_{i_p}如上述所定义，且

e是自然对数底

这种结合IIV的形式确保T_Vp和P_i始终具有相同的符号，相当于药代动力学参数的常见对数正态分布，并具有便利的性质，即的平方根是TVp的变异系数(CV)的近似值，此时合理地小(即<0.15)。当超过0.15时，TV_p的个体间的CV如下计算：

其中是参数TV_p的表观个体间CV，并且

e和如上述所定义

当P_i已知或怀疑来自正态分布时，可以考虑IIV的替代附加(additive)形式：

P_i＝TV_P+η_{i_P}

在这类情况中，TV_p的个体间的CV计算为ω_p/TV_p：

计算每个η_P(sh_{η_P})中的收缩并且使用如下公式报告IIV参数：

其中sh_{η_p}和ω_p如上述所定义，且

SD(η_p)是η_{i_p}的事后估算值的标准偏差。

所有具有建模IIV的参数的方差-协方差矩阵(Ω)将首先采用对角线形式：

其中Ω是方差-协方差矩阵，且

和表示分别与参数P₁、P₂至P_n相关的η_{i_p}的方差。

在说明协变量的影响后，随机IIV参数对(例如，分别对于参数P₁和P₂，η_{i_p1}和η_{i_p2})之间的协变量将通过绘制η_{i_p1}相对于η_{i_p2}的图进行图示检查，并且如果适合，将对角线外的要素添加至Ω，以解释观察到的相关性。例如，η_{i_p1}与η_{i_p2}的相关性将显示为：

其中：Ω、和如上述所定义，且

是η_{i_p1}与η_{i_p2}的协方差。

关于在Ω中包含非对角线元素的决定将基于4.3.1和4.3.2节中描述的拟合优度(GoF)标准。当GoF标准没有明显差异并且这些要素的添加不会给估计过程带来数值不稳定性时，将优先考虑具有对角线外要素的模型。

将η_{i_p1}与η_{i_p2}之间的相关系数(ρ)如下计算：

其中和如上述所定义，且

是η_{i_p1}与η_{i_p2}之间的相关系数。

4.2.4建模残数差变异性

观测数据(Y_obs)与因变量(Y_pred)的模型预测之间的差异将被视为随机量，并将根据epsilon(ε)变量建模。假设每个ε变量具有零均值和可以估计的σ²的方差。

残数差变异性模型的起点是比例误差模型(方差与平方预测值成正比)。

其中：

Y_obs，ij是第i个个体中的因变量的第j个观测值

Y_pred，ij是第i个个体中的Y的第j个预测值

ε_1ij是描述Y_obs，ij与Y_pred，ij的差异的独立随机变量，其中平均值为0且方差为

如果适合，可以评估附加的残差模型，包括附加误差模型以及附加和比例误差模型的组合。对于比例误差术语，σ₁表示模型预测的CV。在某些情况下，将的方差估计值固定为1的值并按照表示误差成分可能是有用的，以便将CV直接估计为固定效应参数θ_cv。残差量级中的IIV可以通过在上述残差模型中用替代ε来评估。如果个体拟合和残差和个体间误差的检查启示个体参数评估值因排除BLQ样品而受到不适当影响，则考虑在分析数据组以及评估的M3或M4方法[Ahn等人2008]中包括这些样品(分别对于比例误差模型或截断的正常分布)，以便确定它们是否可以提供更准确的个体参数评估值，正如通过对于估计的η_ρ的IIV所测量的。

将个体加权残数差(IWRES)计算为：

其中：DV是因变量的观测值(上述Y_obs，ij)，

F是个体预测值(上述Y_pred，ij)，且

W是由残差结构确定的加权值(对于附加模型，对于倍增误差模型，对于组合模型， 和是如上述所定义的方差估计值ε₁和ε₂)。

ε(sh_ε)的收缩使用如下公式计算：

sh_ε＝1-SD(IWRES)

其中：SD(IWRES)是个体加权残数差的标准偏差。

4.2.5估算方法

具有相互作用的一级条件估算(FOCEI)将是参数估算的优选方法。如果FOCEI未能集中于可靠的参数估算，则可以应用替代方法。可以使用多个$EST语句创建复合方法，以便来自一种方法的最终估算值作为下一种方法的初始估算值。最终模型将在FOCEI中重新运行。

4.2.6协变量选择

在分析中评估的全部协变量概述如表2中所示。

体重，年龄，人体质量指数(BMI)，天冬氨酸氨基转移酶(AST)水平，丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平，肌酸酐清除率，ETC是连续协变量。受试者群体，HAE类型，临床测试区域，给药期限，施用途径，药物施用部位和受试者和研究者报告的生活质量评估是绝对协变量。如有必要，可评估其他协变量。

将使用具有向后删除(backward deletion)方法的完整模型来测试潜在的协变量。

向后删除将在p<0.001(增加的目标函数值(OFV)小于10.83点，d.f＝1)显著性水平进行，其中每个协变量对模型的相对影响将通过从基于个人的半完整模型中删除而重新评估。协变量在向后删除后重新评估该降阶模型(reduced model)。可以在单独的模型中测试高度相关的协变量，以避免在协变量效应的估算中混淆。将进行向后删除，直到模型中所有剩余的协变量在p<0.001时具有显著性。

在确定显著性的协变量效应的情况下，将提供相关范围内的效应幅度的评估以及置信区间(CI)。

尽管没有满足上述标准，但是协变量可以保留在最终模型中，条件是对于包含它存在强烈的药理学或生理学原理。

表2.关注的协变量

连续协变量(COV)以其典型值(TV_Cov)为中心且典型群体值(TV_P)表示为：

其中：TV_p和TV_cov如上所述，θ_p是表示模型参数P的典型值的估算参数，此时个体协变量(COV_i)等于TV_cov，且θ_cov,p是表示协变量COV对模型参数P影响的估算参数。

可以基于协变量图示中观测的趋势考虑连续协变量的可替代表示。

将测试绝对协变量(CAT)并将其作为一系列索引变量并入模型中，所述索引变量取值为0或1(例如，CAT₁，CAT₂...表示CAT的n-1水平的CAT_n-1)。索引变量将包含在模型中，如下所示：

其中：TVp如上述所定义，θp是表示参比类别的模型参数P的典型值的估算参数，此时全部个体绝对协变量指数变量(CAT_i)等于0，且是表示绝对协变量指数变量对模型参数P相对影响的估算参数，此时CAT_i等于1。

对于绝对协变量，可以考虑替代表示，以便于针对特定受试者类别解释典型参数估算值。

基线协变量将从给药第一天或筛查时的观测值获得，条件是该值不可用。对于绝对协变量，每个类别应由至少10％的群体来表示，以便进行评估。不包括在初始完整模型中具有低代表性(小于群体的10％)的协变量可以在半最终模型中作为探查协变量进行测试(以估计趋势而不是提供精确的参数估算值)。

将根据以下标准的一个或多个评估和选择可用的协变量以包含在协变量模型中：

·个体估算值(η_{i_p})相对于协变量的图示表示趋势；

·基于阿开克信息判据(AIC)，应用广泛性附加建模(GAM)将协变量选为具有统计学显著性效果，其中来自GAM的引导程序的总包含频率大于0.8；

·通过单变量方差分析或回归分析确定具有统计学显著性的协变量效果(分别对于绝对和连续协变量)；

·生理学或药理学原理；或

·来自在先分析或公布来源的信息。

在IIV中显示过度(>30％)收缩的参数可能不适合协变量效应的图形评估，但可以包括在提供的模型中，条件是满足上述最后两个标准中的任何一个。

4.3模型评估

如下两种方法适用于进行最终群体PK模型的严格评估：

1.生成标准拟合优度图示

2.进行视觉预测检查

4.3.1模型拟合优度

模型的GoF将通过各种图表和计算的指标进行评估。GoF图可以包括观测和/或预测数据的数据点，参考线(标识，零线等)以及通过数据的平滑线。下面列出的GoF图可用于图形模型评估。

·群体(PRED)和个体(IPRED)预测相对于观测(DV)和相对于时间的图示

·条件加权残数差(CWRES)相对于群体口预测(PRED)和相对于时间的图示

·个体加权残数差的绝对值(|IWRES|)相对于个体预测值(IPRED)的图示

·CWRES的直方图和QQ图示

·etas(η)的直方图和QQ图示

·eta(η)对的散布图

·eta(η)与建模协变量的关系的散布图

·覆盖观测和群体和个体预测值相对于时间的个体图示

将检查观测的相对于预测的浓度的图示是否与统一线偏离，这可能是模型错误指定的诊断。将检查加权残数差相对于预测的浓度和时间的同方差性和曲率。异方差性可以通过当前残差模型指示性能差，而曲率是模型错误指定的标志。将检查直方图和QQ图示以获得偏离正常假设的证据。将eta对的散布图，以获得相关性的证据以及收缩和模型可识别性的问题。将检查eta(η)相对于模型协变量的散布图的同方差性和曲率(对于连续协变量)。曲率将表明协变量效应的替代参数化可能是有用的。将检查观测的和预测的浓度的单个图示以评估个体GoF并鉴定可能未被所考虑的模型很好地表征的受试者和观测值。

如Hooker等人描述，在NONMEM中计算条件加权残数差(CWRES)，并且CWRES的直方图和随时间比较观测的和个体预测的各个图示可以突出显示与模型预测不一致的观测和残差的估计幅度。观测其中|CWRES/>6将作为潜在异常值进行审查，当发现它们对参数估计或估算方法的数值稳定性产生不当影响时，可能会将其排除在分析之外。从结果报告中确定并证明从分析中排除的所有观测结果都是合理的。如果对数据的子集执行模型开发，则将重新运行最终模型，并报告所有数据和结果。

参数估计的相对标准误差(RSE)也将用于评估GoF。将基于其RSE构建每个估计参数的95％置信区间(CI)。将检查平均值和中位数η值以确保它们以零为中心并且没有显示出明显的偏倚。将检查每个η_ρ和ε的收缩估计值。成功最小化和执行协变量步骤将被视为每次运行的GoF评估的一部分。

4.3.2模型差别

模型之间的目标函数值(ΔOFV)的差异与模型拟合数据的对数似然的负两倍成比例，并将用于比较竞争的分层模型。如果通过去除(或固定其各种)估计参数的值来将更复杂的模型简化(reduce)为不太复杂的模型，则模型将被视为分层。该ΔOFV是无症状χ2分布的，其自由度(d.f.)等于两个模型之间的估计参数的数量的差异。具有χ2概率小于或等于0.01(OFV的6.64点，d.f.＝1)的ΔOFV将有利于具有较低OFV的模型。协变量评估期间的后向消除(backward elimination)将使用4.2.6节中描述的更严格的标准。

OFV的变化将与其他GoF图示和度量(metrics)一起考虑。OFV的显著性且有意义的减少通常伴随着估计参数的RSE的降低，IIV，IOV和残差项的标准化，它们的方差估计的减少，以及η和ε的收缩的估计值。对于模型错误指定的指示，将严格审查与这些GoF度量和相关GoF图示的改进无关的OFV的显著性差异。

4.3.3最终模型评估

最终模型的预测性能将通过应用VPC进行评估[Gelman等人1996；Yano等人2001]。将对最终的群体PK模型执行VPC，以评估观测数据的中心趋势和变异性如何紧密模型模拟复制。因此，1000次模拟后的浓度时间过程的预测中位数，第5和第95百分位数将与观测数据叠加。

如果使用NONMEM中的$COV步骤无法获得CI，则可以执行1000个引导程序复制，并且将衍生出相关的平均参数估计值以及来自复制的相应的90％CI。

4.3.4个体预测的药代动力学参数

最终模型将用于通过经验贝叶斯估计来计算所有模型参数的个体估计。获得的个体模型参数估计将用于计算将在随后的暴露-响应模型中使用的个体的相关暴露度量。

4.4模拟

最终群体PK模型将用于模拟HAE患者群体中CSL830的血浆PK曲线。这些模拟的目的是提供显著的协变量对CSL830的PK的视觉影响。将基于最终群体PK模型进行模拟以评估：40IU/kg和60IU/kg给药后的谷值水平。此外，将评估给药剂量/kg体重后的C1-INH活性暴露以确认给药策略。对于每个模拟场景，将执行1000次重复。基于最终的PK模型和初始模拟结果，还可以考虑其他目标和模拟。

4.5探查分析

将对HAE患者中的C1和C4抗原浓度进行探查分析。将产生C1-抗原和C4-抗原对时间的图示，以评估CSL830施用对抗原浓度随时间的影响。将评估C1-和C4-抗原与C1-INH功能活性之间的相关性。

5质量控制

创建NONMEM输入数据集，Pop PK分析的表现，最终报告中包含的表格/图表/列表的小结以及报告本身将受到科学审查和质量控制(QC)的约束。在这些分析过程中对输入文件进行的后续更改将由QC审核并在报告中详细描述。

6报告

群体分析的结果将在一份独立的最终报告中提供，包括适当的图形表示和表格，以及由Dipti Pawaskar制作的相关附录。该报告将根据监管指南[EMA guideline 2007：FDA guideline 1999]并根据CSL规范编写。将以预先指定和商定的格式提供适当的输出，包括数据集，控制流，运行日志和输出文件(电子和硬拷贝)。

第II部分

CSL830在具有遗传性血管性水肿的患者中的群体药代动力学/药效学分析

7目的-PK/PD

主要目的在于：

·研发暴露-响应(ER)模型以便将CSL830的暴露(C1-INH功能活性)与HAE发作建立相关性。

次要目标在于：

·研究对CSL830和HAE发作(HAEA's)的ER相关性影响的患者因素(协变量)。

·探索CSL830暴露和/或功能活性期限高于降低HAEA风险的这种目标暴露的目标阈值。

8数据库

8.1试验和受试者群体

群体PK-PD数据集将包括来自关键临床研究的数据：研究CSL830_3001标题为“一项双盲，随机化，安慰剂对照，交叉研究，以评估皮下施用人血浆来源C1-酯酶抑制剂在预防性治疗遗传性血管性水肿中的临床效力和安全性”。CSL830的PD数据集中的研究群体将包括已经施用至少一种剂量的研究药物的受试者。表3-1列出了研究特征的简要概述。

表8-1：群体PK分析中包括的研究信息概述

8.1.1 CSL830_3001

标题：一项双盲，随机，安慰剂对照，交叉研究，以评估皮下施用人血浆衍生的C1-酯酶抑制剂在预防性治疗遗传性血管性水肿中的临床效力和安全性。

这是一项前瞻性双盲，安慰剂对照研究，旨在研究SC给予CSL830的临床效力。在该研究中，将受试者随机分为40IU/kg CSL830或60IU/kg CSL830治疗顺序。每个顺序由连续2个周期(治疗期1和治疗期2)组成，每个周期最多16周。在治疗期间，受试者通过SC注射每周两次以双盲交叉方式施用CSL830或安慰剂。方案中提供了详细的研究设计。该研究的数据将用于开发E-R模型并为给药方案提供基础。

8.2受试者合格条件

这些分析的主要目的是将HAE发作(HAEA)与CSL830暴露建立相关性。因此，仅考虑来自已经施用至少一种剂量的研究药物(安慰剂或CSL830)的受试者的数据。

8.3数据管理

将使用SAS脚本创建NONMEM输入文件。将按照第5节中的描述审核和审查NONMEM输入文件。数据和建模输出的后处理将使用R(版本3.1.2)(http：//r-project.org)执行。

将使用来自关键研究的源数据创建包含暴露和HAEA观测记录和相关协变量的NONMEM输入文件，并将提供描述对数据执行的QA/QC程序的陈述。这些数据将以SAS数据集，Excel电子表格，逗号分隔的ASCII文件或SAS传输文件的形式以电子方式提供给EliassenGroup(Wakefield MA，USA)。研究协议，临床研究报告和特定于协议的注释病例报告表格可用于将源数据集变量映射到输入数据文件中的特定列。将创建映射文档以确保每个输入变量在原始源数据集中对其源的可跟踪性。

将基于来自POP PK模型的各个POST-HOC PK参数计算受试者的浓度-时间曲线。HAEA的天数将包含在数据集中。对原始源数据集的任何修改都将记录在最终报告中。从分析中排除的数据将在数据集的第一列中标记为特殊字符。

8.4受试者处置

将产生用于每个分析的群体的汇总表，例如，按绝对变量/协变量的受试者数量，按连续变量/协变量的类别。对于每个连续变量/协变量，将提供平均值，中位数，标准偏差以及最小值和最大值。如果认为有必要，可以提供进一步的介绍。

8.5漏失数据

如果对于特定受试者缺少关于发作时间结束的信息，则将使用针对群体导出的中间发作持续时间。仅在分析中使用第一天的HAEA。缺少HAEA的结束仅用于表示受试者何时有另一个HAEA的风险。由于发作不经常发生，因此不应影响分析。

即使在随机化后记录，也会使用下一个非缺失值及时推断缺失基线协变量值。假设治疗不会改变这种插补方法的协变量。如果缺少协变量数据<5％，那么将排除具有这种缺失数据的受试者的观测结果以避免插补和与之相关的假设。如果存在≥5％的协变量数据，则可以使用适当的人口中位数数值或相关亚群来估算连续协变量。对于绝对协变量，可以将缺失值分配给由“-99”表示的单独类别。所有估算都将由赞助商审核并批准，并记录在最终报告中。

8.6异常终点数据

疑似数据错误将在个别基础上处理。此类错误可能包括可疑的日期和/或时间错误。由于无法定义处理所有类型错误的规则，因此每个病例都将在最终分析报告中详细说明。

9数据分析

9.1软件

使用安装在CSL Behring Pharmacometrics Platform上的计算机程序NONMEM(版本7.2或更高版本)(Beal 2011)，通过非线性混合效应建模进行事件分析时间。NONMEM可执行文件将使用Intel Visual FORTRAN编译器专业版(适用于IA-64的IA-32版本11.1或更高版本)进行编译。NONMEM将通过CSL Behring Pharmacometrics Platform上安装的Pirana(2.8.1或更高版本)运行。对于数据表示和图示的构建，可以适当地使用Excel，WinNonlin，SigmaPlot，S-PLUS，R或SAS。基于R的包Xpose可用于诊断图和视觉预测检查(VPC)。分析中使用的任何软件版本将记录在最终报告中。

9.2建模方法

9.2.1模型开发策略

对于CSL830未进行在先ER分析。使用事件进行连续时间建模。

9.2.2基础模型开发

将开发一种区间审查的(censored)重复TTE模型。设T是表示基于连续时间和相对于先前HAEA结束或第一剂研究药物的事件时间的随机变量。通过下述公式生存概率与危害有关：

其中h是危险函数，m是积分的(时间)变量。对于受试者有两种类型的结果：受试者具有事件或受试者在事件发生之前被审查。不记录HAEA的时钟时间，因此该事件仅与相对于第一剂研究药物的日期或日期相关联。因为已知HAEA仅在一天内发生，所以观测的HAEA的可能性得到调整。设D是事件发生的那一天-即D-1<T≤D，并且让W或者是受试者退出的时间或者研究的结束。D和W均相对于先前HAEA或第一剂研究药物的结束。间隔审查事件的可能性和正确的审查可能性是：

其中Pr(·)表示概率，β表示固定效应参数，且l(β)表示模型可能性

对于危害选择的初始形式基于Gompertz危害

log h(t)＝f_b+f_nd(t)+f_d(t，E) [3]

其中f_b、f_nd和f_d分别表示基线、无药物(nondrug)和药物函数，t表示(连续)时间，且E表示暴露。标准基线参数化用于f_b，

f_b＝β_b. [4]

评估一组无药物函数：

通过使用指数函数，可以将参数约束为正(例如，指数平稳状态中的β_nd2)。如果使用更简单的结构无法建立适当的f_nd函数形式，则将考虑更复杂的样条函数。

最后评估药物模型成分。CSL830效应的潜在模型成分包括：

其中E是暴露。

9.2.3个体间变异性的建模

将考虑TTE模型的个体间变异性(IIV)以解释受试者内重复事件之间的相关性。随机效应还将根据事件发生率考虑(account)(和定量)个体之间的异质性。随机效应(η)将被放置在基线模型成分对数危险的f_b中-即，f_b＝β_b+η。推定ηs为具有平均值0和方差ω2的正常分布。因为ηs被置于对数危险上，所以它们在危险方面是以对数正常分布的。

使用如下公式计算各η_P(sh_{η_P})的收缩并且报告IIV参数：

其中：sh_{η_p}和ω_p如上述所定义，且

SD(ηp)是η_{i_p}的事后评估值的标准偏差。

9.2.4建模残数差变异性

提出的危险函数解释了残数差变异性。不会向模型提供特定的残差成分(即ε)。

9.2.5针对模型选择

预测性检查将用于评估模型的质量，如下所述。

在整个分析过程中，将评估所有拟合模型的估计值的稳定性。将检查估计的相关矩阵的检查，用于估计之间的极端成对相关性(ρ>0.95)。另外，参数估计的相关矩阵的条件数，即该矩阵的最大特征值与最小特征值之比，应小于1000。固定效应或方差成分参数的重新参数化(如果适用)可能被认为可以解决任何潜在的不稳定性。

9.2.6估算方法

Laplace近似法(方法＝1Laplace)将是参数估算的首选方法。可以应用替代的迭代两阶段(ITS)Monte Carlo重要性取样期望最大化(IMP)、通过方式事后(MAP)辅助的Monte Carlo重要性取样期望最大化和随机逼近期望最大化(SAEM)，条件是FOCEI难以集中于可靠的参数估算。

9.2.7协变量选择

将评估协变量体重，年龄，性别，临床研究中的区域，基线C1-INH浓度，基线HAEA率和HAE类型(I对II)的TTE分析。临床判断和兴趣用于确定应在哪些参数上测试哪些协变量。模型的确切形式是先验未知的，因此模型成分的概念用作参数的替代。

如果该值不可用，基线协变量将从给药第一天或筛查时的观测获得。对于绝对协变量，每个类别应由至少10％的人口来表示，以便进行评估。不包括在初始完整模型中具有低代表性(小于10％的总体)的协变量可以在半最终模型中作为探查协变量进行测试(以估计趋势而不是提供精确的参数估计)。

将基于以下标准的一个或多个评估和选择可用的协变量以包含在协变量模型中：

·生理学或病理学原理；或

·来自在先分析或公布来源的信息。

在IIV中显示过度(>30％)收缩的参数将不用于协变量效应的图形评估，但是可以包括在模型中，只要它们满足上述两个标准中的任一个。

连续协变量(COV)以其典型值(TV_cov)为中心并且TV_p表示为：

其中TV_p和TV_cov是参数和协变量的典型值，

θ_p是表示模型参数P的典型值的估算参数，此时个体协变量(COV_i)等于TV_cov，且

θ_cov,p是表示协变量COV对模型参数P影响的估算参数。

将测试绝对协变量(CAT)并将其作为一系列索引变量并入模型中，所述索引变量取值为0或1(例如，CAT₁，CAT₂…表示CAT的n-1水平CAT_n-1)。索引变量将包含在模型中，如下所示：

TV_P＝EXP(THETAX1+CATX2_i*THETAX2+CATX3_i*THETAX3).

其中：TVp如上述所定义，THETAX1、THETAX2、THETAX3是估算的参数，其中EXP(THETAX1)表示参比类别的模型参数典型值，此时全部个体绝对协变量指数变量(CAT_i)等于0，且CATX2_i*ΤΗΕΤΑX2和CATX3_i*ΤΗΕΤΑX3(例如)表示绝对协变量对参数P的估算相对影响，此时CATX2_i或CATX3_i等于1。

对于绝对协变量，可以考虑替代表示，以便于针对特定患者类别解释典型参数估算值。

具有向后删除方法的完整模型将优选地用于协变量建模。向后删除将在p<0.001(增加的目标函数值(OFV)小于10.83点，使用卡方分布，d.f.＝1)显著性水平进行，其中每个协变量对模型的相对影响将通过在个人基础上从半完整模型中删除它来重新评估。如果在协变量图示中观测任何趋势，则在向后删除后的这种降阶模型将进行附加的协变量筛选。可以在单独的模型中测试高度相关的协变量，以避免在协变量效应的估计中混淆。将进行向后删除，直到模型中所有剩余的协变量在p<0.001时具有显著性。

在确定显著性协变量效应的情况下，将提供相关范围内的效应幅度的评估以及95％置信区间。

尽管没有满足上述标准，但是协变量可以保留在最终模型中，条件是对于包含它存在强烈的药理学或生理学原理。

9.3模型评估

9.3.1模型差别

模型之间的目标函数值(ΔOFV)的差异等于模型拟合之间的对数似然的负两倍的差异，并将用于比较竞争的分层模型。如果通过去除(或固定其各种)估计参数的值来将更复杂的模型简化为不太复杂的模型，则模型将被视为分层。如有必要，将考虑其他标准，如VPC，参数估计的合理性等。协变量评估期间的后向消除将使用4.2.6节中描述的更严格的标准。

9.3.2最终模型评估

最终允许应满足如下标准：

·“最小化成功”声明由NONMEM发布。

·协变量步骤在没有NONMEM的警告消息的情况下完成。

·对于所有估计的θ，有效位数≥3。

·θ的最终估算值对初始估算值是稳健的或接近边界。

·估算θ的95％CI排除了有效简化模型层次结构的值。

如果NONMEM协变量步骤返回警告消息，则可以使用获得RSE的替代方法(例如，在FOCEI最终估算值下IMP方法之后的$COV)。

只有在仔细审查并考虑建模目标后，才能接受不符合这些标准的最终模型。接受最终模型不符合这些标准的理由将在最终报告中详细说明。

视觉预测检查(VPC)，图形化后验预测检查(graphical posterior predictivecheck)(PPC)，将使用上面开发的最终模型进行。不纳入群体参数的不确定性。

VPC将通过将观测的数据的Kaplan-Meier(KM)生存曲线估计值与200个模拟数据集HAEA TTE模型的KM估计值进行比较来进行。观测的KM曲线应位于200次模拟的KM曲线范围内。

如果封闭形式可用(这是预期的)，将使用逆变换方法从VPC图示的模型模拟数据。已知生存函数S(t)在0到1(即，U(0,1))的范围内分布为均匀随机变量。来自U(0,1)的样品，例如u*将等于1-S(t*)，其中t*表示模拟事件时间，且生存函数的倒数将用于恢复t*(即，S^-1(1-u^*)＝t^*)。

应注意，风险集，即尚未发生事件的一组受试者，将会过大，因为审查机制尚未纳入。因此，模拟中的变异性将小于实际中的变异性。预计在模型评估方面这是保守的，因为它更可能拒绝一个好的模型而不是接受一个差的模型。

9.4模拟

其他目的和模拟可以基于最终PK/PD模型考虑。

10质量控制

创建NONMEM输入数据集，Pop PK分析的表现，最终报告中包含的表格/图表/列表的小结以及报告本身将受到科学审查和质量控制(QC)的约束。在这些分析过程中对输入文件进行的后续更改将由QC审核并在报告中详细描述。

11报告

群体分析的结果将在一份独立的最终报告中提供，包括适当的图形表示和表格，以及由Ying Zhang制作的相关附录。该报告将根据监管准则并根据CSL规范编写。将以预先指定和商定的格式提供适当的输出，包括数据集，控制流，运行日志和输出文件(电子和硬拷贝)。

12参考文献

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2.NONMEM Control c6est.txt

3.NONMEM Output T6ETA.txt

2.3000E+01 3.6000E+01 5.7700E+01 1.7200E+01-1.1347E-01 3.3704E-02-1.4905E-014.1276E-01 1.1074E+00

4.SAS Code makedatatdm40.sas

6.NONMEM control ctdm40sim.ctl

8SAS Output tdm40raw.csvint6，newid，CNT，int612tdm40

8.3941，23，1，17.248

9.SAS code v1mastermake.sas

10.Final output created by SAS，masterv1.csv

newid，HTDM40，HTDM50，HTDM60，HTDM70，HTDM80，HTDM90，HTDM100，tdmdose 23，17.248，12.183，9.8644，7.1612，5.8215，5.261，4.1695，80

Claims (54)

1.用于确定治疗性C1-INH浓度(Cp)的方法，所述方法使用年龄依赖性发作风险模型，所述治疗性C1-INH浓度(Cp)用于在个体患者中治疗遗传性血管性水肿和/或预防遗传性血管性水肿发作。

2.权利要求1的方法，其中所述模型涉及如下参数：

(i)背景风险(B0)，

(ii)患者年龄对背景风险的影响(年龄对B0)，

(iii)最大C1-INH效应(E_max)，和

(iv)C1-INH的半数最大有效浓度(EC₅₀)。

3.权利要求1或权利要求2的方法，其中所述模型基于如下公式：

其中h是发作风险，且年龄是个体患者年龄。

4.权利要求2或3的方法，其中

(i)B0为-0.665至0.825，

(ii)年龄对B0为0.552-1.55，

(iii)E_max为-11.2至-9.84，

和/或

(iv)EC₅₀为3.16至3.64。

5.权利要求2-4中任一项的方法，其中

(i)B0为0.0802，

(ii)年龄对B0为1.05，

(iii)E_max为-10.5，

和/或

(iv)EC₅₀为3.4。

6.权利要求1-5中任一项的方法，其中选择血管性水肿发作的发生风险以每月导致等于或小于一次发作。

7.权利要求1-6中任一项的方法，其中选择血管性水肿发作的发生风险以导致每年等于或小于一次发作。

8.用于确定C1-INH的给药方案的方法，所述C1-INH的给药方案用于在个体患者中治疗遗传性血管性水肿和/或预防遗传性血管性水肿发作，所述方法包括下列步骤：

(i)根据权利要求1-7中任一项所述的方法确定Cp；和

(ii)确定维持患者的谷水平C1-INH功能活性高于Cp所需的C1-INH的给药方案。

9.权利要求8的方法，其中使用具有一级吸收和一级消除的一室药代动力学模型在步骤(ii)中确定C1-INH的给药方案。

10.权利要求9的方法，其中一室药代动力学模型是重量依赖性的。

11.用于治疗遗传性血管性水肿和/或预防遗传性血管性水肿发作的C1-INH，其中基于根据权利要求1-7中任一项确定的Cp治疗浓度确定C1-INH的给药方案。

12.治疗遗传性血管性水肿和/或预防遗传性血管性水肿发作的方法，包括给患者施用C1-INH，其中基于根据权利要求1-7中任一项确定的Cp治疗浓度确定C1-INH的给药方案。

13.用于治疗遗传性血管性水肿和/或预防遗传性血管性水肿发作的C1-INH，其中根据权利要求8-10中任一项的方法确定C1-INH的给药方案。

14.治疗遗传性血管性水肿和/或预防遗传性血管性水肿发作的方法，包括给患者施用C1-INH，其中根据权利要求8-10中任一项的方法确定C1-INH的给药方案。

15.用于权利要求11-14中任一项的用途或方法的C1-INH，其中通过皮下施用来施用C1-INH。

16.用于权利要求11-15中任一项的用途或方法的C1-INH，其中所述患者自我施用C1-INH。

17.用于权利要求11-16中任一项的用途或方法的C1-INH，其中C1-INH来源于人血浆。

18.用于权利要求11-17中任一项的用途或方法的C1-INH，其中遗传性血管性水肿是1型遗传性血管性水肿或2型遗传性血管性水肿。

19.存储在计算机可用介质上的计算机程序产品，包含：计算机可读程序工具，其用于使计算机使用年龄依赖性发作风险模型在个体患者中确定用于治疗遗传性血管性水肿和/或预防遗传性血管性水肿发作的治疗性C1-INH浓度(Cp)。

20.权利要求19的计算机程序产品，其中所述模型涉及如下参数：

(i)背景风险(B0)，

(ii)患者年龄对背景风险的影响(年龄对B0)，

(iii)最大C1-INH效应(E_max)，和

(iv)C1-INH的半数最大有效浓度(EC₅₀)。

21.权利要求19或权利要求20的计算机程序产品，其中所述模型基于如下公式：

22.权利要求19-21中任一项的计算机程序产品，还包括确定维持患者谷水平C1-INH功能活性高于Cp所需的C1-INH的给药方案的步骤。

23.计算机，包含权利要求19-22中任一项的计算机程序产品。

24.用于确定C1-INH的给药方案的装置，所述C1-INH的给药方案用于在个体患者中治疗遗传性血管性水肿和/或预防遗传性血管性水肿发作，所述装置包含：

(i)用于分析得自该患者的样品中的C1-INH活性的单元，和

(ii)权利要求23的计算机。

25.试剂盒，包含

(i)包含C1-INH的药物组合物，和

(ii)用于进行权利要求1-10中任一项的方法的说明书和/或用于使用权利要求19-22中任一项的计算机程序产品的说明书。

26.权利要求25的试剂盒，其中配制包含C1-INH的药物组合物用于皮下施用。

27.用于确定C1-INH的给药方案的方法，所述C1-INH的给药方案用于在个体患者中治疗遗传性血管性水肿和/或预防遗传性血管性水肿发作，所述方法包括下列步骤：

(i)确定得自C1-INH治疗前患者的样品中的基线C1-INH功能活性(Cr)，

(ii)预先确定期望的相对风险降低h(t)，

(iii)基于模型确定相应的目标C1-INH功能活性(Cp)，和

(iv)确定维持患者的谷水平C1-INH功能活性高于目标C1-INH功能活性(Cp)所需的C1-INH的给药方案。

28.权利要求27的方法，其中所述模型允许基于Cr和相对h(t)确定Cp，其中Cr是步骤(i)中确定的基线值，并且相对h(t)是步骤(ii)中预先确定的期望的相对风险降低。

29.权利要求27或权利要求28的方法，其中所述模型为

其中Cr是步骤(i)中确定的基线值，并且相对h(t)是步骤(ii)中预先确定的期望的相对风险降低。

30.用于调整C1-INH的给药方案的方法，所述C1-INH的给药方案用于在个体患者中治疗遗传性血管性水肿和/或预防遗传性血管性水肿发作，所述方法包括下列步骤：

(i)确定得自C1-INH治疗前患者的样品中的基线C1-INH功能活性(Cr)，

(ii)确定得自使用标准剂量的C1-INH进行治疗期间的患者的样品中的谷C1-INH功能活性，

(iii)基于患者对步骤(ii)的治疗的治疗反应确定最佳相对风险降低h(t)，

(iv)基于模型确定相应的目标C1-INH功能活性(Cp)，和

(v)基于步骤(ii)中确定的谷C1-INH功能活性确定维持患者的谷水平C1-INH功能活性高于目标C1-INH功能活性所需的C1-INH的给药方案。

31.权利要求30的方法，其中所述模型允许基于Cr和相对h(t)确定Cp，其中Cr是步骤(i)中确定的基线值，并且相对h(t)是步骤(iii)中确定的相对风险降低。

32.权利要求30或权利要求31的方法，其中所述模型为

其中Cr是步骤(i)中确定的基线值，并且相对h(t)是步骤(iii)中确定的相对风险降低。

33.用于调整C1-INH的给药方案的方法，所述C1-INH的给药方案用于在个体患者中治疗遗传性血管性水肿和/或预防遗传性血管性水肿发作，所述方法包括下列步骤：

(i)确定得自使用标准剂量的C1-INH进行治疗期间的患者的样品中的谷C1-INH功能活性，

(ii)基于对步骤(i)的治疗的患者治疗反应确定最佳风险降低h(t)，

(iii)基于模型确定相应的目标C1-INH功能活性(Cp)，

(iv)基于步骤(i)中确定的谷C1-INH功能活性确定维持患者的谷水平C1-INH功能活性高于目标C1-INH功能活性(Cp)所需的C1-INH的给药方案。

34.权利要求33的方法，其中所述模型允许基于h(t)确定Cp，其中h(t)是步骤(ii)中预先确定的期望的风险降低。

35.权利要求33或权利要求34的方法，其中所述模型为

h(t)＝exp(0.08)*(年龄/42)^1.05*exp((-10.5)*Cp/(exp(3.4)+Cp))

其中h(t)是步骤(ii)中预先确定的期望的风险降低。

36.用于治疗遗传性血管性水肿和/或预防遗传性血管性水肿发作的C1-INH，其中通过权利要求27-29中任一项的方法给个体患者确定C1-INH的给药方案。

37.用于治疗遗传性血管性水肿和/或预防遗传性血管性水肿发作的C1-INH，其中通过权利要求30-35中任一项的方法给个体患者调整C1-INH的给药方案。

38.治疗遗传性血管性水肿和/或预防遗传性血管性水肿发作的方法，包括给患者施用C1-INH，其中通过权利要求27-29中任一项的方法给个体患者确定C1-INH的给药方案。

39.治疗遗传性血管性水肿和/或预防遗传性血管性水肿发作的方法，包括对患者施用C1-INH，其中通过权利要求30-35中任一项的方法给个体患者调整C1-INH的给药方案。

40.用于权利要求36-39中任一项的用途或方法的C1-INH，其中通过皮下施用来施用C1-INH。

41.用于权利要求36-40中任一项的用途或方法的C1-INH，其中患者自我施用C1-INH。

42.用于权利要求36-41中任一项的用途或方法的C1-INH，其中C1-INH来源于人血浆。

43.用于权利要求27-42中任一项的用途或方法的C1-INH，其中选择血管性水肿发作的发生风险中的相对降低以每月导致等于或小于一次发作。

44.用于权利要求27-42中任一项的用途或方法的C1-INH，其中选择血管性水肿发作的发生风险中的相对降低以导致每年等于或小于一次发作。

45.用于权利要求27-44中任一项的用途或方法的C1-INH，其中血管性水肿是1型遗传性血管性水肿或2型遗传性血管性水肿。

46.存储在计算机可用介质上的计算机程序产品，包含用于使计算机进行以下步骤的计算机可读程序工具：

(a)基于模型确定相应的目标C1-INH功能活性(Cp)，和

(b)确定维持患者的谷C1-INH功能活性高于目标C1-INH功能活性(Cp)所需的C1-INH的给药方案。

47.权利要求46的计算机程序产品，其中所述模型允许基于患者的血管性水肿发作的发生风险中预先确定的相对风险降低(h(t))和Cr确定Cp，其中Cr是患者中的C1-INH活性基线值。

48.权利要求46或权利要求47的计算机程序产品，其中所述模型为

其中(h(t))是患者血管性水肿发作的发生风险中预先确定的相对风险降低，并且Cr是患者中的C1-INH活性基线值。

49.权利要求46的计算机程序产品，其中所述模型允许基于患者的血管性水肿发作的发生风险中预先确定的风险降低(h(t))确定Cp。

50.权利要求46或权利要求49的计算机程序产品，其中所述模型为

h(t)＝exp(0.08)*(年龄/42)^1.05*exp((-10.5)*Cp/(exp(3.4)+Cp))

其中(h(t))是患者血管性水肿发作的发生风险中预先确定的风险降低。

51.计算机，包含权利要求46-50中任一项的计算机程序产品。

52.用于确定C1-INH的给药方案的装置，所述C1-INH的给药方案在个体患者中治疗遗传性血管性水肿和/或预防遗传性血管性水肿发作，所述装置包含：

(i)用于分析得自患者的样品中的C1-INH活性的单元，和

(ii)权利要求51的计算机。

53.试剂盒，包含

(i)包含C1-INH的药物组合物，和

(ii)用于进行权利要求27-35中任一项的方法的说明书和/或用于使用权利要求46-50中任一项的计算机程序产品的说明书。

54.权利要求53的试剂盒，其中配制包含C1-INH的药物组合物用于皮下施用。