CN105517559A - 用于预防和治疗与c1酯酶抑制剂缺乏相关的病症的c1-inh组合物和方法 - Google Patents

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Abstract

公开了用于治疗和/或预防与C1酯酶抑制剂缺乏相关的病症的组合物和方法。

Description

用于预防和治疗与C1酯酶抑制剂缺乏相关的病症的C1-INH组合物和方法
本申请案根据美国法典第35章§119(e)要求2013年3月15日提交的美国临时专利申请第61/791,399号的优先权。前述申请是以引用的方式并入本文中。
技术领域
本发明涉及治疗剂和其使用方法的领域。具体地说，本发明提供了用于治疗和/或预防与C1酯酶抑制剂缺乏相关的病症的组合物和方法。
发明背景
本说明书全文中引用了若干种出版物和专利文献，以便描述本发明所属领域的现状。对这些参考文献的完全引用可见于本说明书全文中。这些引用各自以引用的方式并入此本文中，就如同进行了充分阐述一样。
遗传性血管性水肿(HAE)是一种由C1酯酶抑制剂缺乏导致的稀有的危及生命的遗传病症(总体上参见www.haei.org和www.haea.org)。美国至少有6,500人且欧洲至少有10,000人患有HAE。HAE患者经历炎症和粘膜下/皮下肿胀的复发性、不可预见性、衰弱性、危及生命的发作。炎症典型地是喉部、腹部、面部、肢端和泌尿生殖道的炎症。这种遗传病症是控制C1酯酶抑制剂合成的基因中存在缺陷的结果。因此，使这些患者中的活性C1酯酶抑制剂的水平恢复至或接近正常水平是治疗HAE的一项有效措施。仍然需要治疗和预防与C1酯酶抑制剂缺乏相关的病症，诸如HAE的新型和改良型方法。
发明概要
根据本发明，提供了用于在受试者中抑制、治疗和/或预防与C1酯酶抑制剂缺乏相关的病症的方法。在一个特定实施方案中，所述方法包括施用包含至少一种C1酯酶抑制剂的组合物。
根据本发明，还提供了治疗组合物。在一个特定实施方案中，所述组合物包含至少一种C1酯酶抑制剂且任选地包括至少一种药学上可接受的用于递送(例如静脉内或皮下递送)的载体。本文中还提供了包含有包含至少一种C1酯酶抑制剂的组合物的试剂盒。
附图简述
图1提供了人C1酯酶抑制剂的氨基酸序列。
图2提供了初步自旋浓缩样品的蛋白质浓度对粘度的影响的图。
发明详述
在患有与活性C1酯酶抑制剂缺乏或水平降低相关的病症(例如HAE)的患者中恢复活性C1酯酶抑制剂水平是用于治疗所述病症的一项有效措施。目前，由医学专业人士经静脉内向患者施用C1酯酶抑制剂(诸如(ViroPharma,Inc.；Exton，PA))。在本文中，提供了C1酯酶抑制剂的制剂(诸如)，所述制剂经皮下(SC)施用也有效。令人惊讶的是，经皮下施用C1酯酶抑制剂足以维持C1酯酶抑制剂的血液水平。SC施用C1酯酶抑制剂满足了由于HAE患者中对静脉内施用的限制而未被满足的医学需要。
根据本发明，提供了用于在受试者中抑制(例如减轻或减缓)、治疗和/或预防与C1酯酶抑制剂缺乏相关的病症的组合物和方法。在一个特定实施方案中，所述方法包括向需要其的受试者施用(例如，经皮下或静脉内)至少一种C1酯酶抑制剂。在一个特定实施方案中，所述C1酯酶抑制剂是在经静脉内初步施用C1酯酶抑制剂之后经皮下施用。
C1酯酶抑制剂也称为C1抑制剂(C1INH)。C1酯酶抑制剂是补体C1的抑制剂且属于丝氨酸蛋白酶抑制剂超家族。人C1酯酶抑制剂是具有500个氨基酸的蛋白质，包括22个氨基酸的信号序列(Carter等,(1988)Eur.J.Biochem.,173:163)。在血浆中，C1酯酶抑制剂是大约76kDa的重链糖基化糖蛋白(Perkins等,(1990)J.Mol.Biol.,214:751)。可以通过已知的方法测定C1酯酶抑制剂的活性(参见例如Drouet等,(1988)Clin.Chim.Acta.,174:121-30)。在一个特定实施方案中，所述C1酯酶抑制剂是人的。人C1酯酶抑制剂的氨基酸序列提供于GenBank登录号CAA30314(还参见GeneID：710，其还提供了C1酯酶抑制剂的核苷酸序列)和图1中。用于本发明方法中的C1酯酶抑制剂可以具有与图1的氨基酸序列具有至少65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、98％、99％或100％同一性的氨基酸序列。C1酯酶抑制剂可以从血浆(例如，人血浆)中分离或纯化或重组产生。当从血浆中纯化时，C1酯酶抑制剂可以经过纳米过滤和巴氏灭菌。在一个特定实施方案中，血浆源性C1酯酶抑制剂是在一个特定实施方案中，C1酯酶抑制剂以高浓度存在于本发明的组合物中。实际上，已经确定包含极高水平的C1酯酶抑制剂的组合物具有令人惊讶的稳定性和活性。在一个特定实施方案中，C1酯酶抑制剂是以约250U/ml至约1000U/ml、约400U/ml至约600U/ml或约500U/ml存在。
在一个特定实施方案中，本发明组合物不含柠檬酸盐或柠檬酸。缺乏柠檬酸盐和柠檬酸的组合物特别适用于经皮下施用C1酯酶抑制剂，因为柠檬酸盐/柠檬酸可能会引起注射部位反应。在一个特定实施方案中，本发明组合物的缓冲剂是磷酸钠(例如，约5mM至约50mM磷酸钠、约10mM至约30mM磷酸钠、或约20mM磷酸钠)。在一个特定实施方案中(例如，对于经静脉内施用来说)，本发明组合物的缓冲剂包含羧基。举例来说，所述缓冲剂可以是而不限于柠檬酸盐、丁二酸盐、酒石酸盐、顺丁烯二酸盐、乙酸盐和其盐。在一个特定实施方案中，本发明组合物的缓冲剂是柠檬酸盐或柠檬酸钠(例如，约5mM至约50mM柠檬酸钠、约10mM至约30mM柠檬酸钠或约20mM柠檬酸钠)。
本发明组合物可以具有约6.5或更高的pH值范围，特别是约6.5至约8.0，特别是约6.5至约7.5，且更特别是约6.5至约7.0。
本发明组合物还可以包含聚山梨醇酯80(吐温)。包含聚山梨醇酯80的组合物特别适用，因为它们能减轻/缓解蛋白质聚集。当所述组合物得以与含硅润滑剂/油接触时，诸如于注射器和其它施用装置中使用的那些，聚山梨醇酯80还可以限制蛋白质相互作用。包含聚山梨醇酯80的组合物还可用于冻干制剂。在一个特定实施方案中，聚山梨醇酯80是以约0.01％至约0.1％，特别是约0.025％至约0.075％，特别是约0.05％的浓度存在。
本发明组合物还可以包含蔗糖。蔗糖可以作为“膨胀”剂以及低温保护剂加入。在一个特定实施方案中，将蔗糖加入欲冻干的组合物中。在一个特定实施方案中，所述组合物包含约25mM至约125mM蔗糖，特别是约50mM至约100mM蔗糖。
本发明组合物还可以包含至少一种氨基酸或其盐，特别是甲硫氨酸和/或精氨酸。精氨酸在其侧链上携带正电荷，可以与磷酸盐一起用于缓冲溶液。甲硫氨酸充当稳定剂(例如，通过限制氧化)。氨基酸可以作为个别氨基酸存在于组合物中或作为短肽(例如，2至约5个氨基酸，特别是二肽或三肽)存在。
如上文所述，本发明涵盖治疗、抑制和或预防与功能C1酯酶抑制剂的绝对或相对缺乏相关的任何病状或疾病的方法。所述病症包括而不限于获得性血管性水肿(AAE)和遗传性血管性水肿(HAE)。在一个特定实施方案中，所述病症是HAE和/或与其相关的发作。如上文所述，HAE是由于C1酯酶抑制剂缺乏所致的危及生命的和使人衰弱的疾病，其表现为复发性、粘膜下/皮下肿胀发作(Zuraw,B.L.(2008)N.Engl.J.Med.,359:1027-1036)。在一个特定实施方案中，遗传性血管性水肿是I型或II型。对于C1酯酶抑制剂的合成，I型和II型都具有可能不产生C1抑制剂(HAEI型)或产生功能障碍C1抑制剂(HAEII型)的缺陷基因(Rosen等,(1965)Science148:957-958；Bissler等,(1997)Proc.Assoc.Am.Physicians109:164-173；Zuraw等,(2000)J.AllergyClin.Immunol.105:541-546；Bowen等,(2001)Clin.Immunol.98:157-163)。
本发明方法涵盖施用至少一种C1酯酶抑制剂。本发明涵盖包含至少一种C1酯酶抑制剂且任选地包括至少一种药学上可接受的载体(例如，适合于经皮下或静脉内施用的载体)的组合物。所述组合物可以按治疗有效量施用于需要其的患者以便治疗与C1酯酶抑制剂缺乏相关的病症。本发明还涵盖包含至少一种本发明组合物(例如，包含至少一种C1酯酶抑制剂的组合物)和任选地至少一种药学上可接受的载体(例如，适合于经静脉内或皮下施用的载体)的试剂盒。所述试剂盒还可以包含复原缓冲液、肠胃外(例如，皮下)注射用注射器(例如一次性的)和说明材料中的至少一种。在一个特定实施方案中，所述试剂盒包含至少一个预负载注射器，所述注射器包含C1酯酶抑制剂和至少一种药学上可接受的载体。举例来说，注射器可装载有至少一种C1酯酶抑制剂与至少一种药学上可接受的载体以便施用(例如，经静脉内或皮下施用)。或者，单个注射器可装载有冻干的C1酯酶抑制剂。在一个特定实施方案中，所述预装载注射器具有含聚山梨醇酯80作为组分(例如，以能预防蛋白质-硅酮相互作用或蛋白质聚集的量)的药物组合物。
本发明的药剂和组合物可以通过任何合适的途径施用，例如，通过注射(例如，对于局部(直接)或全身施用)。在一特定实施方案中，所述组合物是经皮下或静脉内施用。一般来说，所述组合物的药学上可接受的载体是选自稀释剂、防腐剂、增溶剂、乳化剂、佐剂和/或载体。所述组合物可以包括具有各种缓冲剂内含物(例如，TrisHC1、乙酸盐、磷酸盐)、pH值和离子强度的稀释剂；和添加剂，诸如清洁剂和增溶剂(例如，吐温80、聚山梨醇酯80)、抗氧化剂(例如，抗坏血酸、焦亚硫酸钠)、防腐剂(例如，硫柳汞、苯甲醇)和增积物质(例如，乳糖、甘露醇)。举例来说，本发明药物组合物可以经制备而呈液体形式，或可以呈干燥粉末形式(例如，冻干以便稍后复原)。
在一个特定实施方案中，所述组合物是以冻干形式配制。在所述组合物以冻干形式提供的情况下，在使用之前(例如，在使用前一小时、数小时或一天或多天内)通过适当的缓冲液(例如，无菌水、无菌盐水溶液或包含适当的药学上可接受的载体的无菌溶液(例如，用于复原如上文所述的组合物)对所述组合物进行复原。复原缓冲液可以提供于本发明试剂盒中，或可以单独地获得或提供。
如本文中所使用，“药学上可接受的载体”包括如前一段中所例示的可能适用于药物制剂的所需施用途径的任何和所有溶剂、分散介质等等。所述介质用于药学活性物质的用途在此项技术中是已知的。除非任何常规介质或试剂与欲施用的分子不相容，否则预期其在药物制剂中的使用。
合适的药物制剂的选择取决于所选施用方法。在这种情况下，药物制剂包含分散在与其所施用的组织相容的介质中的分子。用于制备可经肠胃外或皮下施用的组合物的方法在本领域中是熟知的(参见例如Remington’sPharmaceuticalScience(E.W.Martin,MackPublishingCo.,Easton,PA))。
如上文所述，本发明的药剂是经肠胃外施用，例如通过静脉内注射到血流中和/或通过皮下注射。用于经肠胃外、静脉内和皮下注射的药物制剂在本领域中是已知的。如果选择肠胃外注射作为施用所述分子的方法，则应进行能确保足量分子到达其靶细胞以发挥生物效应的步骤。
可以根据常规药物混配技术来制备含有作为活性成分的本发明化合物与药用载体的均匀混合物的药物组合物。所述载体可以呈多种形式，取决于施用(例如经肠胃外或皮下)所需的制剂形式。对于肠胃外应用，所述载体将通常包含无菌水，但可以包括其它成分，例如，以辅助溶解或出于防腐目的。还可以制备可注射混悬液，在这种情况下，可以采用适当的液体载体、悬浮剂等等。
本发明的药物制剂可以配制呈剂量单位形式以达成施用容易性和剂量均匀性。如本文中所使用的剂量单位形式是指适合于正经历治疗的患者的药物制剂的物理离散单元。各剂量应含有经计算以便与所选药物载体联合产生所需效应的活性成分的量。剂量单位可以基于患者的体重而按比例增加或减少。适用于减轻特定病理学病状的浓度可以通过剂量浓度曲线计算来确定。适当的剂量单位还可以通过评估治疗效力来确定。
包含本发明分子的药物制剂可以在适当的间隔施用，例如，每天一次、每隔一天一次、每三天一次、每7天五次或每周或更久至少一次、两次或三次，直至所述病理学病状得以减轻或缓解，此后可以将剂量减至维持水平。在特定的情况下，适当间隔正常将取决于患者的病状。
在一个特定实施方案中，C1酯酶抑制剂在所述组合物中的存在量或施用量在约100个单位至约10,000个单位、约500个单位至约5,000个单位、约1,000个单位至约3,500个单位或约1,500个单位至约2,500个单位的范围内。在一个特定实施方案中，使用至少约2,000个单位。在一个特定实施方案中，使用C1酯酶抑制剂的高初始剂量(如上文所列出(可以经静脉内施用))，随后为较低的维持剂量。举例来说，高初始剂量可以是后续剂量的至少1.5、2、3、4或5倍。在一个特定实施方案中，C1酯酶抑制剂在所述维持组合物中的存在量或用于维持的施用量在约100个单位至约5,000个单位、约250个单位至约2,000个单位、约250个单位至约1,000个单位的范围或约500个单位内。C1酯酶抑制剂的高初始剂量在所要求的本发明的方法中是可选的(例如，在预防性方法的情况下可以是可选的)。
在一个特定实施方案中，C1酯酶抑制剂是以能使受试者血液中的C1酯酶抑制剂水平增加到至少约0.3或更确切地说0.4U/ml或更高直至约1U/ml的频率和剂量进行施用(1U/ml是1ml正常人血浆中所存在的C1抑制剂的平均量)。举例来说，C1酯酶抑制剂水平可以在至少50％、至少75％、至少90％、至少95％或更多时间或所有时间(例如，施用药物的时间)中保持在0.4U/ml或以上。举例来说，施用2000U初始剂量的C1酯酶抑制剂，随后每天250U或每隔一天500U仅能维持血液中在0.4U/ml以下。此外，施用2000U初始剂量的C1酯酶抑制剂，随后每3天1000U维持血液中约0.4U/ml。值得注意的是，为了患者容易使用，可能优选较低频率的施用。施用2000U初始剂量的C1酯酶抑制剂，随后每天500U，周末停止施用(即，7天中有5天施用)也能在血液中维持约0.4U/ml或更高。值得注意的是，仅施用维持剂量引起了有所增加且生理学上相关的C1酯酶抑制剂血液水平，但与接收初始高剂量的那些相比有所延迟。
定义
除非上下文另外清楚地指出，否则单数形式“一”和“该”包括复数指示物。
如本文中所使用，术语“约”可以指±5％、±2％或±1％。
如本文中所使用，术语“宿主”、“受试者”和“患者”是指任何动物，包括人。
如本文中所使用，术语“预防”是指对处在发展病状(例如，HAE或HAE发作)的风险下的受试者进行预防性治疗，从而使受试者发展所述病状的概率下降。
如本文中所使用，术语“治疗”是指能给受病症困扰的患者提供益处的任何类型的治疗，包括改善患者的病状(例如，一种或多种症状)、延迟病状的进展等。在一个特定实施方案中，对HAE的治疗至少降低了HAE发作的严重程度和/或次数。
短语“有效量”是指该量的治疗剂能改善患者的病状。化合物或药物组合物的“治疗有效量”是指能有效预防、抑制、治疗或减轻特定病症或疾病的症状的量。
“药学上可接受的”指示由联邦政府或州政府的管理机构批准或列在美国药典或其它一般认可的药典中以供在动物中且更确切地说在人中使用。
“载体”是指例如与本发明的活性剂一起施用的稀释剂、佐剂、防腐剂(例如，硫柳汞、苯甲醇)、抗氧化剂(例如，抗坏血酸、焦亚硫酸钠)、增溶剂(例如，吐温80、聚山梨醇酯80)、乳化剂、缓冲剂(例如，TrisHCl、乙酸盐、磷酸盐)、水、水溶液、油、膨胀物质(例如，乳糖、甘露醇)、低温/冻干保护剂、张度调节剂、赋形剂、助剂或媒介物。合适的药物载体描述于以下文献中：“Remington’sPharmaceuticalSciences”,E.W.Martin(MackPublishingCo.,Easton,PA)；Gennaro,A.R.,Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,(Lippincott,WilliamsandWilkins)；Liberman等编,PharmaceuticalDosageForms,MarcelDecker,NewYork,N.Y.；和Kibbe等编,HandbookofPharmaceuticalExcipients,AmericanPharmaceuticalAssociation,Washington。
术语“经分离的”可以指已经与自然界中跟其相关的环境充分分离(例如，以便以“实质上纯”的形式存在)的蛋白质、核酸、化合物或细胞。“经分离的”未必意指不包括具有其它化合物或材料的人造或合成的混合物，或存在不干扰基本活性且可能例如由于不完全纯化而存在的杂质。
术语“实质上纯”是指制剂包含以重量计至少50％至60％的指定材料(例如，核酸、寡核苷酸、蛋白质等)。在某些实施方案中，所述制剂包含以重量计至少75％，特别是以重量计90％至95％或更多的指定化合物。纯度是通过适用于指定化合物的方法(例如色谱法、琼脂糖或聚丙烯酰胺凝胶电泳、HPLC分析等等)来测量。
提供以下实施例以说明本发明的各种实施方案。所述实施例是说明性的且不希望以任何方式限制本发明。
实施例
自旋浓缩研究
将蛋白质装载至自旋浓缩器中且以10,500rpm旋转5至10分钟。当样品停止旋转时，记录自旋浓缩器中的最终体积且计算各样品的粗略蛋白质浓度。再向自旋浓缩器中加入蛋白质并且旋转，直至达到所需蛋白质浓度，这时进行UV测量。在各目标蛋白质浓度下，进行UV和粘度测量。以上程序持续直至蛋白质的粘度妨碍样品被进一步浓缩为止。
粘度测量
粘度是通过测量样品开始在装载凝胶的吸液管尖端中被吸到预定距离的时间的量来测定。为了计算样品粘度，首先使用一组具有已知粘度的标准物来制备标准曲线。蔗糖(或Brix)溶液适合于制备所述曲线，但在限定的温度下具有已知粘度的任何材料都应该是适当的。
为了进行测量，压下吸液管活塞，将吸液管尖端插入样品小瓶中，释放活塞，且用秒表测量流体在吸液管尖端中行进预定距离的时间。用于这些实验的距离是30μL水。重要的是应注意，一个吸液管尖端仅对单次测量可靠，所以使用多个尖端对样品进行重复测量。而且，将被吸入吸液管尖端中的体积应大于尖端上标记的体积，以便在测量期间确保样品上的均匀拉力。对于吸液管尖端上的30μL体积标记，微量吸液管被设定为吸入42μL。
结果
本实施例确定开发出呈单制剂形式的较高浓度C1INH液体制剂的能力。初步研究聚焦于使用自旋浓缩法对C1INH储备溶液进行浓缩。初步调节溶液的pH值，但不加入其它赋形剂。研究三种pH值(pH5.9、6.9和7.9)。对于所测试的所有pH值，在自旋浓缩后，所有溶液仍然澄清，直至浓度高达约500U/ml(大约100mg/ml)(表1)。尽管在这些研究中未达到溶解度极限，但在浓度超过300U/ml时粘度存在可测量的增加(图2)。在所有pH值下，当C1INH浓度高于400U/ml时，粘度开始显著增加。
表1：在自旋浓缩实验期间制备的样品的最终浓度(U/mL)和粘度。这些值是基于初始体积药物的初始160U/mL浓度。
进行较大可行性研究，从而在三种目标pH值中的每一种下研究不同的缓冲液(20mM磷酸盐、20mM柠檬酸盐和20mMTris)。制备400U/ml和500U/ml样品且在40℃下一周之后和在25℃下两周之后评估稳定性。初始粘度水平大大高于纯水的值(约1mPa-s)，但完全在通常针对用作可注射产品所设定的限值内(表2)。400U/ml样品的粘度值低于500U/ml的，通常低7至10mPa-s。在40℃下存储一周后，所有样品的粘度都增加。在pH5.9下，所有样品都胶凝，可能是由于热诱导的聚集。对于其余制剂，粘度在一定程度上有所增加。在一些情况下，这些值超过30mPa-s。在25℃存储后的粘度增加小于在40℃下的。对于在pH6.9下的样品，存在极小(如果有的话)变化，表明pH6.9可能更有利于长期存储稳定性。
表2：t0时和在40℃下存储一周之后(t1)的粘度。粘度以mPa-s进行报告。
值得注意的是，在pH6.9下，柠檬酸盐制剂具有低于磷酸盐的粘度值，而在pH7.9下，磷酸盐缓冲液产生低于tris缓冲液的粘度。较高粘度将意味着在某一时间范围内递送规定体积的药物将需要较大的力。
对于pH6.9和该值以上的制剂，通过RPHPLC获得的纯度最初接近86％至87％(表3)。在pH5.9下，最初水平较低，表明刚刚在制备样品的过程中已经发生了一定的降解。在40℃下存储一周后，pH5.9样品胶凝，使得不可能通过RPHPLC进行分析。对于所有其它样品，纯度百分比本质上不变，表明在这些条件下存储发生极少(如果有的话)化学降解。
PH [C1 INH] 缓冲液 t0 t1 t2
5.9 400 磷酸盐 82.87±0.75 胶凝 81.10±2.11
500 84.74±1.24 胶凝 83.61±1.02
400 组氨酸 84.11±1.53 胶凝 85.34±1.55
500 86.36±0.76 胶凝 82.99±0.64
6.9 400 磷酸盐 87.14±0.67 88.59±0.29 85.19±2.00
500 86.44±1.49 85.65±1.32 84.07±1.24
400 柠檬酸盐 86.67±1.36 82.92±1.48 86.03±0.87
500 86.89±1.24 86.74±0.88 84.42±1.19
7.9 400 磷酸盐 86.09±1.14 85.29±0.84 85.98±0.90
500 86.47±1.15 83.57±1.33 84.00±0.97
400 tris 87.14±0.98 81.74±7.89 86.14±0.81
500 88.74±0.82 87.24±1.47 87.30±0.95
表3：在25℃(t2)或40℃(t1)下存储后通过RPHPLC获得的纯度百分比。
对于在25℃下存储两周的样品，存在较小损失，与t1时所见相当。总而言之，RPHPLC数据指示由于化学降解所致的损失较小。较高的pH值似乎能降低降解率，且可能对缓冲液组成有一定的敏感性。
尽管C1INH的化学稳定性在存储后似乎并未改变，但观测到了物理不稳定性，如SEC所指示(表4)。C1INH混合物中存在其它蛋白质，使得t0时总体“纯度”为约67％。对于pH6.9和更高pH值样品，在40℃下存储一周后(t1)，样品的总体单体含量降至54％至56％。两种不同的pH值条件、不同的缓冲液和两种蛋白质浓度之间的差异极小。当在25℃下存储两周时(t2)，pH5.9样品不胶凝，跟它们在更高存储温度下一样。然而，存在略微较高的降解，尤其是在组氨酸缓冲液的情况下。对于pH6.9或7.9的这些，如通过SEC测量的损失是约2％左右，相比之下，在更高温度下一半时间即存在10％至12％损失。
pH [C1 INH] 缓冲液 t0 t1 t2
5.9 400 磷酸盐 68.32±1.04 胶凝 62.56±0.94
500 67.19±0.14 胶凝 61.46±0.14
400 组氨酸 64.68±0.42 胶凝 46.58±1.09
500 66.60±0.08 胶凝 44.48±1.04
6.9 400 磷酸盐 67.85±0.22 55.29±0.36
500 67.41±0.36 54.79±0.14 65.45±0.23
400 柠檬酸盐 67.82±0.07 56.14±0.41 65.49±0.16
500 67.43±0.30 56.59±0.33 65.03±0.36
7.9 400 磷酸盐 67.85±0.09 54.96±0.52 61.31±0.25
500 67.58±0.40 55.57±0.56 64.98±0.50
400 tris 67.63±0.27 55.40±0.30 65.70±0.56
500 67.67±0.47 56.18±0.64 66.19±0.84
表4：在25℃(t2)或40℃(t1)下存储后通过SEC获得的单体含量。
数据表明在4℃下的降解率将比在25℃下慢约13倍至35倍。较高的估计值来自使用阿赫纽斯曲线。较低估计值来自确定温度降低5℃时的平均损失且外推至4℃的存储温度。使用目前的数据作为指标，由此预计在冷藏温度下两年之后损失约3％至10％损失。换句话说，基于这些数据，液体制剂看起来相当稳定。此外，400U/mL与500U/mL样品之间的降解率大致相当，表明开发更高浓度的制剂正是可行的。
在pH5.9下的降解率快得多，导致在40℃下胶凝且在25℃下存在较大损失。因而，进一步pH值/缓冲液筛选将聚焦于pH6.5至8.0这一范围。很清楚缓冲剂对粘度且可能还对稳定性具有影响。
所述研究显示，对于在高达500U/ml的浓度下制备C1INH不存在溶解度限制。在浓度达到400至500U/ml范围后粘度增加(这具有缓冲液依赖性，其中柠檬酸盐比磷酸盐好，而磷酸盐比Tris好)，但对于标准注射器系统，它们是可控制的且仍允许通过注射容易地递送。一般来说，C1INH对化学降解相对稳定，如通过RPHPLC所测定。
尽管上文已经描述了且具体地例示了本发明的某些优选实施方案，但不希望本发明受所述实施方案限制。可以在不背离本发明的范围和精神的情况下对其进行各种修改，如以下权利要求书中所阐述。

Claims (14)

1.一种在有需要的受试者中治疗、抑制或预防与C1酯酶抑制剂缺乏相关的病症的方法，所述方法包括施用包含至少一种C1酯酶抑制剂的组合物，其中所述C1酯酶抑制剂是以约400U/ml或更高水平存在。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述组合物是经皮下施用。
3.如权利要求1所述的方法，其中所述组合物是经静脉内施用。
4.如权利要求1所述的方法，其中所述病症是遗传性血管性水肿。
5.如权利要求1所述的方法，其中所述C1酯酶抑制剂是人C1酯酶抑制剂。
6.如权利要求5所述的方法，其中所述人C1酯酶抑制剂是从血浆中纯化而来。
7.如权利要求3所述的方法，其中所述组合物包含柠檬酸盐。
8.如权利要求2所述的方法，其中所述组合物包含磷酸盐。
9.如权利要求1所述的方法，其中所述组合物具有大于约6.5的pH值。
10.一种组合物，其包含约400U/ml或更高水平的至少一种C1酯酶。
11.如权利要求10所述的组合物，其还包含至少一种药学上可接受的载体。
13.一种试剂盒，其包含至少一种如权利要求10所述的组合物。
14.如权利要求13所述的试剂盒，其还包括至少一个注射器和/或复原缓冲液。
15.如权利要求14所述的试剂盒，其中所述注射器预装载有所述组合物。
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