KR20210021146A - C1 에스터라제 억제제 결핍과 관련된 장애의 예방 및 치료를 위한 c1-inh 조성물 및 방법 - Google Patents

C1 에스터라제 억제제 결핍과 관련된 장애의 예방 및 치료를 위한 c1-inh 조성물 및 방법 Download PDF

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스티븐 루디
마르크 콘넬 매닝
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샤이어 바이로파마 인코포레이티드
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Abstract

C1 에스터라제 억제제 결핍과 관련된 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 조성물 및 방법이 개시된다.

Description

C1 에스터라제 억제제 결핍과 관련된 장애의 예방 및 치료를 위한 C1-INH 조성물 및 방법{C1-INH COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE PREVENTION AND TREATMENT OF DISORDERS ASSOCIATED WITH C1 ESTERASE INHIBITOR DEFICENCY}
본원은 2013년 3월 15일자로 출원된 미국 임시 특허출원 제61/791,399호에 대해 35 U.S.C.§119(e) 하의 우선권을 주장한다. 이 출원을 본원에 참고로 인용한다.
기술 분야
본 발명은 치료제 및 이의 사용 방법의 분야에 관한 것이다. 특히, 본 발명은C1 에스터라제 억제제 결핍과 관련된 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 조성물 및 방법을 제공한다.
몇몇 간행물 및 특허 문헌은 본 발명이 속하는 기술 분야의 동향을 설명하기 위해 명세서 전반에 걸쳐 인용된다. 이들 전체 참고문헌의 인용은 명세서를 통해 확인할 수 있다. 이러한 인용은 각각 그 전문이 개시된 것처럼 본원에 참고로 인용된다.
유전성 혈관 부종(HAE)은 C1 에스터라제 억제제의 결핍으로 발생하는 매우 드문 생명을 위협하는 유전적 장애이다(일반적으로 웹싸이트[www.haei.org] 및 [www.haea.org] 참조). 미국에서는 6,500명 이상이 유럽에서는 10,000명 이상이 HAE를 가지고 있다. HAE 환자는 염증 및 점막하/피하 부종의 재발성이고 예측할 수 없는 쇠약해지고 생명을 위협하는 공격을 경험한다. 상기 염증은 전형적으로 후두, 복부, 얼굴, 사지 및 비뇨 기관의 것이다. 이러한 유전적 장애는 C1 에스터라제 억제제의 합성을 제어하는 유전자 결함의 결과이다. 따라서, 이러한 환자의 활성 C1 에스터라제 억제제의 수준을 정상 수준으로 또는 거의 정상 수준으로 복원시키는 것이 HAE 치료를 위한 효과적인 조치이다.
그럼에도, HAE와 같은 C1 에스터라제 억제제의 결핍과 관련된 장애를 치료하고 예방하기 위한 새롭고 개선된 방법이 요망된다.
본 발명에 따르면, 개체의 C1 에스터라제 억제제의 결핍과 관련된 장애를 억제, 치료 및/또는 예방하기 위한 방법이 제공된다. 특정 실시양태에서, 상기 방법은 하나 이상의 C1 에스터라제 억제제를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명에 따르면, 치료 조성물이 또한 제공된다. 특정 실시양태에서, 상기 조성물은 하나 이상의 C1 에스터라제 억제제, 및 임의적으로, 전달(예컨대, 정맥내 또는 피하 전달)을 위한 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함한다. 하나 이상의 C1 에스터라제 억제제를 포함하는 조성물을 포함하는 키트가 또한 본원에서 제공된다.
도 1은 인간 C1 에스터라제 억제제의 아미노산 서열을 제공한다.
도 2는 초기 스핀 농도 샘플의 경우 단백질 농도가 점도에 미치는 효과를 나타낸 그래프를 제공한다.
활성 C1 에스터라제 억제제(예컨대, HAE)의 결핍 또는 감소된 수준과 관련된 장애를 갖는 환자에서 활성 C1 에스터라제 억제제 수준의 회복은 상기 장애를 치료하기에 효과적인 조치이다. 현재, C1 에스터라제 억제제(예컨대, 신리즈(Cinryze)®(바이로파마 인코포레이티드(ViroPharma, Inc); 펜실베니아주 엑스턴 소재))가 의료 전문가에 의해 환자에게 정맥내 투여되고 있다. 본원에서는, 피하(SC) 투여용으로도 효과적인 C1 에스터라제 억제제(예컨대, 신리즈®)의 제형이 제공된다. 놀랍게도, C1 에스터라제 억제제의 피하 투여는 C1 에스터라제 억제제의 혈액 수준을 유지하기에 효과적이다. 이러한 C1 에스터라제 억제제의 SC 투여는 HAE 환자의 정맥내 투여의 한계로 인해 충족되지 않는 의학적 요구를 충족시킨다.
본 발명에 따르면, 개체의 C1 에스터라제 억제제 결핍과 관련된 장애를 억제(예컨대, 감소 또는 둔화), 치료 및/또는 예방하기 위한 조성물 및 방법이 제공된다. 특정 실시양태에서, 상기 방법은 하나 이상의 C1 에스터라제 억제제를 이를 필요로 하는 개체에게 투여(예컨대, 피하 또는 정맥내)하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, C1 에스터라제 억제제는 C1 에스터라제 억제제를 정맥내로 초기 투여한 후 피하로 투여된다.
C1 에스터라제 억제제는 C1 억제제(C1 INH)로도 공지되어 있다. C1 에스터라제 억제제는 보체 C1의 억제제이며 세린 단백질 분해효소 억제제의 수퍼패밀리에 속한다. 인간 C1 에스터라제 억제제는 22개의 아미노산 신호 서열을 포함하는 500개의 아미노산의 단백질이다(문헌[Carter et al. (1988) Eur. J. Biochem., 173 : 163]). 혈장에서, C1 에스터라제 억제제는 약 76 kDa의 고분자량의 당화 당단백질이다(문헌[Perkins et al. (1990) J. Mol. Biol., 214:751]). C1 에스터라제 억제제의 활성은 공지의 방법에 의해 분석될 수 있다(예컨대, 문헌[Drouet et al. (1988) Clin. Chim. Acta., 174:121-30] 참조). 특정 실시양태에서, C1 에스터라제 억제제는 사람의 것이다. C1 에스터라제 억제제의 아미노산 서열은 유전자은행(GenBank) 등록 번호 CAA30314(또한 유전자 번호:710 참조, 이것 또한 C1 에스터라제 억제제의 뉴클레오티드 서열을 제공한다) 및 도 1에 제공되어 있다. 본 발명의 방법에 사용되는 C1 에스터라제 억제제는 도 1의 아미노산 서열과 적어도 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 98, 99 또는 100% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 가질 수 있다. C1 에스터라제 억제제는 혈장(예컨대, 인간 혈장)으로부터 단리 또는 정제되거나, 또는 재조합 방식으로 제조될 수 있다. 혈장으로부터 정제하는 경우, C1 에스터라제 억제제는 나노여과 및 저온 살균 처리될 수 있다. 특정 실시양태에서, 혈장-유도된 C1 에스터라제 억제제는 신리즈®이다. 특정 실시양태에서, C1 에스터라제 억제제는 본 발명의 조성물에 고 농도로 존재한다. 실제로, 매우 높은 수준의 C1 에스터라제 억제제를 포함하는 조성물은 놀라울 정도로 안정적으로 활성인 것으로 결정되었다. 특정 실시양태에서, C1 에스터라제 억제제는 약 250 U/mL 내지 약 1000 U/mL, 약 400 U/mL 내지 약 600 U/mL, 또는 약 500 U/mL로 존재한다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 시트레이트 또는 시트르산을 함유하지 않는다. 시트레이트/시트르산이 주입(injection) 부위 반응을 일으킬 수 있기 때문에 시트레이트 및 시트르산이 결여된 조성물이 C1 에스터라제 억제제의 피하 투여에 특히 유용하다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 조성물의 완충제는 나트륨 포스페이트(예컨대, 약 5 mM 내지 약 50 mM 나트륨 포스페이트, 약 10 mM 내지 약 30 mM 나트륨 포스페이트, 또는 약 20 mM 나트륨 포스페이트)이다. (예를 들어, 정맥내 투여를 위한) 특정 실시양태에서, 본 발명의 완충제는 카복실 기를 포함한다. 예를 들어, 완충제는 비-제한적으로 시트레이트, 숙시네이트, 타르타레이트, 말리에이트, 아세테이트 및 이들의 염일 수 있다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 조성물의 완충제는 시트레이트 또는 나트륨 시트레이트(예컨대, 약 5 mM 내지 약 50 mM 나트륨 시트레이트, 약 10 mM 내지 약 30 mM 나트륨 시트레이트, 또는 약 20 mM 나트륨 시트레이트)이다.
본 발명의 조성물은 약 6.5 또는 그 이상, 특히 약 6.5 내지 약 8.0, 특히 약 6.5 내지 약 7.5, 및 더욱 특히 약 6.5 내지 약 7.0의 pH 범위를 가질 수 있다.
본 발명의 조성물은 또한 폴리소르베이트 80(TWEEN)을 포함할 수 있다. 폴리소르베이트 80을 포함하는 조성물은 단백질 응집을 감소/완화시키기 때문에 특히 유용하다. 폴리소르베이트 80은 또한 상기 조성물이 주사기 및 다른 투여 장치에 사용되는 것들과 같은 규소 함유 윤활제/오일과 접촉시 단백질 상호작용을 제한할 수 있다. 폴리소르베이트 80을 포함하는 조성물은 또한 동결 건조된 제형에 유용하다. 특정 실시양태에서, 폴리소르베이트 80은 약 0.01% 내지 약 0.1%, 특히 약 0.025% 내지 약 0.075%, 특히 약 0.05%의 농도로 존재한다.
본 발명의 조성물은 또한 수크로오스를 포함할 수 있다. 수크로오스는 "벌크화(bulking)" 제뿐만 아니라 동결보호제(lyo-protectant)로서 첨가될 수 있다. 특정 실시양태에서, 수크로오스는 동결 건조되는 조성물에 첨가된다. 특정 실시양태에서, 조성물은 약 25 mM 내지 약 125 mM, 특히 약 50 mM 내지 약 100 mM의 수크로오스를 포함한다.
본 발명의 조성물은 또한 하나 이상의 아미노산 또는 이의 염, 특히 메티오닌 및/또는 아르기닌을 포함할 수 있다. 아르기닌은 그 측쇄에 양전하를 가지며 포스페이트와 함께 용액 완충에 사용될 수 있다. 메티오닌은 (예컨대, 산화를 제한함으로써) 안정화제로서 작용한다. 아미노산은 별개의 아미노산으로서 조성물에 존재하거나, 또는 짧은 펩티드(예컨대, 2 내지 약 5개의 아미노산, 특히 다이-펩티드 또는 트라이-펩티드)로서 존재할 수 있다.
상술한 바와 같이, 본 발명은 기능적 C1 에스터라제 억제제의 절대적 또는 상대적 결핍과 관련된 임의의 증상 또는 질환을 치료, 억제 및/또는 예방하는 방법을 포함한다. 이러한 장애로는, 비-제한적으로, 후천성 혈관부종(AAE) 및 유전성 혈관부종(HAE)을 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 장애는 HAE 및/또는 이와 관련된 공격이다. 상기에서 언급한 바와 같이, HAE는 C1 에스터라제 억제제의 결핍으로 인한 재발성 점막하/피하 부종 공격으로 명백해지는 생명을 위협하는 쇠약성 질환이다(문헌[Zuraw, B.L. (2008) N. Engl. J. Med., 359: 1027- 1036]). 특정 실시양태에서, 유전성 혈관 부종은 I형 또는 II형이다. I형과 II형 모두 C1 억제제(HAE I형) 또는 기능장애성 C1 억제제(HAE II형)를 생성하지 않는 C1 에스터라제 억제제의 합성에 대한 결함 유전자를 갖는다(문헌[Rosen et al. (1965) Science 148: 957-958]; [Bissler et al. (1997) Proc. Assoc. Am. Physicians 109: 164-173]; [Zuraw et al. (2000) J. Allergy Clin. Immunol. 105: 541-546]; [Bowen et al. (2001) Clin. Immunol. 98: 157-163]).
본 발명의 방법은 하나 이상의 C1 에스터라제 억제제의 투여를 포함한다. 하나 이상의 C1 에스터라제 억제제 및 임의적으로, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체(예컨대, 피하 또는 정맥내 투여에 적합한 것)를 포함하는 조성물이 본 발명에 포함된다. 이러한 조성물은 C1 에스터라제 억제제 결핍과 관련된 장애의 치료를 위해 이를 필요로 하는 환자에게 치료적 효과량으로 투여될 수 있다. 본 발명은 또한 하나 이상의 본 발명의 조성물 예를 들어 하나 이상의 C1 에스터라제 억제제 및 임의적으로, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체(예컨대, 피하 또는 정맥내 투여에 적합한 것)를 포함하는 조성물을 포함하는 키트를 포함한다. 상기 키트는 재구성 완충제, 비경구용(예컨대, 피하) 주입용 주사기(예컨대, 일회용), 및 처방전 중 적어도 하나를 추가로 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 상기 키트는 C1 에스터라제 억제제 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 하나 이상의 사전-주입된(pre-loaded) 주사기를 포함한다. 예를 들어, 주사기는 투여(예컨대, 정맥내 또는 피하 투여)를 위해 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 하나 이상의 C1 에스터라제 억제제로 주입(loading)될 수 있다. 다르게는, 하나의 주사기는 동결건조된 C1 에스터라제 억제제로 주입될 수 있다. 특정 실시양태에서, 사전-주입된 주사기는 폴리소르베이트 80을 성분으로서(예컨대, 단백질-실리콘 상호작용 또는 단백질 응집을 방지하는 양으로) 함유하는 약학 조성물을 갖는다.
본 발명의 제제 및 조성물은 임의의 적합한 경로 예를 들어 주입(예컨대, 국부(직접적) 또는 체내 투여)에 의해 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 상기 조성물은 피하 또는 정맥내 투여된다. 일반적으로, 상기 조성물의 약학적으로 허용가능한 담체는 희석제, 보존제, 가용화제, 유화제, 보조제 및/또는 담체로 이루어진 군으로부터 선택된다. 상기 조성물은 다양한 완충제 함량(예컨대, 트리스 HC1, 아세테이트, 포스페이트), pH 및 이온 세기의 희석제; 및 첨가제 예를 들어 세정제 및 가용화제(예컨대, 트윈(Tween) 80, 폴리소르베이트 80), 항산화제(예컨대, 아스코르브산, 나트륨 메타바이설파이트), 보존제(예컨대, 티머졸(Thimersol), 벤질 알코올) 및 벌크화 물질(예컨대, 락토오스, 만니톨)을 포함할 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 예를 들어 액체 형태로 제조되거나, 또는 (예를 들어 이후에 재구성을 위해 동결 건조된) 건조 분말 형태로 존재할 수 있다.
특정 실시양태에서, 상기 조성물은 동결 건조된 형태로 제형화된다. 조성물이 동결 건조된 형태로 제공되는 경우, 상기 조성물은 적절한 완충제(예컨대, (예를 들어 상술한 바와 같이 조성물을 재구성하기 위한) 멸균수, 멸균 식염수 또는 상기 적절한 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 멸균 용액)에 의해 사용 전(예컨대, 사용 1시간, 수시간 또는 수일 이내)에 재구성된다. 상기 재구성 완충제는 본 발명의 키트에 제공되거나 또는 개별적으로 입수하거나 제공될 수 있다.
본원에 사용된 "약학적으로 허용가능한 담체"는 앞선 단락에 예시된 바와 같이 약학 제제의 바람직한 투여 경로에 적절할 수 있는 임의의 그리고 모든 용매, 분산 매질 등을 포함한다. 이러한 매질의 약학적 활성 물질에 대한 용도는 당해 분야에 공지되어 있다. 임의의 통상적인 매질 또는 제제가 투여되는 분자들과 비-상용성인 경우를 제외하고는, 이의 약학 제제에서의 용도가 고려된다.
적합한 약학 제제의 선택은 선택되는 투여 방법에 의존한다. 이 경우, 약학 제제는 투여되는 조직과 상용성인 매질에 분산된 분자를 포함한다. 비경구적으로 또는 피하 투여가능한 조성물의 제조 방법은 당해 분야에 널리 공지되어 있다(예컨대, 문헌[Remington's Pharmaceutical Science (E.W. Martin, Mack Publishing Co., Easton, PA)] 참고).
상술한 바와 같이, 본 발명의 제제는 비경구적으로 예를 들어 혈류 내로 정맥내 주사 및/또는 피하 주사에 의해 투여된다. 비경구, 정맥내 및 피하 주사용 약학 제제는 당해 분야에 공지되어 있다. 비경구 주사가 분자 투여 방법으로 선택되는 경우, 충분한 양의 분자들이 표적 세포에 도달하여 생물학적 효과를 발휘하도록 보장하기 위하여 단계들을 밟을 수 있다.
약학적 담체와 친밀 혼합된 활성 성분으로서의 본 발명의 화합물을 함유하는 약학 조성물은 통상의 약학적 배합 기법에 따라 제조될 수 있다. 담체는 투여 예를 들어 비경구 또는 피하 투여에 바람직한 제제의 형태에 따라 광범위한 형태를 가질 수 있다. 비경구 투여의 경우, 상기 담체는 일반적으로 멸균수를 포함할 것이지만, 용해도를 촉진하거나 또는 보존 목적의 다른 성분들을 포함할 수도 있다. 주사가능한 현탁액을 또한 제조할 수 있으며, 이 경우에는 적절한 액체 담체, 현탁화제 등을 사용할 수 있다.
본 발명의 약학 제제는 투여의 용이성 및 균일한 용량을 위해 투여 단위 형태로 제형화될 수 있다. 본원에 사용된 투여 단위 형태는 치료 환자에 적절한 약학 제제의 물리적으로 분리된 단위를 의미한다. 각각의 용량은 선택된 약학적 담체와 관련하여 원하는 효과를 내도록 계산된 활성 성분량을 함유해야 한다. 투여 단위는 환자의 중량에 기초하여 비례적으로 증가하거나 감소할 수 있다. 특정 병리학적 증상의 완화에 적절한 농도는 용량 농도 곡선 계산에 의해 결정될 수 있다. 적절한 투여 단위는 또한 치료 효능을 평가해서 결정될 수 있다.
본 발명의 분자를 포함하는 약학 제제는 적절한 간격으로 예를 들어 매일, 격일, 3일마다, 7일 중 5일, 또는 주당 적어도 1회, 2회 또는 3회, 또는 그 이상으로 병적 증상이 감소하거나 완화될 때까지 투여될 수 있으며, 이 후, 용량을 유지 수준으로 감소시킬 수 있다. 특별한 경우, 상기 적절한 간격은 환자의 증상에 따라 통상적으로 달라진다.
특정 실시양태에서, C1 에스터라제 억제제는 약 100 단위 내지 약 10,000 단위; 약 500 단위 내지 약 5,000 단위; 약 1,000 단위 내지 약 3,500 단위, 또는 약 1,500 단위 내지 약 2,500 단위의 범위로 조성물에 존재하거나 투여된다. 특정 실시양태에서, 적어도 약 2,000 단위가 사용된다. 특정 실시양태에서, ((정맥내 투여될 수 있는) 상기 열거된 바와 같은) C1 에스터라제 억제제의 높은 초기 용량이 사용된 다음에 낮은 유지 용량이 사용된다. 예를 들어, 높은 초기 용량은 후속 용량에 비해 적어도 1.5, 2, 3, 4 또는 5배일 수 있다. 특정 실시양태에서, C1 에스터라제 억제제는 약 100 단위 내지 약 5,000 단위, 약 250 단위 내지 약 2,000 단위, 약 250 단위 내지 약 1,000 단위, 또는 약 500 단위의 범위로 유지 조성물에 존재하거나 또는 유지용으로 투여된다. C1 에스터라제 억제제의 높은 초기 용량은 본 발명의 방법에서는 임의적이다(예컨대, 예방 방법에 따라 선택적일 수 있다).
특정 실시양태에서, C1 에스터라제 억제제는 소정의 빈도 및 용량으로 투여하여 개체의 혈액 중 C1 에스터라제 억제제 수준을 적어도 약 0.3, 또는 더욱 특히 0.4 U/mL 이상, 또는 최대 약 1 U/mL로 증가시킨다(1 단위/mL는 1 mL의 정상 인간 혈장에 존재하는 C1 억제제의 평균 수량을 의미한다). 예를 들어, C1 에스터라제 억제제 수준은 50% 이상, 75% 이상, 90% 이상, 95% 이상의 시간(예컨대, 약물이 투여되는 시간) 동안 또는 시간 내내 0.4 U/mL 이상을 유지할 수 있다. 예를 들어, C1 에스터라제 억제제의 2000 U 초기 용량을 투여한 다음에 매일 250 U 또는 격주로 500 U 투여는 혈중에 0.4 U/mL 바로 아래로 유지시킨다. 또한, C1 에스터라제 억제제의 2000 U 초기 용량을 투여한 다음에 3일마다 1000 U 투여는 혈중에 약 0.4 U/mL를 유지시킨다. 특히, 환자의 용이 사용을 위해, 더 적은 빈도의 투여가 바람직할 수 있다. C1 에스터라제 억제제의 2000 U 초기 투여 이후에 투여 후 주말 휴일을 가지면서 매일(즉, 7일 중 5일) 500 U씩 투여가 또한 혈중에 약 0.4 U/mL 이상을 유지시킨다. 특히, 단지 유지 용량만의 투여는 C1 에스터라제 억제제의 증가된 그리고 생리학적 관련 혈액 수준을 초래하지만, 초기 높은 용량을 투여받은 환자에 비해서는 지연된다.
정의
단수 형태는 문맥상 달리 명시하지 않는 한 복수의 대상을 포함한다.
본원에 사용된 "약"이라는 용어는 ±5%, ±2% 또는 ±1%를 지칭할 수 있다.
본원에 사용된 "숙주", "개체" 및 "환자"는 인간을 비롯한 임의의 동물을 의미한다.
본원에 사용된 "예방"이라는 용어는, 개체의 증상이 발전될 확률 감소를 초래하는, 증상(예컨대, HAE 또는 HAE 공격)이 발전될 위험에 있는 개체의 예방적 치료를 의미한다.
본원에 사용된 "치료"라는 용어는 환자의 증상(예컨대, 하나 이상의 증후군) 개선, 증상의 진행 지연 등을 비롯하여 장애를 앓고 있는 환자에게 유리한 임의의 형태의 치료를 의미한다. 특정 실시양태에서, HAE의 치료는 적어도 HAE 공격의 수 및/또는 중증도의 감소를 초래한다.
"효과량"이라는 문구는 환자의 상태를 개선시키는 치료제의 양을 의미한다. 화합물 또는 약학 조성물의 "치료적 효과량"은 특정 장애 또는 질환의 증상을 예방, 억제, 치료 또는 완화하는 데 효과적인 양을 의미한다.
"약학적으로 허용가능한"은 연방 또는 주 정부의 규제 기관에 의해 승인되거나 또는 미국 약전 또는 기타 일반적으로 동물, 더욱 특히 인간에의 사용이 승인된 약전에 나열된 것을 의미한다.
"담체"는 예를 들어 본 발명의 활성제와 함께 투여되는 희석제, 부형제, 보존제(예컨대, 티머졸(Thimersol), 벤질 알코올), 항산화제(예컨대, 아스코르브산, 나트륨 메타바이설파이트), 가용화제(예컨대, 트윈 80, 폴리소르베이트 80), 유화제, 완충제(예컨대, 트리스 HC1, 아세테이트, 포스페이트), 물, 수용액, 오일, 벌크화제(예컨대, 락토오스, 만니톨), 동결보호제/동결건조보호제, 긴장성 조절제, 부형제, 보조제 또는 비히클을 의미한다. 적합한 약학적 담체는 문헌["Remington's Pharmaceutical Sciences" by E.W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, PA)]; [Gennaro, A. R., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, (Lippincott, Williams and Wilkins)]; [Liberman, et al., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y.]; 및 [Kibbe, et al., Eds., Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association, Washington]에 기재되어 있다.
"단리"라는 용어는 (예를 들어, "실질적으로 순수한" 형태로 존재하기 위해) 자연적으로 연관될 수 있는 환경으로부터 충분히 분리된 단백질, 핵산, 화합물 또는 세포를 의미할 수 있다. "단리"는 다른 화합물 또는 물질과의 인공 또는 합성 혼합물을 배제하거나, 또는 기본적인 활성을 방해하지 않고 예를 들어 불완전한 정제로 인해 존재할 수 있는 불순물의 존재를 배제하는 것을 반드시 의미하지는 않는다.
"실질적으로 순수한"이라는 용어는 적어도 50 중량% 내지 60 중량%의 소정의 물질(예컨대, 핵산, 올리고뉴클레오티드, 단백질 등)을 포함하는 제제를 의미한다. 특정 실시양태에서, 상기 제제는 75 중량% 이상, 특히 90 내지 95 중량% 또는 그 이상의 소정의 화합물을 포함한다. 순도는 소정의 화합물에 적합한 방법(예컨대, 크로마토그래피 방법, 아가로스 또는 폴리아크릴아미드 겔 전기영동, HPLC 분석 등)에 의해 측정된다.
하기 실시예는 본 발명의 다양한 실시양태를 설명하기 위해 제공된다. 하기 실시예는 예시적이며 어떠한 방식으로도 본 발명을 한정하기 위한 것은 아니다.
실시예
스핀 농도 연구
단백질을 스핀 농축기에 주입하고 5 내지 10분 동안 10,500 rpm으로 회전시켰다. 샘플의 회전을 정지시키고, 스핀 농축기의 최종 부피를 기록하고, 대강의 단백질 농도를 각각에 대해 산출하였다. 추가의 단백질을 스핀 농축기에 첨가하고, 원하는 단백질 농도에 도달할 때까지 회전시키고, 이때 UV 측정을 수행했다. 각각의 표적 단백질 농도에서, UV 및 점도 측정을 수행했다. 단백질의 점도로 인해 샘플이 추가 농축되지 않을 때까지 상기 절차를 계속했다.
점도 측정
겔 주입(loading) 피펫 팁(tip)에서 샘플이 소정의 거리로 떨어질 때의 시간을 측정함으로써 점도를 측정했다. 샘플 점도를 계산하기 위해, 공지의 점도를 갖는 일련의 표준시료를 사용하여 먼저 표준 곡선을 마련했다. 수크로오스(또는 브릭스(Brix)) 용액이 상기 곡선을 마련하는 데 적합하지만, 소정의 온도에서 공지의 점도를 갖는 임의의 물질이 적절해야 한다.
측정을 위해, 피펫 플런저를 누르고, 피펫 팁을 샘플 바이알에 삽입하고, 플런저를 개방하고, 유체가 피펫 팁에서 소정 거리를 움직이는 시간을 스톱워치로 측정했다. 이러한 연구에 사용된 거리는 30 ㎕의 물이었다. 중요한 점은, 피펫 팁은 단일 측정에서만 신뢰할 수 있고, 따라서 여러 번의 샘플 측정을 위해서는 다중 팁을 사용한다. 또한, 피펫 팁으로 끌려온 부피는 측정 동안 샘플에 대한 균일한 견인력을 보장하기 위해 상기 팁에 표시된 부피보다 커야 한다. 피펫 팁에 표시된 30 ㎕ 부피의 경우, 마이크로피펫은 42 ㎕를 견인하도록 설정하였다.
결과
본 발명의 실시예는 C1 INH의 고농도 액체 제형을 모노제형(monoformulation)으로 발전시키는 능력을 측정하였다. 초기 연구는 스핀 농축 방법을 사용하여 C1 INH의 스톡 용액의 농도에 초점을 맞추었다. 먼저 용액의 pH를 조정하고 다른 부형제는 첨가하지 않았다. 3개의 pH 값을 조사했다(pH 5.9, 6.9 및 7.9). 스핀 농축시, 모든 용액은 모든 시험된 pH 값에 대해 약 500 U/mL(약 100 mg/mL) 농도까지 투명하게 유지되었다(표 1). 이들 연구에서는 용해도 한계에 도달하지 않았지만, 농도가 300 U/mL를 초과함에 따라 측정가능한 점도 증가가 있었다(도 2). 모든 pH 값에서, 점도는 C1 INH 농도가 400 U/mL를 초과하는 경우 현저히 증가하기 시작했다.
Figure pat00001
표 1: 스핀 농축 연구 동안 제조된 샘플에 대한 최종 농도(U/mL) 및 점도. 이들 값은 초기 벌크 약물의 초기 160 U/mL 농도에 기초하였다.
각각의 3개의 표적 pH 값에서 상이한 완충제(20 mM 포스페이트, 20 mM 시트레이트 및 20 mM 트리스)를 조사하여 더 큰 타당성 연구를 수행했다. 400 U/mL 및 500 U/mL 모두의 샘플을 제조하고 40℃에서 1주 후 그리고 25℃에서 2주 후에 안정성에 대해 평가했다. 초기 점도 수준은 순수한 물에 대한 값(약 1 mPa-s)을 충분히 초과했지만, 일반적으로 주사가능한 제품으로 사용하도록 설정된 한계치 내에 충분히 존재했다(표 2). 400 U/mL 샘플에 대한 점도 값은 500 U/mL 미만에서, 보통 7 내지 10 mPa-s 정도였다. 1주일 동안 40℃에서 저장시, 모든 샘플의 점도는 증가했다. pH 5.9에서, 가능하게는 열 유도 응집으로 인해 모든 샘플은 겔화되었다. 나머지 제형의 경우, 점도는 어느 정도 증가했다. 몇몇 경우, 이들 값은 30 mPa-s를 초과했다. 점도 증가는 40℃보다 25℃ 저장시에 덜했다. pH 6.9에서 상기 샘플에 대한, 임의의 변화가 있더라도, 적은 변화가 있었는데, 이는 pH 6.9가 장기간 저장 안정성에 더 유리할 수 있음을 의미한다.
Figure pat00002
표 2: t0 및 40℃에서 저장 1주 후(t1) 점도. 점도는 mPa-s로 보고하였다.
특히, pH 6.9에서, 시트레이트 제형은 포스페이트에 대한 것보다 낮은 점도 값을 가졌지만, pH 7.9에서, 포스페이트 완충제는 트리스 완충제보다 낮은 점도를 나타냈다. 고 점도는 소정의 시간 내에 특정 부피의 약물을 전달하는 데 더 큰 힘이 필요함을 나타낸다.
RP HPLC에 의한 순도는 초기에 pH 6.9 이상에서 상기 제형에 대해 거의 86 내지 87%였다(표 3). 초기 수준은 pH 5.9에서 더 낮았는데, 이는 단지 샘플을 제조하는 과정 중에 일부 분해가 이미 발생했음을 암시한다. 40℃에서 1주일 동안 저장시, pH 5.9 샘플은 겔화되었고, RP HPLC에 의한 분석은 불가능했다. 모든 다른 샘플의 경우, % 순도는 본질적으로 변화가 없었으며, 이는 이들 조건 하에서, 있더라도, 적은 화학적 분해가 저장동안 발생했음을 나타낸다.
Figure pat00003
표 3: 25℃(t2) 또는 40℃(t1)에서 저장시 RP HPLC에 의한 퍼센트 순도
25℃에서 2주간 저장된 샘플의 경우, t1에서 보였던 것과 비교할 수 있는, 작은 손실이 있었다. 또한, RP HPLC 데이터는 화학적 분해로 인해 작은 손실이 있음을 나타낸다. 높은 pH는 분해 속도를 낮추는 것으로 보이고, 완충제 조성물에 일부 민감할 수 있다.
C1 INH의 화학적 안정성은 저장시 변하지 않는 것 같지만, SEC에 나타난 바와 같이 일부 물리적 불안정성이 관찰되었다(표 4). C1 INH 혼합물에 다른 단백질의 존재는 t0에서 약 67%의 전체 "순도"로 이어진다. 1주일 동안(t1) 40℃에서 저장시, 샘플의 전체 단량체 함량은 pH 6.9 이상의 샘플의 경우 54 내지 56%로 감소하였다. 2개의 상이한 pH 조건, 상이한 완충제 및 2개의 단백질 농도 간에는 차이가 거의 없었다. 더 높은 저장 온도에서도 그러했듯이, 25℃에서 2주간 저장시(t2), pH 5.9 샘플은 겔화되지 않았다. 그러나, 특히 히스티딘의 경우에는 상당히 높은 분해가 있었다. 이들의 경우 pH 6.9 또는 7.9에서, SEC로 측정된 손실은 약 2% 정도였고, 이는 상기 시간의 절반 동안 더 높은 온도에서 10 내지 12% 손실과 비교되었다.
Figure pat00004
표 4: 25℃(t2)및 40℃(t1)에서 저장시 SEC에 의한 단량체 함량
데이터는 분해 속도가 25℃에서보다 4℃에서 약 13배 내지 35배 더 느릴 것으로 나타났다. 더 높은 추정치는 아레니우스(Arrhenius) 플롯을 사용하여 얻는다. 더 낮은 추정치는 온도를 5℃로 감소시키면서 평균 손실을 결정하고 4℃의 저장 온도로 외삽시켜 얻는다. 현재의 데이터를 지표로 사용하면, 냉장 온도에서 2년 후 약 3 내지 10% 손실이 예상된다. 다른 말로 하면, 액체 제형은 이러한 데이터에 기초하여 매우 안정적인 것으로 보인다. 또한, 분해 속도는 400 U/mL 내지 500 U/mL의 샘플들 간에 대략적으로 비교가능 하였고, 이는 더 높은 농도의 제형으로 발전시키는 것도 마찬가지로 가능함을 암시한다.
분해 속도는 pH 5.9에서 훨씬 더 빨랐으며, 이는 40℃에서 겔화로 이어졌고 25℃에서 더 큰 손실을 낳았다. 따라서, 추가의 pH/완충제 스크리닝은 pH 6.5 내지 8.0 범위에 맞춰질 것이다. 점도 및 가능하게는 또한 저장성에 대한 완충 효과는 분명하다.
본 연구는 최대 500 U/mL 농도에서 C1 INH를 제조하는 데 용해도 한계는 없음을 입증하였다. 일단 농도가 400 내지 500 U/mL 범위에 도달하면 점도는 증가하지만(트리스보다는 포스페이트가, 포스페이트보다는 시트레이트가 더 나은 완충제 의존적임), 이들은 관리가능하고 표준 주사기 시스템에 대해 주입에 의한 용이한 전달을 여전히 가능하게 한다. 일반적으로, C1 INH는 RP HPLC에 의해 결정되는 바와 같이, 화학적 분해에 대해 비교적 안정하다.
본 발명의 특정의 바람직한 실시양태를 상기에서 기재하고 구체적으로 예시하였지만, 본 발명이 이러한 실시양태들로 한정되는 것은 아니다. 본 발명에 대한 다양한 변형이 다음의 특허청구범위에 개시된 바와 같은 본 발명의 범주 및 사상을 벗어나지 않고 이루어질 수 있다.
SEQUENCE LISTING <110> Gallagher, Cynthia Ruddy, Steven Manning, Mark <120> C1-Inh Compositions and Methods for the Prevention and Treatment of Disorders Associated with C1 Esterase Inhibitor Deficiency <130> 1282-P05732WO00 <140> PCT/US14/30309 <141> 2014-03-17 <150> PCT/US2014/030309 <151> 2014-03-17 <150> 61/791,399 <151> 2013-03-15 <160> 1 <170> FastSEQ for Windows Version 4.0 <210> 1 <211> 500 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Met Ala Ser Arg Leu Thr Leu Leu Thr Leu Leu Leu Leu Leu Leu Ala 1 5 10 15 Gly Asp Arg Ala Ser Ser Asn Pro Asn Ala Thr Ser Ser Ser Ser Gln 20 25 30 Asp Pro Glu Ser Leu Gln Asp Arg Gly Glu Gly Lys Val Ala Thr Thr 35 40 45 Val Ile Ser Lys Met Leu Phe Val Glu Pro Ile Leu Glu Val Ser Ser 50 55 60 Leu Pro Thr Thr Asn Ser Thr Thr Asn Ser Ala Thr Lys Ile Thr Ala 65 70 75 80 Asn Thr Thr Asp Glu Pro Thr Thr Gln Pro Thr Thr Glu Pro Thr Thr 85 90 95 Gln Pro Thr Ile Gln Pro Thr Gln Pro Thr Thr Gln Leu Pro Thr Asp 100 105 110 Ser Pro Thr Gln Pro Thr Thr Gly Ser Phe Cys Pro Gly Pro Val Thr 115 120 125 Leu Cys Ser Asp Leu Glu Ser His Ser Thr Glu Ala Val Leu Gly Asp 130 135 140 Ala Leu Val Asp Phe Ser Leu Lys Leu Tyr His Ala Phe Ser Ala Met 145 150 155 160 Lys Lys Val Glu Thr Asn Met Ala Phe Ser Pro Phe Ser Ile Ala Ser 165 170 175 Leu Leu Thr Gln Val Leu Leu Gly Ala Gly Glu Asn Thr Lys Thr Asn 180 185 190 Leu Glu Ser Ile Leu Ser Tyr Pro Lys Asp Phe Thr Cys Val His Gln 195 200 205 Ala Leu Lys Gly Phe Thr Thr Lys Gly Val Thr Ser Val Ser Gln Ile 210 215 220 Phe His Ser Pro Asp Leu Ala Ile Arg Asp Thr Phe Val Asn Ala Ser 225 230 235 240 Arg Thr Leu Tyr Ser Ser Ser Pro Arg Val Leu Ser Asn Asn Ser Asp 245 250 255 Ala Asn Leu Glu Leu Ile Asn Thr Trp Val Ala Lys Asn Thr Asn Asn 260 265 270 Lys Ile Ser Arg Leu Leu Asp Ser Leu Pro Ser Asp Thr Arg Leu Val 275 280 285 Leu Leu Asn Ala Ile Tyr Leu Ser Ala Lys Trp Lys Thr Thr Phe Asp 290 295 300 Pro Lys Lys Thr Arg Met Glu Pro Phe His Phe Lys Asn Ser Val Ile 305 310 315 320 Lys Val Pro Met Met Asn Ser Lys Lys Tyr Pro Val Ala His Phe Ile 325 330 335 Asp Gln Thr Leu Lys Ala Lys Val Gly Gln Leu Gln Leu Ser His Asn 340 345 350 Leu Ser Leu Val Ile Leu Val Pro Gln Asn Leu Lys His Arg Leu Glu 355 360 365 Asp Met Glu Gln Ala Leu Ser Pro Ser Val Phe Lys Ala Ile Met Glu 370 375 380 Lys Leu Glu Met Ser Lys Phe Gln Pro Thr Leu Leu Thr Leu Pro Arg 385 390 395 400 Ile Lys Val Thr Thr Ser Gln Asp Met Leu Ser Ile Met Glu Lys Leu 405 410 415 Glu Phe Phe Asp Phe Ser Tyr Asp Leu Asn Leu Cys Gly Leu Thr Glu 420 425 430 Asp Pro Asp Leu Gln Val Ser Ala Met Gln His Gln Thr Val Leu Glu 435 440 445 Leu Thr Glu Thr Gly Val Glu Ala Ala Ala Ala Ser Ala Ile Ser Val 450 455 460 Ala Arg Thr Leu Leu Val Phe Glu Val Gln Gln Pro Phe Leu Phe Val 465 470 475 480 Leu Trp Asp Gln Gln His Lys Phe Pro Val Phe Met Gly Arg Val Tyr 485 490 495 Asp Pro Arg Ala 500

Claims (14)

  1. C1 에스터라제 억제제를 필요로 하는 개체 내의 C1 에스터라제 억제제의 결핍과 관련된 장애를 치료, 억제 또는 예방하는 방법으로서,
    상기 방법이 하나 이상의 C1 에스터라제 억제제를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하되, 상기 C1 에스터라제 억제제가 약 400 U/mL 이상으로 존재하는, 방법.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 조성물이 피하 투여되는, 방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 조성물이 정맥내 투여되는, 방법.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 장애가 유전성 혈관부종(hereditary angioedema)인, 방법.
  5. 제 1 항에 있어서, 상기 C1 에스터라제 억제제가 인간 C1 에스터라제 억제제인, 방법.
  6. 제 5 항에 있어서, 상기 인간 C1 에스터라제 억제제가 혈장으로부터 정제된 것인, 방법.
  7. 제 3 항에 있어서, 상기 조성물이 시트레이트를 포함하는, 방법.
  8. 제 2 항에 있어서, 상기 조성물이 포스페이트를 포함하는, 방법.
  9. 제 1 항에 있어서, 상기 조성물이 약 6.5 초과의 pH를 갖는, 방법.
  10. 하나 이상의 C1 에스터라제 억제제를 약 400 U/mL 이상으로 포함하는 조성물.
  11. 제 10 항에 있어서, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 추가로 포함하는 조성물.
  12. 제 10 항의 조성물을 하나 이상 포함하는 키트(kit).
  13. 제 12 항에 있어서, 하나 이상의 주사기 및/또는 재구성 완충제를 추가로 포함하는 키트.
  14. 제 13 항에 있어서, 상기 주사기가 상기 조성물과 함께 사전-주입된 (pre-loaded) 것인, 키트.
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