CN107257683A - C1酯酶抑制剂的药物制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及包含C1酯酶抑制剂(“C1‑INH”)的药物制剂，其表现出长期贮存的较高的稳定性和减小的运动粘度，用于在治疗或预防与激肽形成相关的病症中的改进的用途。

Description

C1酯酶抑制剂的药物制剂
发明领域
本发明涉及药物制剂，所述药物制剂包含C1酯酶抑制剂(“C1-INH”)，表现出对于延长贮存较高的稳定性和减小的运动粘度，用于在治疗或预防与激肽形成相关的病症中的改进的用途。
背景
C1-INH，一种分子量为104kDa的血浆糖蛋白，属于丝氨酸蛋白酶抑制剂(丝氨酸蛋白酶抑制蛋白(serpins))的蛋白质家族，其通过抑制丝氨酸蛋白酶的催化活性来调节丝氨酸蛋白酶的活性(Bock SC等人，Biochemistry 1986,25:4292-4301)。C1-INH通过抑制激活的丝氨酸蛋白酶C1s和C1r来抑制补体系统的经典途径。此外，由于C1-INH抑制激活的丝氨酸蛋白酶因子XIIa(FXIIa)、因子XIa(FXIa)和血浆激肽释放酶的能力，其是接触激活系统的主要抑制剂(Davis AE,Clin.Immunol.2005,114:3-9；Caliezi C等，Pharmacol.Rev.2000,52:91-112)。C1-INH的缺乏导致遗传性血管性水肿(HAE)的临床表现，其特征在于皮下或粘膜下组织诸如皮肤、喉或内脏器官中的急性血管性水肿的发病(Longhurst H等人，Lancet 2012,379:474-481)，所述发病持续1至7天并且以无规律的间隔发生。C1-INH血浆含量或其功能活性(通常称为功能性C1-INH的缺陷)上的异常由C1-INH基因中的各种大的和小的突变引起(参见上文)(Karnaukhova E,J.Hematol.Thromb.Dis.,2013,1-7)。
通常存在两种类型的遗传性C1-INH缺陷。更普遍的I型HAE的特征在于在循环中C1-INH的低含量(低于正常的35％)和低抑制活性。II型HAE与低功能活性的C1-INH的正常或升高的抗原水平相关。最近，具有正常C1-INH的HAE(也称为III型HAE)已经被描述在两个子类别中：(1)由于因子XII基因中的突变而导致的HAE，因此增加的因子XII的活性导致高缓激肽产生，和(2)遗传因素不明的HAE。通过施用C1-INH可以有效治疗HAE发病(LonghurstH等人，Lancet 2012,379:474-481；Bork K,Allergy Asthma Clin.Immunol.2010,6:15)。此外，已显示当预防性给予时，C1-INH的施用可预防患者的水肿形成。C1-INH目前例如以(CSL Behring)、(Sanquin)、(Shire)、(由Pharming生产的重组C1抑制剂)市售。由于其对补体和接触激活系统的抑制作用，C1-INH取代恢复正常的稳态功能，并抑制血管活性肽诸如缓激肽的过度形成，其介导血管性水肿的形成。
据报道，C1-INH在脑缺血-再灌注啮齿动物模型中减少缺血-再灌注损伤(DeSimoni等人，J Cereb Blood Flow Metab.2003,23:232-9；Akita等，2003,Neurosurgery52:395-400)。
用于治疗C1-INH缺乏症的商购可得的C1-INH组合物迄今为止均为大体积制剂，即这些制剂需要通过静脉内注射施用。鉴于已显示当预防性给药时，C1-INH能预防遗传性血管性水肿患者的水肿形成(Cicardi M等人,Expert Opin.Pharmacother.2007；8:3173-3181)的事实，存在对可由受影响患者以规则间隔容易地自我给药的制剂的需要。
HAE的长期预防旨在防止血管性水肿发病或使其数量和严重程度降至最低程度。然而，目前可用于长期预防的药物在很多情况下不是最佳的。需要多次日剂量的口服抗纤维蛋白溶解药相对无效，并且经常伴有显著的副作用。合成代谢雄激素方便服用，通常在<200mg/天的剂量下有效，但可与严重副作用的重大风险相关。目前可用的C1-INH制剂需要静脉内通路，对患者、医疗保健提供者或两者都产生了负担。静脉内通路的维持要求许多患者植入静脉注射端口，这与感染和血栓形成的风险增加相关。功能性C1-INH的血浆水平在静脉内施用治疗剂量的C1-INH浓缩物后迅速下降，3天内接近基线水平。
当制备蛋白质治疗剂诸如C1-INH时，监管当局强烈建议治疗性蛋白质产品的制造商尽可能地最小化蛋白质多聚化和聚集。此外，为了此类治疗剂的延长贮存，蛋白质治疗剂增加的稳定性是高度期望的。增加蛋白质稳定性的条件也是防止高分子量组分(HMWC)的变性和形成的最佳条件，通过多聚化和聚集，特别是治疗性蛋白质的多聚化和聚集。
因此，在产品开发中高度期望尽可能早地开发出最小化HMWC形成的策略。这可通过例如使用适当的细胞基质，选择最小化HMWC形成的制备条件，采用可能的最大程度地除去HMWC的纯化方案，选择容纳系统，其最小化蛋白质的HMWC形成，尤其是选择在贮存期间最小化HMWC形成、降解和变性的制剂来实现。
因此，制剂组分主要基于它们保留通过防止由于可能导致HMWC形成的疏水相互作用的变性以及通过防止化学降解包括平截、氧化和脱酰胺的治疗性蛋白质的天然构象的能力来选择(Cleland等，Crit.Rev.Ther.Drug Carrier Syst.1993,10(4):307-377；Shire等，J.Pharm.Sci.2004,93(6):1390-1402；Wakankar和Borchardt,J.Pharm.Sci.2006,95(11):2321-2336)。
由蛋白质HMWC诱导的免疫应答的潜在临床后果可取决于HMWC中的天然表位的丧失或保存：(a)由人受试者产生的针对含HMWC的天然蛋白的一些抗体可与单体蛋白以及HMWC结合，并且可抑制或中和产物活性；(b)针对变性/降解的并从而聚集的蛋白质的其它抗体独特地结合HMWC材料，而不与天然蛋白质单体结合(治疗性蛋白质产品的工业免疫原性评估指南，美国卫生和公众服务部，食品和药品管理局，药物评估和研究中心(CDER)，生物制品评估和研究中心(CBER)，2014年8月)。
在临床开发期间停止Viropharma(现为：Shire)对皮下施用的含C1-INH(333IU/mL)和透明质酸酶(rHuPH20)的浓缩物的开发：特别是临床试验的几乎所有参与者在注射部位遭受不良事件折磨。
WO 2014/145519公开了具有约400或500U/mL C1-INH的C1-INH组合物。建议不要使用柠檬酸盐或柠檬酸作为皮下施用的缓冲物质。所公开的制剂仅含有低浓度的特定缓冲物质，未添加其它赋形剂。所有公开的C1-INH制剂在t0时具有约67％的单体含量的相对低的总纯度。虽然初始粘度水平在通常设置用于可注射产品的限度内，但需要具有甚至更好的粘度的产品。关于稳定性，WO 2014/145519仅公开了在40℃下一周后和25℃下两周后的数据，即没有显示长期稳定性数据，因此未证实长期稳定性。在本发明中已经发现，在WO2014/145519中公开的C1-INH制剂的长期稳定性可得到显著改善。
总之，存在对具有已证明的长期贮存稳定性的C1-INH制剂的需要，所述制剂，由于不太容易形成HMWC以及变性和降解，不会引起严重的药物相关不良事件，在注射部位仅引起可接受的治疗突发性不良事件，并具有低粘度。此外，急需以小体积高浓度容易地施用的制剂。另外，希望这样的制剂可用于患有遗传性血管性水肿的患者的预防性治疗以及急性治疗。
概述
本发明提供了包含高浓度的C1-INH并且具有增加的C1-INH稳定性的小体积制剂，这使得所述制剂非常适合于延长贮存。此外，所述制剂表现出减小的粘度，这简化了此类化合物的皮下和静脉内应用，特别地因为所述制剂可由患者自身施用。
本发明还涉及此类制剂在与激肽形成相关的疾病中的急性和/或预防性治疗中的应用。
具体地，本发明涉及稳定的药物制剂，其包含
(a)浓度为约400IU/mL-2000IU/mL的C1-INH；和
(b)具有20-120mOsm/L的计算同渗浓度的柠檬酸钠或具有60-120mOsm/L的计算同渗浓度的磷酸二氢钠/磷酸氢二钠；和
(c)除(b)中的物质外的一种或多种生理上可接受的盐，其具有150-600mOsm/L的计算同渗浓度；或
一种或多种氨基酸，其选自甘氨酸和/或一种或多种碱性L-氨基酸和/或一种或多种酸性L-氨基酸或其一种/多种盐，其具有50-500mOsm/L的计算同渗浓度；或
除(b)中的物质外的一种或多种生理上可接受的盐，以及一种或多种氨基酸，其选自甘氨酸和/或一种或多种碱性L-氨基酸和/或一种或多种酸性L-氨基酸和/或其一种/多种盐，该氨基酸具有80-740mOsm/L的计算同渗浓度；其中制剂的总体的计算同渗浓度为170-800mOsm/L。
在各种实施方案中，上述制剂的生理上可接受的盐是生理上可接受的钠盐，优选选自氯化钠、EDTA二钠、乙酸钠、琥珀酸钠和硫酸钠。
在各种实施方案中，碱性L-氨基酸是精氨酸、赖氨酸和/或组氨酸或其一种/多种盐，优选盐酸盐。
在各种实施方案中，酸性L-氨基酸是L-谷氨酸和/或L-天冬氨酸或其一种/多种盐，优选钠盐。
在各种实施方案中，上文提及的药物制剂的pH为约6.7至约7.5。
在一些实施方案中，药物制剂包含
(a)约400-625IU/mL C1-INH；
(b)约20-120mOsm/L柠檬酸钠；
(c)约50-300mOsm/L甘氨酸；和
(d)约190-400mOsm/L氯化钠，
其中所述制剂的总体计算同渗浓度为260-600mOsm/L。
在各种实施方案中，上述制剂中通过DSF测量的C1-INH的熔解温度为约55℃或更高，优选约55-60℃。
在各种实施方案中，上述制剂还可包含
(a)去垢剂，其选自PS80(聚山梨酯80)和PS20(聚山梨酯20)；和/或
(b)防腐剂和/或抗氧化剂，其选自苄醇、甲酚、苯酚、甲硫氨酸和谷胱甘肽。
在各种实施方案中，C1-INH是人C1-INH。在优选实施方案中，人C1-INH来源于人血浆。
在各种实施方案中，上文提及的制剂包含至少1,200IU、至少1,500IU或至少1,800IU/成品剂型的C1-INH的绝对量。
在各种实施方案中，上述制剂
(a)可通过用合适的液体重构冻干粉末而获得，或
(b)作为液体制剂提供。
在所有上述参考实施方案中，制剂可通过皮下施用或通过静脉内施用来进行施用，由此任选地所述制剂可由患者自我施用。
在各种实施方案中，制剂的运动粘度低于10mm2/s，低于8mm2/s，低于6mm2/s或低于5mm2/s。
在各种实施方案中，根据本发明的制剂包含少于10％的高分子量组分(HMWC)，少于8％的HMWC，少于5％的HMWC或少于3％的HMWC。
本发明的另一方面涉及用于以下方面的药物制剂：
-在与激肽形成相关的病症，特别是遗传性血管性水肿(HAE)，优选HAE I型、HAEII型或HAE III型、继发性脑水肿、中枢神经系统水肿、低血压休克或在将血液与人造表面接触期间或之后的水肿的急性和/或预防性治疗中；
-在与缺血-再灌注损伤(IRI)相关的病症的急性和/或预防性治疗中，特别地其中IRI是由手术干预，特别是血管手术、心脏手术、神经手术、创伤手术、癌症手术、矫形手术、移植、微创手术或插入到用于递送药理活性物质的装置或用于机械去除完全或部分阻碍物的装置；
-在视网膜病变的急性和/或预防性治疗中；或
-在防止患者中移植组织的排斥中。
本发明的另一方面涉及试剂盒，其包含作为冻干粉末的本发明的药物制剂和用于重构的各自体积的合适液体。本发明的另一方面涉及试剂盒，其包含本发明的药物制剂和至少一个注射器和/或一只针。另一方面是指预先填充本发明的液体药物制剂的注射器。
详述
定义
根据本发明，术语“C1酯酶抑制剂”或“C1抑制剂”(“C1-INH”)是指蛋白质或其片段，所述蛋白质或其片段用作丝氨酸蛋白酶抑制剂，并且抑制与补体系统相关的蛋白酶优选蛋白酶C1r和C1s以及MASP-1和MASP-2、与激肽释放酶-激肽系统相关的蛋白酶优选血浆激肽释放酶和因子XIIa，以及与凝血系统相关的蛋白酶优选因子XIa和因子XIIa。另外，C1-INH可用作减少选择素介导的白细胞对内皮细胞的粘附的抗炎分子。如本文所用的C1-INH可以是天然丝氨酸蛋白酶抑制剂或其活性片段，或其可包含重组肽、合成肽、肽模拟物或肽片段，其提供类似功能性质，诸如蛋白酶C1r和C1s，和/或MASP-1和MASP-2，和/或血浆激肽释放酶，和/或因子XIIa和/或因子XIa的抑制。术语C1-INH还包括与C1-INH具有相同或类似功能的所有天然存在的等位基因、剪接变体和同种型。关于C1-INH的结构和功能的进一步披露，参见US 4,915,945、US 5,939,389、US 6,248,365、US 7,053,176和WO 2007/073186。
C1-INH的一个“单位”(“U”)等于健康供体的1mL新鲜含柠檬酸盐血浆中的C1-INH活性。C1-INH也可以以“国际单位”(“IU”)来确定。这些单位基于对于C1-INH浓缩物(08/256)的目前世界卫生组织(WHO)标准，其在国际合作研究中使用正常的局部人血浆池校准。一般来说，U和IU是等价的。
本文所用的术语“遗传性血管性水肿”(“HAE”)涉及由在循环中C1-INH的低含量和低抑制活性(HAE I型)引起的或因具有低功能活性的C1-INH的正常或升高的抗原水平的存在(HAE II型)而引起的血管性水肿。本文所用的术语“HAE”还涵盖具有正常C1-INH的HAE(也称为HAE III型)，其最近在以下两个子类别中描述：(1)由于因子XII基因中的突变以及因此导致缓激肽的高产生的因子XII的增加活性而引起的HAE，和(2)遗传因素不明的HAE。在患有遗传性血管性水肿的患者中，水肿发病可以以各种时间间隔发生，包括每日、每周、每月或甚至每年一次。此外，还有其中不发生水肿的受影响患者。
本文所用的术语“血管性水肿”(“水肿”)涉及组织的肿胀，例如皮肤或粘膜的肿胀。肿胀可发生在例如脸部、手或足或生殖器上。此外，肿胀可发生在胃肠道或呼吸道中。其它器官也可受到影响。肿胀通常持续一到三天。然而，缓解可在数小时后发生，或在数周后才发生。
术语“缺血-再灌注损伤”(“IRI”)是由缺血或缺氧后将血液返回至组织中(“再灌注”)引起的损伤。对组织的直接损伤是由于血液流动的中断引起的，主要归因于对活组织的氧合损失，如果不逆转，最终导致梗塞。然而，如果损伤被逆转，则缺血组织的再灌注可相反地引起进一步的“间接”损害。长时间缺血后，单独缺氧导致的“直接”损伤是主要机制。对于较短持续时间的缺血，“间接”再灌注介导的损伤对造成的损害贡献越来越大。
本文所用的术语“视网膜病变”涉及眼睛的急性或持久性损伤。视网膜病变可由糖尿病(导致糖尿病性视网膜病变)、动脉高血压(导致高血压性视网膜病变)、新生儿早产(导致早产儿视网膜病变)、对电离辐射的暴露(辐射性视网膜病变)、直接阳光暴露(日光性视网膜病变)、镰刀形细胞病、视网膜血管疾病诸如视网膜静脉或动脉闭塞、创伤，尤其是针对头部的，以及其它疾病或病况引起的。许多类型的视网膜病变是增殖性的，最常见地由新生血管形成或血管的过度生长导致。血管生成、新血管的芽生是特征前兆，其可导致失明或严重视力丧失，特别是如果黄斑变得受影响。在极少数情况下，视网膜病变是由遗传性疾病引起的。
本文所用的术语“急性治疗”或“治疗”涉及显示急性症状的患者的治疗。急性治疗可从症状出现直至症状完全缓解进行。急性治疗可以进行一次或数次，直到达到期望的治疗效果。
本文所用的术语“预防性治疗”或“预防”或“防止”涉及患者的治疗以防止症状的出现。预防性治疗可以以数日、数周或数月的规律间隔进行。预防性治疗也可以偶尔进行。
术语“约”表示在特定值的可接受的误差范围内，其部分地取决于测量系统的限制。
本文所用的术语“HMWC”或“高分子量组分”是指任何自我缔合的，即多聚化或聚集的蛋白质种类，特别是C1-INH的蛋白质种类，其中单体被定义为最小的功能亚单位。基于以下五个特征对HMWC进一步分类：大小、可逆性/解离、构象、化学修饰和形态学(Narhi等，J.Pharm.Sci.2012,101(2):493-498)。
半个多世纪以来已认识到HMWC特别是多聚体和聚集体引发针对治疗性蛋白质产品的免疫应答的潜力(Gamble,Int.Arch.Allergy Appl.Immunol.1966,30(5):446-455)。蛋白质HMWC可以引发或增强免疫应答的基本机制包括，除其它以外，以下方面：B细胞受体的广泛交联，引起高效的B细胞活化(Dintzis等人，J.Immunol.1989,143(4):1239-1244；Bachmann等人，Science 1993,262(5138):1448-1451)；增强抗原摄取、加工和呈现；并触发免疫刺激危险信号(Seong和Matzinger，Nat.Rev.Immunol.2004,4(6):469-478)。此类机制可增强T细胞帮助的募集反应，其为产生高亲和力、同种型转换的IgG抗体所需，由此抗体应答最通常地与产物有效性的中和有关(Bachmann和Zinkernagel，Annu.Rev.Immunol.1997,15:235-70)。
术语药物的“成品剂型(FDF)”是一种药物的剂型，其已经历生产的所有阶段，包括在其最终容器中包装和贴标。
本发明的术语“生理上可接受的盐”是指制剂中的盐，其主要用于治疗人的医学病况，特别是治疗或预防与激肽形成有关的疾病。另外，生理上可接受的盐是指可溶的离子物质，即在液体中，优选含水状态下，生理上可接受的盐将以其溶解的阳离子和阴离子的形式存在，并且在对人体施用后不会引起严重的不良副事件。在这个意义上，制剂或其成品剂型与其它赋形剂一起适于生理学实践。
术语“渗透浓度”或“同渗浓度”是溶质浓度的量度，定义为每升(L)溶液的溶质的渗透压摩尔(Osm)数(osmol/L或Osm/L)。同渗浓度测量每单位体积溶液中溶质颗粒的渗透压摩尔数，而摩尔浓度测量每单位体积溶液中溶质的摩尔数。
同渗浓度可以例如通过本领域技术人员已知的方法测量冰点降低来测量。例如，在欧洲药典2.2.35和美国药典第785章中描述了通过凝固点降低测量溶液的同渗浓度的方法。例如，对于水，向1千克水中添加的1Osmol的溶质使冰点降低1.86℃。
渗透压的理论计算是本领域技术人员所公知的。简言之，计算溶液的每种组分的产品渗透系数f、其中分子在水中离解的颗粒数n以及该组分的摩尔浓度，并将所有组分的结果相加。因此，可如下计算溶液的同渗浓度(以Osm/L表示)：
Osm/L＝∑finiCi
指数表示特定组分的身份，诸如盐离子；
f是该特定组分的渗透系数；
n是其中该特定组分的分子在水中离解的颗粒数；
C是该特定组分的摩尔浓度。
摩尔浓度具有轻微的温度依赖性；为了本目的，其是指在大气压下，在2-35℃，优选10-30℃，更优选25℃下的浓度。
在要求保护的注射用组合物通常使用的浓度下，假定每种特定组分的渗透系数为1，给出了用于计算溶液的同渗浓度的足够近似值。例如，氯化钠是在水中离解成两个粒子的特定组分；氯化钠的摩尔渗透压是其摩尔浓度的两倍。磷酸二氢钠/磷酸氢二钠在适用的pH范围内大致为两种组分的等摩尔混合物，使得其在水中分别离解成两个或三个粒子；磷酸盐的同渗浓度是其摩尔浓度的2.5倍。如本文中所用，要求保护的制剂中的C1-INH的摩尔浓度极低，并且可以在计算同渗浓度时被忽略。
众所周知，在测量的同渗浓度与计算同渗浓度之间可能存在偏差。特别是在其中存在高度带电荷的蛋白质诸如C1-INH的溶液中，由于Donan电位的缘故，该蛋白质可能对所测量的同渗浓度具有很强的影响。因此，本发明的术语“同渗浓度”或“计算同渗浓度”是指计算的同渗浓度。
术语“DSF”是指“差示扫描荧光测定法”，其是热移位测定法或热变性测定法，所述方法测量靶蛋白的稳定性和在配体与蛋白质结合后蛋白质的熔解温度的随后增加。低分子量配体的结合可增加蛋白质的热稳定性。通过在荧光染料如Sypro Orange存在的情况下进行热变性曲线来测量该稳定性变化。当蛋白质展开时，暴露的疏水表面结合染料，导致荧光增加。通过逐渐升高温度来展开蛋白质并测量每个点处的荧光，获得稳定性曲线及其中点值(熔解温度mt)。换句话说，在荧光染料存在的情况下，DSF监测蛋白质的热展开，并且通过该染料的荧光的增加测量蛋白质展开时的温度，所述染料对暴露为蛋白质展开部分的蛋白质的疏水部分具有亲和力。根据蛋白质稳定性的提高，熔解温度的差异可用于评定缓冲条件、添加剂的等级。
熔解温度(mt)由展开的吉布斯(Gibb)自由能(ΔGu)定义。温度升高导致折叠的蛋白质的部分减少和ΔGu减少。ΔGu在折叠和未折叠蛋白质比例相等的状态下等于零。相应的温度是蛋白质的熔解温度。因此，熔解温度是评估蛋白质的热稳定性的量度。与现有技术的C1-INH制剂相比，本发明的制剂提供了熔解温度的升高，如可在表2-3中看到的。此类制剂的较高的稳定性使得它们更适合于更长的C1-INH贮存。
术语“WFI”是指“注射用水”。该水意在用于制备用于胃肠外施用的药物，其溶剂是水。可选地，其是指用于溶解或稀释用于肠胃外施用的物质或制备物的水。其通过蒸馏或纯化方法纯化，所述纯化方法在去除化学品和微生物中等同于或优于蒸馏。
运动粘度(m2/s)是动力学粘度[Pa*s＝kg/m·s]与流体密度[kg/m3]之比。
本发明的术语“柠檬酸钠”或“柠檬酸钠盐”或“柠檬酸三钠盐”是指柠檬酸三钠，即Na3C(OH)(COO-)(CH2COO-)2。
C1酯酶抑制剂
在本发明的某些实施方案中，C1-INH是血浆来源的或重组的C1-INH。在另外的实施方案中，所述抑制剂与天然存在的人蛋白质或其变体相同。在其它实施方案中，所述抑制剂是人C1-INH。在其它实施方案中，所述抑制剂是人C1-INH蛋白的重组类似物。
根据本发明，可修饰C1-INH以提高其生物利用度和/或半衰期，以提高其功效和/或降低其潜在的副作用。可在重组合成期间或以其它方式引入修饰。此类修饰的实例是C1-INH的糖基化、聚乙二醇化和羟乙基淀粉化或所述C1-INH的白蛋白融合物。在一些实施方案中，C1-INH包含C1-INH与白蛋白特别是人白蛋白之间的融合构建体。在一些实施方案中，白蛋白是重组蛋白质。在某些实施方案中，C1-INH与白蛋白蛋白质直接连接或通过接头多肽连接。关于蛋白质的糖基化和白蛋白融合的进一步公开，参见WO 01/79271。
C1-INH的制备
为了本发明的目的，可根据本领域技术人员已知的方法制备C1-INH。例如，可通过从几个供体收集血浆来制备血浆来源的C1-INH。血浆的供体应该是如本领域所定义的健康的。优选地，将数个(1000个或更多)健康供体的血浆混合并任选进行进一步处理。在US4,915,945中公开了用于制备用于治疗目的的C1-INH的示例性方法。可选地，在其它实施方案中，使用本领域已知的技术可从天然组织来源收集和浓缩C1-INH。重组C1-INH可通过已知方法来制备。
在某些实施方案中，C1-INH来源于人血浆。在另外的实施方案中，通过重组表达制备C1-INH。
包含C1-INH的商购可得产品是例如血浆来源的(CSL Behring)。根据A.Feussner等(Transfusion 2014,54:2566-73)制备并将其用于治疗遗传性血管性水肿和先天性缺陷。包含C1-INH的替代性商购可得的产品是血浆来源的(Sanquin)、(Shire)和重组(Pharming)。
C1-INH制剂
本发明涉及包含(a)C1-INH的稳定的药物制剂。在具有低粘度的小体积制剂中提供本发明的这些高度浓缩的制剂。所述制剂耐受性良好，适合于静脉内，特别是皮下施用。
所述制剂中的C1-INH的浓度为约400IU/mL至2,000IU/mL，优选约400IU/mL至1,200IU/mL，更优选约400IU/mL至1000IU/mL，更优选约400IU/mL至800IU/mL，更优选约400IU/mL至650IU/mL，最优选约500IU/mL或其间的任何范围。
所述制剂还包含：
(b)具有20-120mOsm/L的计算同渗浓度的柠檬酸钠或具有60-120mOsm/L的计算同渗浓度的磷酸二氢钠/磷酸氢二钠；和
(c)除(b)中的物质外的一种或多种生理上可接受的盐，其具有150-600mOsm/L的计算同渗浓度；或
一种或多种氨基酸，其选自甘氨酸和/或一种或多种碱性L-氨基酸和/或一种或多种酸性L-氨基酸或其盐，其具有50-500mOsm/L的计算同渗浓度；或
除(b)中的物质外的一种或多种生理上可接受的盐；以及一种或多种氨基酸，其选自甘氨酸和/或一种或多种碱性和/或酸性L-氨基酸或其盐，其具有80-740mOsm/L的计算同渗浓度，
其中制剂的总体计算同渗浓度为170-800mOsm/L。
在某些实施方案中，柠檬酸钠的计算同渗浓度为80至120mOsm/L，更优选大于80mOsm/L至120mOsm/L。可选地，在其它某些实施方案中，柠檬酸钠的计算同渗浓度为30至80mOsm/L，更优选40至70mOsm/L。
在其它某些实施方案中，磷酸二氢钠/磷酸氢二钠的计算同渗浓度为60-90mOsm/L。
另外，在某些实施方案中，除(b)中的物质外的一种或多种生理上可接受的盐的计算同渗浓度为170-500mOsm/L，更优选为230-470mOsm/L。在其它某些实施方案中，一种或多种氨基酸的计算同渗浓度为170-500mOsm/L，更优选为230-470mOsm/L。可选地，除(b)中的物质外的一种或多种生理上可接受的盐和一种或多种氨基酸一起的计算同渗浓度为150-600mOsm/L，甚至更优选为230-470mOsm/L。
在其它实施方案中，制剂的总体计算同渗浓度为230-700mOsm/L，更优选为250-600mOsm/L。甚至更优选地，同渗浓度为270-330mOsm/L，最优选为280-330mOsm/L或其间的任何范围。在其它甚至更优选的实施方案中，同渗浓度为400-600mOsm/L，最优选为450-550mOsm/L或其间的任何范围。
在各种实施方案中，生理上可接受的盐是碱金属和/或碱土金属盐。在某些实施方案中，生理上可接受的盐是钠、钾、镁或钙盐，优选钠盐。
在各种实施方案中，生理上可接受的盐的碱可以选自但不限于碳酸盐、硫酸盐、卤化物诸如氯化物，以及含羧基的碱如EDTA、乙酸盐、琥珀酸盐、苹果酸盐、马来酸盐和酒石酸盐。在某些实施方案中，生理上可接受的盐的碱是氯化物、硫酸盐、乙酸盐或琥珀酸盐。
在某些实施方案中，生理上可接受的盐选自NaCl、Na2SO4、醋酸钠和琥珀酸钠。
在某些实施方案中，一种或多种碱性L-氨基酸选自L-精氨酸、L-组氨酸、L-赖氨酸或其盐，优选盐酸盐。在一些实施方案中，一种或多种酸性L-氨基酸选自L-谷氨酸和L-天冬氨酸或其盐，优选其钠盐。
在某些实施方案中，药物制剂仅包含一种类型的氨基酸。
在某些实施方案中，药物制剂不包含组织通透性增强剂，诸如，例如，透明质酸酶。
在各种实施方案中，药物制剂的pH为约6.7至7.5，约6.8至7.4，约6.9至7.3，约7.0至7.2或其间的任何范围。在最优选实施方案中，制剂的pH为约7.0、约7.1或约7.2。
在一些实施方案中，药物制剂包含
(a)约400-625IU/mL C1-INH；
(b)约20-120mOsm/L柠檬酸钠；
(c)约50-300mOsm/L甘氨酸；和
(d)约190-400mOsm/L氯化钠，
其中所述制剂的总体计算同渗浓度为约260-800mOsm/L。
在优选实施方案中，药物制剂包含
(a)约400-625IU/mL C1-INH；
(b)约40-60mOsm/L柠檬酸钠；
(c)约100-200mOsm/L甘氨酸；和
(d)约240-350mOsm/L氯化钠，
其中制剂的总体计算同渗浓度为约380-600mOsm/L。
在更优选实施方案中，药物制剂包含
(a)约450-550IU/mL C1-INH；
(b)约40-60mOsm/L柠檬酸钠；
(c)约100-200mOsm/L甘氨酸；和
(d)约240-350mOsm/L氯化钠，
其中所述制剂的总体计算同渗浓度为380-600mOsm/L。
在甚至更优选的实施方案中，药物制剂包含：
(a)约490-510IU/mL C1-INH；
(b)约40-60mOsm/L柠檬酸钠；
(c)约100-200mOsm/L甘氨酸；和
(d)约240-350mOsm/L氯化钠，
其中所述制剂的总体摩尔计算渗透压浓度为380-600mOsm/L。
在一个实施方案中，除了C1-INH以外，上述制剂在6.9-7.1的pH下还含有约13mM的柠檬酸钠盐、约133mM的甘氨酸和约154mM的NaCl。
在某些实施方案中，药物制剂包含
(a)约400-625IU/mL C1-INH；
(b)约40-120mOsm/L柠檬酸钠；
(c)约200-600mOsm/L硫酸钠，
其中所述制剂的总体计算同渗浓度为约250-720mOsm/L。
在优选实施方案中，药物制剂包含
(a)约400-625IU/mL C1-INH；
(b)约40-80mOsm/L柠檬酸钠；
(c)约200-500mOsm/L硫酸钠，
其中制剂的总体计算同渗浓度为约280-580mOsm/L。
在一些实施方案中，药物制剂包含
(a)约400-625IU/mL C1-INH；
(b)约40-80mOsm/L柠檬酸钠；
(c)约200-310mOsm/L硫酸钠，
其中所述制剂的总的计算摩尔渗透压为约280-350mOsm/L。
在其它实施方案中，药物制剂包含
(a)约400-625IU/mL C1-INH；
(b)约40-80mOsm/L柠檬酸钠；
(c)约400-500mOsm/L硫酸钠，
其中制剂的总体计算同渗浓度为约400-550mOsm/L。
在具体实施方案中，药物制剂在pH 7.0、7.1或7.2下包含具有如表1中公开的浓度的赋形剂。
在各种实施方案中，所公开的制剂中的通过DSF测量的C1-INH的熔解温度为约55℃或更高，约56℃或更高，或约57℃或更高。在某些实施方案中，通过DSF测量的熔解温度为55-60℃，约56-60℃或约57-60℃。通过DSF测量的熔解温度具有约+/-1℃的测量余量。
在另外的实施方案中，所提供的制剂包含一种或多种去垢剂和/或一种或多种防腐剂和/或一种或多种抗氧化剂。
在某些实施方案中，药物制剂可包含PS80(聚山梨酯80)和/或PS20(聚山梨酯20)。在药物制剂中，PS80和/或PS20可以以约0.5-2mg/mL的浓度存在。
在某些实施方案中，防腐剂和/或抗氧化剂选自苄醇、甲酚、苯酚、甲硫氨酸和谷胱甘肽。在药物制剂中，防腐剂和/或抗氧化剂可以以约1-5mM的浓度存在。
所提供的制剂可包含本领域熟知的另外的药物载体和赋形剂(参见例如“Pharmaceutical Formulation Development of Peptides and Proteins”，Frokjaer等，Taylor&Francis 2000或“Handbook of Pharmaceutical Excipients”，第3版，Kibbe等，Pharmaceutical Press 2000)。
在一些实施方案中，C1-INH是人C1-INH。在某些实施方案中，人C1-INH来源于人血浆，或人C1-INH是重组表达的。优选地，C1-INH来源于人血浆。
在一些实施方案中，制剂包含为约1,000IU/FDF、1,200IU/FDF、约1,500IU/FDF、约1,800IU/FDF、约2,100IU/FDF、约2,400IU/FDF、约2,700IU/FDF或约3,000IU/FDF的绝对量或之间的任何绝对量的C1-INH。在优选实施方案中，制剂包含为至少1,200IU/FDF、1,500IU/FDF或至少1,800IU/FDF的绝对量的C1-INH。
在各种实施方案中，以约0.1-10mL/FDF、约1-5mL/FDF或约3mL/FDF或之间的任何体积的体积提供液体药物制剂。在优选实施方案中，以每FDF约3mL、每FDF约4mL或每FDF约6mL的体积将制剂以水溶液形式提供。
在各种实施方案中，如制剂制备后立即测定的制剂的运动粘度低于10mm2/s，优选低于8mm2/s，更优选低于6mm2/s，或甚至更优选低于5mm2/s。制备后立即意指在制备后一天内。运动粘度的测定在+20℃下进行。优选地，例如由Schott-GmbH,Hofheim,Germany使用根据Ubbelohde的毛细管粘度计测量3个样品的运动粘度。为了获得动力学粘度，运动粘度必须与可以假定为约1g/cm3的相应溶液的质量密度相乘(动力学粘度(cP)＝运动粘度(cSt)*密度(kg/m3))。
在各种实施方案中，本发明的药物制剂包含少于10％的HMWC，优选少于8％的HMWC，更优选少于5％的HMWC，甚至更优选少于3％的HMWC，如通过SEC-HPLC立即测定的。制备后立即地意指在制备后一天内。
在某些各种实施方案中，如上所述测定的制剂的运动粘度低于10mm2/s，优选低于8mm2/s，更优选低于6mm2/s，甚至更优选低于5mm2/s，并且制剂包含少于10％，优选少于8％，更优选少于5％，最优选少于3％的HMWC。
在一些实施方案中，提供药物制剂，由此所述制剂
(a)可通过用合适的液体重构冻干粉末而获得，或
(b)作为液体制剂提供。
换句话说，在各种实施方案中，药物制剂的组分存在于适于注射的溶液中，无需任何进一步处理，即制剂以稳定的液体制剂提供。可选地，组分以稳定的冻干粉末提供，并且在于相应体积的合适液体中重构构冻干粉末后达到指定的浓度。适用于重构的液体包括注射用水(WFI)。优选地，适于重构的液体是WFI。
如本文所用的术语“稳定的制剂”、“稳定的冻干粉末”、“稳定的冻干制剂”或“稳定的液体制剂”是指其中在至少2-8℃，优选约25℃下，在一定时期的贮存后观察到C1-INH活性的没增加显著降低的药物制剂。术语“C1-INH活性没显著降低”意指为原始C1-INH活性的至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％的C1-INH活性。术语“C1-INH活性”是指C1-INH蛋白在血浆中的抑制活性，以“IU/mL”表示，并且可以例如通过但不限于显色测定来测量。
在替代实施方案中，如本文所用的术语“稳定的制剂”、“稳定的冻干粉末”、“稳定的冻干制剂”或“稳定的液体制剂”是指其中在至少2-8℃，优选约25℃下，在一定时期的贮存后观察到HMWC形成没显著增加的制剂。术语“HMWC形成没显著增加”意指在某一时间点，例如在1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个、11个、12个、15个、18个、21个或24个月后，至多20％、15％、14％、13％、12％、11％、10％、9％、8％、7％、6％、5％的HMWC，即HMWC的百分数被测定为在该某一时间点上的制剂中的总蛋白质内容物中的HMWC的百分数，该值至多为20％、15％、14％、13％、12％、11％、10％、9％、8％、7％、6％、5％。可以例如通过但不限于SEC HPLC(参见例如实施例3)测量总蛋白质内容物中的HMWC水平。
在替代实施方案中，本文所用的术语“稳定的制剂”、“稳定的冻干粉末”、“稳定的冻干制剂”或“稳定的液体制剂”是指其中在至少2-8℃，优选约25℃下，在一定时期的贮存后观察到片段化的未显著增加的制剂。术语“片段化的未显著增加”是指在某一时间点，例如，在1、2、3、4、5、6、7、8、9、10 11、12、15、18、21或24个月后，至多20％、15％、14％、13％、12％、11％10％、9％、8％、7％、6％、5％的片段，即片段的百分数被测定为在该某一时间点上的总蛋白质内容物的片段的百分数，并且该值为至多20％、15％、14％、13％、12％、11％10％、9％、8％、7％、6％、5％。可以例如通过但不限于SEC HPLC(参见例如实施例3)测量总蛋白质内容物的片段水平。
在替代实施方案中，本文所用的术语“稳定的制剂”、“稳定的冻干粉末”、“稳定的冻干制剂”或“稳定的液体制剂”是指其中通过DSF测量的熔解温度为约55℃或更高、56℃或更高、约57℃或更高。在另外的实施方案中，通过DSF测量的稳定的制剂的熔解温度为约55-60℃、约56-60℃或约57-60℃。通常，由DSF测量的熔解温度具有约+/-1℃的测量差数。
在一系列实施方案中，本文在冻干时提供的制剂在25℃的温度下，稳定一定的时期，即至少1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个、11个、12个、13个、14个、15个、16个、17个、18个、19个、20个、21个、22个、23个、24个、25个、26个、27个、28个、29个、30个、31个、32个、33个、34个、35个、36个、37个、38个、39个、40个、41个、42个、43个、44个、45个、46个、47个、48个或更多个月。在优选实施方案中，冻干制剂将稳定至少6个月(25℃)。在更优选实施方案中，冻干制剂将稳定至少12个月(25℃)。在另一个优选实施方案中，冻干制剂将稳定至少24个月(25℃)。
在另一系列实施方案中，本文提供的液体制剂在2-8℃的温度下稳定一定的时期，即稳定至少1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个、11个、12个、13个、14个、15个、16个、17个、18个、19个、20个、21个、22个、23个、24个、25个、26个、27个、28个、29个、30个、31个、32个、33个、34个、35个、36个、37个、38个、39个、40个、41个、42个、43个、44个、45个、46个、47个、48个或更多个月。在优选实施方案中，液体制剂将稳定至少6个月(2-8℃)。在更优选实施方案中，液体制剂将稳定至少12个月(2-8℃)。在另一个优选实施方案中，液体制剂将稳定至少24个月(2-8℃)。
在另一系列实施方案中，本文提供的液体制剂在25℃的温度下稳定一定的时期，即稳定至少1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个、11个、12个、13个、14个、15个、16个、17个、18个、19个、20个、21个、22个、23个、24个、25个、26个、27个、28个、29个、30个、31个、32个、33个、34个、35个、36个、37个、38个、39个、40个、41个、42个、43个、44个、45个、46个、47个、48个或更多个月。在优选实施方案中，液体制剂将稳定至少6个月(25℃)。在更优选实施方案中，液体制剂将稳定至少12个月(25℃)。
在某些实施方案中，所提供的液体制剂在2-8℃下贮存1个月后保持至少70％，优选至少80％，更优选至少90％，最优选至少95％的C1-INH活性。
在某些实施方案中，所提供的液体制剂在2-8℃下贮存6个月后保持至少70％，优选至少80％，更优选至少90％，最优选至少95％的C1-INH活性。
在某些实施方案中，所提供的液体制剂在2-8℃下贮存12个月后保持至少70％，优选至少80％，更优选至少90％，最优选至少95％的C1-INH活性。
在某些实施方案中，所提供的液体制剂在25℃下贮存1个月后保持至少70％，优选至少80％，更优选至少90％，最优选至少95％的C1-INH活性。
在某些实施方案中，所提供的液体制剂在25℃下贮存6个月后保持至少70％，优选至少80％，更优选至少90％，最优选至少95％的C1-INH活性。
在某些实施方案中，所提供的液体制剂在25℃下贮存12个月后保持至少70％，优选至少80％，更优选至少90％，最优选至少95％的C1-INH活性。
在某些实施方案中，所提供的液体制剂在35℃下贮存1个月后保持至少30％，优选至少40％，更优选至少50％，最优选至少60％的C1-INH活性。
在某些实施方案中，所提供的液体制剂在35℃下贮存6个月后保持至少30％，优选至少40％，更优选至少50％，最优选至少60％的C1-INH活性。
在某些实施方案中，所提供的液体制剂在35℃下贮存12个月后保持至少30％，优选至少40％，更优选至少50％，最优选至少60％的C1-INH活性。
在某些实施方案中，所提供的冻干制剂在25℃贮存6个月后保留至少70％，优选至少80％，更优选至少90％，最优选至少95％的C1-INH活性。
在某些实施方案中，所提供的冻干制剂在25℃保存12个月后保持至少70％，优选至少80％，更优选至少90％，最优选至少95％的C1-INH活性。
在某些实施方案中，所提供的冻干制剂在25℃下贮存24个月后保持至少70％，优选至少80％，更优选至少90％，最优选至少95％的C1-INH活性。
在某些实施方案中，所提供的冻干制剂在25℃下贮存48个月后保持至少70％，优选至少80％，更优选至少90％，最优选至少95％的C1-INH活性。
在某些实施方案中，所提供的冻干制剂在35℃下贮存6个月后保持至少30％，优选至少40％，更优选至少50％，最优选至少60％的C1-INH活性。
在某些实施方案中，所提供的冻干制剂在35℃下贮存12个月后保持至少30％，优选至少40％，更优选至少50％，最优选至少60％的C1-INH活性。
在某些实施方案中，所提供的冻干制剂在35℃下贮存24个月后保持至少30％，优选至少40％，更优选至少50％，最优选至少60％的C1-INH活性。
因此，所提供的药物制剂可用作备用药物，即患有例如遗传性血管性水肿的患者可以始终随身保持这样的制剂(不需要冷却)，以便在水肿发病发生时立即进行治疗。此外，与仅具有低浓度的缓冲赋形剂的浓缩C1-INH制剂相比，所提供的药物制剂显示长期稳定性。
所提供的药物制剂适合于皮下以及静脉内施用。通常，对于患有遗传性血管性水肿的患者的预防性治疗，皮下施用是优选的，并且对于患有遗传性血管性水肿的患者的急性治疗，静脉内施用是优选的。所提供的药物制剂的静脉内和皮下施用均不会引起严重的药物相关不良副作用事件，而只引起轻微的治疗突发性不良作用。因此，所提供的制剂可用于两种施用。在另外的实施方案中，本文所述的药物制剂适合于动脉内和/或肌内施用。
此外，患者可自我施用所提供的药物制剂。
患者可使用所提供的制剂进行预防性治疗，另外，相同的制剂可用于在血管性水肿发病发生时进行急性治疗。因此，患者仅被提供以一种类型的制剂，其表示高的患者依从性并且可根据需要使用。由于这些原因，所提供的配方可实现高的患者依从性。
此外，所提供的制剂在皮下和静脉内注射时表现出高的局部耐受性；它们耐受性良好，没有严重的与药物相关不良事件。特别地，所提供的制剂的皮下施用是安全的并且耐受性良好，只有轻度至中度的局部部位反应。同样地，在动脉内注射和肌注射后实现高的局部耐受性。
此外，在患者中以任何所述剂量施用所述制剂后，不会发生血栓形成事件、凝块形成、血栓栓塞并发症。另外，所述制剂的施用不会增加患者的血栓形成风险。
本发明的药物制剂确保C1-INH在皮下和静脉内给药时的良好生物利用度。皮下施用后，可实现人受试者中约40-50％(与静脉内施用相比)的C1-INH生物利用度。该皮下生物利用度的原因可部分归因于在注射部位或在淋巴和血管运输期间的降解或消耗。已知C1-INH可在患有C1-INH缺乏症的患者中被快速代谢；这与大多数其中杂合携带者具有50％的正常蛋白质水平的其它遗传性血浆蛋白缺乏相反。
此外，所提供的制剂的定期皮下施用导致功能性C1-INH活性的剂量依赖性增加，其中每周两次3000IU和6000IU剂量获得高于健康人中的血浆水平的40％的恒定C1-INH活性水平，这将在预防HAE发病中具有临床上有意义的作用。在皮下给药所提供的制剂后，获得在皮下施用后具有低得多的峰-谷比和更一致的暴露的C1-INH功能活性时间曲线。在预防性治疗时，皮下施用的该较低的峰-谷波动是特别需要的，因为此类血浆水平确保持续保护患有遗传性血管性水肿的患者免受血管性水肿发病的发生。
在另一方面，提供了试剂盒，其包含本文所述的冻干制剂和相应量的适于重构的液体。在某些实施方案中，合适的液体是注射用水，优选用于注射的去离子无菌水。
在一些实施方案中，试剂盒可包含本文所述的药物制剂和注射器。在某些实施方案中，注射器适用于皮下注射。在其它实施方案中，注射器适合静脉内注射。在替代实施方案中，注射器适用于皮下注射和静脉内注射。在另外的实施方案中，注射器适用于动脉内注射和/或肌内注射。
在一些实施方案中，试剂盒还可包含适于静脉内注射的针和/或适于皮下注射的针。在另一个实施方案中，试剂盒可包含适合于动脉内注射的针和/或适于肌内注射的针。
在另一方面，提供了预填充有本文所述的液体制剂的注射器。在某些实施方案中，注射器适用于皮下注射。在其它实施方案中，注射器适合静脉内注射。在替代实施方案中，注射器适合于皮下注射和静脉内注射。在另外的实施方案中，注射器适用于动脉内注射和/或肌内注射。
方法和用途
所提供的制剂可用于治疗各种疾病和病况。
在一些实施方案中，所提供的制剂可用于治疗和/或预防与激肽形成相关的病症，特别是遗传性血管性水肿(HAE)、继发性脑水肿、中枢神经系统水肿、低血压性休克或在使血液与人造表面接触期间或之后的水肿。
还提供了治疗或预防与激肽形成有关的疾病，特别是遗传性血管性水肿(HAE)、继发性脑水肿、中枢神经系统水肿、低血压性休克或在使血液与人造表面接触期间或之后的水肿的方法，其包括施用药学有效剂量的本文所述的任何制剂。
在某些实施方案中，所提供的制剂用于治疗和/或预防遗传性血管性水肿，特别是HAE I型、HAE II型和/或HAE III型。
在某些实施方案中，提供了治疗或预防患者的遗传性血管性水肿，特别是HAE I型、HAE II型和/或HAE III型的方法，其包括施用药学有效剂量的本文所述的任何制剂。
在另外的实施方案中，所提供的制剂可用于治疗和/或预防缺血-再灌注损伤(IRI)，特别地其中IRI归因于手术干预，特别是血管手术、心脏手术、神经手术、创伤手术、癌症手术、矫形手术、移植、微创手术或插入到用于递送药理活性物质或用于机械去除完全或部分阻碍物的装置。
还提供了治疗或预防缺血-再灌注损伤(IRI)，特别地其中IRI归因于手术干预，特别是血管手术、心脏手术、神经手术、创伤手术、癌症手术、矫形手术、移植、微创手术或插入到用于在患者中递送药理活性物质或机械去除完全或部分阻碍物的装置的方法，所述方法包括施用药学有效剂量的本文所述的任何制剂。
在一些实施方案中，所提供的制剂可用于防止患者中的移植组织排斥。移植可以是同种异体移植或异种移植。
还提供了防止患者中的移植组织排斥的方法，其包括施用药学有效剂量的本文所述的任何制剂。移植可以是同种异体移植或异种移植。
在另外的实施方案中，所提供的制剂可用于治疗和/或预防视网膜病变。
还提供了治疗或预防患者的视网膜病变的方法，其包括施用药学有效剂量的本文所述的任何制剂。
治疗和管理
在各种实施方案中，在患有遗传性血管性水肿和患有急性血管性水肿发病的患者的治疗时进行急性治疗。
在另外的实施方案中，进行患有遗传性血管性水肿的患者的预防性治疗以防止水肿的出现。可定期进行患有遗传性血管性水肿的患者的预防性治疗，也可例如在手术干预、牙科治疗和其它症状触发情况诸如其中患者意识到即将到来的水肿的情况之前偶尔地进行所述预防性治疗。
在各种实施方案中，所提供的制剂可通过皮下注射施用。在替代实施方案中，所提供的制剂可通过静脉内注射施用。制剂可通过输注或通过推注连续施用。在某些实施方案中，所提供的制剂可通过皮下注射和通过静脉内注射施用。在另外的实施方案中，患者可自我施用所提供的制剂。
在一些实施方案中，在患者的急性治疗期间通过静脉内注射来施用所提供的制剂。在其它实施方案中，在患者的预防性治疗期间通过皮下注射来施用所提供的制剂。
在另外的实施方案中，所提供的制剂可经由动脉内注射施用。在另外的实施方案中，所提供的制剂可经由肌内注射施用。
在另外的实施方案中，可通过任何药学上合适的施用方式将本文所述的制剂施用于患者。各种递送系统是已知的，并且可用于通过任何方便的途径来施用组合物。优选地，全身性施用本发明的制剂。对于全身性使用，根据常规方法将本发明的治疗性蛋白质配制用于肠胃外(例如静脉内、皮下、肌内、腹膜内、脑内、肺内、鼻内或经皮肤)或肠内(例如，口服、经阴道或直肠)递送。一些制剂包括缓释系统。
在一些实施方案中，所提供的药物制剂具有高于纯水的值(约1mm2/s)但低于10mm2/s，优选低于8mm2/s，更优选低于6mm2/s，甚至更优选低于5mm2/s的制剂的运动粘度，如在制备后立即测定的。运动粘度的测定在+20℃下进行。在某些实施方案中，所述运动粘度适用于包含约400-625IU/mL，优选约400-600IU/mL，更优选约450-550IU/mL的C1-INH的溶液。粘度越低，在某一时帧内递送指定体积的药物所需的力越小，这对于静脉内和皮下应用药物是有利的。当患者自我施用C1-INH制剂时，这是特别有利的。
给药方案
在某些实施方案中，向患者施用为约1,200IU、约1,500IU、约1,600IU、约1,700IU、约1,800IU、约1,900IU、约2,000IU、约2,100IU、约2,200IU、约2,300IU、约2,400IU、约2,500IU、约2,600IU、约2,700IU,约2,800IU、约2,900IU、约3,000IU、约3,500IU、约4,000IU、约4,500IU、约5,000IU、约5,500IU或约6,000IU或其间的任何量的剂量的C1-INH。在优选实施方案中，向患者施用为约1,500IU、约2,000IU、约3,000IU、约4,000IU、约5,000IU或约6,000IU的剂量。
在另外的实施方案中，向患者施用为约10-100IU/kg体重、约20-90IU/kg体重、约20-80IU/kg体重、约30-70IU/kg体重、约40-60IU/kg体重或其间的任何范围的剂量的C1-INH。
在某些实施方案中，在皮下施用时，向患者施用为约20-80IU/kg体重、约30至80IU/kg体重、约40-80IU/kg体重、约40-60IU/kg体重、约50-60IU/kg体重或其间的任何范围的剂量的C1-INH。
在某些实施方案中，在静脉内施用时，优选在急性治疗中，向患者施用为约10-60IU/kg体重、约20-40IU/kg体重、约20IU/kg体重或其间的任何范围的剂量的C1-INH。
在某些实施方案中，目标是在预防性治疗中达到平均C1-INH活性水平。
在各种实施方案中，以1天、2天、3天、4天、5天、6天或7天的间隔，优选在预防性治疗中施用一定剂量的C1-INH。在另外的实施方案中，以每隔1-2天一次的间隔，以每隔2-3天一次的间隔，以每隔3-4天一次的间隔，以每隔4-5天一次的间隔，以每隔5-6天的间隔或每隔6-7天一次的间隔，优选在预防性治疗中施用一定剂量的C1-INH。
在一些实施方案中，以每2-3天一次的间隔，优选皮下施用一个、两个或更多个约1,500IU C1-INH制剂的FDF的剂量。
在另外的实施方案中，以每3-4天一次的间隔，优选皮下施用一个、两个或更多个约3,000IU C1-INH制剂的FDF的剂量。
在一些实施方案中，每周1次，优选地皮下施用包含约1,500IU、约3,000IU、约4,000IU、约5,000IU或约6,000IU的C1-INH制剂的剂量。
在另外的实施方案中，每周2次，优选地皮下施用包含约1,500IU、约3,000IU、约4,000IU、约5,000IU或约6,000IU的C1-INH制剂的剂量。
在其它实施方案中，以每隔2-3天一次的间隔，优选皮下施用包含约20-40IU C1-INH/kg体重的剂量的剂量。
在另外的实施方案中，以每隔3-4天一次的间隔，优选皮下施用包含约40-60IUC1-INH/kg体重的剂量的剂量。
在另外的实施方案中，每周1次，优选皮下施用包含约40-80IU C1-INH/kg体重或约40-60IU C1-INH/kg体重的剂量的剂量。
在另外的实施方案中，每周2次，优选皮下施用包含约40-80IU C1-INH/kg体重或约40-60IU C1-INH/kg体重的剂量的剂量。
在其它实施方案中，在急性治疗期间向患者施用一个、两个或更多个约1,500IUC1-INH的FDF，优选通过静脉内施用。在另外的实施方案中，优选通过静脉内施用，在急性治疗期间向患者施用一个或多个约3,000IU C1-INH的FDF。
在另外的实施方案中，在急性治疗期间向患者施用一个、两个或更多个约20IUC1-INH/kg体重的剂量，优选通过静脉内施用。在另外的实施方案中，在急性治疗期间，向患者施用一个或多个约40IU C1-INH/kg体重的剂量，优选通过静脉内施用。
附图显示：
图1：在于5℃孵育后，不同C1-INH制剂的C1-INH活性(1a)、相对C1-INH活性(1b)、通过SEC HPLC测量的HMWC水平(1c)和通过SEC HPLC测量的片段水平(1d)。
图2：在于25℃孵育后，不同C1-INH制剂的C1-INH活性(2a)、相对C1-INH活性(3b)、通过SEC HPLC测量的HMWC水平(2c)和通过SEC HPLC测量的片段水平(2d)。
图3：在于35℃孵育后，不同C1-INH制剂的C1-INH活性(3a)、相对C1-INH活性(3b)、通过SEC HPLC测量的HMWC水平(3c)和通过SEC HPLC测量的片段水平(3d)。
图4：C1-INH的平均值：Ag血浆水平(线性标度)，其显示与CSL06之间的生物等效性。每个时间点和组的样本大小为N＝10，保存CSL06组的96小时值(n＝2)。
图5：研究方案。(a)研究期间的给药方案和样品采集，(b) 的SC CSL06；功能活性以及血浆C1-INH和C4抗原浓度的评估；功能活性的额外评估。
图6：CSL06的PK结果。模型化的稳态谷C1-INH功能活性(主要终点；红色矩形)和观察到的C1-INH功能活性(黑色三角形)。数据点显示平均值和95％CI。
图7：观察到的C1-INH功能活性对比个体预测的C1-INH功能活性的最终群体PK模型。将鉴别线(line of identity)(实线)包括作为参考。
图8：(a)治疗剂量的1000IU pd C1-INH浓缩物的IV施用后，或(b)1500IU、(b)3000IU或(c)6000IU的CSL06的SC施用后模型化的两周一次的C1-INH功能活性。显示了中位功能活性(实线)、第5和第95百分位(阴影区域)和40％的C1-INH功能活性(虚线)。
实施例
实施例说明本发明，而绝不限制本发明。
实施例1：C1-INH制剂的产生
将基于制备方法(根据A.Feussner等，Transfusion2014,54：2566-73)制备的但浓缩至增加的的C1-INH浓度(重构后)的C1-INH浓缩物用于制备几种C1-INH制剂。通过将冻干的C1-INH浓缩物以约1500IU/ml的浓度溶解在WFI中来制备不同的C1-INH制剂。用含有所述浓度(表1)的相应赋形剂的目标制剂缓冲液平衡PD10脱盐柱(GEHealthcare)。然后每个PD10柱应用少量的C1-INH溶液。在柱排阻体积内用相应的制剂缓冲液洗脱C1-INH。通过显色测定(Berichrom C1-Inhibitor，Siemens)测定C1-INH浓度，并使用相应的制剂缓冲液将其调整至相应的浓度。
实施例2：通过DSF测定C1-INH的熔解温度
为了通过DSF测定C1-INH的熔解温度，将在各种缓冲液中缓冲的C1-INH浓缩物(基于根据A.Feussner等，Transfusion 2014,54：2566-73的制备方法制备的)与盐和/或其它赋形剂的储备液、水和Sypro橙(Life Technologies)混合以获得为36IU/ml的C1-INH浓度，缓冲液、盐和/或其它赋形剂的终浓度是如表2和表3中所列的，原始Sypro橙储备液的稀释度为1:1000。每个测定反应的总体积为50μl。由于DSF测定主要用于优化蛋白质制剂的赋形剂的类型和浓度(而不是该蛋白质的浓度)，因此针对该测定的效率优化了所用的C1-INH浓度。
在实时循环仪(Applied Biosystems 7500)上于96孔多盘中进行差示扫描荧光测定法(DSF)。温度从25℃升至95℃，斜率为1℃/分钟。在610nm发射波长处连续记录荧光。使用Protein Thermal Shift软件(Life Technologies)分析数据。将C1-INH的熔解温度测定为对比温度绘制的荧光的一阶导数的最大值。DSF测得的熔解温度的结果示于表2和表3中。
结果
数据表明，对于在它们的缓冲液中仅具有低浓度的赋形剂磷酸盐或柠檬酸盐的制剂，通过DSF测量的熔解温度要低得多。这同样适用于其中存在额外的不带电荷的赋形剂诸如脯氨酸和蔗糖的制剂，尽管此类制剂的总体计算的同渗浓度为约300mOsm/L。相反地，具有低浓度的柠檬酸盐或磷酸盐并具有额外量的生理上可接受的盐诸如NaCl、硫酸钠和/或琥珀酸钠和约300至500mOs/L的总体计算同渗浓度的制剂，具有通过DSF测量的55℃或更高的熔解温度，并且基于这些数据(和长期稳定性数据，见实施例3)其显示出是稳定的。
实施例3：在液体贮存时C1-INH长期稳定性
将冻干的C1-INH浓缩物(基于制备方法(根据A.Feussner等，Transfusion 2014,54：2566-73)制备的)以约1500IU/ml的浓度溶解在WFI中。用目标制剂缓冲液平衡PD10脱盐柱(GE Healthcare)。然后每个PD10柱施用2.5ml的C1-INH 1500IU/ml。在柱排阻体积内用3.5ml相应的制剂缓冲液(参见表3)洗脱C1-INH。通过显色测定(Berichrom C1-Inhibitor，Siemens)测定C1-INH浓度，并使用相应的制剂缓冲液将其调整至500IU/ml。将配制的C1-INH通过0.2μm过滤，然后以0.25ml等分试样分配至0.3ml玻璃小瓶中，然后在无菌条件下用硅塞子塞住所述小瓶。对于表3中公开的七种不同的C1-INH制剂中的每一种都进行该操作。最终将各个玻璃小瓶转移至5℃、25℃或35℃的回火室。在不同时间点取出每个C1-INH制剂的样品小瓶，并通过显色测定法测试C1-INH活性，以及在TSK-Gel G3000SWXL(Tosoh)上使用20mM NaH2PO4、20mM Na2HPO4、100mMNaCl、pH 7.2作为洗脱剂缓冲液，通过SEC HPLC来测试HMWC形成和片段化。
结果
结果示于表4至12和图1至3中。这些数据表明高渗性硫酸钠制剂(CSL43、CSL44)是具有最佳的C1-INH活性保存和最低的HMWC形成。添加PS80在长期贮存中对HMWC的含量有积极作用，但对C1-INH活性保存具有负面影响。等渗硫酸钠制剂(CSL41，CSL42)如高渗性氯化钠/甘氨酸制剂(CSL06)具有相似的C1-INH活性保存和相当的HMWC形成。通常，根据本发明的制剂基于这些数据显示可接受的长期稳定性。
表4：在t0(起始)时和在t1(92天)、t2(182天)、t3(265天)和t4(365天)于5℃孵育后不同C1-INH制剂的C1-INH活性
n.d.＝在该时间点未测定
表5：在t0(起始)时和在t1(92天)、t2(182天)、t3(265天)和t4(365天)于5℃孵育后通过SEC HPLC测定的不同C1-INH制剂的HMWC水平[占总蛋白质的百分比]
t0时 t1时 t2时 t3时 t4时
CSL06 2.40 n.d. 2.52 n.d. 2,72
CSL17 2.26 2.83 3.23 3.12 n.d.
CSL43 2.33 n.d. 2.46 n.d. 2,41
CSL44 2.34 n.d. 2.40 n.d. 2,45
CSL41 2.41 n.d. 2.58 n.d. 2,67
CSL42 2.43 n.d. 2.71 n.d. 2,69
CSL31 2.34 n.d. 2.56 n.d. 2,44
n.d.＝在该时间点未测定
表6：在t0(起始)时和在t1(92天)、t2(182天)、t3(265天)和t4(365天)于5℃孵育后通过SEC HPLC测定的不同C1-INH制剂的片段水平[占总蛋白质的百分比]
n.d.＝在该时间点未测定
表7：在t0(起始)时和在t1(60天)、t2(120天)、t3(139天)和t4(182天)于25℃孵育后不同C1-INH制剂的C1-INH活性
n.d.＝在该时间点未测定
表8：在t0(起始)时和在t1(120天)、t2(139天)和t3(182天)于25℃孵育后通过SECHPLC测定的不同C1-INH制剂的HMWC水平[占总蛋白质的百分比]
t0时 t1时 t2时 t3时
CSL06 2.40 n.d. 10.61 12.50
CSL17 2.26 11.83 n.d. 15.60
CSL43 2.33 n.d. 7.01 8.26
CSL44 2.34 n.d. 6.77 7.73
CSL41 2.41 n.d. 9.30 10.77
CSL42 2.43 n.d. 8.84 10.26
CSL31 2.34 n.d. 7.13 7.99
n.d.＝在该时间点未测定
表9：在t0(起始)时和在t1(120天)、t2(139天)和t3(182天)于25℃孵育后通过SECHPLC测定的不同C1-INH制剂的片段水平[占总蛋白质的百分比]
t0时 t1时 t2时 t3时
CSL06 3.20 n.d. 3.73 3.79
CSL17 3.36 3.14 n.d. 3.31
CSL43 3.19 n.d. 3.61 3.75
CSL44 3.20 n.d. 4.15 4.20
CSL41 3.10 n.d. 3.75 3.16
CSL42 3.23 n.d. 4.26 3.96
CSL31 3.26 n.d. 4.01 4.07
n.d.＝在该时间点未测定
表10：在t0(起始)时和在t1(10天)、t2(15天)、t3(21天)、t4(31天)、t5(32天)、t6(60天)、t7(90天)、t8(118天)、t9(139天)、t10(153天)和t11(187天)于35℃孵育后不同C1-INH制剂的C1-INH活性[IU/mL]
t0时 t1时 t2时 t3时 t4时 t5时 t6时 t7时 t8时 t9时 t10时 t11时
CSL06 443 n.d. 405 n.d. n.d. 362 349 n.d. n.d. 197 n.d. n.d.
CSL17 426 418 n.d. 351 376 n.d. 270 205 173 n.d. 120 115
CSL43 465 n.d. 447 n.d. n.d. 411 378 n.d. n.d. 231 n.d. n.d.
CSL44 477 n.d. 384 n.d. n.d. 331 270 n.d. n.d. 140 n.d. n.d.
CSL41 486 n.d. 472 n.d. n.d. 428 387 n.d. n.d. 212 n.d. n.d.
CSL42 484 n.d. 432 n.d. n.d. 359 281 n.d. n.d. 135 n.d. n.d.
CSL31 448 n.d. 396 n.d. n.d. 328 265 n.d. n.d. 132 n.d. n.d.
n.d.＝在该时间点未测定
表11：在t0(起始)时和在t1(15天)、t2(32天)、t3(90天)、t4(118天)、t5(139天)、t6(153天)和t7(188天)于35℃孵育后通过SEC HPLC测定的不同C1-INH制剂的HMWC水平[总蛋白质的百分比]
t0时 t1时 t2时 t3时 t4时 t5时 t6时 t7时
CSL06 2.40 6.69 10.27 n.d. n.d. 22.55 n.d. n.d.
CSL17 2.26 n.d. n.d. 25.02 28.3 n.d. 31.3 32.9
CSL43 2.33 4.84 7.04 n.d. n.d. 15.34 n.d. n.d.
CSL44 2.34 4.87 6.77 n.d. n.d. 11.63 n.d. n.d.
CSL41 2.41 5.95 9.19 n.d. n.d. 19.93 n.d. n.d.
CSL42 2.43 6.18 9.04 n.d. n.d. 15.83 n.d. n.d.
CSL31 2.34 5.08 7.03 n.d. n.d. 12.20 n.d. n.d.
n.d.＝在该时间点未测定
表12：在t0(起始)时和在t1(15天)、t2(32天)、t3(90天)、t4(118天)、t5(139天)、t6(153天)和t7(188天)于35℃孵育后通过SEC HPLC测定的不同C1-INH制剂的片段水平[占总蛋白质的百分比]
t0时 t1时 t2时 t3时 t4时 t5时 t6时 t7时
CSL06 3.19 3.91 4.43 n.d. n.d. 5.65 n.d. n.d.
CSL17 3.36 n.d. n.d. 3.23 3.17 n.d. 3.31 3.50
CSL43 3.19 4.19 4.11 n.d. n.d. 4.96 n.d. n.d.
CSL44 3.20 5.13 4.13 n.d. n.d. 5.71 n.d. n.d.
CSL41 3.12 4.28 4.09 n.d. n.d. 4.76 n.d. n.d.
CSL42 3.23 4.72 4.68 n.d. n.d. 5.41 n.d. n.d.
CSL31 3.26 3.88 3.93 n.d. n.d. 5.71 n.d. n.d.
n.d.＝在该时间点未测定
实施例4：C1-INH制剂的粘度的测定
使用根据A.Feussner等(Transfusion 2014,54:2566-73)制备的商购可得的C1-INH产品(重构后为50IU/mL)和基于制备方法制备的但被浓缩至增加的C1-INH浓度(重构后为500IU/mL)的C1-INH浓缩物，制备具有不同C1-INH浓度和不同的赋形剂浓度的溶液(表13)。样品1和2含有C1-INH和如表13所示的赋形剂浓度。样品3是使用通过透析进行的缓冲液交换制备的，并且含有C1-INH和如表13所示的赋形剂浓度。C1-INH浓度通过显色测定法(Berichrom C1-Inhibitor,Siemens)来测量。
表13：3种C1-INH制剂的赋形剂浓度、pH和同渗浓度
在样品制备后(t0，初始地)和在+40℃进行1周后(t1)，直接使用根据Ubbelohde(设备号908829，毛细管型号536 20/II，Schott-GmbH,Hofheim,Germany)基于DIN51562第2部分的毛细管粘度计测量3个样品的运动粘度，参见表14。为了在+40℃下贮存期间避免任何生物负荷生长，通过调整至0.05％的叠氮化钠来保护样品。
运动粘度的测定在+20℃下进行。将毛细管直径为0.53mm的毛细管粘度计在水浴中回火。将样品填充至粘度计中并孵育5分钟以平衡测量温度。根据粘度计制造商的说明书进行了两次测量，并计算了平均值。在测量之前，使用来自“Zentrumfür Messen undKalibrieren GmbH”,Bitterfeld,Germany的校准溶液验证毛细管常数。注意：为了获得动力学粘度，必须将运动粘度与可被假定为约1g/cm3的相应溶液的质量密度相乘(动力学粘度(cP)＝运动粘度(cSt)*密度(kg/m3))。
表14：t0(起始)时和在t1(1周)于40℃孵育后包含不同缓冲液条件的3种C1-INH制剂的运动粘度
结果
具有柠檬酸钠作为唯一赋形剂的样品3与制剂1和2相比显示出明显更高的粘度。与现有技术样品1相比，样品2(其为根据本发明的制剂)的粘度增加是可接受的。样品3在+40℃下一周后的粘度增加远高于样品2的增加。
实施例5：评估在兔中静脉内施用后和CSL06的生物等效性的药代动力学研究
在本研究中，考虑血浆曲线的药代动力学形状，洞察开始和变更的潜在变化，进行药代动力学(PK)研究以评估实施例1的和CSL06的生物等效性。将和CSL06各自以200IU/kg的剂量通过静脉内途径向10只雌性ChinchillaBastard(CHB)兔施用。
将血浆中人C1-INH:Ag水平的至96小时后的最后测量值的曲线下面积(AUC0-96h)用作主要生物等效性参数。研究另外的PK参数来评估生物等效性：最大血浆浓度(或等效地，体内回收)、清除率、平均驻留时间、最终半衰期、稳态分布体积和最终分布体积。为了测定PK参数，在施用前和在施用后5分钟、30分钟、1小时、4小时、8小时、24小时、48小时、72小时和96小时抽取血浆样品，并使用ELISA系统测定C1-INH:Ag血浆浓度。
可用于评估两种产品生物等效性的目标变量是AUC0-96h，从施用直至96小时的观察到的C1-INH:Ag血浆浓度时间曲线下面积。测定CSL06组和组中AUC0-96h的几何平均值，估计的几何平均比计算为109％，双侧90％置信区间范围为100％至118％。因此，在5％的显著性水平下对于变量AUC0-96h，证明了在80％至125％的范围内的两个产品的平均生物等效性(图4)。
同样地对于以下其它药代动力参数证明了CSL06和的平均生物等效性：最大血浆浓度(或等效地，体内回收)、清除率、平均驻留时间、最终半衰期，稳态分布体积和最终分布体积。
测定CSL06和的清除率的几何平均值，清除率的几何平均比值经计算为92％，置信区间90％为从85％至100％。
测定CSL06和的最终半衰期的几何平均值，最终半衰期的估计的几何平均比例经计算为101％，置信区间90％为从94％至109％。
CSL06和的最终分布体积的几何平均值得到最终分布体积的估计的几何平均比率为93％，置信区间90％为从84％至102％。
总之，该研究支持CSL06和在兔中单次静脉推注后的平均生物等效性的断言。
实施例6：在CSL06的一次静脉内、动脉内、皮下或肌内注射后新西兰白兔的局部耐受性研究
在本研究中，评估了CSL06(测试项)在一次静脉内、动脉内、皮下或肌内注射后在兔中的局部耐受性。两只雄性和一只雌性的四组新西兰白兔接受测试项CSL06，在左侧进行一次静脉内或动脉内输注、皮下或肌内注射。以3mL/注射的剂量体积通过静脉内、动脉内输注和皮下注射，以及以0.5mL/注射的剂量体积通过肌内注射，向新西兰白兔施用一次CSL06。在相同的实验条件下，每只动物的右侧用0.9％NaCl(对照项)处理。在施用后，将动物保持4天的观察期。每天检查每只动物的死亡率或发病体征和临床体征。在施用前第1天和处理后1小时，第2天，施用结束后约24小时，然后在第3天和第4天每天一次评估皮肤反应。在分组前，然后在第1天和第3天记录一次体重。观察期完成后，处死动物，然后进行肉眼尸体剖检。对所有动物的注射部位进行显微镜检查。
没有记录到计划外的死亡和系统的临床症状。体重不受不依赖于施用途径的CSL06处理影响。在静脉内、动脉内和肌内注射部位未观察到CSL06相关的局部反应。当与对照部位相比时，在用CSL06处理的皮下注射部位观察到红斑和水肿，发病和/或严重度稍高。在注射部位没有观察到测试项处理相关的肉眼可见的死后变化。在显微镜下，在静脉内(雄性)、皮下(雌性)和肌内(雄性和雌性)左侧注射部位均观察到归因于处理的偶发性发现，而对于动脉内途径未观察到差异。这些病变均在正常的反应范围内，包括最小至轻微的静脉周的胶原降解和单核细胞浸润(静脉内途径)、胶原降解(皮下途径)和单核细胞浸润(肌内途径)。
在本研究的实验条件下，CSL06的在兔中单次静脉内或动脉内输注或皮下或肌肉内注射在临床上、局部和组织学上良好地耐受。
实施例7：在比较CSL06与的一次皮下注射后新西兰白兔的局部耐受性研究
两只雄性和一只雌性的三组新西兰白兔在左侧通过皮下注射接受一次测试项CSL06、目前销售的C1抑制剂产品或安慰剂(不含C1-INH的制剂缓冲液)。在相同的实验条件下，每只动物的右侧用0.9％NaCl(对照物)处理，并用作绝对对照部位。使用3mL/注射液的恒定剂量体积。在施用后，将动物保持4天的观察期。每天检查每只动物的死亡率或发病体征和临床体征。在施用前第1天和处理后1小时，第2天，施用结束后约24小时，然后在第3天和第4天每天一次，评估皮肤反应。在分组前，然后在第1天和第3天记录一次体重。观察期完成后，处死动物，进行肉眼尸体剖检。对所有动物的注射部位进行显微镜检查。
没有记录到非计划死亡和指示全身毒性的临床体征。体重不受测试项处理影响。在注射NaCl 0.9％的部位未观察到反应。在注射CSL06、或安慰剂的部位未观察到显著差异。处理后偶尔观察到红斑，有时持续至第3天。该反应的严重程度通常被认为是轻微的。在第4天，注射了测试项之一的两只动物在注射部位显示干燥。在处理后在注射CSL06或安慰剂的部位也观察到血肿，并持续至第4天。在任何注射部位均未观察到测试项相关肉眼可见的死后变化。注射部位的显微镜检查显示最小的棘皮症，偶尔与角化过度或最小血清细胞痂相关，以及上真皮中单核炎性细胞的最小或轻微浸润，其或多或少与异嗜白细胞相关。无论注射部位(0.9％NaCl、安慰剂或测试项)具有相似的发生率和严重度的在大多数动物中观察到的这些微小变化被认为与施用程序相关。
在本研究的实验条件下，CSL06、和安慰剂制剂缓冲液在单次皮下注射后被认为是局部良好耐受的。
实施例8：在比较CSL43与不含C1-INH的CSL43缓冲液的一次皮下注射后新西兰白兔的局部耐受性研究
通过向每只动物的背右侧进行皮下注射，3只雌性新西兰白兔接受了一次测试项CSL43。在相同的实验条件下，用液体制剂缓冲液(不含C1-INH的CSL43缓冲液)处理同一动物的背左侧，并将其用作绝对对照部位。将恒定剂量体积的5mL推注用于注射。施用后，将动物保持72小时的观察期。控制动物目视于它们的身体状况和临床体征。在几个时间点拍摄注射部位的照片，并使用记分单。在基线和72小时时使用ScilVet测定血液参数。在尸检时采集皮肤活检组织，并将其存储在10％福尔马林溶液中以用于可能的组织学分析。
没有观察到非计划死亡和指示全身性毒性的临床体征。在马上施用CSL43或液体制剂缓冲液后以及在整个随后的观察期间中，在任何处理的动物中均未观察到局部反应的体征。在72小时的观察期结束时，在注射部位进行尸体剖检。此处，在一只动物中，在CSL43的注射部位下方的皮下组织中观察到极轻微且小的血肿(0.5cm×1.0cm)，所述血肿被判断为是程序相关的。在所有其他动物中，没有观察到处理的局部反应或任何其它体征。另外，在分析血液参数时，在任何动物中未观察到处理相关的变化。
在本研究的实验条件下，测试项CSL831在兔中的单次皮下注射具有临床和局部良好的耐受性。在CSL43或液体制剂缓冲液注射部位未观察到显著差异。
实施例9：
研究设计
进行II期研究以表征对18个HAE受试者皮下(SC)施用的CSL06的药代动力学、药效学和安全性。
在多达30天的筛查期后，治疗研究者将受试者依次分配至6个CSL06治疗序列之一(图5a)。在第一次CSL06给药期之前2-7天静脉内(IV)施用单次剂量的Berinert 20IU/kg。每个受试者接受3个可能的CSL06剂量(以短暂皮下注射[500IU/mL]每周两次施用的1500IU、3000IU或6000IU)中的两个，持续两个为期四周的治疗期，治疗期之间的清除期长达4周。施用营救药物(IV C1-INH)被允许用于突破疾病发病。
研究人口
基于临床史，并通过筛选(C1-INH功能活性<50％或C1-INH抗原水平低于实验室参考范围)时的中央实验室测试证实的，患有具有缺乏C1抑制剂(I型)的HAE或具有功能失调的C1抑制剂(II型)的HAE的年龄≥18岁的男性或女性患者有资格进行研究。受试者在筛查时需要体重≥50kg和≤110kg，并已在筛查访问前3个月内经历≤5次HAE发病，其中≤1次在筛查访问前30天内发生。
关键排除标准包括目前的C1-INH预防性治疗，筛查30天内的雄激素治疗和筛查7天内的任何HAE特异性治疗。
终点
主要终点是基于模型化和模拟的第4周的平均谷C1-INH功能活性。主要选择模型来源的而不是观察到的谷水平来解释研究期间的可能的营救IV C1-INH使用的混杂性质。
次要终点是基于观察数据的每个给药方案的第四周的谷C1-INH功能活性、C1-INH抗原水平和C4抗原水平的平均值和相对于基线的平均变化。
进行治疗突发性不良事件(AE)的不同总结以评估安全性。
给药和样品收集
给药方案和样品收集如图5b所示。施用C1-INH的初始单次IV剂量以帮助药代动力学(PK)模型解释IV C1-INH营救剂量的任何施用，并使得能够对SC CSL06的生物利用度进行研究内估计。在每个给药期中，在几个时间点评估C1-INH功能活性、C1-INH血浆浓度和C4抗原水平。在即将进行CSL06施用时，另外评估血浆C1-INH功能活性。
PK和PD测量
通过已验证的显色测定法(Berichrom C1-Inhibitor，Siemens；参考范围：标准的70-130％)评估血浆C1-INH功能活性。通过比浊法(C4试剂，Beckman Coulter；参考范围：0.1-0.4g/L)评估血浆C1-INH抗原(C1试剂N-Antisera，Siemens HealthcareDiagnostics；参考范围：0.18-0.32mg/L)和C4抗原水平。所有测量在中央实验室使用已验证的测定(CSL Behring GmbH,Marburg,Germany)来进行。
C4抗原水平被定义为药效学(PD)参数，因为C4活性发生在C1-INH的下游；因此，C1-INH替换将影响C4水平。已显示在IV血浆来源的C1-INH(pdC1-INH)施用后，C4抗原的水平随时间推移呈缓慢上升趋势。
PK和PD分析
将完整的分析组(18个接受≥1次剂量的CSL06并提供≥1次C1-INH功能测量的患者)用于主要终点分析以及测定模型来源的C1-INH功能活性。基于先前研究结果的PK模型，每个给药方案12个受试者足以提供C1-INH活性的估计。使用描述性统计和混合模型总结每个处理的数据。
使用非线性混合效应模型(NONMEM 7.2版)，将SC和IV C1-INH功能活性数据一起提供给基于群体的方法。通过估计参数诸如清除率(CL)和分布体积(V)的典型和个体值以及相关的个体间变化性来评估CSL06的探索性PK特征。还研究了受试者基线特征的影响。用最终种群PK模型估计药代动力学参数诸如CL、V、生物利用度(F)、吸收速率常数(Ka)、半衰期(t1/2)和增量回收(incremental recovery)。
进行药代动力学模拟，以检查C1-INH功能活性的稳态谷水平是否取决于体重。对于<60kg、60-100kg和>100kg的基线体重范围，通过检查在40IU/kg和60IU/kg的剂量以及3000IU和4500IU的固定剂量下的模型预测的稳态谷血清C1-INH功能活性的分布来评估体重效应。对于观察到的终点分析，使用描述性统计总结了每个CSL06给药方案的C1-INH功能活性、C1-INH抗原水平和C4抗原水平的第四周谷水平和相对于基线的谷水平的增加。
安全性评估
通过持续观察不良事件和通过整个研究的特定时间进行的安全性评估来评估安全性和耐受性。这些评估包括输注部位耐受性、实验室参数、生命体征、体重、身体检查和伴随的药物使用。还基于关于使用C1-INH浓缩物的HAE患者的血栓栓塞副作用的早期单一案例报告，进行了深静脉血栓形成的风险评估。
结果
研究受试者
来自八个研究点的22名受试者签署了知情同意书。其中，通过计算机生成列表将18名患者被分配给治疗，并接受研究药物。4名受试者签署了知情同意书，但未被随机分组，其中两名是因他们不符合纳入/排除标准，两名是因为当发现他们合格时，研究已经达到18名受试者的目标。受试者的人口统计数据总结在表15中。
皮下CSL06后的药代动力学结果
第四周的平均观察到的稳态谷C1-INH功能活性随CSL06剂量增加而增加(图6)；对于1500IU、3000IU和6000IU剂量，相对于基线的增加分别为16.4％、33.2％和63.3％。C1-INH抗原水平也随CSL06剂量增加而增加；对于所述三种给药方案，第四周的C1-INH抗原的相对于基线的增加分别为0.02mg/mL、0.05mg/mL和0.14mg/mL。
群体药代动力学模型
通过具有一级吸收的线性一室药代动力学模型描述了C1-INH功能活性。检查模型参数与以下基线协变量之间的关系：年龄、性别、体重、体质指数、理想体重、瘦体质、肌酐清除率和C1-INH功能活动。对所鉴定的模型参数的唯一统计上显著的协变量效应是体重对CL和V的影响，其通过以下关系来描述：
其中CLi是个体的清除值，Vi是个体分布体积，WTi是受试者i的体重。
模型的拟合曲线(图7)良好表明，模型预测与观察数据一致，因为所述点在鉴别线周围均匀分布。因此，没有明显的系统偏倚性。
模型来源的C1-INH谷水平和药代动力学参数
主要终点是基于模型化和模拟的第四周的平均谷C1-INH功能水平(图6)。观察到平均C1-INH功能活性的剂量依赖性增加，对于1500IU、3000IU和6000IU剂量，从基线时的14.6％分别增加至31.7％、44.3％和80.5％。第四周的模型化稳态谷C1-INH功能活性与观察到的C1-INH功能活性相似。
所述模型还用于推导其它探索性PK参数，诸如在稳态下从0至给药间隔结束的活性-时间曲线下面积(AUC(0-t))、最大血浆C1-INH功能活性水平(Cmax)、平均稳态血浆活性(Cavg)、增量回收和消除半衰期。表16总结了IV和SC C1-INH施用后功能性C1-INH活性的模型化PK参数。SC CSL06的生物利用度为44％，与IV C1-INH相比具有相似的清除半衰期。由于所使用的CSL06剂量不是基于体重的，因此评估体重、体质指数和理想体重，以测定其对中位功能C1-INH水平的影响。不出预料地，对于每个剂量方案发现体重与稳态谷水平之间存在小的负相关关系。与具有较大体重的患者相比，预计施用固定剂量的体重较轻的患者获得相对高的功能性C1-INH水平。因此，预计根据体重调整的给药将在整个体重范围内实现相同的活性水平。
药效学
在每个剂量方案的第四周也测量C4抗原水平。C4抗原水平以剂量依赖性方式增加，并用所有CSL06的剂量进行标准化。对于CSL06的1500IU、3000IU和6000IU剂量分别观察到11.1mg/dL、14.1mg/dL和18.4mg/dL的C4水平。对于1500IU、3000IU和6000IU剂量，在第四周C4抗原水平相对基线分别增加了4.3mg/dL、5.6mg/dL和9.1mg/dL(正常水平为14mg/dL)。
当将CSL06的固定剂量计算为每体重的剂量时，平均C4抗原水平随着剂量/体重的增加而升高；在≤20IU/kg、>20至≤45IU/kg、>45至≤90IU/kg和>90IU/kg的类别中，第4周的平均观察到的C4抗原水平分别为11.3mg/mL、11.7mg/mL、18.0mg/mL和18.2mg/mL。
经过4周模型化的每周两次CSL06对比IV pdC1-INH
通过模拟每周2次1500IU、3000IU和6000IU持续4周的3种不同SC方案，在事后分析中检查给药SC CSL06对比IV 1000IU pd C1-INH浓缩物对C1-INH功能活性的影响(图8)。相较于目前的每周2次注射1000IU pd C1-INH浓缩物的标准预防性治疗方案，模拟的C1-INH功能活性时间曲线显示SC施用后较低的峰谷比和更一致的暴露。
安全性
在整个研究中，没有与CSL06相关的严重不良事件(AE)或死亡，或因不良事件而导致的退出。没有观察到血栓栓塞事件。实验室监测没有发现任何安全信号，并且没有证据表明抑制性自身抗体的开发。
最常见的治疗突发性不良事件(TEAE)是报告为注射部位的像疼痛、肿胀、擦伤和瘙痒的局部部位反应。
大多数局部部位反应的强度是轻度至中度，并在3天内消除。与其它两个较低剂量组相比(在1500IU剂量组中为2/12，在3000IU剂量组为1/12)，在6000IU剂量组(12个受试者中有5个)中有更多的受试者报告了注射部位的中度肿胀，这可能与注射体积量有关。其它局部反应没有明显的剂量关系。
在研究期间发生的HAE相关症状被报告为AE。总体而言，在研究过程中有7名患者报告了29例HAE相关AE。在这29例HAE事件中，有11例是在SC CSL06的四周给药间隔期间报告的。在1500IU剂量组中，12名患者中有2名分别有两次和五次HAE发病。在3000IU剂量组中，两名患者分别有1次和3次发病。6000IU剂量组中没有患者在四周的SC给药期期间经历任何HAE症状。

Claims (19)

1.一种稳定的药物制剂，其包含
(a)浓度为约400IU/mL-2000IU/mL的C1-INH；和
(b)具有20-120mOsm/L的计算同渗浓度的柠檬酸钠或具有60-120mOsm/L的计算同渗浓度的磷酸二氢钠/磷酸氢二钠；和
(c)除(b)中的物质外的一种或多种生理上可接受的盐，其具有150-600mOsm/L的计算同渗浓度；或
一种或多种氨基酸，其选自甘氨酸和/或一种或多种碱性L-氨基酸和/或一种或多种酸性L-氨基酸或其一种/多种盐，其具有50-500mOsm/L的计算同渗浓度；或
除(b)中的物质外的一种或多种生理上可接受的盐，以及一种或多种氨基酸，其选自甘氨酸和/或一种或多种碱性L-氨基酸和/或一种或多种酸性L-氨基酸或其一种/多种盐，该氨基酸具有80-740mOsm/L的计算同渗浓度，
其中所述制剂的总体计算同渗浓度为170-800mOsm/L。
2.权利要求1的药物制剂，其中所述生理上可接受的盐是生理上可接受的钠盐，优选选自氯化钠、EDTA二钠、乙酸钠、琥珀酸钠和硫酸钠。
3.权利要求1或2的药物制剂，其中所述碱性L-氨基酸是精氨酸、赖氨酸和/或组氨酸或其一种/多种盐。
4.前述权利要求中任一项的药物制剂，其中所述酸性L-氨基酸是谷氨酸和/或天冬氨酸或其一种/多种盐。
5.前述权利要求中任一项的药物制剂，其中所述制剂的pH为约6.7至约7.5。
6.前述权利要求中任一项的药物制剂，其中所述制剂包含
(a)约400-625IU/mL C1-INH；
(b)约20-120mOsm/L柠檬酸钠；
(c)约50-300mOsm/L甘氨酸；和
(d)约190-400mOsm/L氯化钠，
其中所述制剂的总体计算同渗浓度为260-800mOsm/L。
7.前述权利要求中任一项的药物制剂，其中所述制剂中的C1-INH通过DSF测量的熔解温度为约55℃或更高，优选约55-60℃。
8.前述权利要求中任一项的药物制剂，其中所述制剂还包含
(a)选自PS80(聚山梨酯80)和PS20(聚山梨酯20)的去垢剂；和/或
(b)选自苄醇、甲酚、苯酚、甲硫氨酸和谷胱甘肽的防腐剂和/或抗氧化剂。
9.前述权利要求中任一项的药物制剂，其中所述C1-INH是人C1-INH，优选其中所述人C1-INH来源于人血浆。
10.前述权利要求中任一项的药物制剂，其中所述制剂包含至少1,200IU、至少1,500IU或至少1,800IU/成品剂型的绝对量的C1-INH。
11.前述权利要求中任一项的药物制剂，其中所述制剂
(a)可通过用合适的液体重构冻干粉末而获得，或
(b)作为液体制剂提供。
12.前述权利要求中任一项的药物制剂，其中所述制剂可通过皮下施用或通过静脉内施用来施用。
13.前述权利要求中任一项的药物制剂，其中患者可以自我施用所述制剂。
14.前述权利要求中任一项的药物制剂，其中所述制剂在+20℃下的运动粘度低于10mm2/s，低于8mm2/s，低于6mm2/s或低于5mm2/s。
15.前述权利要求中任一项的药物制剂，其中所述制剂包含少于10％的高分子量组分(HMWC)，少于8％的HMWC，少于5％的HMWC或少于3％的HMWC。
16.前述权利要求中任一项的药物制剂，其用于以下病症的急性和/或预防性治疗：与激肽形成相关的病症，特别是遗传性血管性水肿(HAE)，优选HAE I型、HAE II型或HAE III型、继发性脑水肿、中枢神经系统水肿、低血压休克或在将血液与人造表面接触期间或之后的水肿；用于以下病症的急性和/或预防性治疗：与缺血-再灌注损伤(IRI)相关的病症，特别地其中IRI是由手术干预，特别是血管手术、心脏手术、神经手术、创伤手术、癌症手术、矫形手术、移植、微创手术或插入到用于递送药理活性物质或用于机械去除完全或部分阻碍物的装置；用于视网膜病变的急性和/或预防性治疗或用于防止患者中移植组织的排斥。
17.一种试剂盒，其包含作为冻干粉末的根据权利要求1-16中任一项的药物制剂和相应体积的用于重构的合适液体。
18.一种试剂盒，其包含根据权利要求1-16中任一项的药物制剂和至少一个注射器和/或一根针。
19.一种注射器，其预先填充根据权利要求1-16中任一项的液体药物制剂。
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