JPH06247872A - 高濃度tcf製剤 - Google Patents

高濃度tcf製剤

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JPH06247872A JP5057826A JP5782693A JPH06247872A JP H06247872 A JPH06247872 A JP H06247872A JP 5057826 A JP5057826 A JP 5057826A JP 5782693 A JP5782693 A JP 5782693A JP H06247872 A JPH06247872 A JP H06247872A
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 高濃度TCF製剤の提供。 【構成】 TCFと溶解補助剤を含有する高濃度のTC
F製剤溶解補助剤として塩基性アミノ酸、その酸付加
塩、またはこれらと有機または無機の塩類とが用いられ
る。 【効果】 中性付近のpHで等張条件下でTCFを10
mg/ml以上の高濃度に溶解することができ、しかも
長期間安定に得ることができる。注射液として好適であ
る。

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、腫瘍細胞障害因子活性
をもつサイトカイン製剤に関する。
【0002】
【従来の技術】腫瘍細胞障害因子(tumor cytotoxic fa
ctor, 以下TCFという)は、本発明者らによってヒト
線維芽細胞培養上清からはじめて見出され、WO90/
10651にTCF−IIとして開示されている物質の
別称である。この物質は糖タンパク質の一種であって分
子量は、未還元状態では約76〜80kDa 、また還元状態で
は約52〜56kDa のαサブユニットと約30〜36kDa のβ或
いはβ’サブユニットからなるヘテロダイマーである。
これは、腫瘍細胞障害因子としての活性のほかに肝細胞
増殖因子(hepatocytogrowth factor;HGF) 活性、ス
キャター因子(scatter factor;SF)活性、腎尿細管上
皮細胞増殖因子活性、損傷組織修復因子活性、血管内皮
細胞増殖因子活性など多様な生物活性を示し、HGFフ
ァミリーに属するサイトカインである。TCFがこれら
の生理活性を示すことから、これを肝臓疾患治療薬、腎
臓疾患治療薬、創傷治療薬、抗腫瘍治療薬として開発す
ることが期待されている。
【0003】しかしながら、TCFは極めて難溶解性で
あるため、水に溶解して投与する製剤、例えば注射製剤
とする場合は十分に高濃度の溶液の調製が非常に困難で
ある。このため、医療への実用化に当たっては、少なく
とも医療における使用に満足しうる程度の高い濃度のT
CF溶液の調製が達成されなければならないことが最大
の問題点である。TCFは生体内での代謝速度が早いた
め、一回あたりの投与量を高く設定する必要があると考
えられている。臨床投与量は成人一人当たり1〜10m
g/日と予想される。更に、その製造工程においては、
品質確保の点から低温下で高濃度に溶解したTCF原薬
と安定化剤等の添加物とを混合して注射製剤のような医
療用製剤を調製する必要がある。更に、注射製剤では中
性pH、生体との等張性、かつ医療における使用に満足
しうる程度の高い濃度のTCF溶液を得る必要がある。
しかし、このような高濃度TCF溶液の調製方法が未だ
見出されておらず満足のできる解決技術が提供されてい
ないのが現状である。例えば、注射製剤で汎用されてい
る等張化された生理食塩液は0.15Mの食塩を含有す
るが、この溶解液に対するTCFの溶解度は、室温では
5mg/ml弱であり、しかも不安定であって、経時的
に溶解度が低下し、不溶性となる。さらに、低温下で
は、溶解度が著しく低下し、5℃以下では1mg/ml
程度となる。従って、中性pH、等張性であり、かつ低
温の条件下においても高い濃度のTCF溶液の調製方法
を見出すことが重要な課題である。上記WO90/10
651にはTCFの安定性を保持するために、タンパク
質、糖質、アミノ酸等を吸着防止剤、あるいは安定剤と
して含有する製剤の例が開示されている。しかし本発明
で開示されるような高濃度のTCFを含有する製剤につ
いてはなんら開示されていない。
【0004】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、医療
における使用に満足しうる程度に水溶性の高められた高
濃度のTCF含有製剤を提供することにある。したがっ
て本発明は、治療上において、十分な効果を発揮するに
必要な濃度であって注射剤として投与する場合に等張性
を有するTCF製剤を提供することを課題とする。
【0005】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、TCFの
難溶性の問題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、TC
Fの溶解性に関して以下のような特性を見出した。 (1)TCFは温度依存的な溶解性を示す。 (2)pH5〜8におけるTCFの溶解性は低pH側で
高い。 (3)食塩等塩類の添加、好ましくは食塩0.3M以上
の濃度において、その溶解性が著しく高まる。 (4)中性pHかつ等張(約300mOsm)の条件下
では塩基性アミノ酸の添加で溶解性が著しく高まる。好
ましくは、1.0〜4.0%のアルギニンまたはリジン
の添加で溶解性が著しく高まる。
【0006】本発明のTCF製剤は、注射剤として調製
した場合に、TCFを注射液1mlあたりに5mg以上
を含有し、さらに溶解補助剤として塩基性アミノ酸及び
/または無機塩、有機塩を生体と等張になる濃度含有し
ている。本発明の製剤は、使用時溶解する製剤の場合は
上記の溶解補助剤がTCFと均質に混合されていること
が必要である。このため、目的とする濃度のTCFを含
有する溶液を調製し、この溶液をそのままバイアル瓶や
アンプルに封入するか、あるいは凍結乾燥製剤とする。
このような製剤を調製するためには、TCFの高濃度含
有溶液を調製する必要がある。TCFは上述したように
水には難溶であり、TCFの溶解度を上げるためには、
pHを6以下の酸性条件とするか、あるいは食塩濃度を
0.3M以上に上げる必要がある。しかし、注射液のp
Hを酸性にすることは注射の際の痛みの原因となるため
好ましくない。また食塩濃度を高くすることは注射溶液
の浸透圧を高くすることであり好ましくない。浸透圧を
生体の浸透圧と同じにするためには、食塩水溶液であれ
ば0.15Mの濃度とすることで等張性を保つことがで
きる。この場合の溶液の浸透圧は約300mOsmであ
る。しかしこの濃度の塩溶液ではTCFは1mg/ml
程度しか溶解しない。これを10mg/ml程度まで溶
解させるためには塩濃度を0.3M以上とする必要があ
る。この場合、浸透圧は600mOsm以上となる。T
CFを10mg/ml以上の濃度に溶解させ、さらに浸
透圧を生体と等張とするためには、複数の溶解補助剤を
使用する必要がある。
【0007】溶解補助剤としては塩基性のアミノ酸また
はその酸付加塩またはこれらアミノ酸類と有機塩または
無機塩とを併用することができる。塩基性のアミノ酸と
してはアルギニンあるいはリジンが好ましく、これらの
アミノ酸の酸付加塩を用いることもできる。これらのア
ミノ酸をそれぞれ、アミノ酸換算で3〜4%含有する溶
液は、ほぼ生体と等張性の溶液となる。この溶液にはT
CFが10〜20mg/mlの濃度で溶解する。さら
に、これらの塩基性アミノ酸またはその酸付加塩と有機
塩及び無機塩からなる群から選ばれる1以上の塩とを組
み合わせて使用することもできる。例えば、アミノ酸の
濃度を1.5〜1.75%として、これに薬理上許容さ
れる有機塩または無機塩を加えることにより、等張性を
維持することができる。有機塩としてはクエン酸ナトリ
ウムまたは乳酸ナトリウムを例示できる。また無機塩と
しては食塩、リン酸水素ナトリウムまたは炭酸水素ナト
リウムを例示できるが、とくに食塩が好ましい。このよ
うに塩基性アミノ酸と塩とを併用した場合にはTCFと
して5〜10mg/mlを溶解させることができる。こ
のようにしてTCFを溶解した溶液はそのまま、滅菌
し、バイアル瓶やアンプルに封入することにより注射剤
として使用することができる。また凍結乾燥を行い、凍
結乾燥製剤とすることもできる。凍結乾燥製剤とする場
合は、TCFは高濃度の塩基性アミノ酸水溶液や、塩溶
液に溶解しやすいため塩基性アミノ酸や、塩を等張濃度
の約2倍程度の濃度(塩基性アミノ酸であれば7%以上
の濃度、塩基性アミノ酸と塩であれば、塩基性アミノ酸
4%、塩0.15M)の溶液を調製し、これにTCFを
目的濃度の2倍程度の濃度に溶解し凍結乾燥し、凍結乾
燥製剤とすることもできる。このような操作を行うこと
により、凍結乾燥に要する時間やエネルギーを節減する
こともできる。このようにして調製した凍結乾燥製剤は
溶解時の約2倍量の注射用蒸留水で溶解することにより
等張性の筋注、静注等の注射液として使用することがで
きる。本発明におけるTCF製剤あるいは注射液には、
このような凍結乾燥製剤も含まれる。
【0008】TCFはガラスや合成樹脂に吸着されやす
い特性を有しており、上記の溶解補助剤の他に界面活性
剤や吸着防止剤、安定化剤などを使用しても良い。界面
活性剤としてはツイーン20(tween 20) 、ツイーン8
0(tween 80)、ツイーン100(tween 100) などを例示
することができる。また吸着防止剤、安定化剤としては
WO91/10651に開示されているアルブミン、ヒ
ト血清、ゼラチン、ソルビトール、マンニトール、キシ
リトールなどを例示することができる。この製剤は安定
でかつ長期間の保存にも耐え、高濃度のTCF投与を必
要とする疾患にも十分な量のTCFを含有している。
【0009】以下に実施例、参考例を示し本発明をさら
に詳細に説明する。
【実施例】本実施例ではTCF高濃度製剤の調製例を示
す。尚、以下に示すべての実施例、参考例、実験例でT
CFは組換えDNA技術応用により Namalwa細胞で生産
した組換え型TCF(WO92/1053に開示された
方法に従って生産されたγ−TCF)を使用し、TCF
含有溶液は、吸着防止のため0.01% Tween 80を含有する
10mMリン酸緩衝液で調製した。 (1)TCFを高濃度に含有する注射製剤 0.01% Tween 80および0.3M食塩を含有す
る無菌で且つパイロジェンフリーの10mMリン酸緩衝
液(pH7)にTCFを20mg/mlとなるように溶
解し、TCF含有溶液を調製した。 食塩は含有せず、2.33% L-Arg・HCl を含有する
無菌で且つパイロジェンフリーの10mMリン酸緩衝液
(pH7)を同様に調製し、この溶液とのTCF 含有溶
液とを3:1で混和した。溶解後0.22μmのフィル
ターで無菌ろ過した後アンプル瓶に1mlずつ分注し、
密封した。このようにして調製した溶液はTCFを5m
g/ml含有する高濃度溶液であり、0.075M食塩
および1.75% L-Arg・HCl を含有するので、中性pH
且つ等張の水溶液であり、従って注射製剤として最適で
ある。更に、この注射製剤は室温および低温下の保存に
おいても白濁を生じず、所定のTCF含量を維持した安
定な注射製剤である。
【0010】(2)TCFを高濃度に含有する注射製剤 3.5% DL-アルギニン塩酸塩および0.01% Twee
n 80を含有する無菌でかつパイロジェンフリーの10m
Mリン酸緩衝液(pH7)を調製し、この溶液に10m
g/mlになるようにTCFを加え、溶解させた。この
溶液を無菌ろ過した後バイアル瓶に1mlずつ分注し密
栓を行った。このようにして調製した溶液はTCFを1
0mg/ml含有する高濃度溶液であり、中性pH、且
つ等張の水溶液であり、従って注射製剤として最適であ
る。更に、この注射製剤は室温および低温下の保存にお
いても白濁を生じず、所定のTCF含量を維持した安定
な注射製剤である。
【0011】 (3)TCFを高濃度に含有する注射製剤の製法 3.0% L-リジン塩酸塩および0.01% Tween 80
を含有する無菌でかつパイロジェンフリーの10mMリ
ン酸緩衝液(pH7)を調製し、この溶液に10mg/
mlになるようにTCFを加え、溶解させた。この溶液
を無菌ろ過した後バイアル瓶に1mlずつ分注し密栓を
行った。本製法で調製した溶液はTCFを10mg/m
l含有する高濃度溶液であり、中性pH、且つ等張の水
溶液であり、従って注射製剤として最適である。更に、
この注射製剤は室温および低温下の保存においても白濁
を生じず、所定のTCF含量を維持した安定な注射製剤
である。
【0012】 (4)TCFを高濃度に含有する凍結乾燥注射製剤 7.0% DL-アルギニン塩酸塩および0.02% Twee
n 80を含有する無菌で且つパイロジェンフリーの10m
Mリン酸緩衝液(pH7)を調製し、この溶液に10m
g/mlになるようにTCFを加え、溶解させた。この
溶液を無菌ろ過した後バイアル瓶に1mlずつ分注し、
凍結乾燥を行ない密栓した。この製剤は使用時に2ml
の注射用蒸留水に溶解することによりTCFを5mg/
ml含有する安定で且つ中性pHで等張な注射液とする
ことができる。
【0013】
【試験例1】以下に試験例としてTCFの溶解性の試験
について説明する。本試験によりTCFの製剤を調製す
るに必要な溶解性に関する知見が得られた。 (1)TCFの溶解度の評価方法 TCFをポリプロピレン製チューブに秤量し、種々の濃
度の食塩、アミノ酸或いはそれらの複数を含有する溶解
液を添加後、直ちにチューブを一定温度に保持し、第12
改正日本薬局方・通則24に従って30分間攪拌操作を行い
TCFを溶解した。溶解後直ちに超遠心分離(30,000×
G 、30分間、一定温度)を行い、TCF飽和溶液と未溶
解TCFを完全に分離した。得られた飽和溶液中のTC
F濃度をLowry-Follin 法により定量し、TCFの溶解
度を求めた。
【0014】(2)TCFの溶解度に及ぼすpHの影響 0.15M食塩含有或いは非含有の種々のpHの溶解液
を調製し、5℃および20℃におけるTCFの溶解度を
(1)の方法で検討した結果を表1に示した。いずれの
場合も、pH7以下でTCFの溶解度は顕著に増加し
た。
【0015】
【表1】
【0016】 (3)TCFの溶解度に及ぼす食塩濃度の影響 種々の濃度の食塩を含有する溶解液(pH6、pH6.
5、pH7)を調製し、20℃におけるTCFの溶解度
を(1)の方法で検討した結果を表2に示した。何れの
場合も、食塩濃度を0.15Mから0.3Mにした場
合、TCFの顕著な溶解度の増加を認めた。一方、0.
3Mから1.2Mに食塩濃度を上げた場合には、TCF
の溶解度はやや増加するだけであった。
【0017】
【表2】
【0018】(4)TCFの溶解度に及ぼす温度の影響 0.15M或いは0.3M食塩を含有する溶解液(pH
6、pH6.5、pH7)を調製し、種々の温度におけ
るTCFの溶解度を(1)の方法で検討した結果を表3
に示した。何れの場合も、温度上昇に依存したTCFの
溶解度の増加を認めた。
【0019】
【表3】 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 温 度 0.15M 食塩 0.3M 食塩 ──────────── ─────────── (℃) pH6.0 pH6.5 pH7.0 pH6.0 pH6.5 pH7.0 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 5 2.8 1.7 1.2 50.6 39.2 37.0 20 12.4 6.5 4.9 53.7 51.4 49.4 40 32.9 31.1 30.0 60.7 59.7 58.7 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ *溶解度は mg/mlで表示した。
【0020】 (5)TCFの溶解度に及ぼす溶解補助剤の効果 溶解補助剤として種々のアミノ酸を使用し、TCFの医
薬品製剤としての使用を考慮し生理的条件下とするた
め、溶解補助剤単独および溶解補助剤と食塩とで浸透圧
比を300mOsm付近に調製した中性(pH6.8〜
7.2)の溶解液を調製し、5℃におけるTCF溶解度
を(1)の方法で検討した結果を第4表に示した。
【0021】
【表4】
【0022】L-グリシン等の中性アミノ酸は、1%〜4
%において、無添加に比べて若干の溶解度の増加にとど
まり、いずれも顕著な溶解補助効果は認められなかっ
た。また、L-アスパラギン酸・Na・H2O 等の酸性アミノ
酸も、3%〜1.5%において無添加に比べて3〜4倍
程度の溶解度を得るにとどまり、いずれも顕著な溶解補
助効果は認められなかった。一方、塩基性アミノ酸の場
合、L-アルギニンでは、1.75%〜3.5%において
アミノ酸の濃度に依存した顕著なTCFの溶解度の増加
を認め、無添加に比べて5〜15倍の溶解度の増加が認
められた。しかもアルギニンはL体、D体またはラセミ
体のいずれにおいても同等の溶解補助効果が認められ
た。L-リジンも同様に1.5%〜3%において含有量に
依存した顕著な TCFの溶解度の増加を認めた。しかし L
-Hisでは、2%〜4%において、無添加に比べて約3倍
程度の溶解度の増加を認めたに過ぎなかった。顕著な溶
解補助効果は認められなかった。本発明で提供されるT
CF製剤は、塩基性アミノ酸、食塩等を溶解補助剤とし
て用いることにより、中性pHの等張水溶液では1mg
/ml以下の濃度の製剤しか調製できないのに対して、
10mg以上の高濃度の製剤を調製することが可能とな
る。
【0023】
【試験例2】また本発明で使用した塩基性アミノ酸はT
CFの保存安定性にも効果を有している。以下に試験例
を示し、この保存安定性に及ぼす効果を説明する。本試
験例においては種々の添加剤のTCF製剤の保存安定性
に及ぼす効果について示す。食塩、 L-Arg・HCl あるい
は両者を含有する溶解液にヒト血清アルブミン(HS
A)及びD─マンニトールを添加した溶液を調製し、こ
れを用いて、室温にてTCFを溶解し、約1mg/ml
のTCFを含有する溶液を調製した。各TCF製剤の溶
液を濾過滅菌(0.22μm)し、滅菌済のポリプロピ
レンチューブに分注した。各チューブを5℃或いは20
℃に保持し、1日、4日、7日経過後の試料について
(1)の方法で遠心分離し、上清中のTCF濃度を Low
ry-Follin法および特開平5─97に開示されたTCF
抗体を用いた免疫学的活性測定法(ELISA)により
定量し、TCFの残存量を算出し、その安定性を評価し
た。測定結果は、保存開始時のTCF量を100とした
相対値で示した。測定結果を図1、図2、図3に示し
た。図2に示すように本発明の L-Arg・HCl を溶解補助
剤として添加した製剤の溶液は安定性が増していること
が判明した。
【図面の簡単な説明】
【図1】TCFに溶解補助剤として食塩を用いた場合の
保存安定性を示す。
【図2】TCF溶解補助剤としてL-アルギニン塩酸塩、
食塩を用い、安定剤としてD−マンニトールを用いた場
合の保存安定性を示す。
【図3】TCFに溶解補助剤として食塩を用い、安定剤
としてヒト血清アルブミン(HSA)、D−マンニトー
ルを用いた場合の保存安定性を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 熊沢 栄太郎 栃木県河内郡南河内町大字薬師寺3219−1 グリーンタウン59−1−4

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】 TCFと、塩基性アミノ酸、その酸付加
    塩及びこれらのアミノ酸類と薬理上許容される有機塩ま
    たは無機塩とからなる群から選ばれた1種以上の溶解補
    助剤とを含有することを特徴とする高濃度TCF製剤。
  2. 【請求項2】 TCFと、塩基性アミノ酸、その酸付加
    塩及びこれらのアミノ酸類と薬理上許容される有機塩ま
    たは無機塩とからなる群から選ばれた1種以上の溶解補
    助剤とを含有し、ほぼ中性付近のpHを有し等張液とな
    っていることを特徴とする高濃度TCF注射剤。
  3. 【請求項3】 溶解補助剤が塩基性アミノ酸のリジンま
    たはアルギニンである請求項2記載の高濃度TCF注射
    剤。
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