JPH06247872A - 高濃度ｔｃｆ製剤 - Google Patents

高濃度ｔｃｆ製剤

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JPH06247872A
JPH06247872A JP5057826A JP5782693A JPH06247872A JP H06247872 A JPH06247872 A JP H06247872A JP 5057826 A JP5057826 A JP 5057826A JP 5782693 A JP5782693 A JP 5782693A JP H06247872 A JPH06247872 A JP H06247872A
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 高濃度ＴＣＦ製剤の提供。 【構成】 ＴＣＦと溶解補助剤を含有する高濃度のＴＣ
Ｆ製剤溶解補助剤として塩基性アミノ酸、その酸付加
塩、またはこれらと有機または無機の塩類とが用いられ
る。 【効果】 中性付近のｐＨで等張条件下でＴＣＦを１０
ｍｇ／ｍｌ以上の高濃度に溶解することができ、しかも
長期間安定に得ることができる。注射液として好適であ
る。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、腫瘍細胞障害因子活性
をもつサイトカイン製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】腫瘍細胞障害因子（tumor cytotoxic fa
ctor, 以下ＴＣＦという）は、本発明者らによってヒト
線維芽細胞培養上清からはじめて見出され、ＷＯ９０／
１０６５１にＴＣＦ−ＩＩとして開示されている物質の
別称である。この物質は糖タンパク質の一種であって分
子量は、未還元状態では約76〜80kDa 、また還元状態で
は約52〜56kDa のαサブユニットと約30〜36kDa のβ或
いはβ’サブユニットからなるヘテロダイマーである。
これは、腫瘍細胞障害因子としての活性のほかに肝細胞
増殖因子(hepatocytogrowth factor;ＨＧＦ) 活性、ス
キャター因子(scatter factor;ＳＦ）活性、腎尿細管上
皮細胞増殖因子活性、損傷組織修復因子活性、血管内皮
細胞増殖因子活性など多様な生物活性を示し、ＨＧＦフ
ァミリーに属するサイトカインである。ＴＣＦがこれら
の生理活性を示すことから、これを肝臓疾患治療薬、腎
臓疾患治療薬、創傷治療薬、抗腫瘍治療薬として開発す
ることが期待されている。
【０００３】しかしながら、ＴＣＦは極めて難溶解性で
あるため、水に溶解して投与する製剤、例えば注射製剤
とする場合は十分に高濃度の溶液の調製が非常に困難で
ある。このため、医療への実用化に当たっては、少なく
とも医療における使用に満足しうる程度の高い濃度のＴ
ＣＦ溶液の調製が達成されなければならないことが最大
の問題点である。ＴＣＦは生体内での代謝速度が早いた
め、一回あたりの投与量を高く設定する必要があると考
えられている。臨床投与量は成人一人当たり１〜１０ｍ
ｇ／日と予想される。更に、その製造工程においては、
品質確保の点から低温下で高濃度に溶解したＴＣＦ原薬
と安定化剤等の添加物とを混合して注射製剤のような医
療用製剤を調製する必要がある。更に、注射製剤では中
性ｐＨ、生体との等張性、かつ医療における使用に満足
しうる程度の高い濃度のＴＣＦ溶液を得る必要がある。
しかし、このような高濃度ＴＣＦ溶液の調製方法が未だ
見出されておらず満足のできる解決技術が提供されてい
ないのが現状である。例えば、注射製剤で汎用されてい
る等張化された生理食塩液は０．１５Ｍの食塩を含有す
るが、この溶解液に対するＴＣＦの溶解度は、室温では
５ｍｇ／ｍｌ弱であり、しかも不安定であって、経時的
に溶解度が低下し、不溶性となる。さらに、低温下で
は、溶解度が著しく低下し、５℃以下では１ｍｇ／ｍｌ
程度となる。従って、中性ｐＨ、等張性であり、かつ低
温の条件下においても高い濃度のＴＣＦ溶液の調製方法
を見出すことが重要な課題である。上記ＷＯ９０／１０
６５１にはＴＣＦの安定性を保持するために、タンパク
質、糖質、アミノ酸等を吸着防止剤、あるいは安定剤と
して含有する製剤の例が開示されている。しかし本発明
で開示されるような高濃度のＴＣＦを含有する製剤につ
いてはなんら開示されていない。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、医療
における使用に満足しうる程度に水溶性の高められた高
濃度のＴＣＦ含有製剤を提供することにある。したがっ
て本発明は、治療上において、十分な効果を発揮するに
必要な濃度であって注射剤として投与する場合に等張性
を有するＴＣＦ製剤を提供することを課題とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、ＴＣＦの
難溶性の問題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、ＴＣ
Ｆの溶解性に関して以下のような特性を見出した。 （１）ＴＣＦは温度依存的な溶解性を示す。 （２）ｐＨ５〜８におけるＴＣＦの溶解性は低ｐＨ側で
高い。 （３）食塩等塩類の添加、好ましくは食塩０．３Ｍ以上
の濃度において、その溶解性が著しく高まる。 （４）中性ｐＨかつ等張（約３００ｍＯｓｍ）の条件下
では塩基性アミノ酸の添加で溶解性が著しく高まる。好
ましくは、１．０〜４．０％のアルギニンまたはリジン
の添加で溶解性が著しく高まる。
【０００６】本発明のＴＣＦ製剤は、注射剤として調製
した場合に、ＴＣＦを注射液１ｍｌあたりに５ｍｇ以上
を含有し、さらに溶解補助剤として塩基性アミノ酸及び
／または無機塩、有機塩を生体と等張になる濃度含有し
ている。本発明の製剤は、使用時溶解する製剤の場合は
上記の溶解補助剤がＴＣＦと均質に混合されていること
が必要である。このため、目的とする濃度のＴＣＦを含
有する溶液を調製し、この溶液をそのままバイアル瓶や
アンプルに封入するか、あるいは凍結乾燥製剤とする。
このような製剤を調製するためには、ＴＣＦの高濃度含
有溶液を調製する必要がある。ＴＣＦは上述したように
水には難溶であり、ＴＣＦの溶解度を上げるためには、
ｐＨを６以下の酸性条件とするか、あるいは食塩濃度を
０．３Ｍ以上に上げる必要がある。しかし、注射液のｐ
Ｈを酸性にすることは注射の際の痛みの原因となるため
好ましくない。また食塩濃度を高くすることは注射溶液
の浸透圧を高くすることであり好ましくない。浸透圧を
生体の浸透圧と同じにするためには、食塩水溶液であれ
ば０．１５Ｍの濃度とすることで等張性を保つことがで
きる。この場合の溶液の浸透圧は約３００ｍＯｓｍであ
る。しかしこの濃度の塩溶液ではＴＣＦは１ｍｇ／ｍｌ
程度しか溶解しない。これを１０ｍｇ／ｍｌ程度まで溶
解させるためには塩濃度を０．３Ｍ以上とする必要があ
る。この場合、浸透圧は６００ｍＯｓｍ以上となる。Ｔ
ＣＦを１０ｍｇ／ｍｌ以上の濃度に溶解させ、さらに浸
透圧を生体と等張とするためには、複数の溶解補助剤を
使用する必要がある。
【０００７】溶解補助剤としては塩基性のアミノ酸また
はその酸付加塩またはこれらアミノ酸類と有機塩または
無機塩とを併用することができる。塩基性のアミノ酸と
してはアルギニンあるいはリジンが好ましく、これらの
アミノ酸の酸付加塩を用いることもできる。これらのア
ミノ酸をそれぞれ、アミノ酸換算で３〜４％含有する溶
液は、ほぼ生体と等張性の溶液となる。この溶液にはＴ
ＣＦが１０〜２０ｍｇ／ｍｌの濃度で溶解する。さら
に、これらの塩基性アミノ酸またはその酸付加塩と有機
塩及び無機塩からなる群から選ばれる１以上の塩とを組
み合わせて使用することもできる。例えば、アミノ酸の
濃度を１．５〜１．７５％として、これに薬理上許容さ
れる有機塩または無機塩を加えることにより、等張性を
維持することができる。有機塩としてはクエン酸ナトリ
ウムまたは乳酸ナトリウムを例示できる。また無機塩と
しては食塩、リン酸水素ナトリウムまたは炭酸水素ナト
リウムを例示できるが、とくに食塩が好ましい。このよ
うに塩基性アミノ酸と塩とを併用した場合にはＴＣＦと
して５〜１０ｍｇ／ｍｌを溶解させることができる。こ
のようにしてＴＣＦを溶解した溶液はそのまま、滅菌
し、バイアル瓶やアンプルに封入することにより注射剤
として使用することができる。また凍結乾燥を行い、凍
結乾燥製剤とすることもできる。凍結乾燥製剤とする場
合は、ＴＣＦは高濃度の塩基性アミノ酸水溶液や、塩溶
液に溶解しやすいため塩基性アミノ酸や、塩を等張濃度
の約２倍程度の濃度（塩基性アミノ酸であれば７％以上
の濃度、塩基性アミノ酸と塩であれば、塩基性アミノ酸
４％、塩０．１５Ｍ）の溶液を調製し、これにＴＣＦを
目的濃度の２倍程度の濃度に溶解し凍結乾燥し、凍結乾
燥製剤とすることもできる。このような操作を行うこと
により、凍結乾燥に要する時間やエネルギーを節減する
こともできる。このようにして調製した凍結乾燥製剤は
溶解時の約２倍量の注射用蒸留水で溶解することにより
等張性の筋注、静注等の注射液として使用することがで
きる。本発明におけるＴＣＦ製剤あるいは注射液には、
このような凍結乾燥製剤も含まれる。
【０００８】ＴＣＦはガラスや合成樹脂に吸着されやす
い特性を有しており、上記の溶解補助剤の他に界面活性
剤や吸着防止剤、安定化剤などを使用しても良い。界面
活性剤としてはツイーン２０（tween 20) 、ツイーン８
０(tween 80)、ツイーン１００(tween 100) などを例示
することができる。また吸着防止剤、安定化剤としては
ＷＯ９１／１０６５１に開示されているアルブミン、ヒ
ト血清、ゼラチン、ソルビトール、マンニトール、キシ
リトールなどを例示することができる。この製剤は安定
でかつ長期間の保存にも耐え、高濃度のＴＣＦ投与を必
要とする疾患にも十分な量のＴＣＦを含有している。
【０００９】以下に実施例、参考例を示し本発明をさら
に詳細に説明する。
【実施例】本実施例ではＴＣＦ高濃度製剤の調製例を示
す。尚、以下に示すべての実施例、参考例、実験例でＴ
ＣＦは組換えＤＮＡ技術応用により Namalwa細胞で生産
した組換え型ＴＣＦ（ＷＯ９２／１０５３に開示された
方法に従って生産されたγ−ＴＣＦ）を使用し、ＴＣＦ
含有溶液は、吸着防止のため0.01% Tween 80を含有する
１０ｍＭリン酸緩衝液で調製した。 （１）ＴＣＦを高濃度に含有する注射製剤 ０．０１％ Tween 80および０．３Ｍ食塩を含有す
る無菌で且つパイロジェンフリーの１０ｍＭリン酸緩衝
液（ｐＨ７）にＴＣＦを２０ｍｇ／ｍｌとなるように溶
解し、ＴＣＦ含有溶液を調製した。 食塩は含有せず、２．３３％ L-Arg・HCl を含有する
無菌で且つパイロジェンフリーの１０ｍＭリン酸緩衝液
（ｐＨ７）を同様に調製し、この溶液とのTCF 含有溶
液とを３：１で混和した。溶解後０．２２μｍのフィル
ターで無菌ろ過した後アンプル瓶に１ｍｌずつ分注し、
密封した。このようにして調製した溶液はＴＣＦを５ｍ
ｇ／ｍｌ含有する高濃度溶液であり、０．０７５Ｍ食塩
および１．７５％ L-Arg・HCl を含有するので、中性pH
且つ等張の水溶液であり、従って注射製剤として最適で
ある。更に、この注射製剤は室温および低温下の保存に
おいても白濁を生じず、所定のＴＣＦ含量を維持した安
定な注射製剤である。
【００１０】（２）ＴＣＦを高濃度に含有する注射製剤 ３．５％ DL-アルギニン塩酸塩および０．０１％ Twee
n 80を含有する無菌でかつパイロジェンフリーの１０ｍ
Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７）を調製し、この溶液に１０ｍ
ｇ／ｍｌになるようにＴＣＦを加え、溶解させた。この
溶液を無菌ろ過した後バイアル瓶に１ｍｌずつ分注し密
栓を行った。このようにして調製した溶液はＴＣＦを１
０ｍｇ／ｍｌ含有する高濃度溶液であり、中性ｐＨ、且
つ等張の水溶液であり、従って注射製剤として最適であ
る。更に、この注射製剤は室温および低温下の保存にお
いても白濁を生じず、所定のＴＣＦ含量を維持した安定
な注射製剤である。
【００１１】 （３）ＴＣＦを高濃度に含有する注射製剤の製法 ３．０％ L-リジン塩酸塩および０．０１％ Tween 80
を含有する無菌でかつパイロジェンフリーの１０ｍＭリ
ン酸緩衝液（ｐＨ７）を調製し、この溶液に１０ｍｇ／
ｍｌになるようにＴＣＦを加え、溶解させた。この溶液
を無菌ろ過した後バイアル瓶に１ｍｌずつ分注し密栓を
行った。本製法で調製した溶液はＴＣＦを１０ｍｇ／ｍ
ｌ含有する高濃度溶液であり、中性ｐＨ、且つ等張の水
溶液であり、従って注射製剤として最適である。更に、
この注射製剤は室温および低温下の保存においても白濁
を生じず、所定のＴＣＦ含量を維持した安定な注射製剤
である。
【００１２】 （４）ＴＣＦを高濃度に含有する凍結乾燥注射製剤 ７．０％ DL-アルギニン塩酸塩および０．０２％ Twee
n 80を含有する無菌で且つパイロジェンフリーの１０ｍ
Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７）を調製し、この溶液に１０ｍ
ｇ／ｍｌになるようにＴＣＦを加え、溶解させた。この
溶液を無菌ろ過した後バイアル瓶に１ｍｌずつ分注し、
凍結乾燥を行ない密栓した。この製剤は使用時に２ｍｌ
の注射用蒸留水に溶解することによりＴＣＦを５ｍｇ／
ｍｌ含有する安定で且つ中性ｐＨで等張な注射液とする
ことができる。
【００１３】
【試験例１】以下に試験例としてＴＣＦの溶解性の試験
について説明する。本試験によりＴＣＦの製剤を調製す
るに必要な溶解性に関する知見が得られた。 （１）ＴＣＦの溶解度の評価方法 ＴＣＦをポリプロピレン製チューブに秤量し、種々の濃
度の食塩、アミノ酸或いはそれらの複数を含有する溶解
液を添加後、直ちにチューブを一定温度に保持し、第12
改正日本薬局方・通則24に従って30分間攪拌操作を行い
ＴＣＦを溶解した。溶解後直ちに超遠心分離（30,000×
G 、30分間、一定温度）を行い、ＴＣＦ飽和溶液と未溶
解ＴＣＦを完全に分離した。得られた飽和溶液中のＴＣ
Ｆ濃度をLowry-Follin 法により定量し、ＴＣＦの溶解
度を求めた。
【００１４】（２）ＴＣＦの溶解度に及ぼすｐＨの影響 ０．１５Ｍ食塩含有或いは非含有の種々のｐＨの溶解液
を調製し、５℃および２０℃におけるＴＣＦの溶解度を
（１）の方法で検討した結果を表１に示した。いずれの
場合も、ｐＨ７以下でＴＣＦの溶解度は顕著に増加し
た。
【００１５】
【表１】
【００１６】 （３）ＴＣＦの溶解度に及ぼす食塩濃度の影響 種々の濃度の食塩を含有する溶解液（ｐＨ６、ｐＨ６．
５、ｐＨ７）を調製し、２０℃におけるＴＣＦの溶解度
を（１）の方法で検討した結果を表２に示した。何れの
場合も、食塩濃度を０．１５Ｍから０．３Ｍにした場
合、ＴＣＦの顕著な溶解度の増加を認めた。一方、０．
３Ｍから１．２Ｍに食塩濃度を上げた場合には、ＴＣＦ
の溶解度はやや増加するだけであった。
【００１７】
【表２】
【００１８】（４）ＴＣＦの溶解度に及ぼす温度の影響 ０．１５Ｍ或いは０．３Ｍ食塩を含有する溶解液（ｐＨ
６、ｐＨ６．５、ｐＨ７）を調製し、種々の温度におけ
るＴＣＦの溶解度を（１）の方法で検討した結果を表３
に示した。何れの場合も、温度上昇に依存したＴＣＦの
溶解度の増加を認めた。
【００１９】
【表３】 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 温 度 0.15M 食塩 0.3M 食塩 ──────────── ─────────── （℃） pH6.0 pH6.5 pH7.0 pH6.0 pH6.5 pH7.0 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 5 2.8 1.7 1.2 50.6 39.2 37.0 20 12.4 6.5 4.9 53.7 51.4 49.4 40 32.9 31.1 30.0 60.7 59.7 58.7 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ ＊溶解度は mg/mlで表示した。
【００２０】 （５）ＴＣＦの溶解度に及ぼす溶解補助剤の効果 溶解補助剤として種々のアミノ酸を使用し、ＴＣＦの医
薬品製剤としての使用を考慮し生理的条件下とするた
め、溶解補助剤単独および溶解補助剤と食塩とで浸透圧
比を３００ｍＯｓｍ付近に調製した中性（ｐＨ６．８〜
７．２）の溶解液を調製し、５℃におけるＴＣＦ溶解度
を（１）の方法で検討した結果を第４表に示した。
【００２１】
【表４】
【００２２】L-グリシン等の中性アミノ酸は、１％〜４
％において、無添加に比べて若干の溶解度の増加にとど
まり、いずれも顕著な溶解補助効果は認められなかっ
た。また、L-アスパラギン酸・Na・H2O 等の酸性アミノ
酸も、３％〜１．５％において無添加に比べて３〜４倍
程度の溶解度を得るにとどまり、いずれも顕著な溶解補
助効果は認められなかった。一方、塩基性アミノ酸の場
合、L-アルギニンでは、１．７５％〜３．５％において
アミノ酸の濃度に依存した顕著なＴＣＦの溶解度の増加
を認め、無添加に比べて５〜１５倍の溶解度の増加が認
められた。しかもアルギニンはＬ体、Ｄ体またはラセミ
体のいずれにおいても同等の溶解補助効果が認められ
た。L-リジンも同様に１．５％〜３％において含有量に
依存した顕著な TCFの溶解度の増加を認めた。しかし L
-Hisでは、２％〜４％において、無添加に比べて約３倍
程度の溶解度の増加を認めたに過ぎなかった。顕著な溶
解補助効果は認められなかった。本発明で提供されるＴ
ＣＦ製剤は、塩基性アミノ酸、食塩等を溶解補助剤とし
て用いることにより、中性ｐＨの等張水溶液では１ｍｇ
／ｍｌ以下の濃度の製剤しか調製できないのに対して、
１０ｍｇ以上の高濃度の製剤を調製することが可能とな
る。
【００２３】
【試験例２】また本発明で使用した塩基性アミノ酸はＴ
ＣＦの保存安定性にも効果を有している。以下に試験例
を示し、この保存安定性に及ぼす効果を説明する。本試
験例においては種々の添加剤のＴＣＦ製剤の保存安定性
に及ぼす効果について示す。食塩、 L-Arg・HCl あるい
は両者を含有する溶解液にヒト血清アルブミン（ＨＳ
Ａ）及びＤ─マンニトールを添加した溶液を調製し、こ
れを用いて、室温にてＴＣＦを溶解し、約１ｍｇ／ｍｌ
のＴＣＦを含有する溶液を調製した。各ＴＣＦ製剤の溶
液を濾過滅菌（０．２２μｍ）し、滅菌済のポリプロピ
レンチューブに分注した。各チューブを５℃或いは２０
℃に保持し、１日、４日、７日経過後の試料について
（１）の方法で遠心分離し、上清中のＴＣＦ濃度を Low
ry-Follin法および特開平５─９７に開示されたＴＣＦ
抗体を用いた免疫学的活性測定法（ＥＬＩＳＡ）により
定量し、ＴＣＦの残存量を算出し、その安定性を評価し
た。測定結果は、保存開始時のＴＣＦ量を１００とした
相対値で示した。測定結果を図１、図２、図３に示し
た。図２に示すように本発明の L-Arg・HCl を溶解補助
剤として添加した製剤の溶液は安定性が増していること
が判明した。
【図面の簡単な説明】
【図１】ＴＣＦに溶解補助剤として食塩を用いた場合の
保存安定性を示す。
【図２】ＴＣＦ溶解補助剤としてL-アルギニン塩酸塩、
食塩を用い、安定剤としてＤ−マンニトールを用いた場
合の保存安定性を示す。
【図３】ＴＣＦに溶解補助剤として食塩を用い、安定剤
としてヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）、Ｄ−マンニトー
ルを用いた場合の保存安定性を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 熊沢 栄太郎 栃木県河内郡南河内町大字薬師寺3219−１ グリーンタウン59−１−４

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ＴＣＦと、塩基性アミノ酸、その酸付加
    塩及びこれらのアミノ酸類と薬理上許容される有機塩ま
    たは無機塩とからなる群から選ばれた１種以上の溶解補
    助剤とを含有することを特徴とする高濃度ＴＣＦ製剤。
  2. 【請求項２】 ＴＣＦと、塩基性アミノ酸、その酸付加
    塩及びこれらのアミノ酸類と薬理上許容される有機塩ま
    たは無機塩とからなる群から選ばれた１種以上の溶解補
    助剤とを含有し、ほぼ中性付近のｐＨを有し等張液とな
    っていることを特徴とする高濃度ＴＣＦ注射剤。
  3. 【請求項３】 溶解補助剤が塩基性アミノ酸のリジンま
    たはアルギニンである請求項２記載の高濃度ＴＣＦ注射
    剤。
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