JPS61126014A - 経鼻投与用水性液剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は有効成分としてポリペグチード類を含む新規な
経鼻投与用水性液剤に関する。更に詳細には、カルシト
ニン、インシュリンなどの生理活性を有するポリペ１チ
ード類と、しトーキシフ゛ジビルセルロースとを含有し
、特定の粘度を有する水性散剤でめつ℃、鼻腔内に投与
したとき、効率よくポリベグチード類が鼻粘膜より吸収
される経鼻投与用水性液剤に関する。

インシュリン、カルシトニンなどのペプチドホルモンは
分子量が犬ぎく、またペプシン、トリ１シンあるいはキ
モトリグシ／などの蛋白分解酵素によって分解されやす
いため経口投与では吸収されにくく有効に薬理効果を発
揮できず、従って注射剤として投与が行われているのが
現状である。

しかしながら、注射剤による投与は苦庸を伴うため、他
の覆々の投与方法が試みられている。

例えば、サリチル酸ナトリウム、３−メトキシサリチル
直ナトリウム、５−メトキシサリチル酸などのサリチル
酸誘導体を吸収促進剤として用いた坐剤【よる直腸内投
与法（Ｊ、　Ｐｈａｒｉ。

Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、　３Ｌ　３３４＋（１９８１月
がめるｏ　＋これ以外の方法として気管内投与（Ｄｉａ
ｂｅｔｅｓ、　２０．５５２゜（１９７１月　点眼投与
（糖尿病学会抄集、　２３７゜（１９７４月などの方法
が検討されている。

しかしながら、いずれの方法も注射に比べて高投与量が
必要なこと、また吸収が変動しやすいとい５Ｊｌｉ点が
あるため、現在におい℃まだ実用化に到っているものは
ほとんどない。

一方、鼻腔内投与に関する試みとして、吸収促進剤とし
て界面活性剤を用いたインシュリンあるいはカルシトニ
ンの経鼻投与用液剤が知られている（　Ｄｉｉｂｅｔａ
ｓ＋　２７．２９Ｌ（１９７８）；特開昭５９−８９６
Ｉ９；特開昭５９−１３０８２０号公報）。

更にシクロデキストリンを併用したインスリンの経鼻投
与用液剤も知られている（特開昭５８−１８９１１８号
公報）。

本発明者らは、カルシトニンなどのポリペプチド類を鼻
粘膜より効率的に吸収せしめることができ、かつ鼻腔内
へ投与するのに好適な経鼻投与用ポリペ１チード類製剤
を得ることを目的として鋭意研究した結果驚くべきこと
に、ポリペ１チード類とヒドクキシクロビルセルジース
とを含有する水溶液状の液体組成物で６って、かつその
水Ｓ液の粘度が適当な範囲にある液体組成物が上記した
如き目的を充分に遍成し得ることを見出し、本発明に到
達したものである。

すなわち１本発明は、生理活性を宵するポリベグチード
類およびヒドロキシクロビルセルロースとを丼粘膜に適
用する九遍した水性基剤中に含ませ℃なる、２５℃にお
ける粘度が２〜４ｏｏｏｃＰｆ）範囲にある経鼻投与用
水性液剤でおる。

本発明で用いる生理活性な有するポリペ１チード類とし
℃は、分子量が３００〜３００，０００の範囲にあるポ
リペ７チード類が鼻粘膜より吸収されやすいという点で
好ましい。

生理活゛性を有するポリベグチード類の好ましい具体例
としては次のものが挙げられる。例えばカルシトニン、
インシュリン、アンジオナンシン、バソプレシン、デス
モプレシン、フェリフレシン、クロチレリン、黄体形成
ホルモン放出ホルモン、コルチコトシビン、グμラクチ
ン。

ソマト−ビン、サイロトルピン、　黄体形ｇホルモン、
カリクレイン、パラサイリン、グルカゴン、オキシトシ
ン、ガストリン、セクレチン。

血清性性腺刺激ホルモン、成長ホルモン、エリスロボエ
チ／、７７次１′オゾンシン、ウーガストロン、レニン
などのべ１チドホルモン及びこれらの化学修飾化合物；
インターフェロン、インターロイキン、トランスフェリ
ン、ヒスタグロブリン、マク−コルチン、血液凝固第■
因子などの生理活性タンパク及びこれらの化学修飾化合
物；百日ゼキワクチン、シフプリ７ワクチン。

破傷風ワクチン、インフルエンザワクチンあるいは替ン
バ球増多因子、繊維状赤血球凝集因子などのワクチン類
が挙げられる。これらのなかでも特にペプチドホルモン
が好ましく、ペプチドホルモンのなかでも特に、カルシ
トニン、イア　’／　：１−　ＩＪン、黄体形成ホルモ
ン放出ホルモン。

デスモプレシン、バソプレシン又はオキシトシ、シ ンが好ましい。更にはカルトニン、インシュリンが好ま
しい。

本発明の経鼻投与用水性液剤は、上記の如き生理活性を
有するポリペプチド類とともにヒドロキシグルビルセル
ロースを含み、かつ適当す粘度を有することにより、鼻
腔内に投与された時、先ず鼻粘膜上に適度に分散するが
、単なる経鼻投与用水性液剤を鼻腔内に投与したときと
北路べて流動が遅く過度に滞留して鼻腔内からの消失時
間が延長するため、高分子量のポリペプチド類は鼻粘膜
と良好に接触し、これがためにポリペプチド類の高い吸
収性を示すものと考えられる。本発明においては、経鼻
投与用水性液剤の粘性賦与並びに吸収促進効果のために
。

特にしドロキシクロビルセルロースなＸ択することによ
って、通常の吸収促進剤例えば界面活性剤を使用しても
よいが、使用しない場合でも十分に薬理効果を発揮し得
る楊度に、ポリペプチド類が吸収される。またヒドロキ
シグルビルセルロースは鼻粘膜に対する刺激性も低く、
不快な臭いもなく鼻腔内投与に極めて好適、である６本
発明で用いるヒドロキシクロビルセルロース（ＲＰＣ）
としては、例えば２０’Ｃ，２％水溶液における粘度が
５、０〜ｊ、９ｃＰのＨＰＣ、６、υ〜１０、ＯｅＰの
ＲＰＣ＋　１５０〜４００　ａＰの１（ＰＣ，１，００
０〜４．０００　ｅＰ　　のＨＰＣなどが挙げられる。

これらのＲＰＣは単独で用いてもよく併用して用いても
よい。

本発明−で用いる鼻粘膜に適用す、るに適した水性基剤
としては、水、生理食塩水又は緩衝剤溶液が挙げられる
。緩衝剤温液として用いられる代表的な緩衝剤とじてを
よ、例えば燐酸塩緩衝剤。

酢酸塩緩衝剤、ｌ！！ｉ石酸ｆＸ緩衝剤、コノ・り酸埴
緩衝剤、クエン飄塩１ｉｋ衝剤、乳酸塩緩衝剤などが挙
げられる。

これらの水性基剤に上記した如−ＩＨＰｃいポリペプチ
ド類を添加し℃、所定の粘度すなわち、２５１℃におけ
る粘度が２〜４＋０ＯＯｃＰの水性液剤とする。水性液
剤の粘度は、特に２〜２＋ｔ）ＯＯｃＰが好ましく、更
に５〜１＋Ｕ　００ｃＰが好ましい。

かかる特定範ｄの粘度にすることによって、ポリペプチ
ド類の吸収性に優れた経鼻投与用水性液ｆ４Ｊが得られ
る。

本発明の経鼻投与用水性液剤はそれ自体公知の手段に従
って製造することかでざる。例えばポリペプチド１Ｊ１
４を、しドロキシグジピルセ／レロースを妊解して所菫
の粘度を有するように調製した水、生３！１食塩水又は
緩衝剤＃液に溶解、懸濁あるいは乳化することによって
製造することができる。

本発明の経鼻投与用水性液剤の最終のｐＨは約５、５〜
７．５、より好ましくは約５．０〜７．５である。かか
る範囲にある場合、液剤を鼻腔内に投与した時、刺漱１
−が低くなる。望ましいｐＨは、例えば鐵、塩基ろるい
は前記した緩衝剤の存在によって達成される。ｐＨの調
製に用いられる酸としては１例えば無機醒（例えば、塩
酸、ホウ酸、リン酸、炭酸１重炭酸など）、アミノにら
るいは有機酸（例えば、モノカルホン龍ツオキシカルボ
ン酸、ポリカルボン酸）などが挙げられ、塩基としては
１例えば水酸化ナトリウム。

水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭獣ナトリウム
などが挙げられる。

本発明の経鼻投与用水性液剤は、製剤とし℃の物性、外
観あるいは臭等を改良する等のため。

必要に応じ、公知の着色剤、保存剤、防腐剤。

安定化剤、矯臭剤９等張化剤等を添加しても良い。着色
剤としては例えば鋼クロロフィル、β−ノＪ−チン、赤
色２号、青色１号等；保存剤としては例えはアスコルビ
ンば、エリソルビン城およびそれらの塩等；防腐剤とし
ては例えばパラオキシ安息香鈑エステル、フェノール、
塩化ベンゼトニウム、塩化ペンザルフニウム等；安定化
剤としては例えば人血清フルプミン、マン＝トール、ソ
ルビトール等；矯臭剤として例えばメントール、カンキ
ツ香料等；等張化剤としてはグルコース等が挙げられる
。

また、本発明では、通常用いられる界面活性剤などの吸
収促進剤は使用しなくても十分な濃度でポリペプチド類
は吸収可能である。

本発明の経鼻投与用水性液剤を投与する方法としては、
−えばば剤を点鼻容器、スプレー容器おるいはこのよう
な液剤を鼻腔内に適用するのに適した同様な容器に入れ
、４腔内に滴下あるいは噴４投与する方法、おるー・は
鼻腔内に容易かつ定量的に投与でき得る挿入具を用−・
、それに融剤を規定量取って鼻腔内に投与する方法など
かめる。

ポリペプチド類の投与量は、病気の種類わるいは択病の
一度により異なるが、成剤の量としてはｌ［ｇ１投与当
り約０．０５〜０．５−が適当な範囲である◎ 以上に詳述した如く、ヒドロキシプロピル化。

ルロースとポリペプチド類とから成る特定の粘度を有す
る本発明の独奏投与用水性液剤は、毒性も少な（、鼻粘
漠に対する刺激性が低く、不快な匂いがほとんどない＾
腔内投与に極めて好適でらり、連続多回投与を必要とす
る場合ｒコ、患者自らによる在宅療法が容易に可能とな
り、治療効果を得るに十分な濃度で効率的に生理活性を
有するポリペ１チド類が鼻粘屓より吸収される等の種々
の利点を有する。

以下実施例によシ本発明を説明するが、本発明は何らこ
れらに限定されるものではない。

実施例１゜ 本発明の水性経鼻投与用液剤を次のようＫして得た。

（ａ）　　しドロキシプルピルセルロース（２０℃。

２％水＃αにおける粘度が１，０００〜４，０００ｃＰ
）１１を１００１Ｌｔの生理食塩水に溶解することによ
って２５℃における粘度が約１００（ｅＰ）の溶液を得
た。次いでこの溶液５−にサケ力ルシトニｙ　（４００
０ＭＲＣ単位／＃）０．５ｗ９を加えて溶解することＫ
よって均一な生理食塩水溶液を得た。このようにして得
られた生理食塩水溶液は０．１ダ（４００ＭＲＣ単位ン
／″ｄのサケカルシトニンを含有する。

（ｂ）　　ヒドロキシクロビルセルロース（２０℃。

２％水溶液における粘度がｉ、ｏ　ｏ　ｏ〜４，０００
ａｒ）２Ｉｉを１００−の蒸留水に溶解することにより
ｃ２５℃における粘度が約１０００（ｃＰ）の溶液を得
た。次いでこの溶液３ｄにサケカルシトニン（４０００
ＭＲＣ単位単位ラダ、６■を加えて溶解することによつ
℃均一な溶液を得た。この場合溶解時に泡の発生を見る
こともめるが、この泡は、超音波にかけることあるいは
遠心することにより容易に消失する。

このよ５Ｋして得られた水Ｓａは０．２１１１Ｐ（８０
０ＭＲＣ単位）／ｄのサケカルシトニンを含有する。

（Ｃ）　　ヒドロキシクロビルセルロース（２０℃。

２チ水溶液における粘度が１ｔ００Ｇ〜４，０００ｃＰ
）、酵素を１００１７の等張燐酸緩衝液に溶解すること
によって２５℃における粘度が約１００（ｃＰ）の溶液
を得た。次いでこの溶液５ｄＧＣサケカルシトニン＜　
４０００　ＭＲＣ単位単位ラダ、４１ｖを加えて溶解す
ることによって均一な溶液を得た。このよう忙して得ら
れた溶液は０．０８９（３２０ＭＲＣ単位）／Ｍｌのサ
ケカルトニンな含有する。

（ｄ）　　ヒドロキシグーピルセルーース（２０℃。

２チ水浴？ηにおける粘度が１，０００〜４．Ｏｏ　０
ｃＰ）ｌｊｌをｐＨ７，４の等張燐酸緩ｗＩｆ１ｆに溶
解することによりＣ２５℃における粘度が約１００（ｃ
Ｐ）の溶液を得た。次いでこの溶液１ＧｄＫインシュリ
ン１５７４．（２５，５単位／り）を加えて溶解するこ
とによって均一な溶液を得た。このよ５Ｋして得られた
溶液は１５．７１９（約４００単位）／ＩＬｌのインシ
ュリンを含有する。

（・）　ヒドロキシグーピルセルー−ス（２０℃。

２％水溶液における粘度が１．０００”’４，０００ｃ
Ｐ）２１をｐＨ７，４の等張燐酸緩ｍ液に溶解すること
によって２５℃における粘度が約１０００（ａＰ）の溶
液を得た。次いでこの溶液１０ｍ１にインシュリンｘｓ
７ａｙ（２５，ｓ単位／り）を加えて溶解することによ
って均一な湛液を得た。このようにして得られたｆ＃Ｉ
液は１５．７ダ（約４００単位）／−のインシュリンを
含有する。

（ｆ）シドロキツフ′ロビル（ルロース（２μ１℃１２
％Ｘ浴詠におけろ粘度が１．ＯＵ　Ｕ〜４＋００ｆＪｃ
Ｐ）１ｇを生理＊遣水に浴解すりこ乙によって２５℃に
おσる枯匿が約Ｉ　Ｕ　Ｏ（ｃＰ）の浴液を傅た。次い
でこの層成１０ｍＡ！にインシュリン１５７１１９（２
５，５単位／ダノを加えよ（晶合することによつＣＦｄ
　ｉＢ　ｇを得た。このようにしＣ得られたｄ？ｌｉｌ
畝は１５．７〜（約４００単位）／ａＪのインシュリン
を含有スる。

Ｖ）　　ｔａ７　＋　ｆｋ＋）　ｐ　ｌｅ＞　＆ζ示し
たカルシトニン含有液剤及び（ｄ）　＊　（ｅｌ　、（
ｆ）に示したインシュリン含有成剤を、それぞれ適当な
点鼻容器に入れることにより１：１回に約０．０５〜０
．ＯＩＬｌをヒトに投与テきるヒト経鼻投与用のカルシ
トニンおよび／又はインシュリン製剤を得た。

実施ｆｉｌ　２゜ （１）　　本発明の水性経鼻投与用カルシトニン成剤（
動物実験用）を次のよ５にして得た。

（ｍｌ　　ヒドロキシクロビルセルロース（ｚ、ｏｃｓ
２％水溶液における粘度が１，０００〜４，０００ｃＰ
）２１／を１００ａｕの蒸留水に溶解するととくよって
２５℃における粘度が約ｉｏｏ。

ｃＰの水溶液を得た。次いでこの水溶液３ｄにサケカル
シトニン（４０００ＭＲＣ単位／１１５Ｆ　７９７．５
μｌを加えて溶解することにょって均一な溶液を得た。

溶解時に泡の発生を見る場合には超音波Ｋかけることあ
るいは遠心することによって泡を消失させた均一な浴融
を得た。このよ５にして得られた水溶液ｉ！　３２．５
１１１　（１３０ＭＲＣ単位）／―のサケカルシトニン
を含有する。

（ｂ）　　ヒドロキシ７ａピレンセルロース（２゜１：
、２％水溶液における粘度が１，０００〜４＊０００ｃ
Ｐ）　Ｉ　Ｉｉを１．００　ａ／の蒸留水に溶解するこ
とによって２５℃におｆｆ！粘度が約１００ｃＰの水溶
液を得た。次いでこの水−゛溶液３ＭＩＫサケカルシト
ニン（４０００ＭＢＣ単位／呼）　９７．７５μＩを加
えて溶解することによって均一な浴融を得た。このよう
にして得られた水浴液は３２’、５８μＩ（１３０，３
ｆａｃ単位）／１のサケカルシトニンを含有する。

（Ｃ）　　ヒドロキシクロビルセルロース（２０℃。

２％水浴ＪＫｌ＋ｆける粘度が１，０００〜４１０００
ｃＰ）　ｔＪ、４１を１０Ｕｄの′ｋＡ留水ｃ％解ｆる
ことによって２５℃における粘度が約１゜ｃＰの水８液
を得た。スいでこの水浴液３ｄにサケカルシトニン（４
０ｏ　ｏ　ＭＲＣ単位／１１１９）９７．６５μＩｔｔ
加えて溶解することによつ℃均一な４醋を得た。このよ
うにして得うレタ水ｌ６ｒｌｌ’Ｌ　３２．５５／ｊ＃
　（１３１Ｊ、２　ＭＲＣ単位）　／　ｍｌのサケカル
シトニンを含有する。

（１１）　　本発明の経鼻投与用水性准剤と比較するた
め、以下に示す比較ｄ剤を得た。

（ｄ）　　蒸′ｄ水３捕にサケカルシトニン（４０００
’ＭＲＣ単位／ダ）　９８．８μ９を加えて溶解するこ
とによって均一なｄ液を得た。このようにして得られた
水浴αは３２．６μｇ　（１３０，４ＭＲＣ単位）／４
のサケカルシトニンを含有する。

実施例３゜ 家兎における水性カルシトニン展剤の経鼻投与実験 日本白色在来種地性水兎（体重２．５〜５、５　ｋｇ）
の鼻腔内に実施例２の（＆）〜（ｄ）で作成した水性カ
ルシトニン層剤をυ、９７５〜υ、９７８μｌ（約５、
９ＭＲＣ単位）／３０１１１／ｋｌ投与し、投与前及び
投与後３０分、１時間、２時間、４４ｒ、酵素１１．６
時間目に家兎の耳静脈よυ採血した。

なお鼻腔内への投与は無麻酔下即ち正常の状態で行ない
、投与器具としては粘性のあるｆＩＰ液の定量的投与が
可能なよ５に先端にマイクロピペットのチップを装着さ
せた１ｄ注射器を用いた。投与前及び投与後の血清中カ
ルシウＡａ度を測定し力！−シトニンの鼻粘膜からの吸
収性を調べた。血清中カルシウムの測定は、ヤトーン社
製カルシウム測定キットを用いて行った。結果を水性カ
ルシトニン製剤投与前の血清カルシウム値に対するカル
シウム値の低下度（％１で第１図に示した。ｋｌ、１図
に示した値は８〜９羽の尿兎の平均値である。第１図か
ら明らかな如く本発明の水性経鼻投与用カルシトニン製
剤は、カルシトニンの吸収ａ　カ高イ。

実施例４゜ 犬における水性インスリン製剤の経鼻投与実験 雄性のピーグル犬（体重９．２〜１０．６　ｋｆ　）の
鼻腔内に、実施例１の（ｄ）　、　（ｓ）　、（ｆ）と
同様にしてピーグル犬での実験用に作成した水性インス
リン製剤を３単位／１ＯＰＩ／に９投与し、投与前及び
投与後経時的く前腕静脈より採血した。血漿中のグリコ
ース濃度はオル））ルイジンを用いた方法によりｅ定し
た（クリニカル・ケミストリ　−　（（３！ｉ＋１ｎｉ
ｃａｌ　Ｃｈｅｍｉ　＠ｔｒｙ　　）　　８．　２１５
　　（１９６２））　。

鼻腔内への投与は実施例３に記載した方法で行った。第
２図に血漿中グルコースの変化を血糖降下率（＠で示し
たが、いずれもビーグアｔ、犬３〜４頭の平均値である
。なお比較のためインスリンをｐＨ７，４の等張燐酸緩
衝液に溶解したもの及び生理食塩水に）３濁したものを
それぞれ３単位／１０μｌ／に９経鼻投与した時の血漿
中グルコース濃度の変化の結果も第２図に破線で示した
。

第２図より明らかな如く、水性基剤にヒドロキシクロピ
ルセルロ゛−スを加え適度に粘性を賦与した本発明の経
鼻投与用水性液剤は、インスリンの吸収性が鳥い。

実施例５ シトロキシフーヒルセ′ルロース（２０℃、２チ水溶液
における粘度が１１０　Ｑ　Ｏ〜４．０００ｃＰ）２１
を等張の酢敢緩＊ｇに溶解することによって２５℃にお
ける粘度が約１０００（ｓＰ）の溶液を得た。次いでこ
の溶液３１１１７にバソプレシン（７０〜１００単位／
ｑ）ｚｏｑを加えて溶解することによって均一な溶液を
得た。このようにして得られた水溶液は約４６７〜６６
７単位／ｄのバソプレシンを含有する。得られたバソプ
レシン含有液剤な適当な点鼻容器に入れることＶＣよっ
て１回に約０．０５〜０．１１１１４？を投与できるヒ
ト経鼻投与用水性液剤を得た。

実施例６ ヒドロキシ１ｐピルセルｐ−ス（２０℃、２チ水浴液を
ζおける粘度がｔ、ｏ　ｏ　ｏ〜２＋０００’ｅＰ）２
ｙを生理食塩水にｆ４解することによって２５℃におけ
る粘度か約１０００（ｃＰ）の七欲ン得た。医いでこの
８？Ｉｋ４−に黄体形成ホルモン放出ホルモンｌｏＲｇ
を加えて舒屏することによって均一な溶承を脅だ。この
ようにして得られた水浴液は、２．５Ｉダ／ｄの黄体形
成ホルモン放出ホルモンを含有し、これを過当な点鼻９
４器に入れることにより１１回に約０．０５〜Ｆ５、１
ｍ１４＋／投与できるヒト経鼻投与用水性液剤分得た。

実施例７ ヒドロキシ１ｐピルセルソース（２０℃、２チ水溶液に
おける粘度が１９口ＯＯ〜２．０００ｅＰ）４０１及び
酢酸デスモダレシン１．５ダを１Ｑａｉｌの等張酢駿緩
衝液に溶解することによって２５℃における粘度が約１
０（ｃＰ）の均一な＃！液を得た。このようにし℃得ら
れた水溶液は１５０μＩ／ｌＬｔの酢置デスモプレシン
を含有し、これを適当な点鼻容器に入れることによって
１回に約０．０５〜Ｑ、１　ａ（を投与できるヒト経鼻
投与用水−性液剤を得た。

実施例８ ヒドロキシ１ｐピルセルーース（２０℃、２チ水溶液に
おける粘度が１．０００〜４＊０００ｃＰ）８０５’及
びオキシトシン２０１１９をｌＯｄの等張りエン駿緩衝
液に溶解することによって２５℃における粘度が約５０
（ｃＰ）の均一な溶液を得た。

このようにして得られた水Ｍ液は２　＃　／　ｄのオキ
シトシンを含有し、これを適当な点鼻容器に入れること
によって１回に約０．０５〜０．１１Ｒ１を投与できる
ヒト経鼻投与用水性液剤を得た。

実施例９ ヒドロキシクロビル七ルーース（２０℃、２チ水芒販に
おける粘度が１．０００〜４＋０００ｃＩ’）１００η
及び人血清アルブミンを加えて凍結乾燥したインターフ
ェロン（１０万単位／ｍ）７５ダを等張燐ａ緩衝液１０
ゴに溶解することによって２５℃における粘度が約１０
０　（ｃＰ）ノ均一な溶液を得た。このようにして得ら
れた水溶液は７５万単位／−のインターフェロンを含有
し、これを適当な点鼻容器に入れることによって１回に
約０．０５〜０．１ｄを投与できるヒト経鼻投与用水注
液剤を得た。

実施（１ｉ１１１０ ヒドッキンクロビルセルロース５、５、９　（２０℃。

２％水溶刊における粘度が１５０〜４ｇｏｅＰ）を１０
０ｄの生理食塩水に溶解することによって２５℃におけ
る粘度が約１０　ｏ　Ｏ（ｅＰ）＋７）＃ｆｉを得た。

次いでこの溶液５ｍＡ’にサケカルシトニン（４０００
ＭＲＣ単位／叩）０．５■を加え℃溶解することによっ
て均一な生理食塩水ｆＩ！液を得た。このようにして得
られた生理食塩水溶液は０．１ダ（４００ＭＲＣ単位）
／ＩＬＩのサケカルシトニンを得た。

【図面の簡単な説明】

第１図は、ペプチドホルモンとしてカルシトニンを用い
た本発明の水性液剤な経鼻投与したときの、カルシトニ
ンの吸収を血清カルシクム降下率で示したものである。 第２図は、インシュリンを用いた本発明の水性液剤な経
鼻投与したときのインシュリンの吸収を血糖降下率で示
したものである。 第１図において（１）は２（Ｗ／マ）％にドロキシ１０
ビルセルロース（実施例２の（ａ）　）ｌ　（２１はｌ
（Ｖマ）チヒドロキシクロビルセルジース（実施例２の
（ｂｌ　）　ｌ　（３）は０．４　（ｗ／ｖ）％ヒドー
キシクロピルセルロース（実施例２の（Ｃ））水浴液を
用いた場合を示し、（４）は比較のため液体希釈剤とし
て単に蒸留水（実施例２の（ｄ））を用いた場合を示す
。 第２図において、（１）は１　（ｗ／ｖ　）％ヒドロキ
シクロビルセルｐ−ス含有ｐＨ７，４の等張燐酸緩衝液
（実施例１の（ｄ）　）　１　（２）は２　＜ｖ／ｖ）
％ヒトｃＩ−ｆシ１０ビルセルーース含有ｐＨ７，４の
等張燐酸緩衝液（実施例１の（ｓｌ　）ｌ　（３１は１
（Ｗ／マンチヒドロキシグｐピルセルロース含有生理食
塩水（実施例１の（ｐ）　）を用いた場合を示し、（４
）は比較のため単にｐＨ７，４の等張燐酸緩衝液を又（
５）は単（生理食塩水を用いた場合を示す。 １Ｎ−′ν。 手続補正書 昭和６０年１月？ｆＥ！

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、生理活性を有するポリペプチド類およびヒドロキシ
   プロピルセルロースとを鼻粘膜に適用するに適した水性
   基剤中に含ませてなる、２５℃における粘度が２〜４０
   ００ｃＰの範囲にある経鼻投与用水性液剤。 ２、ポリペプチド類が分子量３００〜３０万のポリペプ
   チド類である特許請求の範囲第 １項記載の経鼻投与用水性液剤。 ３、ポリペプチド類がペプチドホルモン類 生理活性蛋白、酵素タンパク又はワクチン類である特許
   請求の範囲第１項又は第２項記載の経鼻投与用水性液剤
   。 ４、ペプチドホルモン類がカルシトニン、インシュリン
   、黄体形成ホルモン、放出ホルモン、デスモプレシン、
   バソプレシン、オキシトシン又はインターフエロンであ
   る特許請求の範囲第１項〜第３項のいずれか１項記載の
   経鼻投与用水性液剤。 ５、２５℃における粘度が２〜２０００ｃＰの範囲にあ
   る特許請求の範囲第１〜第４項のいずれか１項記載の経
   鼻投与用水性液剤。 ６、２５℃における粘度が５〜１０００ｃＰの範囲にあ
   る特許請求の範囲第１項〜第４項のいずれか１項記載の
   経鼻投与用水性液剤。 ７、水性基剤が水、生理食塩水又は緩衝剤溶液である特
   許請求の範囲第１項〜第６項のいずれか１項記載の経鼻
   投与用水性液剤。 ８、ｐＨが３．５〜７．５である特許請求の範囲第１項
   〜第７項のいずれか１項記載の経鼻投与用水性液剤。 ９、ｐＨが５、０〜７．５である特許請求の範囲第１項
   〜第７項のいずれか１項記載の経鼻投与用水性液剤。