JPH04502017A - 小ペプチド類の安定化水系調剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 小ペプチド類の安定化水系調剤 本発明は、治療投薬のための低用量ペプチド類調製のための安定調剤に関する。

より詳細には、本発明は、低濃度のサイモペンチン（ｔｈｙｍｏｐｅｎｔｉｎ） を安定化するための調剤に関する。

発明の背景 数多くのペプチド類、特に長さが約３〜約２０個のアミノ酸から成るペプチド類 は水系調剤中の低濃度で不安定であり、化学的安定性および構造は維持している が、生物学的活性を失う傾向にある。低い用量の水系濃縮物の使用時に同様な活 性損失を生じさせる、数多くのより大きなペプチド類またはポリペプチド類、例 えばエンセファリン（ｅｎｃｅｐｈａｌｉｎ）、ラフトシン（ｔｕｆｔｓｉｎ） 　、インターロイキン２および脳神経ペプチド、即ち５ｕｂｓｔａｎｃｅ　Ｐも 存在している。現在のところ、注射可能な臨床的用量に適切な水系調剤中の上記 ペプチド類の生物学的活性を保存するためのただ一つの公知の方法は、高濃度で の保存である。一般に、５０ｍｇ／ｍＬ以上の保存用高濃度は、厳格な冷凍条件 、例えば２〜８℃、または約４℃を必要としている。より低い濃度、例えば１． ０ｍｇ／ｍＬ以下では、しばしば、厳格な冷凍条件下でさえも不安定である。

水系調剤中の低い濃度で上記のような生物学的活性損失を生じるペプチドの１つ の例は、サイモペンチン、即ち証明された薬理学的使用および有意性を有するペ ンタペプチドである。米国特許４．１９０．６４６およびＧｏｌｄｓｔｅｉｎ、 　Ｇ、　Ｎａｔｕｒｅ　（Ｌｏｎｄｏｎ）　２４７：　１１−１４　（１９７４ ）　；　Ｂａ５ｃｈ、　Ｒ，Ｓ、およびＧｏｌｄｓｔｅｉｎ、　Ｇ、、Ｐｒｏｃ 、　Ｎａｔｌ、＾ｃａｄ、　Ｓｃｉ、　Ｕ、Ｓ、＾０．７１：　１４７４−１４ ７８　（１９７４）：　５ｃｈｅｉｄ、　Ｍ、Ｐ、池、Ｊ、　Ｅｘｐ、　Ｍｅｄ 、、１４７：　１７２７−１７４３　（１９７８）　；　Ｓｃｈｅｉｄ、　１． Ｐ、他、５ｃｉｅｎｃｅ、　１９０：　１２１１−１２１３　（１９７５）　； 　Ｒａｎｇｅｓ、　Ｇ、Ｅ、他、Ｊ、　Ｅｘｐ、　Ｍｅｄ、、　１５６：　１０ ５７−１０６４　（１９８２）；　Ｔ、＾ｕｄｈｙａ他、　Ｂｉｏｃｈｅｍ、　 ２０：　６１９５−６２００　（１９８１）　；　Ｖｅｎｋａｔａｓｕｂｒａｍ ａｎｉａｎ、　Ｋ、他、Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔｌ、　Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、　Ｕ、 ＳB ＾１．８３＋　３１７１−３１７４　（１９８６）　；　１ｌａｌａｉｓｅ　Ｍ 、Ｇ、他著、「分子および細胞生物学に関する免疫調節ＵＣｔ＾シンポジウムＪ 　−Ｉｍｍｕｎｏｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ　ＵＣＬＡ　Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ　ｏｎ 　）ｌｏｌｅｃｕｌａｒ　ａｎｄ　Ｃｅ１ｌｕｌａｒ　Ｂｉｏｌｏｇｙ”　、Ｇ ｏｌｄａｔｅｉｎ、　Ｇ、他編集（Ｌｉｓｓ、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ）　（１９８ ６）　；　５ｕｎｓｈｉｎｅ、　Ｇ、Ｈ，他、Ｊ、　Ｉｍｍｕｎｏｌ、、ｌ−２ ０：　１５９４−１５９９　（１９７８）およびＥ、　Ｒｅｎｔｚ他、Ａｒｃｈ 、　Ｇｅ５ｃｈ＋ｎ」１ｓｔｆｏｒｓｃｈ、　５４（２）＋　１１３−１１８　 （１９４８）参照。″米国特許４．２６１．８８６　；　４．３６１．６７３　 ；　４．４２０．４２４および４゜６２９、７２３もまた参照。これらの引用文 献および特許は、サイモペンチンおよびその製造方法に関する発明に関して、こ こでは参照に入れられる。

サイモペンチンを用いた実験において、実験室動物中の免疫刺激のための注射可 能な水系調剤中のサイモペンチンの最適用量は、体重１ｋｇ当たり約１−μｇで あることが観察された。実験室使用に関して、このような用量は使用前直ちに調 製された。引き続いて行ったヒトに対する臨床的調査の結果、患者に臨床的薬学 的効果を生じさせるためには、より多量の用量、即ち体重１ｋｇ当たり約１ｍｇ またはそれ以上が必要とされることが示された。水系調剤中１０ｍｇ／ｍＬ未満 の用量での臨床的量のサイモペンチンの製造は、しばしば、生物学的に不活性で あることが見いだされた、従って、これは、臨床的研究におけるこれらのより低 い濃度の調剤の、有効性欠如の原因となっている。

薬学的使用に関するペプチドのこのような活性損失は、特に薬学的活性を示すペ プチドを必要としている患者の治療に影響を与え得る。用量単位中の活性の損失 は、正常な用量単位を受けている患者に対して、かなり低い量の活性ペプチドを 投与させることになる。このように、適切な有効量のペプチドが患者に与えられ ないことになる。もしこの活性損失が必要量以下の場合、このような変化し得る 損失のため、実際上の薬学的用量の正確な決定を不可能にする。このような損失 を補うためペプチドの服用レベルを単に上昇させることは実用的ではない、何故 ならば、この損失の度合は既知のものではな（、そして多くの薬剤に関して過剰 に与えると、重大な副作用の危険を増大させることになる。このペプチドの活性 損失を補うためのこのような不充分な方法はまた、問題となる薬剤のコストを上 昇させることにもなる。

その上、サイモペンチンを含むある種のペプチド類およびポリペプチド類の生物 学的活性を保持するためには、約２〜８℃の冷蔵が必要となる。例えば、５Ｑｍ ｇ／ｍＬのサイモベンチン濃度では、２年問および２年間以上活性を保持するた め、即ち安定薬学調剤のための通常の工業標準を維持するため、冷蔵が必要であ る。より低い濃度では、しばしば、冷蔵装置を用いても活性が維持されない。こ のように、薬学的用量のこれらのペプチド類を冷蔵する必要があり、これによっ て、上記ペプチド類の製造、保存、移送および使用が大きく妨げられる。上記ペ プチド類の治療もしくは他の使用のための上記ペプチド類の移送中、或は例えば 、適切な臨床的および薬学的施設が利用できない国における上記ペプチド類の保 存中、例えば冷蔵装置の欠如または冷蔵温度の不安定さによって、より高い濃度 のときでさせ、上記ペプチド類の有効的な使用が妨げられる可能性がある。

従って、本分野では、臨床的量の生理学的活性を維持する方法での、水系調剤中 の治療用ペプチドの製造方法に対する必要性が存在している。

発明の要約 一つの観点として、本発明は、室温で安定な治療学的活性ペプチドの、生物学的 活性を示す水系調剤の製造方法を提供する。

もう一つの観点として、本発明は、生物学的活性を維持するところの、低用量の 治療学的活性ペプチド類を含有している生物学的活性水系調剤の製造方法を提供 する。

更に、もう一つの観点として、本発明は、本発明の方法によって製造されるペプ チド含有安定水系調剤を提供する。一つの好適な具体例として、本発明は、サイ モベンチン含有安定水系調剤を提供する。

本発明の他の観点および長所は、更に、本発明に関する以下の詳細な説明中に記 述されている。

図の簡単な説明 図１は、標準防腐剤を含有している通常のサイモペンチン調剤との比較における 、本発明に従うサイモペンチン調剤の安定性に関する図式的報告である。

図２は、保存に関して変化させた温度条件下での、アミノ酸の有無に関するサイ モペンチン調剤の安定性試験結果を示す棒グラフである。

図３は、保存に関して上昇させた温度での、他の調剤との比較における、本発明 の調剤中の種々の濃度のサイモペンチンに関する実験のグラフである。

発明の詳細な説明 本発明は、薬理学的に望ましいペプチド類の水系調剤を安定化させるための方法 を提供する。この方法は、通常、厳格な冷蔵条件下でさせ生物学的活性の損失を 表すところの、１０ｍｇ／ｍＬ未満のペプチド類を含有する服用濃縮物に対して 安定性を与える。更に、この方法は、冷蔵を必要としないで、水系調剤中１０ｍ ｇ／ｍＬ以上の高密度のペプチドの安定性を長時間に渡って増大させるのに有益 であることが立証された。

長さが３〜２０個のアミノ酸から成る小さいペプチド類、並びに保存時に活性の 損失を示しそして生物学的活性を維持するために冷蔵が必要なより大きなペプチ ド類の両方は、本方法に従って調製され得る。生物学的活性の損失を生じる上記 小ペプチドの例はサイモペンチンである。

このような生物学的活性損失を生じるより大きなペプチドの例はＴＬ−２である 。

本発明の方法に従って、薬学的に許容される通常の緩衝剤中で、選択されたペプ チドが調製される。この緩衝剤はヒト中での使用に望ましい治療学的生成物の製 造における使用のためのものであるため、これは無毒でありそしてヒト中で安全 に使用できるものである必要がある。このような条件に合う数多くの緩衝剤が本 分野の技術者によって選択され得るが、本発明に従う好適な緩衝剤はクエン酸塩 緩衝剤である。本方法で用いられ得る他の緩衝剤には、Ｈｅｐｅｓ緩衝剤、こは く酸塩緩衝剤、ヒスチジン緩衝剤、またはマレイン酸緩衝剤が含まれる。

更に、本発明に従って、この緩衝されたペプチドが、好ましくは、適切に調整さ れたｐＨで製造される。ヒトに対する投与のためのサイモペンチンの如きペプチ ド類に関して、ｐＨは、望ましくは、約６．８〜約７．４の範囲である。しかし ながら、他のｐｌ−１条件も使用でき、そしてペプチド分子の平均的電荷を考慮 して、選択したペプチドに応じて変化させ得る。この水溶液のための適切なｐＨ の選択は本分野の技術の範囲内である。ｐＨは、ヒトにとって生理学的に安全で ある適切な酸および塩基を用いて調整され得る。例えば、このようなｐＨ調整の ための適切な塩基は水酸化ナトリウムである。塩酸の如き酸もまた、この方法中 のｐＨ調整のために使用され得る。

本発明に従って、溶液は、選択されたＩｌ術剤中の選択されたペプチド、例えば サイモペンチンから製造される。望ましくは、この溶液は、適切す１ｌｌｉ剤１ 　ｍ　Ｌ当たり１ｇｇ〜１００ｍｇのペプチドから成る濃度を含む。サイモペン チンに関して、望ましい濃度範囲は１〜１００ｍｇである。この溶液中の選択さ れたペプチドの濃度は選択されたペプチドに依存しており、そして上記の濃度範 囲は本発明の方法によって安定化させるのに望ましい全てのペプチドに対して決 定的ではないということを、本分野の技術者は理解すべきである。ザイモベンチ ン以外の、選択されたペプチド類のための他の濃度の選択は、本分野の技術者の 知識の範囲内である。ここでの開示は特定の濃度範囲によって限定されるもので はない。

適当なペプチド溶液に、この溶液を安定化させるのに充分な量のアミノ酸分子を 加える。この方法での使用に適切なアミノ酸の中には、グリシン、リジン、アル ギニン、グルタミン、アスパラギン酸、およびヒスチジンが念まれる。本方法で の使用に現在のところ最も好適なアミノ酸はグリシンである。本発明は理論によ って制限を受けるものではないが、現在のところ、アミノ酸分子上の電荷がペプ チド類の水系調剤の安定性を増大させるものと考えられる。

濃度が０．　１〜５重量％になるように、選択したアミノ酸を該希釈ペプチド溶 液に加える。好適な範囲は１〜３重量％である。サイモペンチン溶液中、現在の ところ最も好適なアミノ酸濃度は２重量％である。

結果として得られる、選択したペプチドを含有している水系調剤は、周囲温度も しくは室温、即ち約２３℃で保存したとき安定である。本発明によって製造され た水系ペプチド調剤の生物学的活性を保持するための冷蔵は必要とされはい。例 えば、本発明に従って製造された濃度が５０ｍｇ／ｍＬのサイモペンチン調剤に 対する安定化試験の結果、これらの調剤は３７℃または室温で９０日以上安定で あることが示された。定量分析に関する薬学的に許容される標準を基準にして、 もし調剤が３７℃で３力月間安定である場合、このような調剤は、室温、即ち２ ３℃で２年間安定であると予測される。

本発明の安定化方法は、サイモペンチン、サイモラリン（ｔｈｙ■ｏｒａｌｉｎ ）、スプレノラリン（ｓｐｌｅｎｏｒａｌｉｎ）　、成長ホルモン、エンセファ リン（ｅｎｃｅｐｈａｌｉｎ）および腫瘍壊死因子を含むが、これに限定されな い種々の治療学的ペプチド類の服用形態の製造における使用に適切である。製造 および安定化に関する、この方法を実施するためのペプチドの選択および大きさ は、本発明にとって決定的ではない。従って、この方法は特別なペプチドに限定 されるものではなく、一般に、注射可能な用量に適切な水系調剤中のいかなるペ プチドまたは蛋白質でも、その生物学的不安定さに打ち勝つために有益である。

下記の実施例は、典型的なペプチド、例えばサイモペンチンの安定なペプチド水 系調剤の製造方法を説明するものである。これらの実施例は単に説明的であり、 そして本発明の範囲を限定するものではない。

実施例１ 本発明に従うサイモペンチン調剤を製造するため、２０リツトルのバッチサイズ 中、下記に示す材料を組み合わせる：ペプチド含有量を調整したサイモペンチン １０００．０ｇ　（５０，０ｍｇ／ｍＬ）ニゲリシン（ＵＳＰ）４００．０ｇ　 （２０，０ｍｇ／ｍＬ、２％）；クエン酸ナトリウム（２Ｈ２０、ＵＳＰ）１７ ６．０ｇ　（８，８ｍｇ／ｍＬ）：および注射用の水（ＵＳＰまたはＰｈ、　Ｅ ｕｒ、）約１５リツトル。

上記の材料を用いた調剤製造のための方法は下記の通りである。注射用の本釣１ ５リットルを、適切なステンレス鋼製もしくはガラス製容器に入れる。４００ｇ のグリシンを加えた後、溶解するまで撹拌する。その後、１７６．０ｇのクエン 酸ナトリウム（２１１２０）を加えた後、得られる混合物を、この溶液が透明に なるまで撹拌する。ペプチド含有量を調整した適当量のサイモペンチン、即ち約 １．１６３ｇを、全てのサイモペンチンが溶解しそしてこの溶液が透明になるま で、泡立ちを防止するためゆっくりと撹拌を継続しながら加える。

この得られる溶液のｐ■■を検査し、そしてＩＮのＮａ０１１を用いてｐＨを７ ０〜７．２に調整する。必要ならば、このｐＨは更にＩＮの）ＩＣＩを用いて調 整する。

注射のための追加的量の水を加えて容積を２０リツトルとする。完全に混ざるま でこの混合物を撹拌する。この溶液から、いかなるバクテリア汚染、はこりまた は他の不溶材料も除去するため、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ　ＡＰ　１５モレキユラー ンーブ（或は注射用の水に予め浸した類似フィルター）を用いて、この溶液を予 備濾過する。その後、この予備濾過した混合物を、再び、無菌Ｄｕｒａｐｏｒｅ 　Ｏ，２２ミクロンフィルターを通して濾過する。

対照区としてのサイモペンチン調合物を、溶液中にいかなるグリシンも加えない ことを除いて、上述したのと同様な操作に従って個々に製造する。

実施例２ 本発明の組成物の安定性を示すため、実施例１のサイモペンチン調剤および他の 調剤を、約２４℃および／または３７℃で約３カ月間、アンプル当たり１．３ｍ Ｌ入るアンプル中に保存する。図１〜３は、サイモペンチン組成物に対するこれ らの保存期間およ条件の結果を示している。

保存期間中そしてその後、定期的に、サイクリックＧＮＰ定量分析に従って、こ れらの調剤の生物学的活性を定量した。この定量法は本分野の技術者にとって公 知であり、そして上に引用したサイモペンチンに関する米国特許および他の文献 中に記載されている。本発明に従って製造された得られる調剤は、安定なサイモ ペンチンを含有しており、これは、この通常のサイモペンチン定量分析において 、完全な生物学的活性を明らかに示している。

このｃＧＭＰ定量は、本発明のペプチド調剤が無傷のＣＥＩＩ細胞の細胞膜受容 体に対して結合する能力、そしてサイクリックＧＮＰの生産を選択的に刺激する 能力、の程度を示すものである。簡単に記述すると、このＣＥＩＩ細胞系は＾ｍ ｅｒｉｃａｎ　Ｔｙｐｅ　Ｃｕ１ｔｕｒｅ　Ｃｏ１１ｅｃｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｒｏ ｃｋｖｉｌｌｅ、　Ｍｄ、から得られた。Ｔ、＾ｕｄｈｙａ他、＾ｒｃｈ、　Ｂ ｉｏｃｈｅｍ　Ｂｉｏｐｈｙｓ、、２３４：　１６７−１７７　（１９８４）に 記述されているように、ＣＥＭ細胞を新しく接種しそして収穫まで４日間増殖さ せた。この細胞をＰＢＳ中で３回洗浄した後、ＲＰＩＩＩ　１６４０中に再懸濁 させて密度を１．０ｘｌＯ’細胞／ｍＬとし、そして試験ペプチド調剤（２５ｕ ｌ）および対照ペプチド調剤を添加する前に、３７℃で３０分間平衡にした。培 養は、振とうしている水浴中で４〜５分間行った後、氷で冷却した１０％のトリ クロロ酢酸（ＴＣ＾）１ｍＬを添加することによって停止させた。

ＴＣＡ中の細胞を均一化させた後、音波処理して環状ヌクレオチドを放出させた 。この懸濁液を４℃で２０分間３０００　ｘ　ｇで遠心分離した。

この得られる沈澱物を０．ＩＮのＮａ０ｌｌに溶解して、蛋白質含有量を測定し た。水を飽和させたジエチルエーテル５ｍＬを用いて４回抽出することによって 、上澄み画分から丁ＣＡを除去した。最終抽出後、５０℃の水浴中で１０分間加 熱することによって、残存している痕跡量のエーテルを除去した。凍結乾燥後、 サイクリックＧにＰの放射線免疫検定のため、５０ｍＭの酢酸塩緩衝液（ｐＨ６ ，２）中にこのサンプルを再構成させる。

いき値活性を、試験した各々のペプチド調剤に関して測定した。これは、対照区 以上の２標準偏差よりも大きいサイクリックＧＮＰの細胞内レベルを誘発させる 試験調剤の最低濃度として定義される。これらの対照区はＱ　、５　ｐｉｃｏｍ ｏｌｅｓ／　ｍ　Ｌ未満の細胞内サイクリックＧＭＰ値（平均上標準偏差）を有 していた。もしサイクリックＧＩＩＰのレベルが対応する負の対照に対して測定 されたレベルの２倍（２標準偏差）よりも大きい場合、試験結果が陽性であると 見なす。

図１〜３は、サイモペンチンに対する本発明の方法の有効性を明らかに示してい る。図１において、３７℃での長期保存に関して、メチルおよびプロピルパラベ ン類を含有しそしてアミノ酸を含有していないサイモペンチン対照溶液の相対的 安定性を、実施例１に記述した、防腐剤の入っていないグリシン調剤と比較した 。本発明に従って製造した初期濃度が５２ｍｇ／ｍＬのサイモベンチンを、標準 の５０．７ｍｇ／ｍＬ用量のサイモペンチンと比較した。９０日間の実験におい て、本発明の調剤は、５２ｍｇ／ｍＬから約５０ｍｇ／ｍＬへの生物学的活性の 減少を示した。反対に、該標準調剤に関しては、生物学的活性が５０．７ｍｇ／ ｍＬの有効用量から４２ｍｇ／ｍＬの有効用量に減少した。

図２は、実施例１に従って製造された、溶液中に２％のグリシンが存在している １ｍｇ／ｍＬの濃度のサイモペンチン溶液の生物学的活性に関して、アミノ酸を 全く含んでいない対照のサイモペンチン溶液との比較における、もう一つの比較 実験を示す。安定性の実験は、室温、例えば２３℃および上昇させた温度の３７ ℃の両方で３力月に渡って行った。

本発明のサイモペンチン溶液は、両方の保存温度において、３力月およびそれ以 上でも安定性を示した。アミノ酸を含んでいない対照区は、これらの温度下で常 に不活性となった。

図３は、本発明に従って製造したサイモベンチン溶液に対して行った生物検定の グラフである。（ａ）２％のグリシン、（ｂ）５％のグリシン、（Ｃ）ヒトの血 清アルブミン、および（ｄ）添加剤なしで、１−　ｍ　ｇ／ｍＬの濃度の三種の サイモペンチン溶液を調製した。これらの溶液を３力月間２つの温度、即ち２４ ℃および３７℃で保存した。保存期間中、この溶液をｃＧＭＰ定量法により定期 的に分析した。対照区を除き、これらの全ての溶液は、両方の保存温度で３力月 に及び安定性を示した。アミノ酸もしくはヒトの血清アルブミンの入っていない サイモペンチン溶液は、この試験温度下、いかなる期間のｃＧＭＰ定量分析でも 生物活性を維持していなかった。ヒトの血清アルブミンもまたサイモペンチン溶 液の安定性を増大させるが、血清中におけるウィルス伝染の危険のため、治療用 化合物中の好適な安定剤ではない。

図３の下方のグラフは、下記のようにサイモベンチンとグリシンの１度を変化さ せ、本発明に従って製造したサイモペンチン溶液を、３７℃の保存条件で３力月 間保存したときの保存を示している：　（ａ）３％のグリシンを有する０、０５ ｍｇ／ｍＬのサイモベンチン；　（ｂ）３％のグリシンを有する０、５ｍｇ／ｍ Ｌのサイモベンチン；　（ｃ）３％のグリシンを有する５ｍｇ／ｍＬのサイモペ ンチン、および（ｄ）２％のグリシンを有する５０ｍｇ／ｍＬのサイモペンチン 。本発明に従って製造されたこれらの組成物の全ては、３力月間に渡る保存期間 を通して、ｃＧＭＰ生物検定における活性によって示されるように、安定性を維 持していた。

上に同定した明細書中に、本発明に関する種々の修飾および変化は含まれており 、そしてこれらは本分野の技術者にとって明らかであると予想される。例えば、 サイモペンチンは、上の実施例中で試験しそして報告したペプチドであるが、他 のペプチド類も本発明によって処理でき、そしてまた、厳しい保存条件下、例え ば上昇させた温度下でも活性を維持することができると期待される。本発明の組 成物および方法に対するこのような修正および変更は、ここに添付する特許請求 の範囲内に入るものと考えられる。

時間（月数） 時間（月数） 平成３年５月２７日

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. １．容積当たり０．１〜５％のアミノ酸を用いて、生理学的に許容される水系緩 衝剤中にペプチドの溶液を安定化させることを含み、上記ペプチド調剤が室温を 越える温度条件下でその生物学的活性を維持する、薬学的ペプチド安定調製剤の 製造方法。
2. ２．上記アミノ酸濃度が容積当たり２％である請求の範囲１記載の方法。
3. ３．上記アミノ酸がグリシン、アルギニン、リジン、グルタミン・アスパラギン 酸、およびヒスチジンから成る群から選択される請求の範囲１記載の方法。
4. ４．上記緩衝剤がクエン酸塩緩衝剤である請求の範囲１記載の方法。
5. ５．上記アミノ酸がグリシンである請求の範囲２記載の方法。
6. ６．上記ペプチド組成物が６．２〜７．４のｐＨを有する請求の範囲１記載の方 法。
7. ７．請求の範囲１の方法によって製造される安定な水系ペプチド調剤。
8. ８．上記ペプチドがサイモペンチンである請求の範囲７記載のペプチド調剤。