JPH0383931A - 低刺激性ｇｒｆ経鼻投与製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は成長ホルモン放出因子（Ｇ　ＲＦ　：Ｇｒｏｗ
ｔｈ）１ｏｒｍｏｎｅ　Ｒｅｌｅａｓｉｎｇ　Ｆａｃｔ
ｏｒ）の低刺激性経鼻投与製剤に関する。

〔従来の技術及びその問題点〕

ＧＲＦは生体内で成長ホルモン（Ｇ　Ｈ：　Ｇｒｏｗｔ
ｈＨｏｒｍｏｎｅ）放出活性を示すベプタイドであり、
臨床医学（人類医学、獣医学）において診断または治療
の目的で一時的または長期的な投与が試みられている。

ＧＲＦはペプタイドであることから通常の経口投与では
蛋白分解酵素により分解されやすく、また吸収されにく
いため、従来おもに注射剤として投与が行われている。

しかしながら、注射剤による投与は苦痛をともない、ま
た不便であるため、注射以外のより簡便な投与法の開発
が望まれている。

最近ペブタイドの注射以外の投与法として経鼻投与が注
目されており、ＧＲＦについても鼻粘膜から吸収される
ことが見出され、ＧＲＦの経鼻投与について種々の検討
が行われている。

しかし、ＧＲＦを単に水溶液の状態で鼻腔内に投与した
場合には、鼻腔内での滞留時間が短く、また分子量が大
きいため、その吸収率はあまり高くない。従って、ＧＲ
Ｆを経鼻投与製剤として鼻粘膜より吸収させ、作用を発
揮させるためにはＧＲＦの製剤中濃度を高くし、投与量
を多くする必要がある。ところがＧＲＦは一定の粘膜刺
激性を有しており、臨床上の効果が認められるような高
濃度のＧＲＦ経鼻投与製剤は、使用感が悪い。例えば小
人症の治療に用いる場合などには長期間にわたってＧＲ
Ｆを繰り返し投与する必要があるが、長期間の投与を行
うと鼻粘膜に障害を与える可能性があるため、高濃度の
ＧＲＦ水溶液を、このまま経鼻投与製剤として実用化す
ることは困難であった。

ところで、一般にペプタイドのような難吸収性の薬物を
効率よく吸収させるためには、吸収促進剤を添加すると
いう方法が有効であることが知られている。ＧＲＦにつ
いても、例えばサポニンまたは胆汁酸塩のような物質を
製剤中に添加することにより鼻粘膜からの吸収が促進さ
れることが知られている（特開昭６２−１２６１３５）
。ところが、これらの吸収促進剤はそれ自身少なからず
局所毒性や生体膜刺激性を有しており、その刺激作用は
むしろＧＲＦの持つ刺激作用よりも強いと言える。従っ
て、吸収促進剤の添加によってＧＲＦの吸収率を上げ、
製剤中のＧＲＦ濃度を低くしても、製剤の鼻粘膜刺激性
は改善されないばかりか、かえつて刺激性が増し、長期
的な投与ではこれらの作用による鼻粘膜障害が懸念され
るため、やはり実用化できるものではなかった。また、
ＧＲＦの吸収性については、浸透圧比を１以下とするこ
とによってＧＲＦの鼻粘膜からの血中への吸収が顕著に
改善されることが知られており、この場合、局所毒性お
よび刺激性も少ないとされている（特開昭６３−３０３
９３１）。しかしこの報告では、浸透圧比を１以下に、
好ましくは０．５以下に調整する必要がある。従って、
ＧＲＦの種類および濃度に応じて刺激性のより低い製剤
を調整しようとする場合、浸透圧比のより広範な範囲に
おいて製剤化する必要があるが、その場合この方法は適
当とは言えない。

ＧＲＦの製剤化においては刺激性以外にもＧＲＦの溶解
度に関する問題が認められる。ＧＲＦの溶解度は水溶液
中に共存する物質の種類や濃度、イオン強度、ｐＨなど
により影響を受ける。このため、添加する物質の種類と
濃度によっては、ＧＲＦの溶解度が低下してしまう。従
って、たとえＧＲＦの刺激性を低減させる物質であって
も、その添加によってＧＲＦの溶解度が低下してしまえ
ば、臨床上有効と認められるような高濃度で均一なＧＲ
Ｆ水溶液あるいは懸濁液を得ることができず、添加剤と
して適当とは言えない。例えば、経鼻投与製剤や点眼剤
など粘膜上に適用される製剤においては、各種の無機塩
類を添加して、その浸透圧が生理的浸透圧とほぼ同一に
なるよう調製することにより刺激性の低減がはかられて
いることが多い。ところが、ＧＲＦの場合には、通常用
いられているある種の無機塩類を等張化剤として添加す
ると、ＧＲＦが溶解せずに析出、沈澱してしまい、製剤
化できなくなることがある。

ＧＲＦ経鼻投与製剤の刺激性の低減方法の検討において
は、このようなＧＲＦの物性についても考慮が必要であ
り、添加剤の選択は容易ではない。

このようにＧ、ＲＦでは、その物性面からも添加剤とし
て使用できる物質の種類は制限されてしまうため、経鼻
投”４６１４剤として開発することは非常に困難であっ
た。

ＧＲＦ経鼻投与製剤は、臨床医療の場での早期実用化が
期待されているにもかかわらず、その粘膜刺激性と製剤
化の困難さのため現在まで実用化されていないのが現状
である。

〔問題を解決するための手段〕

本発明者らは粘膜刺激性のないＧＲＦ経鼻投与製剤を得
ることを目的として鋭意検討した結果、全く意外にも塩
化ナトリウムおよび／または糖アルコールを添加するこ
とにより、刺激性のほとんどないＧＲＦ経鼻投与製剤が
得られるという新規な知見を得、本発明に至ったもので
ある。

塩化ナトリウムは例えば等張化剤などとして注射剤、点
眼剤などに広く添加されている無機塩である。また糖ア
ルコールとは、糖類分子のカルボニル基を還元して得ら
れる多価アルコールの総称であり、例えば賦形剤や等張
化剤、安定化剤などとして経口剤をはじめ、注射剤、点
眼剤などに広く添加されている。このように、塩化ナト
リウム及び糖アルコールは医薬品の添加剤としてしばし
ば用いられているものではあるが、本発明における添加
の意義は、従来のような単なる等強化などではなく、Ｇ
ＲＦ経鼻投与製剤の実用化を妨げていたＧＲＦの粘膜刺
激性の低減にある。このようなごく一般に用いられてい
る添加剤が、ＧＲＦ経鼻投与製剤の鼻粘膜刺激性を低減
するという他の物質にない効果を有することは驚くべき
ことであり、全く新規な発明である。

ＧＲＦはＧＨ放出活性を示すペプタイドであり、アミノ
酸数が４４．４０．３７または２９からなる数種類のベ
プタイドそれぞれについて活性が認められており、また
その誘導体も知られている。本発明において、ＧＲＦと
はＧＨ放出活性を示すベプタイドであれば特に制限はな
く、たとえば前記のアミノ酸数４４．４０．３７または
２９のＧＲＦ、その誘導体またはこれらの混合物が例示
される。また本発明に用いるＧＲＦは、生体からの抽出
、人工合成、あるいは遺伝子組換え法のいずれの方法に
より得られたものであってもよく、その製法により限定
されるものではない。

経鼻投与とは鼻腔粘膜から薬物を吸収せしめようとする
投与状態であり、具体的には主として水溶液を鼻腔内に
噴霧または滴下することにより行われる。従って、本発
明の製剤の形態は鼻腔内に噴霧または滴下できるように
液剤であることが便利であるが、ＧＲＦの保存安定性の
面から凍結乾燥製剤とし、用時溶解液に溶解して使用し
てもよい。その他、懸濁液、ゲルなどであってもよく、
本発明の製剤の形態は上記例示によって限定されるもの
ではない。

ＧＲＦの製剤中含量は、水溶液あるいは懸濁液中におい
て通常０．００１−１０Ｗ／　Ｖ％、より好ましくは０
．０１〜ＩＯＷ／Ｖ％であるが、本発明は製剤中のＧＲ
Ｆの含量により特に制限されるものではない。

本発明に用いられる糖アルコールは天然から得られるも
のであっても人工合成によって得られるものであっても
よいが、具体例としては、例えばマンニトール、ソルビ
トールなどが挙げられる。

本発明によるＧＲＦ経鼻投与製剤の鼻粘膜刺激性低減効
果は、ＧＲＦ水溶液に塩化ナトリウムおよび／または糖
アルコールを単に添加することにより得られる。これら
の添加剤は単独で使用されてもよいし、二種類以上を組
み合わせて用いてもよい。たとえば、塩化ナトリウムお
よびマンニトールの組合せ、塩化ナトリウムおよびソル
ビトールの組合せ、塩化す）　ＩＪウム、マンニトール
およびソルビトールの組合せ、マンニトールおよびソル
ビトールの組合せなどがあげられる。これらの添加剤の
ＧＲＦ製剤への添加量は、基本的には適度に入っていれ
ばよいが、例えば、水溶液あるいは懸濁液としたとき、
塩化ナトリウムでは０．０１〜１０Ｗ／Ｖ％、糖アルコ
ールでは０．１〜３０Ｗ／Ｖ％が好ましく、さらに好ま
しくは塩化ナトリウムでは０．１〜３Ｗ／Ｖ％、糖アル
コールでは１〜１５Ｗ／Ｖ％である。

製剤の形態が凍結乾燥品など用時溶解型である場合、こ
れらの添加物は凍結乾燥品に添加されてあっても、ある
いは溶解液に添加されてあってもよい。

また、一般に経鼻投与製剤の浸透圧は、生理的浸透圧と
極端に異ならないことが、安全性の面から好ましいとさ
れており、本発明においても投与時における製剤の浸透
圧比は０．５〜３．０であることが好ましい。ここでい
う浸透圧比とは生理的浸透圧にたいする相対比で表され
るものであって０．９％塩化す）ＩＪウム水溶液の浸透
圧比を１とする。

本発明のＧＲＦ経鼻投与製剤のｐＨは、ＧＲＦの安定性
の面から２〜７にすることが好ましい。

本発明のＧＲＦ経鼻投与製剤は、公知の手段、またはそ
れに準する手段によって製造される。例えば、任意の順
序で所要成分を混合、溶解、！ｖｉ／ｒ４あるいは乳化
することにより製造される。この際に、薬学上許容され
る緩衝剤、安定化剤、等張化剤、溶解補助剤、崩壊剤、
懸濁化剤、保存剤、ｐｌ＋調節剤などの添加剤を必要に
応じて添加することができる。ただし、これらの添加剤
はＧＲＦの溶解度を低下させて目的とする濃度でのＧＲ
Ｆの製剤化を妨げるようなものであってはならないこと
はもちろんである。さらにＧＲＦの保存安定性の面から
は、得られた水溶液を凍結乾燥することにより用時溶解
型の粉末製剤とすることが好ましい。

〔発明の効果〕

塩化ナトリウムおよび／または糖アルコールの添加され
に本発明のＧＲＦａｊ＆投与製剤においては、鼻粘膜に
対する刺激性が低く、臨床上有効な量のＧＲＦＩ！ｌ剤
を長時間にわたって繰り返し鼻腔内に投与しても、鼻粘
膜に対して障害を与えることがないと期待される。

従って、本発明の製剤は鼻腔内投与に極めて好適であり
、患者自らによる鼻腔内への噴霧または滴下という苦痛
のない簡便な方法によりＧＲＦを長期間にわたって投与
し、有害反応を起こさずに有効にＧＨ放出活性を発揮さ
せることが可能となるという効果を有する。

〔実験例・実施例〕

以下に実験例、実施例によって本発明を具体的に説明す
る。

実験例 本発明によるＧＲＦ経鼻投与製剤の刺激性低減効果を調
べるために以下の方法で家兎点眼試験を行い、本発明以
外のＧＲＦ製剤と刺激性を比較した。

注射用蒸留水に各添加剤およびＧＲＦ　（１−４４＞を
溶解させた後、塩酸または水酸化ナトリウムを適量加え
てｐＨを約５に調整した。この溶液を無菌ろ過すること
により、塩化ナトリウムまたは糖アルコールを含む本発
明のＧＲＦ製剤（サンプル■〜■）、それ以外の添加物
を含むＧＲＦ製剤（サンプル■■）、吸収促進剤を含む
低濃度のＧＲＦ製剤（サンプル■）、および添加剤を含
まないＧＲＦ水溶液（サンプル■）を得た。各サンプル
における添加剤およびＧＲＦの濃度は表１に示す通りで
あるが、サンプル■〜■の添加剤量はそれぞれの水溶液
の浸透圧比が約１になる量とした。

上記の試験サンプルをそれぞれ５０μｌずつ各群五羽の
家兎に点眼し眼粘膜刺激性の評価を行った。

評価は点眼後の眼の状態を観察し、不変を０点、まばた
きを１〜２回を１点、３〜５回を２点、６回以上を３点
、閉じたまま５秒以上開かないを４点とした。評価点数
が少ない程眼粘膜刺激性は低いことを示している。

結果は表２に示す通りである。本発明のＧＲＦ製剤（サ
ンプル■〜■）において明らかに刺激性の低減が認めら
れた。一方、本発明以外の添加物では刺激性の低減は認
められず、塩化ナトリウムまたは糖アルコール以外の物
質による単なる等強化ではＧＲＦの刺激性低減効果は得
られなかった。

また吸収促進剤を添加したものではＧＲＦＩ度は他のサ
ンプルより低いにもかかわらず最も強い粘膜刺激性を示
し、吸収促進剤の添加は粘膜刺激性を増強させた。

以上の結果から示されるとおり、塩化ナトリウムまたは
糖アルコールの添加によって特異的にＧＲＦの刺激性低
減効果が得られた。

表２ 次に本発明の実施例を示すが、本発明はこれらの例によ
り限定されるものではないことは勿論である。

実施例１ 塩化ナトリウム１８■を注射用蒸留水２−に溶解後ＧＲ
Ｆ　（１−２９）　　２■を溶解し、ＨＣＩを加えてｐ
Ｈを５に調節した。この溶液を無菌ろ過することにより
、低刺激性ＧＲＦ４！鼻投与製剤（浸透圧比約１）を得
た。

実施例２ Ｄ−マンニトール３０ｇを注射用蒸留水１−に溶解後Ｇ
ＲＦ　（１−４４）　　１■を溶解し、ＨＣＩを加えて
ｐＨを５に調節した。この溶液を無菌濾過することによ
り、低刺激性ＧＲＦ経鼻投与製剤（浸透圧比約０．６　
〉を得た。

実施例３ 塩化ナトリウム４０■を注射用蒸留水５−に溶解後ＧＲ
Ｆ　（１−４４）　１０■を溶解し、ＨＣＩを加えてＰ
Ｈを５に調節した。この溶液を無菌ろ過後、１−ずつバ
イアルに充填し、凍結乾燥を行った。窒素封入の後ゴム
栓をし、キャップシールをすることにより、用時溶解型
の低刺激性ＧＲＦ経鼻投与製剤（注射用蒸留水１−に用
時溶解した場合の浸透圧比　約０．９）を得た。

実施例４ Ｄ−ソルビトール１５０　ｍｇをグリシン緩衝液（ｐＨ
５）　５−に溶解後ＧＲＦ　（１−４４）　１５■を溶
解し、得られた溶液を無菌濾過後、１ｍｊｉずつバイア
ルに充填し、凍結乾燥を行った。窒素封入の後ゴム栓を
し、キャップシールをすることにより、用時溶解型の低
刺激性ＧＲＦ経鼻投与製剤（注射用蒸留水１ｍｌに用時
溶解した場合の浸透圧比　約１．６）を得た。

実施例５ Ｄ−マンニトール２５０■をリン酸緩衝液（ρ）１５）
１０ｍｊ！に溶解後Ｇ　ＲＦ　（１−２９）　４０ｍｇ
を溶解し、得られた溶液を無菌ろ過後、ｌ−ずつバイア
ルに充填し、凍結乾燥を行った。窒素封入の後ゴム栓を
し、キャップシールをすることにより、用時溶解型の低
刺激性ＧＲＦ経鼻投与製剤（注射用蒸留水ｌ−に用時溶
解した場合の浸透圧比　約１．５）を得た。

実施例６ 塩化ナトリウム６８ｍｇを注射用蒸留水５−に溶解後Ｇ
ＲＦ　（１−４４）　　２．５＋ａｇを溶解し、ＩＩｃ
Ｉを加えてｐＨを５に調整した。この溶液を無菌濾過す
ることにより、低刺激性ＧＲＦ経鼻投与製剤（浸透圧比
約１．５）を得た。

実施例７ 塩化ナトリウム２７０■を注射用蒸留水１ｏ−に溶解後
ＧＲＦ　（１−２９）　　１■を溶解し、得られた溶解
を無菌濾過後、１−ずつバイアルに充填し、凍結乾燥を
行った。窒素封入の後ゴム栓をし、キャップシールをす
ることにより、用時溶解型の低刺激性ＧＲＦ経鼻投与製
剤（注射用蒸留水１−に用時溶解した場合の浸透圧比　
約３）を得た。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）添加剤として塩化ナトリウムおよび／または糖ア
   ルコールを含有することを特徴とする低刺激性ＧＲＦ経
   鼻投与製剤。
2. （２）添加剤の糖アルコールがマンニトールまたはソル
   ビトールである請求項１記載の低刺激性ＧＲＦ経鼻投与
   製剤。