ES2223549T3 - Formulacion que contiene moxifloxacino y sal comun. - Google Patents
Formulacion que contiene moxifloxacino y sal comun.Info
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Abstract
Formulación acuosa que contiene de 0, 04% a 0, 4% m/v de clorhidrato de moxifloxacino, calculado como moxifloxacino, y de 0, 4% a 0, 9% m/v de cloruro sódico.
Description
Formulación que contiene moxifloxacino y sal
común.
La presente invención se refiere a una
formulación medicamentosa acuosa que contiene clorhidrato de
moxifloxacino y cloruro sódico y al procedimiento para su
preparación.
El moxifloxacino (DCI - denominación común
internacional) es un antibiótico de la clase de los ácidos
quinoloncarboxílicos de la siguiente fórmula:
Este es un agente antiinfeccioso de alta eficacia
y se describió por primera vez en el documento EP-A
0 350 733. El documento EP-A 0 350 733 no describe
sin embargo ningún preparado farmacéutico adecuado para
administración parenteral. En especial para el tratamiento de
pacientes de unidades de cuidado intensivo, que no conllevan
administración oral, es necesaria una solución de infusión
administrable parenteralmente semejante.
Para la formulación de soluciones de infusión
aceptables es preciso el ajuste de la osmolalidad a las condiciones
fisiológicas del organismo (Sucker/Fuchs/ Speiser; Pharmazeutische
Technologie). Con desviaciones hipo- o hiperosmóticas más intensas
pueden producirse daños en los eritrocitos o irritaciones en los
tejidos. En la toma i.v. de soluciones fuertemente hipoosmóticas se
produce hemólisis, suministrando mayores cantidades de soluciones
hiperosmóticas se produce plasmólisis. Las soluciones hipoosmóticas
contienen menos moléculas o iones disueltos que las presentes en la
sangre o en el fluido hístico. En este caso debe procederse a una
isotonización añadiendo agentes de isotonización
(Bauer/Frömming/Führer; Pharmazeutische Technologie). Como
isotónico se considera conveniente a este respecto un intervalo de
270 a 350 mosmol/kg.
Son soluciones isotónicas de uso corriente p.ej.
una solución de glucosa al 5% o una solución de sal común al
0,9%.
El documento
EP-A-534860 describe formulaciones
del antibiótico ácido quinoloncarboxílico esparfloxacino con ácidos
monocarboxílicos-polihidroxílicos o sus lactonas,
como p.ej. ácido ascórbico y con glucosa o glicerol como aditivo
isotonizante. La invención se basa en la mejora de la solubilidad
del esparfloxacino mediante ácidos
monocarboxílicos-polihidroxílicos para la
consecución de formulaciones isotónicas o hipertónicas aceptables
de concentración adecuada.
El documento
US-A-5,563,149 describe la
formulación de soluciones acuosas de ácidos piridoncarboxílicos y de
sus ésteres y sales como antibióticos como soluciones de inyección
o infusión o concentrados de inyección o infusión listos para su
uso. No se dan indicaciones sobre los aditivos de isotonización o
para la tonicidad de las formulaciones. Es objetivo de esta
invención la mejora de la solubilidad de los ácidos
piridoncarboxílicos descritos.
En el documento
EP-A-0507851 se describen
formulaciones que contienen complejos de ácido, ácido
quinoloncarboxílico-ion metálico. Adicionando iones
metálicos polivalentes en forma de iones magnesio, calcio,
manganeso, cinc, cadmio, aluminio, cerio o hierro se encuentra a
consecuencia de la formación de complejos a un valor del pH neutro
una elevada solubilidad del principio activo. Se describe que tales
formulaciones son química y físicamente estables también en
presencia de glucosa para la isotonización y poseen una
aceptabilidad mejorada para la consecución de un valor del pH
neutro.
El documento US 5,811,130 describe complejos de
iones metálicos con danofloxacino en los que se utilizan en
especial iones magnesio y cinc para la formación de los complejos y
que causan una clara mayor solubilidad del danofloxacino. Se
describen formulaciones de elevada concentración de principio activo
para inyección subcutánea que solo pueden conseguirse mediante la
solubilidad en agua mejorada de los complejos de ion
metálico-principio activo.
Además, en el documento US 5,084,276 se muestra
el uso de complejos de ácido
quinoloncarboxílico-iones metálicos, p.ej. con iones
magnesio, calcio, manganeso, cinc, cadmio, hierro(II) y
hierro(III) o cerio(IV) para el complejamiento de los
principios activos temafloxacino, toxifloxacino o pefloxacino,
utilizándose los complejos de principio activo junto con
coadyuvantes para la reducción de la irritación de las venas. Las
formulaciones descritas para infusión parenteral están isotonizadas
con glucosa.
En el marco de los trabajos desarrollados con
moxifloxacino se ha encontrado sorprendentemente que el método de
isotonización por adición de glucosa al 5% u otros azúcares de uso
corriente o azúcares alcohol, como glicerol al 2,5%, conduce en el
caso del moxifloxacino a soluciones inestables. Esta inestabilidad
se manifiesta por la aparición de partículas subvisuales en la
solución cuyo número se encuentra por encima del intervalo
admisible de las farmacopeas (USP XXIII, BP93). A este respecto se
forman en el transcurso del almacenamiento partículas amorfas de
color marrón que frecuentemente aparecen ya tras
4-8 semanas de almacenamiento a 40ºC y que siguen
aumentando numéricamente en el transcurso del almacenamiento. A
temperatura ambiente o en almacenamiento en frigorífico la formación
de estas partículas se ralentiza. Los inventores han encontrado que
la formación de partículas se produce por una interacción triple
entre moxifloxacino o sus sales, hierro y azúcares o azúcares
alcohol, como glicerol. Este estado de cosas era sorprendente pues
no eran conocidos hasta ahora fenómenos similares en la formulación
de formulaciones de ácidos quinoloncarboxílicos y en especial en
los documentos EP 0507851, US 5,811,130 y US 5,084,276 se aprovecha
la interacción de iones metálicos polivalentes con ácidos
quinoloncarboxílicos para la estabilización y el aumento de la
solubilidad. El antibiótico ciprofloxacino tolera por ejemplo
concentraciones de hierro substancialmente mayores.
Puesto que el hierro como elemento está presente
ubicuamente y en especial se encuentra en la substancia de uso
glucosa, a la que puede estar unida formando un complejo, una
formulación semejante solo puede prepararse con un gran despliegue
de medios analíticos y de control de calidad. Además, el uso de
acero en las instalaciones de producción es problemático y solo
deben entrar en contacto con la solución aceros especiales y
materiales controlados. Además una formulación semejante requiere
básicamente la presencia de calidades de principio activo
extremadamente bajas en hierro que solamente pueden prepararse con
gran coste. Las soluciones que presentan un contenido de hierro
superior a 20 ppb muestran en el caso del moxifloxacino un
contenido de partículas que crece muy intensamente con el tiempo, de
modo que no puede mantenerse la calidad farmacéutica precisa de las
formulaciones tras su preparación durante el tiempo de
inalterabilidad requerido. Además, las formulaciones isotonizadas
con glucosa están catalogadas en distintos campos de aplicaciones
clínicas como muy inconvenientes, pues pueden representar una carga
adicional para el balance energético del paciente y en especial en
el tratamiento de diabéticos debe tenerse especialmente en
cuenta.
En formulaciones acuosas parenterales de
clorhidratos de ácidos quinoloncarboxílicos se plantea en general el
problema, debido a sus malas propiedades de solubilidad en
presencia de NaCl, de administrar el agente con un volumen de
infusión asumible. Además de la posibilidad anteriormente descrita
de aumentar la solubilidad por formación de complejos metálicos, se
han descrito también diversas posibilidades de formación de
sales.
Así, el documento
EP-A-0219784 describe soluciones de
infusión de ciprofloxacino con ácidos fisiológicamente aceptables.
Se ha descrito también una formulación de 75 mg/500 ml de
ciprofloxacino (0,015% m/v), 0,203 ml/500 ml de ácido clorhídrico 1
M (correspondiente a una relación molar ciprofloxacino/ácido
clorhídrico de 1,0 a 0,9) y 4,5 g/500 ml (0,9%) de cloruro sódico
como aditivo de isotonización. Esta concentración de principio
activo corresponde aproximadamente a la solubilidad de saturación
del principio activo en la formulación citada a temperatura
ambiente. No pueden conseguirse mayores concentraciones de
ciprofloxacino en presencia de ácido clorhídrico y cantidades
isotónicas de NaCl debido a la mala solubilidad del ciprofloxacino o
de su clorhidrato. En una dosificación habitual de ciprofloxacino
de 2 a 3 veces al día de 100 a 400 mg por dosificación resultan así
volúmenes de infusión inaceptables de aprox. 1,3 l a 8 l diarios.
Debido a la muy elevada cantidad de líquido de infusión para una
dosificación dada, se utilizan por consiguiente preferiblemente
formulaciones acuosas del lactato de ciprofloxacino más
soluble.
Se ha encontrado sorprendentemente por el
inventor en primer lugar que formulaciones medicamentosas de
clorhidrato de moxifloxacino isotonizadas con cloruro sódico no
presentan sensibilidad alguna frente a iones hierro. Las
propiedades de solubilidad del principio activo moxifloxacino en
forma de su clorhidrato son sin embargo en presencia de cloruro
sódico extremadamente malas, de modo que intentos iniciales de
desarrollo de tales formulaciones se abandonaron por de pronto al
aparecer precipitaciones. Sorprendentemente se ha encontrado no
obstante que pueden prepararse formulaciones aceptables de
clorhidrato de moxifloxacino isotonizando con sal común si se
mantiene un determinado estrecho intervalo de concentración para el
principio activo y agente isotonizante.
Son por consiguiente objeto de la invención
formulaciones acuosas que contienen de 0,04% a 0,4% m/v de
clorhidrato de moxifloxacino, calculado como moxifloxacino, y de
0,4% a 0,9% m/v de cloruro sódico.
Una formulación acuosa significa que los
componentes de la formulación están presentes en agua.
El dato "% m/v" significa masa en g por 100
ml de volumen, es decir g/100 ml.
La formulación acuosa de la invención contiene
preferiblemente de 0,08% a 0,32% m/v de
moxifloxacino-HCl, calculado como moxifloxacino, y
con especial preferencia de 0,1% m/v a 0,2% m/v de
moxifloxacino-HCl (calculado como moxifloxacino).
Es muy especialmente preferida una formulación con aproximadamente
0,16% m/v de moxifloxacino-HCl, calculado como
moxifloxacino, correspondiente a 400 mg/250 ml.
La formulación acuosa de la invención contiene de
0,4% a 0,9% m/v de cloruro sódico, preferiblemente de 0,5% a 0,9%
m/v de cloruro sódico, más preferiblemente de 0,7% a 0,9% m/v de
cloruro sódico, y es muy especialmente preferida una adición de
cloruro sódico de aproximadamente 0,8% m/v.
Para un intervalo de dosificación de 100 mg a
1.000 mg puede pues, para concentraciones de principio activo de
0,04% a 0,4% m/v de clorhidrato de moxifloxacino, conseguirse un
ajuste de la presión osmótica a las proporciones fisiológicas por
adición de 0,4% a 0,9% de sal común. Para esto es necesario tener en
cuenta la solubilidad de saturación del principio activo en
presencia de las distintas concentraciones de sal común a una
temperatura de 5ºC y mantener la concentración de principio activo
así como la concentración de cloruro sódico en una relación óptima
conforme a la invención. La solubilidad de saturación del principio
activo en presencia de las cantidades de cloruro sódico precisas
para la isotonización medida a 5ºC no debe sobrepasarse aquí. De
este modo se garantiza que tampoco se produzcan precipitaciones del
principio activo al sobrepasarse las solubilidades de saturación
por almacenamiento en frío de corta duración.
Para soluciones con una concentración de
principio activo por encima de aprox. 0,2% m/v de
moxifloxacino-HCl no pueden prepararse con cloruro
sódico soluciones isotonizadas de modo ideal, pues la solubilidad de
la substancia se hace muy pequeña. Como en soluciones administradas
intravenosamente se produce sin embargo rápidamente una dilución de
la solución de infusión por el flujo sanguíneo, que sucede sin
dolor, es pues suficiente un ajuste lo mejor posible de la tonicidad
a las proporciones fisiológicas. La tolerancia óptima de tales
soluciones puede conseguirse mediante un correspondiente ajuste del
cálculo de la velocidad de infusión (lit. Sucker/Fuchs/Speiser,
"Pharmazeutische Technologie", Thieme Verlag 1991, pág. 460 y
sigs.).
Por solución isotónica se designa una solución
que presenta una presión osmótica de 270 a 330 mosmol. Esto
corresponde a una solución de sal común de una concentración de
aprox. 0,8% a 0,9% m/v. En cambio, el
moxifloxacino-HCl apenas contribuye a la
isotonización. Resulta sorprendentemente que en presencia de esta
concentración de NaCl el moxifloxacino-HCl se
disuelve de modo suficiente y estable, de modo que una formulación
semejante es adecuada como formulación para administración
parenteral.
| % NaCl m/v | 0 | 0,1 | 0,2 | 0,3 | 0,4 | 0,5 | 0,6 | 0,7 | 0,8 | 0,9 |
| Solubilidad de | ||||||||||
| moxifloxxacino-HCl, | ||||||||||
| % m/v | 1,8 | 1,1 | 0,7 | 0,5 | 0,4 | 0,3 | 0,2 | 0,2 | 0,2 | 0,1 |
Es especialmente preferida una dosificación de
200 mg a 800 mg de moxifloxacino, correspondiente a concentraciones
de 0,08% a 0,32% m/v de moxifloxacino. El ajuste de la presión
osmótica se consigue con 0,9% a 0,4% m/v de cloruro sódico. Es muy
especialmente preferida una dosificación de 400 mg de moxifloxacino
en forma de una solución a aproximadamente el 0,16% m/v de
moxifloxacino. Esta se isotoniza con aproximadamente 0,8% m/v de
cloruro sódico.
Se ha encontrado además que la preparación de
tales soluciones de moxifloxacino con cloruro sódico lleva un tiempo
considerable cuando del modo habitual se añade el principio activo
clorhidrato de moxifloxacino en un recipiente con el cloruro sódico
disuelto en agua y luego se disuelve. De este modo es preciso un
tiempo de agitación de varias horas para conseguir una solución
transparente de la formulación y evitar una subsiguiente pérdida de
principio activo por separación del principio activo en los pasos
de filtración. Aplicando un procedimiento en el que primeramente se
disuelve el principio activo en agua y solo seguidamente se añade
el cloruro sódico, se consigue la preparación de la solución en
pocos minutos y resulta posible una fabricación racional a escala
industrial.
Es por consiguiente también objeto de la
invención un procedimiento para la preparación de la formulación
acuosa de la invención, en el que primeramente se prepara una
solución del clorhidrato de moxifloxacino en agua y a continuación
se añade cloruro sódico y se disuelve.
Convenientemente, la preparación de la
formulación acuosa de clorhidrato de moxifloxacino se realiza
diluyendo una solución de clorhidrato de moxifloxacino en agua con
una concentración del clorhidrato de moxifloxacino (referida a la
cantidad de moxifloxacino) de más del 0,4% m/v al 2,4% m/v, es
decir un concentrado del clorhidrato de moxifloxacino en agua, con
una solución acuosa que contiene cloruro sódico a la concentración
de clorhidrato de moxifloxacino conforme a la invención.
Es además por consiguiente objeto de la invención
el uso de una solución acuosa de clorhidrato de moxifloxacino en
agua con una concentración del clorhidrato de moxifloxacino
(referida a la cantidad de moxifloxacino) de más del 0,4% m/v al
2,4% m/v (en lo que sigue designada ocasionalmente como concentrado
del principio activo) para la fabricación de un medicamento para
administración parenteral, así como un preparado de combinación que
comprende separadas entre sí una solución acuosa de clorhidrato de
moxifloxacino en agua con una concentración del clorhidrato de
moxifloxacino (referida a la cantidad de moxifloxacino) de más del
0,4% m/v al 2,4% m/v y una solución acuosa que contiene cloruro
sódico, siendo propiamente mezclada la solución acuosa de
clorhidrato de moxifloxacino con la solución acuosa que contiene
cloruro sódico asociada por el médico a cargo o por personal
asistente.
La solución acuosa concentrada del clorhidrato de
moxifloxacino contiene de 0,4% m/v a 2,4% m/v de clorhidrato de
moxifloxacino (referido a la cantidad de moxifloxacino). La
concentración máxima de la solución acuosa está limitada por la
solubilidad de saturación de aprox. 2,4% m/v. Preferiblemente el
concentrado del principio activo contiene de 1,0 a 2,0% m/v de
clorhidrato de moxifloxacino (referido a la cantidad de
moxifloxacino), con especial preferencia el 2,0% m/v de clorhidrato
de moxifloxacino (referido a la cantidad de moxifloxacino). Se
rellenaron recipientes adecuados con el concentrado del principio
activo y se esterilizaron adecuadamente. Los recipientes pueden ser
tanto de vidrio como también de plástico. A este respecto los
materiales de los recipientes pueden contener substancias que
confieran al contenido una protección especial, como p.ej. un
fotoprotector o un antioxidante.
La dilución del concentrado del principio activo
a las concentraciones de aplicación del moxifloxacino
correspondientes a la formulación acuosa conforme a la invención se
realiza por mezcla con soluciones que contienen cloruro sódico. Dado
el caso, las soluciones para la dilución del concentrado del
principio activo pueden contener además de cloruro sódico también
otras sales de sodio, potasio, calcio, magnesio, etc., como
cloruros, carbonatos, sulfatos, acetatos, gluconatos, lactatos,
malatos, así como otros coadyuvantes, etc., habituales del sector
de las formas de administración parenteral, siempre que se
garantice la formación de una solución de infusión homogénea.
También pueden utilizarse para la dilución del concentrado del
principio activo soluciones vehiculantes de infusión de uso
corriente comercialmente disponibles.
La formulación acuosa de la invención sirve
convenientemente como medicamento para administración parenteral, en
especial como medicamento para la prevención o el tratamiento de
infecciones bacterianas. La administración parenteral incluye,
p.ej., la administración intravenosa, intraarterial, subcutánea,
intramuscular así como intraperitoneal, correspondiendo la mayor
importancia a la administración intravenosa. Como dosis se estiman
convenientes 400 mg de principio activo referido a la forma
betaínica para una infusión intravenosa de 1 vez al día. El volumen
de infusión administrado diariamente no debe sobrepasar los 200 a
250 ml. De esto resulta para una cantidad de principio activo de
400 mg una concentración de principio activo de aprox. 0,16% m/v
correspondiente a 400 mg/250 ml.
La formulación medicamentosa acuosa de la
invención puede contener además de los ingredientes utilizados
conforme a la invención otros coadyuvantes habituales del sector de
las formas de administración parenteral, como p.ej. ácidos y bases
para el ajuste del valor del pH así como conservantes y
antioxidantes habituales.
Es extremadamente sorprendente que las
formulaciones de moxifloxacino conforme a la invención, incluso tras
almacenamientos a baja temperatura de varias semanas que conduzcan
a la precipitación del principio activo, pueden volver a constituir
soluciones transparentes exentas de partículas por simple
calentamiento a temperatura ambiente. No se observó una maduración
de la precipitación en el sentido de la formación de estructuras
cristalinas gruesas estables, de modo que la formulación conforme a
la presente invención puede catalogarse como estable y segura para
su comercialización.
Además, para las instalaciones de fabricación es
suficiente la utilización de calidades de acero de calidad
farmacéutica general. Las formulaciones conforme a la invención son
igualmente de modo sorprendente, a diferencia de las formulaciones
de moxifloxacino que presentan azúcares o azúcares alcohol, estables
frente a la presencia de hierro. Los ensayos descritos más adelante
adicionando selectivamente iones hierro a la solución indican que
tampoco con cantidades de 1 ppm de hierro, es decir 50 veces la
cantidad en relación al valor límite admisible para una formulación
con glucosa, tiene lugar formación alguna de partículas en la
solución. Las formulaciones conforme a la invención son por
consiguiente adecuadas como formulaciones para la administración
parenteral por su estabilidad y sobresaliente sencillez de
preparación.
La invención se ilustra con más detalle en
referencia a los siguientes ejemplos.
Ejemplo comparativo
1
| Moxifloxacino-HCl | 0,2% m/v* |
| Glucosa, monohidrato | 5,0% m/v |
| Agua para inyectables | 94,8% m/v |
| *Cantidad referida a moxifloxacino en forma betaínica |
En un recipiente de preparación de acero
inoxidable de calidad farmacéutica se dispuso el agua y se disolvió
en ella agitando el clorhidrato de moxifloxacino. A la solución del
principio activo se le añadió la glucosa (calidad comercial, aprox.
380 ppm de Fe) y se disolvió. Tras filtración a través de un filtro
de esterilización de 0,2 \mum se rellenaron hasta 200 ml frascos
de infusión, se cerraron y se esterilizaron a 121ºC durante 20 min
en autoclave.
El producto preparado mostró tras almacenamiento
a 40ºC los siguientes valores de contenido de partículas:
| Condiciones de almacenamiento | Partícula \geq 25 \mum/ml (valor límite máx. 2/ml; USP XXIII) | ||
| Parte A | Parte B | Parte C | |
| Ensayo inicial | 0,6/ml | 0,6/ml | 0,7/ml |
| 4 Semanas a 40ºC | 5,6/ml | 4,2/ml | 4,3/ml |
El producto no era estable y presentaba ya tras 4
semanas de almacenamiento a 40ºC un inaceptable incremento de los
valores de partículas que no cumplían los requisitos de las
farmacopoeas.
Ejemplo comparativo
2
| Moxifloxacino-HCl | 0,4% m/v* |
| Cloruro sódico | 0,3% m/v |
| Agua para inyectables | 99,3% m/v |
| * Cantidad referida a moxifloxacino en forma betaínica |
En un recipiente de preparación de acero
inoxidable se dispuso el agua y se disolvió en ella agitando el
clorhidrato de moxifloxacino. A la solución del principio activo se
le añadió el cloruro sódico y se disolvió. Tras filtración a través
de un filtro de esterilización de 0,2 \mum se rellenaron hasta
100 ml frascos de infusión, se cerraron y se esterilizaron a 121ºC
durante 20 min en autoclave.
La solución presentaba una osmolalidad de
aproximadamente 100 mosmol/kg, y era por consiguiente hipotónica, lo
que conduce a una velocidad de administración habitual de
soluciones parenterales a hemólisis y a una administración
dolorosa.
| Moxifloxacino-HCl | 0,16% m/v* |
| Cloruro sódico | 0,8% m/v |
| Agua para inyectables | 99,04% m/v |
| Osmolalidad: 281 mosmol/kg | |
| * Cantidad referida a moxifloxacino en forma betaínica |
En un recipiente de preparación de vidrio se
dispuso el agua y se disolvió en ella agitando el clorhidrato de
moxifloxacino. A la solución del principio activo se le añadió el
cloruro sódico y se disolvió. A la preparación se le añadió una
solución de cloruro de Fe-III. Tras filtración a
través de un filtro de esterilización de 0,2 \mum se rellenaron
hasta 250 ml frascos de infusión, se cerraron y se esterilizaron a
121ºC durante 20 min en autoclave.
El producto preparado mostró tras almacenamiento
a temperatura ambiente y a 40ºC los siguientes valores en lo que
respecta al nivel de partículas:
| Condiciones de almacenamiento | Partícula \geq 25 \mum/ml (valor límite máx. 2/ml; USP XXIII) |
| Ensayo inicial | 0,00 |
| 4 Semanas a 40ºC | 0,13 |
| 8 Semanas a 40ºC | 0,17 |
| 8 Semanas a 25ºC | 0,0 |
La solución mostró ser estable al almacenamiento
y no sensible frente a iones hierro.
| Condiciones de almacenamiento | Partícula \geq 25 \mum/ml (valor límite máx. 2/ml; USP XXIII) |
| Ensayo inicial | 0,07 |
| 12 Semanas a 40ºC | 0,19 |
| 78 Semanas a 25ºC | 0,07 |
| 78 Semanas a 30ºC | 0,15 |
La solución mostró ser estable al almacenamiento
y no sensible frente a iones hierro.
| Moxifloxacino-HCl | 0,1% m/v* |
| Cloruro sódico | 0,9% m/v |
| Agua para inyectables | 99,0% m/v |
| Osmolalidad: 313 mosmol/kg | |
| * Cantidad referida a moxifloxacino en forma betaínica |
En un recipiente de preparación de acero
inoxidable de calidad farmacéutica se dispuso el agua y se disolvió
en ella agitando el clorhidrato de moxifloxacino. A la solución del
principio activo se le añadió el cloruro sódico y se disolvió. Tras
filtración a través de un filtro de esterilización de 0,2 \mum se
rellenaron hasta 100 ml frascos de infusión, se cerraron y se
esterilizaron a 121ºC durante 20 min en autoclave.
El producto preparado mostró tras almacenamiento
a temperatura ambiente y a 40ºC los siguientes valores en lo que
respecta al contenido de partículas:
| Condiciones de almacenamiento | Partícula \geq 25 \mum/ml (valor límite máx. 2/ml; USP XXIII) |
| Ensayo inicial | 0,03 |
| 4 Semanas a 40ºC | 0,05 |
| 95 Semanas a 25ºC | 0,16 |
| 156 Semanas a 25ºC | 0,43 |
La solución mostró ser estable al almacenamiento
y no sensible a la fabricación en recipientes de acero farmacéutico
en instalaciones de producción normales.
| Moxifloxacino-HCl | 0,04% m/v* |
| Cloruro sódico | 0,9% m/v |
| Agua para inyectables hasta \hskip10mm 100 ml | |
| Osmolalidad: 310 mosmol/kg | |
| * Cantidad referida a moxifloxacino en forma betaínica |
| Moxifloxacino-HCl | 0,08% m/v* |
| Cloruro sódico | 0,9% m/v |
| Agua para inyectables hasta \hskip10mm 100 ml | |
| Osmolalidad: 312 mosmol/kg | |
| * Cantidad referida a moxifloxacino en forma betaínica |
| Moxifloxacino-HCl | 0,2% m/v* |
| Cloruro sódico | 0,8% m/v |
| Agua para inyectables hasta \hskip10mm 100 ml | |
| Osmolalidad: 283 mosmol/kg | |
| * Cantidad referida a moxifloxacino en forma betaínica |
| Moxifloxacino-HCl | 0,3% m/v* |
| Cloruro sódico | 0,5% m/v |
| Agua para inyectables hasta \hskip10mm 100 ml | |
| Osmolalidad: 186 mosmol/kg | |
| * Cantidad referida a moxifloxacino en forma betaínica |
| Moxifloxacino-HCl | 0,4% m/v* |
| Cloruro sódico | 0,4% m/v |
| Agua para inyectables hasta \hskip010mm 100 ml | |
| Osmolalidad: 155 mosmol/kg | |
| * Cantidad referida a moxifloxacino en forma betaínica |
| Moxifloxacino-HCl \hskip10mm 400 mg (calculados como betaína) | |
| Agua para inyectables hasta \hskip10mm 20 ml |
En un recipiente de mezcla de acero inoxidable de
calidad farmacéutica se dispuso el agua y se disolvió en ella
agitando el clorhidrato de moxifloxacino. La solución se filtró a
través de un filtro de 0,2 \mum y con ella se rellenaron hasta 20
ml frascos de inyectables, se cerraron y se esterilizaron.
Para el uso, se extrajo el contenido del frasco
de inyectable (400 mg de moxifloxacino en 20 ml) mediante una
jeringa y en condiciones asépticas se le añadió a 230 ml de una
solución de sal común al 0,9% comercial y se mezcló. Se formó una
solución de infusión isotónica de una concentración de 400 mg/250
ml, correspondiente a 0,16% m/v. La osmalidad ascendió a 315
mosmol/kg.
Claims (8)
1. Formulación acuosa que contiene de 0,04% a
0,4% m/v de clorhidrato de moxifloxacino, calculado como
moxifloxacino, y de 0,4% a 0,9% m/v de cloruro sódico.
2. Formulación acuosa conforme a la
reivindicación 1 que contiene de 0,08% a 0,32% m/v de clorhidrato
de moxifloxacino, calculado como moxifloxacino.
3. Formulación acuosa conforme a una de las
reivindicaciones precedentes que contiene de 0,1% a 0,2% m/v de
clorhidrato de moxifloxacino, calculado como moxifloxacino.
4. Formulación acuosa conforme a una de las
reivindicaciones precedentes que contiene de 0,5% a 0,9% m/v de
cloruro sódico.
5. Formulación acuosa conforme a una de las
reivindicaciones precedentes que contiene de 0,7% a 0,9% m/v de
cloruro sódico.
6. Procedimiento para la preparación de la
formulación acuosa conforme a una de las reivindicaciones
precedentes, según el cual primeramente se prepara una solución de
clorhidrato de moxifloxacino en agua y a continuación se le añade
cloruro sódico y se disuelve.
7. Procedimiento para la preparación de la
formulación acuosa conforme a una de las reivindicaciones 1 a 5,
según el cual una solución de más del 0,4% al 2,4% m/v de
clorhidrato de moxifloxacino, calculado como moxifloxacino, en agua
se mezcla con una solución acuosa que contiene cloruro sódico.
8. Preparado de combinación para la preparación
de la formulación acuosa conforme a una de las reivindicaciones 1 a
5, que comprende separadas entre sí una solución acuosa de más del
0,4% al 2,4% m/v de clorhidrato de moxifloxacino, calculado como
moxifloxacino, en agua y una solución acuosa que contiene cloruro
sódico.
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