JPH01258620A - 耳疾患用局所製剤 - Google Patents
耳疾患用局所製剤Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
〈産業上の利用分野〉
本発明は、オフロキサシン又はその塩を有効成分とする
耳疾患用局所製剤に関する。
耳疾患用局所製剤に関する。
〈従来の技術〉
従来、耳疾患用局所製剤としてはフラジオマイシン、カ
ナマイシン、クロラムフェニコール、セフメツキシム等
の抗菌薬の液剤が用いられてきた。
ナマイシン、クロラムフェニコール、セフメツキシム等
の抗菌薬の液剤が用いられてきた。
しかしながら、上記の液剤については副作用としての聴
器毒性又は耐性菌の出現による治療効果の低下等の問題
点が指摘されていた。
器毒性又は耐性菌の出現による治療効果の低下等の問題
点が指摘されていた。
〈発明が解決しようとする問題点〉
本発明者等は上記問題点を解決すべく鋭意検討した結果
1本発明を完成した。
1本発明を完成した。
〈発明の構成〉
本発明はオフロキサシン又はその塩を有効成分とする耳
疾患用局所製剤に関する。
疾患用局所製剤に関する。
オフロキサシンの塩としては塩酸等の無機酸又は有機酸
の酸付加塩及びカルボキシル基のナトリウム塩、カリウ
ム塩等のアルカリ金属塩等をあげることができる。
の酸付加塩及びカルボキシル基のナトリウム塩、カリウ
ム塩等のアルカリ金属塩等をあげることができる。
本発明に関わる耳疾患としては中耳炎、外耳炎等の炎症
性耳疾患を、好ましくは化膿性中耳炎。
性耳疾患を、好ましくは化膿性中耳炎。
限局性外耳炎、びまん性外耳炎等をあげることができる
又9本発明の局所製剤としては、噴露剤、鼓室内注入剤
1点耳剤等の液剤、軟膏剤等をあげることができる。
1点耳剤等の液剤、軟膏剤等をあげることができる。
上記液剤を製するにはオフロキサシンを水、生理食塩水
もしくは適当なバッファーに溶解し、必要に応じてバラ
オキシ安息香酸メチル、塩化ベンザルコニウム等の防腐
剤を添加した後、pl(を中性域に調整してオフロキサ
シンの水溶液とすればよい。該水溶液におけるオフロキ
サシンの濃度は通常0.05〜2零、好ましくは0.1
〜1%(胃/V)である。
もしくは適当なバッファーに溶解し、必要に応じてバラ
オキシ安息香酸メチル、塩化ベンザルコニウム等の防腐
剤を添加した後、pl(を中性域に調整してオフロキサ
シンの水溶液とすればよい。該水溶液におけるオフロキ
サシンの濃度は通常0.05〜2零、好ましくは0.1
〜1%(胃/V)である。
又、上記軟膏剤を製するには通常の軟膏剤の製造法にし
たがえばよい。
たがえばよい。
上記液剤を投与するには、 1日数回その0.5cc程
度を外耳道内に塗布、噴霧もしくは消却するか又は鼓膜
穿孔を通じて鼓室内に注入すればよい。
度を外耳道内に塗布、噴霧もしくは消却するか又は鼓膜
穿孔を通じて鼓室内に注入すればよい。
又、上記軟膏剤を投与するにはその適当量を外耳道内に
塗布すればよい。
塗布すればよい。
オフロキサシンは安全性の高い薬剤であり。
その急性毒性(LDso値)はマウスで5450mg/
kg(p、o、)、イヌで2oomg/kg以上(p、
o、)、サルで500〜1000mg/kg (p、o
、)であった。
kg(p、o、)、イヌで2oomg/kg以上(p、
o、)、サルで500〜1000mg/kg (p、o
、)であった。
〈発明の効果〉
本発明の製剤は、聴器毒性の点で従来の製剤に比べ大幅
に改善されており、且つ組織移行性及び耳疾患、特に中
耳炎及び外耳炎の治療効果に優れていた。従って2本発
明の製剤は耳疾患用局所製剤として有用なものである。
に改善されており、且つ組織移行性及び耳疾患、特に中
耳炎及び外耳炎の治療効果に優れていた。従って2本発
明の製剤は耳疾患用局所製剤として有用なものである。
以下1本発明を更に実施例及び試験例により説明するが
9本発明はこれらによって限定されるものではない。
9本発明はこれらによって限定されるものではない。
実施例1
オフロキサシンを注射用蒸留水に溶解し、 pHを6.
0〜7.0に調整して、オフロキサシンの0.5!li
水溶液とした。これを濾過滅菌し、オフロキサシンの液
剤を得た。
0〜7.0に調整して、オフロキサシンの0.5!li
水溶液とした。これを濾過滅菌し、オフロキサシンの液
剤を得た。
実施例2
オフロキサシンを生理食塩水に溶解し、以下実施例1と
同様に処理し、オフロキサシンの液剤を得た。
同様に処理し、オフロキサシンの液剤を得た。
実施例3
オフロキサシンを生理食塩水に溶解し、以下実施例1と
同様に処理し、オフロキサシンの0.3%水溶液とした
。これを濾過滅菌し、オフロキサシンの液剤を得た。
同様に処理し、オフロキサシンの0.3%水溶液とした
。これを濾過滅菌し、オフロキサシンの液剤を得た。
試験例1
1 方法
実験動物としてハートレイ系白色モルモットを使用した
。0.3%才フロキサシン局所投与群(以下、 0.3
960FLX投与群)10匹、コントロール液(生理食
塩水)投与群5匹の総計15匹である。
。0.3%才フロキサシン局所投与群(以下、 0.3
960FLX投与群)10匹、コントロール液(生理食
塩水)投与群5匹の総計15匹である。
聴性脳幹反応(以下、 ABR)を予め常法により測定
し、各動物の実験前に反応閾値を求めた。刺激音はLo
gon波の周波数10000とした。次に、全身麻酔下
に左鼓膜を穿孔し実施例3のオフロキサシン液剤0.2
nl又はコントロール液0.2mlを1日1回、計7日
間継続して注入した。最終日から10日後再びABRを
測定した。
し、各動物の実験前に反応閾値を求めた。刺激音はLo
gon波の周波数10000とした。次に、全身麻酔下
に左鼓膜を穿孔し実施例3のオフロキサシン液剤0.2
nl又はコントロール液0.2mlを1日1回、計7日
間継続して注入した。最終日から10日後再びABRを
測定した。
2 結果
投与前及び投与後のABRの閾値変化を表1に示した。
表I ABRの閾値変化
表1から明らかなように0.3″!40FLX!40F
LX投与、コントロール群で5.0 dBと両群共に閾
値変化がわずかで聴力低下は無視できるものであフた。
LX投与、コントロール群で5.0 dBと両群共に閾
値変化がわずかで聴力低下は無視できるものであフた。
試験例2
1 試験動物及び投与方法
プレイヤー耳介反射正常モルモット(体重:250〜3
50g)を用いた。オフロキサシン局所投与群(以下、
0.5kOFLX投与群)12匹、ゲンタマイシン局
所投与群(以下、 GM投与群)13匹、コントロール
液(生理食塩水)投与群4匹の総計29匹である。
50g)を用いた。オフロキサシン局所投与群(以下、
0.5kOFLX投与群)12匹、ゲンタマイシン局
所投与群(以下、 GM投与群)13匹、コントロール
液(生理食塩水)投与群4匹の総計29匹である。
ケタラールと筋弛緩剤(キシラジン)の筋肉内投与後1
モルモ′ット中耳骨胞を耳後部より直径2mmの円形に
開放、同径のチューブを間部を介し鼓室内に挿入、接着
剤にて密封固定し、切開創を一次的に縫合閉鎖した。こ
れらの操作後、直ちにABRを記録し、同日より496
のゲンタマイシン液剤0.2nl、実施例2のオフロキ
サシン液剤0.2nl又はコントロール液0゜2nlを
それぞれ各群の耳後部チューブより鼓室内に注入した。
モルモ′ット中耳骨胞を耳後部より直径2mmの円形に
開放、同径のチューブを間部を介し鼓室内に挿入、接着
剤にて密封固定し、切開創を一次的に縫合閉鎖した。こ
れらの操作後、直ちにABRを記録し、同日より496
のゲンタマイシン液剤0.2nl、実施例2のオフロキ
サシン液剤0.2nl又はコントロール液0゜2nlを
それぞれ各群の耳後部チューブより鼓室内に注入した。
溶液注入はそ、!1ぞれ1日 1回、計10日間行い、
10日目にABRを記録した後1層殺した。
10日目にABRを記録した後1層殺した。
2 観察方法
(1)八BRの測定法
誘導は耳介−鼓室内誘導とし、接地電極は同側前足に置
いた。刺激音にはクリック音を用い、クリスタルレシー
バ−を介して特性チューブで外耳道より与えた。その聴
性応答を反応波形として誘導し、アベレージコンピュー
ターで200回加算し×Yレコーダーにて記録した。こ
れらについて個々のモルモットのABRの閾値を検索し
た。
いた。刺激音にはクリック音を用い、クリスタルレシー
バ−を介して特性チューブで外耳道より与えた。その聴
性応答を反応波形として誘導し、アベレージコンピュー
ターで200回加算し×Yレコーダーにて記録した。こ
れらについて個々のモルモットのABRの閾値を検索し
た。
(2)形態学的観察
a、光学顕微鏡観察:試料(中耳粘膜)は、中耳骨胞を
型の如くホルマリンで固定、脱灰後パラフィン包埋、切
片作製し、ヘマトキシリン−エオシン染色を施し先願的
に観察した。
型の如くホルマリンで固定、脱灰後パラフィン包埋、切
片作製し、ヘマトキシリン−エオシン染色を施し先願的
に観察した。
b、走査電顕(以下、 SEM ”)観察法:試料(#
A牛)は、生理食塩液によるジェット流で充分洗浄した
後、 2.5!liゲルタールアルデハイド液で12時
間固定した。次いで、リン酸緩衝液(pH7,4)で再
度振盪洗浄した後、 itオスミウム酸で 1時間後固
定し、タンニン酸・オスミウムで導電染色を行った。型
のごとく上昇アルコール列で脱水、臨界点乾燥を行い、
白金イオンスパッタリングを施行した後1日立S−57
0型走査電子顕微鏡で観察した。
A牛)は、生理食塩液によるジェット流で充分洗浄した
後、 2.5!liゲルタールアルデハイド液で12時
間固定した。次いで、リン酸緩衝液(pH7,4)で再
度振盪洗浄した後、 itオスミウム酸で 1時間後固
定し、タンニン酸・オスミウムで導電染色を行った。型
のごとく上昇アルコール列で脱水、臨界点乾燥を行い、
白金イオンスパッタリングを施行した後1日立S−57
0型走査電子顕微鏡で観察した。
(3)薬剤組織移行測定法
コントロール群及び0.5%;0FLX投与群の血清、
脳組織、中耳粘膜、鍋牛外リンパ液への薬剤の組織移行
を検索した。本測定のための血液試料は総頚動脈から採
取し、脳組織は断頭直後に摘出した。
脳組織、中耳粘膜、鍋牛外リンパ液への薬剤の組織移行
を検索した。本測定のための血液試料は総頚動脈から採
取し、脳組織は断頭直後に摘出した。
中耳粘膜は中耳腔を生理食塩水で充分洗浄後、剥離摘出
し、その後ガラス毛細管にて鍋牛外リンパ液を採取した
。
し、その後ガラス毛細管にて鍋牛外リンパ液を採取した
。
各群の濃度測定には。検定菌としてB、5ubtili
sATCC6051株及びE、coli Kp株を用い
、ペーパーディスク法にて実施した。
sATCC6051株及びE、coli Kp株を用い
、ペーパーディスク法にて実施した。
血清は原液を用い、脳組織については重量と等量のO,
1Mリン酸緩衝液(pi(7,0)を加え、ガラス製ホ
モジナイザーを用いてホモジナイズした。
1Mリン酸緩衝液(pi(7,0)を加え、ガラス製ホ
モジナイザーを用いてホモジナイズした。
又、その際には5096ホモジネート液を調製し測定試
料とした。更に、外リンパ液及び中耳粘膜については、
同じ時間帯に採取の試料を冷所でプールしたものを用い
た。液量及び重量測定後リン酸緩衝液にて10イ8希釈
して、前者はそのまま測定試料とし、後者はホモジネー
ト後測定試料とした。
料とした。更に、外リンパ液及び中耳粘膜については、
同じ時間帯に採取の試料を冷所でプールしたものを用い
た。液量及び重量測定後リン酸緩衝液にて10イ8希釈
して、前者はそのまま測定試料とし、後者はホモジネー
ト後測定試料とした。
3 結果
(1)聴力変化
ABRの閾値変化を表2に示1ノた。
表2 ABHの閾値変化
◆ P<0.05 VS コントロール肝要2から
明かなようにコントロール群では10回の投与後、平均
15dBの聴力低下が認められる。−方、 GM投与群
では10日後で38.5dBと聴力閾値上昇即ち、聴力
低下が著明であった。しかし0.5%0FLX投与群で
は10回投与後、その閾値上昇即ち、聴力低下は僅か平
均7.9dBと極めて少なかった。
明かなようにコントロール群では10回の投与後、平均
15dBの聴力低下が認められる。−方、 GM投与群
では10日後で38.5dBと聴力閾値上昇即ち、聴力
低下が著明であった。しかし0.5%0FLX投与群で
は10回投与後、その閾値上昇即ち、聴力低下は僅か平
均7.9dBと極めて少なかった。
(2)錫牛有毛細胞のSEM観察所見
コン10−ル群や0.5%0FLX投与群におけるSE
M像では基底回転並びに2,3回転でも内外有毛細胞の
聴毛の乱れは観察されなかった。
M像では基底回転並びに2,3回転でも内外有毛細胞の
聴毛の乱れは観察されなかった。
一方、 GM投与群の鍋中表面構造は、基底回転から第
3回転に至るまで、内外有毛細胞聴毛の配列の乱れや消
失等が見られた。内存系細胞の障害は、上方回転で強い
傾向があった。外有毛細胞にはその様な傾向は無く、最
外部の外有毛細胞でより強い障害が認められた。又、
GM投与群では、直接GMを投与していない対側耳6耳
を無作為に検索したところ、金側に若干の外有毛細胞障
害が認められた。
3回転に至るまで、内外有毛細胞聴毛の配列の乱れや消
失等が見られた。内存系細胞の障害は、上方回転で強い
傾向があった。外有毛細胞にはその様な傾向は無く、最
外部の外有毛細胞でより強い障害が認められた。又、
GM投与群では、直接GMを投与していない対側耳6耳
を無作為に検索したところ、金側に若干の外有毛細胞障
害が認められた。
(3)中耳粘膜所見
コントロール群では、著明な細胞浸潤や粘骨膜の肥厚等
の著しい炎症所見を認めた。一方、 0.5零オフロキ
サシン投与群やGM投与群では、中耳粘膜はほぼ正常に
保たれていた。
の著しい炎症所見を認めた。一方、 0.5零オフロキ
サシン投与群やGM投与群では、中耳粘膜はほぼ正常に
保たれていた。
(4)薬剤の組織8行性
結果を表3にしめした。
表3 オフロキサシン魚具モルモットの各組織中濃度(
μg/ml Or g ) 上表から、オフロキサシンを耳内に局所投与した場合に
は、その血清中濃度が殆どの例で0.19μg/m 1
以下であることから中耳以外の組織8行はあまり問題に
ならないと考えられた。特に、脳でのオフロキサシンの
濃度は金側でコントロールと同様に0.20μg/g以
下であることから、同系統の薬剤で懸念されている中枢
神経系への作用は全く問題にならないと考えられた。一
方、有効性の観点から最も重視される中耳粘膜への薬剤
径行は40μg/g以上であった。
μg/ml Or g ) 上表から、オフロキサシンを耳内に局所投与した場合に
は、その血清中濃度が殆どの例で0.19μg/m 1
以下であることから中耳以外の組織8行はあまり問題に
ならないと考えられた。特に、脳でのオフロキサシンの
濃度は金側でコントロールと同様に0.20μg/g以
下であることから、同系統の薬剤で懸念されている中枢
神経系への作用は全く問題にならないと考えられた。一
方、有効性の観点から最も重視される中耳粘膜への薬剤
径行は40μg/g以上であった。
以上のように、オフロキサシンは耳内局所投与において
は、聴器毒性が殆どなく、又目的とする中耳粘膜以外の
組織、特に脳への移行性について全く問題となるもので
はなく、且つ中耳粘膜へのり行性に優れているものであ
った。従って、オフロキサシンの耳疾患用局所製剤、即
ち本発明の製剤は臨床上極めて有用なものであると考え
られた。
は、聴器毒性が殆どなく、又目的とする中耳粘膜以外の
組織、特に脳への移行性について全く問題となるもので
はなく、且つ中耳粘膜へのり行性に優れているものであ
った。従って、オフロキサシンの耳疾患用局所製剤、即
ち本発明の製剤は臨床上極めて有用なものであると考え
られた。
試験例3
中耳炎及び外耳炎は細菌の感染により発症することが知
られている。そこで、化膿性中耳炎の患者の病巣より分
離された全分離菌に対するオフロキサシンの抗菌活性(
MICao )を他の耳用薬剤と比較検討した。結果を
表4に示した。
られている。そこで、化膿性中耳炎の患者の病巣より分
離された全分離菌に対するオフロキサシンの抗菌活性(
MICao )を他の耳用薬剤と比較検討した。結果を
表4に示した。
表4 臨床分離菌のMICa。
上表から明らかなようにオフロキサシンは化膿性中耳炎
の起炎菌に対し他剤よりも優れた抗菌活性を示した。
の起炎菌に対し他剤よりも優れた抗菌活性を示した。
Claims (1)
- オフロキサシン又はその塩を有効成分とする耳疾患用局
所製剤
Priority Applications (17)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP63086378A JPH01258620A (ja) | 1988-04-08 | 1988-04-08 | 耳疾患用局所製剤 |
IL89807A IL89807A (en) | 1988-04-08 | 1989-03-30 | Topical preparation containing ofloxacin for treating otopathy |
CA000595126A CA1330946C (en) | 1988-04-08 | 1989-03-30 | Topical preparation for treating otopathy containing ofloxacin or a salt thereof |
ZA892449A ZA892449B (en) | 1988-04-08 | 1989-04-03 | Topical preparation for treating otopathy |
PH38446A PH26367A (en) | 1988-04-08 | 1989-04-06 | Topical preparation for treating otopathy |
NZ228632A NZ228632A (en) | 1988-04-08 | 1989-04-06 | Topical otopathic preparations containing ofloxacin |
KR1019890004498A KR0126471B1 (ko) | 1988-04-08 | 1989-04-06 | 이병 치료용 국소 제제 |
AU32567/89A AU614349B2 (en) | 1988-04-08 | 1989-04-07 | Topical preparation for treating otopathy |
IE111889A IE65859B1 (en) | 1988-04-08 | 1989-04-07 | Use of ofloxacin or a salt thereof for preparing a topical preparation for treating otopathy |
DE68917186T DE68917186T2 (de) | 1988-04-08 | 1989-04-07 | Verwendung von Ofloxacin oder dessen Salzen zur Herstellung eines Lokalpräparats für die Behandlung von Otopathie. |
JP1089379A JP2573351B2 (ja) | 1988-04-08 | 1989-04-07 | 耳疾患用局所製剤 |
AT89106215T ATE109350T1 (de) | 1988-04-08 | 1989-04-07 | Verwendung von ofloxacin oder dessen salzen zur herstellung eines lokalpräparats für die behandlung von otopathie. |
EP89106215A EP0337328B1 (en) | 1988-04-08 | 1989-04-07 | Use of ofloxacin or a salt thereof for preparing a topical preparation for treating otopathy |
DK198901681A DK175302B1 (da) | 1988-04-08 | 1989-04-07 | Anvendelse af ofloxacin eller et salt deraf til fremstilling af et topisk præparat til behandling af otopati |
US08/048,959 US5401741A (en) | 1988-04-08 | 1993-04-12 | Topical preparation for treating otopathy |
HU95P/P00407P HU00407A9 (en) | 1988-04-08 | 1995-06-22 | Use of ofloxacin or a salt thereof for preparing a topical preparation for treating otopathy |
HK196596A HK196596A (en) | 1988-04-08 | 1996-10-24 | Use of ofloxacin or a salt thereof for preparing a topical preparation for treating otopathy |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP63086378A JPH01258620A (ja) | 1988-04-08 | 1988-04-08 | 耳疾患用局所製剤 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH01258620A true JPH01258620A (ja) | 1989-10-16 |
Family
ID=13885215
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP63086378A Pending JPH01258620A (ja) | 1988-04-08 | 1988-04-08 | 耳疾患用局所製剤 |
JP1089379A Expired - Lifetime JP2573351B2 (ja) | 1988-04-08 | 1989-04-07 | 耳疾患用局所製剤 |
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Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
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Country | Link |
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EP (1) | EP0337328B1 (ja) |
JP (2) | JPH01258620A (ja) |
KR (1) | KR0126471B1 (ja) |
AT (1) | ATE109350T1 (ja) |
AU (1) | AU614349B2 (ja) |
CA (1) | CA1330946C (ja) |
DE (1) | DE68917186T2 (ja) |
DK (1) | DK175302B1 (ja) |
HK (1) | HK196596A (ja) |
HU (1) | HU00407A9 (ja) |
IE (1) | IE65859B1 (ja) |
IL (1) | IL89807A (ja) |
NZ (1) | NZ228632A (ja) |
PH (1) | PH26367A (ja) |
ZA (1) | ZA892449B (ja) |
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US20160038594A1 (en) * | 2008-07-21 | 2016-02-11 | Otonomy, Inc. | Controlled release antimicrobial compositions and methods for the treatment of otic disorders |
US9486405B2 (en) | 2013-08-27 | 2016-11-08 | Otonomy, Inc. | Methods for the treatment of pediatric otic disorders |
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US5972358A (en) * | 1998-01-20 | 1999-10-26 | Ethicon, Inc. | Low tack lotion, gels and creams |
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