JPH01258620A - 耳疾患用局所製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〈産業上の利用分野〉 本発明は、オフロキサシン又はその塩を有効成分とする
耳疾患用局所製剤に関する。

〈従来の技術〉 従来、耳疾患用局所製剤としてはフラジオマイシン、カ
ナマイシン、クロラムフェニコール、セフメツキシム等
の抗菌薬の液剤が用いられてきた。

しかしながら、上記の液剤については副作用としての聴
器毒性又は耐性菌の出現による治療効果の低下等の問題
点が指摘されていた。

〈発明が解決しようとする問題点〉 本発明者等は上記問題点を解決すべく鋭意検討した結果
１本発明を完成した。

〈発明の構成〉 本発明はオフロキサシン又はその塩を有効成分とする耳
疾患用局所製剤に関する。

オフロキサシンの塩としては塩酸等の無機酸又は有機酸
の酸付加塩及びカルボキシル基のナトリウム塩、カリウ
ム塩等のアルカリ金属塩等をあげることができる。

本発明に関わる耳疾患としては中耳炎、外耳炎等の炎症
性耳疾患を、好ましくは化膿性中耳炎。

限局性外耳炎、びまん性外耳炎等をあげることができる 又９本発明の局所製剤としては、噴露剤、鼓室内注入剤
１点耳剤等の液剤、軟膏剤等をあげることができる。

上記液剤を製するにはオフロキサシンを水、生理食塩水
もしくは適当なバッファーに溶解し、必要に応じてバラ
オキシ安息香酸メチル、塩化ベンザルコニウム等の防腐
剤を添加した後、ｐｌ（を中性域に調整してオフロキサ
シンの水溶液とすればよい。該水溶液におけるオフロキ
サシンの濃度は通常０．０５〜２零、好ましくは０．１
〜１％（胃／Ｖ）である。

又、上記軟膏剤を製するには通常の軟膏剤の製造法にし
たがえばよい。

上記液剤を投与するには、　１日数回その０．５ｃｃ程
度を外耳道内に塗布、噴霧もしくは消却するか又は鼓膜
穿孔を通じて鼓室内に注入すればよい。

又、上記軟膏剤を投与するにはその適当量を外耳道内に
塗布すればよい。

オフロキサシンは安全性の高い薬剤であり。

その急性毒性（ＬＤｓｏ値）はマウスで５４５０ｍｇ／
ｋｇ（ｐ、ｏ、）、イヌで２ｏｏｍｇ／ｋｇ以上（ｐ、
ｏ、）、サルで５００〜１０００ｍｇ／ｋｇ　（ｐ、ｏ
、）であった。

〈発明の効果〉 本発明の製剤は、聴器毒性の点で従来の製剤に比べ大幅
に改善されており、且つ組織移行性及び耳疾患、特に中
耳炎及び外耳炎の治療効果に優れていた。従って２本発
明の製剤は耳疾患用局所製剤として有用なものである。

以下１本発明を更に実施例及び試験例により説明するが
９本発明はこれらによって限定されるものではない。

実施例１ オフロキサシンを注射用蒸留水に溶解し、　ｐＨを６．
０〜７．０に調整して、オフロキサシンの０．５！ｌｉ
水溶液とした。これを濾過滅菌し、オフロキサシンの液
剤を得た。

実施例２ オフロキサシンを生理食塩水に溶解し、以下実施例１と
同様に処理し、オフロキサシンの液剤を得た。

実施例３ オフロキサシンを生理食塩水に溶解し、以下実施例１と
同様に処理し、オフロキサシンの０．３％水溶液とした
。これを濾過滅菌し、オフロキサシンの液剤を得た。

試験例１ １　方法 実験動物としてハートレイ系白色モルモットを使用した
。０．３％才フロキサシン局所投与群（以下、　０．３
９６０ＦＬＸ投与群）１０匹、コントロール液（生理食
塩水）投与群５匹の総計１５匹である。

聴性脳幹反応（以下、　ＡＢＲ）を予め常法により測定
し、各動物の実験前に反応閾値を求めた。刺激音はＬｏ
ｇｏｎ波の周波数１００００とした。次に、全身麻酔下
に左鼓膜を穿孔し実施例３のオフロキサシン液剤０．２
ｎｌ又はコントロール液０．２ｍｌを１日１回、計７日
間継続して注入した。最終日から１０日後再びＡＢＲを
測定した。

２　結果 投与前及び投与後のＡＢＲの閾値変化を表１に示した。

表Ｉ　　ＡＢＲの閾値変化 表１から明らかなように０．３″！４０ＦＬＸ！４０Ｆ
ＬＸ投与、コントロール群で５．０　ｄＢと両群共に閾
値変化がわずかで聴力低下は無視できるものであフた。

試験例２ １　試験動物及び投与方法 プレイヤー耳介反射正常モルモット（体重：２５０〜３
５０ｇ）を用いた。オフロキサシン局所投与群（以下、
　０．５ｋＯＦＬＸ投与群）１２匹、ゲンタマイシン局
所投与群（以下、　ＧＭ投与群）１３匹、コントロール
液（生理食塩水）投与群４匹の総計２９匹である。

ケタラールと筋弛緩剤（キシラジン）の筋肉内投与後１
モルモ′ット中耳骨胞を耳後部より直径２ｍｍの円形に
開放、同径のチューブを間部を介し鼓室内に挿入、接着
剤にて密封固定し、切開創を一次的に縫合閉鎖した。こ
れらの操作後、直ちにＡＢＲを記録し、同日より４９６
のゲンタマイシン液剤０．２ｎｌ、実施例２のオフロキ
サシン液剤０．２ｎｌ又はコントロール液０゜２ｎｌを
それぞれ各群の耳後部チューブより鼓室内に注入した。

溶液注入はそ、！１ぞれ１日　１回、計１０日間行い、
　１０日目にＡＢＲを記録した後１層殺した。

２　観察方法 （１）八ＢＲの測定法 誘導は耳介−鼓室内誘導とし、接地電極は同側前足に置
いた。刺激音にはクリック音を用い、クリスタルレシー
バ−を介して特性チューブで外耳道より与えた。その聴
性応答を反応波形として誘導し、アベレージコンピュー
ターで２００回加算し×Ｙレコーダーにて記録した。こ
れらについて個々のモルモットのＡＢＲの閾値を検索し
た。

（２）形態学的観察 ａ、光学顕微鏡観察：試料（中耳粘膜）は、中耳骨胞を
型の如くホルマリンで固定、脱灰後パラフィン包埋、切
片作製し、ヘマトキシリン−エオシン染色を施し先願的
に観察した。

ｂ、走査電顕（以下、　ＳＥＭ　”）観察法：試料（＃
Ａ牛）は、生理食塩液によるジェット流で充分洗浄した
後、　２．５！ｌｉゲルタールアルデハイド液で１２時
間固定した。次いで、リン酸緩衝液（ｐＨ７，４）で再
度振盪洗浄した後、　ｉｔオスミウム酸で　１時間後固
定し、タンニン酸・オスミウムで導電染色を行った。型
のごとく上昇アルコール列で脱水、臨界点乾燥を行い、
白金イオンスパッタリングを施行した後１日立Ｓ−５７
０型走査電子顕微鏡で観察した。

（３）薬剤組織移行測定法 コントロール群及び０．５％；０ＦＬＸ投与群の血清、
脳組織、中耳粘膜、鍋牛外リンパ液への薬剤の組織移行
を検索した。本測定のための血液試料は総頚動脈から採
取し、脳組織は断頭直後に摘出した。

中耳粘膜は中耳腔を生理食塩水で充分洗浄後、剥離摘出
し、その後ガラス毛細管にて鍋牛外リンパ液を採取した
。

各群の濃度測定には。検定菌としてＢ、５ｕｂｔｉｌｉ
ｓＡＴＣＣ６０５１株及びＥ、ｃｏｌｉ　Ｋｐ株を用い
、ペーパーディスク法にて実施した。

血清は原液を用い、脳組織については重量と等量のＯ，
１Ｍリン酸緩衝液（ｐｉ（７，０）を加え、ガラス製ホ
モジナイザーを用いてホモジナイズした。

又、その際には５０９６ホモジネート液を調製し測定試
料とした。更に、外リンパ液及び中耳粘膜については、
同じ時間帯に採取の試料を冷所でプールしたものを用い
た。液量及び重量測定後リン酸緩衝液にて１０イ８希釈
して、前者はそのまま測定試料とし、後者はホモジネー
ト後測定試料とした。

３　結果 （１）聴力変化 ＡＢＲの閾値変化を表２に示１ノた。

表２　　ＡＢＨの閾値変化 ◆　Ｐ＜０．０５　　ＶＳ　　コントロール肝要２から
明かなようにコントロール群では１０回の投与後、平均
１５ｄＢの聴力低下が認められる。−方、　ＧＭ投与群
では１０日後で３８．５ｄＢと聴力閾値上昇即ち、聴力
低下が著明であった。しかし０．５％０ＦＬＸ投与群で
は１０回投与後、その閾値上昇即ち、聴力低下は僅か平
均７．９ｄＢと極めて少なかった。

（２）錫牛有毛細胞のＳＥＭ観察所見 コン１０−ル群や０．５％０ＦＬＸ投与群におけるＳＥ
Ｍ像では基底回転並びに２，３回転でも内外有毛細胞の
聴毛の乱れは観察されなかった。

一方、　ＧＭ投与群の鍋中表面構造は、基底回転から第
３回転に至るまで、内外有毛細胞聴毛の配列の乱れや消
失等が見られた。内存系細胞の障害は、上方回転で強い
傾向があった。外有毛細胞にはその様な傾向は無く、最
外部の外有毛細胞でより強い障害が認められた。又、　
ＧＭ投与群では、直接ＧＭを投与していない対側耳６耳
を無作為に検索したところ、金側に若干の外有毛細胞障
害が認められた。

（３）中耳粘膜所見 コントロール群では、著明な細胞浸潤や粘骨膜の肥厚等
の著しい炎症所見を認めた。一方、　０．５零オフロキ
サシン投与群やＧＭ投与群では、中耳粘膜はほぼ正常に
保たれていた。

（４）薬剤の組織８行性 結果を表３にしめした。

表３　オフロキサシン魚具モルモットの各組織中濃度（
μｇ／ｍｌ　Ｏｒ　ｇ　） 上表から、オフロキサシンを耳内に局所投与した場合に
は、その血清中濃度が殆どの例で０．１９μｇ／ｍ　１
以下であることから中耳以外の組織８行はあまり問題に
ならないと考えられた。特に、脳でのオフロキサシンの
濃度は金側でコントロールと同様に０．２０μｇ／ｇ以
下であることから、同系統の薬剤で懸念されている中枢
神経系への作用は全く問題にならないと考えられた。一
方、有効性の観点から最も重視される中耳粘膜への薬剤
径行は４０μｇ／ｇ以上であった。

以上のように、オフロキサシンは耳内局所投与において
は、聴器毒性が殆どなく、又目的とする中耳粘膜以外の
組織、特に脳への移行性について全く問題となるもので
はなく、且つ中耳粘膜へのり行性に優れているものであ
った。従って、オフロキサシンの耳疾患用局所製剤、即
ち本発明の製剤は臨床上極めて有用なものであると考え
られた。

試験例３ 中耳炎及び外耳炎は細菌の感染により発症することが知
られている。そこで、化膿性中耳炎の患者の病巣より分
離された全分離菌に対するオフロキサシンの抗菌活性（
ＭＩＣａｏ　）を他の耳用薬剤と比較検討した。結果を
表４に示した。

表４　臨床分離菌のＭＩＣａ。

上表から明らかなようにオフロキサシンは化膿性中耳炎
の起炎菌に対し他剤よりも優れた抗菌活性を示した。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. オフロキサシン又はその塩を有効成分とする耳疾患用局
   所製剤