JPH0334925A - 耳疾患用局所製剤 - Google Patents
耳疾患用局所製剤Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
〈産業上の利用分野〉
本発明は、オフロキサシン又はその塩を有効成分とする
耳疾患用局所製剤に関する。
耳疾患用局所製剤に関する。
〈従来の技術〉
従来、耳疾患用局所製剤としてはフラジオマイシン、カ
ナマイシン１クロラムフェニコール、セフメノキシム等
の抗菌薬の液剤が用いられてきた。
ナマイシン１クロラムフェニコール、セフメノキシム等
の抗菌薬の液剤が用いられてきた。
しかしながら、上記の液剤については副作用としての聴
器毒性又は耐性菌の出現による治療効果の低下等の問題
点が指摘されていた。
器毒性又は耐性菌の出現による治療効果の低下等の問題
点が指摘されていた。
〈発明が解決しようとする問題点〉
本発明者等は上記問題点を解決すべく鋭意検討した結果
１本発明を完成した。
１本発明を完成した。
〈発明の構成〉
本発明はオフロキサシン又はその塩を有効成分とする耳
疾患用局所製剤に関する。
疾患用局所製剤に関する。
オフロキサシンの塩としては塩酸等の無機酸又は有機酸
の酸付加塩及びカルボキシル基のナトリウム塩、カリウ
ム塩等のアルカリ金属塩等をあげることができる。
の酸付加塩及びカルボキシル基のナトリウム塩、カリウ
ム塩等のアルカリ金属塩等をあげることができる。
本発明に関わる耳疾患としては中耳炎、外耳炎等の炎症
性耳疾患を、好ましくは化膿性中耳炎。
性耳疾患を、好ましくは化膿性中耳炎。
限局性外耳炎、びまん性外耳炎等をあげることができる
又１本発明の局所製剤としては、噴霧剤、鼓室内注入剤
１点耳剤等の液剤、軟膏剤等をあげることができる。
１点耳剤等の液剤、軟膏剤等をあげることができる。
上記液剤を製するにはオフロキサシンを水、生理食塩水
もしくは適当なバッファーに溶解し、必要に応してパラ
オキシ安息香酸メチル、塩化ベンザルコニウム等の防腐
剤を添加した後、 ｐＨを中性域に調整してオフロキサ
シンの水溶液とすればよい。該水溶７夜におけるオフロ
キサシンの濃度は通常０．０５〜２＊、好ましくは０
、１〜１９ｇ （ｗ／ｖ）である。
もしくは適当なバッファーに溶解し、必要に応してパラ
オキシ安息香酸メチル、塩化ベンザルコニウム等の防腐
剤を添加した後、 ｐＨを中性域に調整してオフロキサ
シンの水溶液とすればよい。該水溶７夜におけるオフロ
キサシンの濃度は通常０．０５〜２＊、好ましくは０
、１〜１９ｇ （ｗ／ｖ）である。
又、上記軟膏剤を製するには通常の軟膏剤の製造法にし
たがえばよい。
たがえばよい。
上記液剤を投与するには、 １日数回その０．５ＣＣ程
度を外耳道内に塗布、噴霧もしくは滴加するか又は鼓＠
穿孔を通して鼓室内に注入すればよい。
度を外耳道内に塗布、噴霧もしくは滴加するか又は鼓＠
穿孔を通して鼓室内に注入すればよい。
又、上記軟膏剤を投与するにはその適当量を外耳道内に
塗布すればよい。
塗布すればよい。
オフロキサシンは安全性の高い薬剤てありその急性毒性
（ＬＤｓｏ値）はマウスて５４５０１１ｇ／ｋｇ（ｐ、
ｏ、）、イヌで２００ｍｇ／ｋｇ以上（ｐ、ｏ、）、サ
ルで５００〜１０００［［ｇ／ｋｇ （ｐ、ｏ、）であ
った。
（ＬＤｓｏ値）はマウスて５４５０１１ｇ／ｋｇ（ｐ、
ｏ、）、イヌで２００ｍｇ／ｋｇ以上（ｐ、ｏ、）、サ
ルで５００〜１０００［［ｇ／ｋｇ （ｐ、ｏ、）であ
った。
〈発明の効果〉
本発明の製剤は、聴器毒性の点で従来の製剤に比べ大幅
に改善されており、且つ組織移行性及び耳疾患、特に中
耳炎及び外耳炎の治療効果に優れていた。従って５本発
明の製剤は耳疾患用局所製剤として有用なものである。
に改善されており、且つ組織移行性及び耳疾患、特に中
耳炎及び外耳炎の治療効果に優れていた。従って５本発
明の製剤は耳疾患用局所製剤として有用なものである。
以下、本発明を更に実施例及び試験例により説明するが
１本発明はこれらによって限定されるものではない。
１本発明はこれらによって限定されるものではない。
実施例１
オフロキサシンを注射用蒸留水に溶解し、 ｐＨを６．
０〜７．０に調整して、オフロキサシンのＯ，Ｓ＊水溶
７夜とした。これを濾Ａ滅菌し、オフロキサシンの液剤
を得た。
０〜７．０に調整して、オフロキサシンのＯ，Ｓ＊水溶
７夜とした。これを濾Ａ滅菌し、オフロキサシンの液剤
を得た。
実施例２
オフロキサシンを生理食塩水に溶解し、以下実施例１と
同様に処理し、オフロキサシンの液剤を得た。
同様に処理し、オフロキサシンの液剤を得た。
実施例３
オフロキサシンを生理食塩水に溶解し、以下実施例１と
同様に処理し、オフロキサシンのｏ１話水溶！夜とした
。これを濾Ａ＠菌し、オフロキサシンの液剤を得た。
同様に処理し、オフロキサシンのｏ１話水溶！夜とした
。これを濾Ａ＠菌し、オフロキサシンの液剤を得た。
試験例１
１ 方法
実験動物としてハートレイ系白色モルモットを使用した
。０，３零オフロキサシン局所投与群（以下、０．３零
〇ＦＬＸ投与群）１０匹、コントロール液（生理食塩水
）投与群５匹の総計１５匹である。
。０，３零オフロキサシン局所投与群（以下、０．３零
〇ＦＬＸ投与群）１０匹、コントロール液（生理食塩水
）投与群５匹の総計１５匹である。
聴性脳幹反応（以下、 ＡＢＲ）を予め常法により測定
し、各動物の実験前に反応闇値を求めた。刺激音はＬｏ
ｇｏｎ波の周波数１００００とした。次に、全身麻酔下
に左鼓膜を穿孔し実施例３のオフロキサシン液剤０．２
ｍｌ又はコントロール液０２ｍ１を１日１回、計７日間
継続して注入した。最終日から１０日後再びＡＢＲを測
定した。
し、各動物の実験前に反応闇値を求めた。刺激音はＬｏ
ｇｏｎ波の周波数１００００とした。次に、全身麻酔下
に左鼓膜を穿孔し実施例３のオフロキサシン液剤０．２
ｍｌ又はコントロール液０２ｍ１を１日１回、計７日間
継続して注入した。最終日から１０日後再びＡＢＲを測
定した。
２ 結果
投与前及び投与後のＡＢＲの闇値変化を表１に示した。
表Ｉ ＡＢＲの閾値変化
表１から明らかなように０３！＜０ＦＬＸ投与群で４５
ｄＢ、コントロール群で５．０ ｄＢと両群共に閾値変
化がわずかで聴力低下は無視できるものであった。
ｄＢ、コントロール群で５．０ ｄＢと両群共に閾値変
化がわずかで聴力低下は無視できるものであった。
試験例２
１ 試験動物及び投与方法
プレイヤー耳介反射正常モルモット（体重＝２５０〜３
５０ｇ）を用いた。オフロキサシン局所投与群（以下、
０．５％０ＦＬＸ投与群）１２匹、ゲンタマイシン局
所投与群（以下、 ＧＭ投与群）１３匹、コントロール
液（生理食塩水）投与群４匹の総計２９匹である。
５０ｇ）を用いた。オフロキサシン局所投与群（以下、
０．５％０ＦＬＸ投与群）１２匹、ゲンタマイシン局
所投与群（以下、 ＧＭ投与群）１３匹、コントロール
液（生理食塩水）投与群４匹の総計２９匹である。
ケタラールと筋弛緩剤（キシラジン）の筋肉内投与後１
モルモット中耳骨胞を耳後部より直径２ｍｍの円形に開
放、同径のチューブを間部を介し鼓室内に挿入、接着剤
にて密封固定し、切開創を一次的に縫合閉鎖した。これ
らの操作後、直ちにＡＢＲを記録し、同日より情のゲン
タマイシン液剤０．２ｍ１．、実施例２のオフロキサシ
ン液剤０．２ｍｌ又はコントロール液０．２ｍｌをそれ
ぞれ各群の耳後部チェーブより鼓室内に注入した。溶液
注入はそれぞれ１日 １回、計１０日間行い、１０日目
にＡＢＲを記録した後２屠殺した。
モルモット中耳骨胞を耳後部より直径２ｍｍの円形に開
放、同径のチューブを間部を介し鼓室内に挿入、接着剤
にて密封固定し、切開創を一次的に縫合閉鎖した。これ
らの操作後、直ちにＡＢＲを記録し、同日より情のゲン
タマイシン液剤０．２ｍ１．、実施例２のオフロキサシ
ン液剤０．２ｍｌ又はコントロール液０．２ｍｌをそれ
ぞれ各群の耳後部チェーブより鼓室内に注入した。溶液
注入はそれぞれ１日 １回、計１０日間行い、１０日目
にＡＢＲを記録した後２屠殺した。
２ 観察方法
（１，） ＡＢＲの測定法
誘導は耳介−鼓室内誘導とし、接地電極は同側前足に置
いた。刺激音にはクリック音を用い、クリスタルレシー
バ−を介して特性チューブで外耳道より与えた。その聴
性応答を反応波形として誘導し、アベレージコンピュー
ターで２００回加算し×Ｙレコーダーにて記録した。こ
れらについて個々のモルモットのＡＢＲの閾値を検索し
た。
いた。刺激音にはクリック音を用い、クリスタルレシー
バ−を介して特性チューブで外耳道より与えた。その聴
性応答を反応波形として誘導し、アベレージコンピュー
ターで２００回加算し×Ｙレコーダーにて記録した。こ
れらについて個々のモルモットのＡＢＲの閾値を検索し
た。
（２）形態学的観察
ａ、光学顕微鏡観察・試料（中耳粘膜）は、中耳骨脂を
型の如くホルマリンで固定、脱灰後パラフィン包埋、切
片作製し、ヘマトキシリン−エオシン染色を施し先頭的
に観察した。
型の如くホルマリンで固定、脱灰後パラフィン包埋、切
片作製し、ヘマトキシリン−エオシン染色を施し先頭的
に観察した。
ｂ走査電顕（以下、 ＳＥＭ ）観察沃：試料（鍋中）
は、生理食塩イ夜によるジェット流で充分洗浄した後、
２．Ｓ９６グルタールアルデハイト液で１２時間固定
した。次いで、リン酸緩衝液（ｐｉ−１７，４）で再度
振盪洗浄した後、１堀オスミウム酸で １時間後固定し
、タンニン酸・オスくラムで導電染色を行った。型のご
とく上昇アルコール列て脱水、臨界点乾燥を行い、白金
イオンスパッタリングを施行した後９日立Ｓ−５７０型
走査電子顕微鏡で観察した。
は、生理食塩イ夜によるジェット流で充分洗浄した後、
２．Ｓ９６グルタールアルデハイト液で１２時間固定
した。次いで、リン酸緩衝液（ｐｉ−１７，４）で再度
振盪洗浄した後、１堀オスミウム酸で １時間後固定し
、タンニン酸・オスくラムで導電染色を行った。型のご
とく上昇アルコール列て脱水、臨界点乾燥を行い、白金
イオンスパッタリングを施行した後９日立Ｓ−５７０型
走査電子顕微鏡で観察した。
（３）薬剤組織移行測定法
コントロール群及び０．５ｔＯＦＬＸ投与群の血清、脳
組織５中耳粘膜、＠中外リンパ液への薬剤の組織移行を
検索した。本測定のための血液試料は総頚動脈から採取
し、脳組織は断頭直後に摘出した。
組織５中耳粘膜、＠中外リンパ液への薬剤の組織移行を
検索した。本測定のための血液試料は総頚動脈から採取
し、脳組織は断頭直後に摘出した。
中耳粘膜は中耳腔を生理食塩水で充分洗浄後１剥離摘出
し、その後ガラス毛細管にて鍋中外リンパ液を採取した
。
し、その後ガラス毛細管にて鍋中外リンパ液を採取した
。
各群の濃度測定には、検定菌としてＢ、５ｕｂｔｉｌｉ
ｓＡＴＩＩ：Ｃ６０５１株及びＥ、ｃｏｌｉ Ｋｐ株を
用い、ベーパディスク法にて実施した。
ｓＡＴＩＩ：Ｃ６０５１株及びＥ、ｃｏｌｉ Ｋｐ株を
用い、ベーパディスク法にて実施した。
血清は原液を用い、脳組織に・ついては重量と等量の０
．１Ｍリン酸緩衝液（ｐ＋＋７．０）を加え、ガラス製
ホモジナイザーを用いてホモジナイズした。
．１Ｍリン酸緩衝液（ｐ＋＋７．０）を加え、ガラス製
ホモジナイザーを用いてホモジナイズした。
又、その際には５０＊ホモジネート液を調製し測定試料
とした。更に、外リンパ液及び中耳粘膜については、同
し時間帯に採取の試料を論断でプールしたものを用いた
。液量及び重量測定後リン酸緩衝液にて１０倍希釈して
、前者はそのまま測定試料とし、後者はホモジネート後
測定試料とした。
とした。更に、外リンパ液及び中耳粘膜については、同
し時間帯に採取の試料を論断でプールしたものを用いた
。液量及び重量測定後リン酸緩衝液にて１０倍希釈して
、前者はそのまま測定試料とし、後者はホモジネート後
測定試料とした。
３ 結果
（１）聴力変化
ＡＢＲの閾値変化を表２に示した。
表２ ＡＢＲの閾値変化
Ｐ＜０．０５ ＶＳ ：Ｉ ントロール群表２から
明かなようにコントロール群では１０回の投与後、平均
１５ｄＢの聴力低下が認められる。
明かなようにコントロール群では１０回の投与後、平均
１５ｄＢの聴力低下が認められる。
方、 ＧＭ投与群では１０日後で３８．５ｄＢと聴力閾
値上ヌー即ち、聴力低下が著明であった。しかし０５″
３６０ Ｆ Ｌ、Ｘ投与群では１０回投与後、その間値
上昇即ち、聴力低下は僅か平均７．９ｄＢ と極めて少
なかった。
値上ヌー即ち、聴力低下が著明であった。しかし０５″
３６０ Ｆ Ｌ、Ｘ投与群では１０回投与後、その間値
上昇即ち、聴力低下は僅か平均７．９ｄＢ と極めて少
なかった。
（２）＠牛有毛細胞のＳＥＭ観察所見
コントロール群やｏ５９６ｏｎｘ投与群におけるＳＥＭ
像では基底回転並びに２．３回転でも内外有毛細胞の聴
毛の乱れは観察されなかった。
像では基底回転並びに２．３回転でも内外有毛細胞の聴
毛の乱れは観察されなかった。
方、 ＧＭ投与群の鍋中表面構造は、基底回転から第３
回転に至るまで１内外有毛細胞聴毛の配列の乱れや消失
等が見られた。内有毛細胞の障害は、上方回転で強い傾
向があった。外有毛細胞にはその様な傾向は無く、最外
部の外有毛細胞でより強い障害が認められた。又、ＧＭ
投与群では、直接ＧＭを投与していない対側耳６耳を無
作為に検索したところ、金側に若干の外有毛細胞障害か
認められた。
回転に至るまで１内外有毛細胞聴毛の配列の乱れや消失
等が見られた。内有毛細胞の障害は、上方回転で強い傾
向があった。外有毛細胞にはその様な傾向は無く、最外
部の外有毛細胞でより強い障害が認められた。又、ＧＭ
投与群では、直接ＧＭを投与していない対側耳６耳を無
作為に検索したところ、金側に若干の外有毛細胞障害か
認められた。
（３）中耳粘膜所見
コントロール群では、著明な細胞浸潤や粘骨膜の肥厚等
の著しい炎症所見を認めた。一方、０５＊オフロキサシ
ン投与群やＧＭ投与群では、中耳粘膜はほぼ正常に保た
れていた。
の著しい炎症所見を認めた。一方、０５＊オフロキサシ
ン投与群やＧＭ投与群では、中耳粘膜はほぼ正常に保た
れていた。
（４）
薬剤の組織移行性
結果を表３
にしめした。
表３
オフロキサシン点耳モルモットの各組織中濃度
（μｇ／ｍ１
）
上表から
オフロキサシンを耳内に局所投与し
ま
た場合には、その血清中濃度が殆どの例で０１９μｇ／
ｍ１以下であることから中耳以外の組織移行はあまり問
題にならないと考えられた。特に、脳てのオフロキサシ
ンの濃度は金側でコントロールと同様に０，２０μｇ／
ｇ以下であることから、同系統の薬剤で懸念されている
中枢神経系への作用は全く問題にならないと考えられた
。一方、有効性の観点から最も重視される中耳粘膜への
薬剤移行は４０μｇ／ｇ以上であった。
ｍ１以下であることから中耳以外の組織移行はあまり問
題にならないと考えられた。特に、脳てのオフロキサシ
ンの濃度は金側でコントロールと同様に０，２０μｇ／
ｇ以下であることから、同系統の薬剤で懸念されている
中枢神経系への作用は全く問題にならないと考えられた
。一方、有効性の観点から最も重視される中耳粘膜への
薬剤移行は４０μｇ／ｇ以上であった。
以上のように、オフロキサシンは耳内局所投与において
は、聴器毒性が殆どなく、又目的とする中耳粘膜以外の
組織、特に脳への移行性について全く問題となるもので
はなく、且つ中耳粘膜への移行性に優れているものであ
った。従って、オフロキサシンの耳疾患用局所製剤、即
ち本発明の製剤は臨床上極めて有用なものであると考え
られた。
は、聴器毒性が殆どなく、又目的とする中耳粘膜以外の
組織、特に脳への移行性について全く問題となるもので
はなく、且つ中耳粘膜への移行性に優れているものであ
った。従って、オフロキサシンの耳疾患用局所製剤、即
ち本発明の製剤は臨床上極めて有用なものであると考え
られた。
試験例３
中耳炎及び外耳炎は細菌の感染により発症することが知
られている。そこで、化膿性中耳炎の患者の病巣より分
離された全分離菌に対するオフロキサシンの抗菌活性（
ＭｒＣａｏ ）を他の耳用薬剤と比較検討した。結果を
表４に示した。
られている。そこで、化膿性中耳炎の患者の病巣より分
離された全分離菌に対するオフロキサシンの抗菌活性（
ＭｒＣａｏ ）を他の耳用薬剤と比較検討した。結果を
表４に示した。
表４ 臨床分離菌のＭｌ（：８゜
上表から明らかなようにオフロキサシンは化膿性中耳炎
の起炎菌に対し他剤よりも優れた抗菌活性を示した。
の起炎菌に対し他剤よりも優れた抗菌活性を示した。
Claims (1)
- オフロキサシン又はその塩を有効成分とする耳疾患用局
所製剤
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63086378A JPH01258620A (ja) | 1988-04-08 | 1988-04-08 | 耳疾患用局所製剤 |
| JP63-86378 | 1988-04-08 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0334925A true JPH0334925A (ja) | 1991-02-14 |
| JP2573351B2 JP2573351B2 (ja) | 1997-01-22 |
Family
ID=13885215
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63086378A Pending JPH01258620A (ja) | 1988-04-08 | 1988-04-08 | 耳疾患用局所製剤 |
| JP1089379A Expired - Lifetime JP2573351B2 (ja) | 1988-04-08 | 1989-04-07 | 耳疾患用局所製剤 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63086378A Pending JPH01258620A (ja) | 1988-04-08 | 1988-04-08 | 耳疾患用局所製剤 |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5401741A (ja) |
| EP (1) | EP0337328B1 (ja) |
| JP (2) | JPH01258620A (ja) |
| KR (1) | KR0126471B1 (ja) |
| AT (1) | ATE109350T1 (ja) |
| AU (1) | AU614349B2 (ja) |
| CA (1) | CA1330946C (ja) |
| DE (1) | DE68917186T2 (ja) |
| DK (1) | DK175302B1 (ja) |
| HK (1) | HK196596A (ja) |
| HU (1) | HU00407A9 (ja) |
| IE (1) | IE65859B1 (ja) |
| IL (1) | IL89807A (ja) |
| NZ (1) | NZ228632A (ja) |
| PH (1) | PH26367A (ja) |
| ZA (1) | ZA892449B (ja) |
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-
1988
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