JP3183378B2 - ムチン産生促進剤 - Google Patents
ムチン産生促進剤Info
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はラクトフェリンを有効成
分とするムチン産生促進剤に関するものである。
分とするムチン産生促進剤に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】生体は、消化管や呼吸器等の粘膜表面を
境として直接外界と接し、常に外界の微生物や異物の体
内への侵入の危機にさらされている。そこで、生体には
粘膜を保護するための防御機構が備わっている。すなわ
ち、粘膜は単に１層の粘膜上皮で覆われているにすぎな
いが、この上皮細胞は常に外分泌腺から分泌されるムチ
ンを含んだ粘稠な外分泌液で覆われている。この外分泌
液は微生物や異物が上皮細胞と直接接触するのを防ぐ働
きをする。
境として直接外界と接し、常に外界の微生物や異物の体
内への侵入の危機にさらされている。そこで、生体には
粘膜を保護するための防御機構が備わっている。すなわ
ち、粘膜は単に１層の粘膜上皮で覆われているにすぎな
いが、この上皮細胞は常に外分泌腺から分泌されるムチ
ンを含んだ粘稠な外分泌液で覆われている。この外分泌
液は微生物や異物が上皮細胞と直接接触するのを防ぐ働
きをする。
【０００３】ムチンは十二指腸の杯細胞や胃、気道、顎
下腺等の粘液細胞から分泌される粘液糖タンパクである
が、最近、角膜上皮にも存在することが明らかになった
（Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 33, 218-227 (199
2) ）。
下腺等の粘液細胞から分泌される粘液糖タンパクである
が、最近、角膜上皮にも存在することが明らかになった
（Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 33, 218-227 (199
2) ）。
【０００４】粘膜障害が認められる疾患やその周辺組織
での疾患に生体が対応するときに、ムチンが重要な役割
を担っていることが認められている。例えば、胃粘膜障
害としての胃潰瘍が発生した際に、ムチンを含む胃粘液
がゲル状となって胃粘膜表層を広く覆い胃粘膜を保護す
ることが報告されている（北里医学，21, 267-281 (199
1)）。
での疾患に生体が対応するときに、ムチンが重要な役割
を担っていることが認められている。例えば、胃粘膜障
害としての胃潰瘍が発生した際に、ムチンを含む胃粘液
がゲル状となって胃粘膜表層を広く覆い胃粘膜を保護す
ることが報告されている（北里医学，21, 267-281 (199
1)）。
【０００５】一方、薬物とムチンの産生についても研究
されており、潰瘍治療剤であるエブロチジンがラット胃
でのムチンの産生ならびに分泌を促進していること（Ge
n. Pharmac., 24, 611-617 (1993) ）、メチルメチオニ
ンスルホニウムクロライドの抗潰瘍作用にムチンの関与
が推測されること（薬理と治療，22, 4355-4361 (199
4)）が報告されている。
されており、潰瘍治療剤であるエブロチジンがラット胃
でのムチンの産生ならびに分泌を促進していること（Ge
n. Pharmac., 24, 611-617 (1993) ）、メチルメチオニ
ンスルホニウムクロライドの抗潰瘍作用にムチンの関与
が推測されること（薬理と治療，22, 4355-4361 (199
4)）が報告されている。
【０００６】また、ムチンを直接投与する例として、口
腔乾燥症の患者にムチン含有の人工唾液を用いたとこ
ろ、感覚の回復や口の機能（噛む、飲む、喋る等）の改
善が認められたこと（Gerodontology, 6, 95-102 (198
7) ）が報告されている。
腔乾燥症の患者にムチン含有の人工唾液を用いたとこ
ろ、感覚の回復や口の機能（噛む、飲む、喋る等）の改
善が認められたこと（Gerodontology, 6, 95-102 (198
7) ）が報告されている。
【０００７】一方、ラクトフェリンはヒトや牛などの乳
や涙液に含まれている鉄結合性タンパクであり、抗菌作
用やリンパ球の増殖作用などの薬理作用を有することが
知られている（特開平２−４８５３４号公報）。また、
眼科領域においては、優れた角膜実質細胞増殖促進作用
を有し、角膜障害治療剤として有用であることが認めら
れている（国際特許公開ＷＯ９２／０８４７７号公
報）。しかしながら、ラクトフェリンのムチン産生に対
する作用については研究されていない。
や涙液に含まれている鉄結合性タンパクであり、抗菌作
用やリンパ球の増殖作用などの薬理作用を有することが
知られている（特開平２−４８５３４号公報）。また、
眼科領域においては、優れた角膜実質細胞増殖促進作用
を有し、角膜障害治療剤として有用であることが認めら
れている（国際特許公開ＷＯ９２／０８４７７号公
報）。しかしながら、ラクトフェリンのムチン産生に対
する作用については研究されていない。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】粘膜障害が認められる
疾患やその周辺組織での疾患に対処するときに重要な役
割を担っているムチンの産生を促進する薬物の研究は非
常に興味ある課題であった。
疾患やその周辺組織での疾患に対処するときに重要な役
割を担っているムチンの産生を促進する薬物の研究は非
常に興味ある課題であった。
【０００９】
【課題を解決するための手段】本発明者等はラクトフェ
リンに着目し、ムチン産生に対する効果を検討した結
果、ラクトフェリンがムチンを含んだタンパク（以下、
ムチン様タンパクとする）の産生に対して優れた促進作
用を有していることを認めた。すなわち、ラクトフェリ
ンがムチン産生を促進し、粘膜障害が認められる疾患、
特に胃潰瘍や十二指腸潰瘍等の消化管上部における潰
瘍、および口腔乾燥症の治療剤として有用であることが
明らかとなった。
リンに着目し、ムチン産生に対する効果を検討した結
果、ラクトフェリンがムチンを含んだタンパク（以下、
ムチン様タンパクとする）の産生に対して優れた促進作
用を有していることを認めた。すなわち、ラクトフェリ
ンがムチン産生を促進し、粘膜障害が認められる疾患、
特に胃潰瘍や十二指腸潰瘍等の消化管上部における潰
瘍、および口腔乾燥症の治療剤として有用であることが
明らかとなった。
【００１０】
【発明の開示】本発明はラクトフェリンを有効成分とす
るムチン産生促進剤に関するものである。
るムチン産生促進剤に関するものである。
【００１１】ムチンは胃、十二指腸等の消化管上部、気
道、顎下腺、角膜上皮などに存在する粘液糖タンパク
で、粘膜障害が認められる疾患やその周辺組織での疾患
に対処するときに重要な役割を担っていることが知られ
ている（Gerodontology, 6, 95-102 (1987) 、北里医
学，21, 267-281 (1991)、Gen. Pharmac., 24, 611-617
(1993) 、薬理と治療，22, 4355-4361 (1994)）。
道、顎下腺、角膜上皮などに存在する粘液糖タンパク
で、粘膜障害が認められる疾患やその周辺組織での疾患
に対処するときに重要な役割を担っていることが知られ
ている（Gerodontology, 6, 95-102 (1987) 、北里医
学，21, 267-281 (1991)、Gen. Pharmac., 24, 611-617
(1993) 、薬理と治療，22, 4355-4361 (1994)）。
【００１２】一方、ラクトフェリンについては、抗菌作
用やリンパ球の増殖作用（特開平２−４８５３４号公
報）、および角膜実質細胞増殖促進作用（国際特許公開
ＷＯ９２／０８４７７号公報）を有することが開示され
ているが、ムチン産生に対する作用についての報告はな
い。 そこで、本発明者等はムチン産生に対するラクト
フェリンの作用を検討した。その結果、詳細なデータに
ついては発明の効果の項で述べるが、ラクトフェリンが
ムチン産生を促進することを認め、粘膜障害が認められ
る疾患、特に胃潰瘍や十二指腸潰瘍等の消化管上部にお
ける潰瘍、および口腔乾燥症の治療剤として有用である
ことが明らかとなった。
用やリンパ球の増殖作用（特開平２−４８５３４号公
報）、および角膜実質細胞増殖促進作用（国際特許公開
ＷＯ９２／０８４７７号公報）を有することが開示され
ているが、ムチン産生に対する作用についての報告はな
い。 そこで、本発明者等はムチン産生に対するラクト
フェリンの作用を検討した。その結果、詳細なデータに
ついては発明の効果の項で述べるが、ラクトフェリンが
ムチン産生を促進することを認め、粘膜障害が認められ
る疾患、特に胃潰瘍や十二指腸潰瘍等の消化管上部にお
ける潰瘍、および口腔乾燥症の治療剤として有用である
ことが明らかとなった。
【００１３】ラクトフェリンの投与剤型としては、注射
剤、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、点眼剤、噴霧
剤、シロップ等が挙げられ、汎用されている技術を用い
て製剤化することができる。例えば錠剤、カプセル剤、
顆粒剤、散剤等の経口剤であれば、乳糖、結晶セルロー
ス、デンプン等の増量剤、ステアリン酸マグネシウム、
タルク等の滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロースポリ
ビニルピロリドン等の結合剤、カルボキシメチルセルロ
ース カルシウム、低置換ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース等の崩壊剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース、マクロゴール、シリコン樹脂等のコーティング剤
などを必要に応じて加えればよい。
剤、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、点眼剤、噴霧
剤、シロップ等が挙げられ、汎用されている技術を用い
て製剤化することができる。例えば錠剤、カプセル剤、
顆粒剤、散剤等の経口剤であれば、乳糖、結晶セルロー
ス、デンプン等の増量剤、ステアリン酸マグネシウム、
タルク等の滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロースポリ
ビニルピロリドン等の結合剤、カルボキシメチルセルロ
ース カルシウム、低置換ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース等の崩壊剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース、マクロゴール、シリコン樹脂等のコーティング剤
などを必要に応じて加えればよい。
【００１４】本発明におけるラクトフェリンの投与量は
症状、年令、剤型等によって適宜選択できるが、注射剤
や経口剤であれば通常１日当り０．１〜３０００ｍｇ、
好ましくは１〜３００ｍｇを１回または数回に分けて投
与すればよい。
症状、年令、剤型等によって適宜選択できるが、注射剤
や経口剤であれば通常１日当り０．１〜３０００ｍｇ、
好ましくは１〜３００ｍｇを１回または数回に分けて投
与すればよい。
【００１５】以下に製剤例を示すが、これらの例は本発
明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲
を限定するものではない。
明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲
を限定するものではない。
【００１６】
［製剤例］製剤処方の一例を以下に示す。
【００１７】 １）注射剤 処方１ １０ｍｌ中 ラクトフェリン １０〜１００ｍｇ 塩化ナトリウム ９０ ｍｇ 滅菌精製水 適量
【００１８】 ２）錠剤 処方１ １００ｍｇ中 ラクトフェリン １ ｍｇ 乳糖 ６６．４ｍｇ トウモロコシデンプン ２０ ｍｇ カルボキシメチルセルロース カルシウム ６ ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロース ４ ｍｇ ステアリン酸 マグネシウム ０．６ｍｇ
【００１９】上記処方の錠剤に、コーティング剤（例え
ば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴー
ル、シリコン樹脂等通常のコーティング剤）２ｍｇを用
いてコーティングを施し、目的とするコーティング錠を
得る（以下の処方の錠剤も同じ）。
ば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴー
ル、シリコン樹脂等通常のコーティング剤）２ｍｇを用
いてコーティングを施し、目的とするコーティング錠を
得る（以下の処方の錠剤も同じ）。
【００２０】 処方２ １００ｍｇ中 ラクトフェリン １０ ｍｇ 乳糖 ６１ ｍｇ トウモロコシデンプン １５ ｍｇ カルボキシメチルセルロース カルシウム ５ ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロース ５ ｍｇ ステアリン酸 マグネシウム １ ｍｇ タルク １ ｍｇ コーティング剤 ２ ｍｇ
【００２１】 処方３ １３０ｍｇ中 ラクトフェリン ３０ ｍｇ 乳糖 ６２ ｍｇ トウモロコシデンプン １５ ｍｇ カルボキシメチルセルロース カルシウム ７ ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロース ７ ｍｇ ステアリン酸 マグネシウム ２ ｍｇ タルク ２ ｍｇ コーティング剤 ５ ｍｇ
【００２２】 処方４ ２２０ｍｇ中 ラクトフェリン １００ ｍｇ 乳糖 ６７ ｍｇ トウモロコシデンプン ２０ ｍｇ カルボキシメチルセルロース カルシウム １０ ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロース １０ ｍｇ ステアリン酸 マグネシウム ４ ｍｇ タルク ４ ｍｇ コーティング剤 ５ ｍｇ
【００２３】 ３）カプセル剤 処方１ １５０ｍｇ中 ラクトフェリン １０ ｍｇ 乳糖 １４０ ｍｇ
【００２４】本化合物と乳糖の混合比を変えることによ
り、本化合物の成分量が３０ｍｇ／カプセルおよび１０
０ｍｇ／カプセルのカプセル剤も調製できる。
り、本化合物の成分量が３０ｍｇ／カプセルおよび１０
０ｍｇ／カプセルのカプセル剤も調製できる。
【００２５】 ４）顆粒剤 処方１ １００ｍｇ中 ラクトフェリン ３０ ｍｇ マンニトール ４６．５ｍｇ ポリビニルピロリドンＫ−３０ ７ ｍｇ オイドラギットＲＬ １５ ｍｇ トリアセチン １．５ｍｇ
【００２６】
［薬理試験］放射性同位元素（［35Ｓ］）で標識された
硫酸イオンを結合させ、ムチン様タンパクを分画し、ム
チン様タンパク量を指標としてムチン量を評価する方法
が報告されている（J. Biol. Chem., 257, 4709-4718
(1982) 、Am. J. Physiol., 2 44, C391-C398 (198
3)）。
硫酸イオンを結合させ、ムチン様タンパクを分画し、ム
チン様タンパク量を指標としてムチン量を評価する方法
が報告されている（J. Biol. Chem., 257, 4709-4718
(1982) 、Am. J. Physiol., 2 44, C391-C398 (198
3)）。
【００２７】そこで、これらの文献に記載された方法に
準じて、以下に示す Sprague-Dawley 系雄性ラット角膜
を用い、産生されたムチン様タンパクをドリコスマメレ
クチン（以下、ＤＢＡとする）によって分画する方法に
より、ラクトフェリンのムチン産生への影響を検討し
た。
準じて、以下に示す Sprague-Dawley 系雄性ラット角膜
を用い、産生されたムチン様タンパクをドリコスマメレ
クチン（以下、ＤＢＡとする）によって分画する方法に
より、ラクトフェリンのムチン産生への影響を検討し
た。
【００２８】（実験方法）ラット角膜より直径３ｍｍの
角膜片（１群５〜６個）を切り出し、培養液（ＴＣ−１
９９）中、３７℃・５％ＣＯ2 の条件下で６時間培養
し、続いて、培地に［35Ｓ］硫酸ナトリウムを加え、さ
らに１８時間培養し、［35Ｓ］硫酸イオンを角膜に十分
取り込ませた。培地を除去し、組織をリン酸緩衝生理食
塩液で洗浄した後、この組織に種々の濃度のラクトフェ
リンを含む培養液を加え、３０分間培養した。次いで、
培地にＤＢＡ固定ゲルを加え、室温下で１時間振とうし
た。振とう後ゲルを回収し、ゲルに含まれているムチン
様タンパクに結合した［35Ｓ］硫酸イオンの放射活性を
液体シンチレーションカウンターで測定した。
角膜片（１群５〜６個）を切り出し、培養液（ＴＣ−１
９９）中、３７℃・５％ＣＯ2 の条件下で６時間培養
し、続いて、培地に［35Ｓ］硫酸ナトリウムを加え、さ
らに１８時間培養し、［35Ｓ］硫酸イオンを角膜に十分
取り込ませた。培地を除去し、組織をリン酸緩衝生理食
塩液で洗浄した後、この組織に種々の濃度のラクトフェ
リンを含む培養液を加え、３０分間培養した。次いで、
培地にＤＢＡ固定ゲルを加え、室温下で１時間振とうし
た。振とう後ゲルを回収し、ゲルに含まれているムチン
様タンパクに結合した［35Ｓ］硫酸イオンの放射活性を
液体シンチレーションカウンターで測定した。
【００２９】（結果）表１に実験結果の一例として、培
地中のラクトフェリン濃度が０、０．１、１および１０
ｍｇ／ｍｌのときの、ゲルに含まれていたムチン様タン
パクに結合した［35Ｓ］硫酸イオンの放射活性を角膜湿
重量あたりで示す。
地中のラクトフェリン濃度が０、０．１、１および１０
ｍｇ／ｍｌのときの、ゲルに含まれていたムチン様タン
パクに結合した［35Ｓ］硫酸イオンの放射活性を角膜湿
重量あたりで示す。
【００３０】
【表１】 表１に示すように、ラクトフェリンの添加によってゲル
に含まれるムチン様タンパクに結合した［35Ｓ］硫酸イ
オンの放射活性は上昇しており、ムチン様タンパクの産
生を促進していた。また、その程度はラクトフェリンの
濃度に依存していた。
に含まれるムチン様タンパクに結合した［35Ｓ］硫酸イ
オンの放射活性は上昇しており、ムチン様タンパクの産
生を促進していた。また、その程度はラクトフェリンの
濃度に依存していた。
【００３１】以上のことから、ラクトフェリンはムチン
産生に対して優れた促進作用を有しており、粘膜障害が
認められる疾患、特に胃潰瘍や十二指腸潰瘍等の消化管
上部における潰瘍、および口腔乾燥症の治療剤として有
用であることが明らかとなった。
産生に対して優れた促進作用を有しており、粘膜障害が
認められる疾患、特に胃潰瘍や十二指腸潰瘍等の消化管
上部における潰瘍、および口腔乾燥症の治療剤として有
用であることが明らかとなった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 平６−48955（ＪＰ，Ａ) 特開 平４−58871（ＪＰ，Ａ) Ｄａｖｉｄ Ｂ．Ｐｅｄｅｎ，”Ｈｕ ｍａｎ ｎａｓａｌ ｇｌａｎｄｕｌａ ｒ ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ ｏｆ ｎｏｖ ｅｌ ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔ ａｃｔ ｉｖｉｔｙ： ｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃ ｃｏｎｔｒｏｌ”，1991年、Ａｍｅｒ ｉｃａｎ Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ Ｒｅｓ ｐｉｒａｔｏｒｙ Ｄｉｓｅａｓｅ，第 143巻、第３号、ｐ545−552 吉川敏一、「活性酸素と胃粘膜障 害」、1993年、別冊・医学のあゆみ消化 器疾患−ｓｔａｔｅ ｏｆ ａｒｔｓ ▲Ｉ▼・胃・腸、ｐ29−ｐ30 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 38/00 - 38/58 A61P 1/00 A61P 1/02 ＣＡ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (2)
- 【請求項１】ラクトフェリンを有効成分とするムチン産
生促進剤。 - 【請求項２】ラクトフェリンを有効成分とする口腔乾燥
症治療剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP16166795A JP3183378B2 (ja) | 1995-06-28 | 1995-06-28 | ムチン産生促進剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP16166795A JP3183378B2 (ja) | 1995-06-28 | 1995-06-28 | ムチン産生促進剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0912473A JPH0912473A (ja) | 1997-01-14 |
| JP3183378B2 true JP3183378B2 (ja) | 2001-07-09 |
Family
ID=15739554
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP16166795A Expired - Fee Related JP3183378B2 (ja) | 1995-06-28 | 1995-06-28 | ムチン産生促進剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3183378B2 (ja) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH1149698A (ja) | 1997-07-31 | 1999-02-23 | Santen Pharmaceut Co Ltd | 安定性を向上させたラクトフェリンの水性製剤 |
| NZ520353A (en) | 2000-01-31 | 2005-02-25 | Ishihara Sangyo Kaisha | Therapeutic or preventive agent for digestive system diseases containing a diaminotrifluoromethylpyridine derivative |
| US6818446B2 (en) | 2001-11-21 | 2004-11-16 | The Regents Of The University Of California | Compositions and methods for the analysis of mucin gene expression and identification of drugs having the ability to inhibit mucin gene expression |
| ES2301152T3 (es) * | 2005-03-15 | 2008-06-16 | Campina Nederland Holding B.V. | Uso dermatologico de proteinas lacteas. |
| JP6570112B2 (ja) * | 2015-06-18 | 2019-09-04 | ジャパンモード株式会社 | 医薬品の製造方法 |
| MY186889A (en) * | 2015-04-27 | 2021-08-26 | Japan Mode Co Ltd | Oral care composition |
| WO2017033616A1 (ja) * | 2015-08-21 | 2017-03-02 | 森永乳業株式会社 | 上気道保護剤及び上気道保護用飲食品組成物 |
| JP6422107B2 (ja) * | 2016-01-26 | 2018-11-14 | 公益財団法人ヒューマンサイエンス振興財団 | 容器詰飲料 |
-
1995
- 1995-06-28 JP JP16166795A patent/JP3183378B2/ja not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Ｄａｖｉｄ Ｂ．Ｐｅｄｅｎ，"Ｈｕｍａｎ ｎａｓａｌ ｇｌａｎｄｕｌａｒ ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ ｏｆ ｎｏｖｅｌ ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔ ａｃｔｉｖｉｔｙ： ｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃ ｃｏｎｔｒｏｌ"，１９９１年、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｄｉｓｅａｓｅ，第１４３巻、第３号、ｐ５４５−５５２ |
| 吉川敏一、「活性酸素と胃粘膜障害」、１９９３年、別冊・医学のあゆみ消化器疾患−ｓｔａｔｅ ｏｆ ａｒｔｓ ▲Ｉ▼・胃・腸、ｐ２９−ｐ３０ |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0912473A (ja) | 1997-01-14 |
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