JPH05505170A

JPH05505170A - 成長因子による口内粘膜炎の治療および予防

Info

Publication number: JPH05505170A
Application number: JP2503539A
Authority: JP
Inventors: フローライン，ダグン，エル．; スミス，トーマス，ジェイ．
Original assignee: シャーリング　アクチェンゲゼルシャフト; バージニア　コモンウェルス　ユニバーシティ
Priority date: 1989-04-14
Filing date: 1990-02-06
Publication date: 1993-08-05
Also published as: EP0467888A1; WO1990012588A1; US5102870A; CA2053892A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】成長因子による口内結膜炎の治療および予防本発明は、同日付出願のＳｏｎ　ｉ　ｓの特許出願（発明の名称、急性ヒト化学療法誘発粘膜炎の動物モデルおよび治療効果の評価におけるその使用、合衆国出願番号、ｏ７／３３７，９８８）に開示された発明に関連するものである。

口内結膜炎は、化学療法および放射線療法のいずれの癌療法にも認められる、珍らしくない副作用である。粘膜炎は患者にかなりの痛みと不快感をもたらし、重篤度は発赤および腫張から順序の潰瘍性病変にまで及ぶ。白血病、乳癌のような癌に対してまたは腫瘍摘出後の補助療法としての化学療法、頭頚部癌に対する放射線療法、ならびに骨髄移植のための化学療法と放射線療法の併用を受けている患者か主にかかりゃすい。骨髄移植患者のすへておよび頭頚部癌患者の約半数に粘膜炎か発症する（それぞれ、年間約１０，０００例および１５，０００例）。

長期にわたる５−フルオロウラシル投与か意図される乳癌患者（年間約５０，０００例）でも、この療法か原因で粘膜炎を発症しやすい。化学療法剤および放射線は口腔を内張すする上皮ｌＨ胞を殺滅し、傷害を与える。

この傷害には、化学療法剤か上皮の有糸分裂に対して示す阻害作用も関係する。

その結果、基底上皮の再生速度は低下し、それか粘膜の萎縮性変化、最終的には潰瘍形成を起こすことになる。傷害の重篤度は化学療法剤の種類および用量、ならびに併用療法たとえば放射線療法に関係する。さらに、慢性的な刺激の原因、たとえば欠陥を残した歯科治療、歯の破損および合わない義歯の装着かあると、潰瘍形成は促進される。

粘膜炎は、癌療法の開始後はぼ１〜２週で、頬、唇、軟口蓋、下の腹面および０床の非ケラチン化粘膜を冒すことかとくに多い。病変は二次感染を起こすことか多く、治療はさらに困難になる。現在のところ、粘膜炎には有効な治療法かない。治療は痛みに対する投薬と二次感染の処置に限られている。とくに、キシロカイン、ペンシカインおよびコカインのような局所麻酔剤による処置、−潰瘍性病変を多糖ゲルで被覆する溶液剤による処置、ならびにクロルヘキソジンのような消毒液の使用等か薦められてはいる。これらの処置はすべて、ある程度の緩解はもたらすか、いずれも口内粘膜炎の実際の治癒を指図するものではなく、粘膜上皮細胞の直接的な治療の課題を残すものである。

化学療法および放射線療法によって誘発される口内粘膜炎の処置には、きわめて独特な問題慨がある。本明細書て用いられる「口内」の語は、口腔および食道の両者を意味して使用される。第一に、粘膜表面それ自体の性質かある。本明細書で用いられる「口内粘膜Ｊの語は、唇の粘膜皮膚連結部、頬側および唇側粘膜、歯槽粘膜、ａ底部、舌の背面および腹面、硬および軟口蓋、後口腔−咽頭、ならびに食道を含めた意味である。口腔粘膜表面は、完全な角質化を受けない粘膜扁平上皮からなり、その組織学的構築は独特である。すなわち、角質化された扁平上皮ではあるか現実に粘膜ではない皮膚組織とは異なり、また粘膜ではあるか扁平上皮ではなく円柱上皮である胃および腸組織とも異なる。第二に、口腔の性質かある。舌の可動性と物理的活動は、治療剤を含有する保護材の口腔表面の付着性を著しく低下させる。歯の存在は絶えず粘膜の外傷を生しさせる。さらに、唾液の組成はかなり複雑で、たとえば、多数の酵素たとえばリゾチーム、アミラーゼおよびリガーゼ、カリクレイン、免疫グロブリン、潤滑剤分子たとえば耳下腺プロリン富糖蛋白質−アルブミン複合体、亜鉛結合蛋白質たとえばガスチンおよびムチン糖蛋白質を含んでいる。さらに、患者の免疫状態によって影響される独特で絶えず変動する細菌叢か存在する。最後に、口腔粘膜表面を覆って治療剤の上皮表面への浸透能を低下させる粘液の物理的障壁効果かある。すなわち、口腔の粘膜組織および環境は、他の上皮表面とは明らかに異なっている。

本発明は、口腔結膜炎の成長因子による予防および治療に関する。創傷の治癒に対する上皮成長因子の使用は、胃、十二指腸、回腸および結腸組織を含む胃腸管において広範に研究されてきた。しかしながら、口腔上皮組織に対して行われた研究は、無傷の粘膜に対する作用を調へるための上皮成長因子の皮下注射にほぼ限られている（Ｓ（ｅｉｄｌｅｒら：　Ａｒｃｈ　０ｒａＩ　Ｂｉｏｌ、２５　：　３７〜４３．　］９８０）。創傷の治癒や、化学療法または放射線療法の結果として上皮層やその下の間質組織が傷害または破壊された場合の口腔粘膜組織に関する研究はなかった。顆粒球コロニー刺激因子の静脈内注入か、癌患者で口腔結膜炎の発症と重篤度を低下させるといわれている（Ｎ。

Ｅｎｇ、　Ｊ、　Ｍｅｄ、３１８　（２）　：１４１４〜１４２２．　１９８８）。しかしながら、その機構は、根底の上皮または間質細胞に対する成長促進作用を介するというよりも、末梢白血球の増加、その結果としての二次感染の低下による効果にあると思われる。

本発明は、化学療法または放射線療法に誘発される口腔結膜炎による病変の処置に成長因子を予防的および治療的に使用して、粘膜炎の発症を低減、遅延または阻止するための方法および組成物に関する。処置は局所的でも全身的でもよく、成長因子は、単独で投与しても、１種もしくは２種以上の成長因子と併用投与しても、また治療剤と一緒に投与してもよい。

とくに、本発明は、生物活性ペプチドであり、細胞増殖を引き起こす成長因子およびその類縁体の使用に関する。さらに詳しくは、本発明は、上皮成長因子受容体に結合する成長因子を使用し、その成長因子は６個の必須なンステイン残基を −Ｃｙｓ　−（ＡＡ）、−Ｃｙｓ−（ＡＡ）、−Ｃｙｓ−（ＡＡ）。−Ｃｙｓ− ＡＡ−Ｃｙｓ　−（ＡＡ）　ｄ　Ｃ’ｌＳ　−（この場合、ＡＡはアミノ酸残基てあり、ａは７、ｂは４もしくは５、Ｃは１０、ｄは８である）のパターンの間隔て含有する。

本発明はさらに詳しくは、形質転換成長因子−α（ＴＧＦ−α）の、口腔結膜炎の予防および処置のための使用に関する。

第１図は、対照およびＴＧＦ−α処置動物についての１２日間にわたる平均口腔結膜炎評点（粘膜炎の進展程度の評価）を示す。

第２図は、日６〜■０に重篤な口腔結膜炎を表した動物数を示す。

本発明は、動物とくにその口腔に化学療法および放射線療法で誘発された口腔結膜炎の治癒を成長因子が急速に促進する可能性を育することを確立したものである。

本明細書において用いられる「成長因子」の語は、細胞増殖を起こさせる生物活性ポリペプチドを意味し、成長因子およびそれらの類縁体の両者を包含する。これらには、上皮成長因子、形質転換成長因子、神経成長因子、酸性および塩基性線維芽細胞成長因子、脈管形成成長因子、血小板由来成長因子、インスリンおよびインスリン様成長因子たとえばソマトメジン、粘液腫およびワクシニアウィルス由来成長因子が包含されるが、これらに限定されるものではない。

したかって、本発明は、その最も広い態様のひとつにおいて、すべての成長因子を指図するものである。本発明の他の態様は、上皮成長因子受容体に結合する成長因子を指図するものであり、その成長因子は、好ましい分子量範囲５，０００〜３５．０００を有し、式ニーＣｙｓ−（ＪＩＬＡ　）　、−ＣＹＩＫ−（ＡＡ）ｈ−ＣＹＩＫ−（ＡＡ）　、−ｃｙｓ−ｍ−ｃｙｓ−（ＡＡ）、−ｃｙａ−（式中、ＡＡはＶａｌ、Ｓｅｒ、Ｈｉｓ、Ｐｈｅ。

Ａｓｎ、Ｌｙｓ、Ａｓｐ、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ。

Ｌｅｕ、Ｇｌｕ、Ｐｒｏ、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｔｒｐ。

Ｔｙｒ、ＩｌｅおよびＭｅｔからなる群より選ばれるアミノ酸残基てあり、ａは７、ｂは４もしくは５、Ｃは１０、ｄは８である）の間隔パターンで６個の必須残基をもつ少なくとも１個のペプチド配列を育する。　゛本発明の他の態様は、式Ｉにおいてｂか４であるペプチド配列を存する成長因子を指図する。さらに他の態様では、式１においてｂか４であり、ＡＡかＶａ　１゜Ｓｅｒ、Ｈｉｓ、Ｐｈｅ、Ａｓｎ、Ｌｙｓ、Ａｓｐ。

Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｇｌｕ、Ｐｒｏ。

Ａｌａ、Ｇｌｙ、ＴｒｐおよびＴｙｒからなる群より選はれるアミノ酸残基であるペプチド配列を存する成長因子を指図する。

本発明の池の態様は、式■ （式中、ＲはＡｓｐまたはＬｙｓであり、Ｒ′はＰｈｅまたはＴｙｒであり、Ｒ ″はＳｅｒまたはＰｈｅてあり、Ｒ”ＰｈｅまたはＴｙｒである）のポリペプチド化合物またはそのオリゴマーを包含し、形質転換成長因子特性を有する、特定の群の成長因子を指図するものである。

本発明のさらに他の態様は、式■においてＲかＡｓｐてあり、Ｒ′かＰｈｅであり、Ｒ″かＰｈｅてあり、Ｒ′かＴｙｅである配列を有する形質転換成長因子− α（ＴＧＦ−α）の使用を指図するものである。本発明の方法および組成物に使用されるＴＧＦ−αは米国特許第４．８１６，５６１号に開示されている既知化合物である。この特許明細書の開示を参考として本明細書に導入する。

成長因子は治療的には存在する病変の処置に可動な量を投与することかでき、予防的には口腔結膜炎の発症前に病変の発症を遅延させるかまたは完全に防止するのに可動な量を投与することかできる。本発明の好ましい使用は予防的処置である。有効量は０．０１−１００μｇ／回、好ましくは０．１〜５０μｇ／回の範囲内てあり、上記用量か１日２〜４回投与される。

本発明は、成長因子の単独でのまたは他の成長因子との併用での両使用を意図する。適当な併用には、上皮成長因子とインスリン様成長因子、形質転換成長因子 −αおよび形質転換因子−β、ならびに血小板由来成長因子とインスリン様成長因子が包含されるか、これらに限定されるものではない。

使用は全身的でも局所的でもよいか、好ましい実施態様は局所投与である。本明細書において用いられる「全身的」投与の語は、成長因子を医薬的に許可される非毒性ビヒクルまたは担体中、創傷部位から離れたある部位に、成長因子か血流を介してその創傷部位に送達されるように投与することを意味する。全身的投与は、粘膜表面および口腔の性質に伴う問題を克服する必要かないという利点かある。成長因子は、成長因子とともに非経口投与に適した任意の慣用の医薬的に許容される非毒性ビヒクルもしくは担体たとえば生理食塩水、または粘膜炎の予防もしくは処置に適当な血清レベルを維持する成長因子の徐放を実現するように適用されたポリマーマトリックス材料からなる組成物の形態で全身的に使用することかできる。この組成物は、静脈内に、筋肉内に、または他の任意の適当な様式での経皮的導入によって投与できる。

本明細書において用いられる「局所的」の語は、成長因子の直接的な創傷部位への投与を意味する。これは多くの方法で遂行できる。成長因子を含有する液体溶液または懸濁液はマウスウオツツユと類似の方法で使用でき、この場合、液体は病変の処置を最大限にするように口内の周囲で含撤させる。粘膜表面との接触を長く（するには、粘膜の被覆か可能な適当なビヒクルを選択できる。代表的な例はペクチン金回組成物、たとえば０ｒａｂａ、ｓｅ　”（Ｃｏｌｇａｔｅ−Ｈｏｙｔ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｎｏｒｗｏｏｄ、ＭＡ）　、スクラルフェート懸濁液、カオペクテートおよびマグネシア乳剤である。組成物は、医薬的に許容される非毒性ビヒクルまたは担体を含む、拡散可能なりリーム、ゲル、ローションまたは軟膏とすることもてきる。本発明の成長因子はまた、緩徐溶解性のロゼンジもしくはトローチ、チューインガムベース、またはバッカルもしくは奥歯に掛けた徐放性の補綴に、たとえば導入することもてきる。

本発明はまた、成長因子とともに他の治療剤を投与することも意図する。成長因子は病変の治癒を促進する機能を存するか、口腔結膜炎に伴う痛みを緩和するためには、鎮痛剤および麻酔薬のような治療剤を投与することかできる。さらに、病変の二次感染を予防または処置するために、抗感染剤、抗細菌剤、抗かび剤および消毒剤を投与することもてきる。

口腔における化学療法および放射線療法の急性作用を研究するための動物モデルかＢｒｉｇｈａｍ　ａｎｄ　ｉＶｏｍｅｎ’５Ｈｏｓｐｉｔａ１．　Ｂｏｓｔｏｎ、　Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓの５ｔｅｐｈｅｎ　Ｔ、５ｏｎｉｓ博士によって開発され、係属中の相互に参照された特許出願に開示されている。このモデルはとくに、化学僚法粘膜炎に対する成長因子の有効性の試験に適していた。

このモデルでは、結膜炎を誘発するために、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）の急性投与基準と機械的刺激を併用する。さらに詳しくは、５−フルオロウラシルの腹腔内（ｉ、ｐ、）注射に粘膜表面の機械的刺激をゴールデンノリアンハムスターに併用し、潰瘍性結膜炎で特徴づけられる口腔粘膜の臨床的破壊を生成させた。臨床的および組織学的評価によって、これらの変化かヒトに認められる変化に類似すること、また骨髄抑制の程度によって影響されるパターンをたどることか明らかにされた。

これらの理由から、このモデルは成長因子による結膜炎の処置の評価にきわめて有利と考えられた。

ハムスターにおいて、５−ＦＵ投与によって誘発される結膜炎の予防および治癒に対する成長因子とくにＴＧＦ−αの効果を測定するため、以下の実験を実施した。

若齢の雄ゴールデンシリアン／％ムスター１００匹を各群２５匹の４群に分けた。日０から開始して、動物に１８２回、頬袋の頬側粘膜に以下の薬剤投与を実施した。

１　０ｒａｂａｓｅのみ ■０ｒａｌ］ａｓｅ中ＴＧＦ−ａ　＜２ｕｇ／回）■０ｒａｂａｓｅ中ＴＧＦ− ａ　ＣＣ２０ｕ／回）投薬は各頬袋当たり０．　２７ｎｌ容量の０ｒａｂａｓｅ中で適用された。右側の頬袋は日０に開始して毎日、紅斑性の変化か認められるまで表面を引っ掻いて機械的に刺激した。

大部分の動物で、このよ・うな変化は日２まてに認められ、機械的刺激は中止された。残りの動物については、日３に機械的刺激を中止した。日０に開始して、全動物に５−ＦＵ　６０■／ｋｇ体重の１　ｐ　注射を行い、さらに日５および１０にもさらに付加投与を行った。動物は毎日観察し、秤量した。日２．４．６．８．１０．１２゜１．４，１６．１８および２０に、各田無作為に２匹の動物を屠殺した。頬袋の標本を採取した。ついて組織を１０％ホルマリン中に漬けて確立された方法での組織学的検に付し、次にヘマトキシリンおよびニオシンで染色した。以下のパラメーターについて評価し、採点した。すなわち、炎症性浸潤、上皮萎縮の程度、上皮破壊／潰瘍化の程度、創傷縁における育糸分裂活性および表面／二次感染である。各群から無作為に２匹のハムスターを選択し、毎日その頬袋を写真撮影した。動物は毎日観察し、秤量した。全群について平均１５〜２０％の体重減少か認められた。結膜炎は以下の確立された尺度を用いて採点した。

重症度Ｏ４潰瘍または結膜炎の形跡なし重症度ｌ：紅斑たたし潰瘍化なし重症度２１個もしくは２個の小さな（２＜２８）単一潰瘍重症度３１個の大きなもしくは３個以上の小さな潰瘍重症度４　多数の大きな潰瘍および／または頬袋粘膜表面積の５０％の罹患動物については、結膜炎の発症の遅延または重篤度の低下を起こさせるＴＧＦ− αの能力についても評価した。

本明細書に示したデータは臨床的観察に基つくものである。生検頬袋標本の組織学的評価は、これらの観察結果を確証するものであった。

結膜炎の重症度を全４群について１８日間にわたり平均したところ、ＴＧＦ−α を投与されていた群で低し１総評屯を示し、したかってＴＧＦ−αは結膜炎の重症度を低下させることか確立された。最善の結果は、低用量群の群■て認められた。日０〜１２のデータを図１に示す。

日１２〜日１８には、全群で結膜炎は消退した。

重症度３および５の結膜炎の発症は数日間にわたって認められ、ＴＧＦ−αか結膜炎の発症を遅延させたことか見出された。これは図２のデータから明らかである。

群■の動物には日９まては重症度３または４の結膜炎（よ発症しなかった。群■ の動物においては重症度３または４の結膜炎は発症しなかった。これに対し、群 ■ては日７に、群Ｉては日８に重症度３または４の粘膜炎力１発症した。

浄書（内容に変廻なし）０許Ｉ　０群■ 口群■　口群■ 補正書の翻訳文提出書　ｒｕｍＭ１８４条ノ８）特許条長８　殿１、特許出願の表示　ＰＣＴ／ＵＳ９０１００６７３３、特許出願人氏名（名称）トリトン　バイオサイエンシズ　インコーホレイテッド浄ＩＦ（内容に変ｌなし）明　細　書成長因子による口内粘膜炎の治療および予防口内粘膜炎は、化学療法および放射線療法のいずれの癌療法にも認められる、珍らしくない副作用である。粘膜炎は患者にかなりの痛みと不快感をもたらし、重篤度は発赤および腫張から顛症の潰瘍性病変にまで及ぶ。白血病、乳癌のような癌に対してまたは腫瘍摘出後の補助療法としての化学療法、頭頚部癌に対する放射線療法、ならびに骨髄移植のための化学療法と放射線療法の併用を受けている患者か主にかかりやすい。骨髄移植患者のすへておよび頭頚部癌患者の約半数に粘膜炎インスリン様成長因子からなる群より選ばれる［請求項１２および１６Ｊ記載の方法２６、晴れ動物における化学療法または放射線療法誘発口腔結膜炎の予防に有効な組成物てあって、上皮細胞成長因子の口腔粘膜炎予防有効量を単独でまたは他の成長因子と配合して、その医薬的に許容される非毒性ビヒクルまたは担体と混合してなる組成物２７、成長因子は式％式％（式中、ＡＡはＶａｌ、Ｓｅｒ、Ｈｉｓ、Ｐｈｅ。

Ａｓｎ、Ｌｙｓ、Ａｓｐ、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ。

Ｌｅｕ、Ｇｌｕ、Ｐｒｏ、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｔｒｐ。

Ｔｙｒ、ＩｌｅおよびＭｅｔからなる群より選ばれるアミノ酸残基であり、ａは７、ｂは４または５、Ｃはｌ０１ｄは８である）のポリペプチド配列少なくとも１個を特徴する請求項２６」記載の組成物２８、ｂは４である「請求項２７」記載の組成物スワン様成長因子、形質転換成長因子−αおよび形質転換成長因子−β、ならびに血小板由来成長因子とインスリン様成長因子からなる群より選ばれる「請求項２６ノ記載の組成物３４、晴れ動物における化学療法または放射線療法誘発口腔結膜炎の予防的処置に有効な組成物であって、上皮細胞成長因子の口腔粘膜炎予防的処置有効量を単独でまたは他の上皮細胞成長因子と配合して、その医薬的に許容される非毒性ビヒクルまたは担体と混合してなる組成物３５、　さらに治療剤を特徴する請求項３４」記載の組成物３６、治療剤は口腔結膜炎に伴う痛みを特徴する請求項３５」記載の組成物３７、治療剤は口腔結膜炎に伴う感染を処置または予防する「請求項３５」記載の組成物３８、成長因子は式％式％（式中、ＡＡはＶａｌ、Ｓｅｒ、Ｈｉｓ、Ｐｈｅ。

Ａｓｎ。

手続補正書（自発）１−事件の表示２−発明の名称成長因子による口内結膜炎の治療および予防氏名（名称）トリトン　バイオサイエンシズ　インコーホレイテッド４、代理人居　所　〒１００東京都千代田区大手町二丁目２番１号新大手町ビルヂング３３１６−補正により増加する請求項の数７−補正の対象明ｍ書及び請求の範囲翻訳文１−事件の表示２−発明の名称成長因子による口内結膜炎の治療および予防氏名（名称）トリトン　バイオサイエンシズ　インコーポレイテッド４−代理人居　所　〒１００東京都千代田区大手町二丁目２番４号６−補正により増加する請求項の数７−補正の対象補正書の翻訳文手続補正書、、ｊ５幻１−事件の表示成長因子による口内結膜炎の治療および予防シャーリング　アクチエンゲゼルシヤフト６−１哨正によりｔ曽カロする言胃求項の数７−補正の対象名義変更届図面の翻訳文国際調査報告 −一−−綽−＾−’−””’　ｐｌ”〒ｍｅ、ＱｆＴ／１ｌｎｌニアＮ−−＾− −ｂ−ｍ、　ＰＣＴ／（３５９０７００６７３国際調査報告

Claims

【特許請求の範囲】１．哺乳動物における化学療法もしくは放射線療法誘発口腔粘膜炎を予防するにあたり、成長因子の有効量を哺乳動物に単独でまたは他の成長因子と併用して上記化学療法もしくは放射療法時またはそれに先立って投与する方法。２．成長因子は局所的に投与される「請求項１」記載の方法。３．成長因子は全身的に投与される「請求項１」記載の方法。４．成長因子は非経口投与用処方とする「請求項３」記載の方法。５．成長因子は式【配列があります】（式中、ＡＡはＶａｌ，Ｓｅｒ，Ｈｉｓ，Ｐｈｅ，Ａｓｎ，Ｌｙｓ，Ａｓｐ，Ｔｈｒ，Ｇｌｎ，Ａｒｇ，Ｌｅｕ，Ｇｌｕ，Ｐｒｏ，Ａｌａ，Ｇｌｙ，Ｔｒｐ，Ｔｙｒ，ＩｌｅおよびＭｅｔからなる群より選はれるアミノ酸残基であり、ａは７、ｂは４または５、ｃは１０、ｄは８である）のポリペプチド配列少なくとも１個を含有する「請求項１」記載の方法。６．ｂは４である「請求項５」記載の方法。７．ＡＡはＶａｌ，Ｓｅｒ，Ｈｉｓ，Ｐｈｅ，Ａｓｎ，Ｌｙｓ，Ａｓｐ，Ｔｈｒ，Ｇｌｎ，Ａｒｇ，Ｌｅｕ，Ｇｌｕ，Ｐｒｏ，Ａｌａ，Ｇｌｙ，ＴｒｐおよびＴｙｒからなる群より選ばれるアミノ酸残基である「請求項６」記載の方法。８．成長因子は式【配列があります】（式中、ＲはＡｓｐまたはＬｙｓ、Ｒ′はＰｈｅまたはＴｙｒ、Ｒ′′はＳｅｒまたはＰｈｅ、Ｒ′′′はＰｈｅまたはＴｙｒである）のポリペプチドである「請求項１」記載の方法。９．ＲはＡｓｐ、Ｒ′はＰｈｅ、Ｒ′′はＰｈｅ、Ｒ′′′はＴｙｒである「請求項８」記載の方法。１０．成長因子は他の成長因子と併用する「請求項９」記載の方法。１１．成長因子は他の成長因子と併用され、併用は上皮成長因子とインスリン様成長因子、形質転換成長因子−αおよび形質転換成長因子−β、ならびに血小板由来成長因子とインスリン様成長因子からなる群より選ばれる「請求項１」記載の方法。１２．哺乳動物における化学療法もしくは放射線療法誘発口腔粘膜炎を処置するにあたり、成長因子の有効量を哺乳動物に単独でまたは他の成長因子と併用して投与する方法。１３．成長因子は局所的に投与される「請求項１２」記載の方法。１４．成長因子は全身的に投与される「請求項１２」記載の方法。１５．成長因子は非経口投与用処方とする「請求項１４」記載の方法。１６．成長因子とともにさらに治療剤を投与する「請求項１２」記載の方法。１７．治療剤は口腔粘膜炎に伴う痛みを緩和する「請求項１６」記載の方法。１８．治療剤は口腔粘膜炎に伴う二次感染を処置または防止する「請求項１６」記載の方法。１９．成長因子は式【配列があります】（式中、ＡＡはＶａｌ，Ｓｅｒ，Ｈｉｓ，Ｐｈｅ，Ａｓｎ，Ｌｙｓ，Ａｓｐ，Ｔｈｒ，Ｇｌｎ，Ａｒｇ，Ｌｅｕ，Ｇｌｕ，Ｐｒｏ，Ａｌａ，Ｇｌｙ，Ｔｒｐ，Ｔｙｒ、ＩｌｅおよびＭｅｔからなる群より選ばれるアミノ酸残基であり、ａは７、ｂは４または５、ｃは１０、ｄは８である）のポリペプチド配列少なくとも１個を含有する「請求項１２および１６」記載の方法。２０．ｂは４である「請求項１９」記載の方法。２１．ＡＡはＶａｌ，Ｓｅｒ，Ｈｉｓ，Ｐｈｅ，Ａｓｎ，Ｌｙｓ，Ａｓｐ，Ｔｈｒ，Ｇｌｎ，Ａｒｇ，Ｌｅｕ，Ｇｌｕ，Ｐｒｏ，Ａｌａ，Ｇｌｙ，Ｔｒｐ，およびＴｙｒからなる群より選ばれるアミノ酸残基である「請求項２０」記載の方法。２２．成長因子は式【配列があります】（式中、ＲはＡｓｐまたはＬｙｓ、Ｒ′はＰｈｅまたはＴｙｒ、Ｒ′′はＳｅｒまたはＰｈｅ、Ｒ′′′はＰｈｅまたはＴｙｒである）のポリペプチドである「請求項１２および１６」記載の方法。２３．ＲはＡｓｐ、Ｒ′はＰｈｅ、Ｒ′′はＰｈｅ、Ｒ′′′はＴｙｒである「請求項２２」記載の方法。２４．成長因子は他の成長因子と併用する「請求項２３」記載の方法。２５．成長因子は他の成長因子と併用され、併用は、上皮成長因子とインスリン様成長因子、形質転換成長因子−αおよび形質転換成長因子−β、ならびに血小板由来成長因子とインスリン様成長因子からなる群より選ばれる「請求項１２および１６」記載の方法。２６．哺乳動物における化学療法または放射線療法誘発口腔結膜炎の予防に有効な組成物であって、成長因子の口腔粘膜炎予防有効量を単独でまたは他の成長因子と配合して、その医薬的に許容される非毒性ビヒクルまたは担体と混合してなる組成物。２７．成長因子は式【配列があります】（式中、ＡＡはＶａｌ，Ｓｅｒ，Ｈｉｓ，Ｐｈｅ，Ａｓｎ，Ｌｙｓ，Ａｓｐ，Ｔｈｒ，Ｇｌｎ，Ａｒｇ，Ｌｅｕ，Ｇｌｕ，Ｐｒｏ，Ａｌａ，Ｇｌｙ，Ｔｒｐ，Ｔｙｒ、ＩｌｅおよびＭｅｔからなる群より選ばれるアミノ酸残基であり、ａは７、ｂは４または５、ｃは１０、ｄは８である）のポリペプチド配列少なくとも１個を含有する「請求項２６」記載の方法。２８．ｂは４である「請求項２７」記載の組成物。２９．ＡＡはＶａｌ，Ｓｅｒ，Ｈｉｓ，Ｐｈｅ，Ａｓｎ，Ｌｙｓ，Ａｓｐ，Ｔｈｒ，Ｇｌｎ，Ａｒｇ，Ｌｅｕ，Ｇｌｕ，Ｐｒｏ，Ａｌａ，Ｇｌｙ，Ｔｒｐ，およびＴｙｒからなる群より選ばれるアミノ酸残基である「請求項２８」記載の組成物。３０．成長因子は式【配列があります】（式中、ＲはＡｓｐまたはＬｙｓ、Ｒ′はＰｈｅまたはＴｙｒ、Ｒ′′はＳｅｒまたはＰｈｅ、Ｒ′′′はＰｈｅまたはＴｙｒである）のポリペプチドである「請求項２６」記載の組成物。３１．ＲはＡｓｐ、Ｒ′はＰｈｅ、Ｒ′′はＰｈｅ、Ｒ′′′はＴｙｒである「請求項３０」記載の組成物。３２．成長因子は他の成長因子と配合されている「請求項３１」記載の組成物。３３．成長因子は他の成長因子と配合されていて、その組合せは、上皮成長因子とインスリン様成長因子、形質転換成長因子−αおよび形質転換成長因子−β、ならびに血小板由来成長因子とインスリン様成長因子からなる群より選ばれる「請求項２６」記載の組成物。３４．哺乳動物における化学療法または放射線療法誘発口腔粘膜炎の処置に有効な組成物であって、成長因子の口腔粘膜炎処置有効量を単独でまたは他の成長因子と配合して、その医薬的に許容される非毒性ビヒクルまたは担体と混合してなる組成物。３５．さらに治療剤を含有する「請求項３４」記載の組成物。３６．治療剤は口腔粘膜炎に伴う痛みを緩和する「請求項３５」記載の組成物。３７．治療剤は口腔粘膜炎に伴う感染を処置または予防する「請求項３４」記載の組成物。３８．成長因子は式【配列があります】（式中、ＡＡはＶａｌ，Ｓｅｒ，Ｈｉｓ，Ｐｈｅ，Ａｓｎ，Ｌｙｓ，Ａｓｐ，Ｔｈｒ，Ｇｌｎ，Ａｒｇ，Ｌｅｕ，Ｇｌｕ，Ｐｒｏ，Ａｌａ，Ｇｌｙ，Ｔｒｐ，Ｔｙｒ、ＩｌｅおよびＭｅｔからなる群より選ばれるアミノ酸残基であり、ａは７、ｂは４または５、ｃは１０、ｄは８である）のポリペプチド配列少なくとも１個を含有する「請求項３４および３５」記載の組成物。３９．ｂは４である「請求項３８」記載の組成物。４０．ＡＡはＶａｌ，Ｓｅｒ，Ｈｉｓ，Ｐｈｅ，Ａｓｎ，Ｌｙｓ，Ａｓｐ，Ｔｈｒ，Ｇｌｎ，Ａｒｇ，Ｌｅｕ，Ｇｌｕ，Ｐｒｏ，Ａｌａ，Ｇｌｙ，Ｔｒｐ，およびＴｙｒからなる群より選ばれるアミノ酸残基である「請求項３９」記載の組成物。４１．成長因子は式【配列があります】（式中、ＲはＡｓｐまたはＬｙｓ、Ｒ′はＰｈｅまたはＴｙｒ、Ｒ′′はＳｅｒまたはＰｈｅであり、Ｒ′′′はＰｈｅまたはＴｙｒである）のポリペプチドである「請求項３４および３５」記載の組成物。４２．ＲはＡｓｐ、Ｒ′はＰｈｅ、Ｒ′′はＰｈｅ、Ｒ′′′はＴｙｒである「請求項４１記載の組成物。４２．成長因子は他の成長因子と配合されている「請求項４２」記載の組成物。４４．成長因子は他の成長因子と配合されていて、その組合せは、上皮成長因子とインスリン様成長因子、形質転換成長因子−αおよび形質転換成長因子−β、ならびに血小板由来成長因子とインスリン様成長因子からなる群より選ばれる「請求項３４および３５」記載の組成物。４５．有効量は約０．０１〜１００μｇ／回の範囲内で、これを１日２〜４回投与する「請求項１」記載の方法。４６．有効量は約０．１〜５０μｇ／回の範囲である「請求項４５」記載の方法。４７．有効量は約０．０１〜１００μｇ／回の範囲内で、これを１日２〜４回投与する「請求項１２」記載の方法。４８．有効量は約０．１〜５０μｇ／回の範囲である「請求項４７」記載の方法。